CN101160305A - 取代的苯并二氢吡喃衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的多取代的杂环化合物，它们的制备方法及它们作为抗炎药的用途。

Description

取代的苯并二氢吡喃衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途
引言
本发明涉及取代的苯并二氢吡喃衍生物、其制备方法及其作为抗炎药的用途
开链非甾体抗炎药是本领域已知的(DE 100 38 639、WO 03/082827和WO 02/10143)。这些化合物在实验上显示出抗炎效应和不需要的代谢效应间的分离，并且优于目前描述的非甾族糖皮质激素或显示出至少与其同样好的效果。
本发明还提供了非甾体抗炎药。
发明概述
本发明涉及通式(I)的化合物，
Figure S2006800121531D00011
其为任意立体异构体或立体异构体的混合物的形式；或者作为药理学可接受的盐或衍生物，
其中
R1和R2彼此独立地为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR9R9a基，
或者R1和R2一起形成选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，
其中n为1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接至直接相邻的环碳原子，
R11为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3为(C1-C10)-烷基，其任选地被1至3个羟基、1至3个卤素原子和/或1至3个(C1-C5)-烷氧基取代，
任选取代的(C3-C7)-环烷基，
任选取代的杂环基，
任选取代的芳基，或
单或双环杂芳基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自下述的基团取代：
自身可任选地被1至3个羟基或1至3个-COOR13基取代的
(C1-C5)-烷基、
(C1-C5)-烷氧基、
卤素原子、羟基、-NR9R9a基、(C1-C5)-全氟烷基、硝基、硫醇基、次硫酸基(sulfoxyl group)、磺酸基、磺酰胺基、磺亚胺基(sulfonimine group)、氰基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，和外型(exo)亚甲基
且任选地包括1至4个氮原子和/或1至2个氧原子和/或1至2个硫原子和/或1至2个酮基，该基团通过任意位置连接至所述氮原子，并可任选地在一个或多个位置被氢化，
R3a为氢原子、氰基或任选取代的(C1-C5)-烷基；
R4、R5、R6和R6a彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、-NR9R9a基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基或(C1-C10)-烷硫基，
R9和R9a彼此独立地为氢原子、(C1-C5)-烷基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，
R10为(C1-C10)-烷基或-(CO)-(C1-C10)-烷基，
R13为氢原子或(C1-C5)-烷基，
R14为氢原子、氟原子或者部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，且
Y为亚甲基、氧原子、硫原子、-S(O)n基(其中n＝1或2)、-S(O)(NR13)基、-NH基或-NR10基。
本发明还涉及用于制备如本文描述的通式(I)的化合物的方法。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种通式(I)的化合物与一种或多种药物载体或赋形剂结合。
本发明又涉及通式(I)的化合物用于制备具有抗炎效应的药物组合物的用途。
本发明还涉及其中取代基R1至R14和Y具有上述含义的通式(II)的化合物，
Figure S2006800121531D00031
并涉及这些化合物用于制备如上所述的通式(I)的化合物的用途。
发明详述
定义
术语卤素原子或卤素指氟、氯、溴或碘原子。氟、氯或溴原子为优选的。
在通式(I)的定义中提及的烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基，以及己基、庚基、壬基、癸基及其任何方式的支链衍生物。包括1至10个、1至8个或1至5个碳原子的烷基为优选的。甲基或乙基为特别优选的。
上述烷基可任选地被1至5个、优选1至3个基团取代，所述基团彼此独立地选自羟基、氰基、硝基、-COOR13、(C1-C5)-烷氧基、卤素原子、-NR9R9a、部分或完全氟化的(C1-C3)-烷基。所述烷基可优选地被1至3个卤素原子和/或1至3个羟基和/或1至3个氰基和/或1至3个-COOR13基团取代。氟原子、羟基、甲氧基和/或氰基代表取代基的特别优选的亚组。
1至3个羟基和/或1至3个-COOR13基团为烷基取代基的进一步特别优选的组。在这点上，羟基为特别优选的。
适宜的部分或完全氟化的烷基的实例为下述部分或完全氟化的下述基团：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基。在这些中，三氟甲基或五氟乙基为优选的。完全氟化的烷基也称为全氟烷基。在合成期间使用的任选的试剂可购买，或者相应试剂的公开合成属于现有技术，或者可以类似地进行公开合成。
在通式(I)的定义中提及的烷氧基可为直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。C1-C5-和C1-C3-、C1-C8-和C1-C10-烷氧基为优选的。甲氧基或乙氧基为特别优选的。
在通式(I)的定义中提及的烷硫基可以为直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基或正戊硫基、2，2-二甲基丙硫基、2-二甲基丁硫基或3-甲基丁硫基。C1-C5-烷硫基为优选的。甲硫基或乙硫基为特别优选的。
如上所述的烷氧基和烷硫基在其烷基上可具有与已在上文中描述的通常适于烷基的相同取代基。对于烷氧基和烷硫基优选的取代基彼此独立地选自卤素(特别是氟和/或氯)、羟基和氰基。
取代基-NR9R9a指例如-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-NH(C3H7)、-N(C3H7)2、-NH(C4H9)、-N(C4H9)2、-NH(C5H11)、-N(C5H11)2、-NH(CO)CH3、NH(CO)C2H5、-NH(CO)C3H7、-NH(CO)C4H9、-NH(CO)C5H11。
所述(C3-C7)-环烷基指饱和的环状基团，其任选地被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、卤素原子、(C1-C5)-烷基、(C1-C5)-烷氧基、-NR9R9a基、-COOR13基、-CHO、氰基，并具有3至7个环碳原子，比如，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、环庚基、甲基环庚基。
亚烷基或外型亚烷基指具有1至10个碳原子的基团，其经由外型双键键合至系统(环或链)。(C1-C5)-和(C1-C3)-亚烷基为优选的，外型亚甲基为特别优选的。
所述杂环基为包括一个或多个杂原子的环状、非芳香性基团，且可为例如吡咯烷、四氢咪唑、吡唑烷、哌啶。全氢化喹啉和全氢化异喹啉也包括在本发明的杂环基中。
杂环基和杂芳基的适宜的取代基的实例为来自下述的取代基：任选取代的C1-C5-烷基、羟基、(C1-C5)-烷氧基、-NR9R9a、卤素、氰基、-COOR13、-CHO。所述取代基还可任选地键合至杂环基或杂芳基的氮原子；N-氧化物也包括在该定义中。
本发明上下文中的芳基为具有6至14个碳原子的芳香性或部分芳香性碳环基团，其具有一个环，比如例如苯基或亚苯基，或多个稠环，比如例如萘基或蒽基。可提及的实例为苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、茚满基和茚基。任选取代的苯基和萘基为优选的。
所述芳基可在形成稳定化合物的任何适宜位置被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、卤素、任选地被1至3个羟基或COOR13基取代的C1-C5-烷基、或C1-C5-烷氧基、氰基、-CF3和硝基。
所述芳基可被部分氢化并接着，另外或作为上文描述的取代基的替换，也载有酮基和/或外型亚烷基。部分氢化的苯基指例如环己二烯基、环己烯基、环己基。部分氢化的取代的萘系统为例如1-四氢萘酮或2-四氢萘酮。
单或双环杂芳基可任选地包括1至9个选自下述的基团：氮原子、氧原子、硫原子或酮基，其中可存在最多4个氮原子、最多2个氧原子、最多2个硫原子和/或最多2个酮基。这些基团的每种亚组合都是可能的。所述杂芳基可在一个或多个位置被氢化。
单环杂芳基可为例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪、氮杂吲嗪、2H-和4H-吡喃、2H-和4H-噻喃、呋喃、噻吩、1H-和4H-吡唑、1H-和2H-吡咯、噁唑、噻唑、呋咱、1H-和4H-咪唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、三唑、四唑、噻二唑。
双环杂芳基可为例如酞基、硫代苯酞基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚酮基、二氢吲哚酮基、异吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、苯并咪唑基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基(phthalazinonyl)、二氢2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、二氢2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、香豆素基、异香豆素基、吲嗪基、异苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂异吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基。
