JP2008524300A - 三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

三環式アミノアルコール、それらの合成方法および抗炎症薬物としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式 (I) の三環式アミノアルコール、それらを製造する方法および抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、三環式アミノアルコール、それらを合成する方法および抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
開鎖非ステロイド抗炎症薬物は、関係する技術の文献WO 02/10143およびWO 03/082827から知られている。実験において、これらの化合物は抗炎症作用と悪い代謝作用との分離を示し、そして以前に記載された非ステロイドグルココルチコイドより優れるか、あるいは少なくともそれらと同等であることが見出された。
しかしながら、これらの技術水準の化合物はいくつかの欠点を有するので、当業者はグルココルチコイドレセプターに結合する新規な化合物を探求し続けている。
技術水準において記載されている作用に匹敵する作用を有する化合物が今回発見された。
本発明は、一般式 (I) の立体異性体に関する:
Figure 2008524300
式中、
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって基-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3アルキル)-(CH2)n+1-、-NH-N=CH- (ここでnは1または2であり、そして末端原子はビシナル環原子に直接結合している) またはNR8R9 (ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であることができる) から選択される基を形成することができ、
R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基またはシアノ基であり、
R4はC1-C10アルキル基または置換C1-C10アルキル基、ここで置換基は1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個の (C1-C5) アルコキシ基から選択される1または2以上の基である; 置換されていてもよい (C3-C7) シクロアルキル基; 置換されていてもよい複素環式基; 置換されていてもよいアリール基; または一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は必要に応じて1〜4個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、必要に応じて (C1-C5) アルキル基 (これは必要に応じて1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個のCOOR10基で置換されていてもよく、ここでR10はC1-C6アルキル基またはベンジル基である) 、(C1-C5) アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子および (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、この基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基; (C3-C7) シクロアルキル基、 (C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基、複素環式基、複素環式 (C1-C8) アルキル基、複素環式 (C2-C8) アルケニル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基、アリール (C2-C8) アルケニル基、アリール (C2-C8) アルキニル基; 1または2個以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子を含有し、そして必要に応じて1または2個以上のケト基、(C1-C5) アルキル基、(C1-C5) アルコキシ基、ハロゲン原子および (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されている、一環式または二環式ヘテロアリール基; ヘテロアリール (C1-C8) アルキル基またはヘテロアリール (C2-C8) アルケニル基であり、ここでこれらの基はクロメン系に任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子または (C1-C5) アルキル基であり、前記アルキル基はOR8、SR8またはNR8R9で置換されていてもよく、
pは1〜3であり、そして
Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
本発明は、また、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって基-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2- (ここでnは1または2であり、そして末端原子はビシナル環原子に直接結合している) またはNR8R9 (ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であることができる) から選択される基を形成することができ、
R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基またはシアノ基であり、
R4はC1-C10アルキル基または置換C1-C10アルキル基、ここで置換基は1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子および1〜3個の (C1-C5) アルコキシ基から選択される1または2以上の基である; 置換されていてもよいフェニル基; 一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は1〜3個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基で置換されており、ここでこれらの基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基、アリール (C2-C8) アルケニル基、(C3-C7) シクロアルキル基；(C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基または (C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、前記メチル基またはエチル基はOR8、SR8またはN(R9)2で置換されていてもよく、
pは1〜3であり、そして
Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
本発明は、また、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C5) アルキル基または (C1-C5) アルコキシ基であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって基-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-または-(CH2)n+2- (ここでnは1または2であり、そして末端原子はビシナル環原子に直接結合している) を形成することができ、
R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基または (C1-C10) アルコキシ基であり、
R4は (C1-C10) アルキル基; 1〜3個のヒドロキシル基またはハロゲン原子で置換された (C1-C10) アルキル基; フェニル、ナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、前記メチル基またはエチル基はOR8、SR8またはN(R9)2で置換されていてもよく、ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキルで基あることができ、
pは1、2または3であり、そして
Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
本発明の好ましい態様は、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、 (C1-C10) アルコキシ基またはシアノ基であり、
R4は1〜3個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、そして必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されている、一環式または二環式ヘテロアリール基であり、ここでこの基は環系のアミンに任意の位置において結合されていてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、
pは1または2であり、そして
Xは酸素原子または硫黄原子である。
本発明の他の態様は、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、 (C1-C10) アルコキシ基またはシアノ基であり、
R4はフェニル、ナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基であり、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、
pは1または2であり、そして
Xは酸素原子または硫黄原子である。
本発明の特に好ましい態様は、各記号が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の立体異性体に関する:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
R4は1〜2個の窒素原子および/または1〜2個のケト基を含有し、そして必要に応じて (C1-C5) アルキル基、ヒドロキシル基またはハロゲン原子から選択される1または2以上の基で置換された二環式ヘテロアリール基であり、ここでこの基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R5はフッ素化された (C1-C3) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または (C1-C2) アルキル基であり、
pは2であり、そして
Xは酸素原子または硫黄原子である。
本発明の特に好ましい態様は、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
R4はフタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、キナゾリニル、ジヒドロインドロニルまたはインダゾリル基であり、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個のハロゲン原子から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R5はフッ素化された (C1-C3) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または (C1-C2) アルキル基であり、
pは2であり、そして
Xは酸素原子または硫黄原子である。
本発明の特に好ましい態様は、各記号が下記の意味を有する一般式 (I) の立体異性体に関する:
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子であり、
R4はフタラジノニル、キノリニル、キノロニルまたはキナゾリニル基であり、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個のハロゲン原子から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
R5はフッ素化された (C1-C3) アルキル基であり、
R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または (C1-C2) アルキル基であり、
pは2であり、そして
Xは酸素原子または硫黄原子である。
X、[(CH2)p] および置換基R7を含有する第3縮合環は、5-、6-または7-員環であることができ、ここでpは1〜3の値であることができ、pは好ましくは2である。
Xは酸素原子、硫黄原子、NR9基またはCH2基であることができる。酸素原子および硫黄原子は好ましい。酸素原子は特に好ましい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素または臭素原子は好ましい。
アルキル基R1、R2、R3、R5、R8およびR9は直鎖状または分枝鎖状であることができ、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはn-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、2-メチルブチルまたは3-メチルブチル基である。C1-C3アルキル基は好ましい。これらの基は必要に応じて1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個の (C1-C3) アルコキシ基および/または1〜3個のCOOR10基から選択される基で置換されることができる。ヒドロキシル基は好ましい。
アルキル基R4は前の節に記載した意味を有するが、可能な置換基はヒドロキシ、ハロゲンおよび (C1-C5) アルコキシから成る群から選択することができる。
アルキル基R6およびR7は前の節に記載した意味を有するが、可能な置換基は基OR9、SR9またはNR8R9から選択され、ここでR8およびR9は水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であり、そしてアルキルは再び上に定義したとおりである。R6およびR7について水素原子および非置換 C1-C3アルキル基はことに好ましく、水素原子およびメチル基は特に好ましい。
アルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状であることができ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシまたはn-ペントキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、2-メチルブトキシまたは3-メチルブトキシ基である。メトキシ基またはエトキシ基は好ましい。
アルキルチオ基は直鎖状または分枝鎖状であることができ、そしてメチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、t-ブチルチオまたはn-ペンチルチオ、2,2-ジメチルプロピルチオ、2-メチルブチルチオまたは3-メチルブチルチオ基を包含する。メチルチオ基またはエチルチオ基は好ましい。
部分的もしくは完全にフッ素化されたアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができ、下記の部分的または完全にフッ素化されたアルキル基を包含する: フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、C3F7、C3H2F5、C4F9、C5F11。これらのうちで、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基は好ましく、トリフルオロメチル基は特に好ましい。試薬は商業的に入手可能であるか、あるいはそれぞれの試薬の発表された合成は技術水準に属する。
アリール置換基R1およびR2は環を形成することができ、2つのアリール基置換基により下記から選択される連鎖を形成する: -O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3アルキル)-(CH2)n+1-および-NH-N=CH- 、ここでnは1または2である。
置換基NR8R9は、例えば、次の通りである: NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9およびNH(CO)C5H11。
シクロアルキル基は3〜7個の環炭素を有する飽和環状基であり、必要に応じてヒドロキシル基、ハロゲン原子、 (C1-C5) アルキル基、 (C1-C5) アルコキシ基から選択される1または2個以上の置換基されることができ、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびメチルシクロヘプチルである。
シクロアルキルアルキル基は、例えば、(CH2)シクロアルキル、(C2H4)シクロアルキル、(C3H6)シクロアルキル、(C4H8)シクロアルキルおよび (C5H10)シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは上に定義した通りである。
