CN101087780A - 三环氨基醇、其合成方法及其作为抗炎药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的三环氨基醇、其制备方法及其作为抗炎药的用途。

Description

三环氨基醇、其合成方法及其作为抗炎药的用途
本发明涉及三环氨基醇、其合成方法及其作为抗炎药的用途。
从相关现有技术文献WO 02/10143和WO 03/082827已知开链非甾体抗炎药。在实验中，已证明这些化合物的抗炎作用与代谢副作用不相关，并发现这些化合物优于以前描述的非甾族糖皮质激素或至少与之相当。
但是，这些现有技术的化合物仍具有一些缺点，因此，促使本领域技术人员继续探索与糖皮质激素受体结合的新化合物。
现在已经发现作用与现有技术中所述的化合物相当的化合物。
本发明涉及通式(I)的化合物，
Figure A20058004428400121
其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或
R1和R2一起可以形成选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳连接，
或者NR8R9，其中R8和R9可以彼此独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，
R4表示C1-C10烷基或被选自1-3个羟基、1-3个(C1-C5)烷氧基的一个或多个基团取代的C1-C10烷基；任选取代的(C3-C7)环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基；任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其任选被一个或多个选自(C1-C5)烷基(其可以任选被1-3个羟基或1-3个COOR10基团取代，其中R10表示C1-C6烷基或苄基)、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素原子、(C1-C3)外亚烷基(exoalkylidene group)的基团取代，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基；含有一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子且任选被一个或多个酮基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素原子、(C1-C3)外亚烷基取代的单环或二环杂芳基；杂芳基(C1-C8)烷基或杂芳基(C2-C8)烯基，其中这些基团可以与苯并吡喃系统在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、NR8R9取代的(C1-C5)烷基，
p是1-3，且
X是氧原子、硫原子、CH2基团或NR9基团。
本发明还涉及通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或
R1和R2一起可以形成选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳连接，或者NR8R9，其中R8和R9彼此独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，
R4表示C1-C10烷基、具有选自1-3个羟基、卤素原子、1-3个(C1-C5)烷氧基的一个或多个基团作为取代基的取代的C1-C10烷基；任选取代的苯基；含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，
p是1-3，且
X是氧原子、硫原子、CH2基团或NR9基团。
本发明还涉及通式(I)的立体异构体，其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或
R1和R2一起可以表示选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳连接，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R4表示C1-C10烷基或具有1-3个羟基或卤素原子作为取代基的取代的(C1-C10)烷基；苯基、萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，其中R8和R9可以独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
p是1、2或3，且
X是氧原子、硫原子、CH2基团或NR9基团。
本发明的优选实施方案涉及权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，
R4表示含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基且任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代的单环或二环杂芳基，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R7和R8彼此独立地表示氢原子、卤素原子、甲基或乙基，
p是1或2，且
X是氧或硫原子。
本发明的另一个实施方案涉及通式(I)的立体异构体，其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，
R4表示苯基、萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、甲基或乙基，
p是1或2，且
X是氧原子或硫原子。
本发明的特别优选的实施方案涉及权利要求1-5的立体异构体，其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子或卤素原子，
R4表示二环杂芳基，其任选含有1-2个氮原子和/或1个酮基且任选被一个或多个选自(C1-C5)烷基、羟基、卤素原子的基团取代，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子或(C1-C2)烷基，
p是2，且
X是氧或硫原子。
本发明的特别优选的实施方案涉及权利要求1-5的立体异构体，其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子或卤素原子，
R4表示酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、异喹诺酮基、喹诺酮基、喹唑啉基、二氢吲哚酮基、吲唑基，其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-3个羟基或1-3个卤素原子的一个或多个基团取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5是氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子或(C1-C2)烷基，
p是2，且
X是氧或硫原子。
本发明的特别优选的实施方案涉及通式(I)的立体异构体，其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢或卤素原子，
R4表示酞嗪酮基、喹啉基、喹诺酮基、喹唑啉基，其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-3个羟基或1-3个卤素原子的一个或多个基团取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5是氟化的(C1-C3)烷基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子或(C1-C2)烷基，
p是2，且
X是氧或硫原子。
含有X、[(CH2)p]和取代基R7的第三个稠环可以是5-、6-或7-元环，所以p可以取1-3的值，优选p＝2。
X可以表示氧原子、硫原子、NR9基团或CH2基团。优选氧原子和硫原子；特别优选氧原子。
术语卤素原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或溴原子。
烷基R1、R2、R3、R5、R8和R9可以是直链或支链的，且可以代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选C1-C3烷基。这些基团可以任选被选自1-3个羟基、1-3个卤素原子、1-3个(C1-C3)烷氧基和/或1-3个COOR10基团的基团取代。优选羟基。
烷基R4具有前段中给出的含意，但可能的取代基可以选自羟基、卤素、(C1-C5)烷氧基。
烷基R6和R7具有前段中给出的含意，但可能的取代基可以选自OR9、SR9和NR8R9，其中R8和R9表示氢、C1-C5烷基或(CO)C1-C5烷基，烷基的定义仍如上所述。特别优选的R6和R7是氢原子和未取代的C1-C3烷基，特别优选氢原子和甲基。
烷氧基可以是直链或支链的，可以表示例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。
烷硫基可以是直链或支链的，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选甲硫基或乙硫基。
可以是直链或支链的部分或完全氟化的烷基的实例包括以下部分或完全氟化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、C3F7、C3H2F5、C4F9、C5F11。这些基团中优选三氟甲基和五氟乙基，特别优选三氟甲基。这些试剂可以商购获得，或者各试剂的发表的合成属于现有技术。
芳基取代基R1和R2可以通过这两个芳基取代基形成选自基团O-(CH2)n-O、O-(CH2)n-CH2、O-CH＝CH、(CH2)n+2、NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、NH-N＝CH的链而形成环，其中n＝1或2。以上列出的基团的末端原子与直接相邻的芳基环碳相连，形成annellated环。
取代基NR8R9表示例如NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9、NH(CO)C5H11。
环烷基是指具有3-7个环碳原子的饱和环基，其任选被一个或多个选自羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基的基团取代，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、甲基环庚基。
环烷基烷基表示例如(CH2)环烷基、(C2H4)环烷基、(C3H6)环烷基、(C4H8)环烷基、(C5H10)环烷基，其中环烷基如上所定义。
环烷基烯基表示例如(CH＝CH)-环烷基、[C(CH3)＝CH]-环烷基、[CH＝C(CH3)]-环烷基、(CH＝CH-CH2)-环烷基、(CH2-CH＝CH)-环烷基、(CH＝CH-CH2-CH2)-环烷基、(CH2-CH＝CH-CH2)-环烷基、(CH2-CH2-CH＝CH)-环烷基、(C(CH3)＝CH-CH2)-环烷基、(CH＝C(CH3)-CH2)-环烷基。
(C1-C3)-外亚烷基应理解为通过外双键与系统(环或链)连接的基团。优选外亚甲基。
杂环基是非芳香性的，可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶。合适的取代基包括羟基、卤素原子、(C1-C5)烷基和(C1-C5)烷氧基。
杂环基烷基应理解为通过C1-C5烷基与基本结构连接的杂环基，其中烷基可以是直链或支链的。
杂环基烯基是通过不饱和C2-C5烷基与结构连接的杂环基，其中烯基可以是直链或支链的。
芳基R4和R5可以表示苯基或萘基。对这两个基团的合适的取代基包括C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、卤素、氰基、COO(C1-C5)烷基、COOH、NR9R10和硝基。取代度可以是一或多个，可以有几个相同或不同的取代基。优选单取代或二取代的苯基和萘基R4。
芳基可以是部分氢化的，然后除了上述取代基之外它们还可以具有酮基、(C1-C3)-外亚烷基，或者作为对上述取代基的代替而具有酮基、(C1-C3)-外亚烷基。术语部分氢化的苯基应理解为是指环己二烯基、环己烯基、环己基。例如，部分氢化的取代萘系统将包括1-四氢萘酮或2-四氢萘酮。
