JP2001506601A - α―２アドレナリン受容体作動薬として有用な２―イミダゾリニルアミノベンゾオキサゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記構造（Ｉ）を有し、 上式で、ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、ｂ）Ｒ₄は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、ｃ）Ｒ₅は、水素；またはアルキルであるか、または存在せずｄ）Ｒ₅が存在しないとき、結合（ａ）は二重結合であり、ｅ）イミダゾリニルアミノ部分は、ベンゾオキサゾール環の５−または６−位に結合している化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびそのエステル、並びにこれらの新規化合物を含有する医薬組成物を含む。本発明は、α−２アドレナリン受容体によつて調節される障害を予防および治療するため、これらの化合物を使用することにも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 α−２アドレナリン受容体作動薬として有用な ２−イミダゾリニルアミノベンゾオキサゾール化合物 技術分野 本発明は、ある種の置換（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾオキサゾール化 合物に関する。この化合物は、α−２アドレナリン受容体作動薬であり、α−２ アドレナリン受容体によって調節される障害の治療に有用であることが判明した 。 発明の背景 α−２アドレナリン受容体作動薬の治療適応症については、Ｒｕｆｆｏｌｏ、 Ｒ．Ｒ.、Ａ．Ｊ．Ｎｉｃｈｏｌｓ．Ｊ．Ｍ．Ｓｔａｄｅｌ，およびＪ．Ｐ．Ｈ ｉｅｂｌｅ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｙ ＆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ 、３２巻、２４３〜２７９ページ、１９９３ 年の文献中で論じられている。 α−ドレナリン受容体、作動薬および拮抗薬に関する一般的情報、および本発 明の化合物と構造的に関係のある化合物に関する情報は、以下の参考文献に開示 されている。Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ.、Ａ．Ｔ．Ｃｈｉｕ およびＭ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、「１２．１ α−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉ ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、３巻、Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ＆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、 Ｐ．Ｇ．ＳａｍｍｅｓおよびＪ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒ ｅｓｓ、１３３〜１８５ページ、１９９０年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ． Ｍ．Ｗ．Ｍ．およびＰ.Ａ.ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐ ｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ 、９巻、１号、４１〜５５ページ、１９８４年１月； Ｍｅｇｅｎｓ、Ａ．Ａ．Ｈ．Ｐ.、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ、Ｆ．Ｈ．Ｌ．Ａｗｏ ｕｔｅｒｓおよびＣ.Ｊ.Ｅ.Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ、「Ｆｕｒｔｈｅｒ Ｖａｌｉ ｄａｔｉｏｎ ｏ ｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ α₁ ａ ｎｄ α₂−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｓｔ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ： （２）α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、１２９巻、５７〜６４ペー ジ、１９８６年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ.、Ａ．ｄｅ Ｊ ｏｎｇｅ、Ｍ．Ｊ．Ｍ．Ｃ．Ｔｈｏｏｌｅｎ、Ｂ．Ｗｉｌｆｆｅｒｔ．Ｈ．Ｂａ ｔｉｎｋおよびＰ．Ａ．ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ α−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ α−Ａ ｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」 、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻 、４９５〜５０３ページ、１９８４年；ｖａｎ Ｍｅｅｌ、Ｊ．Ｃ．Ａ.、Ａ． ｄｅ Ｊｏｎｇｅ、Ｐ．Ｂ．Ｍ．Ｗ．Ｍ．ＴｉｍｍｅｒｍａｎｓおよびＰ．Ａ． ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ａｌｐ ｈａ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｐｅｒｉｐｈｅ ｒａｌ Ａｌｐｈａ−１ ａｎｄ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｓ ｉｎｔｈｅ Ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ Ｒａｔ」．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ ｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈ ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、２１９巻、３号、７６０〜７６７ページ、１９８１年； Ｃｈａｐｌｅｏ、Ｃ．Ｂ.、Ｊ．Ｃ．Ｄｏｘｅｙ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ｍ．Ｍ ｙｅｒｓ、Ｃ．Ｆ．Ｃ．ＳｍｉｔｈおよびＭ．Ｒ．Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、「Ｅｆ ｆｅｃｔ ｏｆ １，４−Ｄｉｏｘａｎｙｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｍｅ Ｓｔａ ｎｄａｒｄα−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｅｎｔｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、２４巻、 ６１９〜６２２ページ、１９８９年；Ｃｈａｐｌｅｏ Ｃ．Ｂ.、Ｒ．Ｃ．Ｍ． Ｂｕｔｌｅｒ、Ｄ．Ｃ．Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｐ．Ｌ．Ｍｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．Ｒｏａ ｃｈ、Ｃ．Ｆ．Ｃ．Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｒ．ＳｔｉｌｌｉｎｇｓおよびＩ．Ｆ．Ｔ ｕｌｌｏｃｈ、「Ｈ ｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ α₂−Ａｄ ｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｐａｒｔｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」 、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻 、１６２７〜１６３０ページ、１９８９年；Ｃｌａｒｅ、Ｋ．Ａ.、Ｍ．Ｃ．Ｓ ｃｒｕｔｔｏｎおよびＮ．Ｔ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ α₂ −Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｏｆ Ｒｅｌａｔｅ ｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ，ａｎｄ ｏｎ Ａｄｅｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ，Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ 、８２巻、４６７〜４７６ページ、１９８４年：１９７５年６月１ ７日発行のＤａｎｉｅｌｅｗｉｃｚ、ＳｎａｒｅｙおよびＴｈｏｍａｓによる米 国特許第３，８９０，３１９号；および、１９９２年２月２５日発行のＧｌｕｃ ｈｏｗｓｋｉによる米国特許第５，０９１，５２８号。しかし、本発明の化合物 と構造的に関連ある多くの化合物は、α−２アドレナリン受容体によって調節さ れる疾患を治療する際に求められる活性および特異性を提供していない。 例えば、有効な鼻充血除去薬であることが分かった多くの化合物は、全身的有 効投与量で高血圧および不眠症を引き起こすなどの、好ましくない副作用を有す ることがしばしば見出されている。これらの好ましくない副作用を引き起こすこ となく、鼻充血を除去する新薬が求められている。 発明の目的 本発明の一目的は、α−２アドレナリン受容体によって調節される障害の治療 に有用な化合物および組成物を提供することである。 本発明の一目的は、好ましくない副作用がなく、鼻充血、中耳炎、および副鼻 腔炎の予防または治療において、本質的な活性を有する新規な化合物を提供する ことである。 本発明の一目的は、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または喘息 を治療するための新規な化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、良性前立腺肥大、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不 整脈、心不全、および高血圧を含む心血管系障害を含む、交感神経系活性に関連 する疾患および障害を治療するための新規な化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶどう膜炎など の眼疾患を治療するための新規な化合物を提供することでもある。 本発明の一目的は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症（胃酸過多症）および消 化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規な化合物を提供すること でもある。 本発明の一目的は、片頭痛を治療するための新規な化合物を提供することでも ある。 本発明の一目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断症状を治療するための 新規な化合物を提供することでもある。 本発明のそれ以外の目的は、経口、非経口、鼻腔内および／または局所投与に より、良好な活性を有するような化合物を提供することである。 発明の要旨 本発明は、下記構造を有し、 上式で、 ａ）Ｒ₁Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル 、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置 換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロ から選択され、 ｂ）Ｒ₄が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカ プト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたは Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、 ｃ）Ｒ₅が、水素；またはアルキルであるか、または存在せず、 ｄ）Ｒ₅が存在しない場合、結合（ａ）は二重結合であり、および ｅ）イミダゾリニルアミノ基がベンゾオキサゾール環の５−または６−位に結 合している ことを特徴とする化合物、 および、その鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変 異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびエステル、およびこれらの新 規化合物を含有する医薬組成物、およびα−２アドレナリン受容体によって調節 される障害を予防または治療するためのこれらの化合物の使用に関する。 発明の詳細な説明 本明細書中で、「アルカニル」は、直鎖または分枝鎖の、非置換または置換さ れた、飽和炭化水素置換基を意味する。 本明細書中で、「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の、非置換または置換さ れた、１つの二重結合を有する炭化水素置換基を意味する。 