MX2007007420A - Aminoalcoholes triciclicos, procedimientos para su preparacion y su uso como inhibidores de inflamacion. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a aminoalcoholes triciclicos de la formula general (I), a procedimientos para su preparacion y a su uso como inhibidores de la inflamacion.

Description

AMINOALCOHOLES TRICICLICOS. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO INHIBIDORES DE INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La invención se refiere a aminoalcoholes tricíclicos, a procedimientos para su preparación y a su uso como inhibidores de inflamación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Del estado de la técnica WO 02/10143 y WO 03/082827 se conocen inhibidores de Ínflal o mación no esteroides de cadena abierta. Estos compuestos muestran en el experimento disociaciones de la acción entre acciones antiinflamatorias y acciones metabólicas no deseadas, y son superiores a los glucocorticoides no esteroides descritos hasta la fecha o al menos presentan una acción similar. 15 Los compuestos del estado de la técnica aún siguen presentando desventajas, de modo que el especialista está motivado en buscar nuevos compuestos que se unan con el receptor de los glucocorticoides.

Ahora se han hallado nuevos compuestos que presentan una acción comparable a la de 20 los compuestos descritos en el estado de la técnica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos la fórmula general (I), (I) en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C?-CK)) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C-i- C10), un grupo alquiltio (CÍ-CIO), un grupo perfluoroalquilo (CÍ-CS), un grupo ciano, un grupo nitro o R1 y R2 son juntos un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1, N(alquil C^-C3 - ^2 ?, -NH-N=CH-, en donde n = 1 ó 2 y los átomos terminales están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C^Cs o (CO)-alquilo C^Cs, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (CÍ-CÍO) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi un grupo alquiltio (Ci- C10), un grupo perfluoroalquilo (C^Cs), un grupo ciano, R4 es un grupo alquilo C?-C10, un grupo alquilo sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (C-,-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C7) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de grupos alquilo (C-?-C5) (que eventualmente pueden estar sustituidos con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR10, en donde R10 significa alquilo o bencilo), grupos alcoxi (Ci-Cs), grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno (C1-C3). que eventualmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (C^Cs) o un grupo alquilo (Cí-Cs) eventualmente fluorado de modo parcial o total, un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (C2-C8), un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilalquilo (Cí-Cß), un grupo heterociclilalquenilo un grupo arilo, un grupo arilalquilo (C^Ca), un grupo arilalquenilo (Cz-C8), un grupo arilalquinilo (Cz-C8), un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios gru- pos ceto, grupos alquilo (Ci-Cs), grupos alcoxi (Ci-Cs), átomos de halógeno, grupos exoalquilideno (Ci-Ca), que contiene uno o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, un grupo heteroarilalquilo (C?-C8) o un grupo heteroarilalquenilo (C2-C8),en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con el sistema de cromeno y eventualmente hidrogenados en uno o varios si- tios, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Cs), que puede estar sustituido con OR8, SR8, NR8R9, p es 1-3 y X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9. Otro objeto de la invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C^) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C,- C10), un grupo alquiltio (C^C^), un grupo perfluoroalquilo (CÍ-CS), un grupo ciano, un grupo nitro o R1 y R2 son juntos un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2)n+2-, en donde n = 1 ó 2 y los átomos terminales están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo C^Cs O (CO)-alquilo C^Cs, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo un grupo alquiltio (Ci- C10), un grupo perfluoroalquilo (Ci-Cs), un grupo ciano, R4 es un grupo alquilo sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (C^Cs), un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C^Cs), 1-2 grupos alcoxi (Ci-Cs), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (Ci-Cs), que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (C^C^) o un grupo alquilo (Ci-Cs) eventualmente fluorado de mo- do parcial o total, un grupo arilo, un grupo arilalquilo (Ci-Cß), un grupo arilalquenilo (C2-C8), un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CÍ-CO), cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (C2-C8), R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, que pueden estar sustituidos con OR8, SR8, N(R9)2, p es 1-3 y X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9. Un objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (CÍ-CS) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C^Cs), o R1 y R2 son juntos un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -O- CH=CH-, -(CH2)n+2-, en donde n = 1 ó 2 y los átomos terminales están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo eventualmente sustituido, un grupo alcoxi R4 es un grupo alquilo (C^CÍO), un grupo alquilo (CÍ-CK)) sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindoli- lo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8-naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con uno o va- rios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (Ci-Cs), 1-2 grupos alcoxi (C1-C5), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (C^Cs), en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (C1-C5) o un grupo alquilo (C^Cs) eventualmente fluorado de modo parcial o total, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, que pueden estar sustituidos con OR8, SR8, N(R9)2, en donde R8 y R9 pueden ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo Ci-Cs o (CO)-alquilo d-Cs, p es 1 , 2 ó 3 y X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9. Un objeto preferido de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C^C^) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi un grupo ciano R4 es un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (Cí-Cs), 1-2 grupos alcoxi (Ci-Cs), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (C-^-Cs), que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2- átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (Ci-Cs) o un grupo alquilo (Ci-Cs) eventualmente fluorado de modo parcial o total, R7 y R8 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, p es 1 ó 2 X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Otro objeto de la presente invención son estereoisómeros de la fórmula general (I), en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C^C^) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C^C^), un grupo ciano R4 un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquino- linilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8— naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C^Cs), 1-2 grupos alcoxi (C-i-Cs), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (C^Cs), en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (C^Cs) o un grupo alquilo (C^Cs) eventualmente fluorado de modo parcial o total, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, p es 1 ó 2 y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Un objeto de especial preferencia de la invención son estereoisómeros de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5, en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 es un grupo heteroarilo bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos se- leccionados de grupos alquilo (d-Cs), grupos hidroxi, átomos de halógeno, que contiene eventualmente 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1 grupo ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-Ca) fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C1-C2), p es 2 y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Un objeto muy particularmente preferido de la invención con estereoisómeros de la fórmula general I, en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 un grupo ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isoquinolonilo, quinolonilo, quinazolinilo, dihidroindolonilo, indazolilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-Cs), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 áto- mos de halógeno, en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C3) fluorado, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (d-C^, p es 2 y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Un objeto muy particularmente preferido de la invención con estereoisómeros de la fórmula general I, en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 es un grupo ftalazinonilo, quinolinilo, quinolonilo, quinazolinilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (C- - C5), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo (C-?-C2), p es 2 y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

El tercer anillo condensado que contiene X, [(CH2)P] y el sustituyente R7 puede tener 5, 6 ó 7 miembros; por ello, p puede adoptar valores de 1-3, se prefiere p = 2. X puede significar un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo NR9 o un grupo CH2. Se prefieren el átomo de oxígeno y el átomo de azufre, con preferencia especial el átomo de oxígeno.

La denominación átomo de halógeno o halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo.

Los grupos alquilo R1, R2, R3, R5, R8 y R9 pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter.-butilo o n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo. Se prefiere un grupo alquilo d-Ca. Pueden estar eventualmente sustituidos con un grupo seleccionado de 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (d-Ca) y/o 1-3 grupos COOR10. Se prefieren los grupos hidroxi.

El grupo alquilo R4 tiene el significado indicado en el párrafo precedente, pero los sustitu- yentes posibles se seleccionan del grupo de hidroxi, halógeno, alcoxi (d-Cs).

Los grupos alquilo R6 y R7 tienen el significado indicado en el párrafo anterior, pero los sustituyentes posibles están seleccionados del grupo OR9, SR9 y NR8R9, en donde R8 y R9 significa hidrógeno, alquilo d-Cs o (CO)alquilo d-Cs y el alquilo también está definido como anteriormente.

Se prefieren en especial para R6 y R7 un átomo de hidrógeno y el grupo alquilo CÍ-QJ no sustituido, con preferencia muy especial un átomo de hidrógeno y el grupo metilo.

Los grupos alcoxi pueden ser de cadena lineal o ramificada y, por ejemplo, son un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, ter.-butoxi o n-pentoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 2-metilbutoxi o 3-metilbutoxi. Se prefiere un grupo metoxi o etoxi.

Los grupos alquiltio pueden ser de cadena lineal o ramificada y son un grupo metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso— butiltio, ter.-butiltio o n-pentiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 2-metilbutiltio o 3-metilbutiltio. Se prefiere un grupo metiltio o etiltio.

Para un grupo alquilo parcial o totalmente fluorado que puede ser de cadena lineal o rami-ficado, se tienen en cuenta, por ejemplo, los siguientes grupos parcial o totalmente fluorados: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1 ,1— difluoroetilo, 1 ,2-difluoroetilo, 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5Fn. De éstos se prefieren el grupo trifluorometilo y pentafluoroetilo, con preferencia muy especial el grupo trifluorometilo. Los reactivos se pueden comprar o las síntesis publicadas de los correspondientes reactivos pertene-cen al estado de la técnica.

Los sustituyentes de arilo R1 y R2 pueden formar un anillo, en el que ambos sustituyentes de arilo significan juntos una cadena seleccionada de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+1, N(alquil C^sHCHz)^,, -NH-N=CH-, en donde n = 1 ó 2. Los átomos terminales de los grupos antes descritos están unidos con átomos de carbono del anillo arilo directamente adyacentes, de modo que se produce un anillo condensado.

El sustituyente NR8R9 significa, por ejemplo, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2H5)2, NH(C3H7), N(C3H7)2, NH(C4H9), N(C4H9)2, NHfCsHn), NÍC-sHn) NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5Hn.

El grupo cicloalquilo significa un grupo cíclico saturado eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alquilo (C1-C5), grupos alcoxi (C-i-Cs) con 3 a 7 átomos de carbono del anillo, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciciohexilo, metilciclo-hexilo, cicioheptilo, metilcicloheptilo.

El grupo cicloalquilalquilo significa, por ejemplo, -cicloalquilo (CH2), -cicloalquilo (C2H4), -cicloalquilo (C3H6), -cicloalquilo (C4H8), -cicloalquilo (C5H10), en donde el cicloalquilo está definido como con anterioridad.

El grupo cicloalquilalquenilo significa, por ejemplo, -(CH=CH)-cicloalquilo, -[C(CH3)=CH]-cicloalquilo, -[CH=C(CH3)]-cicloalquilo, -(CH=CH-CH2)-cicloalquilo, -(CH2-CH=CH)-cicloalquilo, -(CH=CH-CH2-CH2)-cicloalquilo, -(CH2-CH=CH-CH2)-cicloalquilo, -(CH2-CH2-CH=CH)-cicloal-quilo, -(C(CH3)=CH-CH2)-cicloalquilo, -(CH=C(CH3)-CH2)-cicloalquilo.

Por grupo exoalquilideno (Ci-Q se debe entender un grupo que está unido a través de un enlace doble exo con el sistema (anillo o cadena). Se prefiere el exometileno.

El grupo heterociclilo no es aromático y puede ser, por ejemplo, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina. Como sustituyentes se tienen en cuenta grupos hidroxi, átomos de halóge- no, grupos alquilo (d-C5), grupos alcoxi (d-C5).

Por grupos heterociclilalquilo se deben entender grupos heterociclilo que están unidos con la estructura básica a través de un grupo alquilo d-C5, en donde el grupo alquilo puede ser de ca-dena lineal o ramificada.

Los grupos heterociclilalquenilo son grupos heterociclilo que están unidos con la estructura a través de un grupo alquilo C2-C5 insaturado, en donde los grupos alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificada.