如果所述杂芳基被部分或完全氢化，本发明包括通式(I)的化合物，其中R3为四氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、1H-吡啶-2-酮基、1H-吡啶-4-酮基、4-氨基吡啶基、1H-吡啶-4-亚基胺基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮基、十氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、1，2-二氢[1，3]苯并噁嗪-4-酮基、3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基、1H-噌啉-4-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、1H-喹唑啉-4-酮基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮基、2，3-1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基、二氢-1H-[1，5]naphthyridyl、1H-[1，5]-naphthyrid-4-酮基、5，6，7，8-四氢-1H-萘啶-4-酮基、1，2-二氢吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮基、八氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、八氢-2H-异吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚基、1，2-二氢吲唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，2-二氢-1H-[吡咯并[2，3-b]吡啶-3-酮基。
所述单或双环杂芳基可任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：任选地被1至3个羟基或1至3个-COOR13基取代的C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、卤素原子和/或外型亚甲基。如果可能，所述取代基可以任选地直接键合至杂原子(例如键合至氮原子)。本发明还包括N-氧化物。
必需的适宜的羟基保护基，其中适宜的为本领域技术人员已知的所有常规羟基保护基，特别是有机的C1-C10酸的甲硅烷基醚或酯、C1-C5醚、苄基醚或苄基酯。常规羟基保护基为在T.W.Greene，P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley &Sons，1991)中详细描述的。所述保护基优选地为烷基、芳基或混合的烷基芳基取代的甲硅烷基，例如三甲代甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)或其他常规的羟基保护基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)。
由于存在不对称中心，本发明的通式(I)的化合物可作为立体异构体存在。本发明涉及作为外消旋物和以对映纯形式的所有可能的非对映异构体。术语立体异构体还包括本发明的立体异构体可以其存在的所有可能的非对映异构体和区域异构体及互变异构体(例如酮-烯醇互变异构体)，因此，本发明也涉及这些异构体。
本发明的化合物也可为与药理学可接受的阴离子成的盐的形式，例如为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。
本发明还包括通式(I)的化合物的药理学适宜的衍生物或前药。衍生物或前药指例如通式(I)的化合物的酯、醚或酰胺或在体内代谢成通式(I)的化合物的其他化合物。适宜的化合物为例如在Hans Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中列出的。
优选的实施方案
本发明的通式(I)的化合物的亚组为其中R1和R2彼此独立地为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR9R9a基团的那些化合物。
通式(I)的化合物的优选的组为其中Y为氧原子、硫原子或亚甲基的那些。
通式(I)的化合物的进一步优选组为其中R3为任选取代的芳基或杂芳基的那些。通式(I)的化合物的更优选的组为其中R3为任选取代的芳基或杂芳基的那些化合物，所述芳基或杂芳基选自萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并呋喃基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基。
通式(I)的化合物的进一步优选的组为其中R3a为氢原子或(C1-C5)-烷基的那些化合物。
通式(I)的化合物的进一步优选的组为其中R4、R5、R6和R6a彼此独立地为氢原子、卤素原子或任选取代的(C1-C10)-烷基的那些化合物。
通式(I)的化合物的进一步优选的组为其中R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子或任选取代的(C1-C10)-烷基的那些化合物。
通式(I)的化合物的进一步优选的组为其中取代基R11和R12在每种情况下为氢原子的那些化合物。
通式(I)的化合物的进一步优选的组为其中取代基R14为氟原子或三氟甲基的那些化合物。
通式(I)的化合物的特别优选的组为其中R1、R2、R4、R6和R6a彼此独立地为氢原子、卤素原子或任选取代的(C1-C10)-烷基，Y为氧原子、硫原子或亚甲基，R3a为氢原子或(C1-C5)-烷基，R11和R12在每种情况下为氢原子，R14为氟原子或三氟甲基，且R3为任选取代的芳基或杂芳基的那些化合物，所述芳基或杂芳基选自萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并呋喃基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氢吲哚酮基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑或吲哚基。
指定为优选的上述亚组和取代基与它们的一般的和/或特定含义的每种进一步可能的组合也被视为由本发明涵盖。
生物活性
在动物试验中，通过测试大鼠和小鼠中巴豆油诱导的炎症来测试通式(I)的化合物的抗炎效应(J.Exp.Med.(1995)，182，99-108)。为此目的，将乙醇溶液中的巴豆油局部施用到动物耳上。在施用巴豆油的同时或两小时前也局部或全身给药试验物质。16-24小时后，测量耳重量作为炎性水肿的量度，测量过氧化物酶活性作为粒细胞迁移的量度，并测量弹性蛋白酶活性作为嗜中性粒细胞迁移的量度。在该试验中，在局部给药后和全身给药后，通式(I)的化合物抑制三种上述炎症参数。
借助于重组制备的受体检查所述物质与糖皮质激素受体(GR)及其他类固醇激素受体(盐皮质激素受体(MR)、孕酮受体(PR)和雄激素受体(AR))的结合。已被编码GR的重组杆状病毒感染的Sf9细胞的胞质溶胶制剂用于结合研究。与参比物[3H]-地塞米松相比，该物质显示出对GR的高亲和力。因此，对实施例1的化合物测得IC50(GR)＝20nM和IC50(PR)＞1μM，对实施例2的化合物测得IC50(GR)＝30nM和IC50(PR)＞1μM。
GR-介导的细胞因子、粘附分子、酶及其他致炎因子转录的抑制被认为是糖皮质激素抗炎效应的重要分子机制。该抑制通过GR与其他转录因子例如AP-1和NF-κ-B的相互作用产生(综述参见Cato ACB和Wade E，BioEssays 18，371-378 1996)。
在人类THP-1单核细胞系中，本发明的通式(I)的化合物抑制由脂多糖(LPS)诱导的细胞因子IL-8的分泌。利用可商购的ELISA试剂盒测定上层清液中细胞因子的浓度。
糖皮质激素治疗的一种最常见的不期望的效应为所谓的“类固醇糖尿病”[参见Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1998]。其原因为通过诱导负责这方面的酶和通过由蛋白质的破坏所产生的游离氨基酸刺激肝脏中的糖异生(糖皮质激素的分解代谢作用)。在肝脏中分解代谢的一个关键酶为酪氨酸氨基转移酶(TAT)。可通过对肝脏匀浆进行光度测量而测定该酶的活性，该活性代表糖皮质激素的不期望的代谢作用的良好量度。为测量TAT诱导，在给药试验物质8小时后处死动物，取出肝脏，测量在匀浆中的TAT活性。在该测定中，通式(I)的化合物在它们具有抗炎活性的剂量下仅很小程度地诱导或完全不诱导酪氨酸氨基转移酶。
医学适应证
基于本发明的通式(I)的化合物的抗炎作用和另外的抗过敏、免疫抑制和抗增殖效应，它们可用作治疗或预防在患者，特别是哺乳动物且优选人类中的下述病理状态的药剂，关于这点，术语“疾病”代表下述适应证：
(i)与炎性、过敏和/或增生过程有关的肺病：
-任何起因的慢性、阻塞性肺病，特别是支气管哮喘
-不同起因的支气管炎
-各种类型的限制性肺病，特别是过敏性肺泡炎
-各种类型的肺水肿，特别是中毒性肺水肿
-结节病和肉芽肿病，特别是Boeck病
(ii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的风湿性疾病/自身免疫性疾病/关节病：
-各种类型的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛
-反应性关节炎
-其他起因的炎性软组织疾病
-与关节变性病(关节病)有关的关节炎症状
-创伤性关节炎
-任何起因的胶原病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯耶格伦氏综合征、Still综合征、费尔蒂综合征
(iii)与炎性和/或增生过程有关的变态反应：
-各种类型的过敏反应，例如血管性水肿、枯草热、昆虫咬伤、对药物、血液衍生物、造影剂等的过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
(iv)脉管炎症(血管炎)
-结节性全动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
(v)与炎性、过敏和/或增生过程有关的皮肤病：
-特应性皮炎(特别是在儿童中)
-银屑病
-毛发红糠疹
-不同病因如辐射、化学品、灼烧等诱导的红斑病
-大疱性皮肤病
-苔藓病
-瘙痒症(例如：过敏源的)
-脂溢性湿疹
-酒渣鼻
-寻常型天疱疮
-渗出性多形性红斑
-龟头炎
-外阴炎
-毛发损失如斑秃
-皮肤T淋巴细胞瘤
(vi)与炎性、过敏和/或增生过程有关的肾病：
-肾病综合征
-所有肾炎
(vii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的肝病：
-急性肝细胞坏死
-不同起因例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎
-慢性活动性和/或慢性间歇性肝炎
(viii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的胃肠疾病：
-局限性回肠炎(克隆氏病)
-溃疡性结肠炎
-胃炎
-反流性食管炎
-其他起因的胃肠炎，如：先天性口炎性腹泻(native sprue)
(ix)与炎性、过敏和/或增生过程有关的直肠病：
-肛门湿疹
-肛裂
-痔疮
-特发性直肠炎
(x)与炎性、过敏和/或增生过程有关相关的眼病：
-过敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎
-结膜炎
-睑缘炎
-视神经炎
-脉络膜炎
-交感性眼炎
(xi)与炎性、过敏和/或增生过程有关的耳-鼻-喉疾病：
-过敏性鼻炎、枯草热
-外耳炎，如：由接触性exema、感染等引起的外耳炎
-中耳炎