芳基烷基是通过C1-C8烷基与基本结构连接的芳基，其中烷基可以是直链或支链的。实例包括苄基和苯乙烯。
芳基烯基是通过C2-C8烯基与基本结构连接的芳基，其中烯基可以是直链或支链的。
芳基炔基是通过C2-C8炔基与基本结构连接的芳基，其中炔基可以是直链或支链的。
可以在一个或多个位置被氢化的单环或二环杂芳基R4和R5包括具有至少一个杂原子和至多7个杂原子的所有单环和二环芳环系统。优选的实例包括具有1-5个杂原子的环系统。杂原子包括1-4个氮原子、1-2个氧原子和1-2个硫原子，只要它们不超过对于具体的杂原子规定的数且总数不超过最多7个杂原子的数，则它们在环系统中可以以任何亚组合存在。实例包括其中R4或R5表示呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基(azaindolizinyl)、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基的式(I)的化合物，它们均属于本发明，并且构成本发明的特定实施方案。如果杂芳基含有酮基，则它们在环系统内可以采取不同的位置。所有化学上可能的区域异构体(regioisomer)都包括在该定义内，例如“喹诺酮基”既包括喹啉-2(1H)-酮也包括喹啉-3(4H)-酮和喹啉-4(1H)-酮。
如果杂环基部分或完全被氢化，则本发明的式(I)的化合物包括其中R4表示四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹噁啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶基、二氢-1H-[1，5]萘啶基、1H-[1，5]萘啶-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-萘啶-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的化合物。
特别优选的化合物包括其中R4表示单环或二环杂芳基的化合物，所述单环或二环杂芳基任选含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基且任选被一个或多个选自(C1-C5)烷基(其可以任选被1-3个羟基或1-3个COOR10基团取代)、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素原子、(C1-C3)外亚烷基的基团取代，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化。
本发明特别优选的实施方案包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示二环杂芳基，其任选含有1-2个氮原子和/或1个酮基并任选被一个或多个选自(C1-C5)烷基、羟基、卤素原子的基团取代，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化。
本发明优选的目标包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任选被C1-C5烷基、卤素、羟基、C1-C5烷氧基、酮基或(C1-C3)外亚烷基取代。
本发明的优选实施方案包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R4表示苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任选被C1-C5烷基、卤素、羟基或C1-C5烷氧基取代。
本发明的特别优选实施方案包括通式(I)的化合物，其中R4表示喹啉基、喹唑啉基、酞嗪酮基、喹诺酮基，其任选被C1-C3烷基、卤素或羟基取代。
当其是杂环基烷基R5时，这还可以理解为包括通过可以是直链或支链的C1-C8烷基与基本结构连接的任选部分氢化的上述杂芳基。
术语杂芳基烯基理解为指上述的任选部分氢化的杂环基，其可以通过可以是直链或支链的C2-C8烯基与基本结构连接。
本发明的另一个实施方案包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)烯基。
本发明的特别实施方案包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基。
本发明的另一个实施方案包括根据权利要求1-5的通式(I)的化合物，其中R5表示(C1-C3)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C3)烷基。特别优选根据权利要求1-5的其中R5表示完全氟化的(C1-C3)烷基，最特别是CF3基团的通式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案包括通式(I)的化合物，其中R4表示任选被1-3个羟基、卤素原子取代的C1-C10烷基；任选取代的苯基；单环或二环杂芳基，其任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子且任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个卤素原子、1-2个(C1-C3)外亚烷基的基团取代，其中这些基团可以与氮原子在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化。
由于存在不对称中心，本发明的通式(I)的化合物可以是立体异构体的形式。本发明涉及所有可能的立体异构体(例如RRR、RRS、RSR、RSS、SRR、SRS、SSR、SSS)，包括作为外消旋物和作为非对映体混合物以及以对映纯形式和非对映纯形式。对映体和非对映体可以通过本领域技术人员熟悉的方法，例如在手性固定相上外消旋物和/或非对映体混合物的色谱法分离来获得。
本发明的化合物还可以是与生理学相容的阴离子的盐的形式，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐。
本发明的化合物还可以是羟基醚或酯的形式，其可以通过本领域技术人员熟悉的方法合成。
所述醚的实例包括甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、甲氧基甲基醚、乙氧基甲基醚和乙氧基乙基醚。
所述酯衍生于有机或无机酸。有机酸可以是环状、直链或支链的、饱和或不饱和的、碳环或杂环的、取代或未取代的。这些基团优选衍生于C1-C9羧酸。适合于酯化的酸的实例包括硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和新戊酸。
无机酸的实例包括H2SO4、H2SO3、H2SO2和H3PO4。
本发明的化合物通过以下合成：
a)转化通式(III)的环状苯乙烯，所述环状苯乙烯通过本领域技术人员熟悉的方法(例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1999)，pp.2911-2922；Org.Lett.6(2004)，pp.3047-3050)从相应的苯并二氢吡喃-4-酮、二氢苯并噻喃酮、环酮或环氨基酮合成，该转化伴有与任选手性的路易斯酸的任选对映选择性指导的En反应，得到通式(IV)的化合物。通过还原和氨化，亚胺(V)根据本领域技术人员熟悉的方法合成
Figure A20058004428400241
然后不用其它试剂或者在-70℃至+80℃(优选-30℃至+80℃)的温度下加入有机或无机酸或路易斯酸将亚胺环化，得到通式(I)的化合物。本发明中的路易斯酸理解为包括本领域技术人员熟悉的所有路易斯酸，例如TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、BBR3、BCl3、Bl3、BF3、BBrMe2、Cu盐如Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Yb(OTf)3，优选BBr3。
本发明的特别实施方案包括胺R4NH2、5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉、5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉。
b)可以根据已知方法(J.Med.Chem.44(2001)，pp.1085-1098)合成通式(VI)型的前体。根据本领域技术人员熟悉的方法，可以通过例如在钯/炭上用氢进行的双键还原，用例如氢化铝锂进行的酯还原和所得醇的氧化将这些化合物转化为通式(VII)的化合物。
Figure A20058004428400251
(VII)型化合物可以例如在催化剂存在下与其中q＝1、2、3或4的通式CqF2q+1-Si(CH3)3的化合物反应，或者与其中A表示卤化镁或锂的R5A型烷基金属化合物如格氏试剂或烷基锂反应，形成式(VIII)的化合物。氟化盐或碱性化合物如碱金属碳酸盐可以用作催化剂(J.Am.Chem.Soc.111(1989)，p.393)。
Figure A20058004428400252
式(IX)型的新化合物可以根据文献(J.Org.Chem.54(1989)，pp.661-668)中已知的方法通过通式(VIII)的化合物的氧化获得。
通式(X)的化合物可以通过通式(IX)的化合物例如与TMSCN或MCN反应获得，其中M是金属如钠、钾或铜(J.Med.Chem.46(2003)，pp.2494-2501)。R11可以任选是氢原子或三烷基甲硅烷基。
Figure A20058004428400262
通式(XI)的化合物可以通过通式(X)的化合物与合适的还原剂如二异丁基氢化铝的反应来合成。
Figure A20058004428400263
然后可以根据与合成方法a)类似的方法，将这些新的通式(XI)的化合物转化为通式(I)的化合物。
c)可以通过在合适的铜盐或混合铜有机物(copper organyls)(例如Tetrahedron Lett.31(1990)，pp.7425-7428；J.Organomet.Chem.502(1995)，pp.C5-C7)存在下通式(VII)的化合物与烷基金属化合物如格氏试剂或烷基锂反应，然后例如用二异丁基氢化铝还原，将通式(VII)的化合物转化为式(VII)的化合物，然后可以根据与合成方法b)类似的方法将式(VII)的化合物转化为式(I)的化合物。
Figure A20058004428400271
d)通式(IX)的化合物可以与例如其中A是卤化镁或锂而R12、R13表示氢或C1-C6烷基的烯基金属有机物R12R13(C)＝CH-A例如乙烯基镁格氏化合物反应。这生成式(XII)的化合物。可以通过用例如臭氧或用过渡金属氧化物如四氧化锇氧化双键，然后使用合适的氧化剂例如高碘酸钠裂解获得通式(X)的化合物。
本发明的实施方案包括上述方法中涉及的中间体，特别是式(III)、(IV)和(V)的化合物，其中各基团具有权利要求1以及其合成方法步骤中给出的含意。
利用重组受体测试各物质与糖皮质激素受体(GR)和其它甾族激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞液制备物用于结合测试。与参照物质[3H]-地塞米松相比，这些物质对GR具有高亲和力。对于实施例2的化合物获得IC50(GR)＝20nM，且IC50(PR)＞1μM。
认为对细胞因子、粘附分子、酶和其它前炎症因子的转录抑制是糖皮质激素抗炎作用的主要分子机制。该抑制由GR与其它转录因子如AP-1和NF-κ-B的相互作用引起(综述参见Cato，A.C.B.and Wade，E.，BioEssays 18，371-378，1996)。
本发明的通式(I)的化合物抑制人单核细胞系THP-1中由脂多糖(LPS)触发的细胞因子IL-8的分泌。用可商购获得的ELISA试剂盒测定上清液中细胞因子的浓度。实施例2的化合物表现IC50(IL8)＝37nM的抑制，相对于标准[3H]-地塞米松效率为70％。