シクロアルキルアルケニル基は、例えば、(CH=CH)-シクロアルキル、[C(CH3)=CH]-シクロアルキル、[CH=C(CH3)]-シクロアルキル、(CH=CH-CH2)-シクロアルキル、(CH2-CH=CH)-シクロアルキル、 (CH=CH-CH2-CH2)-シクロアルキル、(CH2-CH=CH-CH2)-シクロアルキル、(CH2-CH2-CH=CH)-シクロアルキル、(C(CH3)=CH-CH2)-シクロアルキルおよび (CH=C(CH3)-CH2)-シクロアルキル。
(C1-C3) エキソアルキリデン基は、エキソ二重結合により系 (環または連鎖) に結合した基であるとして理解すべきである。エキソメチレンは好ましい。
複素環式基は芳香族ではなく、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジンおよびピペリジンであることができる。適当な置換基は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、 (C1-C5) アルキル基および (C1-C5) アルコキシ基である。
複素環式アルキル基は (C1-C5) アルキル基により基本構造に結合した複素環式基として理解すべきであり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
複素環式アルケニル基は (C1-C5) アルケニル基により基本構造に結合した複素環式基として理解すべきであり、ここでアルケニル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
アリール基R4およびR5はフェニルまたはナフチルであることができる。両方の基に適当な置換基は下記を包含する: C1-C3アルキル、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルチオ、ハロゲン、シアノ、COO(C1-C5) アルキル、COOH、NR9R10およびニトロ。置換の程度は1または2以上であることができ、そしていくつかの同一または異なる置換基が存在することができる。一置換または二置換フェニルおよびナフチル基R4は好ましい。
アリール基は部分的に水素化することができ、次いで前述の置換基に加えてまたは代替置換基として存在することができ、それらはまたケトまたは (C1-C3) エキソアルキリデン基を有することができる。用語 「部分的に水素化されたフェニル」 は、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘキシルとして理解すべきである。例えば、部分的に水素化された置換ナフタレン系は1-テトラロンまたは2-テトラロンを包含する。
アリールアルキル基はC1-C8アルキル基により基本構造に結合したアリール基として理解すべきであり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。例はベンジルおよびフェネチレンである。
アリールアルケニル基はC2-C8アルケニル基により基本構造に結合したアリール基として理解すべきであり、ここでアルケニル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
アリールアルキニル基はC2-C8アルキニル基により基本構造に結合したアリール基として理解すべきであり、ここでアルキニル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
一環式または二環式ヘテロアリール基R4およびR5は、1または2以上の位置において水素化されることができ、少なくとも1つの異種原子および最大7個の異種原子を有するすべての一環式および二環式芳香族環系を包含する。好ましい例は1〜5個の異種原子を有する環系である。異種原子は1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および1〜2個の硫黄原子を含み、これらは特定の異種原子について特定した数を超えずかつ合計が7の異種原子の最大数を超えないかぎり、環系中にすべての下位の組合わせで存在することができる。例はR4またはR5が下記の意味を有する式 (I) の化合物を包含し、これらは本発明に属し、そして本発明の特別の態様を構成する:
フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、アザインドリジニル、フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドロニル、ジヒドロインドロニル、イソインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、アザインドリル、アザイソインドリル、フラノピリジル、フラノピリミジニル、フラノピラジニル、フラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラノピリジル、ジヒドロフラノピリミジニル、ジヒドロフラノピラジニル、ジヒドロフラノピリダジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル。ヘテロアリール基がケト基を含有する場合、それらは環系内の異なる位置を取ることができる。すべての化学的に可能な位置異性体はこの定義内に含まれ、例えば、「キノロニル」は両方のキノリン-2(1H)-オンおよびキノリン-3(4H)-オンおよびキノリン-4(1H)-オンを包含する。
ヘテロアリール基が部分的または完全に水素化されている場合、本発明に属する式 (I) の化合物はR4が下記の意味を有するものを包含する: テトラヒドロピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、1H-ピリジン-2-オニル、1H-ピリジン-4-オニル、4-アミノピリジル、1H-ピリジン-4-イリデンアミニル、クロマニル、チオクロマニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-4-オニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンズ[1,4]オキサジニル、1,2-ジヒドロ[1,3]ベンゾキサジン-4-オニル、3,4-ジヒドロベンズ[1,4]オキサジン-4-オニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジニル、4H-ベンゾ[1,4]チアジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、1H-シンノリン-4-オニル、3H-キナゾリン-4-オニル、1H-キナゾリン-4-オニル、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オニル、2,3-1,2,3,4-テトラヒドロ[1,5]ナフチリジニル、ジヒドロ-1H-[1,5]ナフチリジル、1H-[1,5]ナフチリド-4-オニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ナフチリジン-4-オニル、1,2-ジヒドロピリド[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オニル、オクタヒドロ-1H-インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、オクタヒドロ-2H-イソインドリル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドリル、1,2-ジヒドロインダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジルおよび2,2-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-オニル。
特に好ましい化合物はR4が下記の意味を有する式 (I) の化合物を包含する: 一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は必要に応じて1〜3個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、必要に応じて (C1-C5) アルキル基 (これは必要に応じて1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個のCOOR10基で置換されることができる) 、(C1-C5) アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子および (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、ここでこの基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい。
本発明の特に好ましい態様はR4が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を包含する: 二環式ヘテロアリール基、この基は必要に応じて1〜2個の窒素原子および/または1個のケト基を含有し、そして必要に応じて (C1-C5) アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から選択される1または2以上の基で置換されており、ここでこの基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい。
本発明の好ましい目的はR4が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物である: フェニル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基、これらの基は必要に応じてC1-C5アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C5アルコキシ基、ケト基または (C1-C3) エキソアルキリデン基で置換されている。
本発明の好ましい態様は、R4が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を包含する: フェニルまたはナフチル、フタリジル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基、これらの基は必要に応じてC1-C5アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C5アルコキシ基で置換されている。
本発明の特に好ましい態様はR4が下記の意味を有する一般式 (I) の化合物を包含する: キノリニル、キナゾリニル、フタラジノニルまたはキノリニル基、これらの基は必要に応じてC1-C3アルキル基、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されている。
R5がヘテロアリールアルキル基であるとき、これはまたC1-C8アルキル基により基本構造に結合した前述の部分的に水素化されたヘテロアリール基を包含するとして必要に応じて理解すべきであり、ここでアルキル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
用語「ヘテロアリールアルケニル基」は、C2-C8アルケニル基により基本構造に結合することができる前述の必要に応じて部分的に水素化されたヘテロアリール基であるとして理解すべきであり、ここでアルケニル基は直鎖状または分枝鎖状であることができる。
本発明の他の態様は、R5が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を包含する: (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基、(C3-C7) シクロアルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基、複素環式基、複素環式 (C1-C8) アルキル基、複素環式 (C2-C8) アルケニル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基またはアリール (C2-C8) アルケニル基。
本発明の特別の態様は、R5が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を包含する: (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基、アリール (C2-C8) アルケニル基、(C3-C7) シクロアルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基または (C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基。
本発明の他の態様は、R5が下記の意味を有する請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物を包含する: (C1-C3) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C3) アルキル基。R5が完全にフッ素化された (C1-C3) アルキル基、最も特にCF3である請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の化合物は特に好ましい。
本発明の他の態様は、R4が下記の意味を有するの一般式 (I) の化合物を包含する: 必要に応じて1〜3個のヒドロキシル基またはハロゲン原子で置換されたC1-C10アルキル基; 置換されていてもよいフェニル基; 一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は必要に応じて1〜4個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有し、必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子または1〜3個の (C1-C3) エキソアルキリデン基で置換されており、これらの基は窒素原子に任意の位置において結合することができ、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されることができる。
本発明の一般式 (I) の化合物は、不斉中心が存在するために、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、ラセミ体およびジアスレオマーの両方として、すべての可能な立体異性体 (例えば、RRR、RRS、RSR、SRR、SRS、SSR、SSS) 、ならびに鏡像異性体-純粋な形態およびジアスレオマー-純粋な形態に関する。鏡像異性体およびジアステレオマーは、当業者によく知られている方法により、例えば、ラセミ体および/またはジアステレオマー混合物をキラル固定相のクロマトグラフィーに付すことによって得ることができる。
また、本発明の化合物は、生理学的に適合性のアニオンとの塩の形態で、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピルビン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシレート、クエン酸塩またはコハク酸塩の形態で存在することができる。
本発明の化合物は、また、ヒドロキシル基のエーテルまたはエステルの形態で存在することができ、これらは当業者によく知られている方法により合成することができる。
エーテルの例は、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メトキシメチルエーテル、エトキシメチルエーテルおよびエトキシエチルエーテルである。
エステルは有機酸または無機酸から誘導される。有機酸は環状、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、炭素環式または複素環式、置換または非置換であることができる。基はC1-C9カルボン酸から誘導されることが好ましい。エステル化に適当な酸の例は、硫酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸およびピバル酸である。
無機酸の例は、H2SO4、H2SO3、H2SO2およびH3PO4である。
本発明の化合物は下記の工程に従い合成される:
a) 対応するクロマノン、チオクロマノン、環状ケトンまたは環状アミノケトンから当業者によく知られている方法 (例えば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1999) 、pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004) 、pp. 3047-3050) により合成された一般式 (III) の環状スチレンを、必要に応じてキラルルイス酸との必要に応じてエナンチオ選択的にガイドされるEn反応により転化して、一般式 (IV) の化合物を生成させる。還元およびアミン化により、当業者によく知られている方法に従いイミン (V) を合成する:
Figure 2008524300
次いで他の試薬を使用しないでまたは-70℃〜+80℃ (好ましくは-30℃〜+80℃) の温度において有機酸または無機酸またはルイス酸を添加することによって、このイミンを環化して一般式 (I) の化合物を生成する。ルイス酸は本発明の意味において当業者によく知られているすべてのルイス酸、例えば、下記のものを包含する: TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、BBr3、BCl3、BI3、BF3、BBrMe2、Cu塩、例えば、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Yb(OTf)3、好ましくはBBr3。
本発明の特別の態様は、アミンR4NH2、5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリン、5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリンおよび5-アミノ-7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンを包含する。
b) 一般式 (IV) の型の前駆体は、既知の手順 (J. Med. Chem. 44 (2001) 、pp. 1085-1098) に従い合成することができる。当業者によく知られている方法に従い、これらの化合物は、例えば、炭素担持パラジウムの存在下に水素による、二重結合の還元、例えば、水素化アルミニウムによる、エステルの還元、および生ずるアルコールの酸化により、一般式 (VII) の化合物に転化することができる。
Figure 2008524300
型 (VII) の化合物を、例えば、一般式CqF2q+1-Si(CH3)3 (ここでqは1、2、3または4である) のシリコーン化合物と触媒の存在下に反応させるか、あるいは型R5A (Aはマグネシウム、ハロゲンまたはリチウムである) 、例えば、グリニヤール試薬またはリチウムアルキルと反応させて、一般式 (VIII) の化合物を生成させる。フッ化物塩または塩基性化合物、例えば、アルカリカーボネートを触媒として使用できる (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) 、p. 393) 。
Figure 2008524300
式 (IX) の型の新規な化合物は、文献において知られている方法 (J. Org. Chem. 54 (1989) 、pp. 661-668) に従い、一般構造 (VIII) の化合物の酸化により製造することができる。
Figure 2008524300
一般式 (X) の化合物は、例えば、TMSCNまたはMCN (ここでMは金属、例えば、ナトリウム、カリウムまたは銅である) との反応により製造することができる (J. Med. Chem. 46 (2003) 、pp. 2494-2501) 。R11は必要に応じて水素原子またはトリアルキルシリル基であることができる。
Figure 2008524300
一般式 (XI) の化合物は、一般式 (X) の化合物を適当な還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることによって合成できる。
Figure 2008524300
次いで、これらの一般式 (XI) の新規な化合物は、合成プロセスa) に類似する方法に従い一般式 (I) の化合物に転化することができる。
c) 一般式 (VI) の化合物は、アルキル金属化合物、例えば、グリニヤール試薬またはリチウムアルキルと適当な銅塩または混合銅オルガニルの存在下に反応させ (例えば、Tetrahedron Lett. 31 (1990) 、pp. 7425-7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) 、pp. C5-C7) 、次いで、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して一般式 (VII) の化合物に転化し、次いで一般式 (VII) の化合物を合成プロセスb) に類似するプロセスにより一般式 (I) の化合物に転化する。
Figure 2008524300
d) 一般式 (IX) の化合物を、例えば、アルケニル金属オルガニルR12R13(C)=CH-A (ここでAはマグネシウム、ハロゲンまたはリチウムであり、そしてR12およびR13は水素またはC1-C6アルキル基である) 、例えば、ビニルマグネシウムグリニヤール化合物と反応させることができる。これにより、一般式 (XII) の化合物が生成する。二重結合を、例えば、オゾンまたは遷移金属酸化物、例えば、四酸化オスミウムで酸化し、次いで適当な酸化剤、例えば、過ヨウ素酸ナトリウムで切断することによって、一般式 (X) の化合物を製造することができる。
Figure 2008524300
本発明の1つの態様は、前述のプロセスに関係する中間体、特に、一般式 (III) 、(IV) および (V) の化合物を包含し、ここで基は請求項1に記載の意味を有し、そして合成プロセスの工程は合成の工程と同一である。
グルココルチコイドレセプター (GR) および他のステロイドホルモンレセプター (ミネラルコルチコイドレセプター (MR) 、プロゲステロンレセプター (PR) およびアンドロゲンレセプター (AR)) に対するこれらの物質の結合を、組換えレセプターの助けにより検査する。GRをコードする組換えバキュロウイルスで感染させたSf9細胞の細胞質ゾル調製物を結合研究のために使用する。参照物質 [3H]-デキサメタゾンと比較して、これらの物質はCRに対して高いアフィニティーを示す。実施例2からの化合物について、IC50 (GR) = 20 nMおよびIC50 (PR) > 1 μMが得られた。
サイトカイン、接着分子、酵素および他の前炎症因子の転写の阻害は、グルココルチコイドの抗炎症作用に必須の分子機構であると考えられる。この阻害はGRと他の転写因子、例えば、AP-1およびNF-カッパ-Bとの相互作用により生成される (概観については下記の文献を参照のこと: Cato A. C. B. およびWade E.、BioEssays 18、371-378、1996) 。
本発明の一般式 (I) の化合物は、ヒト単球細胞系統THP-1において、リポ多糖 (LPS) により誘導されるサイトカインIL-8の分泌を阻害する。商業的に入手可能なELISAキットにより、上清中のサイトカイン濃度を測定した。実施例2の化合物は、標準として [3H]-デキサメタゾンに関して、70%の効能でIC50 (IL8) = 37 nMの阻害を示す。
ラットおよびマウスにおけるクロトン油誘導炎症の試験により、一般式 (I) の化合物の抗炎症作用を動物実験において試験した (J. Exp. Med. (1995) 、182、99-108) 。この目的で、クロトン油のエタノール溶液を動物の耳に局所的に適用した。また、被検物質をクロトン油と同時にまたは2時間前に局所的に投与した。16〜24時間後、耳の重量を炎症性浮腫の測度として測定し、ペルオキシド活性を顆粒球の移動の測度として測定し、そしてエステラーゼ活性を好中性顆粒球の移動の測度として測定した。この試験において、一般式 (I) の化合物は、局所的適用および全身的適用後に、前述の3つの炎症パラメーターを阻害する。
グルココルチコイド治療における最も普通の悪い作用の1つはいわゆる「ステロイド糖尿病」である (下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド: 免疫学的原理、薬理学および療法のガイドライン] 、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [科学発行会社] 、 Stuttgart、1998) 。この理由は、これに関係する酵素の誘導によりかつタンパク質の分解から生成される遊離アミノ酸による、肝臓におけるグルコース新生の刺激である (グルココルチコイドの異化作用) 。
肝臓における異化代謝の主要な酵素はチロシンアミノトランスフェラーゼ (TAT) である。この酵素の活性は処置したラットの肝癌細胞から光測定により決定することができ、そしてグルココルチコイドの悪い代謝作用のすぐれた測度である。TAT誘導を測定するために、実験動物を被検物質投与後8時間に殺し、肝臓を取出し、ホモジネート中のTAT活性を測定した。これらの化合物が抗炎症活性を有する投与量において、一般式 (I) の化合物はこの試験においてチロシンアミノトランスフェラーゼを誘導しないか、あるいは小さい程度にのみ誘導する。
それらの抗炎症作用および、また、抗アレルギー性免疫抑制作用および抗増殖作用のために、一般式 (I) の本発明の化合物は、哺乳動物およびヒトにおいて下記の疾患状態を治療または予防する薬物として使用することができ、ここで用語「DISEASE (疾患)」は下記の適応症のために使用される:
(i) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する肺の疾患:
- 任意の発生源の慢性閉塞性肺疾患、特に喘息
- 種々の発生源の気管支炎
- すべての形態の限定的肺疾患、特にアレルギー性肺胞炎
- すべての形態の肺性浮腫、特に中毒性肺性浮腫
- サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベッカー病
(ii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連するリウマチ疾患、自己免疫疾患、関節疾患:
- すべての形態のリウマチ疾患、ことに慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛
- 反応性関節炎
- 他の発生源の炎症性柔軟組織の疾患
- 変性性関節疾患 (関節症) の関節症候
- 外傷性関節炎
- 任意の発生源の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
(iii) 炎症および/または増殖プロセスに関連するアレルギー:
- すべての形態のアレルギー性反応、例えば、クビンケ浮腫、枯草熱、昆虫刺傷、薬剤、血液誘導体、造影剤およびその他に対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触皮膚炎
(vi) 脈管炎
- 結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
(v) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する皮膚科学的疾患
- アトピー性皮膚炎 (主として子供における)
- 乾癬
- 毛孔性紅色ひこう疹
- 種々の病毒作用、例えば、放射線、化学物質、熱傷およびその他により引き起こされる紅斑性疾患
- 水泡性皮膚疾患
- 苔癬様群の疾患
- かゆみ (例えば、アレルギー発生源)
- 脂漏性湿疹
- 酒さ
- 尋常性天疱瘡
- 浸出性多形性紅斑
- 亀頭炎
- 外陰炎
- 毛髪喪失、例えば、円形脱毛症
- 皮膚T細胞リンパ腫
(vi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する腎疾患:
- 腎炎性症候群
- すべての腎炎症状
(vii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する肝疾患:
- 急性肝細胞分解
- 異なる発生源、例えば、ウイルス、毒素または薬剤誘導の急性肝炎
- 慢性攻撃性肝炎および/または慢性間欠性肝炎
(viii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する胃腸疾患:
- 領域的腸炎 (クローン病)
- 潰瘍性大腸炎
- 胃炎
- 還流性食道炎
- 他の発生源の胃腸炎、例えば、先天的スプルー
(ix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する肛門病学的疾患:
- 肛門湿疹
- 裂溝
- 痔
- 特発性直腸炎
(x) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する眼の疾患:
- アレルギー性角膜炎性ブドウ膜炎、虹彩炎
- 結膜炎
- 眼瞼炎
- 視神経炎
- 脈絡膜炎
- 交感性眼炎
(xi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する眼、頸部および咽喉領域の疾患:
- アレルギー性鼻炎、枯草熱
- 外耳炎、例えば、接触湿疹、感染およびその他による
- 中耳炎
(xii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する神経学的疾患:
- 脳水腫、特に腫瘍による
- 多発性硬化症
- 急性脳脊髄炎
- 髄膜炎
- 種々の形態の発作、例えば、BNS発作
(xiii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する血液疾患:
- 後天性溶血性貧血
- 特発性血小板減少症
(xiv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する腫瘍疾患:
- 急性リンパ性白血病
- 悪性リンパ腫
- リンパ性肉芽腫症
- リンパ性肉腫
- 広範性転移、特に乳房、気管支および前立腺の癌における
(xv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する内分泌疾患:
- 内分泌眼窩病
- 甲状腺急性発作
- ド・ケルヴァン甲状腺炎
- 橋本甲状腺炎
- バセドウ病
(xvi) 器官および組織の移植片、グラフト対宿主疾患
(xvii) 重症のショック状態、例えば、アナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)
(xvii) 下記における置換療法:
- 先天性一次副腎不全、例えば、先天性副腎性器症候群
- 後天性一次副腎不全、例えば、アディソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移およびその他
- 先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下
- 後天性二次副腎不全、例えば、感染性後腫瘍およびその他
(xix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスに関連する嘔吐:
- 例えば、細胞増殖抑制剤誘導嘔吐における5-HT-3アンタゴニストとの組合わせ
(xx) 炎症発生源の疼痛、例えば、腰痛症。
本発明は、また、組合わせ治療または組合わされた組成物に関し、ここで一般式 (I) のグルココルチコイドレセプター (GR) アゴニストまたはその薬学上許容される塩、または一般式 (I) のGRアゴニストまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を、前述の病理学的状態の1つを治療する1種または2種以上の薬剤と、同時に (必要に応じて同一組成物で) または一緒に連続的に投与する。慢性関節リウマチ、骨関節炎、COPD (慢性閉塞性肺疾患) 、喘息またはアレルギー性鼻炎を治療するために、例えば、本発明のGRアゴニストをこのような症状を治療する1種または2種以上の薬剤と組合わせることができる。一般式 (I) のGRアゴニストまたはそれらの薬学上許容される塩のこのような組合わせを吸入により投与するとき、それと組合わせるべき薬剤は下記のリストから選択することができる:
- PDE4Dイソ型のインヒビターを包含するPDE4インヒビター;
- 選択的β2-アドレナリンレセプター、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
- ムスカリンレセプターアンタゴニスト (例えば、M1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば、選択性M3アンタゴニスト) 、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
- ケモカインレセプター機能のモジュレーター (例えば、CCR1レセプターアンタゴニスト); または
- P38キナーゼ機能のインヒビター。
本発明の他の態様において、式 (I) のGRアゴニストまたはその薬学上許容される塩との組合わせはCOPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療に使用され、そしてまた経口的にまたは吸入により投与できるキサンチン (例えば、アミノフィリンまたはテオフィリン) と組合わせて吸入によりまたは経口的に投与することができる。
さらに、本発明の一般式 (I) の化合物は、合成グルココルチコイドが現在使用されている、上に記載しない、追加の病理学的状態の治療および予防に使用することができる (下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド: 免疫学的原理、薬理学および療法のガイドライン] 、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [科学発行会社] 、Stuttgart、1998) 。