El grupo arilo R4 y R5 puede ser fenilo o naftilo. Como sustituyentes para ambos grupos se tienen en cuenta alquilo d-C3, hidroxi, alcoxi d-C3, alquiltio d-C3, halógeno, ciano, COO-alquilo (d-C5), COOH, NR9R10, nitro. El grado de sustitución puede ser uno o múltiple, puede contener varios sustituyentes iguales o distintos. Se prefieren los grupos fenilo y naftilo R4 mono- o disusti-tuidos.

Los grupos arilo pueden ser parcialmente hidrogenados y luego, adicional o alternativamente a los sustituyentes antes descritos, también pueden llevar ceto, exoalquilideno (C1-C3). Por fenilo parcialmente hidrogenado se entiende, p.ej., ciclohexadienilo, ciciohexenilo, ciciohexilo. Un sistema de naftalina sustituida parcialmente hidrogenada es, p.ej., 1-tetralona o 2-tetralona.

El grupo arilalquilo es un grupo arilo que está unido a través de un grupo alquilo d-C8 a la estructura básica, en donde el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. A modo de ejemplo, se mencionan bencilo o fenetileno.

Un grupo arilalquenilo es un grupo arilo que puede estar unido con la estructura básica a través de un grupo alquenilo C2-C8, en donde el grupo alquenilo puede ser de cadena lineal o ramificada.

El grupo arilalquinilo es un grupo arilo que está unido a través de un grupo alquinilo C2-C8 con la estructura básica, en donde el grupo alquinilo puede ser de cadena lineal o ramificada.

Por grupo heteroarilo mono- o bicíclico R4 y R5, que puede estar hidrogenado en uno o va-rios sitios, se deben entender todos los sistemas de anillos aromáticos mono- o bicíclicos, que contienen al menos un heteroátomo y a lo sumo siete heteroátomos. Se prefieren sistemas de anillos con 1-5 heteroátomos. Como heteroátomos se tienen en cuenta 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y 1-2 átomos de azufre, que pueden aparecer en todas las subcombinaciones en el sistema de anillos, siempre que no superen la cantidad establecida para cada heteroátomo y en la suma el número máximo de siete heteroátomos. Así, pertenecen por ejemplo compuestos de la fórmula I, en donde R4 o R5 significan furanilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, azaindolizinilo, ftalidilo, tioftalidilo, indolilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, dihidroindolonilo, isoindolonilo, dihidroisoin-dolonilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, azaindolilo, azaisoindolilo, fu-ranopiridilo, furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiidazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrofura-nopiridilo, dihidrofuranopirimidinilo, dihidrofuranopirazinilo, dihidrofuranopiridazinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8-naftiridinilo, a la presente invención y representan una forma de realización especial de la invención. Si los grupos heteroarilo contienen un grupo ceto, este puede adoptar diferentes posiciones dentro del sistema de anillos. Todos los regioisómeros químicamente posibles están comprendidos por esta definición: por ejemplo, "qulnolonil-" comprende tanto quinolin-2(1 H)ona como también quinolin-3(4H)ona y quinolin-4(1 H)ona.

Si los grupos heteroarilo están parcial o totalmente hidrogenados, entonces pertenecen los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es tetrahidropiranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, 1 H— piridin— 2— onilo, 1 H— piridin— 4— onilo, 4-aminopiridilo, 1 H— piridin— 4-ilidenaminilo, cromanilo, tiocromanilo, decahidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolini-lo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-quinolin-4-onilo, decahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, di-hidroisoquinolinilo, 3,4-d¡hidro-2H-benz[1 ,4]oxazinilo, 1 ,2— dihidro[1 ,3]benzoxazin-4-onilo, 3,4-dihidrobenz[1 ,4]oxazin-4-onilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]tiazinilo, 4H-benzo[1 ,4]tiazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrochinoxalinilo, 1 H-cinolin-4-onilo, 3H-quinazolin- -onilo, 1 H-quinazolin-4-onilo, 3,4-dihidro-1 H-chinoxalin-2-onilo, 2,3-1 ,2,3,4-tetrahidro[1 ,5]naftiridinilo, dihidro— 1 H- [1 ,5]naftiridilo, 1 H— [1 ,5]naftirid-4— onilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 H-naftiridin-4-onilo, 1 ,2-dihidropirido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onilo, octahidro-1H-indolilo, 2,3— dihidro— 1 H— indolilo, octahidro-2H-isoindolilo, 1 ,3— dihidro-2H— isoindolilo, 1 ,2-dihidroindazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 2,3-dihidro— 1 H— pirrolo[2,3— b]piridilo, 2,2-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-onilo, a la presente invención.

Se prefieren en particular los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de gru-pos alquilo (C1-C5) (que puede estar eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR10), grupos alcoxi (d-C5), grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno (d-C3), que contiene eventualmente 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios si-tios.

Un objeto de particular preferencia de la invención son compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5, en donde R4 es un grupo heteroarilo bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de grupos alquilo (C1-C5), grupos hidroxi, áto-mos de halógeno, que contiene eventualmente 1-2 átomos de nitrógeno y/o 1 grupo ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios.

Un objeto preferido de la ¡nvención son compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 5, en donde R4 es un grupo fenilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroi-soindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazini-lo, 1 ,7- o 1 ,8— naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con alquilo d-C5, halógeno, hidroxi, alcoxi d-C5, ceto o exoalquilideno (d-C3).

Un objeto preferido son compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R4 es un grupo fenilo o naftilo, ftalidilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8— naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con alquilo d-C5, halógeno, hidroxi, alcoxi d-C5.

Un objeto de particular preferencia de la invención son compuestos la fórmula general I, en donde R4 es un grupo quinolinilo, quinazolinilo, ftalazinonilo, quinolonilo eventualmente sustituido con alquilo d-C3, halógeno, hidroxi.

Si se trata de un grupo heteroarilalquilo R5, se deberán entender aquí un grupo heteroarilo eventualmente también parcialmente hidrogenado como se describió con anterioridad, que está unido con la estructura básica a través de un grupo alquilo d-C8 que puede ser de cadena lineal o ramificada.

Por grupo heteroarilalquenilo se debe entender un grupo heteroarilo eventualmente también parcialmente hidrogenado como se describió con anterioridad, que está unido con la estructu-ra básica a través de un grupo alquenilo C2-C8 que puede ser de cadena lineal o ramificada.

Otro objeto de la invención son compuestos la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo parcial o total, un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C8), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (d-Cß), un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilalquilo (d-C8), un grupo heterociclilalquenilo (C2-C8), un grupo arilo, un grupo arilalquilo (d-C8), un grupo arilalquenilo Un objeto especial de la invención son compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo parcial o total, un grupo arilo, un grupo arilalquilo (d-C8), un grupo arilalquenilo (C2-C8), un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C8), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (C2-C8).

Otro objeto de la invención son compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R5 es un grupo alquilo (d-C3) o un grupo alquilo (d-C3) eventualmente fluorado de modo parcial o total. Se prefieren en especial compuestos la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R5 es un grupo alquilo (d-C3) totalmente fluorado, con preferencia muy especial significa un grupo CF3.

Otro objeto de la ¡nvención son compuestos de la fórmula I, en donde R4 es un grupo alquilo d-do que eventualmente puede estar sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo eventualmente sustituido, un heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-C5), 1-2 grupos alcoxi (d-C5), 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (d-C3) que contiene 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con el átomo de nitrógeno y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios.

Los compuestos la fórmula general I según la invención pueden existir como estereoisómeros por la presencia de centros de asimetría. Son objeto de la presente invención todos los posibles estereoisómeros (p.ej.: RRR, RRS, RSR, RSS, SRR, SRS, SSR, SSS), tanto como racematos o mezclas diastereoisoméricas, como también en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura. Los enantiómeros o diastereoisómeros pueden ser obtenidos por medio de métodos conocidos por el especialista, por ejemplo, por cromatografía del racemato o de la mezcla diastereoiso-mérica en una fase sólido quiral.

Los compuestos según la invención también pueden existir en forma de sales con aniones fisiológicamente tolerables, p.ej., en forma de los clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, pivalatos, maleatos, fumaratos, tartratos, benzoatos, mesilatos, citratos o succinatos.

Los compuestos según la invención también pueden existir en el grupo hidroxi como éteres o esteres que se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por el especialista.

A modo de ejemplo se mencionan para el éter éter metílico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter metoximetílico, éter etoximetílico, éter etoxietílico.

Los esteres derivan de ácidos inorgánicos o de ácidos orgánicos. Los ácidos orgánicos pueden ser cíclicos, de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, carbocíclicos o heterocíclicos, sustituidos o no sustituidos. Con preferencia, los radicales derivan de ácidos carboxílicos A título ilustrativo, se mencionan como ácidos que son apropiados para esterificación ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido piválico. Ácidos inorgánicos son, por ejemplo, H2S04, H2S03, H2S02, H3P04.

Los compuestos según la ¡nvención se preparan a) convirtiendo los estírenos cíclicos de la fórmula general (lll) preparados a partir de las corres- pondientes cromanonas, tiocromanonas, cetonas cíclicas o aminocetonas cíclicas según métodos conocidos por el especialista (por ejemplo, J Chem.Soc, Perkin Trans.1 (1999) pp. 2911-2922; Org. Lett. 6 (2004) pp. 3047-3050) a través de una reacción En realizada eventualmente de modo enantioselectivo con ácidos de Lewis eventualmente quirales en los compuestos de la fórmula general (IV). Por reducción y aminación se genera, de acuerdo con métodos conocidos por el especialista, la imina (V), (II) (lll) (lll) (IV) (IV) (V) (V) (I) que luego se cicla sin otro reactivo o por adición de ácidos o ácidos de Lewis inorgánicos u orgáni- cos a temperaturas en el rango de -70 °C a +80 °C (con preferencia, en el rango de -30 °C a +80 °C) en los compuestos la fórmula general (I).

Por ácido de Lewis en el sentido de la invención se entienden todos los ácidos de Lewis conocidos por el especialista, por ejemplo, TiCI4, Ti(OR3)4, TiCI2(OR3)2, TiBr2(OR3)2, PdCI4, Pd(OR3)4, PdCI2(OR3)2, PdBr2(OR3)2, ZnCI2, ZnBr2, SnCI4, AICI3, AIBr3, AIEtCI2, AIMe2CI, BBr3, BCI3, Bl3, BF3, BBrMe2, sal de Cu, por ejemplo, Cu(OTf)2, CuCI2, CuBr2, Yb(OTf)3, con preferencia BBr3.

Un objeto especial de la invención son las aminas R NH2, 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina, 5-amino-8-fluoro-2-metilquinazolina y 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina b) De acuerdo con una disposición conocida, se pueden preparar precursores del tipo de la fórmula general (VI) (J. Med. Chem. 44 (2001) pp. 1085-1098). De acuerdo con métodos conocidos por el especialista, estos compuestos se pueden hacer reaccionar por reducción del enlace doble por ejemplo, con hidrógeno en paladio / carbón, reducción del éster, por ejemplo, con hidruro de litio y aluminio y oxidación de los alcoholes resultantes en compuestos la fórmula general (Vil).

(V|) (Vil es R6 = H)) Los compuestos del tipo (Vil) se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, con un compuesto de la fórmula general CqF2q+1-Si(CH3)3, en donde q puede ser 1 , 2, 3 ó 4, en presencia de un cata-lizador o con un compuesto de alquilo metálico del tipo R5A, en donde A significa halógeno de magnesio o litio, p.ej., un reactivo de Grignard o un alquil-litio, en un compuesto de la fórmula (VIII). Como catalizador se tienen en cuenta sales de fluoruro o compuestos básicos como carbonatos alcalinos (J. Am. Chem. Soc. 111 (1989) pp. 393).