本明細書中で、「アルキルチオ」は、構造Ｑ−Ｓ−を有し、Ｑがアルカニルま たはアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中で、「アルコキシ」は、構造Ｑ−Ｏ−を有し、Ｑがアルカニルまた はアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中で、「アルキルアミノ」は、構造Ｑ−ＮＨ−を有し、Ｑがアルカニ ルまたはアルケニルである置換基を意味する。 本明細書中で、「ジアルキルアミノ」は、構造Ｑ₁−Ｎ（Ｑ₂）−を有し、それ ぞれのＱが独立に、アルカニルまたはアルケニルである置換基を意味する。 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」は、クロロ、ブロモ、フルオロ またはヨードである。 「薬剤学的に許容可能な塩」は、酸性（例えば、カルボキシル）基で形成され た陽イオン塩、または塩基性（例えば、アミノ）基で形成された陰イオン塩であ る。これらのの多くの塩は、当技術分野で知られており、１９８７年、９月１１ 日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらによる国際特許公開８７／０５２９７に記載されて おり、これを参照により本明細書中に取り入れる。好ましい陽イオン塩には、ア ルカリ金属塩(ナトリウムおよびカリウムなど)、アルカリ土類金属塩（マグネシ ウムおよびカルシウムなど）および有機塩が含まれる。好ましい陰イオン塩には 、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。この ような塩には、光学中心が無いときに、光学中心を与えることができる付加塩が 明確に企図されている。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製す ることも可能であり、本定義には、このようなキラルな塩が含まれる。 本発明の化合物は、十分な塩基性を有し、酸付加塩を生成する。化合物は遊離 塩基の形態、および酸付加塩の形態のいずれにおいても有用であり、いずれの形 態も本発明の範囲に含まれている。使用に際し、酸付加塩がより好都合な形態で ある場合がある。実際、塩の形で使用するのは、活性成分を塩基の形で使用する のと本来等しい。酸付加塩を調製するために用いられる酸には、遊離塩基と結合 したとき、医薬上許容可能な塩を生成する酸が含まれることが好ましい。これら の塩は、酸の陰イオンに起因する副作用によって遊離塩基に本来備わっている有 益な性質が損なわれないような塩の医薬投与量において、哺乳動物などの動物に 対し比較的無害な陰イオンを有する。 適当な酸付加塩の例には、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、 硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩 、フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩 、アジピン酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン 酸塩、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミル酸塩などが含まれるが、こ れらに限定されるものではない。しかしながら、本発明の範囲内にあるその他の 適当な医薬上許容可能な塩は、他の鉱酸および有機酸から誘導される塩である。 塩基性化合物の酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離 塩基を適当な酸を含むアルコール水溶液に溶かすことができ、溶液をエバポレー トすることにより塩を単離することができる。あるいは、塩が直接分離するよう に、有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによって、塩を調製することも できる。塩の分離が困難なときは、別の有機溶媒によって塩を沈殿させることが でき るし、または溶液を濃縮して塩を得ることができる。 塩基性化合物の医薬上許容可能な塩が好ましいが、すべての酸付加塩は、本発 明の範囲に含まれる。特定の塩自体が中間体生成物としてのみ好ましい場合であ っても、すべての酸付加塩は、遊離塩基体の元になるものとして有用である。例 えば、精製または同定の目的だけに塩を形成するとき、または、イオン交換処理 によって医薬上許容可能な塩を調製する際の中間体として用いるとき、これらの 塩は本発明の一部として明確に企図されている。 「生物加水分解可能なアミド」は、哺乳動物によりｉｎ ｖｉｖｏにおいて容 易に変換し、本発明の活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを意味する 。 「生物加水分解可能なエステル」は、哺乳動物により容易に変換し、本発明の 活性化合物を与える、本発明の化合物のアミドを意味する。 本明細書中で、「光学異性体」、「立体異性体」、「鏡像異性体」、「ジアステレ オマー」は、標準的技術分野で認められた意味を有する(Ｈａｗｌｅｙｓ Ｃｏ ｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｎａｒｙ、 １１版参照)。付加 塩は、光学中心が無いときに、光学中心を与えることができることは言うまでも ない。例えば、キラルな酒石酸塩を本発明の化合物から調製することも可能であ り、本定義には、このようなキラルな塩が含まれる。ラセミ混合物だけの開示が 、当該開示において鏡像異性体を開示していることは、当業者には明らかであろ う。したがって、１つの開示により、２つ以上の化合物が教示される。 本明細書中で、「動物」は、「ヒト」を含む「哺乳類」を含む。 本発明のある種の化合物に互変異性体が存在することは、当業者には理解され るであろう。例えば、Ｒ₄がヒドロキシであり、かつ結合（ａ）が二重結合のと き、具体的には記載しないが、Ｒ₄がオキソであり、かつ結合（ａ）が単結合で ある、分子のケト体が含まれることは理解されるであろう。したがって、本説明 において、１つの互変異性体の開示は、各々の、および、すべての互変異性体を 開示している。同様に、分子の２−イミノイミダゾリジニル体が示されていると き、具体的には叙述しないが、その分子の２−イミダゾリニルアミノ体が含まれ ることは理解されるであろう。 式（Ｉ）化合物の特定の保護形体および他の誘導体の例示は、限定することを 意図していない。他の有用な保護基、塩の形などを適用することは、当業者の能 力範囲内である。 上記の定義および本明細書中では、置換基はそれ自身置換されていてもよい。 この置換は、１つまたは複数の置換基を有していてもよい。このような置換基に は、Ｃ．ＨａｎｓｃｈおよびＡ．Ｌｅｏ、Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ Ｃｏｎｓｔ ａｎｔｓ ｆｏｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ 、１９７９年に列記されている置換基が 含まれ、これは本明細書中に参照として取り入れられる。好ましい置換基には、 例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ア ミノ、アミノアルキル(例えば、アミノメチルなど)、シアノ、ハロ、カルボキシ アルコキシアセチル(例えば、カルボエトキシなど)、チオール、アリール、シク ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジニル、 モルホリニル、ピロリジニルなど)、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、 アリールオキシ、アリールアルキル、およびその組合せが含まれる。 命名法の目的から、ベンゾオキサゾールの番号はＩＵＰＡＣの取り決めに従う 。したがって、以下の例に示すように、イミダゾリニルアミノ基の位置は表記さ れる。６−（２−イミダゾリニルアミノ）−５−（２−イミダゾリニルアミノ）−化合物 本発明は、下記構造を有し、 上式で、 ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニ ル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非 置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シア ノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハ ロから選択され、 ｂ）Ｒ₄が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカ プト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたは Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、 ｃ）Ｒ₅が、水素；またはアルキルであるか、または存在せず、 ｄ）Ｒ₅が存在しない場合、結合（ａ）は二重結合であり、および ｅ）イミダゾリニルアミノ基がベンゾオキサゾール環の５−または６−位に結 合している化合物、 および、その鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変 異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびエステルに関する。 上記構造において、イミダゾリニルアミノが６−位にあるとき、Ｒ₁は、１か ら約３の炭素原子を有する非置換のアルカニルまたはアルケニルが好ましく、Ｒ₂ は、アルカニルまたはハロが好ましい。Ｒ₁およびＲ₂は、メチルが最も好まし い。 上記構造において、イミダゾリニルアミノが５−位にあるとき、Ｒ₂は、１か ら約３の炭素原子を有する非置換のアルカニルまたはアルケニル；シクロアルキ ルおよびシクロアルケニル；１から約３の炭素原子を有する非置換のアルキルチ オまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオール：シアノ；およびハロから選択され るのが好ましい。Ｒ₁は、水素、シアノ、ハロまたはメチルが好ましい。Ｒ₂は、 アルカニルも好ましく、メチルまたはエチルがより好ましく、エチルが最も好ま しい。Ｒ₂は、シクロアルキルも好ましく、シクロプロピルがより好ましい。ア ルケニルであるＲ₂は、エテニルが好ましい。アルキルチオまたはアルコキシで あるＲ₂は、飽和であることが好ましく、またＣ₁またはＣ₂が好ましく、メチル チオまたはメトキシが最も好ましい。ハロであるＲ₂は、クロロまたはブロモが 好ましい。 本発明の好ましい化合物は、下記構造を有し、 ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、下表に示した通りである。化合物番号 Ｒ₁ Ｒ₂ ５−または６−置換 １ Ｈ ＣＨ₃ ５− ２ Ｈ ＣＨ₂ＣＨ₃ ５−本発明の化合物の製造方法 本発明の化合物は、以下の手順を用いて合成される。Ｒ₁〜Ｒ₇基は、特定のス キームで調製する場合を除き、説明を簡単にするために省略した。省略した基が 当技術分野で知られている手法を用いて追加されることは、当業者には理解され るであろう。本説明の目的では、下記の構造ＩＩは２つのタイプのベンゾオキサ ゾールを表している。Ｘが窒素でＹが硫黄のときにはＩＩＩで表され、Ｘが硫黄 でＹが窒素の場合はＩＶで表される。したがって、本説明の目的では、これらの 構造は以下のように示される。 イミダゾリニルアミノ基は、下記例の合成順序を経由し、ニトロおよびアミ ノ化合物から好都合に調製される。 これらの化合物は、ニトロまたはアミノ化合物、例えば、前述の化合物から製 造するのが好ましい。前記の出発ニトロおよびアミノ化合物は、アルキル化、ハ ロゲン化(通常臭素化)、およびハロゲン置換反応を含む１つまたは複数の合成ス テップを経由して得られる。これらの反応タイプを以下に要約する。 アルキル化反応： フッ素化：ハロゲン化、好ましくは臭素化： 塩素化はＣｌ₂を用い行い、ヨウ素化はＩＣｌを用い、同様の反応を用いて行 うのが好ましい。 ハロゲン置換反応： ２−置換基の導入： （Ｘ＝Ｃｌまたはアルコシキ） 上に図示した反応が、既知の反応であることは、当業者には明らかであろう。 さらに、これらの反応を改変し、請求の範囲内の化合物を調製することは、当業 者の範囲に含まれる。 前記のスキームで、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオのとき、対応するヒド ロキシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化手順を用いることによっ て最終化合物から誘導される(Ｂｈａｔｔら、「Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｅｔｈ ｅｒｓ」、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４９〜２８１ページ、１９８３年)。 本発明の化合物を調製する際に用いる出発物質は、既知であるか、既知の方法 で製造するか、あるいは出発物質として市販されている。 有機化学の当業者は、これ以上の指示を要することなく操作を行うことができ ることは理解されるであろう。すなわち、これらの操作を行うことは、当業者の 範囲および実践に含まれる。これらの操作には、カルボニル化合物を対応するア ルコールとする還元、酸化、アシル化、求電子的および求核的芳香族置換、エー テル化、エステル化、けん化などが含まれる。