すべての前述の適応症 (i) 〜 (xx) は下記の文献にいっそう詳細に記載されている: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド: 免疫学的原理、薬理学および療法のガイドライン] 、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [科学発行会社] 、Stuttgart、1998。
前述の病理学的症状における治療剤について、適当な投与量は変化し、例えば、下記に依存する: 一般式 (I) の化合物の効力、宿主、投与方法、および治療すべき症状の種類および重症度、ならびに予防剤または治療剤として使用するかどうか。
また、本発明によれば、下記が提供される:
(i) 疾患を治療する薬剤を製造するための本発明の一般式 (I) の化合物の1つまたはそれらの混合物の使用;
(ii) 疾患を治療する方法、前記方法は疾患を抑制する量の本発明による化合物を投与することを含んでなり、ここで前記量の化合物をこのような投薬を必要とする患者に投与する;
(iii)疾患を治療する医薬組成物、前記治療は本発明の化合物の1つまたはそれらの混合物および少なくとも1種の薬学上許容されるアジュバントおよび/または賦形剤 (またはそれらの使用) を含んでなる。
一般に、1日量が1 μg〜100,000 μgの本発明の化合物/kgの体重の範囲を含んでなるとき、満足すべき結果を期待することができる。投与量は好ましくは10〜30,000 μg/kgの体重であり、より好ましくは10〜10,000 μg/kgの体重である。例えば、この投与量は毎日数回適当に投与される。急性ショック (例えば、アナフィラキシーショック) の治療のために、単一投与量を投与することができ、これは前述の投与量よりもかなり多い。
新規な化合物に基づく製剤は既知の方法で処方され、例えば、製剤技術において普通に使用される賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、香味補正剤、着色剤およびその他とともに活性成分を処理することによって処方され、必要な投与形態に転化される。この場合において、下記の文献を参照のこと: Remington’s Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publishing Company、East Pennsylvania (1980) 。
経口投与のために、錠剤、カプセル剤、丸剤、被覆錠剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液または溶液は適当である。
非経口投与のために、注射および注入製剤が可能である。
関節内注射のために、適当に調製された結晶懸濁液を使用することができる。
筋肉内注射のために、水性および油性注射溶液または懸濁液および対応するデポー製剤を使用することができる。
経直腸投与のために、新規な化合物は坐剤、カプセル剤、溶液の形態 (例えば、浣腸剤の形態) および全身的治療および局所的治療の両方のための軟膏の形態で使用することができる。
新規な化合物の肺投与のために、化合物はエーロゾルまたは吸入剤の形態で使用することができる。
眼、外耳道、中耳、鼻腔および副鼻腔への局所適用のために、新規な化合物は滴、軟膏およびチンキとして対応する製剤において使用することができる。
局所適用のために、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、パスタ、粉剤、乳濁液、溶液および懸濁液の形態の処方物は可能である。適切な薬理学的作用を達成するために、一般式 (I) の化合物の投与量はこれらの製剤において0.01%〜20%であるべきである。
本発明は、また、治療的に活性な成分として本発明の一般式 (I) の化合物を含む。さらに、本発明は、本発明の一般式 (I) の化合物を治療的に活性な成分として薬学的に許容可能なかつ受容性の賦形剤およびベヒクルと一緒に含む。
本発明は、また、本発明による薬学的に活性な化合物の1つまたはそれらの混合物またはそれらの生理学的に適合性の塩と、薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な賦形剤およびベヒクルとを含有する医薬組成物を含む。
実験の部
実施例１．6-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
3-(2-クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナール
20 g (307ミリモル) の亜鉛ダストおよび710 mg (2.5ミリモル) の塩化鉛 (II) を200 mlのTHF中に懸濁させ、11.2 ml (100ミリモル) のジクロロメタンを室温において添加する。さらに60分間攪拌し、次いで33 ml (33ミリモル) の1 Mの塩化チタン (IV) のジクロロメタン溶液を氷冷しながら40分かけて滴下する。1時間後、4.4 g (30ミリモル) のクロマン-4-オンを固体の形態でいくつかの部分で添加し、その間反応温度は30℃に上昇する。室温において、さらに3時間攪拌する。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、反応混合物を4 Mの塩酸と氷との混合物に注意して添加する。相を分離し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/イソプロピルエーテル 0〜20%) により精製すると、2.75 gの4-メチレンクロマンが得られる。
0.60 ml (0.3ミリモル) の0.5 Mのチタンテトライソプロピラートのトルエン溶液を170 mg (0.60ミリモル) の1,1’-ビ-2-ナフトールに添加し、この赤色溶液を室温において2時間攪拌する。次いで1.0 g (6.8ミリモル) の4-メチレンクロマンおよび2.3 ml (13.6ミリモル) のエチルトリフルオロビルベートを添加し、この混合物を110℃に2時間加熱する。冷却後、この混合物を直ちにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 20%) により精製すると、1.15 gの3-(2H-クロメン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピオン酸エチルエステルが得られる。100 mg (0.32ミリモル) の3-(2H-クロメン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピオン酸エチルエステルを10 mlのメタノール中に溶解し、次いで20 mgの炭素担持パラジウム10%を添加する。この反応混合物を水素雰囲気下に5時間攪拌する。
次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで再洗浄し、溶媒を真空除去する。残留物を10 mlのジエチルエーテル中に入れ、-5℃に冷却する。10分かけて、78 mg (2.0ミリモル) の固体の形態の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。この混合物を室温において2時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぐ。この溶液をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄する。濾液の相を分離し、再び酢酸エチルで抽出し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜15%) により精製すると、50 mgの3-(2H-クロメン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールが2つのジアスレオマーの混合物として得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.66 (m、0.5H) 、1.95-2.37 (m、2.5H) 、2.49 (m、0.5H) 、2.54 (dd、1H) 、2.79 (m、0.5H) 、3.14 (m、0.5H) 、3.89 (s、0.5H) 、3.99 (s、0.5H) 、4.09-4.22 (m、2H) 、6.78-6.95 (m、1H) 、7.08-7.19 (m、2H) 、9.74 (s、1H) 。
5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリン
17 g (70.5ミリモル) の3,6-ジフルオロ-2-N-ピバロイルアミノベンズアルデヒド (L. Florvall、I. Fagervall、L. G. Larsson、S. B. Ross、Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 、137-151) 、9.2 gの塩酸アセトアミジン、13.4 gの炭酸カリウムおよび10.4 gのモレキュラーシーブ (4A) を70 mlのブチロニトリルに添加する。この混合物を激しく攪拌しながら145℃に17時間加熱し、次いで溶媒を真空除去する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜70%) により精製した後、4.5 gの7-フルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンが得られる。次に1 g (3.82ミリモル) の7-フルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンを74 mlのトルエン中に溶解し、-70℃に冷却する。
30分かけて、9.5 ml (11.4ミリモル) の1.2 Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液をトルエンに滴下する。この反応混合物を-40℃まで放温し、-40℃において4時間攪拌する。次いで室温において沈殿物が形成するまで、水をゆっくり添加し、30分間攪拌し、次いでセライトに通す濾過により沈殿物を除去する。相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜100%) 後、64 mgの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.83 (s、3H) 、4.67 (br、2H) 、6.50 (dd、1H) 、6.93 (dd、1H) 、9.23 (s、1H) 。
50 mg(0.18ミリモル) の3-(2H-クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを5 mlのトルエン中に20 mg (0.12ミリモル) の5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリンと一緒に添加し、次いで0.15 mlのチタンテトラエチラートを添加する。この混合物を100℃に2時間加熱する。冷却後、この混合物を水上に注ぎ、激しく攪拌する。この懸濁液をセライトに通して濾過し、再び酢酸エチルで十分に洗浄する。濾液の相を分離し、再び酢酸エチルで抽出する。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去すると、3-(クロマン-4-イル)-1-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールが粗生成物として得られる。
このイミンを4 mlのジクロロメタン中に入れ、-78℃に冷却する。5分以内に、1.5 ml (1.5ミリモル) の1 Mの四塩化チタンのジクロロメタン溶液を添加し、20分後、冷却浴を除去し、次いでさらに20分後、ここで温室に加熱された溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、次いで10分間激しく攪拌する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50〜100%) 後、9 mgの必要な生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.78-1.91 (m、2H) 、2.06 (dd、1H) 、2.48 (dd、1H) 、3.34 (m、1H) 、4.26 (ddd、1H) 、4.50 (ddd、1H) 、5.13 (d、1H) 、5.79 (d、1H) 、6.65 (dd、1H) 、6.74 (d、1H) 、6.82 (d、1H) 、6.94 (dd、1H) 、7.07 (t、1H) 、9.19 (s、1H) 。
実施例２．9-フルオロ-6-[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナール
33.2 g (296ミリモル) の2-フルオロフェノールおよび18.4 ml (281ミリモル) のアクリロニトリルを5.0 g (29.6ミリモル) の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムと一緒に80℃において4日間攪拌し、次いで室温において氷と組合わせ、2 N塩酸を添加する。この混合物を10分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空除去する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 5〜50%) により分離した後、6.4 gの3-(2-フルオロフェノキシ)プロピオニルが得られる。
6.4 g (38.8ミリモル) の3-(2-フルオロフェノキシ)プロピオニルを38.6 mlの濃塩酸中で室温において2時間還流させる。この混合物を室温において氷水で希釈し、10分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空除去した後、6.5 gの3-(2-フルオロフェノキシ)プロピオン酸が得られる。6.5 g (35.6ミリモル) の3-(2-フルオロフェノキシ)プロピオン酸を39 gのポリリン酸に添加し、70℃において4時間攪拌する。一夜冷却後、この混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空除去すると、5.5 gの8-フルオロクロマン-4-オンが結晶質固体として得られる。
29.8 g (456ミリモル) の亜鉛ダストおよび710 mg (2.5ミリモル) の塩化鉛 (II) を450 mlのTHF中に懸濁させ、28.6 ml (253ミリモル) のジクロロメタンを室温において添加する。この混合物をさらに60分間攪拌し、50.7 ml (50.7ミリモル) の1 Mの塩化チタン (IV) のジクロロメタン溶液を40分かけて滴下し、その間氷冷する。1時間後、8.4 g (50.7ミリモル) の8-フルオロクロマン-4-オンを室温において500 mlのTHFに滴下する。この混合物を室温においてさらに18時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、この反応混合物を4 Mの塩酸と氷との混合物に注意して添加する。相を分離し、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去する。
粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/イソプロピルエーテル 0〜20%) により精製すると、0.81 gの8-フルオロ-4-メチレンクロマンが得られる。281 mg (0.98ミリモル) の1,1’-ビ-2-ナフトールに0.98 ml (0.49ミリモル) の0.5 Mのチタンテトライソプロピラートのトルエン溶液を添加し、この赤色溶液を室温において2時間攪拌する。0.81 g (4.9ミリモル) の8-フルオロ-4-メチレンクロマンおよび1.21 ml (9.8ミリモル) のエチルトリフルオロビルベートを添加し、この混合物を120℃に3時間加熱する。冷却後、この混合物を直ちにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜20%) により精製すると、0.69 gの3-(8-フルオロ-2H-クロメン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピオン酸エチルエステルが得られる。
400 mg (1.2ミリモル) の3-(8-フルオロ-2H-クロメン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピオン酸エチルエステルを12 mlのメタノール中に溶解し、40 mgの炭素担持パラジウム10%を添加する。この反応混合物を水素雰囲気下に40分間攪拌する。次いでそれをセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空除去すると、330 mgの粗製3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピオン酸エチルエステルが得られ、これを8 mlのジエチルエーテルおよび2 mlのTHF中で-5℃に冷却し、185 mg (4.9ミリモル) の固体の形態の水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加する。この混合物を室温において24時間攪拌し、次いで水中に注ぐ。