(VIII) (Vil) Por oxidación de compuestos de la estructura general (VIII) se pueden obtener de acuerdo con procedimientos según la bibliografía (J. Org. Chem. 54 (1989) pp. 661-668) nuevos compuestos del tipo (IX).

(IX) (VIII) Los compuestos la fórmula general (X) se pueden preparar por reacción de compuestos la fórmula general (IX), p. ej., con TMSCN o MCN, en donde M puede ser un metal como, p.ej., sodio, potasio o cobre (J. Med. Chem. 46 (2003) pp. 2494-2501). Optativamente, en este caso R11 puede ser un átomo de hidrógeno o también un grupo trialquilsililo.

(IX) (X) Los compuestos la fórmula general (XI) también se pueden obtener por reacción de compuestos la fórmula general (X) con un agente de reducción apropiado como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio.

(X) Estos nuevos compuestos la fórmula general (XI) pueden convertirse análogamente al procedimiento de preparación a) en los compuestos la fórmula general (I). c) Los compuestos la fórmula general (Vil) se pueden hacer reaccionar por reacción con, por ejemplo, un compuesto de metal alcalino, por ejemplo, un reactivo de Grignard o un alquil-litio, en presencia de una sal de cobre apropiada u organilo de cobre mixto (por ejemplo, Tetrahedron Lett. 31 (1990) pp.7425-7428; J. Organomet. Chem. 502 (1995) pp. C5-C7) y ulterior reducción, por ejemplo, con hidruro de diisobutilaluminio en un compuesto de la fórmula Vil, que se convierten análogamente al procedimiento de preparación b) en los compuestos la fórmula general (I).

(VI) (Vil) d) Los compuestos de la fórmula general (IX) se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, con organilos de alquenilo de metal R12R13(C)=CH-A, en donde A significa halógeno de magnesio o litio y R12, R13 significan hidrógeno o alquilo d-C6, como por ejemplo compuestos de vinilmagne-sio de Grignard. En este caso, se obtienen compuestos la fórmula general (Xll). Por oxidación del enlace doble, por ejemplo, por ozono o por óxidos de metal de transición como, por ejemplo, te-traóxido de osmio con posterior separación, utilizando un agente oxidante apropiado como, por ejemplo, peryodato de sodio, se pueden obtener compuestos la fórmula general (X).

(X) Un objeto de la invención son los productos intermediarios pasados por los procedimientos antes descritos, en especial los compuestos de las fórmulas lll, IV y V, en donde los radicales tienen los significados indicados en la reivindicación 1 , así como las etapas de procedimiento para su preparación La unión de las sustancias con el receptor de los glucocorticoides (GR) y otros receptores de hormonas esferoides (receptor de corticoides minerales (MR), receptor de progesterona (PR) y receptor de andrógenos (AR)) se verifica con ayuda de receptores producidos de manera recombi-nante Se emplean preparaciones de citosol de células Sf9, que se habían infectado con baculovi-rus recombinantes que codifican para GR, para los ensayos de unión En comparación con la sustancia de referencia [3H]-dexametasona, las sustancias muestran una gran afinidad por el GR De esta manera, se obtuvo para el compuesto del Ejemplo 2 un IC50(GR) = 20 nM e IC50(PR) > 1µM Mecanismo molecular esencial para la acción antiinflamatopa de los glucocorticoides es la inhibición de la transcripción de citoquinas, moléculas de adhesión, enzimas y otros factores proin-flamatopos, mediada por GR Esta inhibición es ocasionada por una interacción del GR con otros factores de transcripción, p ej ,AP-1 y NF-kappa-B (para síntesis, ver Cato ACB y Wade E, BioEs-says 18, 371-378 1996) Los compuestos la fórmula general I según la invención inhiben la secreción de la citoquina IL-8 provocada por lipopolisácaridos (LPS) en la línea celular monolítica humana THP-1. La concentración de las citoquinas se determinó en el sobrenadante por medio de kits de ELISA que se obtienen en los comercios. El compuesto del Ejemplo 2 mostró una inhibición IC50(IL8) = 37 nM con una eficacia del 70% respecto de la [3H]-dexametasona como estándar.

La acción antiinflamatoria de los compuestos de la fórmula general I se ensayó en el experimento con animales por prueba de la inflamación inducida por aceite crotónico en rata y ratón (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Para ello, se aplicó a los animales aceite protónico en solución etanólica por vía tópica en las orejas. Las sustancias de ensayo se aplicaron al mismo tiempo o dos horas antes del aceite protónico por vía tópica o sistémica. Al cabo de 16-24 horas se midió el peso de las orejas como magnitud para el edema inflamado, la actividad de la peroxidasa como magnitud para las migraciones de granulocitos y la actividad de la elastasa como magnitud para la migración de granulocitos neutrófilos. Los compuestos la fórmula general I inhiben en este ensayo tanto los tres parámetros de inflamación mencionados con anterioridad, tanto luego de una aplicación tópica como de una sistémica.

Uno de los efectos no deseados más frecuentes de una terapia con glucocorticoides es la llamada "diabetes por esteroides" [comp. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. La causa de ello es la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por inducción de las enzimas responsables de ello y por aminoácidos libres que se generan a partir de la degradación de proteínas (acción catabólica de los glucocorticoides). Una enzima clave del metabolismo catabólico en el hígado es la tirosinaminotranferasa (TAT). La actividad de esta enzima puede ser de-terminada fotométrlcamente a partir de homogenados de hígado y representan una buena medida para los efectos metabólicos no deseados de los glucocorticoides. Para medir la inducción por TAT, los animales se sacrifican a las 8 horas de administrar las sustancias de ensayo, se extraen los hígados y se mide la actividad de TAT en el homogenado. Los compuestos la fórmula general I no inducen en este ensayo la tirosinaminotransferasa en dosis en las que tienen acción antiinflamatoria, o sólo lo hacen en pequeña escala.

Debido a su acción antiinflamatoria y adicionalmente antialérglca, inmunosupresora y anti-proliferativa, los compuestos de la fórmula general I según la invención también se pueden usar como medicamentos para el tratamiento o la prevención de los siguientes estados patológicos en mamíferos y seres humanos: en este caso, el término "ENFERMEDAD" figura para las siguientes indicaciones: (i) enfermedades pulmonares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial - bronquitis de diversa génesis - todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgi- ca, - todas las formas del edema de pulmón, sobre todo edema de pulmón, - sarcoidosis y granulomatosis, en especial Morbus Boeck (ii) enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunes / enfermedades articulares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - todas las formas de enfermedades reumáticas, en especial artritis reumatoidea, fiebre reumática aguda, polimialgla reumática - artritis reactiva - enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis - síntomas de artritis en caso de enfermedades articulares degenerativas (artrosis) - artritis traumáticas - colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, síndrome de Still, síndrome de Felty (iii) alergias que están acompañadas de procesos inflamatorios y / o proliferativos: - todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema de Quineke, fiebre del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a medicamentos, derivados de la sangre, medios de contraste, etc., shock anafiláctico, urticaria, dermatitis de contacto (iv) inflamaciones vasculares (vasculitis) - panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso (v) enfermedades dermatológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - dermatitis atópica (sobre todo en niños) - psoriasis - pitiriasis rubra pilaris - enfermedades eritematosas, desencadenadas por diversasnoxas, p.ej., rayos, productos químicos, quemaduras, etc. - dermatosis hullosas - enfermedades de formas liquenoides, - pruritus (por ejemplo, génesis alérgica) - eczema seborreico - rosácea - eritema exudativo multiforme - balanitis - vulvitis - caída del cabello como alopecia areata - linfomas cutáneos de células T (vi) enfermedades renales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - síndrome nefrótico - todas las nefritis (vli) enfermedades hepáticas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - desintegración aguda de células hepáticas - hepatitis aguda de diversa génesis, por ejemplo, viral, tóxica, inducida por medicamentos - hepatitis agresiva crónica y / o intermitente crónica (viii) enfermedades gastrointestinales, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alér- gicos y / o proliferativos: enteritis regional (Morbus Crohn) colitis ulcerosa gastritis - esofaguitis por reflujo - gastroenteritis de otra génesis, p.ej., esprue endémico (ix) enfermedades proctológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - eczema anal - fisuras - hemorroides proctitis idiopática (x) enfermedades oculares que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - queratitis alérgica, uveítis, iritis, - conjuntivitis blefaritis - neuritis del nervio óptico corioditis oftalmía simpática (xi) enfermedades del área otorrinolaringológica, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - rinitis alérgica, fiebre del heno - otitis externa, por ejemplo, originada por eczema de contacto, infección, etc. - otitis media (xii) enfermedades neurológicas que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - edema cerebral, sobre todo edema cerebral originado por un tumor - esclerosis múltiple - encefalomielitis aguda - meningitis - diversas formas de ataques apopléjicos, por ejemplo, espasmos infantiles (xiii) enfermedades de la sangre, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: anemia hemolítica adquirida - trombocitopenia idiopática (xiv) enfermedades tumorales que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - leucemia linfática aguda linfomas malignos linfogranulomatosis - linfosarcomas metástasis expandidas, sobre todo en caso de carcinoma de mama, de bronquios y de próstata (xv) enfermedades endocrinas, que están acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - orbitopatía endocrina - crisis tireotóxica - tiroiditis de Quervain tiroiditis de Hashimoto enfermedad de Basedow (xvi) trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto versus huésped (xvii) estados graves de shock, por ejemplo, shock anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (xviii) terapia sustitutiva en caso de: - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria congénita, por ejemplo, síndrome adreno- genital congénito - insuficiencia de la glándula suprarrenal primaria adquirida, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmune, posinfecciosa, tumores, metástasis, etc. - insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria congénita, por ejemplo, hipopitutitaris- mo congénito - insuficiencia de la glándula suprarrenal secundaria adquirida, por ejemplo, posinfecciosa, tumores, etc. (xix) emesis, que está acompañada de procesos inflamatorios, alérgicos y / o proliferativos: - por ejemplo, en combinación con un antagonista 5-HT3 en caso de vómitos originados por citostáticos (xx) dolores con génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago La invención también se refiere a terapias combinatorias o composiciones combinadas, en donde un agonista de receptor de glucocorticoides (GR) de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica que contiene un agonista de GR de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra ya sea al mismo tiempo (opcionalmente en la misma composición) o de forma sucesiva junto con uno o varios medicamentos para el tratamiento de uno de los estados patológicos mencionados con anterioridad. A modo de ejemplo, para el tratamiento de artritis reumatoidea, osteoartritis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma o rinitis alérgica, se puede combinar un agonista de GR de la presente invención con uno o varios medicamentos para el tratamiento de uno de esos estados. Cuando se administra esta combinación de un agonista de GR de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables por inhalación, el medicamento por combinar se puede seleccionar de la siguiente lista: - un inhibidor de PDE4 inclusive un inhibidor de la isoforma PDE4D; - un agonista de adrenorreceptor selectivo de ß.sub2 como, p.ej., metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol- mesilato, pirbuterol o indacaterol; - un antagonista de receptor muscarínico (por ejemplo, un antagonista de M1 , M2 o M3, como por ejemplo un antagonista de M3 selectivo) como, por ejemplo, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina; - un modulador de la función del receptor de quimioquinas (como, por ejemplo, un antagonista de receptor CCR1 ); o - un inhibidor de la función de p38 quinasa.