(xii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的神经病：
-脑水肿，特别是肿瘤诱导的脑水肿
-多发性硬化症
-急性脑脊髓炎
-脑膜炎
-各种类型的癫痫发作，例如：婴儿性痉挛
(xiii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的血液病：
-获得性溶血性贫血
-特发性血小板减少症
(xiv)与炎性、过敏和/或增生过程有关的肿瘤疾病：
-急性淋巴性白血病
-恶性淋巴瘤
-淋巴肉芽肿病
-淋巴肉瘤
-广泛的转移，特别是与乳腺癌、支气管癌和前列腺癌有关的
(xv)与炎性、过敏和/或增生过程有关的内分泌疾病：
-内分泌性眼眶病(Endocrine orbitopathy)
-甲状腺中毒危象
-De Quervain甲状腺炎
-桥本甲状腺炎
-巴西多氏病
(xvi)器官和组织移植物，移植物抗宿主疾病
(xvii)严重休克状态，例如：过敏性休克、全身炎性反应综合征(SIRS)
(xviii)与炎性、过敏和/或增生过程有关的呕吐：
-例如在细胞生长抑制有关的(cytostic-related)呕吐中与5-HT3拮抗剂结合
(xix)炎症起因的疼痛，例如腰痛
(xx)以下病症中的替代治疗：
-先天性原发性肾上腺功能不全，例如：先天性肾上腺性征综合征
-获得性原发性肾上腺功能不全，例如：阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等
-先天性继发性肾上腺功能不全，例如：先天性垂体功能减退
-获得性继发性肾上腺功能不全，例如：感染后、肿瘤等。
包括通式I的立体异构体的药物对下述疾病显示特别的功效：
1.肺病
2.风湿性疾病/自身免疫疾病
3.皮肤病
4.退化性关节病
5.血管炎症
6.移植物抗宿主病
7.严重休克状态
8.与炎性、过敏和/或增生过程有关的呕吐：
9.炎症相关的疼痛。
此外，可应用本发明的通式(I)的化合物来治疗和预防上文未提及但目前使用合成的糖皮质激素的另外的病理状态。(关于这点，参见Hatz，HJ，Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologieund Therapierichtlinien，Wissenschafliche Verlagsgesellachaft mbH，Stuttgart，1998)。
所有前述适应证在Hatz，HJ，Glucocorticoide：ImmunologischeGrundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien，WissenschaflicheVerlagsgesellachaft mbH，Stuttgart，1998)中被详细描述。
对于上述病理状态中的治疗效应的适宜剂量不同，且取决于例如通式(I)的化合物的效能、患者(例如身高、体重、性别等)、给药方式及将被治疗的病症的性质和严重度，以及作为预防或治疗剂的用途。
本发明涉及所述要求保护的化合物用于制备药物组合物的用途。
本发明还提供：
(i)一种本发明的通式(I)的化合物或其混合物在制备用于治疗或预防炎性过程，特别是治疗疾病(如上定义的)的药物组合物中的用途；
(ii)一种治疗或预防炎性过程特别是治疗疾病(如上定义)的方法，其中该方法包括给药药学有效量的通式(I)的化合物，所述量减轻或抑制所述疾病或症状，并且所述化合物被给予需要这样的治疗的患者，优选哺乳动物，特别是人类；
(iii)一种具有抗炎效应的药物组合物，特别地用于治疗疾病(如上定义的)，其中所述组合物包括一种本发明的化合物或其混合物且当适当时，包括至少一种药物赋形剂和/或载体。
一般而言，当日剂量包括每kg体重从1μg至100000μg的本发明的化合物时，预期在动物中有满意的结果。对于较大哺乳动物例如人类，推荐日剂量为每kg体重从1μg至100000μg。每kg体重10至30000μg的剂量为优选的，且每kg体重10至10000μg的剂量为更优选的。该剂量例如方便地一天给药超过一次。对于治疗急性休克(例如过敏性休克)，有可能给予显然高于上述剂量的单次剂量。
基于所述新化合物的药物产品以本领域已知的方法配制，其通过加工活性成分与制药工艺学中使用的载体物质、填充剂、影响崩解的物质、粘合剂、湿润剂、润滑剂、吸收剂、稀释剂、矫味剂、着色剂等来配制并转化为期望的给药形式来制备。关于这点，参考Remington’s Pharmaceutical Science，第15版，Mack PublishingCompany，East Pennsylvania(1980)。
对于口服给药，片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂为特别适宜的。
对于肠胃外给药，注射和输注制剂为可能的。
对于关节内注射，可使用适当制备的结晶混悬剂。
对于肌内注射，可使用含水和油性溶液的注射剂或混悬剂及相应的贮存(depot)制剂。
对于直肠给药，所述新化合物可按栓剂、胶囊剂、溶液剂(例如以灌肠剂的形式)和软膏剂的形式用于全身和局部治疗。
对于肺部给药，可按气雾剂和吸入剂的形式使用所述新化合物。
对于眼、外耳道、中耳、鼻腔和鼻旁窦的局部使用，所述新化合物可在适宜的药物制剂中作为滴剂、软膏剂、酊剂和凝胶剂使用。
对于局部施用，可能的制剂为凝胶剂、软膏剂、脂肪软膏(greasyointment)、乳膏剂、糊剂、扑粉剂、混悬剂、乳剂和溶液剂。为获得适当的药理学效应，通式(I)的化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％至20％。
本发明也包括作为治疗活性成分的根据本发明的通式(I)的化合物。本发明还包括作为治疗活性成分的本发明的通式(I)的化合物与一种或多种药学适宜的且可接受的赋形剂和/或载体。
当合适时，本发明的通式(I)的化合物也可以与其他活性成分组合被配制和/或给药。
因此，本发明还涉及联合治疗或组合制剂，其中通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或者含有通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物与一种或多种用于治疗一种上述病理状态的药物同时(适时在相同组合物中)或相继给药。对于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、哮喘或变应性鼻炎，例如，可能将本发明的通式(I)的化合物与一种或多种用于治疗这样的病症的药物组合。当这样的组合通过吸入给药时，将被组合的药剂可选自以下所列：
●PDE4抑制剂，包括PDE4D同工型的抑制剂；
●选择性β2-肾上腺素受体激动剂，比如例如：间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、舒喘灵、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、比托特罗甲磺酸盐、吡布特罗或茚达特罗；
●毒蕈碱受体拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，比如例如选择性M3拮抗剂)，比如例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；
●趋化因子受体功能调节剂(比如例如CCR1受体拮抗剂)；或
●p38激酶功能抑制剂。
对于本发明的另一方面，通式(I)的化合物或其药学可接受的盐的这样的组合用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎并可与黄嘌呤(比如例如氨茶碱或茶碱)通过吸入或口服组合给药，其也可以通过吸入或口服给药。
制备方法
本发明的通式(I)的化合物可按多种方式获得。如下所述的制备方法也形成本发明的一部分。
除非另外指出，用于下述制备描述中的取代基具有与如上文在“发明概述”部分中相同的含义，包括在“发明详述”部分中规定的定义。
一般而言，通过使通式(II)的醛与通式R3-NH2的胺反应，并接着还原由此得到的胺来制备通式(I)的化合物。反应顺序概括在下述路线1中。
路线1：通式(II)的化合物反应得到通式(I)的化合物
Figure S2006800121531D00191
在该顺序中使用的通式(II)的化合物可以通过根据本发明的多种方法获得。
方法A：从通式(IX)的化合物经由中间体(IIIA)制备通式(II)的化合物
在方法A的第一步中，其中R优选地为C1-C5-烷基的通式(IX)的化合物反应得到通式(VIII)的化合物(路线2)。通式(IX)的化合物为本领域已知的，且可通过本领域技术人员已知的方法制备。
路线2：通式(VIII)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00201
如果在通式(VIII)的化合物中的R3a为氢原子，则反应通过还原发生，例如通过经适宜的金属催化剂用元素氢催化氢化化合物(IX)来还原。其中R3a为氰基或烷基的通式(VIII)的化合物通过通式(IX)的化合物与氰化物离子或有机金属烷基化合物(例如有机铜化合物)反应获得。这些方法是本领域已知的。
在下一步中，通过本领域已知的方法用适宜的还原剂(例如氢化铝锂)将按这种方式获得的通式(VIII)的羧酸酯还原成通式(VII)的醇(路线3)。
路线3：通式(VII)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00202
通式(VI)的醛通过用本领域已知的方法小心地氧化通式(VII)的醇得到(路线4)：
路线4：通式(VI)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00211
通式(VI)的醛可与适宜的有机金属化合物M-CF2R14反应，从而有可能将基团-CF2R14引入分子(路线5)，其中M为吸电子离去基团。适宜的有机金属试剂的实例为在催化剂的存在下，通式CnF2n+1-Si(CH3)3的化合物。在该制备步骤中适宜作为催化剂的为氟化物盐或碱性化合物比如碱金属碳酸盐(J.Am.Chem.Soc.1989，111，393)。另外，有机锂或有机镁化合物也可用于引入基团-CF2R14。在这种情况下，获得通式(V)的醇。
路线5：通式(V)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00212
通式(IV)的酮可以通过使用本领域已知的方法(例如用Dess-Martinperiodinane作为氧化剂)氧化通式(V)的醇获得(路线6)
路线6：通式(IV)的化合物的制备
然后，将通式(IV)的酮转化成相应的通式(IIIA)的羟腈(路线7)。适用于该目的的试剂为例如氰化钾、氰化钠或氰化铜，或者氰化三甲基硅烷。根据应用的试剂，在通式(IIIA)中的R为氢原子或三甲基硅烷基。
路线7：通式(IIIA)的化合物的制备：
Figure S2006800121531D00222
然后，在适时地除去三甲基硅烷基后，用适宜的还原剂(例如二异丁基氢化铝)将通式(IIIA)的羟腈转化成通式(II)的醛(路线8)。
路线8：从通式(IIIA)的化合物制备通式(II)的化合物
Figure S2006800121531D00231
方法B：从通式(IX)的化合物经由中间体(IIIB)制备通式(II)的化合物