相を分離し、酢酸エチルで数回抽出し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜15%) により、53 mgの3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールが2つのジアスレオマーの混合物としておよび126 mgのアルコールが得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =1.73 (m、0.5H) 、1.99-2.38 (m、2.5H) 、2.47 (dd、0.5H) 、2.53 (dd、1H) 、2.84 (m、0.5H) 、3.16 (m、0.5H) 、3.90 (s、0.5H) 、4.00 (s、0.5H) 、4.18-4.37 (m、2H) 、6.70-6.97 (m、3H)、9.75 (s、1H) 。
実施例1と同様にして、53 mg (0.18ミリモル) の3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを30 mg (0.19ミリモル) の5-アミノ-2-メチルキノリンと反応させて、対応する3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-1-[(2-メチルキノリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。このイミンを3.6 mlのジクロロメタン中に入れ、-50℃において0.90 ml (0.90ミリモル) の1 Mの三臭化ホウ素溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、次いでこの溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、次いで10分間激しく攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/2-プロパノール 10〜20%) 後、25 mgの必要な生成物が2つのジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマー1
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =1.70-1.86 (m、2H) 、2.10 (m、1H) 、2.47 (dd、1H) 、2.72 (s、3H) 、3.31 (m、1H) 、4.27 (ddd、1H) 、4.40 (d、1H) 、4.60 (ddd、1H) 、5.20 (d、1H) 、6.61 (d、1H) 、6.81 (dd、1H) 、6.97 (dd、1H) 、7.22 (d、1H) 、7.58 (t、1H) 、7.59 (d、1H) 、7.98 (d、1H) 。
ジアスレオマー2
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =1.70-1.86 (m、2H) 、2.10 (dd、1H) 、2.23 (m、1H) 、2.73 (s、3H) 、3.00 (m、1H) 、4.24 (ddd、1H) 、4.54 (ddd、1H) 、4.78 (d、1H) 、5.10 (s、1H) 、6.58 (d、1H) 、6.74 (dd、1H) 、6.89 (dd、1H) 、7.22 (d、1H) 、7.48 (d、1H) 、7.49 (t、1H) 、8.12 (d、1H) 。
実施例３．9-フルオロ-6-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
5-アミノ-2-メチルキナゾリン
12.7 g (62ミリモル) の2-メチル-5-ニトロ-3H-キナゾリン-4-オン (M. T. Bogert、V. J. Chambers、J. Org. Chem. 1905、649-658) および37.6 gの五塩化リンを75 mlの塩化ホスホリル中で20時間熱還流させる。冷却後、この混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を除去すると、14 gの4-クロロ-2-メチル-5-ニトロキナゾリンが得られ、その4.5 g (20.2ミリモル) を225 mlの酢酸エチルおよび22.5 mlのトリエチルアミン中に溶解する。これに2 gの炭素担持パラジウムを添加し、この混合物を標準圧において水素雰囲気下に氷冷しながら4時間攪拌する。セライトに通す濾過によりこの溶液から触媒を除去し、次いで200 mlのエタノールで再洗浄し、蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー (酢酸エチル/エタノール 0〜10%) 後、530 mgの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =2.87 (s、3H) 、4.52 (br、2H) 、6.77 (d、1H) 、7.33 (d、1H) 、7.65 (t、1H) 、9.40 (s、1H) 。
4 mlのトルエン中の60 mg (0.21ミリモル) の3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールおよび39 mg (0.22ミリモル) の5-アミノ-2-メチルキナゾリンに、89 μl (0.42ミリモル) のチタンテトラエチラートを添加し、この混合物を110℃に2時間加熱する。冷却後、酢酸エチルを飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、激しく攪拌する。この懸濁液をセライトに通して濾過し、再び酢酸エチルで十分に洗浄する。濾液の相を分離し、再び酢酸エチルで抽出する。
生ずる粗製3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-1-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを2.6 mlのジクロロメタン中に入れ、-50℃に冷却する。0.67 ml (0.67ミリモル) の1 Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液を5分かけて滴下し、冷却浴を除去する。2時間後、ほぼ0℃の温度の冷たい溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、15分間激しく攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/2-プロパノール 15%) 後、6 mgの必要な生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 1.82-1.92 (m、2H) 、2.10 (dd、1H) 、2.50 (dd、1H) 、2.85 (s、3H) 、3.36 (dddd、1H) 、4.29 (dd、1H) 、4.62 (ddd、1H) 、5.19 (d、1H) 、5.38 (d、1H) 、6.74 (dd、1H) 、6.87 (dd、1H) 、6.94 (d、1H) 、7.37 (3、1H) 、7.77 (t、1H) 、9.33 (s、1H) 。
実施例４．｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1-オン
5-アミノ-2-メチルフタラジンン-1-オン
3-ブロモ-4-ニトロフタリド
5.37 gの4-ニトロアニリド (Tetrahedron Lett. (2001) 、42、pp. 1647-50) 、8.04 gのN-ブロモスクシンイミドおよび196 mgのベンゾイルペルオキシドを80 mlのベンゾトリフルオライド中で光の作用下に還流加熱して、反応を完結させる。この混合物を水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、反復して水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空除去すると、7.24 gの3-ブロモ-4-ニトロフタリドが固体の形態で得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 7.26 (s、1H) 、7.88 (t、1H) 、8.3 (d、1H) 、8.56 (d、1H) 。
5-ニトロフタラジン-1-オン
18.25 gの硫酸ヒドラジンおよび14.88 gの炭酸ナトリウムを300 mlのDMF中で100℃において1時間攪拌する。次いで7.24 gの3-ブロモ-4-ニトロフタリドを100 mlのDMFに添加し、100℃においてさらに4時間攪拌し、次いで水上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄する。生成物を乾燥し、溶媒を真空除去する。酢酸エチルから再結晶化後、2.35 gの5-ニトロフタラジン-1-オンが固体の形態で得られる。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ = 8.05 (t、1H) 、8.57-8.66 (m、2H) 、8.73 (s、1H) 、13.13 (bs、1H) 。
2-メチル-5-ニトロフタラジン-1-オン
1.6 gの5-ニトロフタラジン-1-オンおよび2.31 gの炭酸カリウムを60 mlのDMF中で室温において10分間攪拌する。次いで1.1 mlのヨウ化メチルを添加し、この混合物を一夜攪拌し、水上に注ぎ、反復して酢酸エチルで抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を真空除去すると、1.57 gの2-メチル-5-ニトロフタラジン-1-オンが黄色固体として得られる。
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ = 3.73 (s、3H) 、8.05 (t、1H) 、8.62 (d、2H) 、8.75 (s、1H) 。
5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オン
1.57 gの2-メチル-5-ニトロフタラジン-1-オンおよび130 mgの活性炭担持パラジウムを45 mlの酢酸エチル中に懸濁させ、常圧下に水素で水素化する。この混合物をケイ藻土に通す濾過により濾過し、溶媒を真空除去すると、1.26 gの5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オンが黄色固体として得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 3.81 (s、3H) 、7.0 (d、1H) 、7.5 (t、1H) 、7.8 (dd、1H) 、8.16 (s、1H) 。
実施例3と同様にして、60 mg (0.21ミリモル) の3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを39 mg (0.22ミリモル) の5-アミノ-2-メチルフタラジン-1-オンと反応させて、対応する｛[3-(8-フルオロクロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピリデン]イミノ｝-メチルフタラジン-1-オンを生成させる。このイミンを3.4 mlのジクロロメタン中に入れ、-50℃において0.83 ml (0.83ミリモル) の1 Mの三臭化ホウ素溶液で処理する。この混合物を1時間かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、次いで15分間激しく攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/2-プロパノール 15%) 後、28 mgの必要な生成物が2つのジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマー1
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =1.40-1.86 (m、2H) 、2.08 (m、1H) 、2.45 (dd、1H) 、3.29 (m、1H) 、3.82 (s、3H) 、4.25 (ddd、1H) 、4.53 (ddd、1H) 、4.84 (d、1H) 、5.15 (d、1H) 、6.65 (dd、1H) 、6.93 (dd、1H) 、7.21 (d、1H) 、7.64 (t、1H) 、7.87 (d、1H) 、8.18 (s、1H) 。
ジアスレオマー2
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ =1.40-1.86 (m、2H) 、2.27 (m、1H) 、2.85 (m、1H) 、2.97 (m、1H) 、3.84 (s、3H) 、4.22 (ddd、1H) 、4.60 (ddd、1H) 、4.65 (d、1H) 、5.43 (d、1H) 、6.78 (dd、1H) 、6.81 (d、1H) 、6.89 (dd、1H) 、7.52 (t、1H) 、7.78 (d、1H) 、8.26 (s、1H) 。
実施例５．5-｛[5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オン
5-アミノキノリン-2(1H)-オン
4.5 gの5-ニトロキノリン-2(1H)-オン (Chem. Pharm. Bull. (1981) 、29、pp. 651-56) を、200 mlの酢酸エチルおよび500 mlのメタノール中で触媒として450 mgの活性炭担持パラジウムの存在において標準圧下に、反応が完結するまで、水素で水素化する。ケイ藻土に通す濾過により触媒を除去し、反応溶液を真空濃縮すると、3.8 gの標題化合物が黄色固体として得られる。
1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs、2H) 、6.27 (d、1H) 、6.33 (d、1H) 、6.43 (d、1H) 、7.10 (t、1H) 、8.07 (d、1H) 、11.39 (br.、1H) 。
実施例1と同様にして、600 mg (2.18ミリモル) の3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを386 mg (2.39ミリモル) の5-アミノキノリン-2(1H)-オンと反応させて、対応する5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピリデン]イミノ｝-キノリン-2(1H)-オンを生成させる。100 mgのこのイミンを2 mlのジクロロメタン中に入れ、0℃において2.4 ml (2.40ミリモル) の1 MのTiCl4溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、次いで10分間激しく攪拌する。それをEtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/2-プロパノール 0〜5%) により、18 mgおよび14 mgの必要な生成物が別々のジアスレオマーとして得られる。
ジアスレオマー1
1H-NMR (400 MHz、DMSO): δ =1.43 (dd、1H) 、1.60 (dq、1H) 、2.19 (dd、1H) 、2.55 (dd、1H) 、2.98 (m、1H) 、4.02 (t、1H) 、4.28 (ddd、1H) 、4.78 (d、1H) 、6.02 (d、1H) 、6.23 (d + s、2H) 、6.38 (d、1H) 、6.55 (d、1H) 、6.65 (d、1H) 、7.00 (t、1H) 、7.13 (t、1H) 、8.15 (d、1H) 、11.52 (s、1H) 。
ジアスレオマー2
1H-NMR (400 MHz、DMSO): δ =1.63 (dq、1H) 、1.80 (dd、1H) 、1.97 (dd、1H) 、2.19 (dd、1H) 、3.15 (m、1H) 、4.15 (td、1H) 、4.38 (ddd、1H) 、5.28 (d、1H) 、6.07 (d、1H) 、6.30 (d、1H) 、6.45 (s、1H) 、6.52 (d、1H) 、6.59 (d、1H) 、6.65 (d、1H) 、6.97 (t、1H) 、7.20 (t、1H) 、8.13 (d、1H) 、11.50 (s、1H) 。
下記の化合物を同様な手順により合成することができる:
実施例６．6-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリン
11 mlの水および1.6 mlの濃塩酸 (37%) 中の2.4 g (18.6ミリモル) の2,5-ジフルオロアニリンの溶液をまず50℃において1時間攪拌し、次いで72 mlの水中の3.35 g (20.25ミリモル) の抱水クローラルおよび21.27 g (149.7ミリモル) の硫酸ナトリウムの溶液に添加する。この混合物を室温においてさらに30分間攪拌し、次いで19 mlの水中の4.09 g (58.9ミリモル) の塩化ヒドロキシアンモニウムを添加した後、45分かけて125℃に加熱し、この温度において5分間保持する。冷却し、さらに1時間後、沈殿した淡褐色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、3.0 g (15.0ミリモル) のヒドロキシルイミンが中間体として得られ、これを15 mlの濃塩酸中に60℃において少しずつ溶解する。
