CN101146779A - 四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用 - Google Patents

四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用 Download PDF

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S·保勒
H·舍克
H·雷温克尔
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B·布赫曼
K·克鲁利凯维奇
A·门格尔
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Abstract

本发明涉及通式(I)的四氢萘衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的应用。

Description

四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用
本发明涉及四氢萘衍生物、它们的制备方法以及它们作为抗炎药的应用。
从现有技术WO02/10143已知开链非甾体抗炎药。在实验中，证明这些化合物的抗炎作用与不期望的代谢作用不相关，其优于以前描述的非甾体糖皮质激素或表现出至少与之一样好的作用。
现有技术的化合物仍具有缺点，因此，促使本领域技术人员另外寻找与糖皮质激素受体结合的新化合物。
现已发现其作用至少与现有技术中所述的化合物相当的化合物。
本发明涉及通式(I)的化合物，
Figure A20068000908800111
其中
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
或者NR10R11，其中R10和R11可以彼此独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，R5是C1-C10-烷基或被一个或多个选自羟基、卤素原子或(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基，
任选取代的(C3-C7)-环烷基，
任选取代的杂环基，
任选取代的芳基，
单环或二环杂芳基，其彼此独立地被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其可以被1-3个羟基或1-3个COOR10基团任选取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代且任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基、被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子或(C1-C3)-外亚烷基任选取代且含有一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或二环杂芳基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂芳基(C2-C8)烯基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，R7是卤素或(C1-C10)-烷基，其可以被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子任选取代，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C5)烷基，其可以OR10、SR10或N(R10R11)取代，
氰基或与环系统的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是被羟基、卤素或氰基任选取代的(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的(annelated)5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一主题，在通式(I)中，R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的
(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中
n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
或者NR10R11，其中R10和R11可以彼此独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，
R5是C1-C10-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基、任选取代的苯基、被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基任选取代且含有1-4氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基，
R7是卤素原子、(C1-C10)-烷基，其可以被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子任选取代，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、SR10或NR10R11取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
通式(I)的立体异构体是本发明的一个主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基或氰基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R5是C1-C10-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的基团取代的C1-C10-烷基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基(thiophthalidyl)、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R7是卤素原子、应该被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子取代的甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、SR10或N(R10)2取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R4是氢原子，
R5是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子和1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R7是卤素原子、甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、甲基或乙基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是亚甲基或亚乙基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基或氰基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2、-O-CH＝CH-或-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R5是C1-C10-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的基团取代的C1-C10-烷基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、色烯基、异色烯基、色烯酮基(chromenonyl)、异色烯酮基(isochromenonyl)、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R7是卤素原子、应该被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子取代的甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、SR10或N(R10)2取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代，
通式(I)的立体异构体是本发明的另一个主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R4是氢原子，
R5是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是完全氟化的C1-C5)-烷基，
R7是甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或亚乙基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
通式(I)的立体异构体是本发明的优选主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R3是氢原子或卤素原子，
R4是氢原子，
R5是单环或二环杂芳基，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基任选取代且含有1-4氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是完全氟化的C1-C3)-烷基，
R7是甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或亚乙基，或者
R7和R8一起是稠合的5-6元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，
通式(I)的立体异构体是本发明的优选主题，在通式(I)中，
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R3是氢原子或卤素原子，
R4是氢原子，
R5是喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、酞嗪酮基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、异色烯基或异色烯酮基，其彼此独立地被一个或多个选自酮基、(C1-C5)-烷基或1-2卤素原子的基团任选取代，
R6是完全氟化的C1-C3)-烷基，
R7是甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或亚乙基，或者
R7和R8一起是稠合的5-6元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物。
本发明的特定亚组的特征是权利要求1-4的定义和R7的定义，其中R7是(C1-C5)-烷基或卤素，优选其中R7是(C1-C3)-烷基，特别优选其中R7是甲基或乙基。
定义
名称卤素原子或卤素是指氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯或溴原子。作为R5的取代基，特别优选氟原子。
烷基R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10和R11可以是直链或支链的，且代表例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。优选C1-C3-烷基。
它们可以被选自1-3个羟基、1-3个卤素原子、1-3个(C1-C3)烷氧基和/或1-3个COOR11基团的基团任选取代。优选羟基。
烷基R5具有上段中提及的含意，但可能的取代基选自羟基、卤素和(C1-C5)-烷基氧基。
烷基R8和R9具有上段中提及的含意，但可能的取代基选自OR10、SR10和N(R10R11)，其中R10和R11是氢、C1-C5-烷基或(CO)C1-C5-烷基，烷基仍如上以所定义。
烷氧基可以是直链或支链的，且代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。
烷硫基可以是直链或支链的，且代表甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。优选甲硫基或乙硫基。
对于可以是直链或支链的部分或全部氟化的烷基，例如考虑以下部分或全部氟化的基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、C3F7、C3H2F5、C4F9和C5F11。后者中优选三氟甲基或五氟乙基。这些试剂可商购获得，或者相应试剂的发表的合成是现有技术的一部分。
四氢萘系统的芳基部分可以在1-4，优选1-2个位置被取代。作为取代基，权利要求中对R1、R2、R3和R4所述的定义是适合的：R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，优选彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基、任选取代的(C1-C5)-烷氧基、(C1-C5)-烷硫基或(C1-C3)-全氟烷基；特别优选彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C3)-烷基、任选取代的(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷硫基或(C1-C3)-全氟烷基；非常特别优选的是彼此独立地选自羟基、卤素原子、(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基的取代基。
其中R1和R2彼此独立地特别优选是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C3)-烷基、任选取代的(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷硫基或(C1-C3)-全氟烷基，非常特别优选是羟基、卤素原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)烷氧基的权利要求之一的通式I的化合物是本发明的特定主题。
如果文中提及“骨架”，则其是指四氢萘系统。
芳基取代基R1和R2可以通过这两个芳基取代基一起为选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-的链而形成环，其中n＝1或2。上述基团的末端原子与直接相邻的芳基环碳原子连接，从而产生稠合环。
取代基NR10R11是指例如NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、NH(C2H5)、N(C2H5)2、NH(C3H7)、N(C3H7)2、NH(C4H9)、N(C4H9)2、NH(C5H11)、N(C5H11)2、NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、NH(CO)C3H7、NH(CO)C4H9或NH(CO)C5H11。
环烷基是指3-7个环碳原子的饱和环状基团，其被一个或多个选自羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基的基团任选取代，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基或甲基环庚基。
环烷基烷基是指例如-(CH2)-环烷基、-(C2H4)-环烷基、-(C3H6)-环烷基、-(C4H8)-环烷基或-(C5H10)-环烷基，其中环烷基如上所定义。
环烷基烯基是指例如-(CH＝CH)-环烷基、-[C(CH3)＝CH]-环烷基、-[CH＝C(CH3)]-环烷基、-(CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH)-环烷基、-(CH＝CH-CH2-CH2)-环烷基、-(CH2-CH＝CH-CH2)-环烷基、-(CH2-CH2-CH＝CH)-环烷基、-(C(CH3)＝CH-CH2)-环烷基或-(CH＝C(CH3)-CH2)-环烷基。
(C1-C3)-外亚烷基的定义是通过外双键与系统(环或链)连接的基团。优选外亚甲基。
亚烷基R8/R9可以具有1-5个碳原子，可以对称或不对称，且可以被羟基、卤素或氰基任选取代。
杂环基是非芳香性的，可以是例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷或哌啶。作为取代基，羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷氧基是合适的。
杂环基烷基的定义是通过C1-C5-烷基与骨架连接的杂环基，其中所述烷基可以是直链或支链的。
杂环基烯基是通过不饱和C2-C5-烯基与骨架连接的杂环基，其中亚烯基可以是直链或支链的。
芳基R5和R6可以是苯基或萘基。
作为该两个基团的取代基，考虑C1-C3-烷基、羟基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、卤素、氰基、COO(C1-C5)烷基、COOH、N(R10R11)和硝基。取代度可以是单个或多个，可以包含几个相同或不同的取代基。优选单取代或二取代的苯基和萘基。
芳基可以是部分氢化的，除了上述取代基之外或者替代上述取代基还可以具有酮基、(C1-C3)-外亚烷基。部分氢化的苯基的定义为例如环己二烯基、环己烯基或环己基。例如，部分氢化的取代萘系统是1-四氢萘酮或2-四氢萘酮。
芳基烷基是通过C1-C8-烷基与骨架连接的芳基，其中烷基可以是直链或支链的。例如，可提及苄基或苯乙烯。
芳基烯基是通过C2-C8-烯基与骨架连接的芳基，其中烯基可以是直链或支链的。
芳基炔基是通过C2-C8-炔基与骨架连接的芳基，其中炔基可以是直链或支链的。
可以在一个或多个位置被氢化的单环或二环杂芳基R5和R6的定义是含有至少一个杂原子和至多七个杂原子的所有单环或二环芳环。优选具有1-5个杂原子的环系统。作为杂原子，合适的是1-4个氮原子、1-2个氧原子和1-2个硫原子，只要它们不超过对于具体的杂原子规定的数且总数不超过最多7个杂原子的数，则它们在环系统中可以以所有的亚组合存在。特别优选环系统中具有1-3个杂原子且含有至少一个氮原子的杂环系统。因此，例如其中R5或R6是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、氮杂吲嗪基(azaindolizinyl)、酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、异香豆素基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基的式I的化合物是本发明的一部分，且代表本发明的特定实施方案。含有几个彼此直接相连的氧或硫原子的杂环系统不是本发明的主题。