如在方法A中，在方法B中进行通式(VIII)、(VII)、(VI)、(V)和(IV)的前体化合物的合成。
然后，用适宜的有机金属试剂(例如格利雅化合物，比如例如乙烯基溴化镁)将通式(IV)的醛转化成通式(IIIB)的不饱和醇(路线9)。
路线9：通式(IIIB)的化合物的制备：
Figure S2006800121531D00232
通式(II)的化合物可通过氧化通式(IIIB)的化合物中的双键获得(例如通过臭氧或通过过渡金属氧化物，比如例如四氧化锇，随后使用适宜的氧化剂比如例如高碘酸钠裂解)(路线10)。
路线10：从通式(IIIB)的化合物制备通式(II)的化合物
Figure S2006800121531D00241
方法C：从通式(XIII)的化合物制备通式(II)的化合物
从本领域已知的通式(XIII)的化合物制备通式(II)的化合物，首先在烯(ene)反应中，将通式(XIII)的化合物与通式R14CF2-C(＝O)CO2R(其中R优选地为C1-C5-烷基)的α-酮酸酯在任选为手性的路易斯酸催化下反应，得到通式(XII)的化合物(路线11)。
路线11：通式(XII)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00242
通式(XI)的二醇可以通过本领域已知的方法还原酯官能团(例如用氢化铝锂)由通式(XII)的化合物获得(路线12)。
路线12：通式(XI)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00251
该二醇(XI)可以通过还原双键(例如通过在适宜的金属催化剂上用元素氢催化氢化)被转化成通式(X)的化合物(路线13)。
路线13：通式(X)的化合物的制备
Figure S2006800121531D00252
通式(II)的醛(其中在通式(I)和(II)的化合物中的取代基R3a和R4具有氢原子的含义)可以通过氧化末端羟基由通式(X)的这些二醇获得(路线14)。
路线14：从通式(X)的化合物制备通式(II)的化合物
Figure S2006800121531D00261
作为上文关于方法C所指定的反应顺序的替换，通式(XII)的酯也可以被还原成相应的醛，其可以与通式R3-NH2的伯胺直接反应。接着，用适宜的还原剂氢化在所述化合物的右侧环中存在的独立双键。该可选的顺序也产生其中取代基R3a和R4具有氢原子含义的通式(I)的化合物。
实施例
合成1：通式(VII)的化合物的制备
A.2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙醇：
在0℃，将2.27g的(2-苯并二氢吡喃-4-基)乙酸乙酯(J.Med.Chem.44，(2001)，pp.1085-1098)与800mg的氢化铝锂在50ml的THF中搅拌2小时。向该混合物中加入饱和的氯化铵溶液和乙酸乙酯，然后，将其通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥。得到1.9g作为粗产物的2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙醇。
1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.90(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.96-3.09(m，1H)，3.80(t，2H)，4.13-4.25(m，2H)，6.79(d，1H)，6.87(t，1H)，7.10(t，1H)，7.14(d，1H)。
B.2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇：
将11.5ml的甲基氯化镁溶液[在THF中3.3M]缓慢加至0℃的在55ml的THF中的7.3g的E/Z-(苯并二氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯(J.Chem.44，(2001)，pp.1085-1098)、100mg的氯化亚铜(I)和5.1ml的三甲基氯硅烷中，加入方式使得温度总保持低于5℃。在0℃搅拌该混合物1小时，并在室温搅拌10小时。将饱和氯化铵溶液加入到该混合物中，然后用醚萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞90∶10)得到作为粗产物的2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙酸乙酯。在0℃，将其与1g的氢化铝锂在50ml的THF中混合，在0℃搅拌1.5小时。将混合物小心地加入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯稀释。通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞60∶40)得到1.2g呈无色油状的2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.36(s，3H)，1.74(ddd，1H)，1.91-2.11(m，3H)，3.57-3.75(m，2H)，4.10-4.28(m，2H)，6.79(d，1H)，6.89(t，1H)，7.08(t，1H)，7.22(d，1H)。
C.也可以通过所述的方法制备下列化合物：
2-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醇
2-(二氢苯并噻喃-4-基)乙醇：
2-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)乙醇
2-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
2-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇
合成2：通式(VI)的化合物的制备
A.2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙醛：
在-78℃，将在25.0ml的二氯甲烷中的1.7ml的DMSO加入到在25.0ml的二氯甲烷的1ml草酰氯中。在5分钟后，在-78℃滴加在25.0ml的二氯甲烷中的1.9g的2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙醇。15分钟后，加入7ml的三乙胺，缓慢升温该混合物至室温。将其用水、盐水、强度1％的硫酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。得到1.81g呈黄色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.73-1.86(m，1H)，2.11-2.28(m，1H)，2.75(dd，1H)，2.93(dd，1H)，3.43-3.56(m，1H)，4.11-4.25(m，2H)，6.81(d，1H)，6.87(t，1H)，7.03-7.17(m，2H)，9.88(1H)。
B.2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛：
在-78℃，将在25.0ml的二氯甲烷中的1.0ml的DMSO加入到在25.0ml的二氯甲烷的0.58ml的草酰氯中。在5分钟后，在-78℃滴加在25.0ml的二氯甲烷中的1.2g的2-(甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醇。15分钟后，加入4ml的三乙胺，缓慢升温该混合物至室温。将其用水、盐水、强度1％的硫酸及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞90∶10)得到970mg呈无色油状的2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.48(s，3H)，1.92(ddd，1H)，2.12(ddd，1H)，2.59(dd，1H)，2.69(dd，1H)，4.11-4.29(m，2H)，6.83(d，1H)，6.92(t，1H)，7.12(t，1H)，7.23(d，1H)，9.66(s，1H)。
C.也可以通过上述方法制备下列化合物：
2-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(6-甲氢基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙醛
2-(二氢苯并噻喃-4-基)乙醛
2-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)乙醛
2-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
2-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛
合成3：通式(V)的化合物的制备
A.2-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇：
在0℃，将2ml的氟化四丁基铵溶液(在THF中1M)加入到1.8g的2-(苯并二氢吡喃-4-基)乙醛和4.6ml的三氟甲基三甲基硅烷在60ml的THF的溶液中，搅拌1小时。再次加入刮勺尖部量的固体氟化四丁基铵，加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯95∶5～＞90∶10)得到2.1g呈非对映异构体混合物的2-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.76-1.97(m，2H)，1.98-2.34(m，2H)，3.08-3.25(m，1H)，4.03-4.35(m，3H)，6.88-6.95(m，2H)，7.06-7.21(m，2H)。
B.2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇：
在0℃，将0.87ml的氟化四丁基铵溶液(在THF中1M)加入到870mg的2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛和2ml的三氟甲基三甲基硅烷在30ml的THF的溶液中，搅拌1小时。再次加入刮勺尖部量的固体氟化四丁基铵并加入水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。得到1.2g呈棕色油状的2-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，1.68(ddd，1H)，1.78(ddd，1H)，1.85(dd，1H)，1.90-2.04(m)，2.05-2.14(m)，2.31(ddd，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.97-4.22(m)，6.77(d，1H，diaster.A+B)，6.80-6.87(m，1H，diaster.A+B)，7.0-7.1(m)，7.17-7.21(m).