通过测试巴豆油在大鼠和小鼠中诱导的炎症(J.Exp.Med.(1995)182，99-108)来测试通式(I)的化合物在动物实验中的抗炎作用。为此，将在乙醇溶液中的巴豆油局部给予动物耳朵。在给予巴豆油同时或之前2小时，局部或全身给予测试化合物。16至24小时后，测量耳重作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞迁移的量度，并测量弹性酶活性作为嗜中性粒细胞迁移的量度。在该测试中，局部和全身给药后，通式(I)的化合物都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素治疗最常见的副作用之一是所谓的“甾族糖尿病”(参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien [Glucocorticoids：Immunological Principles，Pharmacology and Treatment Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH[Scientific Publishing Co.]，Stuttgart，1998)。其原因是由于通过诱导反应性酶以及通过蛋白质降解生成的游离氨基酸(糖皮质激素的分解代谢作用)而在肝脏中刺激糖异生。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨酸氨基转移酶(TAT)。可以通过光度测量测定肝匀浆物中该酶的活性，其是糖皮质激素的不良代谢作用的好的量度。为测量TAT诱导，在给予测试物质后8小时处死实验动物，取出肝脏，测量匀浆物中TAT活性。在其中这些化合物具有抗炎活性的剂量下，通式(I)的化合物在该测试中没有诱导酪氨酸氨基转移酶或者仅在很低程度上诱导酪氨酸氨基转移酶。
本发明的通式(I)的化合物由于具有抗炎、抗过敏性免疫抑制和抗增生作用，所以它们可用作药物以治疗或预防哺乳动物和人中的以下疾病状态，其中术语“疾病”用于指以下适应症：
(i)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肺病：
-任何起因的慢性阻塞性肺病，特别是支气管哮喘
-各种起因的支气管炎
-所有形式的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎
-所有形式的肺水肿，特别是中毒性肺水肿
-结节病和肉芽肿病，特别是Boeck病
(ii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的风湿性疾病、自身免疫性疾病、关节病：
-所有形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其它起因的炎性软组织病
-关节变性病的关节炎症状(关节病)
-创伤性关节炎
-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征
(iii)与炎症和/或增生过程相关的过敏：
-所有形式的过敏反应，例如昆克水肿、干草热、昆虫叮咬、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)血管炎：
-结节性动脉外膜炎(panarteritis nodosa)、颞动脉炎、结节性红斑
(v)与炎症、过敏和/或增生过程相关的皮肤病：
-特应性皮炎(特别是儿童)
-银屑病
-毛发红糠疹
-多种有害作用如辐射、化学物质、烧伤等引起的红斑病
-大疱性皮肤病
-苔藓病
-瘙痒症(例如过敏起因的瘙痒症)
-脂溢性湿疹
-酒渣鼻
-寻常型天疱疮
-渗出性多形性红斑
-龟头炎
-外阴炎
-脱发症如斑秃
-表皮T细胞淋巴瘤
(vi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肾病：
-肾病综合征
-所有肾炎病症
(vii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肝病：
-急性肝细胞溶解
-各种起因的例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎
-慢性进行性和/或慢性间歇性肝炎
(viii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的胃肠疾病：
-局限性肠炎(克隆氏病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其它起因的胃肠炎如先天性口炎性腹泻(native sprue)(ix)与炎症、过敏和/或增生过程相关的直肠病：
-肛门湿疹
-肛裂
-痔疮
-特发性直肠炎
(x)与炎症、过敏和/或增生过程相关的眼病：
-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)与炎症、过敏和/或增生过程相关的耳、颈和咽喉疾病：
-过敏性鼻炎、干草热
-外耳炎，如接触湿疹、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的神经病：
-脑水肿，特别是肿瘤引起的脑水肿
-多发性硬化
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的癫痫发作，如BNS癫痫发作
(xiii)与炎症、过敏和/或增生过程相关的血液病：
-获得性溶血性贫血
-特发性血小板减少症
(xiv)与炎症、过敏和/或增生过程相关的肿瘤疾病：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛转移，特别是乳腺癌、支气管癌和前列腺癌的广泛转移
(xv)与炎症、过敏和/或增生过程相关的内分泌疾病：
-内分泌眶病
-甲状腺中毒危象
-De Quervain甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-巴西多氏病
(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主疾病
(xvii)严重休克状态，例如过敏性休克、系统性炎性反应综合征(SIRS)
(xviii)以下病症中的替代治疗：
-先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖器综合征
-获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后肿瘤、转移等
-先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退
-获得性继发性肾上腺功能不全，例如感染后肿瘤等(xix)与炎症、过敏和/或增生过程相关的呕吐：
-例如在细胞抑制药诱发的呕吐中与5-HT-3拮抗剂组合
(xx)炎症起因的疼痛，例如腰痛。
本发明还涉及组合治疗或组合制剂，其中式(I)的糖皮质激素受体(GR)激动剂或其药学可接受的盐或者含有式(I)的GR激动剂或其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗上述疾病之一的药物同时(任选在同一组合物中)或依次给予。例如用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或过敏性鼻炎，本发明的GR激动剂可以与一种或多种治疗该病症的药物组合。如果该组合通过吸入给予，则与之组合的药物可以选自以下所列：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2-肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙莫特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol；
·毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
·趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
·p38激酶功能抑制剂。
关于本发明的另一实施方案，与式(I)的GR激动剂或其药学可接受的盐组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎，可以经吸入或口服与黄嘌呤(例如氨茶碱或茶碱)组合给予，黄嘌呤也可以经口服或吸入给予。
此外，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗或预防以上没有提及的、目前使用合成糖皮质激素的其它疾病状态(参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien [Glucocorticoids：Immunological Principles，Pharmacology and Treatment Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH[Scientific Publishing Co.]，Stuttgart，1998)。
以上列出的(i)至(xx)的所有适应症在Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[Glucocorticoids：Immunological Principles，Pharmacology and TreatmentGuidelines]，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH [ScientificPublishing Co.]，Stuttgart，1998中均有详细描述。
在上述疾病病症中实现治疗效果的合适剂量不同，取决于例如通式(I)的化合物的效能、宿主、如何给药、要治疗病症的类型和严重程度以及其用作预防剂还是用作治疗剂。
本发明还提供
(i)本发明的式(I)的化合物之一或其组合用于制备用于治疗“疾病”的药物的用途；
(ii)一种治疗“疾病”的方法，所述方法包括给予一些量的本发明的化合物，其中所述量的所述化合物抑制所述疾病，所述量的所述化合物被给予需要该药物的患者；
(iii)一种用于治疗“疾病”的药物组合物，其包括用本发明的化合物之一或其混合物和至少一种药学赋形剂和/或载体治疗。
一般而言，当本发明的化合物日剂量为1μg至100000μg/kg体重时可以预期在动物中有令人满意的结果。优选剂量为10至30000μg/kg体重，更优选剂量为10-10000μg/kg体重。例如，这一剂量可以方便地每日分多次给予。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予肯定高于上述剂量的单剂量。
基于这些新化合物的药物制剂以已知的方法配制(例如将所述活性成分与药学技术中常规使用的载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等一起加工并转化为期望的给予形式)。参考Remington′s Pharmaceutical Science，15th edition，Mack Publishing Comp any，East Pennsylvania(1980)。
片剂、胶囊剂、丸剂、包衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂和溶液剂可用于口服给药。
注射剂和输注制剂可用于肠胃外给药。
适当制备的晶体混悬剂可用于动脉内注射。
对于肌内注射，可使用含水和油系注射溶液剂或混悬剂以及相应的贮存(depot)制剂。
对于直肠给药，所述新化合物可以以栓剂、胶囊剂、溶液剂(即灌肠剂的形式)、软膏的形式用于全身和局部治疗。
对于所述新化合物的肺部给药，它们可以以气雾剂和吸入剂的形式使用。
对于眼、外耳道、中耳、鼻窦和鼻旁窦的局部给药，所述新化合物可以以于相应药物制剂中的滴剂、软膏和酊剂的形式使用。
对于局部给药，可能的制剂包括凝胶剂、软膏、脂肪系软膏、乳膏剂、糊剂、散剂、乳剂(milk)和酊剂。通式(I)的化合物在这些制剂中的剂量应该为0.01％至20％以获得足够的药理学作用。
本发明还包括本发明的通式(I)的化合物作为治疗活性成分。此外，本发明还包括本发明的通式(I)的化合物作为治疗活性成分以及与药学可耐受且可接受的赋形剂和载体一起，这也属于本发明。
本发明还包括含有本发明的药学活性化合物之一或其混合物或其药学可耐受的盐和药学可耐受的赋形剂和载体的药物组合物。
实验部分
实施例1 6-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-5-醇
3-(2-苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛
将20g(307mmol)锌粉和710mg(2.5mmol)氯化铅(II)悬浮于200mL THF中，并在室温下加入11.2mL(100mmol)二氯甲烷。继续搅拌60分钟，然后在40分钟内逐滴加入33mL(33mmol)1M氯化钛(IV)在二氯甲烷中的溶液，同时用冰冷却。1小时后，将固体形式的4.4g(30mmol)苯并二氢吡喃-4-酮分几份加入，同时将反应温度升高至30℃。在室温下继续搅拌3小时以上。用乙醚稀释混合物，将反应混合物小心地加至4M盐酸与冰的混合物中。进行相分离，用乙醚萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物经硅胶柱色谱(己烷/异丙醚0-20％)纯化，得到2.75g 4-亚甲基苯并二氢吡喃。