如果杂芳基部分或完全被氢化，则其中R5是四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-pyridin-4-ylidenaminyl、色满基、异色满基、色烯基、异色烯基、二氢苯并噻喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]萘啶基、二氢-1H-[1，5]萘啶基、1H-[1，5]萘啶-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-萘啶-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基的式I的化合物是本发明的一部分。
优选其中R5是被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其可以被1-3个羟基或1-3个COOR10基团任选取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子或(C1-C3)外亚烷基的基团任选取代且任选含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基的式I的化合物，其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化。
特别优选的是其中R5是被一个或多个选自(C1-C5)-烷基(其可以被1-3个羟基或1-3个COOR10基团任选取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子或(C1-C3)外亚烷基的基团任选取代且任选含有1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2的式I的化合物，其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，且单环系统中含有至多3个杂原子，而二环系统中含有至多4个杂原子。
其中R5是被C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、酮基或(C1-C3)外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明的优选主题。
其中R5是被C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、酮基或(C1-C3)外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明的优选主题。
其中R5是彼此独立地被一个或多个C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、酮基或(C1-C3)外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明的优选主题。
其中R5是彼此独立地被一个或多个C1-C5-烷基、卤素、羟基、C1-C5-烷氧基、酮基或(C1-C3)外亚烷基任选取代的苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、香豆素基、异香豆素基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是本发明的优选主题。
其中R5是被C1-C5-烷基、卤素、羟基或C1-C5-烷氧基任选取代的苯基或萘基、酞基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基的式I的化合物是优选的主题。
非常特别优选其中R5是被C1-C3-烷基、卤素、羟基或C1-C3-烷氧基任选取代的喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、酞嗪酮基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基或异色烯酮基的权利要求之一的通式I的化合物。特别地，其中R5是被C1-C3-烷基、卤素、羟基或C1-C3-烷氧基任选取代的喹唑啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、酞嗪酮基、喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基或异色烯酮基的权利要求之一的通式I的化合物是本发明的主题。
如果其是杂芳基烷基，则应理解为包括任选还被部分氢化的上述杂芳基，其通过可以是直链或支链的C1-C8-烷基与骨架连接。
如果其是杂芳基烯基，则应理解为包括任选还被部分氢化的上述杂芳基，其通过可以是直链或支链的C2-C8-烯基与骨架连接。
如果R7和R8形成5-8元(还被取代的)碳环化合物或杂环化合物，则存在一个三环系统。
作为杂原子，氮、氧或硫是合适的。作为取代基，用于定义R1的所有基团都是合适的。
如果R7和R8形成碳环化合物，则优选5-6元碳环化合物。
其中R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基或芳基(C2-C8)烯基的通式I的化合物是本发明的另一主题。
其中R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)烷基或a(C3-C7)-环烷基(C2-C8)烯基的通式I的化合物是本发明的主题。
其中R6代表(C1-C3)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基的通式I的化合物是本发明的另一主题。特别优选完全氟化的烷基。非常特别优选CF3基团。
其中R6是C1-C10-烷基的式I的化合物是本发明的另一主题，所述C1-C10-烷基可以被1-3个羟基、卤素原子、任选取代的苯基、被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)外亚烷基任选取代或含有1-4氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子的单环或二环杂芳基任选取代，其中这些基团可以经任何位置与氮原子连接且可以在一个或多个位置任选被氢化。
由于存在不对称中心，本发明的通式I的化合物可以作为立体异构体存在。作为外消旋物和以对映体纯形式、作为纯非对映体以及作为对映体混合物的所有可能的立体异构体(例如RRRR、RRRS、RRSR、RSRR、SRRR、RSRS、RRSS、RSSR、SRRS、SSRR、SRSR、RSSS、SRSS、SSRS、SSSR、SSSS)都是本发明的主题。
本发明的化合物还可以以与生理学相容的阴离子的盐的形式存在，所述盐例如以盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐。
通式I的化合物的酯或醚或酰胺或在生物体内代谢形成通式I的化合物的其它化合物也是本发明的主题。
本发明的化合物通过以下制备：
a)根据现有技术中已知的方法制备的通式(II)的苯乙烯，经进行任选对映选择性的En反应用手性路易斯酸将其转化为通式(III)的化合物。作为手性路易斯酸，可以使用以下路易斯酸：(R)-或(S)-SEGPHOS-PdCl2(Mikami等，Tetrah.Asymm.2004，15，3885-89)、(R)-或(S)-BINOL-Ti(OiPr)2(Ding等，Tetrah.Lett.2004，45，2009-12)、(R)-或(S)-CutBuBOX)、(R)-或(S)-CuiPrBOX、(R)-或(S)-Cu PhBOX、(R)-或(S)-Cu AdaBOX(Evans等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，7936-43)、(R)-或(S)-Ph-pybox Sc(OTf)3(Evans等.J.Am.Chem.Soc.2005，127，8006-7)、(R)-或(S)-iPr-pybox Yb(OTf)3、(R)-或(S)-tBu-pyboxYb(OTf)3、(R)-或(S)-Ph-pybox Yb(OTf)3(Qian等，Tetrah.Asymm.2000，11，2347-57)。亚胺(IV)根据本领域技术人员已知的方法通过还原和氨化制备，然后在溶剂优选氯化烃如二氯甲烷或二氯乙烷或浓有机酸优选冰乙酸中不用其它试剂或者在-70℃至+80℃(优选-30℃至+80℃)的温度下加入无机或有机酸或路易斯酸将其环化，形成通式(Ia)(其中R8+R9＝R8a＝亚烷基)的化合物，
或者
b)根据方法a)制备的通式(III)的化合物，通过氢化将其转化为式(V)(其中R9＝H)的化合物或根据本领域技术人员已知的环丙烷化方法(J.Am.Chem.Soc.80(1958)pp.5323-5324，J.Org.Chem.50(1985)，pp.4412-4414)将其转化为式(V)(其中R8-R9＝CH2-CH2)的化合物或通过氢卤化(J.Org.Chem.53(1988)，pp.1475-1481)将其转化为式(V)(其中R9＝卤素)的化合物。
Figure A20068000908800291
通过还原和氨化，与a)类似地制备亚胺(VI)，然后在溶剂优选氯化烃如二氯甲烷或二氯乙烷或浓有机酸优选冰乙酸中不用其它试剂或者在-70℃至+80℃(优选-30℃至+80℃)的温度下加入无机或有机酸或路易斯酸将其环化为化合物(I)，形成该通式的化合物。
Figure A20068000908800292
借助重组制备的受体研究各物质与糖皮质激素受体(GR)和其它甾体激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。使用编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞液制备物进行结合研究。与参照物质[3H]-地塞米松相比，这些物质显示出对GR具有较高亲和力。对实施例3中的化合物测得IC50(GR)＝36nM，而IC50(PR)>1μM。
认为GR介导的对细胞因子、粘附分子、酶和其它前炎症因子的转录抑制是糖皮质激素抗炎作用的主要分子机制。该抑制由GR与其它转录因子例如AP-1和NF-κ-B的相互作用产生(综述参见Cato，A.C.B.和Wade，E.，BioEssays18，371-378，1996)。
本发明的通式I的化合物抑制人单核细胞系THP-1中的由脂多糖(LPS)引发的细胞因子IL-8的分泌。上清液中细胞因子的浓度通过可商购获得的ELISA试剂盒测定。实施例3的化合物显示IC50(IL8)＝130nM，相对于标准品[3H]-地塞米松效率为80％。
通过大鼠和小鼠中巴豆油诱导的炎症测试来测试通式I的化合物在动物实验中的抗炎作用(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此，将在乙醇中的巴豆油局部施用于动物耳朵上。在巴豆油同时或之前2小时局部或全身施用测试物质。16至24小时后，测量耳重作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞侵袭的量度，并测量弹性蛋白活性作为中性粒细胞侵袭的量度。在这一测试中，局部给药后和全身给药后通式I的化合物都抑制上述三种炎症参数。
糖皮质激素治疗最常见的不期望作用之一是所谓的“类固醇糖尿病”[参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，[Glucocorticoids：ImmunologicalPrinciples，Pharmacology and Therapy Guidelines]，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]。其原因是由于通过诱导对此负责的酶以及通过蛋白质降解(糖皮质激素的分解代谢作用)产生的游离氨基酸而在肝脏中刺激糖异生。肝脏中分解代谢的关键酶是酪氨酸转基氨酶(TAT)。可以通过光度测量测定肝匀浆物中该酶的活性，其是糖皮质激素的不期望的代谢作用的好的量度。为测量TAT诱导，在给予测试物质后8小时处死动物，取出肝脏，测量匀浆物中的TAT活性。在该测试中，在通式I的化合物具有抗炎作用的剂量下，它们几乎没有或没有诱导酪氨酸转基氨酶。
本发明的通式I的化合物由于除抗炎作用外，还具有抗过敏、免疫抑制和抗增生作用，所以它们可用作用于治疗或用于预防哺乳动物和人中的以下病症的药物：在该情况下，术语“疾病”代表以下适应症：
(i)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肺病：
-任何起因的慢性阻塞性肺病，主要是支气管哮喘
-不同起因的支气管炎
-各种形式的限制性肺病，主要是过敏性肺泡炎
-各种形式的肺水肿，主要是中毒性肺水肿
-结节病和肉芽肿病，特别是Boeck病
(ii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病：
-各种形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其它起因的炎性软组织疾病
-退行性关节病中的关节症状(关节病)
-创伤性关节炎
-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征
(iii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的过敏
-各种形式的过敏反应，例如昆克水肿、干草热、昆虫叮咬、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)血管炎症(血管炎)
-结节性多动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
(v)伴有炎症、过敏和/或增生过程的皮肤病：
-特应性皮炎(主要是儿童)
-银屑病
-毛发红糠疹
-由不同病因例如辐射、化学物质、烧伤等引起的红斑病
-大疱性皮肤病
-苔藓病
-骚痒症(例如过敏起因的骚痒症)
-脂溢性湿疹
-酒糟鼻
-寻常型天疱疮
-渗出性多形性红斑
-龟头炎
-外阴炎
-脱发症如斑秃
-表皮T细胞淋巴瘤
(vi)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肾病：
-肾病综合征
-各种肾炎
(vii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肝病：
-急性肝细胞溶解
-各种起因的例如病毒性、中毒性、药物诱发的急性肝炎
-慢性进行性肝炎和/或慢性间歇性肝炎
(viii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的胃肠疾病：
-局限性肠炎(克隆氏病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其它起因的溃疡性结肠炎例如口炎性腹泻(native sprue)
(ix)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肛肠病：
-肛门湿疹
-肛裂
-痔疮
-特发性直肠炎
(x)伴有炎症、过敏和/或增生过程的眼病：
-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)伴有炎症、过敏和/或增生过程的耳鼻喉病：
-过敏性鼻炎、干草热
-外耳炎，如接触性皮炎、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的神经病：
-脑水肿，主要是肿瘤引起的脑水肿
-多发性硬化症
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种形式的惊厥，如婴儿点头式痉挛
(xiii)伴有炎症、过敏和/或增生过程的血液病：
-获得性溶血性贫血
-特发性血小板减少症
(xiv)伴有炎症、过敏和/或增生过程的肿瘤病：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛转移，主要是乳癌、支气管癌和前列腺癌中的广泛转移
(xv)伴有炎症、过敏和/或增生过程的内分泌病：
-内分泌眶病
-甲状腺中毒危象
-De Quervain甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-巴西多氏病
(xvi)器官组织移植物，移植物抗宿主疾病
(xvii)严重休克病症，例如过敏性休克、系统性炎性反应综合征(SIRS)
(xviii)以下病症中的替代治疗：
-先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖系综合征
-获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等
-先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退
-获得性继发性肾上腺功能不全，如感染后、肿瘤等
(xix)伴有炎症、过敏和/或增生过程的呕吐：
-例如在细胞抑制药诱发的呕吐中与5-HT3拮抗剂组合
(xiv)炎症起因的疼痛，例如腰痛。
此外，本发明的通式I的化合物可用于治疗和预防以上没有提及的现在使用合成糖皮质激素的其它病理病症(这方面参见Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie undTherapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998)。
以上提及的所有适应症(i)至(xx)在Hatz，H.J.，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998中有更详细的描述。
对于上述病症中的治疗作用，合适的剂量不同，取决于例如通式I的化合物的活性强度、宿主、给药类型和要治疗病症的类型和严重程度，以及作为预防药还是治疗药使用。
本发明还涉及组合治疗或组合的组合物，其中式(I)的糖皮质激素受体(GR)激动剂或其药学可接受的盐，或者含有式(I)的GR激动剂或其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗上述病症之一的药物同时(任选地在同一组合物中)或依次给药。例如，对于类风湿性关节炎、骨性关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或过敏性鼻炎的治疗，本发明的GR激动剂可以与一种或多种用于治疗该病症的药物组合。当该组合经吸入给药时，则要组合的药物可以选自以下列出的药物：
●PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型抑制剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、喘息定、异丙肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙莫特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或indacaterol；
●毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，例如更具选择性的M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
●趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或
●p38激酶功能抑制剂。
对于本发明的另一主题，与式I的GR激动剂或其药学可接受盐的组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎，可以经吸入或口服与黄嘌呤(例如氨茶碱或茶碱)组合给药，黄嘌呤也可以经吸入或口服给药。
本发明还涉及所要求保护的化合物/立体异构体用于制备药物的应用。
此外，本发明还提供：
(i)本发明的通式I的化合物之一或其混合物用于制备用于治疗“疾病”的药物的应用；
(ii)一种治疗“疾病”的方法，所述方法包括给予一些量的本发明的化合物之一，其中所述量抑制所述疾病，且其中所述量的化合物被给予需要该药物的患者；
(iii)一种用于治疗“疾病”的药物组合物，所述治疗包括本发明的化合物之一或其混合物以及至少一种药学辅剂和/或载体。
本发明的通式I的化合物特别适合用于制备用于治疗或预防炎性疾病的药物。
具体而言，本发明的化合物用于制备用于治疗i)、ii)、iii)、iv)项下所述的疾病的药物的应用是本发明的主题。
一般而言，当本发明的化合物日剂量为1μg至100000μg/kg体重时，可以预期在动物中有令人满意的结果。在较大的哺乳动物，例如人的情况下，推荐的日剂量为1μg至100000/kg体重。优选的剂量为10至30000μg/kg体重，更优选的剂量为10至10000μg/kg体重。例如，该剂量适合地每日几次给药。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，可以给予显著高于上述剂量的单剂量。
基于这些新化合物的药物制剂以本领域技术人员已知的方法通过将所述活性成分与常用于盖仑制剂的载体、填充剂、影响分解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等一起加工，并转化为期望的给药形式。对此，参见Remington’sPharmaceutical Science，15thEdition，Mack Publishing Company，EastPennsylvania(1980)。
对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂特别合适。
对于肠胃外给药，可以有注射制剂和输注制剂。
对于动脉内注射，可以使用相应制备的晶体混悬剂。
对于肌内注射，可以使用含水或油系注射溶液剂或混悬剂以及相应的贮存(depot)制剂。
对于直肠给药，所述新化合物可以以栓剂、胶囊剂、溶液剂(如灌肠剂的形式)和软膏的形式用于全身和局部给药。
对于所述新化合物的肺部给药，所述化合物可以以气雾剂和吸入剂的形式使用。
对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部施用，所述新化合物可以以于相应药物制剂中的滴剂、软膏、醑剂的形式使用。
对于局部施用，还可以使用凝胶剂、软膏、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊剂、散剂、乳剂(milk)和酊剂。通式I的化合物在这些制剂中的剂量应该为0.01％-20％以获得足够的药理学作用。
本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式I的化合物。此外，本发明的通式I的化合物作为治疗活性成分与药学相容的且可接受的辅剂和载体一起是本发明的一部分。
本发明还包括一种药物组合物，其含有本发明的药学活性化合物之一或其混合物或其药学相容的盐和药学相容的辅剂和载体。
实验
实施例1
2-氟-5-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基 -6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉
将50℃的、预先在该温度下搅拌1小时的2.4g(18.6mmol)2，5-二氟苯胺在11ml水和1.6ml浓盐酸(37％)中的溶液加入3.35g(20.25mmol)水合氯醛和21.27g(149.7mmol)硫酸钠在72ml水中的溶液中。在室温下再搅拌30分钟，加入于19ml水中的4.09g(58.9mmol)氯化羟铵后，在45分钟内将其加热至125℃，并在该温度下保持5分钟。冷却后，再过1小时后，滤出沉淀的淡棕色沉淀，用水洗涤并干燥。获得3.0g(15.0mmol)羟基亚胺作为中间产物，在60℃下将其分批溶于15ml浓硫酸中。加入完毕后，将其加热2小时至80℃，并加热4小时至90℃。使之冷却，将溶液倾入100g冰上。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。经用己烷-乙酸乙酯(0-45％)的硅胶色谱后，得到1.2g(7.1mmol)4，7-二氟靛红。10分钟内将1.8ml30％过氧化氢溶液逐滴加入于30ml1摩尔氢氧化钠溶液中的靛红中。在室温下搅拌2小时后，冷却至0℃，加入5ml4摩尔盐酸，并用50ml水稀释。用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩，从而得到定量的1.27g3，6-二氟邻氨基苯甲酸，将其反应而未经进一步纯化。
将3，6-二氟邻氨基苯甲酸在8ml乙酸酐中加热45分钟至100℃。冷却后，在真空下与甲苯共沸除去生成的乙酸和过量的乙酸酐。将残余物与40ml 25％氨水混合，同时用冰冷却，并搅拌72小时。用水稀释，并用乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发浓缩。将如此得到的1.03g(5.25mmol)5，8-二氟-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和6g五氯化磷在20ml磷酰氯中经12小时加热至125℃。冷却后，将其倾入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并除去溶剂。定量得到1.7g4-氯-5，8-二氟-2-甲基喹唑啉，将其溶于60ml乙酸乙酯和5ml三乙胺中。加入600mg钯炭，将其在氢气氛和常压下振摇2小时(480ml的氢吸收)。通过经硅藻土(Celite)过滤将催化剂从溶液中除去，再次用100ml乙醇洗涤，并蒸发浓缩。经用己烷-乙酸乙酯-乙醇(0-40％)的硅胶色谱后，得到550mg5，8-二氟-2-甲基喹唑啉。将890mg(13.7mmol)叠氮化钠加入于10ml DMF中的240mg(1.3mmol)5，8-二氟-2-甲基喹唑啉、300mg(1.13mmol)18-冠-6中，并将混合物在8小时内加热至125℃。真空除去溶剂，经用乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到52mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.92(s，3H)，4.31(br.，2H)，6.67(dd，1H)，7.38(dd，1H)，9.37(s，1H)。
4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛
在0℃下将19.6ml丙酰氯逐滴加入于24ml吡啶中的20ml(213mmol)2-氟苯酚中。在室温下搅拌1.5小时，然后加入200ml1M盐酸。用二氯甲烷萃取几次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。得到38.4g丙酸-(2-氟苯基)酯，为粗产物，将于30ml二氯苯中的该粗产物逐滴加入29g三氯化铝中。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。冷却后，用二氯甲烷稀释，小心地倾入4M冷盐酸中，并再剧烈搅拌10分钟。用二氯甲烷萃取几次，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发浓缩。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0％-40％)纯化后得到16.7g(99mmol)1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮。将25.1g(89mmol)碳酸钾和10.9ml(70mmol)甲基碘加入于150ml丙酮中的16.7g1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮中。加热6小时至70℃，然后将溶剂蒸馏至约80％。将残余物加入水中，并用乙醚萃取几次。用水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到16.8g(92mmol)1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.18(t，3H)，2.97(q，2H)，3.99(s，3H)，7.02(ddd，1H)，7.20(dd，1H)，7.34(d，1H)。
将58g(890mmol)锌粉和1.21g二氯化铅悬浮于600ml四氢呋喃中，并缓慢逐滴加入54ml二溴甲烷。搅拌30多分钟，并使混合物冷却至0℃。加入于二氯甲烷中的103ml(103mmol)1M四氯化钛，使内部温度不超过10℃。搅拌30多分钟，并在0℃下加入于85ml四氢呋喃中的18.8g(103mmol)1-(3-氟-2-羟基苯基)-丙-1-酮。1小时后，用乙醚稀释，将反应混合物小心地倾入4M冷盐酸中，因此温度升至约35℃。用乙醚萃取几次，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-5％)纯化，得到4.8g(26.6mmol)1-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基丙烯基)-苯，为E/Z混合物。
将6.8g(40mmol)三氟丙酮酸乙酯和1.2g(2mmol)三氟甲磺酸镱加入于4ml二氯乙烷中的3.6g(20mmol)1-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基丙烯基)-苯中，并将混合物在20小时内加热至140℃。冷却后，直接经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到4.1g(11.7mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯，为立体异构体混合物。将0.9g(2.5mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯溶于20ml甲醇和0.5ml乙酸中，并加入50mg钯炭(10％)。将反应混合物在氢气氛下振摇5小时。然后经硅藻土过滤，用二氯甲烷和甲醇再次洗涤，并真空除去溶剂。与甲苯共蒸发两个循环后，得到850mg粗品4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊酸乙酯，将其在30ml乙醚中冷却至-5℃，以固体形式分批加入182mg(4.8mmol)氢化铝锂中。在0℃下搅拌1小时，并倾入饱和氯化铝溶液中。用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯20％)纯化，得到290mg(0.9mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛，为立体异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.80-0.90(d，3H)，1.32-1.58(d，3H)，2.40-2.65(dq，1H)，3.10-3.70(dq，1H)，3.90(s，3H)，6.85-7.10(m，3H)，9.00-9.70(s，1H)。
将280mg(0.90mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、100mg(0.56mmol)5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉和0.4ml四乙醇钛在100℃下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，并得到360mg4-(3-氟-2-甲氧基苯基)1-[(8-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。在-30℃下将7.7ml(7.7mmol)1M三溴化硼溶液逐滴加入于20ml CH2Cl2中的360mg(0.6mmol)亚胺中。移去冷浴，30分钟后，将该批料与饱和NaHCO3溶液混合，进行相分离，用CH2Cl2萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，并真空蒸发浓缩。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇43∶43∶12％)纯化，随后从氯仿中结晶，得到40mg(0.09mmol)产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.20(d，3H)，1.49(d，3H)，2.47(dq，1H)，2.83(s，3H)，3.58(dq，1H)，5.17(s，1H)，6.75(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.90(dd，1H)，7.58(dd，1H)，9.60(s，1H)。
实施例2
5-{[6-氟-34-二甲基-25-二羟基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
5-氨基喹啉-2(1H)-酮
在450mg作为催化剂的活性炭载钯存在下，在常压下用氢气使4.5g5-硝基喹啉-2(1H)-酮(Chem.Pharm.Bull.(1981)，29，pp.651-56)在200ml乙酸乙酯和500ml甲醇中氢化直至反应完全。经硅藻土过滤除去催化剂，并真空蒸发浓缩反应溶液。得到3.8g标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO)：δ＝5.85(bs，2H)，6.27(d，1H)，6.33(d，1H)，6.43(d，1H)，7.10(t，1H)，8.07(d，1H)，11.39(br，1H)
将290mg(0.94mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、150mg(0.94mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮和0.4ml四乙醇钛在100℃下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到480mg5-{[3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮，为粗产物。在-35℃下将9.5ml(9.5mmol)1M三溴化硼溶液逐滴加入于19ml CH2Cl2中的480mg亚胺中。使之在2小时内加热至-20℃，将该批料倾入饱和NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯洗涤，分离相，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，真空蒸发浓缩。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇43∶43∶12％)纯化，随后经HPLC(Gemini Cl85μ，水+0.1％TFA/乙腈38-50％)得到30mg产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.14(d，3H)，1.44(d，3H)，2.39(dq，1H)，3.52(dq，1H)，5.07(s，1H)，6.46(d，1H)，6.63(d，1H)，6.67(d，1H)，6.70(dd，1H)，7.36(t，1H)，8.15(d，1H)。
实施例2A/2B
通过制备手性HPLC(Chiracel OD5μ)将5-{[6-氟-3，4-二甲基-2，5-二羟基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮分为对映体纯化合物：
对映体1：分析HPLC∶Rt＝8.4分钟(Chiralcel OD5μ，250x4.6mm，己烷/乙醇5＝>50％20分钟内，流速1ml/分钟)
对映体2：分析HPLC∶Rt＝15.1分钟(Chiralcel OD5μ，250x4.6mm、己烷/乙醇5＝>50％20分钟内，流速1ml/分钟)
实施例3
2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基 -6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉
将17g(70.5mmol)3，6-二氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛(L.Florvall，I.Fagervall，L.-G.Larsson，S.B.Ross，Eur.J.Med.Chem.34(1999)137-151)、9.2g盐酸乙脒、13.4g碳酸钾和10.4g分子筛(4A)在70ml丁腈中混合。在剧烈搅拌下加热17小时至145℃，并真空除去溶剂。将残余物经用己烷/乙酸乙酯(0-70％)的硅胶色谱纯化，得到4.5g7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将1g(3.82mmol)7-氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于74ml甲苯中，并冷却至-70℃。在30分钟内，逐滴加入于甲苯中的9.5ml(11.4mmol)1.2M二异丁基氢化铝溶液。将反应混合物暖至-40℃，并在-40℃下搅拌4小时。缓慢加入水，在室温下搅拌30分钟至形成沉淀，并经硅藻土过滤除去沉淀。进行相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经用己烷-乙酸乙酯(0-100％)的硅胶色谱纯化，得到64mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.83(s，3H)，4.67(br.，2H)，6.50(dd，1H)，6.93(dd，1H)，9.23(s，1H)。