添加が完結した後、この混合物を80℃に2時間に加熱し、90℃に4時間に加熱し、次いで放冷する。次いでこの溶液を100 gの氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 0〜45%) 後、1.2 g (7.1ミリモル) の4,7-ジフルオロイサチンが得られる。30 mlの1 Mの水酸化ナトリウム溶液中のイサチンに、1.8 mlの30%過酸化水素溶液を10分かけて滴下する。室温において2時間攪拌した後、この混合物を0℃に冷却し、5 mlの4 M塩酸を添加し、次いで50 mlの水で希釈する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、1.27 gの3,6-ジフルオロアントラニル酸が定量的に得られ、これをそれ以上精製しないで反応させた。
3,6-ジフルオロアントラニル酸を8 mlの無水酢酸中で100℃に45分間加熱する。冷却後、生ずる酢酸および過剰の無水酢酸を真空中でトルエンと共沸的に除去する。残留物を40 mlの25%アンモニア溶液と氷冷しながら混合し、72時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸で酸性化する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生ずる1.03 g (5.25ミリモル) の5,8-ジフルオロ-2-メチル-3H-キナゾリン-4-オンおよび6 gの五塩化リンを、20 mlの塩化ホスホリル中で125℃において12時間加熱する。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を真空除去すると、1.7 gの4-クロロ-5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンが定量的に得られ、これを50 mlの酢酸エチルおよび5 mlのトリエチルアミン中に溶解する。
600 mgの炭素担持パラジウムを添加し、この混合物を水素雰囲気中で標準圧下に2時間攪拌する (480 mlの水素の吸収) 。この溶液から触媒をセライトに通す濾過により除去し、再び100 mlのエタノールで洗浄し、蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/エタノール 0〜40%) 後、550 mgの5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンが得られる。240 mg (1.3ミリモル) の5,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンに、10 mlのDMF中の300 mg (1.13ミリモル) の18-クラウン-6を添加し、890 mg (13.7モル) のアジ化ナトリウムを添加し、この混合物を125℃に8時間加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (酢酸エチル) にかけると、52 mgの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3): δ = 2.92 (s、3H) 、4.31 (br、2H) 、6.67 (dd、1H) 、7.38 (dd、1H) 、9.37 (s、1H) 。
実施例７．6-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
5-アミノ-7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン
-70℃において、156 ml (391ミリモル) の2.5 Mのブチルリチウムのヘキサン溶液を、385 mlのTHF中の41.7 g (180ミリモル) の2,2-ジメチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)プロピオンアミドに滴下する。この混合物を1時間攪拌し、次いで90 mlのDMF中の38.6 mlのDMFを滴下し、次いでこの溶液を-60℃まで放温する。攪拌を-70℃においてさらに1時間続け、次いでこの冷たい反応溶液を2 kgの氷と400 mlの濃塩酸溶液との混合物上に注ぎ、次いで激しく攪拌し、1時間後、ジエチルエーテルで反復して抽出する。有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
濃縮すると、49.3 g (188ミリモル) の粗製4,5,6-トリフルオロ-2-N-ピバロイルアミノベンズアルデヒドが得られ、これを26 g (275ミリモル) の塩酸アセトアミジン、38.3 g (277ミリモル) の炭酸カリウムおよび30 gのモレキュラーシーブ (4A) と一緒に206 mlのブチロニトリルに添加する。この混合物を激しく攪拌しながら145℃に18時間加熱し、溶媒を真空除去する。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル0〜100%) にかけると、9.1 gの7,8-ジフルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンが得られる。
2.0 g (7.2ミリモル) の7,8-ジフルオロ-5-N-ピバロイルアミノ-2-メチルキナゾリンを140 mlのトルエン中に溶解し、-70℃に冷却する。30分かけて、24 ml (28.8ミリモル) の1.2 Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液を滴下する。この反応混合物を2時間かけて-25℃まで放温し、次いで-25℃において2時間攪拌する。イソプロパノール、次いで水をゆっくり添加し、室温において沈殿物が形成するまで12時間攪拌し、沈殿物をセライトに通す濾過により除去する。生成物を塩化メチレン-メタノール混合物で十分に洗浄し、濃縮する。残留物を200 mlの酢酸エチルおよび50 mlのメタノール中で100 gのシリカゲルおよび20 gの二酸化マンガンと一緒に激しく攪拌し、次いでセライトに通して濾過し、塩化メチレン-メタノール混合物で十分に洗浄し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル0〜100%) 後、370 mgの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CD3OD): δ = 2.81 (s、3H) 、6.64 (dd、1H) 、9.52 (s、1H) 。
実施例1と同様にして、250 mg (0.91ミリモル) の3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを200 mg (1.02ミリモル) の5-アミノ-7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリンと反応させて、対応する3-(クロマン-4-イル)-1-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。200 mgのこのイミンを4.0 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において2.2 ml (2.21ミリモル) の1 Mの三臭化ホウ素溶液で処理し、次いで60分かけて0℃まで放温する。次いでこの溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、EtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮および塩基性シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/2-プロパノール 10〜20%) 後、18 mgの必要な生成物が2つのジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (300 MHz、CD3OD、選択した信号): δ = 0.87 (m、1H) 、1.15-1.30 (m、3H)、1.42 (s、3H) 、1.70-2.16 (m、7H)、3.02-3.13 (m、1H) 、4.00-4.25 (m、2H) 、6.58 (dd、1H) 、6.72 (t、1H) 、6.80 (m、1H) 、6.95-7.18 (m、2H) 、9.47 (s、1H) 。
同様な方法による製造:
実施例８．5-｛[5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1-オン
実施例９．6-｛[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナール
実施例1と同様にして触媒として炭素担持パラジウムの代わりに水素化用ラネーニッケルを使用して、この化合物をチオクロマン-4-オンから合成することができる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (500 MHz、CD3OD、選択した信号): δ = 0.60-0.72 (m、1H) 、1.40-1.65 (m、2H) 、1.75-2.00 (m、3H)、2.14-2.28 (m、3H)、2.49 (dd、1H) 、2.87 (m、1H) 、3.00 (m、1H) 、3.04-3.18 (m、2H) 、3.38-3.90 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 、6.78 (d、1H、ジアスレオマーA) 、6.85-7.30 (m、4H、ジアスレオマーA + B) 、9.13 (s、1H、ジアスレオマーA) 、9.68 (s、1H、ジアスレオマーB) 。
実施例1と同様にして、183 mg (0.63ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを100 mg (0.63ミリモル) の5-アミノ-2-メチルキナゾリンと反応させて、対応する3-(チオクロマン-4-イル)-1-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。40 mgのこのイミンを2.0 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において0.93 ml (0.93ミリモル) の1 Mの三臭化ホウ素溶液で処理し、次いで60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、EtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/2-プロパノール 2〜4%) 後、12 mgの必要な生成物が2つのジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (300 MHz、CD3OD、選択した信号): δ = 1.25-1.34 (m、2H) 、1.56-1.75 (m、1H) 、1.95 (t、1H) 、2.22-2.34 (m、1H) 、2.38 (s、3H) 、2.78 (s、3H) 、2.93-3.10 (m、2H) 、3.22 (dd、1H) 、4.59 (s、1H、ジアスレオマーA) 、5.40 (s、1H、ジアスレオマーB) 、6.95-7.09 (m、4H) 、7.68 (t、1H、ジアスレオマーB) 、7.78 (t、1H、ジアスレオマーA) 、9.50-9.17 (m、1H) 。
同様な方法による製造:
実施例１０．2-メチル-6-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
2-ヒドロキシ-3-(2-メチルチオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナール
実施例1と同様にして触媒として炭素担持パラジウムの代わりに水素化用ラネーニッケルを使用して、この化合物を6-クロロ-2-メチルチオクロマン-4-オンから合成することができる。
実施例１１．5-｛[5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝フタリジン-1(2H)-オン
実施例1と同様にして、600 mg (2.18ミリモル) の3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを384 mg (2.39ミリモル) の5-アミノ-2H-フタリジン-1-オンと反応させて、対応する5-｛[3-(クロマン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)プロピリデン]イミノ｝フタラジン-1(2H)-オンを生成させる。210 mgのこのイミンを5 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において2.5 ml (2.50ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、次いでこの溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、次いで10分間激しく攪拌し、EtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびRPシリカゲルのクロマトグラフィー (MeCN/水 38〜50%) 後、69 mgおよび34 mgの必要な生成物が別々のジアスレオマーとして得られる。
ジアスレオマー1
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ =1.49 (dd、1H) 、1.63 (qd、1H) 、2.18 (dd、1H) 、2.54 (dd、1H) 、2.98 (m、1H) 、4.03 (t、1H) 、4.29 (ddd、1H) 、4.88 (d、1H) 、6.20 (s、1H) 、6.41 (d、1H) 、6.68 (dd、1H) 、6.98 (q、1H) 、7.40 (d、1H) 、7.47 (t、1H) 、8.58 (s、1H) 、12.48 (s、1H) 。
ジアスレオマー2
1H-NMR (300 MHz、DMSO-d6): δ =1.63 (qd、1H) 、1.81 (t、1H) 、1.99 (m、1H) 、2.21 (dd、1H) 、3.10-3.20 (m、1H) 、4.16 (td、1H) 、4.48 (ddd、1H) 、5.37 (d、1H) 、6.43 (s、1H) 、6.48 (d、1H) 、6.60 (d、1H) 、6.18 (d、1H) 、6.98 (t、1H) 、7.24 (d、1H) 、7.39 (d、1H) 、7.53 (t、1H) 、8.55 (s、1H) 、12.48 (s、1H) 。
実施例１２．5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オン
2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチルプロピオンアルデヒド
55 mlのTHF中の7.3 gのE/Z-(クロマン-4-イリデン)エチルアセテート (J. Med. Chem. 2001、44、pp. 1085-1098) 、100 mgの塩化Cu (I) および5.1 mlのクロロトリメチルシランを0℃において11.5 mlの塩化メチルマグネシウム溶液 (THF中の3.3 M) と、温度が常に5℃以下に止まるように、ゆっくり混合する。この混合物を0℃においてさらに1時間攪拌し、室温において10時間攪拌する。このバッチを飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、エーテルで抽出する。
一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル100:0 → 90:10) 後、2-(4-メチルクロマン-4-イル) エチルアセテートが粗生成物として得られ、次いでこれを50 mlのTHF中の1 gの水素化リチウムアルミニウムと0℃において混合し、0℃において1.5時間攪拌する。このバッチを注意して飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、次いでケイ藻土に通して濾過する。水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル100:0 → 60:40) 後、1.2 gの2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタノールが無色油として得られる。25.0 mlのジクロロメタン中の0.58 mlの塩化オキサリルを、-78℃において25.0 mlのジクロロメタン中の1.0 mlのDMSOと混合する。