Para otro objeto de la presente invención, se emplea una combinación con un agonista de GR de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de EPOC, asma o rinitis alérgica y se puede administrar por inhalación o por vía oral en combinación con xantina(como, p.ej..aminofilina o teofilina) que también se pueden administrar por inhalación o por vía oral.

Más allá de ello, los compuestos de las fórmulas generales (I) según la invención pueden utilizarse para la terapia y la prevención de otros estados patológicos no enumerados más arriba, para los cuales se usan en la actualidad glucocorticoides sintéticos (ver para ello Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundiagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Todas las indicaciones (i) a (xx) antes mencionadas se describen exhaustivamente en Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundiagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Para los efectos terapéuticos en el caso de los estados patológicos antes mencionados, la dosis es diferente y depende, por ejemplo, de la eficacia del compuesto de la fórmula general (I), el huésped, el tipo de administración y el tipo y la gravedad de los estados por tratar, así como el uso como agente profiláctico o terapéutico.

La ¡nvención también proporciona (i) el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) según la invención o su mezcla para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una ENFERMEDAD; (¡i) un procedimiento y un método para el tratamiento de una ENFERMEDAD, procedimiento que comprende una administración de una cantidad de compuesto según la invención, en donde la cantidad reprime la enfermedad y en donde la cantidad de compuesto se administra a un paciente que requiere de tal medicamento; (iii) una composición farmacéutica para el tratamiento de una ENFERMEDAD, cuyo tratamiento comprende uno de los compuestos según la invención o su mezcla y al menos un excipiente y/o coadyuvante farmacéutico.

En general, en animales han de esperarse resultados satisfactorios, cuando las dosis diarias comprenden un rango de 1 µg a 100.000 µg del compuesto según la invención por kg de peso corporal. En caso de mamíferos superiores, por ejemplo el ser humano, una dosis diaria recomendada está comprendida en el rango de 1 µg a 100.000 µg por kg de peso corporal. Se prefiere una dosis de 10 a 30.000 µg por kg de peso corporal, con mayor preferencia una dosis de 10 a 10.000 µg por kg de peso corporal. Por ejemplo, se administra esta dosis convenientemente varias veces por día. Para el tratamiento de un shock agudo (por ejemplo, shock anafiláctico), se pueden administrar dosis individuales que estén claramente por sobre las dosis antes mencionadas.

La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se produce de una manera conocida en sí, elaborando el principio activo con las sustancias de soporte, rellenos, agentes que influyen sobre la descomposición, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc. usuales en galénica, y se convierte en la forma de aplicación deseada. En este caso, se hace referencia a Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

Para la aplicación oral se tienen en cuenta sobre todo comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.

Para la aplicación parenteral son posibles las preparaciones para inyección.

Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales preparadas de manera correspondiente.

Para la inyección intramuscular se pueden usar soluciones o suspensiones acuosas y oleosas para inyección y las correspondientes preparaciones con efecto retardado.

Para la aplicación rectal se pueden usar los nuevos compuestos en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo, en forma de clismos) y ungüentos, tanto para la terapia sistémica como también local.

Para la aplicación pulmonar de los nuevos compuestos, éstos se pueden usar en forma de aerosoles y productos de inhalación.

Para la aplicación local en ojos, conducto auditivo externo, oído medio, cavidad nasal y senos nasales accesorios, se pueden usar los nuevos compuestos como gotas, ungüentos y tinturas en preparaciones farmacéuticas correspondientes.

Para la aplicación tópica, son posibles formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leche y tinturas. La dosis de los compuestos de la fórmula general (I) deberá ser en estas preparaciones del 0,01 % - 20%, a fin de lograr un suficiente efecto farmacoló- gico.

La invención comprende, asimismo, los compuestos de la fórmula general (I) según la invención como principio activo terapéutico. Además, a la invención pertenecen los compuestos de la fórmula general (I) según la invención como principio activo terapéutico junto con excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables y aceptables.

Asimismo, la invención comprende una composición farmacéutica que contiene uno de los compuestos farmacéuticamente activos según la invención o su mezcla o su sal farmacéuticamen-te tolerable y una sal farmacéuticamente tolerable o excipientes y coadyuvantes farmacéuticamente tolerables.

Parte experimental Ejemplo 1 6-[(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 3-(2-Croman- -il)-2-h¡drox¡-2-(trifluorometil)propanal Se suspenden 20 g (307 mmol) de cinc en polvo y 710 mg (2,5 mmol) de cloruro de plomo (II) en 200 ml de THF y se añaden a temperatura ambiente 11 ,2 ml de (100 mmol) de dibromome-tano. Se agita durante otros 60 minutos y se vierten gota a gota 33 ml (33 mmol) de una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano durante 40 minutos bajo enfriamiento con hielo. Al cabo de una hora, se añaden a temperatura ambiente 4,4 g (30 mmol) de croman-4-ona en varias porciones, y se calienta la reacción hasta 30 °C. Se agita durante otras 3 horas a temperatura ambiente. Se diluye con éter dietílico y la mezcla de reacción se vierte con cuidado en una mezcla de ácido clorhídrico 4 M y hielo. Se separan las fases, se extrae con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / éter isopropílico 0-20%) y se obtienen 2,75 g de 4-metilen-cromano.

A 170 mg (0,60 mmol) de 1 , 1 '-bi-2-nafteno se añaden 0,60 ml (0,3 mmol) de una solución 0,5 M de tetraisopropilato de titanio en tolueno y se agita la solución roja durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 1 ,0 g (6,8 mmol) de 4-metilen-cromano y 2,3 (13,6 mmol) de trifluorpi-ruvato de etilo y se calienta la mezcla durante 2 horas a 110°C. Después de enfriar, se purifica de inmediato por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo 20%) y se obtienen 1 ,15 g de éster etílico del ácido 3-(2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiónico. Se disuelven 100 mg (0,32 mmol) de éster etílico del ácido 3-(2H-cromen-4-il)-2-hidrox¡-2-(trifluorometil)-propiónico en 10 ml de metanol y se vierten 20 mg de paladio sobre carbón al 10%. Se agita la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Luego se filtra por Celite, se lava con acetato de etilo y se elimina el solvente al vacío. Se toma en 10 ml de éter dietílico y se enfría hasta -5 °C. Durante 10 minutos se añaden en porciones 78 mg (2,0 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se vierte en solución saturada de cloruro de amonio. La suspensión se filtra por Celite, y se lava a fondo con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separan y se extrae nuevamente con acetato de etilo. Se lava con so-lución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0-15%) proporciona 50 mg de 3-(2H-cromen-4-¡l)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal en forma de mezcla de dos diastereoisómeros. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,66 (m, 0,5H), 1 ,95-2,37 (m, 2,5H), 2,49 (dd, 0.5H), 2,54 (dd, 1 H), 2,79 (m, 0,5H), 3,14 (m, 0,5H), 3,89 (s, 0,5H), 3,99 (s, 0,5H), 4,09^,22 (m, 2H), 6,78-6,95 (m, 1 H), 7,08-7,19 (m, 2H), 9,74 (s, 1 H). 5-Amino-7-fluoro-2-metiquinazolina Se reúnen 17 g (70,5 mmol) de 3,6-difluoro-2-N-pivaloilaminobenzaldehído (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S. B. Ross, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151), 9,2 g de clorhidrato de acetamidina, 13,4 g de carbonato de potasio y 10,4 g de tamiz molecular (4A) en 70 ml de butironitrilo. Se agita bajo agitación vigorosa durante 17 horas a 145 "C y se elimina el solvente al vacío. Después de cromatografiar el residuo en gel de sílice con hexano / acetato de etilo (0-70%), se obtienen 4,5 g de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina.

Se disuelve 1 g (3,82 mmol) de 7-fluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 74 ml de tolueno y se enfría hasta -70 °C. Durante 30 min se añaden gota a gota 9,5 ml (11 ,4 mmol) de una solución 1 ,2 M de hidruro de disobutilaluminio en tolueno. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta -40°C y se agita durante 4 horas a -40°C. Lentamente se añade agua y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente hasta que se forma un precipitado que se elimina por filtración a través de Celite. Se separan las fases, se lavan con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-100%), se obtienen 64 mg del producto. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 2,83 (s, 3H), 4,67 (br., 2H), 6,50 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 9,23 (s, 1 H).

Se disuelven 50 mg (0,18 mmol) de 3-(2H-croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal junto con 20 mg (0,12 mmol) de 5-amino-7-fluoro-2-metiquinazolina en 5 ml de tolueno y se añaden 0,15 ml de tetraetilato de titanio. La mezcla se calienta durante 2 horas hasta 100 °C. Después de enfriar, se vierte en agua y se agita vigorosamente. La suspensión se filtra por Celite y se lava a fondo con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separan y se extraen nuevamente con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío y se obtiene 3-(croman-4-il)-1-[(7-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)-propan-2— ol en forma de producto bruto. La imina se toma en 4 ml de diclorometano y se enfría hasta -78 °C. Se vierten gota a gota durante 5 minutos 1 ,5 ml (1 ,5 mmol) de una solución 1 M de tetracloruro de titanio en diclorometano y al cabo de 20 minutos se retira el baño de enfriamiento. Al cabo de otros 20 minutos, se vierte la solución calentada a temperatura ambiente en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 50 - 100%), se obtienen 9 mg del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,78-1 ,91 (m, 2H), 2,06 (dd, 1 H), 2,48 (dd, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 4,26 (ddd, 1 H), 4,50 (ddd, 1 H), 5,13 (d, 1 H), 5,79 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 9,19 (s, 1 H).

Ejemplo 2 9-Fluoro-6-[(2-metilquinolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 3-(8-Fluoro-croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal: Se agitan 33,2 g (296 mmol) de 2-fluorofenol y 18,4 ml de 281 mmol de acrilnitrilo junto con 5,0 g (29,6 mmol) de hidróxido de benciltrimetilamonio durante 4 días a 80 °C. A temperatura ambiente se mezcla con hielo y se vierte ácido clorhídrico 2 N. Se agita durante 10 minutos, se extrae con acetato de etilo, se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturado y cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. La separación por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo 5-50%) proporciona 6,4 g de 3-(2-fluorofenoxi)-propionitrilo. Se calientan a reflujo 6,4 g (38,8 mmol) de 3-(2-fluorofenoxi)-propionitrilo en 38,6 ml de ácido clorhídrico concentrado durante 2 horas. A temperatura ambiente se diluye con agua helada y se agita durante 10 minutos. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución saturada de cloruro de amonio y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el solvente al vacío, se obtienen 6,5 g de ácido 3-(2-fluorofenoxi)-propiónico. Se vierten 6,5 g (35,6 mmol) de ácido 3-(2-fluorofenoxi)-propiónico a 39 g de ácido polifosfórico y se agita durante cuatro horas a 70 °C. Después de enfriar durante la noche, se vierte en agua helada. Se extrae con acetato de etilo, se lava con solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturado y cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el solvente al vacío, se obtienen 5,5 g de 8-fluorocroman-4-ona en forma de sólido cristalino.