これらの操作は、Ｍａｒｃｈ、Ａ ｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、(Ｗｉｌｅｙ)、Ｃａｒ ｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ (２巻組)、およびＴｒｏｓｔおよびＦｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅ ｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （６巻組）などの標準的教科 書で論じられている。ある種の反応は、分子中で他の官能基がマスクされ、また は保護されている場合に一番望ましく進行し、その結果、好ましくない副反応を 避け、および／または反応収率を増加させ得ることは、当業者には容易に理解さ れるであろう。しばしば当業者は、保護基を利用して、収率の増加を達成し、ま たは好ましくない反応を避ける。これらの反応は、文献中に見出され、当技術分 野の範囲に含まれる。これら操作の多くの例は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ ｓ 中に見出される。化合物例 以下の非限定的実施例は、イミダゾリニルアミノベンゾオキサゾール類の合成 の詳細を提供する： 実施例１ ５−（２−イミダゾリニルアミノ）−４−メチルベンゾオキサゾール Ａ． ２，４−ジニトロ−３−メチルアニソール ３−メチル−２−アニソール （１５．０ｇ、８９．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を、濃硝酸（５ ．７０ｍＬ、８９．７３ｍｍｏｌ、ｄ＝１．４１ｇ／ｍＬ）および酢酸（４０ｍ Ｌ）の混合物で滴下処理する。硝酸溶液を加えた後、濃硫酸（４０ｍＬ）を滴下 して加える。反応物を粉砕した氷（５００ｇ）に注加し、１時間攪拌しながら、 白色沈殿を形成させる。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥すると、白色固体（１５ ．１ｇ）が得られる。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸 エチル／ヘキサン）で精製すると、２，４−ジニトロ−３−メチルーアニソール ９．２０ｇが得られる。 Ｂ． ４−アミノ−３−メチル−２−ニトロアニソール ２，４−ジニトロ−３ −メチル−アニソール（５．０３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ ｍＬ）溶液を、塩化第一スズ（１８．７２ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）で処理する。 還流凝縮器を取り付けて、混合物を油浴で４５℃において２時間暖める。この混 合物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を注加する。混 合物を塩化メチレン（４００ｍＬ）で抽出する。塩化メチレン層を硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、暗オレンジ色の固体（３．５３ｇ）が生成 する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサ ン）で精製すると、４−アミノ−３−メチル−２−ニトロアニソール２．７０ｇ がオレンジ色の固体として得られる。 Ｃ． ３−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドアニソール ４ −アミノ−３−メチル−２−ニトロアニソール（３．５３ｇ、１９．３７ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（２．８３ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（２５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸無水物（２．８７ｍＬ、２０．３４ ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（ ５０ｍＬ）および塩酸（１．０Ｍ溶液、５０ｍＬ）間で分配する。塩化メチレン 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、３−メチル−２−ニトロ −４−トリフルオロアセトアミドアニソール５.３７ｇが黄色固体として得られ る。 Ｄ． ３−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドフェノール ３ −メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドアニソール（５．３７ｇ 、 １９．３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を、−７８℃、窒素 雰囲気下で、三臭化ホウ素（９．１６ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチ レン（５０ｍＬ）溶液で滴下処理する。滴下による添加終了後、混合物を室温ま で暖め、１時間攪拌し続ける。混合物を−７８℃まで冷却し、メタノール（１０ ０ｍＬ）を滴下して加える。滴下による添加終了後、溶液を室温まで暖める。反 応混合物を水（１００ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）間で分配する。 塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、３−メチル −２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドフェノール４.８１ｇが得られる 。 Ｅ． ２−アミノ−３−メチル−４−トリフルオロアセトアミドフェノール ３ −メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドフェノール（４．８１ｇ 、１８．２１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．４５ｇ）のメタノ ール（１００ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３時間振とう する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−３ −メチル−４−トリフルオロアセトアミドフェノール４．２５ｇが赤色固体とし て得られる。 Ｆ． ４−メチル−５−トリフルオロアセトアミドベンゾオキサゾール ２−ア ミノ−３−メチル−４−トリフルオロアセトアミドフェノール（４．２５ｇ、１ ８．１５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（４５ｍＬ）のメタノール（５．２ｍＬ）溶液 を、オルトギ酸トリエチル（２．９８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理する。 簡便な蒸留器を取り付け、混合物を油浴で９０℃に加熱し、反応物からメタノー ルを蒸留する。反応混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル（２００ｍＬ）お よび水（２０ｍＬ）間で分配する。エーテル層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶 液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、４ −メチル−５−トリフルオロアセトアミドベンゾオキサゾール３．４０ｇがオレ ンジ色の固体として得られる。 Ｇ． ５−アミノ−４−メチルベンゾオキサゾール ４−メチル−５−トリフル オロアセトアミドベンゾオキサゾール（３．４５ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）の水 ２０％混合メタノール（２０ｍＬ）溶液を、無水炭酸カリウム（７．８０ｇ、５ ６．５２ｍｍｏｌ）で処理する。還流凝縮器を取り付け、混合物を油浴で５時間 、 ９０℃に暖める。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水 （１００ｍＬ）間で分配する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で濃縮すると、黒色の残渣が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリ カゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５−アミノ−４−メチル ベンゾオキサゾール２．３０ｇが灰色がかった白色固体として得られる。 Ｈ． ５−イソチオシアナト−４−メチルベンゾオキサゾール ５−アミノ−４ −メチルベンゾオキサゾール（０．５９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ ン（１００ｍＬ）溶液を、ジ−２−ピリジルチオノカルボネート（１．０２ｇ、 ４．３９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を２時間攪拌する。反応混合物を減圧下 で濃縮すると、褐色の残渣が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカ ゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、５−イソチオシアナト−４ −メチルベンゾオキサゾール０．６８ｇが白色固体として得られる。 Ｉ． ５−[Ｎ’−（２−アミノエチル）チオウレイド］−４−メチルベンゾオ キサゾール ５−イソチオシアナト−４−メチルベンゾオキサゾール（０．６８ ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液を、エチレンジアミン（０ ．８４ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を３０分間攪拌し、生成 物が沈殿する。沈殿物を濾過し、オーブンで乾燥すると、５−［Ｎ’−（２−ア ミノエチル）チオウレイド］−４−メチルベンゾオキサゾール０．８５ｇが白色 固体として生成する。 Ｊ． ５−（２−イミダゾリニルアミノ）−４−メチルベンゾオキサゾール ５ −［Ｎ’−（２−アミノエチル）チオウレイド］−４−メチルベンゾオキサゾー ル（０．８５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液を酢酸水銀 （ＩＩ）(１．０８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ)で処理する。色は、薄い黄色から黒色 に変化する。４時間の攪拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で 濃縮すると、粘性の油分が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲ ル、１％飽和水酸化アンモニウム溶液／２０％メタノール／クロロホルム）で精 製すると、５−（２−イミダゾリニルアミノ）−４−メチルベンゾオキサゾール ０．６９ｇが酢酸塩かつ白色固体として得られる。実施例２ ４−エチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾオキサゾール Ａ． ２，４−ジニトロ−３−エチルアニソール ３−エチル−２−アニソール （８９．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を、濃硝酸（８９．７３ｍｍ ｏｌ、ｄ＝１．４１ｇ／ｍＬ）および酢酸（４０ｍＬ）の混合物で滴下処理する 。硝酸溶液を加えた後、濃硫酸（４０ｍＬ）を滴下して加える。反応物を粉砕し た氷（５００ｇ）に注加し、１時間攪拌しながら、白色沈殿を形成させる。沈殿 物を濾過し、真空下で乾燥すると、白色固体が得られる。この物質をクロマトグ ラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、２，４− ジニトロ−３−エチルアニソールが得られる。 Ｂ． ４−アミノ−３−エチル−２−ニトロアニソール ２，４−ジニトロ−３ −エチルアニソール（２３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、 塩化第一スズ（８３．０ｍｍｏｌ）で処理する。還流凝縮器を取り付けて、混合 物を油浴において４５℃で２時間暖める。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭 酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を注加する。混合物を塩化メチレン（４００ｍ Ｌ）で抽出する。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す ると、粗生成物が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ ％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、４−アミノ−３−エチル−２−ニトロ アニソールが得られる。 Ｃ． ３−エチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドアニソール ４ −アミノ−３−エチル−２−ニトロアニソール（１9．３７ｍｍｏｌ）およびト リエチルアミン（２０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をト リフルオロ酢酸無水物（２０．