C.也可以通过上述方法制备下列化合物：
2-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-五氟乙基乙醇
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(二氢苯并噻喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇：
2-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
2-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇
合成4：通式(IV)的化合物的制备
A.3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮：
在室温下，将在650ml的二氯甲烷中的54.0g Dess-Martinperiodinane与9.0g的2-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇在65ml的二氯甲烷中的溶液混合，搅拌10小时。将该混合物与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙醚稀释，并与硫代硫酸钠溶液一起搅拌30分钟。分离出有机相并用水洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到7.95g的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.62-1.77(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，2.94(dd，1H)，3.11(dd，1H)，3.39-3.50(m，1H)，4.02-4.20(m，2H)，6.75(d，1H)，6.81(t，1H)，6.97(d，1H)，7.05(t，1H)。
B.3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮：
将在100ml的二氯甲烷中的7.8g Dess-Martin periodinane与1.2g的2-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-三氟甲基乙醇在20ml的二氯甲烷中的溶液在0℃混合，搅拌1小时。将该混合物与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙醚稀释，并与硫代硫酸钠溶液一起搅拌30分钟。分离出有机相并用水洗涤。用硫酸钠干燥，并真空浓缩。得到1.1g呈棕色油状的3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.50(s，3H)，2.0(ddd，1H)，2.25(ddd，1H)，3.10(s，2H)，4.10-4.28(m，2H)，6.83(d，1H)，6.90(t，1H)，7.13(t，1H)，7.18(d，1H)。
C.也可以通过上述方法制备下列化合物：
2-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-1-酮
2-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1，2，2-五氟丁-3-酮
2-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
2-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮
合成5：通式(IIIA)的化合物的制备
3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基丙腈
室温下，将在2.5ml的二氯甲烷中的140mg的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮与124mg的三甲代甲硅烷基氰化物混合，搅拌4小时(J.Med.Chem.2003，(46)，pp.2494-2501)。将该混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到呈油状的204mg的标题化合物。
合成6：从通式(IIIA)的化合物制备通式(II)的化合物
3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛
在-70℃，将0.4ml的DIBAL-H溶液(在甲苯中1.5M)加入到在5ml的甲苯的204mg的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-2-三甲基甲硅烷氧基丙腈中，在-70℃搅拌该混合物4小时。加入1ml的乙酸乙酯，之后升温至室温，加入1M硫酸并搅拌10小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将剩余的油收集在1ml的THF中，与氟化四丁基铵溶液[在THF中1M]混合，在室温下搅拌6小时。加入水，接着用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。得到124mg呈橙色油状的标题化合物。
MS(ei)：M+＝274
合成7：通式(IIIB)的化合物的制备
A.1-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇：
室温下，将在75ml的THF中的7.4g的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮加入到33.3ml的乙烯基溴化镁溶液[在THF中1H]中。在室温下搅拌该混合物4小时，接着，加入到饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞90∶10)得到7.0g呈黄色油状的1-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇(非对映异构体的混合物)。
1HNMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.8-1.9(m)，1.97(dd，1H)，2.01-2.37(m)，2.93-3.03(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，4.05-4.27(m)，5.53(d，1H)，5.58-5.70(m，3H)，5.97-6.17(m，2H)，6.73-6.94(m，4H)，7.02(d，1H)，7.04-7.13(m，2H)，7.21(d，1H)。
B.1-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇：
室温下，将在30ml的THF中的1.1g的3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-1，1，1-三氟丙-2-酮加入到9.2ml的乙烯基溴化镁溶液[在THF中1H]中。在室温下搅拌该混合物5小时，接着，加入到饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞95∶5)得到930g呈油状的1-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇。
MS(ei)：M+＝286
C.也可以通过上述方法制备下列化合物：
1-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-五氟乙基-3-丁烯-2-醇
1-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
1-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇
合成8：从通式(IIIB)的化合物制备通式(II)的化合物
A.3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛：
在-70℃，将臭氧通入7.0g的1-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇在450ml的二氯甲烷和120ml的甲醇的溶液中，直到溶液呈现蓝色。然后，将氩气通入该溶液一分钟，加入3.6ml的甲硫醚，在-70℃搅拌该混合物1小时。将其缓慢升温至室温，接着搅拌10小时。将该混合物加入水中，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相，真空浓缩。得到6.6g呈黄色油状的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛。
MS(ei)：M+＝274
B.2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛：
在-70℃，将臭氧通入900mg的1-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基-3-丁烯-2-醇在56ml的二氯甲烷和14ml的甲醇的溶液中，直到该溶液呈现蓝色。接着，将氩气通入该溶液一分钟，加入0.42ml的甲硫醚，在-70℃搅拌该混合物一小时。将其缓慢升温至室温，接着搅拌10小时。将该混合物加入水中，用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机相并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞96∶4)得到330mg呈黄色油状的2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.38(s，3H，diaster.A)，1.43(s，3H，diaster.B)，1.57-1.65(m，2H)，1.81(ddd，1H)，2.13(ddd，1H)，2.37(d，1H，diaster.B)，2.45-2.60(m)，2.83(d，1H.diaster.B)，3.69(s，1H，diaster.A)，3.86(s，1H，diaster.B)，3.97(dd，1H，diaster.B)，4.08-4.35(m)，6.78-6.84(m，1H，diaster.A+B)，6.88-6.95(m，1H)，7.07-7.21(m)，7.23-7.30(m)，8.88(s，1H，diaster.B)，9.56(s，1H，diaster.A)。
C.也可以通过上述方法制备下列化合物：
2-羟基-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙醛
3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-五氟乙基丙醛
3-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛
2-羟基-3-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛
合成9：通式(XIII)的化合物的制备
4-亚甲基二氢苯并噻喃：
在-10℃，将79.9ml的正丁基锂溶液[在己烷中1.6M]滴加至40.9g的甲基三苯基溴化鏻在470ml的THF的溶液中。再搅拌该混合物45分钟，然后加入18.8g的二氢苯并噻喃-4-酮。将该混合物与另外的330ml的THF混合，在室温下搅拌1小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析己烷/乙酸乙酯100∶0～＞90∶10)得到11.7g呈油状的4-亚甲基二氢苯并噻喃。
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.8-2.9(m，2H)，3.03-3.13(m，2H)，4.98(s，1H)，5.5(s，1H)，6.98-7.08(m，1H)，7.08-7.17(m，2H)，7.54(d，1H)。
合成10：通式(XII)的化合物的制备
A.2-羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙酸乙酯：
在室温下，将3.54g的联萘酚加入到1.3ml的四乙氧基钛在10ml的甲苯的溶液中，搅拌1小时。将10g的4-亚甲基二氢苯并噻喃在60ml的甲苯和15ml的三氟丙酮酸中的溶液加入到该溶液中。在120℃下搅拌该反应溶液3小时，并在室温下再搅拌10小时。用水和乙酸乙酯稀释该反应溶液，通过硅藻土过滤。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞90∶10)得到19.8g呈棕色油状的2-羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.19(t，3H)，3.03(d，1H)，3.17(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.81(s，1H)，3.87-3.97(m，1H)，4.09-4.18(m，1H)，6.10(t，1H)，7.07-7.18(m，2H)，7.30(d，1H)，7.42(d，1H)。
B.3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯
在室温下，将20g(307mmol)的锌粉和710mg(2.5mmol)的氯化铅(II)悬浮在200ml的THF中，加入11.2ml(100mmol)的二溴甲烷。再搅拌该混合物60分钟，经40分钟滴加在二氯甲烷中的1M氯化钛(IV)溶液，同时在冰中冷却。一小时后，在室温下分批加入4.4g(30mmol)的固体苯并二氢吡喃-4-酮，加热反应物至30℃。在室温下再搅拌该混合物3小时。将其用乙醚稀释，将该反应混合物小心地加入到4M盐酸和冰的混合物中。分离各相再用乙醚萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥并除去溶剂。通过在硅胶上层析(己烷/异丙醚0-20％)纯化粗产物，得到2.75g的4-亚甲基苯并二氢吡喃。
将0.60ml(0.3mmol)的0.5M四异丙氧基钛在甲苯中的溶液加入到170mg(0.60mmol)的1，1’-联-2-萘酚中，在室温下搅拌该红色溶液2小时。加入1.0g(6.8mmol)的4-亚甲基苯并二氢吡喃和2.3(13.6mmol)的三氟丙酮酸乙酯，在110℃加热该混合物2小时。通过在硅胶上的柱层析(己烷/乙酸乙酯20％)纯化后立即冷却，得到1.15g的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯。
合成11：通式(XI)的化合物的制备
1，2-二羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙烷：
在0℃，将8.7g的氢化铝锂加入到19.0g的2-羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙酸乙酯在500ml的THF的溶液中，在0℃搅拌该混合物2小时，并在室温下搅拌1小时。将该混合物小心地与饱和氯化铵溶液混合，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞80∶20)得到11g呈无色油状的1，2-二羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙烷。
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.86(d，1H)，3.02-3.11(m，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.54-3.70(m，2H)，6.13(t，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.35(d，1H)，7.46(d，1H)。
合成12：通式(X)的化合物的制备
1，2-二羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙烷：
在高压釜中，将在130ml的乙醇中9g的1，2-二羟基-3-[(2H)苯并噻喃-4-基]-2-三氟甲基丙烷与9g的阮内镍混合，并在50bar的氢气氛下搅拌2小时。再加入9g的阮内镍，并在50bar与氢继续反应5小时。通过硅藻土抽吸过滤该混合物并真空浓缩。得到8.1g呈黄色油状的1，2-二羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙烷(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.92(dd，1H)，1.95-2.07(m)，2.18(dd，1H)，2.40-2.53(m，2H)，2.97-3.08(m，2H)，3.20-3＝31(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.61(t，2H)，3.90(d，1H)，3.96(d，1H)，7.01-7.08(m)，7.09-7.20(m).
合成13：从通式(X)的化合物制备通式(II)的化合物
2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛：
在-78℃，将在80ml的二氯甲烷中的4.6ml的DMSO加入到在240ml的二氯甲烷的2.4ml的草酰氯中。5分钟后，在-78℃滴加在80ml的二氯甲烷中的1.2的1，2-二羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙烷。15分钟后，加入22.8ml的三乙胺，缓慢升温该混合物至室温。将其用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞85∶15)得到4.0g呈黄色油状的2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.75-1.93(m)，1.95-2.03(m)，2.12-2.28(m)，2.60(dd，1H)，2.81-2.90(m，2H)，2.95-3.02(m)，3.03-3.18(m)，6.84-7.10(m)，9.12(s，1H，diaster.A)，9.66(s，1H，diaster.B).
合成14：从通式(II)的化合物制备亚胺
A.5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]- 酮：
将0.76ml的四异丙氧基钛加入到600mg的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛和386mg的5-氨基喹啉-2[1H]-酮在22ml的甲苯的溶液中，在110℃加热该混合物4小时。将该混合物加入到饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷100％，二氯甲烷/异丙醇100∶0～＞95∶5)得到275mg呈浅褐色泡沫的5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.76-1.85(m)，2.02-2.12(m)，2.13-2.22(m)，2.27(d，1H)，2.31(d，1H)，2.40-2.48(m)，2.61(d，1H，diaster.A+B)，2.93-3.01(m，1H，diaster.A)，3.22-3.31(m，1H，diaster.B)，4.10-4.18(m)，4.22-4.29(m)，4.87(bs，1H，diaster.A)，5.02(bs，1H，diaster.B)，6.64(d，1H，diaster.B)，6.72(d，1H，diaster.A)，6.73-6.84(m)，6.88-7.00(m)，7.06-7.17(m)，7.24-7.31(m)，7.37-7.42(m)，7.45-7.54(m)，8.06-8.18(m)，12.43(bs，1H，diaster.A+B。
B.5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹 啉-2[1H]-酮：
将1.1ml的四异丙氧基钛加入到300mg的3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛和160mg的5-氨基喹啉-2[1H]-酮在10ml的甲苯的溶液中，在110℃加热该混合物6小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯100∶0～＞0∶100)得到300mg呈泡沫的5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.41(s，3H，diaster.A)，1.46(s，3H，diaster.B)，1.65-1.77(m，1H，diaster.A)，1.81-1.94(m，1H，diaster.B)，2.3-2.4(m，1H，diaster.B)，2.43(d，1H，diaster.A+B)，2.61(d，1H，diaster.B)，2.61-2.73(m，2H，diaster.B)，2.87(d，1H，diaster.A)，3.98-4.27(m)，4.31-4.41(m，1H，diaster.B)，4.82(bs，1H，diaster.B)，5.0(bs，1H，diaster.A)，5.93(d，1H，diaster.A)，6.49(d，1H，diaster.A)，6.58(d，1H，diaster.B)，6.72(d，1H，diaster.A)，6.74-6.93(m)，7.03(t，1H，diaster.B)，7.2-7.34(m)，7.38-7.50(m，2H，diaster.B)，8.0(s，1H，diaster.B)，8.05(d，1H，diaster.A)，8.13(d，1H，diaster.B)，12.65(bs，1H，diaster.A+B)。
C.5-[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]- 酮：
将2.6ml的四异丙氧基钛加入到700mg的2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙醛和386mg的5-氨基喹啉-2[1H]-酮在20ml的甲苯的溶液中，在110℃加热该混合物4小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷100％，二氯甲烷/异丙醇100∶0～＞96∶4)得到600mg呈泡沫的5-[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2-[1H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.81-2.08(m)，2.11-2.22(m)，2.30-2.46(m)，2.56(dd，1H)，2.87-2.96(m)，3.01-3.40(m)，4.93(s，1H，diaster.A+B)，6.28(d，1H)，6.69(d，1H)，6.77(d，1H，diaster.A+B)，6.86(d，1H)，6.99(t，1H)，7.01-7.11(m)，7.13(d，1H)，7.18-7.27(m)，7.31-7.43(m)，7.74(s，1H)，8.08(s，1H)，8.10(d，1H)，8.18(d，1H)，12.01(bs，1H，diaster.A+B)。
D.5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂 萘-1[2H]-酮：
将0.76ml的四异丙氧基钛加入到600mg的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛和384mg的5-氨基-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮在22ml的甲苯的溶液中，在110℃加热该混合物7小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(己烷100％，二氯甲烷/异丙醇100∶0～＞95∶5)得到818mg呈黄色泡沫的5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.80-1.93(m)，2.03-2.22(m)，2.32(d，1H)，2.38(d，1H)，2.46(d，1H)，2.58-2.68(m)，2.97-3.05(m，1H)，3.26-3.36(m)，4.10-4.21(m)，4.22-4.29(m)，4.76(s，1H，diaster.A)，4.89(s，1H，diaster.B)，6.82-6.83(m)，6.86-7.0(m)，7.03-7.18(m)，7.21(d，1H，diaster.A)，7.70-7.81(m)，8.06(s，1H，diaster.B)，8.14(s，1H，diaster.A)，8.33-8.55(m)，10.47(bs，1H，diaster.A+B)。
E.5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-8-氟-2-甲 基喹唑啉：
将0.31ml的四异丙氧基钛加入到250mg的3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙醛和180mg的5-氨基-8-氟-2-甲基喹唑啉在10ml的甲苯的溶液中，在110℃加热该混合物6小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇100∶0～＞60∶40)得到191mg呈橙色泡沫的5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-8-氟-2-甲基喹唑啉(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.80-1.92(m，1H)，2.02-2.22(m)，2.33(d，1H)，2.38(d，1H)，2.46(d，1H)，2.63(dd，1H)，2.98(s，3H，diaster.A+B)，3.27-3.38(m)，4.09-4.18(m)，4.23-4.30(m)，4.79(s，1H，diaster.A)，4.91(s，1H，diaster.B)，6.71-6.78(m)，6.79-6.87(m)，6.89-6.97(m)，7.03-7.13(m)，7.47-7.57(m)，8.09(s，1H，diaster.B)，8.18(s，1H，diaster.A)。
F.也可以制备下列化合物：
5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