Se suspenden 29,8 g (456 mmol) de cinc en polvo y 710 mg (2,5 mmol) de cloruro de plomo (II) en 450 ml de THF y se añaden a temperatura ambiente 28,6 ml (253 mmol) de dibromome-taño. Se agita durante otros 60 minutos y se vierten gota a gota 50,7 ml (50,7 mmol) de una solución 1 M de cloruro de titanio (IV) en diclorometano durante 40 minutos bajo enfriamiento con hielo. Al cabo de una hora, se vierten gota a gota a temperatura ambiente 8,4 g (50,7 mmol) de 8-fluorcroman-4-ona en 500 ml de THF. Se agita durante otras 18 horas a temperatura ambiente. Se diluye con éter dietílico y la mezcla de reacción se vierte con cuidado en una mezcla de ácido clorhídrico 4 M y hielo. Se separan las fases, se extrae con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / éter isopropílico 0-20%) y se obtienen 0,81 g de 8-fluoro-4-metilen-cromano.

A 281 mg (0,98 mmol) de 1 , 1 '-bi-2-nafteno se agregan 0,98 ml (0,49 mmol) de una solución 0,5 M de tetraisopropilato de titanio en tolueno y se agita la solución roja durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0,81 g (4,9 mmol) de 8-fluoro-4-metilen-cromano y 1 ,21 ml (9,8 mmol) de trifluorpiruvato de etilo y se calienta la mezcla durante 3 horas a 120 °C. Después de enfriar, se purifica de inmediato por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0-20%) y se obtienen 0,69 g de éster etílico del ácido 3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiónico. Se disuelven 400 mg (1 ,2 mmol) de éster etílico del ácido 3-(8-fluoro-2H-cromen-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiónico en 12 ml de metanol y se vier-ten en 40 mg de paladio sobre carbón al 10%. Se agita la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno durante 40 minutos. Luego se filtra por Celite, se lava con diclorometano y se elimina el solvente al vacío. Los 330 mg de éster etílico del ácido 3-(8-fluoro-croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiónico brutos obtenidos de esta manera se enfrían en 8 ml de éter dietílico y 2 ml de THF hasta -5 °C y se vierten en porciones 185 mg (4,9 mmol) de hidruro de litio y aluminio. Se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se vierte en agua. Se separan las fases y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el solvente al vacío. La separación cromatográfica de gel de sílice (hexano / acetato de etilo 0-15%) proporciona 53 mg de 3-(8-fluoro-croman- -il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal en forma de mezcla de dos diastereoisómeros y 126 mg de al-cohol. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,73 (m, 0,5H), 1 ,99-2,38 (m, 2,5H), 2,47 (dd, 0,5H), 2,53 (dd, 1 H), 2,84 (m, 0,5H), 3,16 (m, 0,5H), 3,90 (s, 0,5H), 4,00 (s, 0,5H), 4,18-4,37 (m, 2H), 6,70-6,97 (m, 3H), 9,75 (s, 1 H).

Análogamente al Ejemplo 1 , se hacen reaccionar 53 mg (0,18 mmol) de 3-(8-fluoro-croman- -il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal con 30 mg (0,19 mmol) de 5-amino-2-me-tilquinolina en el correspondiente 3-(8-fluoro-croman-4-il)-1-[(2-metilquinolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol. La imina se toma en 3,6 ml de diclorometano y se trata a -50 °C con 0,90 ml (0,90 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Se deja calentar durante 60 min a 0 °C y se vierte la solución en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con diclorometano, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (hexano/2-propanol 10-20%), se obtienen 25 mg de producto de-seado como mezcla de dos diastereoisómeros. Diastereoisómero 1 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,70-1 ,86 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 2,47 (dd, 1 H), 2,72 (s, 3H), 3,31 (m, 1 H), 4,27 (ddd, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 4,60 (ddd, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,97 (dd, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H). Diastereoisómero 2 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,70-1 ,86 (m, 2H), 2,10 (dd, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,73 (s, 3H), 3,00 (m, 1 H), 4,24 (ddd, 1 H), 4,54 (ddd, 1 H), 4,78 (d, 1 H), 5,10 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 8,12 (d, 1 H).

Ejemplo 3 9-Fluoro-6-[(2-metilquinazolin-5-ll)amino]-5-(tr¡fluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 5-Amino-2-metilquinazolina Se calientan a reflujo 12,7 g (62 mmol) de 2-metil-5-nitro-3H-quinazolin-4-ona (M. T. Bogert, V. J. Chambers J. Org. Chem. 1905, 649-658) y 37,5 g de pentacloruro de fósforo en 75 ml de cloruro de fosforilo durante 20 horas. Después de enfriar, se vierte en solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se elimina el solvente. Se obtienen 14 g de 4-cloro-2-metil-5-nitroquinazolina, de los cuales 4,5 g (20,2 mmol) de se disuelven en 225 ml de acetato de etilo y 22,5 ml de trietilamina. Se vierten 2 g de paladio sobre carbón y se agita bajo enfriamiento con hielo durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración sobre Celite, y se lava con 200 ml de etanol y se evapora. Después de cromatografiar en gel de sílice con acetato de etilo-etanol (0-10%), se obtienen 530 mg del producto. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 2,87 (s, 3H), 4,52 (br., 2H), 6,77 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 9,40 (s, 1 H).

A 60 mg (0,21 mmol) de 3-(8-fluoro-croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal y 39 mg (0,22 mmol) de 5-amino-2-metil-quinazolina en 4 ml de tolueno se vierten 89 µl (0,42 mmol) de tetraetilato de titanio y la mezcla se calienta durante 2 horas a 110 °C. Después de enfriar, se vierte en solución saturada de cloruro de amonio, se añade acetato de etilo y se agita de manera vigorosa. La suspensión se filtra por Celite y se lava a fondo con acetato de etilo. Las fases del filtrado se separan y se extraen nuevamente con acetato de etilo. El 3-(8-fluorocroman-4-il)-1-[(2-metilchinoazolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)propan-2-ol en bruto obtenido de esta manera se toma en 2,6 ml de diclorometano y se enfría hasta -50 °C. Se vierten gota a gota durante 5 minutos 0,67 ml (0,67 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano y se retira el baño de enfriamiento. Al cabo de dos horas, se vierte la solución enfriada a aproximadamente 0 °C en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 15 minutos de manera vigorosa. Se extrae con diclorometano, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y separar por cromatografía de gel de sílice (hexano / 2-propanol 15%), se obtienen 6 mg del producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,82-1 ,92 (m, 2H), 2,10 (dd, 1 H), 2,50 (dd, 1 H), 2,85 (s, 3H), 3,36 (dddd, 1 H), 4,29 (ddd, 1 H), 4,62 (ddd, 1 H), 5,19 (d, 1 H), 5,38 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,87 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,77 (t, 1 H), 9,33 (s, 1 H).

Ejemplo 4 {[9-Fluoro-5-h?droxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzotde]cromen-6-il]amino}-2- metilftalazin— 1 —ona 5-Amino-2-metil-ftalazin- 1-ona: 3-Bromo-4-nitro-ftalida Se calientan a reflujo 5,37 g de 4-nitroftalida (Tetrahedron Lett. (2001 ), 42, pp. 1647-50), 8,04 g de N-bromosuccinimida y 196 mg de peróxido de benzoílo en 80 ml de benzotrifluoruro y acción de la luz hasta la conversión total. Se vierte en agua, se extrae con diclorometano, se lava varias veces con agua, se seca y el solvente se elimina al vacío. Se obtienen 7,24 g de 3-bromo- 4— nitro— ftalida en forma de sólido. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 7,26 (s, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H) 5-Nitro-ftalazin-1-ona: Se agitan 18,25 g de sulfato de hidrazina y 14,88 g de carbonato de sodio en 300 ml de DMF a 100 °C durante 1 h. Luego se añaden 7,24 g de 3-bromo-4-nitro-ftalida en 100 ml de DMF y se agita durante otras 4 h a 100 °C. Se vierte en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Se seca y el solvente se elimina al vacío. Después de recristalizar en acetato de etilo, se obtienen 2,35 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona en forma de sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), d = 8,05 (t, 1 H), 8,57-8,66 (m, 2H), 8,73 (s, 1 H), 13,13 (bs, 1H) 2-Metil-5-nitro-ftalazin-1 -ona Se agitan 1 ,6 g de 5-nitro-ftalazin-1-ona y 2,31 g de carbonato de potasio durante 10 min a temperatura ambiente en 60 ml de DMF. Se vierten 1 ,1 ml de yoduro de metilo y se agita durante la noche. Se vierte en agua, se extrae varias veces con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua y salmuera. Se seca y el solvente se elimina al vacío. Se obtienen 1 ,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), d = 3,73 (s, 3H), 8,05 (t, 1 H), 8,62 (d, 2H), 8,75 (s, 1 H) 5-Amino-2-metil-ftalazin-1-ona Se suspenden 1 ,57 g de 2-metil-5-nitro-ftalazin-1-ona y 130 mg de paladio sobre carbón activado en 45 ml de acetato de etilo y se hidrogenan con hidrógeno a presión normal. Se filtra sobre kieselguhr y el solvente se elimina al vacío. Se obtienen 1 ,26 g de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), d = 3,81 (s, 3H), 7,0 (d, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H) Análogamente al Ejemplo 3, se hacen reaccionar 60 mg (0,21 mmol) de 3-(8-fluoro-croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)propanal con 39 mg (0,22 mmol) de 5-amino-2-metil-ftalazin-1-ona en la correspondiente {[3-(8-fluorocroman-4-il)-2-hidrox¡-2- (trifluorometil)propiliden]-amino}-2-metilftalazin-1-ona. La imina se toma en 3,4 ml de diclorometano y se trata a -50 °C con 0,83 ml (0,83 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Se deja calentar durante una hora a 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 15 minutos de manera vigorosa. Se ex-trae con diclorometano, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (hexano/2-propanol 15%), se obtienen 28 mg de producto deseado como mezcla de dos diastereoisómeros. Diastereoisómero 1 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,40-1 ,86 (m, 2H), 2,08 (m, 1 H), 2,45 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,25 (ddd, 1 H), 4,53 (ddd, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,93 (dd, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H). Dlastereoisómero 2 H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 1 ,40-1 ,86 (m, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (ddd, 1 H), 4,60 (ddd, 1 H), 4,65 (d, 1 H), 5,43 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H).

Ejemplo 5 5-{[5-Hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6 — il]amino}-quinolin-2(1 H)-ona 5-Aminoquinolin-2(1 H)-ona: Se hidrogenan hasta la conversión total 4,5 g de 5-nitroquinolin-2(1 H)-ona (Chem. Pharm.

Bull. (1981 ), 29, pp. 651-56) en 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de metanol en presencia de 450 mg de paladio sobre carbón activado como catalizador a presión normal con hidrógeno. El catalizador se elimina por filtración en kieselguhr y la solución de reacción se concentra al vacío. Se obtienen 3,8 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO): d = 5,85 (bs, 2H), 6,27 (d, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 11 ,39 (br, 1 H) Análogamente al Ejemplo 1 , se hacen reaccionar 600 mg (2,18 mmol) de 3-(croman-4-il)-2-hidroxi-2-(tr¡fluorometll)-propanal con 386 mg (2,39 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1 H)-ona en la correspondiente 5-{[3-(croman-4-¡l)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiliden]amino}quinolin-2(1 H)-ona. Se toman 100 mg de imina en 2 ml de diclorometano y se tratan a 0 °C con 2,4 ml (2,40 mmol) de una solución 1 M de TiCI4. Se deja calentar durante 60 min a 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / 2-propanol 0 - 5%), se obtienen 18 ó 14 mg de producto deseado como diastereoisómeros separados. Diastereoisómero 1 H-RMN (400 MHz, DMSO); d = 1 ,43 (dd, 1 H), 1 ,60 (dq, 1 H), 2,19 (dd, 1 H), 2,55 (dd, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 4,02 (t, 1 H), 4,28 (ddd, 1 H), 4,78 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 6,23 (d+s, 2H), 6,38 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 7,00 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 11 ,52 (s, 1 H). Diastereoisómero 2 1H-RMN (400 MHz, DMSO); d = 1 ,63 (dq, 1 H), 1 ,80 (dd, 1 H), 1 ,97 (dd, 1 H), 2,19 (dd, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 4,15 (td, 1 H), 4,38 (ddd, 1 H), 5,28 (d, 1 H), 6,07 (d, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 11 ,50 (s, 1 H).