将261mg(0.85mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、150mg(0.85mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.5ml四乙醇钛在100℃下于8ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到4-(3-氟-2-甲氧基苯基)1-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。在-35℃下在10分钟内，将8.5ml(8.5mmol)1M三溴化硼溶液逐滴加入于17mlCH2Cl2中的亚胺中。使之在2小时内暖至-20℃，并将该批料倾入饱和NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯洗涤，进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发浓缩。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯/甲醇43∶43∶12％)纯化，随后将氨基相进行色谱，得到55mg产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.17(d，3H)，1.46(d，3H)，2.44(dq，1H)，2.73(s，3H)，3.54(dq，1H)，5.15(s，1H)，6.69(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.74(d，1H)，6.87(dd，1H)，9.47(s，1H)。
实施例3A/3B
通过制备手性HPLC(Chiracel OD5μ)将2-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚分为对映体纯化合物。
对映体1：分析HPLC∶Rt＝7.9分钟(Chiralcel OD5μ，250x4.6mm，己烷/乙醇5＝>20％30分钟内，流速1ml/min)
对映体2：分析HPLC∶Rt＝13.6分钟(Chiralcel OD5μ，250x4.6mm，己烷/乙醇5＝>20％20分钟内，流速1ml/分钟)
以相似方式可以制备：
实施例4
5-{[6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}-2-甲基酞嗪-1-酮
5-氨基-2-甲基-酞嗪-1-酮：
3-溴-4-硝基-苯酞
将5.37g4-硝基苯酞(Tetrahedron Lett.(2001)，42，pp.1647-50)、8.04g N-溴琥珀酰亚胺和196mg过氧化苯甲酰在80ml三氟甲苯中加热回流，并接触光，直至反应完全。加入水，用二氯甲烷萃取，用水洗涤几次，干燥并真空除去溶剂，得到7.24g3-溴-4-硝基-苯酞，为固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ＝7.26(s，1H)，7.88(t，1H)，8.3(d，1H)，8.56(d，1H)。
5-硝基-酞嗪-1-酮：
在100℃下将18.25g硫酸肼和14.88g碳酸钠在300ml DMF中搅拌1小时。然后，加入于100ml DMF中的7.24g3-溴-4-硝基-苯酞，并在100℃下继续搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯萃取几次，用水和盐水洗涤有机相。干燥并真空除去溶剂。从乙酸乙酯中重结晶，得到2.35g5-硝基-酞嗪-1-酮，为固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝8.05(t，1H)，8.57-8.66(m，2H)，8.73(s，1H)，13.13(bs，1H)。
2-甲基-5-硝基-酞嗪-1-酮：
在室温下将1.6g5-硝基-酞嗪-1-酮和2.31g碳酸钾在60mlDMF中搅拌10分钟。加入1.1ml甲基碘，并搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取几次，用水和盐水洗涤有机相。干燥并真空除去溶剂。得到1.57g2-甲基-5-硝基-酞嗪-1-酮，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ＝3.73(s，3H)，8.05(t，1H)，8.62(d，2H)，8.75(s，1H)。
5-氨基-2-甲基-酞嗪-1-酮：
将1.57g2-甲基-5-硝基-酞嗪-1-酮和130mg活性炭载钯悬浮于45ml乙酸乙酯中，并在常压下用氢气进行氢化。经硅藻土过滤，并真空除去溶剂。得到1.26g5-氨基-2-甲基-酞嗪-1-酮，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，＝3.81(s，3H)，7.0(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(d，1H)，8.16(s，1H)。
与实施例1相似，可从5-氨基-2-甲基-酞嗪-1-酮和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物。
实施例5
2-氟-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三 氟甲基)萘-1，6-二酚
5-氨基-2-甲基喹唑啉
将12.7g(62mmol)2-甲基-5-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(M.T.Bogert，V.J.Chambers J.Org Chem.1905，649-658)和37.5g五氯化磷在75ml磷酰氯中回流20小时。冷却后，将其倾入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并除去溶剂。得到14g4-氯-2-甲基-5-硝基喹唑啉，将其中4.5g(20.2mmol)溶于225ml乙酸乙酯和22.5ml三乙胺中。加入2g钯炭，并在氢气氛、常压以及同时用冰冷却下搅拌4小时。经硅藻土过滤除去催化剂，用200ml乙醇再次洗涤，并蒸发浓缩。经用乙酸乙酯-乙醇(0-10％)的硅胶色谱纯化后，得到530mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.87(s，3H)，4.52(br.，2H)，6.77(d，1H)，7.33(d，1H)，7.65(t，1H)，9.40(s，1H)。
与实施例1相似，可从5-氨基-2-甲基喹唑啉和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛可制备期望产物。
实施例6
5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲 基-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉
在-70℃下，将于己烷中的156ml(391mmol)2.5M丁基锂逐滴加入于385ml THF中的41.7g(180mmol)2，2-二甲基-N-(3，4，5-三氟苯基)-丙酰胺中。搅拌1小时，然后逐滴加入于90ml THF中的8.6mlDMF，并将溶液加热至-60℃。在-70℃下再搅拌1小时，然后将冷反应溶液倾入2kg冰和400ml浓盐酸中。剧烈搅拌，1小时后，用乙醚萃取几次。将有机层用水洗涤至中性，并用硫酸钠干燥。蒸发浓缩后，得到49.3g(188mmol)粗品4，5，6-三氟-2-N-新戊酰基氨基苯甲醛，将其与26g(275mmol)盐酸乙脒、38.3g(277mmol)碳酸钾和30g分子筛(4A)在206ml丁腈中混合。在剧烈搅拌下，加热18小时至145℃，并真空除去溶剂。将残余物经用己烷/乙酸乙酯(0-100％)的硅胶色谱纯化，得到9.1g7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉。
将2.0g(7.2mmol)7，8-二氟-5-N-新戊酰基氨基-2-甲基喹唑啉溶于140ml甲苯中并冷却至-70℃。在30分钟内，逐滴加入于甲苯中的24ml(28.8mmol)1.2M二异丁基氢化铝溶液。将反应混合物加热2小时至-25℃，并在-25℃下搅拌2小时。缓慢加入异丙醇，然后加入水，并在室温下搅拌12小时直至形成沉淀，然后通过硅藻土过滤去除沉淀。用二氯甲烷-甲醇混合物充分洗涤，并蒸发浓缩。将残余物在200ml乙酸乙酯和50ml甲醇中与100g硅胶和20g二氧化锰一起剧烈搅拌。经硅藻土过滤，用二氯甲烷-甲醇混合物再次充分洗涤，并蒸发浓缩。进行硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯0-100％)后，得到370mg产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝2.81(s，3H)，6.64(dd，1H)，9.52(s，1H)。
在100℃下将158mg(0.51mmol)4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛、100mg(0.51mmol)5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和0.4ml四乙醇钛在6ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次彻底洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇，为粗产物。在-35℃下于10分钟内，将5ml(5mmol)1M三溴化硼逐滴加入于10ml CH2Cl2中的亚胺中。使之在2小时内暖至-20℃，并将该批料倾入饱和的冷NaHCO3溶液中。用乙酸乙酯洗涤，进行相分离，用乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发浓缩。进行硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯/甲醇43∶43∶12％)，随后进行氨基相(Merck NH2)薄层色谱，得到10mg(0.02mmol)产物，为主要非对映体的外消旋混合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.17(d，3H)，1.45(d，3H)，2.44(dq，1H)，2.77(s，3H)，3.53(dq，1H)，5.10(s，1H)，6.69(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.86(dd，1H)，9.51(s，1H)。
实施例7
2-氟-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基-6-(三氟 甲基)萘-1，6-二酚
与实施例1相似，可从5-氨基-2-甲基喹啉和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛可制备期望产物。
实施例8
6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3-甲基-4-亚甲基 -2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-酚
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯醛
将265mmol丙酰氯缓慢逐滴加入溶于200ml二氯甲烷(DCM)和38ml吡啶中的250mmol2-氯苯酚中。搅拌2小时后，用1M盐酸终止该批料反应，并用DCM萃取。有机相用NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到46g粗产物，将其用40ml 1，2-二氯苯吸收。将该溶液在室温下逐滴加入在40ml 1，2-二氯苯中的33AlCl3中。将混合物在100℃下搅拌18小时，冷却，用DCM稀释，并加入冰/盐酸(4m)中。进行相分离，水相用DCM萃取，将合并的有机相用NaCl溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到49g区域异构产物的混合物。在用己烷进行吸收沉淀的情况下，有18g对位化合物不溶解。将己烷溶液蒸发浓缩。将22g该异构体浓缩中间产物溶于丙酮中，在室温下小心加入240mmol碳酸钾和144mmol甲基碘，并在80℃下搅拌18小时。冷却后，将反应混合物加入水中，并用乙醚萃取。用硫酸钠干燥后并除去溶剂后，粗产物经硅胶柱色谱(洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯4∶1)纯化。得到18g期望的1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-丙-1-酮。
将56.2g锌粉和1.22g氯化铅(II)加入800ml THF中，在室温下缓慢加入53ml二溴甲烷。搅拌30分钟后，缓慢逐滴加入100mmol氯化钛(IV)。再搅拌30分钟后，逐滴加入100mmol1-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-丙-1-酮，在室温下搅拌4小时。用乙醚稀释，将反应混合物加入冰/盐酸(4m)中，进行相分离，用乙醚萃取，并用硫酸钠干燥。将粗产物溶液在旋转蒸发仪中在浴温为45℃下缓慢浓缩，最终通过蒸发完全浓缩。粗产物经用己烷/乙酸乙酯7∶3的硅胶色谱纯化，得到16.7g1-氯-2-甲氧基-3-(1-甲基丙烯基)-苯。
将1.0g该苯乙烯衍生物与1.30g三氟丙酮酸酯(1.5当量)加入2.5ml二氯乙烷中，加入82mg(0.1当量)氯化铁(III)，将混合物加热约10小时至90℃。用水和DCM稀释并进行相分离。水相用DCM萃取，将合并的有机相用水和饱和NaCl溶液充分洗涤，用硫酸钠干燥。分离溶剂后，粗产物经色谱纯化。得到4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-4-戊酸乙酯，为异构体的混合物。将225mg该酯在-20℃下在7ml THF中与24mg LiAlH4混合。在0℃下搅拌约4小时，再加入20mg LiAlH4，再搅拌2天。将混合物倾入冰水中，用THF、乙酸乙酯和水稀释，并进行相分离。用2M盐酸将水相酸化，再次萃取，将合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥。经色谱纯化后，得到209mg4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯-1，2-二醇和85mg4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛。将所得二醇溶于DCM，加入0.22mlDMSO、0.87ml三乙胺和600mg三氧化硫-吡啶复合物，并在室温下搅拌7小时。将反应混合物在氯化铝溶液和乙酸乙酯之间分散，进行相分离，用乙酸乙酯萃取，用NaCl溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经色谱纯化后，又得到110mg4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛，为淡黄色油状物。
将113mg醛和83mg(1.5当量)5-氨基-2-甲基喹唑啉加入甲苯中，逐滴加入0.18ml四乙醇钛，并回流约5小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释，加入碳酸氢钠，经硅藻土滤出形成的沉淀，并进行相分离。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥。分离溶剂，并将粗产物经色谱纯化。得到60mg4-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)戊-4-烯-2-醇，为异构体的混合物。将亚胺用DCM吸收，在-20℃下逐滴加入1.3ml四氯化钛(1M，在DCM中)。暖至0℃，搅拌4小时后将混合物加入冰水中。用DCM萃取，用水充分洗涤，并用硫酸钠干燥。将粗产物与DCM/MeOH经少量硅胶过滤。得到17mg6-氯-5-甲氧基-3-甲基-4-亚甲基-1-(2-甲基喹唑啉-5-基氨基)-2-三氟-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-酚，为异构体混合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(主要异构体)＝1.13(d，3H)，2.88(s，3H)，3.79(s，3H)，5.02(d，1H)，5.14(d，1H)，5.80(s，1H)，5.95(s，1H)，6.89(d，1H)，7.07(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.75(m，1H)，9.45(s，1H)；MS(ESI)：464/466(M+H)，482/484(M+H+H2O)，496/498(M+H+MeOH)。
以相似方式可以制备：
a)6-氯-1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-5-甲氧基-3-甲基 -4-亚甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-酚
与实施例8相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛制备期望的产物。
b)6-氯-5-甲氧基-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-3-甲基-4-亚甲基 -2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-酚
与实施例8相似，可从5-氨基-2-甲基喹啉和4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-三氟甲基-戊-4-烯醛制备期望的产物。
实施例9
6，7，8，8a，9，10-六氢-10-[(2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基]-9-(三氟甲基)- 菲-9-酚
3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯
将870mg(5.5mmol)1-苯基-1-环己烯、1.87g(11mmol)和310mg(0.5mmol)三氟甲基磺酸镱溶于2ml 1，2-二氯乙烷中，并回流19小时。冷却至室温后，将溶液真空蒸发浓缩，并经柱色谱纯化。得到2个非对映体：312mg非对映体A和293mg非对映体B。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：?δ＝1.07(t，3H)，1.59-1.67(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，2.10-2.34(m，4H)，3.01-3.11(m，1H)，3.57(bs，1H)，3.61-3.70(m，1H)，3.80(s，1H)，5.97(t，1H)，7.17-7.29(m，5H)。