5分後、1.2 gの2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタノールを-78℃において25.0 mlのジクロロメタンに滴下する。15分後、これを4 mlのトリエチルアミンと混合し、温室にゆっくり加熱し、次いで水、ブライン、1%硫酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル100:0 → 90:10) 後、970 mgの2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタナールが無色油として得られる。30 mlのTHF中の870 mgの2-(4-メチルクロマン-4-イル)エタナールおよび2 mlのトリフルオロメチルトリメチルシランの溶液を、0℃において0.87 mlのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液 (THF中の1 M) と混合し、1時間攪拌する。次いで1スパチュラ先端の固体状フッ化テトラブチルアンモニウムをまた添加し、水と混合する。
酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥すると、1.2 gの2-(4-メチルクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチルエタノールが褐色油として得られる (ジアスレオマーの混合物) 。100 mlのジクロロメタン中のデス-マーチン・ペリオジンナン (Dess-Martin periodinane) を20 mlのジクロロメタン中の1.2 gの2-(4-メチルクロマン-4-イル)-1-トリフルオロメチルエタノールの溶液と0℃において混合し、0℃において1時間攪拌する。このバッチを飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジエチルエーテルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液とともに30分間攪拌する。有機相を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させると、1.1 gの3-(4-メチルクロマン-4-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンが褐色油として得られる。
9.2 mlの臭化ビニルマグネシウム溶液 (THF中の1 M) を室温において30 mlのTHF中の1.1 gの3-(4-メチルクロマン-4-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンの溶液と混合する。この混合物を室温において5時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぐ。このバッチを酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル100:0 → 95:5) 後、930 mgの1-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オールが油として得られる。-70℃において56 mlのジクロロメタンおよび14 mlのメタノール中の900 mgの1-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-3-ブテン-2-オールの溶液にオゾンを通過させて、この溶液が青色とさせる。
次いでアルゴンをこの溶液に1分間通過させ、次いでこの溶液を0.42 mlのジメチルサルファイドと混合し、-70℃においてさらに1時間攪拌し、次いでゆっくり温室に加熱し、さらに10時間攪拌する。このバッチを水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、真空濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル100:0 → 96:4) 後、330 mgの2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒドが黄色油状物として得られる (ジアスレオマーの混合物) 。
1H-NMR (CDCl3、選択した信号): δ = 1.38 (s、3H、ジアスレオマーA) 、1.43 (s、3H、ジアスレオマーB) 、1.57-1.65 (m、2H) 、1.81 (ddd、1H) 、2.13 (ddd、1H) 、2.37 (d、1H、ジアスレオマーB) 、2.45-2.60 (m) 、2.83 (d、1H、ジアスレオマーB) 、3.69 (s、1H、ジアスレオマーA) 、3.86 (s、1H、ジアスレオマーB) 、3.97 (dd、1H、ジアスレオマーB) 、4.08-4.35 (m) 、6.78-6.84 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 、6.88-6.95 (m、1H) 、7.07-7.21 (m) 、7.23-7.30 (m) 、8.88 (s、1H、ジアスレオマーB) 、9.56 (s、1H、ジアスレオマーA) 。
実施例1と同様にして、300 mg (1.0ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロピオンアルデヒドを160 mg (1.0ミリモル) の5-アミノキノリン-2(1H)-オンと反応させて、対応する5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-メチルクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロピリデン]アミノ｝キノリン-2(1H)-オンを生成させる。250 mgのこのイミンを3 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において3.0 ml (3.0ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/i-PrOH 0〜6%) 後、それぞれ81 mgおよび16 mgの必要な生成物が別々のジアスレオマーとして得られる。
ジアスレオマー1
1H-NMR (600 MHz、DMSO-d6): δ =1.40 (s、3H) 、1.84 (m、2H) 、1.93 (d、1H) 、2.38 (d、1H) 、4.28 (m、2H) 、5.04 (d、1H) 、6.13 (s、1H) 、6.15 (d、2H) 、6.24 (d、1H) 、6.43 (d、1H) 、6.60 (d、1H) 、6.72 (d、2H) 、7.04 (t、1H) 、7.12 (t、1H) 、8.20 (d、1H) 、11.60 (s、1H) 。
ジアスレオマー2
1H-NMR (600 MHz、DMSO-d6): δ =1.51 (s、3H) 、1.76 (m、1H) 、1.88 (dd、1H) 、2.00 (d、1H) 、2.18 (d、1H) 、4.33 (m、1H) 、4.41 (m、1H) 、5.26 (d、1H) 、6.18 (d、1H) 、6.34 (s、1H) 、6.37 (d、1H) 、6.48 (d、1H) 、6.57 (d、1H) 、6.68 (d、1H) 、6.70 (d、1H) 、7.01 (t、1H) 、7.22 (t、1H) 、8.24 (d、1H) 、11.67 (s、1H) 。
実施例１３．5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-6-イル]アミノ｝キノリン-2(1H)-オン
実施例1と同様にして、700 mg (2.4ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを386 mg (2.4ミリモル) の5-アミノキノリン-2(1H)-オンと反応させて、対応する5-｛[2-ヒドロキシ-3-(4-チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロピリデン]イミノ｝キノリン-2(1H)-オンを生成させる。100 mgのこのイミンを3 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において2.3 ml (2.3ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理し、次いで60分かけて0℃まで放温する。次いでこの溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/i-PrOH 2〜4%) 後、28 mgの必要な生成物がジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (500 MHz、DMSO-d6、選択した信号): δ = 1.57 (ddd、1H、ジアスレオマーA + B) 、1.96 (t、1H) 、2.25 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 、3.88-3.99 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 、3.07 (ddd、1H) 、3.13-3.27 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 、4.32 (d、1H、ジアスレオマーA) 、4.57 (br. s、1H、ジアスレオマーB) 、5.47 (d、1H、ジアスレオマーB) 、6.10 (d、1H、ジアスレオマーA) 、6.37 (d、1H、ジアスレオマーA) 、6.40 (s、ジアスレオマーA) 、6.58 (s、2H、ジアスレオマーA + B) 、6.90 (d、1H、ジアスレオマーA) 、7.05 (m、2H、ジアスレオマーA + B) 、7.25 (t、1H) 、8.16 (d、1H) 、11.53 (s、1H、ジアスレオマーA + B) 。
実施例１４．6-｛[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
実施例1と同様にして、328 mg (1.1ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを200 mg (1.1ミリモル) の5-アミノ-8-フルオロキナゾリンと反応させて、対応する1-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。
185 mgのこのイミンを5 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において4.1 ml (4.1ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/i-PrOH 2〜4%) および再び塩基性シリカゲルのクロマトグラフィー後、18 mgの必要な生成物がジアスレオマーの混合物として得られる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (400 MHz、CD3OD、選択した信号): δ = 1.12 (t、1H) 、1.15-1.38 (m、2H、ジアスレオマーA + B) 、1.53-1.68 (m、1H) 、1.90 (t、1H) 、2.25 (m、1H) 、2.36 (dd、1H) 、2.73-2.85 (m、4H) 、2.86-3.08 (m、2H) 、3.10-3.33 (m、2H) 、5.31 (s、1H) 、6.88 (dd、1H) 、6.90-7.05 (m、4H) 、7.46 (dd、1H) 、7.52 (dd、1H) 、9.54-9.68 (m、1H、ジアスレオマーA + B) 。
実施例１５．6-｛[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
実施例1と同様にして、223 mg (0.77ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを150 mg (0.77ミリモル) の5-アミノ-7,8-ジフルオロキナゾリンと反応させて、対応する1-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。90 mgのこのイミンを4 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において1.9 ml (1.9ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理する。
この混合物を60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌する。EtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/i-PrOH 2〜4%) 後、13 mgの必要な生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、MeOD): δ = 1.63 (qd、1H) 、1.94 (dd、1H) 、2.25 (m、1H) 、2.33 (dd、1H) 、2.78 (s、3H) 、2.90-3.10 (m、2H) 、3.23 (td、1H) 、5.34 (s、1H) 、6.85 (dd、1H) 、7.00 (s、3H) 、9.54 (s、1H) 。
実施例１６．6-｛[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
実施例1と同様にして、246 mg (0.85ミリモル) の2-ヒドロキシ-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパナールを150 mg (0.85ミリモル) の5-アミノ-7-フルオロキナゾリンと反応させて、対応する1-[(7-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)イミノ]-3-(チオクロマン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)プロパン-2-オールを生成させる。70 mgのこのイミンを4 mlのジクロロメタン中に入れ、-40℃において1.56 ml (1.56ミリモル) の1 MのBBr3溶液で処理する。この混合物を60分かけて0℃まで放温し、この溶液を氷と飽和重炭酸ナトリウム溶液との混合物上に注ぎ、10分間激しく攪拌し、次いでEtOAcで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮およびシリカゲルのクロマトグラフィー (ジクロロメタン/i-PrOH 2〜4%) 後、13 mgの必要な生成物が2つのジアスレオマーの混合物の形態で得られる。
ジアスレオマーの混合物:
1H-NMR (300 MHz、MeOD、選択した信号): δ = 1.20-1.36 (m、1H) 、1.55-1.75 (m、1H) 、1.95 (t、1H) 、2.24 (m、1H) 、2.37 (dd、1H) 、2.74 (m、3H)、2.88-3.10 (m、2H) 、3.20 (dd、1H) 、5.48 (s、1H) 、6.68-6.80 (m、2H) 、6.90-7.04 (m、2H) 、7.20-7.45 (m、1H) 、9.40-9.55 (m、1H) 。
前述のアミノ化合物を使用してWO 2005/034939またはWO 2003/082827における同様な方法により、下記の化合物を合成することができる:
5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン
5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルフタリジン-1-オン
6-[(7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
6-[(インダゾル-4-イル)アミノ]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
6-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
6-[(8-フルオロ-2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール
9-フルオロ-6-[(イソキノリン-5-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
4-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
4-｛[5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-6-イル]アミノ｝-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
9-フルオロ-6-[(1-メチルインダゾル-4-イル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-5-オール
5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルイソキノリン-1-オン