将在甲苯中的0.60mL(0.3mmol)0.5M四异丙醇钛溶液加入170mg(0.60mmol)1，1′-联-2-萘酚中，并将红色溶液在室温下搅拌2小时。然后加入1.0g(6.8mmol)4-亚甲基苯并二氢吡喃和2.3(13.6mmol)三氟丙酮酸乙酯，并将混合物在110℃下加热2小时。冷却后，将混合物直接经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到1.15g 3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。将100mg(0.32mmol)3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯溶于10mL甲醇中，然后加入20mg 10％钯炭。将反应混合物在氢气氛下搅拌5小时。将反应混合物滤过硅藻土(Celite)，用乙酸乙酯再洗涤，并真空除去溶剂。将残余物置于10mL乙醚中，并冷却至-5℃。在10分钟的时间内，分批加入78mg(2.0mmol)固体形式的氢化铝锂。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倾入饱和氯化铵溶液中。将溶液滤过硅藻土，用乙酸乙酯彻底洗涤。分离滤液相，再次用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-15％)纯化后得到50mg 3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛，为两种非对映体的混合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.66(m，0.5H)，1.95-2.37(m，2.5H)，2.49(dd，0.5H)，2.54(dd，1H)，2.79(m，0.5H)，3.14(m，0.5H)，3.89(s，0.5H)，3.99(s，0.5H)，4.09-4.22(m，2H)，6.78-6.95(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)，9.74(s，1H)。
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
将17g(70.5mmol)3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.G.Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)，137-151)、9.2g盐酸乙脒、13.4g碳酸钾和10.4g分子筛(4A)加入70mL丁腈中。剧烈搅拌下将混合物在145℃下加热17小时，然后真空除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(0-70％)经硅胶色谱纯化，得到4.5g 7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。然后将1g(3.82mmol)7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于74mL甲苯中，并冷却至-70℃。在30分钟的时间内，将9.5mL(11.4mmol)1.2M二异丁基氢化铝溶液逐滴加入甲苯中。将反应混合物暖至-40℃，并在-40℃下搅拌4小时。然后缓慢加入水，在室温下搅拌30分钟至形成沉淀，然后用硅藻土过滤除去沉淀。进行相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。用己烷-乙酸乙酯(0-100％)经硅胶色谱纯化，得到64mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H)。
将50mg(0.18mmol)3-(2H-苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醇与20mg(0.12mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉一起溶于5mL甲苯中，然后加入0.15mL四乙醇钛。将反应混合物加热至100℃，保持2小时。冷却后，将混合物倾入水中，并剧烈搅拌。将悬浮液滤过硅藻土，用乙酸乙酯彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。产物用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-[(7-氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇，为粗产物。将该亚胺置于4mL二氯甲烷中并冷却至-78℃。在5分钟内，加入在二氯甲烷中的1.5mL(1.5mmol)1M四氯化钛溶液，20分钟后，移去冷浴，然后再过20分钟后，将已经暖至室温的溶液倾入冰与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，然后剧烈搅拌10分钟。将混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩，并经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯50-100％)纯化，得到9mg期望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.78-1.91(m，2H)，2.06(dd，1H)，2.48(dd，1H)，3.34(m，1H)，4.26(ddd，1H)，4.50(ddd，1H)，5.13(d，1H)，5.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.82(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.07(t，1H)，9.19(s，1H)。
实施例2 9-氟-6-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-5-醇
3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛：
将33.2g(296mmol)2-氟苯酚和18.4mL(281mmol)丙烯腈与5.0g(29.6mmol)苄基三甲基氢氧化铝一起在80℃下搅拌4日，然后在室温下与冰混合，并加入2N盐酸。将混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后真空除去溶剂。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯5-50％)分离，得到6.4g 3-(2-氟苯氧基)丙腈。将6.4g(38.8mmol)3-(2-氟苯氧基)丙腈在38.6mL浓盐酸中回流2小时。在室温下用冰水稀释混合物，并搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后获得6.5g 3-(2-氟苯氧基)丙酸。将6.5g(35.6mmol)3-(2-氟苯氧基)丙酸加入39g多磷酸中，并在70℃下搅拌4小时。冷却过夜后，将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到5.5g 8-氟苯并二氢吡喃-4-酮，为结晶固体。
将29.8g(456mmol)锌粉和710mg(2.5mmol)氯化铅(II)悬浮于450mL THF中，并在室温下加入28.6mL(253mmol)二氯甲烷。继续搅拌60分钟，并在40分钟内逐滴加入在二氯甲烷中的50.7mL(50.7mmol)1M氯化钛(IV)溶液，同时用冰冷却。1小时后，在室温下将8.4g(50.7mmol)8-氟苯并二氢吡喃-4-酮逐滴加入500mL THF中。在室温下将混合物再搅拌18小时。用乙醚稀释混合物，并将反应混合物小心加入4M盐酸与冰的混合物中。进行相分离，用乙醚萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并除去溶剂。将粗产物经硅胶柱色谱(己烷/异丙醚0-20％)纯化，得到0.81g 8-氟-4-亚甲基苯并二氢吡喃。将在甲苯中的0.98mL(0.49mmol)0.5M四异丙醇钛溶液加入281mg(0.98mmol)1，1′-联-2-萘酚中，并将红色溶液在室温下搅拌2小时。加入0.81g(4.9mmol)8-氟-4-亚甲基苯并二氢吡喃和1.21mL(9.8mmol)三氟丙酮酸乙酯，将混合物在120℃下加热3小时。冷却后，将混合物直接经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-20％)纯化，得到0.69g 3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。将400mg(1.2mmol)3-(8-氟-2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯溶于12mL甲醇中，并加入40mg 10％钯炭。将反应混合物在氢气氛下搅拌40分钟。然后将反应混合物滤过硅藻土，用二氯甲烷洗涤，并真空除去溶剂，得到330mg 3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯粗品，将其在8mL乙醚和2mL THF中冷却至-5℃，并分批加入185mg(4.9mmol)固体形式的氢化铝锂。将混合物在室温下搅拌24小时，然后倾入水中。进行相分离，用乙酸乙酯萃取几次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-15％)纯化后得到53mg 3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醇(两种非对映体的混合物)和126mg醇。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.73(m，0.5H)，1.99-2.38(m，2.5H)，2.47(dd，0.5H)，2.53(dd，1H)，2.84(m，0.5H)，3.16(m，0.5H)，3.90(s，0.5H)，4.00(s，0.5H)，4.18-4.37(m，2H)，6.70-6.97(m，3H)，9.75(s，1H)。
与实施例1相似，53mg(0.18mmol)3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基2-(三氟甲基)丙醇与30mg(0.19mmol)5-氨基-2-甲基喹啉反应，生成相应的3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将亚胺置于3.6mL二氯甲烷中，并在-50℃用0.90mL(0.90mmol)1M三溴化硼溶液处理。在60分钟内将混合物暖至0℃，然后将溶液倾入冰与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，然后剧烈搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩并经硅胶色谱(己烷/2-丙醇10-20％)纯化后，得到25mg期望的产物，为两种非对映体的混合物。
非对映体1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.70-1.86(m，2H)，2.10(m，1H)，2.47(dd，1H)，2.72(s，3H)，3.31(m，1H)，4.27(ddd，1H)，4.40(d，1H)，4.60(ddd，1H)，5.20(d，1H)，6.61(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.97(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.58(t，1H)，7.59(d，1H)，7.98(d，1H)。
非对映体2