4-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]吲唑
4-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-1，3-二氢吲哚-2-酮
5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基异喹啉-1-酮
5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]异苯并呋喃-1-酮
5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
4-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]吲唑
5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]异苯并呋喃-1-酮
5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]异苯并呋喃-1-酮
4-[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]吲唑
5-[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
8-氟-5-[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
4-[2-羟基-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]吲唑
5-[2-羟基-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
4-[2-羟基-3-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]吲唑
5-[2-羟基-3-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]异苯并呋喃-1-酮
5-[2-羟基-3-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[2-羟基-3-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
5-[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
8-氟-5-[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[2-羟基-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[2-羟基-3-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[2-羟基-3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基异喹啉-1-酮
5-[3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基异喹啉-1-酮
5-[2-羟基-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-五氟乙基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
5-[3-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
5-[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
5-[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹唑啉
5-[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2-甲基喹啉
5-[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
5-[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-[2-羟基-3-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2[1H]-酮
通式(I)的化合物
实施例1：
5-{[3-苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉- 2[1H]-酮：
在室温下，将31mg的氰基硼氢化钠加入到15mg的5-[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2-[1H]-酮在1.5ml的甲醇和0.3ml的冰醋酸溶液中，搅拌该混合物3.5小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。在硅胶上层析(二氯甲烷/甲醇100∶0～＞60∶40)得到12mg呈黄色泡沫的5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2-[1H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝2.0-2.13(m)，2.13-2.21(m)，3.17-3.27(m，1H)，3.55(s，1H)，3.63(s，1H)，4.01-4.13(m，2H)，6.49(d，1H)，6.58(t，1H，diaster.A+B)，6.62-6.79(m，3H)，6.99(t，1H，diaster.A+B)，7.06(d，1H)，7.10(d，1H)，7.30-7.39(m，1H，diaster.A+B)，8.12(d，1H，diaster.A+B)。
实施例2、3、4和5：
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2{1H]-酮，非对映异构体A，(+)对映异构体；
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2{1H]-酮，非对映异构体B，(-)对映异构体；
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2{1H]-酮，非对映异构体A，(-)对映异构体；
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹 啉-2{1H]-酮，非对映异构体B，(+)对映异构体：
在室温下，将100mg的氰基硼氢化钠加入到50mg的5-[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2-[1H]-酮在4.8ml的甲醇和1.0ml的冰醋酸的溶液中，搅拌该混合物3.5小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。HPLC层析(手性填料AD-H，己烷/乙醇95∶5～＞50∶50)得到1mg的5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-喹啉-2[1H]-酮(级分1：非对映异构体A，(+)对映异构体)、5mg的5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮(级分2：非对映异构体B，(-)对映异构体)、7mg的5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮(级分3：非对映异构体A，(-)对映异构体)和8mg的5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮(级分4：非对映异构体B，(+)对映异构体)，每种物质都呈无色泡沫状。
实施例2(级分1)：1H NMR(CD3OD)：δ＝1.54(s，3H)，1.87(ddd，1H)，2.17(d，1H)，2.22(d，1H)，2.37(ddd，1H)，3.42(d，1H)，3.52(d，1H)，4.11(ddd，1H)，4.22(ddd，1H)，6.33(d，1H)，6.47(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.78(t，1H)，7.0(dt，1H)，7.27-7.33(m，2H)，8.0(d，1H)。
实施例3(级分2)：1H NMR(CD3OD)：δ＝1.40(s，3H)，1.68-1.76(m，1H)，2.15(d，1H)，2.53(d，1H)，2.85(d，1H)，2.87-2.97(m，1H)，3.06(d，1H)，4.02-4.11(m，1H)，4.20-4.27(m，1H)，5.74(d，1H)，6.44(d，1H)，6.59(d，1H)，6.7(d，1H)，6.88(t，1H)，7.04(t，1H)，7.15(t，1H)，7.36(d，1H)，7.96(d，1H)。
实施例4(级分3)：1H NMR(CD3OD)：δ＝1.54(s，3H)，1.87(ddd，1H)，2.17(d，1H)，2.22(d，1H)，2.37(ddd，1H)，3.42(d，1H)，3.52(d，1H)，4.11(ddd，1H)，4.22(ddd，1H)，6.33(d，1H)，6.47(d，1H)，6.66(dd，1H)，6.78(t，1H)，7.0(dt，1H)，7.27-7.33(m，2H)，8.0(d，1H)。
实施例5(级分4)：1H NMR(CD3OD)：δ＝1.40(s，3H)，1.68-1.76(m，1H)，2.15(d，1H)，2.53(d，1H)，2.85(d，1H)，2.87-2.97(m，1H)，3.06(d，1H)，4.02-4.11(m，1H)，4.20-4.27(m，1H)，5.74(d，1H)，6.44(d，1H)，6.59(d，1H)，6.7(d，1H)，6.88(t，1H)，7.04(t，1H)，7.15(t，1H)，7.36(d，1H)，7.96(d，1H)。
实施例6：
5-{[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮：
在室温下，将100mg的氰基硼氢化钠加入到50mg的5-[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基亚丙基氨基]喹啉-2-[1H]-酮在4.8ml的甲醇和1.0ml的冰醋酸的溶液中，搅拌该混合物1小时。将该混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到44mg呈黄色泡沫状的5-{[2-羟基-3-(二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮(非对映异构体的混合物)。
1H NMR(CDCl3，选择的信号)：δ＝1.80-1.92(m)，2.07-2.12(m)，2.18(dd，1H)，2.30(dd，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.88-2.95(m)，3.05-3.18(m)，3.20-3.31(m)，3.31-3.38(m)，3.42(dd，1H)，4.11-4.23(m)，6.17(d，1H)，6.22(d，1H)，6.44(t，1H)，6.54(d，1H)，6.60(d，1H)，6.85-7.20(m)，7.51-7.57(m)，11.25-11.44(bd，1H，diaster.A+B)。
实施例7：
3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇
A.将1.15g的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙酸乙酯收集在30ml的乙醚中，冷却至-5℃。经10分钟分批加入275mg(7.2mmol)的固体氢化铝锂。在该温度搅拌混合物2小时，倾入饱和氯化铵溶液中。通过Celite过滤悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤。分离滤液相，重复用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，之后真空除去溶剂。在硅胶上层析纯化(己烷/乙酸乙酯25-33％)，得到620mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝3.06(d，1H)，3.26(d，1H)，3.89(s，1H)，4.67(dd，1H)，4.70(dd，1H)，5.74(t，1H)，6.80(d，1H)，6.93(t，1H)，7.15(t，1H)，7.21(d，1H)，9.63(s，1H)。