De modo análogo, se pueden preparar: Ejemplo 6 6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 5-Amino-8-fluoro-2-metilquinazolina A una solución de 3,35 g (20,25 mmol) de cloralhidrato y 21 ,27 g (149,7 mmol) de sulfato de sodio en 72 ml de agua se agrega una solución a 50 °C de 2,4 g (18,6 mmol) de 2,5-dlfluoroanilina en 11 ml de agua y 1 ,6 ml de ácido clorhídrico concentrado (37%), que antes se había agitado a esta temperatura durante 1 h. Se agita durante otros 30 min a temperatura ambiente y se calienta tras la adición de 4,09 g (58,9 mmol) de cloruro de hidroxilamonio en 19 ml de agua durante 45 min a 125 °C y se mantiene esta temperatura durante 5 min. Después de enfriar durante una hora, se filtra el precipitado producido de color marrón claro, se lava con agua y se seca. Se obtienen 3,0 g (15,0 mmol) de la hidroxilimina como producto intermediario que se disuelven en porciones en 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a 60 °C. Después de la adición completa, se calienta durante 2 horas a 80 °C y 4 horas a 90 °C. Se deja enfriar y la solución se vierte en 100 g de hielo. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-45 %), se obtienen 1 ,2 g (7,1 mmol) de 4,7-difluoroisatina. A la ¡satina en 30 ml de lejía de sosa 1 molar se vierten gota a gota durante 10 min 1 ,8 ml de una solución al 30% de peróxido de hidrógeno. Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfría hasta 0 °C y se vierten 5 ml de un ácido clorhídrico 4 molar y se diluyen con 50 ml de agua. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se obtienen de esta manera cuantitativamente 1 ,27 g de ácido 3,6-difluoroantranílico que se sigue haciendo reaccionar sin ulterior purificación.

El ácido 3,6-difluoroantranílico se calienta en 8 ml de anhídrido de ácido acético durante 45 min a 100 °C. Después de enfriar, el ácido acético obtenido y el anhídrido de ácido acético excedente se eliminan al vacío de manera azeotrópica con tolueno. El residuo se mezcla bajo enfriamiento con hielo con 40 ml de una solución al 25% de amoníaco y se agita durante 72 horas. Se di- 5 luye con agua y se acidifica con ácido acético. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Los 1 ,03 g (5,25 mmol) de 5,8- difluoro-2-metil-3H-quinazolin-4-ona obtenidos de esta manera y 6 g de pentacloruro de fósforo se calientan en 20 ml de cloruro de fosforilo durante 12 h a 125 °C. Después de enfriar, se vierten en solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se 10 elimina el solvente. Se obtienen cuantitativamente 1 ,7 g de 4-cloro-5,8-difluoro-2- metilquinazolina, que se disuelven en 60 ml de acetato de etilo y 5 ml de trietilamina. Se añaden 600 mg de paladio sobre carbón y se agita durante 2 h (captación de 480 ml de hidrógeno) en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. La solución se libera del catalizador por medio de filtración sobre Celite, y se lava ulteriormente con 100 ml de etanol, y se evapora. Después de cromái s tografiar en gel de sílice con hexan-acetato de etilo-etanol (0-40 %) se obtienen 550 mg de 5,8- difluoro-2-metllquinazolina. A 240 mg (1 ,3 mmol) de 5,8-difluoro-2-metilquinazolina, 300 mg (1 ,13 mmol) de 18-corona-6 en 10 ml de DMF se agregan 890 mg (13,7 mmol) de azida sódica y se calienta la mezcla durante 8 h a 125 °C. El solvente se elimina al vacío y luego se cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo y se obtiene n52 mg de producto. 20 1H-RMN (300 MHz, CDCI3); d = 2,92 (s, 3H), 4,31 (br., 2H), 6,67 (dd, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 9,37 (s, 1 H).

Ejemplo 7 6-(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6- hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 25 5-Amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina A 41 ,7 g (180 mmol) de 2,2-dimetil-N-(3,4,5-trifluorfenil)-propionamida en 385 ml de THF se vierten gota a gota a -70 °C 156 ml (391 mmol) de una solución 2,5 M de butil-litio en hexano. Se deja bajo agitación durante 1 hora y luego se vierten gota a gota 38,6 ml de DMF en 90 ml de THF, en donde la solución se puede calentar hasta -60 °C. Se agita durante otra hora a -70 °C y luego se vierte la solución de reacción fría en una mezcla de 2 kg de hielo y 400 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita de manera vigorosa y al cabo de una hora se extrae varias veces con éter dietílico. La fase orgánica se lava hasta neutralidad con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar, se obtienen 49,3 g (188 mmol) de 4,5,6-trifluoro-2-N-pivaloilamino-benzaldehído que se reúne con 26 g (275 mmol) de clorhidrato de acetamidina, 38,3 g (277 mmol) de carbonato de potasio y 30 g de tamiz molecular (4A) en 206 ml de butironitrilo. Se agita bajo agitación vigorosa durante 18 horas a 145 °C y se elimina el solvente al vacío. Después de cromatografiar el residuo en gel de sílice con hexano / acetato de etilo (0-100%), se obtienen 9,1 g de 7,8-difluoro-5-N-pivalollamino-2-metilquinazolina.

Se disuelven 2,0 g (7,2 mmol) de 7,8-difluoro-5-N-pivaloilamino-2-metiquinazolina en 140 ml de tolueno y se enfrían a -70 °C. Se agregan gota a gota durante 30 min 24 ml (28,8 mmol) de una solución 1 ,2 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se deja calentar la mezcla de re-acción durante 2 horas a -25 °C y se agita durante 2 horas a -25 °C. Lentamente se añade isopropanol y luego agua y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente hasta que se forma un precipitado que se elimina por filtración a través de Celite. Se lava bien con una mezcla de cloruro de metileno-metanol y se concentra. El residuo se agita en 200 ml de acetato de etilo y 50 ml de metanol junto con 100 g de gel de sílice y 20 g de dióxido de manganeso de manera vigorosa. Se filtra por Celite, se lava bien con una mezcla de cloruro de metileno-metanol y se concentra. Después de cromatografiar en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (0-100%), se obtienen 370 mg del producto. 1H-RMN (300 MHz, CD30D); d = 2,81 (s, 3H), 6,64 (dd, 1 H), 9,52 (s, 1 H).

Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 250 mg (0,91 mmol) de 3-(croman-4-il)- 2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal con 200 mg (1 ,02 mmol) de 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina en el correspondiente 3-(croman-4-il)-1-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluorometil)-propan-2-ol. 200 mg de imina se toman en 4,0 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 2,2 ml (2,21 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C, y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Des-pues de concentrar y cromatografiar gel de sílice básica (hexano / 2-propanol 10 - 20%), se obtienen 18 mg de producto deseado como mezcla de dos diastereoisómeros. Mezcla de los diastereoisómeros: 1H-RMN (300 MHz, CD30D, señales seleccionadas); d = 0,87 (m, 1 H), 1 ,15 - 1 ,30 (m, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 1 ,70 - 2,16 (m, 7H), 3,02 - 3-13 (m, 1 H), 4,00 - 4,25 (m, 2H), 6,58 (dd, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 6,80 (171, 1 H), 6,95 - 7,18 (m, 2H), 9,47 (s, 1 H).

De modo análogo, se pueden preparar: Ejemplo 8 5-{[5-hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona Ejemplo 9 6-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]t¡ocromen-5-ol 2-HidroxC3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluororr?etil)propanal Se puede preparar análogamente al Ejemplo 1 a partir de tiocroman-4-ona, y como catalizador se debe usar en la hidrogenación níquel Raney en lugar de paladio sobre carbón. Mezcla de los diastereoisómeros: 1H-RMN (500 MHz, CD30D, señales seleccionadas); d = 0,60 - 0,72 (m, 1 H), 1 ,40 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,75 -2,00 (m, 3H), 2,14 - 2,28 (m, 3H), 2,49 (dd, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,04 -3,18 (m, 2H), 3,38 - 3,90 (m, 1 H, diaster. A+B), 6,78 (d, 1 H, diaster. A), 6,85 - 7,30 (m, 4H, diaster. A+B), 9,13 (s, 1 H, diaster. A), 9,68 (s, 1 H, diaster. B).

Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 183 mg (0,63 mmol) de 2-hidroxi-3-(tiocroman-4-¡l)-2-(trifluorometil)propanal con 100 mg (0,63 mmol) de 5-amino-2-metilquinazolina en el correspondiente 3-(tiocroman-4-il)-1-[(2-met¡lquinazolin-5-il)imino]-2-(trifluoro-metil)-propan-2-ol. Se toman 40 mg de imina en 2,0 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 0,93 ml (0,93 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro. Se deja calentar durante 60 min hasta 0°C, y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / 2-propanol 2 - 4%), se obtienen 12 mg de producto deseado como mezcla de dos diastereoisómeros.

Mezcla de los diastereoisómeros: 1H-RMN (300 MHz, CD3OD, señales seleccionadas); d = 1 ,25 - 1 ,34 (m, 2H), 1 ,56 - 75 (m, 1 H), 1 ,95 (t, 1 H), 2,22 - 2,34 (m, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 2,78 (s, 3H), 2,93 - 3,10 (m, 2H), 3,22 (dd, 1 H), 4,59 (s, 1 H, diaster. A), 5,40 (s, 1 H, diaster. B), 6,95 - 7,09 (m, 4H), 7,68 (t, 1 H, diaster. B), 7,78 (t, 1 H, diaster. A), 9,50 - 9,17 (m, 1 H).

De modo análogo, se pueden preparar: Ejemplo 10 2-Metil-6-[(2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluoro-metil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol 2-Hidroxi-3-(2-metiltiocroman-4~il)-2-(trifluorometil)propanal Se puede preparar análogamente al Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-metiltiocroman-4-ona, y como catalizador se debe usar en la hidrogenación níquel Raney en lugar de paladio sobre carbón.

Ejemplo 11 5-{[5-Hidroxl-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}ftalazin-1 (2H)-ona Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 600 mg (2,18 mmol) de 3-(croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propanal con 384 mg (2,39 mmol) de 5-amino-2H-ftalazín-1-ona en la correspondiente 5-[3-(croman-4-il)-2-hidroxi-2-(trifluorometil)-propiliden]amino}ftalazin-1 (2H)-ona. Se toman 210 mg de imina en 5 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 2,5 ml (2,5 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C, y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en RP-gel de sílice (MeCN / agua 38 - 50%), se obtienen 69 ó 34 mg de producto deseado como diastereoisómeros separados. Diastereoisómero 1 : 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,49 (dd, 1 H), 1 ,63 (qd, 1 H), 2,18 (dd, 1 H), 2,54 (dd, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 4,03 (t, 1 H), 4,29 (ddd, 1 H), 4,88 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,98 (q, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 12,48 (s, 1 H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,63 (qd, 1 H), 1 ,81 (t, 1 H), 1 ,99 (m, 1 H), 2,21 (dd, 1 H), 3,10 - 3,20 (m, 1 H), 4,16 (td, 1 H), 4,48 (ddd, 1 H), 5,37 (d, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 12,48 (s, 1 H).