３４ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を１時間攪拌 する。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）および塩酸（１．０Ｍ溶液、５０ ｍＬ）間で分配する。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃 縮すると、３−エチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドアニソール が固体として得られる。 Ｄ． ３−エチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドフェノール ３ −エチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドアニソール（１９．３ｍ ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を、−７８℃、窒素雰囲気下で 、三臭化ホウ素（９６．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液で滴 下処理する。滴下による添加終了後、混合物を室温まで暖め、１時間攪拌し続け る。混合物を−７８℃まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を滴下して加える 。滴下による添加終了後、溶液を室温まで暖める。反応混合物を水（１００ｍＬ ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）間で分配する。塩化メチレン層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、３−エチル−２−ニトロ−４−トリフ ルオロアセトアミドフェノールが得られる。 Ｅ． ２−アミノ−３−エチル−４−トリフルオロアセトアミドフェノール３− エチル−２−ニトロ−４−トリフルオロアセトアミドフェノール（１８．２１ｍ ｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．４５ｇ）のメタノール（１００ｍ Ｌ）溶液を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３時間振とうする。混合物をセライ トを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−３−エチル−４−トリフ ルオロアセトアミドフェノールが得られる。 Ｆ． ４−エチル−５−トリフルオロアセトアミドベンゾオキサゾール メタノ ール（５．２ｍＬ）中の２−アミノ−３−エチル−４−トリフルオロアセトアミ ドフェノール（１８．１５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（４５ｍＬ）の混合物を、オ ルトギ酸トリエチル（２７．２ｍｍｏｌ）で処理する。簡便な蒸留器を取り付け 、混合物を油浴で90℃に加熱し、反応物からメタノールを蒸留する。反応混合物 を室温まで冷却し、エチルエーテル（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分 配する。エーテル層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、４−エチル−５−トリフルオ ロアセトアミドベンゾオキサゾールが得られる。 Ｇ． ５−アミノ−４−エチルベンゾオキサゾール ４−エチル−５−トリフル オロアセトアミドベンゾオキサゾール（１４．１３ｍｍｏｌ）の水２０％混合メ タノール（２０ｍＬ）溶液を、無水炭酸カリウム（５６．５２ｍｍｏｌ）で処理 する。還流凝縮器を取り付け、混合物を油浴で５時間、９０℃に暖める。混合物 を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配 する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、黒色の 残渣が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチ ル／ヘキサン）で精製すると、５−アミノ−４−エチルベンゾオキサゾールが得 られる。 Ｈ． ４−エチル−５−イソチオシアナトベンゾオキサゾール ５−アミノ−４ −エチルベンゾオキサゾール（３．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍ Ｌ）溶液を、ジ−２−ピリジルチオノカルボネート（４．３９ｍｍｏｌ）で処理 する。混合物を２時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮すると、褐色の残渣 が生成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ ヘキサン）で精製すると、４−エチル−５−イソチオシアナトベンゾオキサゾー ルが得られる。 Ｉ． ５−［Ｎ’−（２−アミノエチル）チオウレイド］−４−エチルベンゾオキサゾール ４−エチル−５−イソチオシアナトベンゾオキサゾール（３．５８ ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液をエチレンジアミン（１２．５３ｍｍｏ ｌ）で処理する。反応物を３０分間攪拌し、生成物が沈殿する。沈殿物を濾過し 、オーブンで乾燥すると、５−［Ｎ’−（２−アミノエチル）チオウレイド］− ４−エチルベンゾオキサゾールが白色固体として生成する。 Ｊ． ４−エチル−５−（２−イミダゾリニルアミノ）ベンゾオキサゾール ５ −［Ｎ’−（２−アミノエチル）チオウレイド］−４−エチルベンゾオキサゾー ル（３．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液を酢酸水銀（ＩＩ）(３ ．４０ｍｍｏｌ)で処理する。色が薄い黄色から黒色に変化する。４時間攪拌後 、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮すると、粘性の油分が生 成する。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％飽和水酸化アンモニ ウム溶液／２０％メタノール／クロロホルム）で精製すると、５−（２−イミダ ゾリニルアミノ）−４−エチルベンゾオキサゾールが酢酸塩として得られる。アリールアミン類からの別途イミダゾリニルアミン形成 Ａ． ２−メチルチオ−２−イミダゾリン ２−イミダゾリジンチオン（５．０ ｇ）を、撹拌しながら無水エタノール（４０ｍＬ）に加える。ヨウ化メチル（４ ．３ｍＬ）を手早く加える。反応混合物を３０〜３５℃で４５分間温める。この 溶液を、次の反応に直接使用する。 Ｂ． Ｎ−カルボメトキシ−２−チオメチル−２−イミダゾリン 炭酸カリウム （１０．１ｇ）を上記（Ａ）の混合物に加え、続いて、撹拌しながらクロロギ酸 メチル（４．２ｍＬ）を加える。４５分後、反応混合物を５５℃まで加熱し、不 溶の塩を濾過する。これらの塩を無水エタノール１０ｍＬで洗浄する。濾液（お よびエタノール洗浄液）を−２０℃まで冷却し、再結晶生成物をブフナーロート で単離する。生成物を冷（−２０℃）無水エタノール１０ｍＬで洗浄する。生成 物を真空で一夜、室温で乾燥すると、Ｎ−カルボメトキシ−２−チオメチル−２ −イミダゾリンが得られる。 Ｃ． ５−（２−イミダゾリニルアミノ）−４−メチルベンゾオキサゾール Ｎ −カルボメトキシ−２−チオメチル−２−イミダゾリンを、エタノール中１０％ 酢酸中の実施例１のアミン（ＩＧ）と混ぜ、加熱還流する。出発アミンが消費さ れた後、混合物を炭素で脱色する。混合物を冷却し、濾過してロータリーエバポ レートさせる。再結晶および乾燥後、実施例１の化合物（ＩＪ）が酢酸塩として 得られる。 上に概述および例示した方法を用い、以下の化合物を製造する。 組成物 本発明の別の態様は、安全で有効な量の対象化合物、または薬剤学的に許容可 能なその塩、および薬剤学的に許容可能な担体を含む組成物である。 「安全で有効な量」は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、治療 される状態において肯定的な変化を顕著にもたらすのに十分であるが、重篤な副 作用を避ける（妥当な利益／危険比で）ためには十分低い、対象化合物の量を意 味する。対象化合物の安全で有効な量は、治療される患者の年齢および体の状態 、状態の重症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる特定の薬剤学的に許 容可能な担体、および主治医の知識と専門的経験の範囲内にある種々の要素で変 化する。 剤形の調製は、当業者としての範囲内にある。当業者に実施例を提供するが、 それらは限定的なものではなく、当業者が、請求されている組成物を変化させた ものを調製できることが企図されている。 本発明の組成物は、約０．０００１重量％から約９９重量％の対象化合物を含 むことが好ましく、約０．０１から約９０重量％の本発明化合物を含むことがよ り好ましい。投与経路、および結果として伴う生物学的利用率、溶解性、または 分解性の剤形特徴に依存して、剤形は、約１０％から約５０％、約５％から約１ ０％、約１％から約５％、および約０．０１％から約１％の対象化合物を有する ことが好ましい。対象化合物の投与回数は、それぞれの特定の薬剤の薬物動態学 的性質（例えば、生物学的半減期）に依存し、当業者が決めることができる。 対象化合物に加え、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含有する 。「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、本明細書中では、哺乳動物への 投与に適当な１つまたは複数の相溶な固形または液状増量希釈剤またはカプセル 充填物質を意味する。「相溶な」という用語は、本明細書中では、組成物の成分 が、通常の使用状況で組成物の薬剤学的有効性を実質的に減少させるような相互 作用のない方法で、対象化合物と、および、お互いに混じり合うことができるこ とを意味している。液状剤形を用いるときには、本発明の化合物が組成物の成分 に可溶であることが好ましい。いうまでもなく、薬剤学的に許容可能な担体は、 治療される哺乳動物への投与に適合するために十分に高純度、および十分に低毒 性でなくてはならない。 薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として役立つ物質のいくつかの例は 、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよび バレイショデンプンなどのデンプン類：カルボキシメチルセルロースナトリウム 、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体 ；粉末のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリ ン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま 油、オリーブ油、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油類；プロピレ ングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレン グリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの 乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤；安 定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸 塩緩衝溶液である。対象化合物と併用して使用される薬剤学的に許容可能な担体 の選択は、基本的には化合物の投与方法によって決められる。化合物が注射され る場合、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液と相溶な懸濁剤を含み、ｐ Ｈが約７．４に調整された、滅菌生理食塩水である。 対象化合物の好ましい投与方法が経口であるなら、それゆえ、好ましい単位剤 形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、チュアブル錠剤などである。これらの単 位剤形は、安全で有効な量の対象化合物を含み、その量は、７０ｋｇの人を基準 として、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇが好ましく、約０．１ｍｇから約３５ ｍｇがより好ましい。経口投与に供する単位剤形の調製に適当な薬剤学的に許容 可能な担体は、当技術分野でよく知られている。錠剤は通常、炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性な希 釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン 酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸およびタルクなどの潤滑剤のような、従来の薬剤学的に相溶な補助剤を含 む。粉末混合物の流動性を改善するために、二酸化ケイ素などの流動化剤を使用 することもできる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料類などの着色料を加えることも できる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実 香料などの甘味料および香味剤は、チュアブル錠剤の有用な補助剤である。