3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛
将300mg(0.91mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯溶于11ml乙醚中，并在氮气氛下冷却至-10℃。分几批加入69mg(1.82mmol)氢化铝锂。将反应物在-10℃搅拌1小时，并在0℃搅拌1小时。为处理，将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液中，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。所得粗产物经柱色谱纯化，得到120mg产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.62-1.73(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.00-2.14(m，1H)，2.20-2.28(m，2H)，2.31-2.41(m，1H)，3.66(bs，1H)，3.78(d，1H)，6.05(t，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.24-7.33(m，3H)，9.05(五重峰，1H)。
将112mg(0.39mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛、62mg(0.39mmol)5-氨基-2-甲基-喹唑啉和210μl(1mmol)四乙醇钛溶于2ml甲苯中，并在氮气氛下回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土滤出。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发浓缩。经硅胶柱色谱纯化后，得到50mg1，1，1-三氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基-亚氨基)-2-(-2-苯基-环己-2-烯基)-丙-2-醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.70-1.78(m，1H)，1.81-1.91(m，1H)，2.26-2.39(m，3H)，2.54(d，1H)，2.91(s，3H)，3.67(bs，1H)，4.97(s，1H)，5.78(d，1H)，6.12(t，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.09(t，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.53(t，1H)，7.68(s，1H)，7.74(d，1H)，9.49(s，1H)。
将47mg(0.11mmol)1，1，1-三氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基-亚氨基)-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙-2-醇溶于2ml二氯甲烷中，并在氮气氛下冷却至-20℃。将440μl(0.44mmol、1M溶液，在二氯甲烷中)缓慢加入反应物中。将混合物在室温下搅拌2小时。为处理，将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。粗产物经柱色谱和制备HPLC纯化。得到20mg产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(bs，1H)，1.80-18.7(m，2H)，1.94(bs，1H)，2.20(bs，2H)，2.69(s，3H)，3.04(bs，1H)，5.62(d，1H)，6.11(s，1H)，6.76(bs，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.05(d，1H)，7.17(t，1H)，7.23-7.25(m，2H)，7.71-7.25(m，2H)，9.63(s，1H)。
以相似方式可以制备：
a)10-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6，7，8，8a，9，10-六氢 -9-(三氟甲基)-菲-9-酚
与实施例9相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙醛制备期望的产物。
b)5-{[10-[6，7，8，8a，9，10-六氢-9-(三氟甲基)-9-羟基-菲基]氨基}喹 啉-2(1H)-酮
与实施例9相似，可从5-氨基喹啉-2(1H)-酮和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基环己-2-烯基)-丙醛制备期望的产物。
c)6，7，8，8a，9，10-六氢-10-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-9-(三氟甲基)- 菲-9-酚
与实施例9相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基环己-2-烯基)-丙醛制备期望的产物。
d)3，3a，4，5-四氢-5-[(2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基]-4-(三氟甲基)-2H- 苯并[e]茚-4-酚
与实施例9相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和1-苯基-1-环戊烯制备期望的产物。
e)5-[(7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基]-3，3a，4，5-四氢-4-(三氟 甲基)-2H-苯并[e]茚-4-酚
与实施例9相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉和1-苯基-1-环戊烯制备期望的产物。
实施例10
4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-10-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-9-(三氟甲 基)-菲-9-酚
3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛
将500mg(1.52mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-(2-苯基-环己-2-烯基)-丙酸乙酯溶于20ml甲醇中，并混入300μl乙酸和30mg活性炭载钯(10％)。抽空烧瓶，然后充满氢气。将反应物在室温下搅拌5小时。为处理，将其经硅藻土过滤，并真空蒸发浓缩。得到492mg粗品3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基-丙酸乙酯，不经进一步纯化，将其直接用于后续反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)，1.41-1.59(m，2H)，1.70-1.87(m，3H)，1.90-2.00(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，3.32(s，1H)，3.78-3.87(m，1H)，4.07-4.09(m，1H)，7.17-7.28(m，5H)。
将485mg(1.47mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基环己基)-丙酸乙酯溶于18ml乙醚中，并在氮气氛下冷却至-10℃。分几批加入111mg(2.94mmol)氢化铝锂，在-10℃下搅拌1小时，使之在3小时内暖至室温。为处理，将其倾入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。将粗产物经硅胶柱色谱纯化。得到200mg产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.40-2.20(m，8H)，2.82-2.86(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，3.58(s，1H)，7.14-7.31(m，5H)，8.87(s，1H)。
将190mg(0.66mmol)3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛、106mg(0.66mmol)5-氨基-2-甲基-喹唑啉和350μl(1.7mmol)四乙醇钛溶于3.5ml甲苯中，并在氮气氛下回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯稀释，并经硅藻土过滤。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。经柱色谱纯化后，得到69mg1，1，1-三氟-3-(2-甲基-喹唑啉-5-基亚氨基)-(2-苯基-环己基)-丙-2-醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.44-2.16(m，8H)，2.74-2.81(m，1H)，2.92(s，3H)，3.29(q，1H)，4.77(s，1H)，6.61(dd，1H)，7.04-7.12(m，3H)，7.33(d，2H)，7.53(s，1H)，7.70(t，1H)，7.83(d，1H)，9.37(s，1H)。
将66mg(0.15mmol)1，1，1-三氟-3-(2-甲基喹唑啉-5-基-亚氨基)-2-(-2-苯基-环己-2-烯基)-丙醇溶于3ml二氯甲烷中，并在氮气氛下冷却至-20℃。向反应物中缓慢加入620μl三溴化硼溶液(0.62mmol、1M溶液，在二氯甲烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时。为处理，将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发浓缩。粗产物经柱色谱纯化，得到33mg期望产物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝0.83-0.93(m，1H)，1.41-1.75(m，6H)，1.83-1.95(m，2H)，2.57-2.65(m，2H)，2.85(s，3H)，3.18(bs，1H)，4.78(d，1H)，5.78(d，1H)，6.46(d，1H)，7.21(t，1H)，7.29(t，1H)，7.37(t，1H)，7.45(d，1H)，7.61(t，1H)，9.43(s，1H)。
以相似方式可以制备：
a)10-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢 -9-(三氟甲基)菲-9-酚
与实施例10相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基喹唑啉和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛制备期望的产物。
b)5-{[10-[4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-9-羟基-9-(三氟甲基)-菲基]氨 基}-喹啉-2(1H)-酮
与实施例10相似，可从5-氨基喹啉-2(1H)-酮和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛制备期望的产物。
c)4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-10-[(2-甲基-喹啉-5-基)氨基]-9-(三氟甲 基)-菲-9-酚
与实施例10相似，可从5-氨基-2-甲基-喹啉和3，3，3-三氟-2-羟基-2-(2-苯基-环己基)-丙醛制备期望的产物。
d)2，3，3a，4，5，9b-六氢-5-[(2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基]-4-(三氟甲 基)-1H-苯并[e]茚-4-酚
与实施例10相似，可从5-氨基-2-甲基-喹唑啉和1-苯基-1-环戊烯制备期望的产物。
e)5-[(7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉-5-基)氨基]-2，3，3a，4，5，9b-六氢 -4-(三氟甲基)-1H-苯并[e]茚-4-酚
与实施例10相似，可从5-氨基-7，8-二氟-2-甲基-喹唑啉和1-苯基-1-环戊烯制备期望的产物。
实施例11
(3aα，4α，5α9bα)2，3，3a，4，5，9b-六氢-8-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基) 氨基]-4-(三氟甲基)-1H-苯并[e]茚-4，9-二酚
(1α，2α)-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛：
将2.62g(15.5mmol)3-氟-2-甲氧基苯基)硼酸、7.14g(九氟丁基)磺酸环戊-1-烯基酯、720mg(42mmol)氯化锂、2.68g(19.4mmol)碳酸钾和四(三苯基膦)-钯溶于8ml甲苯和8ml1-丙醇中。将混合物加热6小时至110℃，冷却后加入水中。水相用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物经硅胶柱色谱(己烷/二异丙醚，0-10％)纯化。得到1.9g6-(环戊-1-烯基)-2-氟茴香醚。将于10ml二氯甲烷中的2.6ml(19.7mmol)三氟丙酮酸乙酯和1.9g(9.9mmol)6-(环戊-1-烯基)-2-氟茴香醚加入613mg(0.99mmol)三氟甲磺酸镱中。将反应混合物在140℃下搅拌16小时，并将反应混合物经硅胶柱色谱(己烷/二异丙醚，0-10％)纯化。得到391mg 2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊-2-烯乙酸乙酯，为非对映体的混合物。在氩气下，将211mg(0.58mmol)2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊-2-烯乙酸乙酯溶于18ml乙醚中，并冷却至-25℃。将52mg(1.4mmol)氢化铝锂作为固体分批加入，并搅拌1.5小时，由此温度升至-20℃。加入1ml乙酸乙酯，10分钟后倾入冰与氯化铵溶液的混合物中，并剧烈搅拌。进行相分离，并用乙酸乙酯和乙醚萃取几次。将合并的有机萃取液经硅藻土过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用Na2SO4干燥。得到182mg2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊-2-烯乙醛。
将114mg(0.36mmol)32-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊-2-烯乙醛溶于11ml甲醇中，并加入0.1ml乙酸和20mg钯炭(10％)。将悬浮液在氢气氛和常压下振摇，直至反应完全。将混合物经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。除去溶剂后，得到108mg饱和醛，为两种非对映体的混合物。可以经硅胶柱色谱(己烷/二异丙醚，0-15％)分离非对映体：[1α(S*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)-环戊烷乙醛：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.78(m，2H)，1.98(m，2H)，2.15(m，3H)，2.88(ddd，1H)，3.95(s，3H)，3.97(s，1H)，4.46(s，1H)，6.84-6.99(m，3H)，9.06(s，1H)。
[1α(R*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)-环戊烷乙醛：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.60(m，2H)，1.80-2.35(m，5H)，3.26(ddd，1H)，3.62(s，1H)，3.95(s，3H)，6.84-6.99(m，3H)，9.18(s，1H)。
在100℃下将117mg(0.37mmol)[1α(S*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛、65mg(0.41mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉和0.2ml四乙醇钛在10ml甲苯中搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，用乙酸乙酯再次充分洗涤。分离滤液相，并再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到116mg[1α(S*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-{[(甲基喹唑啉-5基)亚氨基]甲基}-α-(三氟甲基)-环戊烷甲醇，为粗产物。在-30℃下将2.2ml(2.2mmol)1M三溴化硼溶液逐滴加入于20ml CH2Cl2中的116mg粗品亚胺中。使之暖至室温，并搅拌12小时。将其倾入饱和NaHCO3溶液中，进行相分离，水相用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发浓缩。进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-80％)，得到62mg产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])；δ＝1.32(m，1H)，1.46(m，1H)，1.67(m，2H)，1.76(m，1H)，2.42(m，1H)，2.50(m，1H)，2.67(s，3H)，3.28(d，1H)，3.57(ddd，1H)，5.14(d，1H)，6.01(s，1H)，6.61(dd，1H)，6.89(m，2H)，7.05(d，1H)，7.63(t，1H)，9.41(s，1H)，9.65(s，1H)。
实施例12
(3aα，4β，5β，9bα)-2，3，3a，4，5，9b-六氢-8-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基) 氨基]-4-(三氟甲基)-1H-苯并[e]茚-4，9-二酚