B.将0.4ml(2.0mmol)的四乙氧基钛加入到在10ml的甲苯中的245mg(0.9mmol)的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-2-羟基-2-(三氟甲基)丙醛和150mg(0.95mol)的5-氨基-8-甲基喹啉中，在100℃加热该混合物2小时。冷却后，将其倾入水中，强力搅拌。通过Celite过滤该悬浮液，用乙酸乙酯充分洗涤。分离滤液相，重复用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，之后真空除去溶剂。在硅胶上层析纯化(己烷/乙酸乙酯50％)，得到180mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1-羟基-[(2-甲基喹啉-5-基)亚氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。将90mg的以这种方式得到的亚胺收集在4ml的甲醇中，冷却至0℃。加入25mg(0.66mmol)的固体硼氢化钠，2小时后通过滴加倾入饱和氯化铵溶液中并强力搅拌。用乙酸乙酯萃取几次，用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，之后真空除去溶剂。通过在硅胶上柱层析(己烷/乙酸乙酯50％)分离，得到80mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇。
C.将30mg的3-(2H-苯并吡喃-4-基)-1-[(2-甲基喹啉-5-基)氨基]-2-(三氟甲基)丙-2-醇收集在8ml的甲醇中，加入10mg的钯炭(10％)后，在大气压下在氢气中振摇该悬浮液2小时。通过Celite过滤该混合物，用甲醇充分洗涤。真空除去溶剂，在硅胶上层析(己烷/乙酸乙酯50％)纯化后，得到12mg作为非对映异构体混合物的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝2.05-2.37(m，4H)，2.74(s，3H)，3.24-3.32(m，1H)，3.51(dd，0.5H)，3.50(dd，1H)，3.61-3.72(m，1.5H)，4.21(m，2H)，4.45(br，1H)，6.70(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)，6.78-6.88(m，2H)，7.08-7.13(m，1.5H)，7.18(d，0.5H)，7.27(d，1H)，7.53-7.56(m，2H)，8.04(d，0.5H)，8.06(d，0.5H)。
也可以通过上述方法制备下列化合物：
3-(苯并二氢吡喃-4-基)-1-(2-甲基喹啉-5-基氨基)-2-三氟甲基丙-2-醇
5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-8-氟-2-甲基喹唑啉
5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
4-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑
4-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基异喹啉-1-酮
5-{[3-(苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}异苯并呋喃-1-酮
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
4-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}异苯并呋喃-1-酮
5-{[2-羟基-3-(4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}异苯并呋喃-1-酮
4-{[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑
5-{[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
8-氟-5-{[2-羟基-3-(4-二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
4-{[2-羟基-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑
5-{[2-羟基-3-(6-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
4-{[2-羟基-3-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}吲唑
5-{[2-羟基-3-(7-甲基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-{[3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}异苯并呋喃-1-酮
5-{[2-羟基-3-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[2-羟基-3-(7-甲氧基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1]-酮
5-{[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
8-氟-5-{[2-羟基-3-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[2-羟基-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
5-{[2-羟基-3-(4-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
5-{[2-羟基-3-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基异喹啉-1-酮
5-{[3-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基异喹啉-1-酮
5-{[2-羟基-3-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-五氟乙基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮
5-{[3-(6-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮
5-{[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮
5-{[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹唑啉
5-{[2-羟基-3-(4-甲基二氢苯并噻喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
5-{[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2-甲基喹啉
5-{[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮
5-{[3-(4-乙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-羟基-2-三氟甲基丙基]氨基}-2，3-二氮杂萘-1[2H]-酮
5-{[2-羟基-3-(4-丙基苯并二氢吡喃-4-基)-2-三氟甲基丙基]氨基}喹啉-2[1H]-酮

Claims (13)

1.通式(I)的化合物：
Figure S2006800121531C00011
其为任意立体异构体或立体异构体的混合物的形式；或者作为药理学可接受的盐或衍生物，
其中
R1和R2彼此独立地为氢原子、羟基、卤素原子、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基、(C1-C5)-全氟烷基、氰基、硝基或-NR9R9a基，
或者R1和R2一起形成选自下述的基团：-O-(CH2)n-O-、-O-(CH2)n-CH2-、-O-CH＝CH-、-(CH2)n+2-、-NH-(CH2)n+1-、-N(C1-C3-烷基)-(CH2)n+1-和-NH-N＝CH-，
其中n为1或2，且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子连接至直接相邻的环碳原子，
R11为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基、(C1-C10)-烷硫基或(C1-C5)-全氟烷基，
R12为氢原子、羟基、卤素原子、氰基、任选取代的(C1-C10)-烷基或(C1-C10)-烷氧基，
R3为(C1-C10)-烷基，其任选地被1至3个羟基、1至3个卤素原子和/或1至3个(C1-C5)-烷氧基取代，
任选取代的(C3-C7)-环烷基，
任选取代的杂环基，
任选取代的芳基，或
单或双环杂芳基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自下述的基团取代：
自身可任选地被1至3个羟基或1至3个-COOR13基取代的(C1-C5)-烷基、
(C1-C5)-烷氧基、
卤素原子、羟基、-NR9R9a基、(C1-C5)-全氟烷基、硝基、硫醇基、次硫酸基、磺酸基、磺酰胺基、磺亚胺基、氰基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，和
外型亚甲基
且任选地包括1至4个氮原子和/或1至2个氧原子和/或1至2个硫原子和/或1至2个酮基，该基团通过任意位置连接至所述氮原子，并可任选地在一个或多个位置被氢化，
R3a为氢原子、氰基或任选取代的(C1-C5)-烷基；
R4、R5、R6和R6a彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、-NR9R9a基、任选取代的(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基或(C1-C10)-烷硫基，
R9和R9a彼此独立地为氢原子、(C1-C5)-烷基或-(CO)-(C1-C5)-烷基，
R10为(C1-C10)-烷基或-(CO)-(C1-C10)-烷基，
R13为氢原子或(C1-C5)-烷基，
R14为氢原子、氟原子或者部分或完全氟化的(C1-C5)-烷基，且
Y为亚甲基、氧原子、硫原子、-S(O)n基(其中n＝1或2)、-S(O)(NR13)基、-NH基或-NR10基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
Y为氧原子、硫原子或亚甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
R3为任选取代的芳基或杂芳基，优选地选自萘基、酞基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、硫代苯酞基、苯并呋喃基、苯并噁嗪酮基、2，3-二氮杂萘酮基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、吲唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，7-或1，8-二氮杂萘基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、二氢吲哚酮基、二氢异吲哚酮基、苯并咪唑和吲哚基。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R3a为氢原子或(C1-C5)-烷基。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R4、R5、R6和R6a彼此独立地为氢原子、卤素原子或任选取代的(C1-C10)-烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R14为氟原子或三氟甲基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物用于制备药物。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防炎性过程的药物组合物中的用途。
9.用于治疗或预防患者中的炎性过程的方法，其特征在于向需要这样的治疗或预防的患者给药药学有效量的如权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物。
10.药物产品，其包含至少一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物和一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂。
11.用于制备如权利要求1至6中任一项所述的化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物
Figure S2006800121531C00041
与式R3-NH2的胺反应，并将得到的亚胺还原为式(I)的化合物，其中取代基R1至R14和Y具有权利要求1至6中指定的含义。
12.式(II)的化合物，
Figure S2006800121531C00042
其中取代基R1至R14和Y具有权利要求1至6中指定的含义。
13.如权利要求12定义的通式(II)的化合物用于制备权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物的用途。
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