カプ セル剤は通常、前述の１つまたは複数の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、 味、コスト、および貯蔵性などの副次的な要件次第であり、本発明の目的にとっ ては絶対的なものではなく、当業者は容易に行うことができる。 経口組成物には、水剤、乳剤、懸濁剤なども含まれる。このような組成物の調 製に適当な薬剤学的に許容可能な担体は、当技術分野でよく知られている。この ような液体経口組成物は、約０．００１％から約５％の対象化合物を含むことが 好ましく、約０．０1％から約０．５％がより好ましい。シロップ剤、エリキシ ル剤、乳剤および懸濁剤の典型的な担体成分には、エタノール、グリセロール、 プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトー ルおよび水が含まれる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ− ５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤に は、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、また、典型的な保存剤には、 メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液剤組成物は、前述 の甘味料、香味剤および着色剤などの１つまたは複数の成分を含むこともできる 。 対象化合物の全身への到達を達成するために有用な他の組成物には、舌下剤形 またはバッカル剤形が含まれる。このような組成物は通常、１つまたは複数の、 スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶増量剤物質、アカシア 、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ チルセルロースなどの結合剤を含む。上で開示した流動化剤、潤滑剤、甘味料、 着色剤、抗酸化剤および香味剤が含まれてもよい。 化合物を活性が期待される部位へ到達させるために組成物を用いることもでき る。鼻充血を除去するための鼻腔内投与、喘息のための吸入剤、眼疾患のための 点眼剤、ゲル剤およびクリーム剤がある。 本発明の好ましい組成物には、水剤または乳剤、好ましくは局所鼻腔内投与を 意図する、安全で有効な量の対象化合物を含む水性液剤または乳剤が含まれる。 このような組成物は、約０．００１％から約２５％の対象化合物を含むことが好 ましく、約０．０１％から約１０％がより好ましい。同様な組成物は、鼻腔内経 路により対象化合物を全身に到達させるためにも好ましい。鼻腔内投与により化 合物を全身に到達させることが意図される組成物は、経口または非経口投与によ り安全かつ有効であると決められた量とほぼ同じ量の対象化合物を含むことが好 ましい。鼻腔内投与に用いられるこのような組成物は通常、安全で有効な量の、 塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールなどの保存剤；エデト酸ナトリウムな どのキレート化剤；リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などの緩衝液；塩化ナト リウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；アスコルビ ン酸、アセチルシスチン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；芳香剤；セ ルロースおよびその誘導体、およびポリビニルアルコールを含むポリマー類など の粘性調節剤、および必要に応じてこれら水性組成物のｐＨを調整するための酸 および塩基も含む。この組成物は、局所麻酔剤または他の活性成分を含んでもよ い。これらの組成物は、スプレー剤、霧剤、点滴薬などとして使用することがで きる。 本発明の他の好ましい組成物には、噴霧および吸入投与が意図される、安全で 有効な量の対象化合物を含む水性液剤、懸濁剤、および乾燥散剤が含まれる。こ のような組成物は、約０．１％から約５０％の対象化合物を含むことが好ましく 、 約１％から約２０％がより好ましい。もちろん、その量は、企図される患者の状 況および包装に適合するために変化させることができる。このような組成物は通 常、付属の噴霧手段を備えた容器中に入っている。このような組成物は通常、ク ロロフルオロカーボン１２／１１および１２／１１４、および、より環境に良い フルオロカーボン類、または他の非毒性揮発成分などの噴射剤；必要に応じて活 性成分を溶媒和または懸濁するための共溶媒を含む、水、グリセロールおよびエ タノールなどの溶剤;アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤 ；塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザルコニウムなどの保存剤；塩化ナト リウムなどの張度調整剤(ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｄｊｕｓｔｏｒｓ)；緩衝剤、お よびサッカリンナトリウムなどの香味剤を含む。このような組成物は、喘息など の呼吸器疾患の治療に有用である。 本発明の他の好ましい組成物には、局所眼内投与が意図される、安全で有効な 量の対象化合物を含む水性液剤が含まれる。このような組成物は、約０．０００ １％から約５％の対象化合物を含むことが好ましく、約０．０１％から約０．５ ％がより好ましい。このような組成物は通常、１つまたは複数の、塩化ベンザル コニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの保存剤；ポロキサレン類、修 飾されたセルロース類、ポビドンおよび精製水などの賦形剤；塩化ナトリウム、 マンニトールおよびグリセリンなどの張度調整剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸 塩およびホウ酸塩などの緩衝剤；メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化されたヒド ロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの抗酸化剤；必要に応じてこれら の製剤のｐＨを調整するために用いる酸および塩基を含む。 経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物には、安全で有効な量の対象化 合物を含む、錠剤およびカプセル剤などの固形剤、並びに、水剤、懸濁剤および 乳剤（軟ゼラチンカプセル剤中が好ましい）などの液剤が含まれる。このような 組成物は、一投与あたり、約０．０１ｍｇから約３５０ｍｇ含むことが好ましく 、約０．１ｍｇから約３５ｍｇがより好ましい。このような組成物は、対象化合 物が種々の時間において胃腸管中で放出されて所望の作用が延長するように、従 来の方法、一般にはｐＨ依存または時間依存コーティングでコーティングするこ とができる。このような剤形は通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフ タ レート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティング 、油脂類およびセラックを含むが、それらに限定されるものではない。 本発明のいずれの組成物も、任意選択で、他の薬物活性成分を含むことができ る。これらの組成物に組み込むことができる薬物活性成分の非限定的な例は以下 の通りである。以下の薬物を含む抗ヒスタミン薬 ヒドロキシジン、約２５から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；ドキシラミン 、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５から約２ ００ｍｇの用量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１から約２４ｍｇの用 量範囲が好ましい；フェニンダミン、約６．２５から約１５０ｍｇの用量範囲が 好ましい；デクスクロルフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好 ましい；デクスブロムフェニラミン、約０．５から約１２ｍｇの用量範囲が好ま しい；クレマスチン、約１から約９ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフェンヒドラ ミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；アゼラスチン（Ａｚ ｅｌａｓｔｉｎｅ)、約１４０から約１，６８０μｇ（鼻腔内投与の場合)、１か ら約８ｍｇ（経口投与の場合）の用量範囲が好ましい；アクリバスチン(Ａｃｒ ｉｖａｓｔｉｎｅ)、約１から２４ｍｇの用量範囲が好ましい;レボカルバスチン (Ｌｅｖｏｃａｒｂａｓｔｉｎｅ)(鼻腔内または眼内薬物として投与できる)、約 １００から約８００ｍｇの用量範囲が好ましい；メキタジン(Ｍｅｑｕｉｔａｚ ｉｎｅ)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アステミゾール、約５か ら約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；エバスチン(Ｅｂａｓｔｉｎｅ)、約５から 約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ロラタジン(Lｏｒａｔａｄｉｎｅ)、約５か ら約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；セチリジン(Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、約 ５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい：テルフェナジン、約３０から約４８０ ｍｇの用量範囲が好ましい；テルフェナジン代謝物；プロメタジン、約６．２５ から約５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジメンヒドリネート、約１２．５から約 ４００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクリジン、約６．２５から約５０ｍｇの用 量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６．２５から約３００ｍｇの用量範囲が 好まし い；カルビノキサミン、約０．５から約１６ｍｇの用量範囲が好ましい；シプロ ヘプタジン、約２から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；アザタジン、約０．２ ５から約２ｍｇの用量範囲が好ましい；ブロムフェニラミン、約１から約２４ｍ ｇの用量範囲が好ましい；トリプロリジン、約０．２５から約１０ｍｇの用量範 囲が好ましい;シクリジン、約１２．５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい ；トンジラミン、約１２．５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニラ ミン、約３から約７５ｍｇの用量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５から 約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の抗ヒスタミン薬。以下の薬物を含む鎮咳薬 コデイン、約２．５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコドン、約 ２．５から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２． ５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ノスカピン、約３から約１８０ｍｇ の用量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００から約６００ｍｇの用量範囲 が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５から約１５０ｍｇの用量範囲が好 ましい；クロフェジアノール、約１２．５から約１００ｍｇの用量範囲が好まし い；クロブチノール(Ｃｌｏｂｕｔｉｎｏｌ）、約２０から約２４０ｍｇの用量 範囲が好ましい；ホミノベン(Ｆｏｍｉｎｏｂｅｎ)、約８０から約４８０ｍｇの 用量範囲が好ましい；グラウシン(Ｇｌａｕｃｉｎｅ)；フォルコジン、約１から 約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；ジペプロール(Ｚｉｐｅｐｒｏｌ)、約７５か ら約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロモルホン、約０．５から約８ｍｇ の用量範囲が好ましい；カルベタペンタン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲 が好ましい；カラミフェン、約１０から約１００ｍｇの用量範囲が好ましい；レ ボプロポキシフェン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい：およびそ の他の鎮咳薬。以下の薬物を含む抗炎症薬、好ましくは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ ） イブプロフェン、約５０から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキ セン、約６２．