65mg(0.2mmol)[1α(R*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛、36mg(0.23mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉和0.11ml四乙醇钛在5ml甲苯中在100℃下搅拌2小时。冷却后，将其倾入水中，并继续剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。分离滤液相，再次用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到100mg[1α(R*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-{[(甲基喹唑啉-5基)亚氨基]甲基}-α-(三氟甲基)-环戊烷甲醇粗产物。在-30℃下将1.9ml(1.9mmol)1M三溴化硼溶液逐滴加入于12ml CH2Cl2中的100mg粗品亚胺中。使之暖至室温，并搅拌2小时。将其倾入饱和NaHCO3溶液中，进行相分离，水相用CH2Cl2萃取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空蒸发浓缩。进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯0-75％)，得到43mg产物。
1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])；δ＝1.38(m，2H)，1.74(m，1H)，1.85(m，1H)，2.11(m，1H)，2.64(m，1H)，2.67(s，3H)，2.78(ddd，1H)，3.12(d，1H)，3.16(ddd，1H)，5.29(d，1H)，5.99(s，1H)，6.61(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.90(m，2H)，7.01(d，1H)，7.60(t，1H)，9.46(s，1H)，9.67(s，1H)。
实施例13
(3aα，4α，5α，9bα)-8-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨 基]-2，3，3a，4，5，9b-六氢-4-(三氟甲基)-1H-苯并[e]茚-4，9-二酚
与实施例11相似，使108mg(0.34mmol)[1α(S*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛、66mg(0.37mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.2ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。将由此得到的156mg粗品亚胺类似于实施例11进行环化，其中加入在-30℃的温度下进行，然后在室温下与2.8ml(2.8mmol)1M三溴化硼溶液反应2小时，生成期望的产物。进行硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-80％)，得到66mg期望产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.49(m，2H)，1.70(m，1H)，1.80(m，1H)，1.94(m，1H)，2.57(m，1H)，2.64(ddd，1H)，2.75(s，3H)，3.72(ddd，1H)，5.13(s，1H)，6.65(dd，1H)，6.66(d，1H)，6.76(d，1H)，6.84(dd，1H)，9.50(s，1H)。
实施例14
(3aα，4β，5β，9bα)-8-氟-5-[(7-氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨 基]-2，3，3a，4，5，9b-六氢-4-(三氟甲基)-1H-苯并[e]茚-4，9-吲哚
与实施例12相似，使130mg(0.4mmol)[1α(R*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛、79mg(0.44mmol)5-氨基-7-氟-2-甲基喹唑啉和0.22ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。用3.7ml(3.7mmol)1M三溴化硼溶液将由此得到的205mg粗品亚胺环化成期望的产物，其中加入在-30℃的温度下进行，然后在室温下反应2小时。进行硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-75％)，得到49mg期望产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.52(m，2H)，1.84(m，1H)，1.97(m，1H)，2.22(m，1H)，2.70-2.86(m，2H)，2.74(s，3H)，3.35(ddd，1H)，5.17(s，1H)，6.61(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.84(dd，1H)，9.50(s，1H)。
实施例15
5-{[(3aα，4α，5α，9bα)-8-氟-2，3，3a，4，5，9b-六氢-4，9-二羟基-4-(三氟 甲基)-1H-苯并[e]茚-5-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
与实施例11相似，使108mg(0.34mmol)[1α(S*)，2α]-2-(3-氟-2-甲氧基苯基)-α-羟基-α-(三氟甲基)环戊烷乙醛、66mg(0.37mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮和0.18ml四乙醇钛反应，生成相应的亚胺。与实施例11相似，在加入温度下，用2.8ml(2.8mmol)1M三溴化硼溶液将由此得到的147mg粗品亚胺环化成期望的产物，其中加入在-30℃的温度下进行，然后反应2小时。进行硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯0-80％)，得到72mg期望产物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.45(m，1H)，1.57(m，1H)，1.64(m，1H)，1.77(m，1H)，1.95(m，1H)，2.55(m，1H)，2.63(ddd，1H)，3.70(ddd，1H)，5.04(s，1H)，6.48(d，1H)，6.52(d，1H)，6.65(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.80(dd，1H)，7.32(t，1H)，8.19(d，1H)。
实施例16
5-{[6-氟-2,5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}异色烯-1-酮
在实施例1中描述的醛的帮助下，以通常方式制备亚胺。用三溴化硼环化后，得到38.3mg非极性非对映体5-{[6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮和9.1mg极性非对映体5-{[6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮。
非极性非对映体：1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.18(3H)，1.45(3H)，2.39(1H)，3.51(1H)，5.03(1H)，6.63-6.72(1H)，6.80(1H)，6.87(1H)，7.19(1H)，7.32(1H)，7.41(1H)，7.58(1H)。
极性非对映体：1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.28(3H)，1.43(3H)，2.32(1H)，3.20(1H)，5.09(1H)，6.63-6.72(1H)，6.79(1H)，6.85(1H)，7.20(1H)，7.35(1H)，7.40(1H)，7.55(1H)。
实施例17
8-氟-5-{[6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮：
在8巴下，将7.8g(43mmol)5，8-二氟喹啉-2(1H)-酮和1.18g(8.2mmol)Cu2O与NH3气体在620ml乙二醇中混合。将反应混合物加热19小时至190℃。反应混合物冷却后和除去溶剂后，将粗产物经柱色谱(硅胶，己烷；CH2Cl2/MeOH 0-5％)纯化。得到1.03g5-氨基-8-氟喹啉-2-(1H)-酮，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝5.58(s，2H)，6.23(dd，1H)，6.31(d，1H)，7.03(dd，1H)，8.05(dd，1H)，11.28(s，1H)。
与实施例15相似，可从5-氨基-8-氟喹啉-2(1H)-酮和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ＝1.18(d，3H)，1.48(d，3H)，2.45(m，1H)，3.55(m，1H)，5.04(s，1H)，6.53(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.73(m，1H)，6.87(dd，1H)，7.24(dd，1H)，8.16(d，1H)。
实施例18
5-{[6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}异喹啉-1(2H)-酮
与实施例15相似，可从5-氨基异喹啉-1(2H)-酮和4-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛制备期望的产物：
非极性非对映体：1H-NMR(300MHz，CD3OD)，δ＝1.29(3H)，1.44(3H)，2.35(1H)，3.20(1H)，5.09(1H)，6.69-6.87(3H)，7.10(2H)，7.38(1H)，7.66(1H)。
极性非对映体：1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])，polarδ＝1.02(3H)，1.35(3H)，2.31(1H)，3.43(1H)，5.05(1H)，5.78(1H)，6.23(1H)，6.51-6.61(1H)，6.69(1H)，6.91(1H)，7.02-7.15(2H)，7.26(1H)，7.49(1H)，9.4(1H)，11.18(1H)。
实施例19
5-{[7-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}异喹啉-1(2H)-酮
1-(4-氟-2-羟基苯基)丙-1-酮：
将100g(892mmol)3-氟苯酚溶于1.4L吡啶中，并在0℃下逐滴加入与99g(1.07mol)丙酰氯混合。在室温下搅拌过夜后，将混合物倾入2L冰水中，用甲基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机萃取液用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并旋转蒸发除去溶剂。将剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出148.7g(99.1％)丙酸-3-氟苯基酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.29(3H)，2.60(2H)，6.81-6.69(3H)，7.30-7.39(1H)。
将15.38g(115.36mmol)三氯化铝加入48ml 1，2-二氯苯中。在室温下，逐滴加入溶于41ml 1，2-二氯苯中的20g(118.93mmol)丙酸-3-氟苯基酯。此时，有轻微变暖发生。然后将反应混合物在100℃下搅拌18小时。冷却后，将该批料加入4N盐酸中，用甲基叔丁基醚萃取三次。将合并有机萃取液用盐水洗涤，干燥并旋转蒸发除去溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)后得到16.75g(83.75％)期望产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25(3H)，3.00(2H)，6.55-6.70(2H)，7.70-7.83(1H)，12.7(1H)。
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯酸乙酯：
将16.75g(99.6mmol)1-(4-氟-2-羟基苯基)丙-1-酮在124ml丙酮中与27.53g(199.2mmol)碳酸钾和28.27g(199.2mmol)碘甲烷混合。回流沸腾4小时后，将混合物滤过玻璃纤维滤器，旋转蒸发滤液。将剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出16.84g(92.8％)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-丙-1-酮：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.18(3H)，2.97(2H)，3.91(3H)，6.62-6.76(2H)，7.79(1H)。
将56g(858.4mmol)Zn和1.04g(3.73mmol)PbCl2在室温下加入545ml THF中。向该混合物中缓慢逐滴加入111.43g(641mmol)二溴甲烷，并将该批料在室温下搅拌30分钟。冷却至0℃后，缓慢逐滴加入于二氯甲烷中的93.3ml1M氯化钛(IV)溶液，特别地使其温度不超过10℃。在室温下搅拌30分钟后，将该批料再次冷却至0℃，并逐滴加入溶于75ml THF的17g(93.21mmol)前述的1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-丙-1-酮。在室温下搅拌1小时(加热至约28℃，水浴冷却)，将反应混合物用150ml乙醚稀释，然后小心地加入4N HCl中。在这种情况下，将温度保持在28-30℃下，剧烈搅拌15分钟。用乙醚萃取三次后，将合并的有机相用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并旋转蒸发除去溶剂。将粗产物在同一天进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)，将获得的4-氟-2-甲氧基-1-(1-亚甲基丙基)苯(9.58g＝56.97％)储存于冰箱中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.00(3H)，2.45(2H)，3.81(3H)，4.98(1H)，5.15(1H)，6.52-6.78(2H)，7.09(1H)。
将3.3g(5.32mmol)三氟甲磺酸镱(III)加入118ml二氯甲烷中。逐滴加入18.08g(106.31mmol)三氟丙酮酸乙酯后，逐滴加入溶于30ml二氯甲烷中的9.58g(53.16mmol)前述烯烃，然后将该批料在室温下搅拌2天。为处理，将反应混合物与25ml水混合，并分离有机相。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去溶剂，并将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。得到14.33g(76.96％)由(E/Z)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯酸乙酯组成的混合物，将其这样引入下一步反应中。
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛：
将14.3g(40.9mmol)从前述反应步骤获得的混合物溶于320ml乙醚中，并在0至5℃下分批与1.55g(40.91mmol)氢化铝锂混合。在室温下搅拌4小时后，将该批料冷却至0至5℃后，小心逐滴加入30ml饱和碳酸氢钠溶液。剧烈搅拌30分钟后，将该批料经玻璃纤维滤器抽吸。将滤液用甲基叔丁基醚萃取三次，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并旋转蒸发除去溶剂。将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)，得到1.03g(87.47％)期望的化合物，为混合物，其由(E/Z)4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己-4-烯-1，2-二醇和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯-1，2-二醇组成。MS(Cl)m/e(相对强度)；326(100％)。
将4.86g(15.76mmol)前部分中所述的混合物溶于由四氢呋喃与乙醇组成的1∶1混合物(共486ml)中，与0.5g(1.8mmol)Pd/碳酸钙混合。吸收335ml氢气后和反应21/4小时后，滤出催化剂，并旋转蒸发滤液。将残余物在Flashmaster上进行色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)后，得到4.46g(89.13％)氢化化合物。将1g(3.22mmol)由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-己烷-1，2-二醇和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇组成的混合物在-70℃和Swern条件下氧化。为处理，保持-70℃下向其中逐滴加入2.46ml三乙胺，并将该批料暖至室温。加入10ml水后，并搅拌15分钟。分离二氯甲烷相，水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用10％硫酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶剂，并将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出732.8mg(73.76％)混合物，其由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛组成。