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.70-1.86(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.23(m，1H)，2.73(s，3H)，3.00(m，1H)，4.24(ddd，1H)，4.54(ddd，1H)，4.78(d，1H)，5.10(d，1H)，6.58(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.89(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.48(d，1H)，7.49(t，1H)，8.12(d，1H)。
实施例3
9-氟-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-5-醇
5-氨基-2-甲基喹唑啉
将12.7g(62mmol)2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers，J.Org.Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75mL磷酰氯中加热回流20小时。冷却后，将混合物倾入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并除去溶剂，得到14g 4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中的4.5g(20.2mmol)溶于225mL乙酸乙酯和22.5mL三乙胺中。向其中加入2g钯炭，并将混合物在标准压力下和氢气氛下搅拌4小时，同时用冰冷却。通过滤过硅藻土除去溶液中的催化剂，然后用200mL乙醇再次洗涤并蒸发。用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)经硅胶色谱纯化，得到530mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H)。
向在4mL甲苯中的60mg(0.21mmol)3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和39mg(0.22mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉中加入89μL(0.42mmol)四乙醇钛，并将混合物加热至110℃，保持2小时。冷却后，将乙酸乙酯加入饱和氯化铵溶液中，并剧烈搅拌。将悬浮液滤过硅藻土，再次用乙酸乙酯彻底洗涤。分离滤液相，再次用乙酸乙酯萃取。将所得的3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇粗品置于2.6mL二氯甲烷中，并冷却至-50℃。在5分钟内，逐滴加入在二氯甲烷中的0.67mL(0.67mmol)1M三溴化硼溶液，并移去冷浴。2小时后，将温度约为0℃的冷溶液倾入冰与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，并剧烈搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩并经硅胶色谱(己烷/2-丙醇15％)纯化后，得到6mg期望的产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.82-1.92(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.50(dd，1H)，2.85(s，3H)，3.36(dddd，1H)，4.29(ddd，1H)，4.62(ddd，1H)，5.19(d，1H)，5.38(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.37(3，1H)，7.77(t，1H)，9.33(s，1H)。
实施例4
{[9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮
3-溴-4-硝基酞
在光的影响下，将5.37g 4-硝基酞(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g N-溴琥珀酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80mL三氟甲苯中加热回流直至获得完全反应。将混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取，用水反复洗涤，干燥并真空除去溶剂，得到固体形式的7.24g 3-溴-4-硝基酞。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)。
5-硝基酞嗪-1-酮
将18.25g硫酸肼和14.88g碳酸钠在100℃下在300mL DMF中搅拌1小时。然后将7.24g 3-溴-4-硝基酞加入100mL DMF中，并在100℃下搅拌4小时以上，然后倾入水中，用乙酸乙酯萃取几次，并将有机相用水和盐水洗涤。将产物干燥，并真空除去溶剂。从乙酸乙酯中结晶后，得到2.35g固体形式的5-硝基酞嗪-1-酮。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)。
2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮
在室温下，将1.6g 5-硝基酞嗪-1-酮和2.31g碳酸钾在60mL DMF中搅拌10分钟。然后加入1.1mL甲基碘，将混合物搅拌过夜，倾入水中，用乙酸乙酯反复萃取，并将有机相用水和盐水洗涤，然后干燥并真空除去溶剂，得到1.57g 2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)。
5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮
将1.57g 2-甲基-5-硝基酞嗪-1-酮和130mg活性钯炭悬浮于45mL乙酸乙酯中，并在正常压力下用氢进行氢化。将混合物滤过硅藻土，真空除去溶剂，得到1.26g 5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(dd，1H)，8.16(s，1H)。
与实施例3相似，将60mg(0.21mmol)3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醇与39mg(0.22mmol)5-氨基-2-甲基酞嗪-1-酮反应，得到相应的{[3-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚丙基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮。将亚胺置于3.4mL二氯甲烷中，并在-50℃下用0.83mL(0.83mmol)1M三溴化硼溶液处理。将混合物暖至0℃，保持1小时，将溶液倾入冰与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，然后剧烈搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩并经硅胶色谱(己烷/2-丙醇15％)纯化，得到28mg期望的产物，为两种非对映体的混合物。
非对映体1
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40-1.86(m，2H)，2.08(m，1H)，2.45(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.82(s，3H)，4.25(ddd，1H)，4.53(ddd，1H)，4.84(d，1H)，5.15(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.64(t，1H)，7.87(d，1H)，8.18(s，1H)。
非对映体2
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.40-1.86(m，2H)，2.27(m，1H)，2.85(dd，1H)，2.97(m，1H)，3.84(s，3H)，4.22(ddd，1H)，4.60(ddd，1H)，4.65(d，1H)，5.43(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.89(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.78(d，1H)，8.26(s，1H)。
实施例5
5-{[5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮
5-氨基喹啉-2(1H)-酮：
在标准压力下在450作为催化剂的活性炭钯存在下将4.5g 5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)用氢在200mL乙酸乙酯和500mL甲醇中氢化直至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂，并将反应溶液真空浓缩，得到3.8g标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO)：δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(br，1H)。
与实施例1类似，使600mg(2.18mmol)3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛与386mg(2.39mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮反应，得到相应的5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。将100mg亚胺置于2mL二氯甲烷中，并在0℃下用2.4mL(2.40mmol)1M TiCl4溶液处理。将混合物暖至0℃，保持60分钟，将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，并剧烈搅拌10分钟。用EtOAc萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经浓缩和进行硅胶色谱(二氯甲烷/2-丙醇0-5％)，得到18和14mg期望的产物，作为单独的非对映体。
非对映体1
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ＝1.43(dd，1H)，1.60(dq，1H)，2.19(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.98(m，1H)，4.02(t，1H)，4.28(ddd，1H)，4.78(d，1H)，6.02(d，1H)，6.23(d+s，2H)，6.38(d，1H)，6.55(d，1H)，6.65(d，1H)，7.00(t，1H)，7.13(t，1H)，8.15(d，1H)，11.52(s，1H)。
非对映体2
1H-NMR(400MHz，DMSO)；δ＝1.63(dq，1H)，1.80(dd，1H)，1.97(dd，1H)，2.19(dd，1H)，3.15(m，1H)，4.15(td，1H)，4.38(ddd，1H)，5.28(d，1H)，6.07(d，1H)，6.30(d，1H)，6.45(s，1H)，6.52(d，1H)，6.59(d，1H)，6.65(d，1H)，6.97(t，1H)，7.20(t，1H)，8.13(d，1H)，11.50(s，1H)。
以下化合物可以根据相似方法合成：
实施例6
6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢-苯并[de]苯并吡喃-5-醇