５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナプロキセンナ トリウム、約１１０から約１，６５０ｍｇの用量範囲が好ましい；ケトプロフェ ン、約２５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドプロフェン、約２５ から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５から約２００ ｍｇの用量範囲が好ましい；スリンダック、約７５から約４００ｍｇの用量範囲 が好ましい；ジフルニサル、約１２５から約１，５００ｍｇの用量範囲が好まし い；ケトロラック、約１０から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい；ピロキシカ ム、約１０から約４０ｍｇの用量範囲が好ましい；アスピリン、約８０から約４ ，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；メクロフェナメート、約２５から約４００ ｍｇの用量範囲が好ましい；ベンジダミン、約２５から約２００ｍｇの用量範囲 が好ましい；カルプロフェン、約７５から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい； ジクロフェナク、約２５から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい;エトドラック( Ｅｔｏｄｏｌａｃ)、約２００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フ ェンブフェン、約３００から約９００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェノプロフ ェン、約２００から約３，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；フルルビプロフェ ン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０か ら約１，５００ｍｇの用量範囲が好ましい；ナブメトン、約２５０から約２，０ ００ｍｇの用量範囲が好ましい；フェニルブタゾン、約１００から約４００ｍｇ の用量範囲が好ましい；ピルプロフェン、約１００から約８００ｍｇの用量範囲 が好ましい；トルメチン、約２００から約１，８００ｍｇの用量範囲が好ましい ；およびその他の抗炎症剤。以下の薬物を含む鎮痛薬 アセトアミノフェン、約８０から約４，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；およ びその他の鎮痛剤。以下の薬物を含む去たん薬／粘液溶解薬 グアイフェネシン、約５０から約２，４００ｍｇの用量範囲が好ましい；Ｎ−ア セチルシステイン、約１００から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アンブロ キソール(Ａｍｂｒｏｘｏｌ)、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲が好ましい； ブロムヘキシン、約４から約６４ｍｇの用量範囲が好ましい；抱水テルピン、約 １００から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、約５０か ら約２５０ｇの用量範囲が好ましい；およびその他の去たん薬／粘液溶解薬。以下の薬物を含む抗コリン薬(例えば、アトロピン様薬)、好ましくは鼻腔内投与 または経口投与の抗コリン薬 イプラトロピウム(鼻腔内が好ましい)、約４２から約２５２μｇの用量範囲が好 ましい；アトロピン硫酸塩(経口が好ましい)、約１０から約１，０００μｇの用 量範囲が好ましい；ベラドンナ(エキスとしてが好ましい)、約１５から約４５ｍ ｇ当量の用量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００から約３，２００μｇの 用量範囲が好ましい；スコポラミンメトブロミド、約２．５から約２０ｍｇの用 量範囲が好ましい；ホマトロピンメトブロミド、約２．５から約４０ｍｇの用量 範囲が好ましい；ヒオスシアミン(経口が好ましい)、約１２５から約１，０００ μｇの用量範囲が好ましい；イソプロプラミド（Ｉｓｏｐｒｏｐｒａｍｉｄｅ） (経口が好ましい)、約５から約２０ｍｇの用量範囲が好ましい；オルフェナドリ ン(経口が好ましい)、約５０から約４００ｍｇの用量範囲が好ましい；塩化ベン ザルコニウム(鼻腔内が好ましい)、約０．００５から約０．１％溶液が好ましい ；およびその他の抗コリン薬。以下の薬物を含む肥満細胞安定化薬、好ましくは鼻腔内投与または経口投与の肥 満細胞安定化薬 クロマリン(Ｃｒｏｍａｌｙｎ)、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ましい； ネドクロミル(Ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ)、約１０から約６０ｍｇの用量範囲が好ま しい；オキサタミド(Ｏｘａｔａｍｉｄｅ)、約１５から約１２０ｍｇの用量範囲 が好ましい；ケトチフェン(Ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ)、約１から約４ｍｇの用量範囲 が好ましい；ロドキサミド、約１００から約３，０００μｇの用量範囲が好まし い；およびその他の肥満細胞安定化薬。 ジロイトン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）などを含む、ロイコトリエン拮抗薬 以下の薬物を含むメチルキサンチン類 カフェイン、約６５から約６００ｍｇの用量範囲が好ましい；テオフィリン、約 ２５から約１，２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンプロフィリン、約４００ から約３，６００ｍｇの用量範囲が好ましい；アミノフィリン、約５０から約８ ００ｍｇの用量範囲が好ましい；ジフィリン、約２００から約１，６００ｍｇの 用量範囲が好ましい；およびその他のメチルキサンチン類。以下の薬物を含む抗酸化薬またはラジカル阻害薬 アスコルビン酸、約５０から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；トコフ ェロール、約５０から約２，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；エタノール、約 ５００から約１０，０００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他の抗酸化薬 またはラジカル阻害薬。以下の薬物を含むステロイド類、好ましくは鼻腔内投与のステロイド類 ベクロメタゾン、約８４から約３３６μｇの用量範囲が好ましい；フルチカゾン (Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ)、約５０から約４００μｇの用量範囲が好ましい；ブ デゾニド(Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ)、約６４から約２５６μｇの用量範囲が好まし い；モメタゾン、約５０から約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；トリアムシノ ロン、約１１０から約４４０μｇの用量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約１ ６８から約１，００８μｇの用量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０から約 ３００μｇの用量範囲が好ましい；プレドニゾン(経口が好ましい)、約５から約 ６０ｍｇの用量範囲が好ましい；ヒドロコルチゾン(経口が好ましい)、約２０か ら約３００ｍｇの用量範囲が好ましい；およびその他のステロイド類。以下の薬物を含む気管支拡張薬、好ましくは吸入剤 アルブテロール、約９０から約１，０８０μｇの用量範囲が好ましい；２から約 １６ｍｇ(経口投与の場合)；エピネフリン、約２２０から約１，３２０μｇの用 量範囲が好ましい；エフェドリン、約１５から約２４０ｍｇの用量範囲が好まし い(経口投与の場合)；２５０から約１，０００μｇ（鼻腔内投与の場合）；メタ プロテレノール、約６５から約７８０μｇまたは経口投与の場合は１０から約８ ０ｍｇの用量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００から約２，４００μｇの 用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)；イソエタリン、 約３４０から約１，３６０μｇの用量範囲が好ましい；ピルブテロール、約２０ ０から約２，４００μｇの用量範囲が好ましい；ビトルテロール、約３７０から 約２，２２０μｇの用量範囲が好ましい；フェノテロール、約１００から約１， ２００μｇの用量範囲が好ましい；２．５から約２０ｍｇ(経口投与の場合)；リ メテロール(Ｒｉｍｅｔｅｒｏｌ)、約２００から約１，６００μｇの用量範囲が 好ましい；イプラトロプリウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ)、約１８から約２ １６μｇ（吸入剤）の用量範囲が好ましい；およびその他の気管支拡張薬。以下の薬物を含む抗ウイルス薬 アマンタジン、約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；リマンタジン、 約５０から約２００ｍｇの用量範囲が好ましい；エンビロキシム(Ｅｎｖｉｒｏ ｘｉｍｅ)；ノノキシノール(Ｎｏｎｏｘｉｎｏｌｓ)、約２から約２０ｍｇの用 量範囲が好ましい(鼻腔内形態が好ましい)；アシクロビル、約２００から約２， ０００ｍｇの用量範囲が好ましい(経口)；１から約１０ｍｇ(鼻腔内形態が好ま しい);α−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい;ベ ータ−インターフェロン、約３から約３６ＭＩＵの用量範囲が好ましい；および その他の抗ウイルス薬。眼薬活性成分 ：アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、エコチオフェート の約０．０３％から約０．２５％局所用溶液、およびその他の眼薬活性成分、お よび胃腸活性成分 ：止瀉薬、例えば、一投与あたり約０．１ｍｇから約１．０ｍｇの ロペラミド、および一投与あたり約２５ｍｇから約３００ｍｇの次サリチル酸ビ スマス、およびその他の胃腸活性成分。 これらの好ましい併用活性成分の酸付加塩または塩基付加塩、エステル、代謝 物、立体異性体および鏡像異性体、並びに、安全で有効であるこれらの活性成分 の類似体が、前記説明中に企図され、かつ含まれていることは言うまでもない。 この重複部分は、当技術分野で認められており、適応症に合わせるために用量な どを調整することは、医療現場の当業者の範囲内に含まれる。使用方法 理論的に拘泥するものではないが、α−２作動薬が効果をもたらす主要な機構 は、障害および／またはその症状発現への生物学的カスケード反応へ介入するこ とによるものであると考えられる。α−２アドレナリン受容体活性に何ら欠損が なく、活性が正常であることもある。しかし、α−２作動薬の投与は、障害、状 態またはその症状発現を改善する有用な方法である。 したがって、本明細書中では、「疾患」、「障害」および「状態(ｃｏｎｄｉｔ ｉｏｎ)」という用語は、α−２アドレナリン受容体活性と関連する、または調 節さ れる疾病を意味するために、互換的に用いられる。 本明細書中では、「α−２アドレナリン受容体によって調節される」、または「 α−２アドレナリン受容体活性によって調節される」という用語で述べられる障 害は、α−２アドレナリン受容体活性が、障害、状態または疾患の１つまたは複 数の生物学的発現を軽減する有効な手段であるか、または、障害に導く若しくは 基礎障害の原因となる生物学的カスケードの１つまたは複数の場所を妨害するか 、または、障害の１つまたは複数の症状を軽減するような、障害、状態または疾 患を意味する。したがって、「調節」の対象となる障害には、以下に対する障害 が含まれる。 ・α−２活性の欠損が、障害または１つまたは複数の生物学的症状発現の「原 因」であり、その活性は、遺伝、感染、刺激、内部刺激、またはその他の原因に より変化している。 ・疾患または障害、または観察可能な症状発現、または疾患若しくは障害の症 状発現が、α−２活性により軽減される。α−２活性の欠損は、疾患、障害、ま たはそれらの観察可能な症状発現の原因である必要はない。 ・α−２活性が、疾患若しくは障害をもたらすか、またはそれらに関連する生 物学的カスケードまたは細胞カスケードの一部を妨害する。この点で、α−２活 性は、カスケードを変化させ、疾患、状態または障害を制御する。 本発明の化合物は、アレルギー、風邪、およびその他の鼻の障害に関連する鼻 充血、および粘膜の充血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）の治療に特 に有用である。有効投与量で、好ましくない副作用が避けられることが分かって いる。 特定の作用機構に限定されるものではないが、対象化合物は、そのα−２アド レナリン受容体と相互作用することができることにより、鼻充血の治療において 、関連化合物を上回る利益を提供すると考えられる。対象化合物は、鼻甲介内の 末梢性血管床の絞窄を引き起こす、α−２アドレナリン受容体作動薬であること が分かった。 α−２アドレナリン受容体は、中枢神経系の内部および外部のいずれにも分布 している。