将500mg(1.62mmol)由4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)己醛和4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛组成的混合物在10ml冰乙酸中与259.79mg(1.62mmol)5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮混合，并在室温下搅拌3天。旋转蒸发反应混合物至干，用甲苯提取残余物三次，并用二氯甲烷提取2次。将残余物在Flashmaster进行色谱后，得到322.9mg(44.2％)所述两种亚胺的混合物。将322.9mg(0.72mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮和5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮组成的前部分中描述的混合物加入3.2ml二氯甲烷中，并在0℃下逐滴混入在二氯甲烷中的7.2ml1M三溴化硼溶液。在0至5℃下搅拌4小时后，将反应混合物小心加入由冰和饱和碳酸氢钠组成的混合物中。用乙酸乙酯萃取三次后，将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠酐，并旋转蒸发去除溶剂。进行复杂的硅胶色谱后，得到2.8mg(1.8％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.18(3H)，1.49(3H)，2.37(1H)，3.40(1H)，5.02(1H)，6.40(2H)，6.78(1H)，7.03(1H)，7.12(1H)，7.49(1H)，7.69(1H)。
实施例20
5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲 基-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
在三溴化硼的帮助下(反应温度-40至-10℃)，将226.5mg(0.46mmol)由1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)己-2-醇和1-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-2-醇组成的混合物按通常方式环化。进行色谱后，分离出19.4mg(17.6％)期望产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.77(3H)，1.43(3H)，2.25(1H)，3.92(1H)，5.30(1H)，6.81(1H)，6.89-6.99(1H)，7.24(1H)，9.55(1H)。
实施例21
5-{[7-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}异色烯-1-酮
在三溴化硼的帮助下，将366.1mg(0.42mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}异色烯-1-酮和5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]-氨基}-异色烯-1-酮的混合物醇的混合物按通常方式环化。进行复杂色谱后，最终分离出6.8mg(1.9％)期望产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.18(3H)，1.49(3H)，2.37(1H)，3.40(1H)，5.02(1H)，6.38-6.48(2H)，6.80(1H)，7.18(1H)，7.35(1H)，7.43(1H)，7.60(1H)。
实施例22
5-{[7-氟-2,5-二羟基-34-二甲基2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮
如所述用三溴化硼将314.4mg(0.7mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基[氨基}喹啉-2(1H)-酮和5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-亚戊基]氨基}-喹啉-2(1H)-酮组成的混合物环化。进行色谱后得到2mg(1.31％)期望的化合物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝0.59(3H)，1.34(3H)，2.08(1H)，3.88(1H)，4.95(1H)，6.51(1H)，6.69(1H)，6.73-6.92(2H)，7.12(1H)，7.32(1H)，8.12(1H)。
实施例23
5-{[7-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮
如所述用三溴化硼将301mg(0.68mmol)由5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮和5-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮组成的混合物环化。进行色谱得到5.4mg(3.71％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.12(3H)，1.40(3H)，2.38(1H)，3.40(1H)，4.20-4.34(2H)，5.01(1H)，6.38-6.49(2H)，6.99(1H)，7.15(1H)，7.38(1H)。
实施例24
2，3-二氟-78-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二酚
4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛：
与实施例1相似，1，2-二氟-3-甲氧基-4-(1-甲基丙烯基)苯可从2，3-二氟苯酚制备，为E/Z混合物。
在0℃下，经30分钟将于40ml二氯甲烷中的747mg(820μmol)[Cu(S，S)-2，2-双(4，5-二氢-4-苯基噁唑啉-2-基)丙烷)(H2O)2]((SbF6)2逐滴加入3.27g(16.5mmol)2，3-二氟-6-(1-甲基丙烯基)茴香醚、4.35ml(33mmol)三氟丙酮酸乙酯和3.5g分子筛中。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并将反应混合物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯10-20％)纯化。得到3.03g4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯，为非对映体的混合物。将3.03g(45.3mmol)4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸乙酯在85ml乙醚中冷却至-20℃，在10分钟内分批加入固体形式的625mg(16.5mmol)氢化铝锂。在0℃下搅拌2小时，并倾入饱和氯化铵溶液中。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。分离滤液相，用乙酸乙酯再次萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯10-50％)后得到0.48g4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-1，2-二醇和2.1g相应的醛。将0.95g(2.9mmol)4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊-4-烯-1，2-二醇溶于100ml乙醇中并加入100mg钯炭(10％)。将悬浮液在氢气氛和100巴下搅拌直至反应完全。将混合物经硅藻土过滤，并用乙醇充分洗涤。除去溶剂后，进行硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯30-60％)，得到0.62g4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊烷-1，2-二醇，为非对映体的混合物。在10分钟内，将2.55ml(18.4mmol)三乙胺和1.17g(7.4mmol)吡啶SO3复合物分批加入于30ml二氯甲烷和7.4ml DMSO中的1.2g(3.7mmol)4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(三氟甲基)戊烷-1，2-二醇中。搅拌16小时，加入由饱和氯化铵溶液和酒石酸溶液组成的混合物。将混合物再搅拌20分钟，进行相分离，并用乙醚萃取。用水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并进行硅胶色谱(己烷/二异丙醚20-60％)。得到608mg4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛的3或4种可能立体异构体的混合物。
立体异构体1：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.04(d，3H)，1.17(d，3H)，2.54(dq，1H)，2.92(dq，1H)，3.82(s，1H)，3.97(s，3H)，6.84(m，2H)，9.69(s，1H)。
立体异构体2：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝0.97(d，3H)，1.34(d，3H)，2.30(dq，1H)，3.54(dd，1H)，3.97(s，3H)，4.59(s，1H)，6.78(m，2H)，9.50(s，1H)。
立体异构体3：1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.03(d，3H)，1.22(d，3H)，2.65(dq，1H)，3.07(dq，1H)，3.97(s，3H)，4.19(s，1H)，6.78-6.86(m，2H)，9.63(s，1H)。
将140mg(0.43mmol)4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和72mg(0.45mmol)5-氨基-2-甲基喹唑啉溶于1ml甲苯中并加入0.33ml(0.86mmol)叔丁醇钛。将反应混合物加热2小时至100℃，冷却后倾入水中，并剧烈搅拌。将悬浮液经硅藻土过滤，并用乙酸乙酯再次充分洗涤。分离滤液相，并用乙酸乙酯再次萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到181mg4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-[(2-甲基喹唑啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)-戊-2-醇，为粗产物。将粗品亚胺溶于8ml CH2Cl2中并冷却至-45℃。在5分钟内缓慢逐滴加入于二氯甲烷中的0.66ml(0.66mmol)1M BBr3溶液，并使之在2小时内暖至0℃。将反应溶液倾入饱和NaHCO3溶液和冰组成的混合物中。用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯30-100％)纯化，得到64mg期望产物，为两种单独的非对映体。
非对映体1：1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])；δ＝1.15(d，3H)，1.36(d，3H)，2.15(dq，1H)，2.73(s，3H)，2.89(dq，1H)，5.21(d，1H)，6.02(s，1H)，6.66(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.94(d，1H)，7.10(d，1H)，7.66(t，1H)，9.70(s，1H)，10.19(s，1H)。
非对映体2：1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.28(d，3H)，1.41(d，3H)，2.37(dq，1H)，2.75(s，3H)，3.12(dq，1H)，5.21(s，1H)，6.60(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.14(d，1H)，7.75(t，1H)，9.56(s，1H)。
实施例24A/24B
通过制备手性HPLC(Chiracel OD5μ)将(5α，6α，7α，8β)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚(非对映体1)分为对映体纯化合物。
对映体1：分析HPLC∶Rt＝4.88分钟(Chiralpak AD-H5μ，250x4.6mm，己烷/乙醇5＝>50％，在20分钟内，流速1ml/分钟)
对映体2：分析HPLC∶Rt＝7.62分钟(Chiralpak AD-H5μ，250x4.6mm，己烷/乙醇5＝>50％，在20分钟内，流速1ml/分钟)。
实施例25
5-{[5，6-二氟-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基-2，5-二羟基-6-(三氟甲基)萘 -1-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
与实施例25相似，使164mg(0.43mmol)4-(3，4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)戊醛和72mg(0.45mmol)5-氨基喹啉-2(1H)-酮缩合，生成相应的亚胺，然后与实施例25相似可以用三溴化硼将其环化，生成2种非对映体。
非对映体1：1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.15(d，3H)，1.34(d，3H)，2.24(dq，1H)，3.10(dq，1H)，4.94(d，1H)，5.96(d，1H)，6.27(d，1H)，6.52(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.30(t，1H)，8.21(d，1H)。
非对映体2：1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ＝1.28(d，3H)，1.39(d，3H)，2.33(dq，1H)，3.12(dq，1H)，5.05(s，1H)，6.46(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.65(d，1H)，6.67(d，1H)，7.36(t，1H)，8.15(d，1H)。
以相似方法可以制备：
5-[(7，8-二氟-2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢7，8- 二甲基-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-7，8-二甲基-5-[(2-甲基喹啉-5-基)氨 基]-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
5-{[2，3-二氟-1，6-二羟基-7，8-二甲基-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢萘 -5-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
实施例26
5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛：
将3.69g(5.96mmol)三氟甲磺酸镱(III)加入132ml二氯甲烷中。逐滴加入20.28g(119.25mmol)三氟丙酮酸乙酯后，逐滴加入溶于33ml二氯甲烷中的12.38g(59.63mmol)由4-氯-3-氟-2-甲氧基-1-(1-亚甲基-丙基)苯和4-氯-3-氟-2-甲氧基-1-(1-甲基-丙-1-烯)苯组成的混合物，然后将该批料在室温下搅拌4天。为处理，将反应混合物与28ml水混合，并分离有机相。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶剂，并将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。一起得到13.54g(59.1％)由(E/Z)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)-己-4-烯酸乙酯和4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯酸乙酯组成的混合物，其各部分中含有不同比例的两种化合物。将上述两酯的混合物的一部分5.63g(14.64mmol)溶于53.4ml乙醚中，在-5℃下分批与416.5mg(10.97mmol)氢化铝锂混合，然后-5℃至0℃之间搅拌3小时。将反应混合物在0℃下逐滴加入与11ml饱和碳酸氢钠溶液混合。除去冷浴后，在室温下剧烈搅拌该批料2小时。将该批料滤过玻璃纤维滤器，用乙醚再次洗涤后，经旋转蒸发去除溶剂。将剩余的残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)。分离出877.6mg(35.2％)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊-4-烯醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.44(3H)，3.47(1H)，3.92(3H)，4.00(1H)，5.21(1H)，5.44(1H)，6.68(1H)，6.99(1H)，9.45(1H)。
将于70ml乙醇中的700mg(2.05mmol)前述醛加入前述氢化催化剂(二氧化铂，140mg，0.62mmol)中。吸收330ml氢气，反应进行2 1/2小时之后，反应混合物通过玻璃纤维滤器加入。用乙醇再次洗涤滤器残留物后，旋转蒸发去除溶剂。剩下422mg(59.9％)期望的产物(为非对映体混合物)，将其以粗产物形式进一步引入。MS(Cl)m/e(相对强度)：360(100％)。
将170mg(0.5mmol)4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)-戊醛在2.12ml冰乙酸中与79.5mg(0.5mmol)5-氨基-异喹啉-1(2H)-酮混合，并在室温下搅拌4天。将反应混合物旋转蒸发至干，并用甲苯提取残余物三次。将残余物进行硅胶色谱(流动相溶剂乙酸乙酯/己烷)后，得到150.9mg(62.7％)期望的亚胺。MS(Cl)m/e(相对强度)：485(20％)。
5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮，非极性非对映体，和5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮，极性非对映体。