Ejemplo 12 5-{[9-Fluoro-5-hidroxi-3a-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-¡l]amino}-qulnolin-2(1 H)-ona Se mezclan lentamente 2-hidroxi-3-(4-metilcroman- -il)-2-trifluorometil-propionaldehído, 7,3 g de éster etílico del ácido E/Z-(croman-4-iliden)-acético (J. Med. Chem. 2001 , 44 pp. 1085-1098), 100 mg de cloruro de cobre (I) y 5,1 ml de clorotrirpetilsilano en 55 ml de THF a O °C con 11 ,5 ml de solución de cloruro de metilmagnesio [3,3 M en THF], de modo que la temperatura siempre permanezca por debajo de 5 °C. Se agita durante otra hora más a 0 °C y 10 horas a temperatura ambiente. La preparación se mezcla con solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 100:0 -> 90:10), se obtiene éster acético del ácido 2-(4-metilcroman-4-il)-acético en forma de producto bruto. Se mezcla en 50 ml de THF a 0 °C con 1 g de hidruro de litio y aluminio y se agita durante 1 ,5 horas a 0 °C. La preparación se vierte con cuidado en solución saturada de cloruro de amonio y se diluye con acetato de etilo. Se filtra sobre kieselguhr y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 100:0 -> 60:40) se obtienen 1 ,2 g de 2-(4-metilcroman~4-¡l)-etanol en forma de aceite incoloro. Se mezclan 0,58 ml de cloruro de oxalilo en 25,0 ml de diclorometano a -78 °C con 1 ,0 ml de DMSO en 25,0 ml de dlclorometano. Al cabo de 5 min se añaden gota a gota 1 ,2 g de 2-(4-metilcroman— 4-il)-etanol en 25,0 ml de diclorometano a -78 °C. Después de 15 min se mezcla con 4 ml de trietilamina y se calienta lentamente a temperatura ambiente. Se lava con agua, salmuera, ácido sulfúrico al 1 % y solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 100:0 -> 90:10) se obtienen 970 mg de 2-(4-metilcroman-4-il)-etanal en forma de aceite incoloro. Se mezclan una solución de 870 mg de 2-(4-metilcroman-4-il)-etanal y 2 ml de trifluorometiltrime-tilsilano en 30 ml de THF a 0 °C con 0,87 ml de solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) y se agita durante 1 hora. Se añade nuevamente una punta de espátula de fluoruro de tetrabutilamonio y se mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se obtienen 1 ,2 g de 2-(4-metilcroman-4-il)-1-trifluorometil-etanol en forma de aceite marrón (mezcla de diastereoisómeros). Se mezclan 7,8 g de peryodinano de Dess-Martin en 100 ml de diclorometano a 0 °C con una solución de 1 ,2 g de 2-(croman^l-il)-1 -trifluorometil-etanol en 20 ml de diclorometano y se agita durante 1 hora a 0 °C. La preparación se mezcla con solución saturada de bicarbonato de sodio, se diluye con éter di- etílico y se agita con solución de tiosulfato de sodio durante 30 min. La fase orgánica se separa y se lava con agua. Se seca con sulfato de sodio y se concentra al vacío. Se obtienen 1 ,1 g de 3-(4-metilcroman-4-il)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-ona en forma de aceite marrón. Se mezclan 9,2 ml de solución de bromuro de vinilmagnesio [1 H en THF] a temperatura ambiente con una solución de 1 ,1 g de 3-(4-metilcroman-4-il)-1 ,1 ,1-trifluorpropan-2-ona en 30 ml de THF. Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se vierte en solución saturada de cloruro de amonio. La preparación se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 100:0 -> 95:5), se obtienen 930 g de 1-(4-metilcroman-4-il)-2-trifluoro-metil-3-buten-2-ol en forma de aceite. En una solución de 900 mg de 1-(4-metilcroman-4-il)-2-trifluorometil-3-buten-2-ol en 56 ml de diclorometano y 14 ml de metanol se introduce ozona a -70 °C hasta que la solución adquiere una coloración azul. Luego se introduce argón durante un minuto a través de la solución, se mezcla con 0,42 ml de dimetílsulfuro y se agita durante otra hora más a -70 °C. Se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante otras 10 horas. La preparación se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran al vacío. Después de cromatografiar en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 100:0 -> 96:4), se obtienen 330 mg de 2-hidroxi-3-(4-metilcroman-4-il)-2-trifluorometil-propionaldehído en forma de aceite amarillo (mezcla de diastereoisómeros). 1 H-RMN (CDCI3, señales seleccionadas): d = 1 ,38 (s, 3H, diaster. A), 1 ,43 (s, 3H, diaster. B), 1 ,57-1 ,65 (m, 2H), 1 ,81 (ddd, 1 H), 2,13 (ddd, 1 H), 2,37 (d, 1 H, diaster. B), 2,45-2,60 (m), 2,83 (d, 1 H, diaster. B), 3,69 (s, 1 H, diaster. A), 3,86 (s, 1 H, diaster. B), 3,97 (dd, 1 H, diaster. B), 4,08-4,35 (m), 6,78-6,84 (m, 1 H, diaster. A+B), 6,88-6,95 (m, 1 H), 7,07-7,21 (m), 7,23-7,30 (m), 8,88 (s, 1H, diaster. B), 9,56 (s, 1 H, diaster. A).

Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 300 mg (1 ,0 mmol) de 2-hidroxi-3-(4-metilcroman-4-il)-2-(trifluorometil)-propionaldehído con 160 mg (1 ,0 mmol) de 5-aminoquinolln-2(1 H)-ona en la correspondiente 5-{[2-hidroxi-3-(4-metilcroman- -il)-2-(trifluorometil>-propili-den]amino}quinolin-2(1 H)-ona. Se toman 250 mg de imina en 3 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 3,0 ml (3,0 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cro-matografiar en gel de sílice (diclorometano/i-PrOH 0 - 6%) se obtienen 81 ó 16 mg de producto deseado como diastereoisómeros separados. Diastereoisómero 1 : 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,40 (s, 3H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,93 (d, 1 H), 2,38 (d, 1 H), 4,28 (m, 2H), 5,04 (d, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 6,15 (d, 2H), 6,24 (d, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 6,60 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,04 (t, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 11 ,60 (s, 1 H). Diastereoisómero 2: 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,51 (s, 3H), 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,88 (dd, 1 H), 2,00 (d, 1 H), 2,18 (d, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 5,26 (d, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 11 ,67 (s, 1 H).

Ejemplo 13 5-{[9-Fluoro-5-hidrox¡-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexah¡drobenzo[de]tiocromen-6-il]amino}-quinolin-2(1 H)-ona Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 700 mg (2,4 mmol) de 2-hidroxi-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)propanal con 386 mg (2,4 mmol) de 5-aminoquinolin-2(1 H)-ona en la correspondiente 5-{[2-hidroxi-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)-propiliden]amino}quinolin-2(1 H)-ona. Se toman 100 mg de imina en 3 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 2,3 ml (2,3 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / i-PrOH 2 - 4%), se obtienen 28 mg de producto deseado como mezcla de diastereoisómeros.

Mezcla de los diastereoisómeros: 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): d = 1 ,57 (ddd, 1 H, diaster. A+B), 1 ,96 (t, 1 H), 2,25 (m, 1 H, diaster. A+B), 3,88 - 3,99 (m, 1 H, diaster. A+B), 3,07 (ddd, 1 H), 3,13 -3,27 (m, 1 H, diaster. A+B), 4,32 (d, 1 H, diaster. A), 4,57 (br. s, 1 H, diaster. B), 5,47 (d, 1 H, diaster. B), 6,10 (d, 1 H, diaster. A), 6,37 (d, 1 H, diaster. A), 6,40 (s, diaster. A), 6,58 (d, 2H, diaster. A+B), 6,90 (d, 1 H, diaster. A), 7,05 (m, 2H, diaster. A+B), 7,25 (t, 1 H), 8,16 (d, 1 H), 11 ,53 (s, (1 H, diaster. A+B).

Ejemplo 14 6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4)5,6-hexahldrobenzo[de]tiocromen-5-ol Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 328 mg (1 ,1 mmol) de 2-hidroxi-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)propanal con 200 mg (1 ,1 mmol) de 5-amino-8-fluorquinazolina en el correspondiente 1-[(8-fluoro-2-metilquinazolin-5-il)imino]-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluoro-metil)propan-2-ol. Se toman 185 mg de imina en 5 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 4,1 ml (4,1 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / i-PrOH 2 - 4%) y nueva cromatografía en gel de sílice básica se obtienen 18 mg de producto deseado como mezcla de diastereoisómeros. Mezcla de los dlastereoisómeros: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, señales seleccionadas): d = 1 ,12 (t, 1 H), 1 ,15 - 1 ,38 (m, 2H, diaster. A+B), 1 ,53 - 1 ,68 (m, 1 H), 1 ,90 (t, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,73 - 2,85 (m, 4H), 2,86 - 3,08 (m, 2H), 3,10 - 3,33 (m, 2H), 5,31 (s, 1 H), 6,88 (dd, 1 H), 6,90 - 7,05 (m, 4H), 7,46 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 9,54 - 9,68 (m, 1 H, diaster. A+B).

Ejemplo 15 6-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 223 mg (0,77 mmol) de 2-hidroxi— 3— (tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)propanal con 150 mg (0,77 mmol) de 5-amino-7,8-difluoroqui-nazolina en el correspondiente 1-[(7,8-difluoro-2-metil-quinazolin-5-il)imino]-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)propan-2-ol. Se toman 90 mg de imina en 4 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 1 ,9 ml (1 ,9 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / i-PrOH 2 - 4%) se obtienen 13 mg de producto deseado. 1H-RMN (300 MHz, MeOD): d = 1 ,63 (qd, 1 H), 1 ,94 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 2,33 (dd, 1 H), 2,78 (s, 3H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,23 (td, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 7,00 (s, 3H), 9,54 (s, 1 H).

Ejemplo 16 6-[(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar 246 mg (0,85 mmol) de 2-hidroxi— 3— (tiocroman-4-il)-2-(trifluorometil)propanal con 150 mg (0,85 mmol) de 5-amino-7-fluorquinazolina en el correspondiente 1-[(7-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)imino]-3-(tiocroman-4-il)-2-(trifluoro-metil)propan-2-ol. Se toman 70 mg de imina en 4 ml de diclorometano y se tratan a -40 °C con 1 ,56 ml (1 ,56 mmol) de una solución 1 M de BBr3. Se deja calentar durante 60 min hasta 0 °C y la solución se vierte en una mezcla de hielo y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos de manera vigorosa. Se extrae con EtOAc, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar y cromatografiar en gel de sílice (diclorometano / i-PrOH 2 - 4%) se obtienen 13 mg de producto deseado como mezcla de dos diastereoisómeros. Mezcla de los diastereoisómeros: 1H-RMN (300 MHz, MeOD, señales seleccionadas): d = 1 ,20 - 1 ,36 (m, 1 H), 1 ,55 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,95 (t, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,37 (dd, 1 H), 2,74 (m, 3H), 2,88 - 3,10 (m, 2H), 3,20 (dd, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 6,68 - 6,80 (m, 2H), 6,90 - 7,04 (m, 2H), 7,20 - 7,45 (m, 1 H), 9,40 - 9,55 (m, 1 H).