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将2.4g(18.6mmol)2，5-二氟苯胺在11mL水和1.6mL浓盐酸(37％)中的溶液首先在50℃下搅拌1小时，然后加入3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸钠在72mL水中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入于19mL水中的4.09g(58.9mmol)氯化羟铵后，在45分钟内加热至125℃，然后在该温度下保持5分钟。冷却1小时后，将沉淀的淡棕色固体滤出，用水洗涤并干燥，得到3.0g(15.0mmol)羟基亚胺作为中间体，在60℃下将其分批溶于15mL浓硫酸中。加入完毕后，将混合物在80℃下加热2小时，并在90℃下加热4小时，然后冷却。然后将溶液倾至100g冰上，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经使用己烷-乙酸乙酯(0-45％)的硅胶色谱纯化，得到1.2g(7.1mmol)4，7-二氟靛红。在10分钟的时间内，将1.8mL 30％过氧化氢溶液逐滴加入于30mL 1摩尔氢氧化钠溶液中的靛红中。在室温下搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃，并加入5mL 4摩尔盐酸，然后用50mL水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，得到定量1.27g 3，6-二氟邻氨基苯甲酸，将其反应而未经进一步纯化。将3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8mL乙酸酐中加热至100℃，保持45分钟。冷却后，真空下与甲苯共沸除去所得的乙酸和过量的乙酸酐。将残余物与40mL 25％氨水混合，同时用冰冷却，搅拌72小时，然后用水稀释，并用乙酸酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将所得的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20mL磷酰氯中加热至125℃，保持12小时。冷却后，将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，除去溶剂，得到定量1.7g 4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶于60mL乙酸乙酯和5mL三乙胺中。加入600mg钯炭，将混合物在氢气氛和标准压力下搅拌2小时(摄取480mL氢气)。经硅藻土过滤除去溶液中的催化剂，再次用100mL乙醇洗涤并蒸发。经使用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)硅胶色谱纯化后，得到550mg 5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。向在10mL DMF中的240mg(1.3mmol)5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)18-冠-6中加入890mg(13.7mmol)叠氮化钠，并将混合物在125℃下加热8小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯经硅胶色谱纯化，得到52mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。
实施例7
6-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基-)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六 氢-苯并[de]苯并吡喃-5-醇
5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉
在-70℃下，将在己烷中的156mL(391mmol)2.5M丁基锂溶液逐滴加入在385mL THF中的41.7g(180mmol)2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)丙酰胺中。将混合物搅拌1小时，然后逐滴加入在90mL THF中的38.6mL DMF，随之使溶液暖至-60℃。在-70℃下继续搅拌1小时，然后将冷反应溶液倾至2kg冰与400mL浓盐酸溶液的混合物上，然后剧烈搅拌，1小时后用乙醚反复萃取。有机层用水洗涤至中性，用硫酸钠干燥。经浓缩，得到49.3g(188mmol)4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛粗产物，将其与26g(275mmol)盐酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸钾和30g分子筛(4A)一起加入206mL丁腈中。将混合物在145℃下加热18小时，同时剧烈搅拌，真空除去溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯(0-100％)经硅胶色谱分离，得到9.1g 7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将2.0g(7.2mmol)7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于140mL甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟的时间内，逐滴加入在甲苯中的24mL(28.8mmol)1.2M二异丁基氢化铝溶液。将反应混合物在2小时内暖至-25℃，然后在-25℃下搅拌2小时。缓慢加入异丙醇，然后缓慢加入水，在室温下搅拌12小时直至形成沉淀，将沉淀滤过硅藻土除去。用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗涤产物并浓缩。将残余物在200mL乙酸乙酯和50mL甲醇中与100g硅胶和20g二氧化锰一起剧烈搅拌，然后滤过硅藻土，用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗涤并浓缩。使用己烷-乙酸乙酯(0-100％)经硅胶色谱分离，得到370mg产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H)。
与实施例1类似，使250mg(0.91mmol)3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛与200mg(1.02mmol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉反应，得到相应的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将200mg亚胺置于4.0mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.2mL(2.21mmol)1M三溴化硼溶液处理，然后在60分钟内暖至0℃。然后将溶液倾入冰与饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，并剧烈搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。经浓缩和在碱性硅胶(basic silica gel)上的色谱分离(己烷/2-丙醇10-20％)，得到18mg期望的产物，为两种非对映体的混合物。
非对映体混合物：
1H-NMR(300MHz，CD3OD，选择信号)；δ＝0.87(m，1H)，1.15-1.30(m，3H)，1.42(s，3H)，170-2.16(m，7H)，3.02-3.13(m，1H)，4.00-4.25(m，2H)，6.58(dd，1H)，6.72(t，1H)，6.80(m，1H)，6.95-7.18(m，2H)，9.47(s，1H)。
通过相似方法可获得：
实施例8
5-{[5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
实施例9
6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛
该化合物可以通过与实施例1类似的方法使用阮内镍代替钯炭作为氢化反应的催化剂从二氢苯并噻喃-4-酮合成。
非对映体的混合物：
1H-NMR(500MHz，CD3OD，选择信号)；δ＝0.60-0.72(m，1H)，1.40-1.65(m，2H)，1.75-2.00(m，3H)，2.14-2.28(m，3H)，2.49(dd，1H)，2.87(m，1H)，3.00(m，1H)，3.04-3.18(m，2H)，3.38-3.90(m，1H，非对映体A+B)，6.78(d，1H，非对映体A)，6.85-7.30(m，4H，非对映体A+B)，9.13(s，1H，非对映体A)，9.68(s，1H，非对映体B)。
与实施例1类似，使183mg(0.63mmol)2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与100mg(0.63mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉反应，得到相应的3-(二氢苯并噻喃-4-基)-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将40mg亚胺置于2.0mL二氯甲烷中，并在-40℃下用0.93mL(0.93mmol)1M三溴化硼溶液处理，然后在60分钟内暖至0℃，将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，剧烈搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经浓缩和硅胶色谱分离(二氯甲烷/2-丙醇2-4％)，得到12mg期望的产物，为两种非对映体的混合物。
非对映体的混合物：
1H-NMR(300MHz，CD3OD，选择信号)；δ＝1.25-1.34(m，2H)，1.56-75(m，1H)，1.95(t，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.38(dd，1H)，2.78(s，3H)，2.93-3.10(m，2H)，3.22(dd，1H)，4.59(s，1H，非对映体A)，5.40(s，1H，非对映体B)，6.95-7.09(m，4H)，7.68(t，1H，非对映体B)，7.78(t，1H，非对映体A)，9.50-9.17(m，1H)。
通过相似方法可获得：
实施例10
2-甲基-6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5- 醇
2-羟基-3-(2-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛
该化合物可以与实施例1类似，使用阮内镍代替钯炭作为氢化反应的催化剂从6-氯-2-甲基二氢苯并噻喃-4-酮合成。
实施例11
5-[(5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-酞嗪-1(2H)-酮
与实施例1类似，使600mg(2.18mmol)3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛与384mg(2.39mmol)5-氨基-2H-酞嗪-1-酮反应，得到相应的5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚丙基]氨基}酞嗪-1(2H)-酮。将210mg亚胺置于5mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.5mL(2.5mmol)1M三溴化硼溶液处理。将混合物在60分钟内暖至0℃，然后将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经浓缩和在反相硅胶上色谱分离(MeCN/水38-50％)，得到69和34mg期望的产物，为单独非对映体。
非对映体1：
1H-NMR(300MHz，DMOS-d6)；δ＝1.49(dd，1H)1.63(qd，1H)，2.18(dd，1H)，2.54(dd，1H)，2.98(m，1H)，4.03(t，1H)，4.29(ddd，1H)，4.88(d，1H)，6.20(s，1H)，6.41(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.98(q，1H)，7.40(d，1H)，7.47(t，1H)，8.58(s，1H)，12.48(s，1H)。
非对映体2：