将220mg(0.45mmol)前述亚胺溶于二氯甲烷中，并在0℃下与于二氯甲烷中的4.5ml1M三溴化硼混合。在冰浴温度下搅拌3 1/2小时后，将反应混合物倾入由冰和饱和碳酸氢钠溶液组成的混合物中。用乙酸乙酯稀释后，将混合物剧烈搅拌2小时，并分离有机相。水相用乙酸乙酯再次萃取，然后将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，旋转蒸发去除溶剂，并将残余物在Flashmaster上进行色谱(氨基相，流动相溶剂甲醇/二氯甲烷)。得到5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮的13.3mg(6.23％)非极性非对映体和3.4mg(1.59％)极性非对映体。
非极性非对映体：1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ＝1.18(3H)，1.39(3H)，2.28(1H)，3.13(1H)，4.95(1H)，6.73(2H)，6.88(1H)，7.19(1H)，7.32(1H)，7.68(1H)。
极性非对映体：1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ＝1.29(3H)，1.42(3H)，2.36(1H)，3.16(1H)，5.08(1H)，6.74(1H)6.80(1H)，7.00(1H)，7.12(1H)，7.39(1H)，7.69(1H)。
实施例27
5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基]氨基}1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
如所述将195mg(0.41mmol)5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行环化。分离出5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的10.1mg(5.34％)非极性非对映体和4.7mg(2.48％)极性非对映体。
非极性非对映体：1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ＝1.18(3H)，1.35(3H)，2.20(1H)，3.09(1H)，3.20-3.48(2H)，4.90(1H)，6.19(1H)，6.31(1H)，6.81(1H)，7.02(1H)。
极性非对映体：1H-NMR(400MHz，CD3OD)；δ＝1.28(3H)，1.40(3H)，2.29(1H)，3.12(1H)，3.28-3.38(2H)，4.93(1H)，6.34(1H)，6.50(1H)，6.83(1H)，7.09(1H)。
实施例28
5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-34-二甲基-2-(三氟甲基)-???1，2，34-四氢 萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮
如前多次所述用三溴化硼将371.9mg(0.76mmol)由5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-异色烯-1-酮和5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}-异色烯-1-酮组成的混合物环化。分离出1.5mg(0.83％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.13(3H)，1.43(3H)，2.39(1H)，3.48(1H)，5.02(1H)，6.74(1H)，6.80(1H)，7.20(1H)，7.38(1H)，7.43(1H)，7.60(1H)。
实施例29
5-{[7-氯-6-氟-2，5-二羟基-3，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在三溴化硼的帮助下，将264.3mg(0.54mmol)由5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-3-甲基-2-(三氟甲基)亚戊基]氨基}-异喹啉-1(2H)-酮和5-{[4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-2-(三氟甲基)亚己基]氨基}异喹啉-2(1H)-酮组成的混合物环化。分离出7.4mg(5.8％)期望的化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.13(3H)，1.43(3H)，2.39(1H)，3.49(1H)，5.04(1H)，6.49(1H)，6.63(1H)，6.70(1H)，6.78(1H)，7.39(1H)，8.15(1H)。
另外，以与前述指导相似的方法，还可以制备：
a)5-{[7-氯-2，5-二羟基-3，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2 -1-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
b)5-{[7-氯-2，5-二羟基-3，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮
c)5-{[7-氯-2，5-二羟基-3，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}异色烯-1-酮
d)3-氯-2，7，8-三甲基-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-6-(三氟甲 基)-5，6，7，8-四氢萘-1，6-二酚
e)5-{[7-氯-2，5-二羟基-3，4，6-三甲基-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
f)5-{[2，5-二羟基-3，4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-基]氨基}异喹啉-1(2H)-酮
g)5-{[2，5-二羟基-3，4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-基]氨基}-2，3-二氢异吲哚-1-酮
h)5-{[2，5-二羟基-3，4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-基]氨基}异色烯-1-酮
i)5-{[2，5-二羟基-3，4-二甲基-7-(丙-2-基)-2-(三氟甲基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
j)5，6，7，8-四氢-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7，8-二甲基-3-(丙-2- 基)-6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚
k)5-{[6-氟-3，4-二乙基-2，5-二羟基-2-三氟甲基-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
l)2-氟-5-[(2-甲基喹唑啉-5-基)氨基]-7，8-二乙基-5，6，7，8-四氢 -6-(三氟甲基)萘-1，6-二酚。

Claims (13)

1.通式(I)的立体异构体，
其中
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1、N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1和-NH-N＝CH-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
或NR10R11，其中R10和R11可以彼此独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、任选取代的(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R5是C1-C10-烷基或被一个或多个选自羟基、卤素原子或(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基，
任选取代的(C3-C7)-环烷基，
任选取代的杂环基，
任选取代的芳基，
单环或二环杂芳基，其彼此独立地被一个或多个选自
(C1-C5)-烷基(其被1-3个羟基或1-3个COOR10基团任选取代)、(C1-C5)-烷氧基、羟基、卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，且任选含有1-4个氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基，其中该基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基(C1-C8)烷基、(C3-C7)-环烷基(C2-C8)烯基、杂环基、杂环基(C1-C8)烷基、杂环基(C2-C8)烯基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、芳基(C2-C8)炔基；被一个或多个酮基、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子或(C1-C3)-外亚烷基任选取代且含有一个或多个氮原子和/或氧原子和/或硫原子的单环或二环杂芳基，
杂芳基(C1-C8)烷基或杂芳基(C2-C8)烯基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R7是卤素原子或可以被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子任选取代的(C1-C10)-烷基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、可以被OR10、SR10或N(R10R11)取代的(C1-C5)烷基、氰基或与环系统的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是被羟基、卤素或氰基任选取代的(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
2.通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800090880004C1
其中
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基或硝基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
或NR10R11，其中R10和R11可以彼此独立地是氢、C1-C5-烷基或(CO)-C1-C5-烷基，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基或氰基，
R5是C1-C10-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基、卤素原子或1-3个(C1-C5)-烷氧基的基团取代的C1-C10-烷基、任选取代的苯基、被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基任选取代且含有1-4氮原子和/或1-2个氧原子和/或1-2个硫原子和/或1-2个酮基的单环或二环杂芳基，其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基、芳基(C2-C8)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基(C2-C8)烯基，
R7是卤素原子、可以被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子任选取代的(C1-C10)-烷基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、SR10或NR10R11取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
3.通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800090880005C1
其中
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基或氰基，或者
R1和R2一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3和R4彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R5是C1-C10-烷基、被一个或多个选自1-3个羟基或卤素原子的基团取代的C1-C10-烷基；苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子或1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是(C1-C5)-烷基或任选部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R7是卤素原子、应该被OR10、SR10、N(R10R11)或1-3个卤素原子取代的甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、卤素原子、应该被OR10、SR10或N(R10)2取代的甲基或乙基、氰基，或与四氢萘环的碳原子一起是(C3-C6)-环烷基环，或一起是(C1-C5)-亚烷基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环或杂环化合物，其被1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基或1-4个卤素原子任选取代。
4.通式(I)的立体异构体，
Figure A2006800090880006C1
其中
R1和R2彼此独立地是氢原子、羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基，或一起是选自基团-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-和-(CH2)n+2-的基团，其中n＝1或2，且末端原子与直接相邻的环碳原子连接，
R3是氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C5)-烷基或(C1-C5)-烷氧基，
R4是氢原子，
R5是苯基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并噁嗪酮基、酞嗪酮基、色烯基、异色烯基、色烯酮基、异色烯酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、1，7-或1，8-萘啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基，其被一个或多个选自1-2个酮基、1-2个(C1-C5)-烷基、1-2个(C1-C5)-烷氧基、1-3个羟基、1-3个卤素原子和1-2个(C1-C3)-外亚烷基的基团任选取代，
其中这些基团可以经任何位置与四氢萘系统的胺连接且可以在一个或多个位置任选被氢化，
R6是完全氟化的(C1-C5)-烷基，
R7是甲基或乙基，
R8和R9彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或一起是亚甲基或亚乙基，或者
R7和R8一起是稠合的5-8元、饱和或不饱和的碳环化合物。
5.前述权利要求之任一项的立体异构体用于制备药物的应用。
6.权利要求1-4的立体异构体用于制备用于治疗炎性疾病的药物的应用。
7.一种药物制剂，其包含至少一种权利要求1-4的立体异构体或其混合物以及药学相容的载体。
8.根据权利要求1-4之任一项的通式I的立体异构体，其为与生理学相容的阴离子的盐的形式。
9.通式I的立体异构体的制备方法，其中若非另外提及，各基团具有权利要求1中定义的含意，所述方法的特征为
a)通过在任选手性的路易斯酸存在下与α-酮酸R6(CO)COOR10进行任选对映选择性的En反应，将通式(II)的立体异构体转化为通式(III)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8具有权利要求1中提及的含意，
Figure A2006800090880008C2
通过还原以及与其中R5具有权利要求1中给出的含意的式R5-NH2的胺反应而制备通式(IV)的化合物，
Figure A2006800090880008C3
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7具有权利要求1中给出的含意，R8a相应于R8和R9作为亚烷基的一般含意，
然后在没有其它试剂下或通过在-70℃至80℃的温度下加入有机或无机酸或路易斯酸而将它们环化为通式(I)的化合物，
或者
b)
通过基团R9＝H的氢化、通过具有R8和R9＝CH2-CH2的一般含意的基团R9的环丙烷化的方法或通过基团R9＝卤素的氢卤化，引入根据方法a)制备的通式(III)的化合物，从而制备通式(V)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R10具有权利要求1中给出的含意，
通过还原以及与其中R5具有权利要求1中给出的含意的式R5-NH2的胺反应而制备通式(VI)的化合物，
在没有其它试剂下或通过在-70℃至80℃的温度下加入有机或无机酸或路易斯酸而将它们环化为通式I的化合物。
10.根据权利要求9的通式I的立体异构体的制备方法阶段，其中任选地加入无机或有机酸或路易斯酸将通式VI的立体异构体环化，
Figure A2006800090880009C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有权利要求1中定义的含意。
11.根据权利要求9的通式VI的化合物
Figure A2006800090880010C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有权利要求1中定义的含意。
12.根据权利要求9的通式(I)的化合物的制备方法阶段，其中将通式(V)的立体异构体还原并与式R5-NH2的相应胺反应，形成通式(VI)的亚胺，
Figure A2006800090880010C2
13.根据权利要求9的式V的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10相应于权利要求1中定义的含意，
Figure A2006800090880010C3
CNA2006800090887A 2005-03-22 2006-03-20 四氢萘衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的应用 Pending CN101146779A (zh)

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