Análogamente se pueden preparar utilizando las aminas descritas con anterioridad en los documentos WO 2005/034939 o WO 2003/082827: 5-{[9-Fluoro-5-hidroxi-3a-metil-5-(trifIuorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-isoquinolin-1 (2H)-ona 5-{[9-Fluoro-5-hidroxl-3a-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona 6-[(7,8-difluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol 6-[(lndazol-4-il)amino]-2-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol 6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-3a-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 6-[(8-Fluoro-2-metilquinazolin-5-il)amino]-2-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol 9-Fluoro-6-[(isoquinolin-5-il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 4-{[9-Fluoro-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-1 ,3-dihidroindol-2-ona 4-{[5-hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-6-il]amino}- 1 ,3-dihidroindol-2-ona 9-Fluoro-6-[(1-metilindazol- -il)amino]-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-5-ol 5 5-{[9-Fluoro-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-2-metilisoquinolin-1-ona 5-{[5-hidroxi-2-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-6-il]amino}-1-metilquinolin-2-ona 5-{[9-Fluoro-5-hidroxi-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona 5-{[9-Fluoro-5-hidroxi-5-(trifluoromet¡l)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]cromen-6-il]amino}-isoquinolin-1 (2H)-ona 5-{[5-Hidroxi-3a-metil-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-6-il]amino}-2-metilftalazin-1-ona 6-[(2-Metilquinazolin-5-il)amino]-3a-met¡l-5-(trifluorometil)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrobenzo[de]tiocromen-5-ol

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Estereoisómeros de la fórmula general (I), en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d-C10), un grupo alquiltio (d-C10), un grupo perfluoroalquilo (C?-C5), un grupo ciano, un grupo nitro o R1 y R2 son juntos un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)n-0-, -0-(CH2)n-CH2-, - 0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, -NH-(CH2)n+?, N(alquil d-C3)-(CH2)n+?, -NH-N=CH-, en donde n = 1 ó 2 y los átomos terminales están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser, independientemente entre sí, hidróge- no, alquilo d-C5 o (CO)-alquilo d-C5, R3 un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C?0) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d-C10), un grupo alquiltio (d-do), un grupo perfluoroalquilo (d-C5), un grupo clano, R4 es un grupo alquilo d-C10, un grupo alquilo d-C10 sustituido con uno o varios grupos se- leccionados de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (d-C5), un grupo cicloalquilo (C3-C7) eventualmente sustituido, un grupo heterociclilo eventualmente sustituido, un grupo arilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos se- leccionados de grupos alquilo (d-C5) (que puede estar eventualmente sustituido con 1-3 grupos hidroxi o 1-3 grupos COOR10, en donde R10 significa alquilo (d-C6) o bencilo), grupos alcoxi (d-C5), grupos hidroxl, átomos de halógeno, grupos exoalquilideno (d-C3), que eventualmente contiene 1-4 átomos de nitrógeno y/o 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 ato- mos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema tricíclico y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo par- cial o total, un grupo cicloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C8), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (C -d), un grupo heterociclilo, un grupo heterociclilalquilo (d-C8), un grupo heterociclilalquenilo (C2-C8), un grupo arilo, un grupo arilalquilo (d-C8), un grupo arilalquenilo (C2-C8), un grupo arilalquinilo (d-d), un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con uno o varios grupos ceto, grupos alquilo (d-C5), gru- pos alcoxi (d-C5), átomos de halógeno, grupos exoalquilideno (d-C3), que contiene uno o varios átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, un grupo heteroarilalqullo (d-C8) o un grupo heteroarilalquenilo (C2-C8), en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema tricíclico y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C5), que puede estar sustituido con OR8, SR8, NR8R9, p es 1 , 2 ó 3 y X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9.

2. Estereoisómeros de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d-Cio), un grupo alquiltio (d-C10), un grupo perfluoroalquilo (d-C5), un grupo ciano, un grupo nitro o R1 y R2 son juntos un grupo seleccionado de los grupos -0-(CH2)p-0-, -O-ÍCH^n-CH^, - 0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, en donde n = 1 ó 2 y los átomos terminales están unidos con átomos de carbono del anillo directamente adyacentes, o NR8R9, en donde R8 y R9 pueden ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo d- C5 o (CO)-alquilo d-C5, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d- C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d-C10), un grupo alquiltio (d-C10), un grupo perfluoroalquilo (d-C5), un grupo ciano, R4 es un grupo alquilo d-C10, grupo alquilo d-C10 sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, 1-3 grupos alcoxi (d-C5), un grupo fenilo eventualmente sustituido, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico eventualmente sustituido con 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-C5), 1-2 grupos alcoxi (d-C5), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (d-C3), que contiene 1-3 áto- mos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema tricíclico y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo parcial o total, un grupo arilo, un grupo arilalquilo (d-C8), un grupo arilalquenilo (C?-d), un grupo clcloalquilo (C3-C7), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (d-C8), un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquenilo (C2-C8) R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, que pueden estar sustituidos con OR8, SR8, N(R9)2, p es 1 , 2 ó 3 X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9.

3. Estereoisómeros de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C5) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (C1-C5), un grupo perfluoroalquilo (d-C5), un grupo ciano, un grupo nitro, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d- C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (0,-0,0), R4 es un grupo alquilo d-C10, un grupo alquilo d-C10 sustituido con 1-3 grupos hidroxi, átomos de halógeno, un grupo fenilo, naftilo, ftalidilo, isoindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindoli- lo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonllo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, fta- lazinilo, 1 ,7- o 1 ,8— naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-C5), 1-2 grupos alcoxi (d-C5), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (d-C3), en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo parcial o total R6 y R7 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, que pueden estar sustituidos con OR8, SR8, N(R9)2, en donde R8 y R9 pue- den ser, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo d-C5 o (CO)-alquilo d-C5, p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo CH2 o un grupo NR9.

4. Estereoisómeros de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1, R2 y R3 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d- C10), un grupo ciano R4 es un grupo heteroarilo mono- o bicícllco eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-C5), 1-2 grupos alcoxi (d-C5), 1- 3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (d-C3) que contiene 1-3 átomos de nitrógeno y/o 1-2-átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y/o 1-2 grupos ceto, en donde este grupo puede estar unido a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenado en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C5) eventualmente fluorado de modo parcial o total, R7 y R8 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, p es 1 ó 2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

5. Estereoisómeros de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1, R2 y R3 son, Independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (d-C10) eventualmente sustituido, un grupo alcoxi (d- C10), un grupo ciano R4 un grupo fenilo, ftalidilo, ¡soindolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, tioftalidilo, benzoxazinonilo, ftalazinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolonilo, isoquinolonilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1 ,7- o 1 ,8— naftiridinilo, dihidroindolonilo, dihidroisoindolonilo, bencimidazol o indolilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos seleccionados de 1-2 grupos ceto, 1-2 grupos alquilo (d-C5), 1-2 grupos alcoxi (d-C5), 1-3 grupos hidroxi, 1-3 átomos de halógeno, 1-2 grupos exoalquilideno (d-C3), en donde estos grupos pueden estar unidos a través de cualquier posición con la amina del sistema de anillos y eventualmente hidrogenados en uno o varios sitios, R5 es un grupo alquilo (d-C5) o un grupo alquilo (d-C ) eventualmente fluorado de modo par- cial o total, R7 y R8 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo metilo o etilo, p es 1 ó 2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

6. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento.

7. Uso de los estereoisómeros de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

8. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un estereoisómero de acuerdo con la reivindicación 1-5 o sus mezclas, así como portadores farmacéuticamente tolerables.

9. Estereoisómeros de la fórmula general I, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 en forma de las sales con aniones fisiológicamente tolerables.

10. Procedimiento para la preparación de estereoisómeros de la fórmula general I, en donde los radicales, si no se menciona otra cosa, tienen los significados definidos en la reivindicación 1 , caracterizado porque a) se convierten estereoisómeros de la fórmula general (lll) en donde R , R2, R3, R7, X y p tienen los significados mencionados en la reivindicación 1 , a través de una reacción es realizada eventualmente de modo enantioselectivo con a-cetoácidos R5(CO)COOR10 en presencia de ácidos de Lewis eventualmente quirales en compuestos la fórmula general (IV) se introduce el radical R = H por hidrogenación y, por reducción y reacción con aminas de la fórmula R -NH2, en donde R4 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , se preparan los compuestos la fórmula general (V) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, X y p tiene los significados indicados en la reivindicación 1 , que luego se ciclan sin otro reactivo o por adición de ácidos o ácidos de Lewis inorgánicos u orgánicos a temperaturas de -70°C a 80°C en compuestos la fórmula general I o b) se convierten compuestos la fórmula general (VI) preparados de acuerdo con el método conocido por el especialista por reducción del enlace doble o por reacción con un reactivo de cuprato de contiene R6, en donde R6 tiene los significados indicados en la reivindicación 1 , reducción del éster y eventualmente oxidación en compuestos la fórmula general (Vil), que luego se hace reaccionar con un compuesto de silicio de la fórmula general CqF2q+1-Si(CH3)3 , en donde q puede ser 1 , 2, 3 ó 4, en presencia de un catalizador o con organilo de metal de la fórmula R5A, en donde R5 tiene los significados Indicados en la reivindicación 1 y A significa halógeno de magnesio o litio, en un compuesto de la fórmula general (VIII) que se convierte, después de oxidación y reacción con un compuesto de la fórmula M-CN, en donde M puede ser sodio, potasio, cobre o trimetilsililo, en un compuesto de la fórmula general (X) que se convierte después de la reducción en un compuesto de la fórmula general (XI), que se puede hacer reaccionar análogamente al procedimiento a) con una amina R -NH2 y ciclar, o c)compuestos la fórmula general VIII se hacen reaccionar con organilos de alquenilo metálico R12R13(C)=CH-A, en donde A significa hhaallóóggeennoo ddee mmaaggnneessiioo oo lliittiioo yy R12, R13 significan hidrógeno o alquilo d-C6, para generar com puestos la fórmula general (Xll) que se convierten por separación oxidativa del enlace doble en compuestos la fórmula general (X), que se pueden hacer reaccionar análogamente a la variante b) en compuestos de la fórmula general (I).

11. Etapa de procedimiento para la preparación de estereoisómeros de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque los estereoisómeros de la fórmula general V en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y p tienen los significados definidos en la reivindicación 1 , se ciclan eventualmente con la adición de ácidos o ácidos de Lewis inorgánicos u orgánicos.

12. Compuestos la fórmula general V de acuerdo con la reivindicación 11 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y p tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

13. Etapa de procedimiento para la preparación de los compuestos la fórmula general (I), de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque se reducen los estereoisómeros de la fórmula general IV y se hacen reaccionar con una amina correspondiente de la fórmula R -NH2 en la imina de la fórmula general (V).

14. Compuestos de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R 1 , r R>2 , R ,3 , D R5 , X, y p responden a los significados definidos en la reivindicación 1.

15. Compuestos de la fórmula lll de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R 1 , r R>2 R 33 , D R7 , X, p tienen los significados definidos en la reivindicación 1

16. Aminas de acuerdo con la reivindicación 10, 5-amino-7-fluoro-2-metilquinazolina, -amino-8-fluoro-2-metilqulnazolina y 5-amino-7,8-difluoro-2-metilquinazolina.