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝1.63(qd，1H)，1.81(t，1H)，1.99(m，1H)，2.21(dd，1H)，3.10-3.20(m，1H)，4.16(td，1H)，4.48(ddd，1H)，5.37(d，1H)，6.43(s，1H)，6.48(d，1H)，6.60(d，1H)，6.18(d，1H)，6.98(t，1H)，7.24(d，1H)，7.39(d，1H)，7.53(t，1H)，8.55(s，1H)，12.48(s，1H)。
实施例12
5-{[9-氟-5-羟基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
将在55mL THF中的7.3g E/Z-(苯并二氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯(J.Med.Chem.2001，44，pp.1085-1098)、100mg氯化亚铜(I)和5.1mL三甲基氯硅烷在0℃下与11.5mL甲基镁化氯溶液(3.3M，在THF中)缓慢混合物，以使温度一直保持低于5℃。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌10小时。将批料与饱和氯化铵溶液混合物，并用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)后得到2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙酸乙酯，为粗产物，然后在0℃下将其与在50mL THF中的1g氢化铝锂混合，并在0℃下搅拌1.5小时。将批料小心地倾至饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯稀释，然后滤过硅藻土。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯100∶0→60∶40)分离，得到1.2g 2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇，为有色油状物。将在25.0mL二氯甲烷中的0.58mL草酰氯在-78℃下与在25.0mL二氯甲烷中的1.0mL DMSO混合。5分钟后，在-78℃下，将1.2g 2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇逐滴加入25.0mL二氯甲烷中。15分钟后，将其与4mL三乙胺混合，缓慢暖至室温，然后用水、盐水、1％硫酸以及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。进行硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯100∶0→90∶10)后，得到970mg 2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛，为无色油状物。在0℃下，将在30mL THF中的870mg 2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛和2mL三氟甲基三甲基硅烷与(1M在THF中的)0.87mL四丁基氟化铵混合，并搅拌1小时。然后还加入一刮勺尖固体四丁基氟化铵，并与水混合。用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到1.2g 2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇，为棕色油状物(非对映体混合物)。在0℃下，将在100mL二氯甲烷中的7.8g Dess-Martin periodinane与在20mL二氯甲烷中的1.2g 2-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇混合，并在0℃下搅拌1小时。将批料与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙醚稀释，并与硫代硫酸钠溶液一起搅拌30分钟。分离有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到1.1g 3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮，为棕色油状物。在室温下，将(1H在THF中的)9.2mL乙烯基镁化溴与在30mL THF中的1.1g 3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮混合。将混合物在室温下搅拌5小时，然后倾入饱和氯化铵溶液中。
将该批料用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯100∶0→95∶5)分离，得到930g 1-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇，为油状物。在-70℃下操作，将臭氧引入-70℃的于56mL二氯甲烷和14mL甲醇中的900mg 1-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇中，直至溶液为蓝色。然后向溶液中通入氩气1分钟，然后将溶液与0.42mL二甲硫混合，并在-70℃下搅拌1小时，然后缓慢温至室温，并搅拌10小时。将该批料倾入水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并真空浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯100∶0→96∶4)得到330mg 2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛，为黄色油状物(非对映体混合物)。
1H-NMR(CDCl3，选择信号)；δ＝1.38(s，3H，非对映体A)，1.43(s，3H，非对映体B)，1.57-1.65(m，2H)，1.81(ddd，1H)，2.13(ddd，1H)，2.37(d，1H，非对映体B)，2.45-2.60(m)，2.83(d，1H，非对映体B)，3.69(s，1H，非对映体A)，3.86(s，1H，非对映体B)，3.97(dd，1H，非对映体B)，4.08-4.35(m)，6.78-6.84(m，1H，非对映体A+B)，6.88-6.95(m，1H)，7.07-7.21(m)，7.23-7.30(m)，8.88(s，1H，非对映体B)，9.56(s，1H，非对映体A)。
与实施例1类似，使300mg(1.0mmol)2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与160mg(1.0mmol)5-氨基喹啉2(1H)-酮反应，得到相应的5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)亚丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。将250mg亚胺置于3mL二氯甲烷中，并在-40℃下用3.0mL(3.0mmol)1M三溴化硼溶液处理。在60分钟内将混合物暖至0℃，并将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经浓缩和硅胶色谱(二氯甲烷/i-PrOH 0-6％)分离，分别得到81和16mg期望的产物，为单独非对映体。
非对映体1：
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ＝1.40(s，3H)，1.84(m，2H)，1.93(d，1H)，2.38(d，1H)，4.28(m，2H)，5.04(d，1H)，6.13(s，1H)，6.15(d，2H)，6.24(d，1H)，6.43(d，1H)，6.60(d，1H)，6.72(d，2H)，7.04(t，1H)，7.12(t，1H)，8.20(d，1H)，11.60(s，1H)。
非对映体2：
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)；δ＝1.51(s，3H)，1.76(m，1H)，1.88(dd，1H)，2.00(d，1H)，2.18(d，1H)，4.33(m，1H)，4.41(m，1H)，5.26(d，1H)，6.18(d，1H)，6.34(s，1H)，6.37(d，1H)，6.48(d，1H)，6.57(d，1H)，6.68(d，1H)，6.70(d，1H)，7.01(t，1H)，7.22(t，1H)，8.24(d，1H)，11.67(s，1H)。
实施例13
5-{[9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃6-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
与实施例1类似，使700mg(2.4mmol)2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与386mg(2.4mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮反应，得到相应的5-{[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)亚丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮。将100mg亚胺置于3mL二氯甲烷中，并在-40℃下用2.3mL(2.3mmol)1M三溴化硼溶液处理，然后在60分钟内暖至0℃。然后将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和硅胶色谱(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)分离后，得到28mg期望的产物，为非对映体混合物。
非对映体混合物：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，选择信号)；δ＝1.57(ddd，1H，非对映体A+B)，1.96(t，1H)，2.25(m，1H，非对映体A+B)，3.88-3.99(m，1H，非对映体A+B)，3.07(ddd，1H)，3.13-3.27(m，1H，非对映体A+B)，4.32(d，1H，非对映体A)，4.57(br.s，1H，非对映体B)，5.47(d，1H，非对映体B)，6.10(d，1H，非对映体A)，6.37(d，1H，非对映体A)，6.40(s，非对映体A)，6.58(d，2H，非对映体A+B)，6.90(d，1H，非对映体A)，7.05(m，2H，非对映体A+B)，7.25(t，1H)，8.16(d，1H)，11.53(s，1H，非对映体A+B).
实施例14
6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
与实施例1类似，使328mg(1.1mmol)2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与200mg(1.1mmol)5-氨基-8-氟喹唑啉反应，得到相应的1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将185mg亚胺置于5mL二氯甲烷中，并在-40℃下用4.1mL(4.1mmol)1M三溴化硼溶液处理。在60分钟内将混合物暖至0℃，并将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经浓缩和硅胶色谱(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)以及再进行基本硅胶色谱后，得到18mg期望的产物，为非对映体混合物。
非对映体混合物：
1H-NMR(400MHz，CD3OD，选择信号)：δ＝1.12(t，1H)，1.15-1.38(m，2H，非对映体A+B)，1.53-1.68(m，1H)，1.90(t，1H)，2.25(m，1H)，2.36(dd，1H)，2.73-2.85(m，4H)，2.86-3.08(m，2H)，3.10-3.33(m，2H)，5.31(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.46(dd，1H)，7.52(dd，1H)，9.54-9.68(m，1H，非对映体A+B).