したがって、活性または有効性にとって本質的なものではないが、あ る種の障害は、これらのただ１つの領域でα−２アドレナリン受容体に作用する 化合物で治療することが好ましい。本発明の化合物が中枢神経系へ透過する能力 は様々であり、中枢性のα−２アドレナリン受容体を介して効果を生み出す。し たがって、例えば、高い中枢神経系活性を示す化合物は、以下に述べるような他 の化合物よりも、中枢神経系の適応症にとって好ましい。しかしながら、主に末 梢性の活性を示す化合物の場合であっても、化合物の投与量を増すことにより、 中枢神経系作用を誘起することができる。活性が必要とされる領域へ薬剤を到達 させる（例えば、眼、鼻粘膜または気道への局所投与）ことにより、これらの化 合物の作用特異性をさらに発揮させることができる。 それらに限定されるものではないが、ある種の心血管障害、疼痛、物質乱用お よび／または禁断症状、潰瘍および過酸症の治療に対して好ましい化合物には、 中枢性の作用をする化合物が含まれる。中枢性の作用とは、これらの化合物が、 末梢性のα−２アドレナリン受容体における作用に加え、中枢神経系のα−２ア ドレナリン受容体に対して作用することを意味する。 それらに限定されるものではないが、呼吸障害、眼障害、片頭痛、ある種の心 血管障害、およびある種の胃腸障害の治療に対して好ましい化合物は、末梢性の 作用をする。末梢性の作用とは、これらの化合物が、中枢神経系のα−２アドレ ナリン受容体よりも、むしろ末梢のα−２アドレナリン受容体に主に作用するこ とを意味する。主に末梢性の作用をする化合物、および主に中枢性の作用をする 化合物を決定するためには、当技術分野のいくつかの方法が利用できる。 したがって、本発明の化合物は、眼圧亢進症、緑内障、充血、結膜炎およびぶ どう膜炎などの眼疾患の治療にも有用である。化合物は、経口的に投与されるか 、あるいは点眼薬、スプレー剤、霧薬、ゲル剤またはクリーム剤として、哺乳動 物の眼の表面に直接、局所的に投与される。 本発明の化合物は、下痢、過敏性腸管症候群、過酸症および消化性潰瘍などの 胃腸障害を治療するためにも有用である。 本発明の化合物は、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈、心 不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系活性に関連する疾患および障害を 治療するためにも有用である。その交感神経遮断性効果により、化合物は、手術 過程における麻酔添加剤としても有用である。 本発明の化合物は、種々の障害に関連する疼痛を和らげるためにも有用である 。経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接の注射によって投与される。 本発明の化合物は、片頭痛の予防治療または急性治療にも有用である。化合物 は、経口、非経口、または鼻腔内投与される。 本発明の化合物は、物質乱用、特にアルコールおよび阿片剤の乱用の治療、お よびこれらの物質を断つことにより起こる禁断症候群を軽減するためにも有用で ある。 本発明の化合物は、血管収縮、特に静脈の血管収縮が有益性をもたらす、敗血 症性ショックまたは心源性ショック、頭蓋内圧上昇、痔核、静脈不全、静脈瘤症 、および閉経期潮紅を含む疾患および障害にも有用である。 本発明化合物は、痙縮、てんかん、注意欠陥多動障害、トゥーレット症候群、 および認識障害を含む神経系の疾患および障害にも有用である。 これらの化合物の薬理学的活性および選択性は、公表されている試験方法を用 いて測定することができる。化合物のα−２選択性は、α−２および／またはα −１受容体を有することが知られている種々の組織中での、受容体結合親和性お よびｉｎ ｖｉｔｒｏ機能の効力を測定することにより、決定される。（例えば 、Ｔｈｅ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｌ． Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、クリフトン市、ニュージャ ージー州を参照のこと）以下のｉｎ ｖｉｖｏ分析法は、通常、齧歯類またはそ の他の動物種で行われる。中枢神経系活性は、鎮静を指標として運動活性を測定 することによって決定される。（例えば、Ｓｐｙｒａｋｉ、Ｃ．およびＨ．Ｆｉ ｂｉｇｅｒ、「Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｅｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｏｓｔ ｓｙｎａｐｔｉｃ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｊｏ ｕｒｎａｌｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ 、５４巻、１５３〜 １６３ページ、１９８２年を参照のこと)。鼻充血除去活性は、鼻気道抵抗の推 定値として、鼻気圧計法を用いて測定される。(例えば、Ｓａｌｅｍ、Ｓ.、およ びＥ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、「Ａ Ｎｅｗ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｔｈ ｏｄ ｆｏｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｓａｌ Ｃａｖｉｔｙ」 、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ、９６巻、５２４ 〜５２９ページ、１９７２年を参照のこと)。抗緑内障活性は、眼内圧の測定に より決定される。(例えば、Ｐｏｔｔｅｒ、Ｄ.、「Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｈｕｍａｎ Ｄｙｎａｍｉｃｓ」 、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３巻、１３３〜１５ ３ページ、１９８１年を参照のこと)。止瀉活性は、化合物の、プロスタグラン ジン誘発下痢を阻害する能力を測定することにより決定される。(例えば、Ｔｈ ｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｍ.、Ｐ．ＨｅｌｌｓｔｒｏｍおよびＴ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ 、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｓｔｏｒ Ｏｉｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｉａｒｒｈｅａ ｂｙ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏ ｎｉｓｔｓ」、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔ ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、５巻、２５５〜２６２ページ、１９９１年を参照のこ と)。過敏性腸管症候群の治療における効力は、化合物がストレスによる便排出 の増加を減少させる能力を測定することによって決定される。(例えば、Ｂａｒ ｏｎｅ、Ｆ.、Ｊ．Ｄｅｅｇａｎ、Ｗ．Ｐｒｉｃｅ、Ｐ．Ｆｏｗｌｅｒ、Ｊ．Ｆ ｏｎｄａｃａｒｏおよびＨ．Ｏｒｍｓｂｅｅ ＩＩＩ、「Ｃｏｌｄ−ｒｅｓｔｒ ａｉｎｔ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｒａｔ ｆｅｃａｌ ｐｅｌｌ ｅｔ ｏｕｔｐｕｔａｎｄ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｉｔ」、Ａｍｅｒｉｃ ａｎ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ 、２５８巻、Ｇ３２９〜Ｇ３ ３７ページ、１９９０年を参照のこと)。抗潰瘍および過酸症減少の効力は、こ れらの化合物によってもたらされる胃酸分泌の減少を測定することによって決定 される。(例えば、Ｔａｚｉ−Ｓａａｄ、Ｋ.、Ｊ．Ｃｈａｒｉｏｔ、Ｍ．Ｄｅｌ ＴａｃｃａおよびＣ．Ｒｏｚｅ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ α２−ａｄｒｅｎｏ ｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｐｅｐｓｉｎ ａｎ ｄ ａｃｉｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、１０６巻、７９０〜７９ ６ページ、１９９２年を参照のこと)。抗喘息活性は、抗原吸入などの肺抗原投 与に関連する気管支収縮に対する化合物の効果を測定することによって決定され る。(例えば、Ｃｈａｎｇ、Ｊ． Ｊ．ＭｕｓｓｅｒおよびＪ．Ｈａｎｄ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ Ｎｏｖｅ ｌＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｄ₄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ５−Ｌｉ ｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉ ｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｗｙ−４５，９１１，ｏｎ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ ｎｅ−Ｄ₄− ａｎｄ Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏ ｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ ｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 、８６巻、４８〜５４ページ、１９８８年；およびＤｅｌ ｅｈｕｎｔ、Ｊ.、Ａ．Ｐｅｒｒｕｃｈｏｕｎｄ、Ｌ．Ｙｅｒｇｅｒ、Ｂ．Ｍａ ｒｃｈｅｔｔｅ，Ｊ．ＳｔｅｖｅｎｓｏｎおよびＷ．Ａｂｒａｈａｍ、「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｌｏｗ−Ｒｅａｃｔｉｎｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｔｅ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｒ ｅｓｐｏｎｓｅ Ａｆｔｅｒ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ Ａ ｌｌｅｒｇｉｃ Ｓｈｅｅｐ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ Ｒ ｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ 、１３０巻、７４８〜７５４ページ、１ ９８４年を参照のこと)。咳嗽に対する活性は、クエン酸吸入などの気道抗原投 与に対する咳応答の回数および潜時を測定することによって決定される。(例え ば、Ｇａｌｌａｗａｙ、Ｊ．およびＲ．Ｋｉｎｇ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉ ｎｈａｌｅｄ α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ＧＡＢＡ_B Ｒｅｃ ｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ Ｃｉｔｒｉｃ Ａｃｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅ ｄ Ｃｏｕｇｈ ａｎｄ Ｔｉｄａｌ Ｖｏｌｕｍｅ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ of Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ 、２２０巻、１８７〜１９５ページ、１９９２年を参照のこと )。これらの化合物の交感神経遮断活性は、血漿のカテコールアミン類の減少(例 えば、Ｒ．Ｕｒｂａｎ、Ｂ．ＳｚａｂｏおよびＫ．Ｓｔａｒｋｅ、「Ｉｎｖｏｌ ｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｈ ｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎｔｈｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｍｐａｔｈｅｔ ｉｃ ｔｏｎｅ ｂｙｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ， ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ ａｎ ｄ ＵＫ１４，３０４」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ 、２８２ 巻、２９〜３７ページ、１９９５年を参照のこと)、または腎臓の交感神経活性 の低下（例えば、Ｆｅｎｇ、Ｑ.、Ｓ．Ｃａｒｌｓｓｏｎ、Ｐ．Ｔｈｏｒｅｎお よびＴ．