5-｛[5-ヒドロキシ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-1-メチルキノリン-2-オン
5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1-オン
5-｛[9-フルオロ-5-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝イソキノリン-1(2H)-オン
5-｛[5-ヒドロキシ-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]クロメン-6-イル]アミノ｝-2-メチルフタラジン-1-オン
6-[(2-メチルキナゾリン-5-イル)アミノ]-3a-メチル-5-(トリフルオロメチル)-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[de]チオクロメン-5-オール

Claims (16)

  1. 一般式 (I) の立体異性体:
    Figure 2008524300
     式中、
    R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって基-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3アルキル)-(CH2)n+1-、-NH-N=CH- (ここでnは1または2であり、そして末端原子はビシナル環原子に直接結合している) またはNR8R9 (ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であることができる) から選択される基を形成することができ、
    R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基またはシアノ基であり、
    R4はC1-C10アルキル基または置換C1-C10アルキル基、ここで置換基は1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子または1〜3個の (C1-C5) アルコキシ基から選択される1または2以上の基である; 置換されていてもよい (C3-C7) シクロアルキル基; 置換されていてもよい複素環式基; 置換されていてもよいアリール基; または一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は必要に応じて1〜4個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、必要に応じて (C1-C5) アルキル基 (これは必要に応じて1〜3個のヒドロキシル基または1〜3個のCOOR10基で置換されていてもよく、ここでR10はC1-C6アルキル基またはベンジル基である) 、(C1-C5) アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子および (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、この基は三環式系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
    R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基; (C3-C7) シクロアルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基、複素環式基、複素環式 (C1-C8) アルキル基、複素環式 (C2-C8) アルケニル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基、アリール (C2-C8) アルケニル基、アリール (C2-C8) アルキニル基; 1または2個以上の窒素原子および/または酸素原子および/または硫黄原子を含有し、そして必要に応じて1または2個以上のケト基、(C1-C5) アルキル基、(C1-C5) アルコキシ基、ハロゲン原子および (C1-C3) エキソアルキリデン基で置換されている、一環式または二環式ヘテロアリール基; ヘテロアリール (C1-C8) アルキル基またはヘテロアリール (C2-C8) アルケニル基であり、ここでこれらの基はクロメン系に任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
    R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子または (C1-C5) アルキル基であり、このアルキル基はOR8、SR8またはNR8R9で置換されていてもよく、
    pは1、2または3であり、そして
    Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
  2. 各記号が下記の意味を有する請求項1に記載の一般式 (I) の立体異性体:
    R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であるか、あるいはR1およびR2は一緒になって基-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH=CH-、-(CH2)n+2- (ここでnは1または2であり、そして末端原子はビシナル環原子に直接結合している) またはNR8R9 (ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であることができる) から選択される基を形成することができ、
    R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、(C1-C10) アルコキシ基、(C1-C10) アルキルチオ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基またはシアノ基であり、
    R4はC1-C10アルキル基または置換C1-C10アルキル基、ここで置換基は1〜3個のヒドロキシル基、ハロゲン原子および1〜3個の (C1-C5) アルコキシ基から選択される1または2以上の基である; 置換されていてもよいフェニル基; または一環式または二環式ヘテロアリール基、この基は1〜3個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基で置換されており、ここでこれらの基は三環式系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
    R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基、アリール基、アリール (C1-C8) アルキル基、アリール (C2-C8) アルケニル基、(C3-C7) シクロアルキル基、(C3-C7) シクロアルキル (C1-C8) アルキル基または (C3-C7) シクロアルキル (C2-C8) アルケニル基であり、
    R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、前記メチル基またはエチル基はOR8、SR8またはN(R9)2で置換されていてもよく、
    pは1、2または3であり、そして
    Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
  3. 各記号が下記の意味を有する請求項1に記載の一般式 (I) の立体異性体:
    R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C5) アルキル基、(C1-C5) アルコキシ基、(C1-C5) ペルフルオロアルキル基、シアノ基またはニトロ基であり、
    R3は水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基または (C1-C10) アルコキシ基であり、
    R4は (C1-C10) アルキル基; 1〜3個のヒドロキシル基またはハロゲン原子で置換された (C1-C10) アルキル基; フェニル、ナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよい; であり、
    R5は (C1-C5) アルキル基、または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
    R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、前記メチル基またはエチル基はOR8、SR8またはN(R9)2で置換されていてもよく、ここでR8およびR9は、互いに独立して、水素原子、C1-C5アルキル基または (CO)-C1-C5アルキル基であることができ、
    pは1、2または3であり、そして
    Xは酸素原子、硫黄原子、CH2基またはNR9基である。
  4. 各記号が下記の意味を有する請求項1に記載の一般式 (I) の立体異性体:
    R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、 (C1-C10) アルコキシ基またはシアノ基であり、
    R4は1〜3個の窒素原子および/または1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子および/または1〜2個のケト基を含有し、そして必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されている、一環式または二環式ヘテロアリール基であり、ここでこの基は環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
    R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
    R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、
    pは1または2であり、そして
    Xは酸素原子または硫黄原子である。
  5. 各記号が下記の意味を有する請求項1に記載の一般式 (I) の立体異性体:
    R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい (C1-C10) アルキル基、 (C1-C10) アルコキシ基またはシアノ基であり、
    R4はフェニル、ナフチル、フタリジル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、チオフタリジル、ベンゾキサジノニル、フタラジノニル、キノリニル、イソキノリニル、キノロニル、イソキノロニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、1,7-もしくは1,8-ナフチリジニル、ジヒドロインドロニル、ジヒドロイソインドロニル、ベンズイミダゾールまたはインドリル基であり、これらの基は必要に応じて1〜2個のケト基、1〜2個の (C1-C5) アルキル基、1〜2個の (C1-C5) アルコキシ基、1〜3個のヒドロキシル基、1〜3個のハロゲン原子または1〜2個の (C1-C3) エキソアルキリデン基から選択される1または2以上の基で置換されており、環系のアミンに任意の位置において結合していてもよく、そして必要に応じて1または2以上の位置において水素化されていてもよく、
    R5は (C1-C5) アルキル基または必要に応じて部分的もしくは完全にフッ素化された (C1-C5) アルキル基であり、
    R6およびR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはエチル基であり、
    pは1または2であり、そして
    Xは酸素原子または硫黄原子である。
  6. 薬物を製造するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の立体異性体の使用。
  7. 炎症性疾患を治療する薬物を製造するための請求項1〜5のいずれかに記載の立体異性体の使用。
  8. 少なくとも1種の請求項1〜5のいずれかに記載の立体異性体またはそれらの混合物と、薬学的に許容可能性の賦形剤とを含有する製剤。
  9. 薬学的に許容可能性のアニオンとの塩の形態の請求項1〜5のいずれかに記載の一般式 (I) の立体異性体。
  10. 下記の工程を含んでなる一般式 (I) の立体異性体を合成する方法、ここで特記しない限り、基は請求項1に記載の意味を有する:
    a) 一般式 (III) :
    Figure 2008524300
     (式中、R1、R2、R3、R7、Xおよびpは請求項1に記載の意味を有する) の立体異性体を、必要に応じてエナンチオ選択的En反応によりα-ケト酸R5(CO)COOR10で必要に応じてキラルルイス酸の存在下に、一般式 (IV) :
    Figure 2008524300
     の化合物に転化し、水素化によりかつ還元およびR4-NH2 (ここでR4は請求項1に記載の意味を有する) との反応により基R6 = Hを導入し、一般式 (V) :
    Figure 2008524300
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、Xおよびpは請求項1に記載の意味を有する) の化合物を合成し、次いで他の試薬を使用しないでまたは-70℃〜80℃において有機酸または無機酸またはルイス酸を添加することによって、この化合物を環化して一般式 (I) の化合物を生成するか、あるいは
    b) 当業者に知られている方法に従い合成した一般式 (VI) :
    Figure 2008524300
     の化合物を二重結合の還元によりまたはR6 (ここでR6は請求項1に記載の意味を有する) を含有するクプレート (cuprate) 試薬との反応、エステルの還元および任意の酸化により、一般式 (VII) :
    Figure 2008524300
     の化合物に転化し、次いでこれを一般式CqF2q+1-Si(CH3)3 (ここでqは1、2、3または4である) のシリコーン化合物と触媒の存在下に反応させるか、あるいは式R5A (ここでR5は請求項1に記載の意味を有し、そしてAはマグネシウム、ハロゲンまたはリチウムである) と反応させて、一般式 (VIII) :
    Figure 2008524300
     の化合物を生成し、これを酸化および式M-CN (ここでMはナトリウム、カリウム、銅またはトリメチルシリルである) の金属オルガニルとの反応により一般式 (X) :
    Figure 2008524300
     の化合物に転化し、次いでこれを還元により一般式 (XI) :
    Figure 2008524300
     の化合物に転化し、これは方法a) と同様にしてアミンR4-NH2と反応させおよび環化することができるか、あるいは
    c) 一般式 (VIII) :
    Figure 2008524300
     の化合物をアルケニル金属オルガニルR12R13(C)=CH-A (ここでAはマグネシウム、ハロゲンまたはリチウムであり、そしてR12およびR13は水素またはC1-C6アルキル基である) と反応させて、一般式 (XII) :
    Figure 2008524300
     の化合物を発生させ、これは二重結合の酸化的切断により一般式 (X) の化合物に転化することができ、次いで前記化合物を変法b) と同様に反応させて一般式 (I) の化合物を生成することができる。
  11. 一般式 (V) :
    Figure 2008524300
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびpは請求項1に記載の意味を有する) の立体異性体を有機酸または無機酸またはルイス酸の添加により環化することを特徴とする、請求項10に記載の一般式 (I) の立体異性体を合成する方法。
  12. 一般式 (V) :
    Figure 2008524300
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Xおよびpは請求項1に記載の意味を有する) の請求項11に記載の化合物。
  13. 一般式 (IV) :
    Figure 2008524300
     の化合物を還元し、式R4-NH2の対応するアミンと反応させて、一般式 (V) の化合物を生成させることを特徴とする、請求項10に記載の一般式 (I) の立体異性体を合成する方法。
  14. 式中R1、R2、R3、R5、Xおよびpが請求項1に記載の意味を有する、請求項13に記載の一般式 (IV) :
    Figure 2008524300
     の化合物。
  15. 式中R1、R2、R3、R7、Xおよびpが請求項1に記載の意味を有する、請求項10に記載の一般式 (III) :
    Figure 2008524300
     の化合物。
  16. 請求項10に記載の化合物、5-アミノ-7-フルオロ-2-メチルキナゾリン、5-アミノ-8-フルオロ-2-メチルキナゾリンおよび5-アミノ-7,8-ジフルオロ-2-メチルキナゾリン。
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