实施例15
6-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
与实施例1类似，使223mg(0.77mmol)2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与150mg(0.77mmol)5-氨基-7，8-二氟喹唑啉反应，得到相应的1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将90mg亚胺置于4mL二氯甲烷中，并在-40℃下用1.9mL(1.9mmol)1M三溴化硼溶液处理。在60分钟内将混合物暖至0℃，并将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，然后剧烈搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和进行硅胶色谱(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)后，得到13mg期望的产物。
1H-NMR(300MHz，MeOD)：δ＝1.63(qd，1H)，1.94(dd，1H)，2.25(m，1H)，2.33(dd，1H)，2.78(s，3H)，2.90-3.10(m，2H)，3.23(td，1H)，5.34(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.00(s，3H)，9.54(s，1H)。
实施例16
6-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
与实施例1类似，使246mg(0.85mmol)2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙醛与150mg(0.85mmol)5-氨基-7-氟喹唑啉反应，得到相应的1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将70mg亚胺置于4mL二氯甲烷中，并在-40℃下用1.56mL(1.56mmol)1M三溴化硼溶液处理。在60分钟内将混合物暖至0℃，并将溶液倾入冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，然后剧烈搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩和进行硅胶色谱(二氯甲烷/i-PrOH 2-4％)后，得到13mg期望的产物，为两种非对映体的混合物。
非对映体混合物：
1H-NMR(300MHz，MeOD，选择信号)；δ＝1.20-1.36(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.95(t，1H)，2.24(m，1H)，2.37(dd，1H)，2.74(m，3H)，2.88-3.10(m，2H)，3.20(dd，1H)，5.48(s，1H)，6.68-6.80(m，2H)，6.90-7.04(m，2H)，7.20-7.45(m，1H)，9.40-9.55(m，1H)。
根据相似方法使用上述的、在WO 2005/034939中或在WO2003/082827中所述的氨基可以合成以下化合物：
5-{[9-氟-5-羟基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
5-{[9-氟-5-羟基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
6-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
6-[(吲唑-4-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
6-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇
9-氟-6-[(异喹啉-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-5-醇
4-{(9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃6-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
4-{(5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
9-氟-6-[(1-甲基吲唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-5-醇
5-{[9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}-2-甲基异喹啉-1-酮
5-{[5-羟基-2-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-1-甲基喹啉-2-酮
5-{[9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
5-{[9-氟-5-羟基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并吡喃-6-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
5-{[5-羟基-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-6-基]氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
6-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3a-甲基-5-(三氟甲基)-2，3，3a，4，5，6-六氢苯并[de]苯并噻喃-5-醇

Claims (16)

1.通式(I)的立体异构体
Figure A2005800442840002C1
其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或
R1和R2一起可以形成选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1、-NH-N＝CH-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳连接
或者NR8R9，其中R8和R9可以彼此独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，
R4表示C1-C10烷基或具有选自1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)烷氧基的一个或多个基团作为取代基的取代的C1-C10烷基；任选取代的(C3-C7)环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基；任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其任选被一个或多个选自(C1-C5)烷基(其可以任选被1-3个羟基或1-3个COOR10基团取代，其中R10表示C1-C6烷基或苄基)、(C1-C5)烷氧基、羟基、卤素原子、(C1-C3)外亚烷基的基团取代，其中该基团可以与三环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、(芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基；含有一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子且任选被一个或多个酮基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、卤素原子、(C1-C3)外亚烷基取代的单环或二环杂芳基；
杂芳基(C1-C8)烷基或
杂芳基(C2-C8)烯基，
其中这些基团可以与苯并吡喃系统在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、NR8R9取代的(C1-C5)烷基，
p是1、2或3，且
X是氧原子、硫原子、CH2基团或NR9基团。
2.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基，或
R1和R2一起可以形成选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳连接，
或者NR8R9，其中R8和R9彼此独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C5)全氟烷基、氰基，
R4表示C1-C10烷基或具有选自1-3个羟基、卤素原子、1-3个(C1-C5)烷氧基的一个或多个基团作为取代基的取代的C1-C10烷基；任选取代的苯基；含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其任选被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基取代，其中这些基团可以与三环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，
p是1、2或3，且
X是氧原子、硫原子、CH2或NR9基团。
3.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)全氟烷基、氰基、硝基
R3表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基，
R4表示(C1-C10)烷基、被1-3个羟基或卤素原子取代的(C1-C10)烷基；
苯基、萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代，其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，R6和R7彼此独立地表示氢原子、卤素原子、可以被OR8、SR8、N(R9)2取代的甲基或乙基，其中R8和R9可以彼此独立地表示氢、C1-C5烷基或(CO)-C1-C5烷基，
p是1、2或3，
X是氧原子、硫原子、CH2或NR9基团。
4.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，
R4表示含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基且任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代的单环或二环杂芳基，其中该基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R7和R8彼此独立地表示氢原子、卤素原子、甲基或乙基，
p是1或2，
X是氧或硫原子。
5.根据权利要求1的通式(I)的立体异构体，
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、氰基，
R4表示苯基、萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑基或吲哚基，
其任选被选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)烷基、1-2个(C1-C5)烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基的一个或多个基团取代，
其中这些基团可以与环系统的胺在任何位置连接且可以任选在一个或多个位置被氢化，
R5表示(C1-C5)烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)烷基，
R7和R8彼此独立地表示氢原子、卤素原子、甲基或乙基，
p是1或2，
X是氧原子或硫原子。
6.前述权利要求之一的立体异构体制备药物的用途。
7.权利要求1-5的立体异构体制备用于治疗炎症性疾病的药物的用途。
8.药物制剂，其含有至少一种权利要求1-5的立体异构体或其混合物和药物可耐受的载体。
9.根据权利要求1-5之一的通式(I)的立体异构体，其是与生理学可耐受的阴离子的盐的形式。
10.通式(I)的立体异构体的合成方法，若非另外说明，其中各基团具有权利要求1中定义的含意，其特征在于：
a)通过在任选手性的路易斯酸存在下与α-酮酸R5(CO)COOR10进行任选对映选择性的En反应，将通式(III)的立体异构体转化为通式(IV)的化合物，
Figure A2005800442840007C1
其中R1、R2、R3、R7、X和p具有权利要求1中给出的含意，
Figure A2005800442840007C2
通过氢化和还原以及与其中R4具有权利要求1中给出的含意的式R4-NH2的胺反应而引入基团R6＝H，
合成式(V)的化合物，
Figure A2005800442840007C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、X和p具有权利要求1中给出的含意，然后在没有其它试剂下或通过在-70℃至80℃的温度下加入有机或无机酸或路易斯酸而将式(V)的化合物环化，得到通式(I)的化合物，
或者
b)通过双键还原或通过与其中R6具有权利要求1中给出的含意的含R6的铜酸盐试剂反应，酯还原和任选氧化，将根据本领域技术人员熟悉的方法合成的通式(VI)的化合物转化为通式(VII)的化合物，
Figure A2005800442840008C1
然后使通式(VII)的化合物在催化剂存在下与其中q＝1、2、3或4的通式CqF2q+1-Si(CH3)3的硅酮化合物反应，或者与其中R5具有权利要求1中给出的含意而A是卤化镁或锂的式R5A的金属有机物反应，得到通式(VIII)的化合物，
通过氧化和与其中M可以是钠、钾、铜或三甲基甲硅烷基的式M-CN的化合物反应，将通式(VIII)的化合物转化为通式(X)的化合物，
Figure A2005800442840008C3
然后还原后将通式(X)的化合物转化为通式(XI)的化合物，
Figure A2005800442840009C1
然后根据与方法a)类似的方法，使通式(XI)的化合物与胺R4-NH2反应并环化，
或者
c)使通式(VIII)的化合物与其中A是卤化镁或锂而R12、R13表示氢或C1-C6烷基的烯基金属有机物R12R13(C)＝CH-A反应，产生通式(XII)的化合物，
Figure A2005800442840009C2
通过双键的氧化裂解可将通式(XII)的化合物转化为通式(X)的化合物，然后可根据与变体b)类似的方法使化合物反应，生成通式(I)的化合物。
11.根据权利要求10的通式(I)的立体异构体的合成方法步骤，其特征在于通式(V)的立体异构体通过加入有机或无机酸或路易斯酸来环化
Figure A2005800442840010C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和p具有权利要求1中定义的含意。
12.根据权利要求11的通式(V)的化合物
Figure A2005800442840010C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和p具有权利要求1中定义的含意。
13.根据权利要求10的通式(I)的化合物的合成方法步骤，其特征在于将通式(IV)的立体异构体还原并与相应的式R4-NH2的胺反应，得到通式(V)的亚胺
Figure A2005800442840010C3
14.根据权利要求13的式(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R5、X和p具有权利要求1中定义的含意
15.根据权利要求10的式(III)的化合物，其中R1、R2、R3、R7、X和p具有权利要求1中定义的含意
Figure A2005800442840011C2
16.根据权利要求10的胺，5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉、5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉。
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