Ｈｅｄｎｅｒ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｎａｔ ｒｉｕｒｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｕｒｅｓｉｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎ ｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃｓ 、２６１巻、１１２９〜１１３５ページ、１９９２年を参照の こと）を測定することによって決定され、心不全および良性前立腺肥大における 有益性の基礎をもたらす。これらの化合物の血圧降下活性は、平均血圧の低下と して直接測定される(例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，Ｐ．およびＰ．Ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ、「Ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ α−ａｄ ｒｅｎｅｒｇｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉ ｎｅｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ 、４５巻、２２９〜２３６ページ、１９７７年を参照のこと)。臨床試験によ り、手術中の心筋虚血の予防(例えば、Ｔａｌｋｅ、Ｐ.、Ｊ．Ｌｉ、Ｕ．Ｊａｉ ｎ、Ｊ.Ｌｅｕｎｇ、Ｋ．Ｄｒａｓｎｅｒ、Ｍ．ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＤ ．Ｍａｎｇａｎｏ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｄ ｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ａｎｅｓｔｈｅ ｓｉｏｌｏｇｙ 、８２巻、６２０〜６３３ページ、１９９５年を参照のこと）、 および狭心症の予防（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ、Ｒ．Ａ.、Ｐ．Ｄｅｃｒｏｌｙ、 Ｔ．ＫｈａｒｋｅｖｉｔｃｈおよびＭ．Ｏｌｉｖｅｒ、「Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｔ ｏｌｅｒａｎｃｅiｎ Ａｎｇｉｎａ ｉｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｙ Ｍｉｖ ａｚｅｒｏｌ―ａｎ α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ」、Ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ 、７巻、９ ２９〜９３４ページ、１９９３年を参照のこと）におけるα−２作動薬の有益な 効果が証明されている。心再潅流損傷におけるこれらの化合物の効力は、心臓壊 死および好中球浸潤の減少を測定することによって示される（例えば、Ｗｅｙｒ ｉｃｈ、Ａ.、Ｘ. Ｍａ、およびＡ．Ｌｅｆｅｒ、「Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎ ｅｉｎ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｆｔｅｒ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｔ」 、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８６巻、２７９〜２８８ページ、１９９２年を参 照のこと)。これらの化合物の心臓抗不整脈効果は、ウアバイン誘発不整脈の阻 害を測定することによって示される(例えば、Ｔｈｏｍａｓ．Ｇ．およびＰ．Ｓ ｔｅｐｈｅｎ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｔｗｏ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅｓ(Ｓ Ｔ−９１ ａｎｄ ＳＴ−９３)ｏｎ ｔｈｅ Ｃａｒｄｉａｃ Ａｒｒｈｙｔ ｈｍｉａｓ ａｎｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｏｕａｂａ ｉｎｉｎ Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ」、Ａｓｉａ−Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊｏｕｒｎａ ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、８巻、１０９〜１１３ページ、１９９３ 年；およびＳａｍｓｏｎ、Ｒ.、Ｊ．Ｃａｉ、Ｅ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊ．Ｍａｒ ｔｉｎｓおよびＨ．Ｌｅｅ、「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅ ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ α２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｃａｒｄｉａｃ Ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｆｉｂｅｒｓ」、Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ 、２６８巻、Ｈ ２０２４〜Ｈ２０３５ページ、１９９５年を参照のこと)。これらの化合物の血 管収縮活性は、分離動脈および静脈に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでの収縮性を測定 することによって示される(例えば、ＦｌａｖａｈａＮ，Ｎ.、Ｔ．Ｒｉｍｅｌｅ ，Ｊ．ＣｏｏｋｅおよびＭ．Ｖａｎｈｏｕｔｔｅ、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ ｔｉｏｎ ｏｆＰｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｌｐｈａ−１ ａｎｄ Ａｌ ｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｅｘｏ ｇｅｎｏｕｓｏｒ Ｎｅｒｖｅ−Ｒｅｌｅａｓｅｄ Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉ ｎｅ ｉｎｔｈｅ Ｃａｎｉｎｅ Ｓａｐｈｅｎｏｕｓ Ｖｅｉｎ」、Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、２３０巻、６９９〜７０５ページ、１９８４年を参 照のこと)。頭蓋内圧の減少に対するこれらの化合物の有効性は、イヌのクモ膜 下出血モデルにおける特性を測定することによって示される(例えば、ＭｃＣｏ ｒｍｉｃｋ，Ｊ.、Ｐ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ．Ｊ．ＺａｂｒａｍｓｋｉおよびＲ ．Ｓｐｅｔｚｌｅｒ、「 Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙａ ｃｅｎｔｒａｌ ａｌｐｈａ−２ ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎ ｉｓｔ ａｆｔｅｒ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ」、Ｎ ｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ 、３２巻、９７４〜９７９ページ、１９９３年を参照の こと)。閉経期潮紅の阻害は、尻尾の皮膚血流に対するα−２作動薬で示される ように(例えば、Ｒｅｄｆｅｒｎ、Ｗ.、Ｍ．ＭａｃＬｅａｎ，Ｒ．Ｃｌａｇｕｅ およびＪ．ＭｃＧｒａｔｈ、「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｌｐｈａ−２ ａｄ ｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈ ｅｒａｔ ｔａｉｌ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｙ 、１１４巻、１７２４〜１７３０ページ、１９９５年を参照のこと )、ラットにおける顔面血流減少を測定することによって示される(例えば、Ｅｓ ｃｏｔｔ、Ｋ.、Ｄ．Ｂｅａｔｔｉｅ、Ｈ．ＣｏＮ，ＮｏｒおよびＳ．Ｂｒａｉ ｎ、「Ｔｈｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔｆａｃｉａｌ ｓｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏ ｎ」、Ｅｕｒｏｐｅｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２ ８４巻、６９〜７６ページ、１９９５年を参照のこと)。これらの化合物の抗痛 覚性および疼痛減少性は、齧歯類のライジングおよび熱板抗痛覚モデルにおける 疼痛閾値の増加を測定することにより示される(例えば、Ｍｉｌｌａｎ、Ｍ.、Ｋ ．Ｂｅｒｖｏｅｔｓ、Ｊ．Ｒｉｖｅｔ、Ｒ．Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ、Ａ．Ｒｅｎｏ ｕａｒｄ、Ｓ．Ｌｅ Ｍａｒｏｕｉｌｌｅ−ＧｉｒａｒｄｏｎおよびＡ．Ｇｏｂ ｅｒｔ、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ａｌｐｈａ−２ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃ ｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ．ＩＩ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｒａｔ Ａｌｐｈａ−２Ａ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓ ｉｎｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ，Ｍｏｔｏｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｙａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、２ ７０巻、９５８〜９７２ページ、１９９４年を参照のこと)。これらの化合物の 抗片頭痛効果 は、ラットにおける三叉神経節刺激に対する硬膜神経性炎症の減少を測定するこ とにより示される(例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ、Ｔ.、Ｍ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ およびＺ．Ｈｕａｎｇ、「ＵＫ−１４，３０４，Ｒ（−）−ａｌｐｈａ−ｍｅｔ ｈｙｌ−ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ＳＭＳ２０１−９９５ ｂｌｏｃｋ ｐ ｌａｓｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅａｋａｇｅ ｗｉｔｈｉｎ ｄｕｒａ ｍａ ｔｅｒ ｂｙ ｐｒｅｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」、Ｅｕｒ ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ 、２２４巻、１ ４５〜１５０ページ、１９９２年を参照のこと)。これらの化合物の阿片剤禁断 症状を抑制する能力は、高められた交感神経活性の抑制を測定することにより示 される(例えば、Ｆｒａｎｚ、Ｄ.、Ｄ．ＨａｒｅおよびＫ．ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ 、「Ｓｐｉｎａｌ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ：ｐｏｓｓｉｂｌ ｅ ｓｉｔｅｓ ｏｆ ｏｐｉａｔｅ−ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｓｕｐｐｒｅｓ ｓｉｏｎ ｂｙ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１５巻、１６４３ 〜１６４５ページ、１９８２年を参照のこと)。これらの化合物の抗てんかん活 性は、興奮応答（ｋｉｎｄｌｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の阻害を測定すること により示される(例えば、Ｓｈｏｕｓｅ、Ｍ.、Ｍ．Ｂｉｅｒ、Ｊ．Ｌａｎｇｅｒ ，Ｏ．Ａｌｃａｌｄｅ、Ｍ．ＲｉｃｈｋｉｎｄおよびＲ．Ｓｚｙｍｕｓｉａｋ、「 Ｔｈｅ α２−ａｇｏｎｉｓｔ ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ， ｗｈｅｒｅａｓ ｔｈｅ ａｌｐｈａ−２ ａｎｔａｇ ｏｎｉｓｔｉｄａｚｏｘａｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｓｅｉｚｕｒｅｓ―ａ ｍｉ ｃｒｏｉｎｆｕｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ａｍｙｇｄａｌａ−ｋｉｎｄｌｅ ｄ ｋｉｔｔｅｎｓ」、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４８巻、３５２〜３ ５６ページ、１９９４年を参照のこと)。注意欠陥多動障害およびトゥーレット 症候群(例えば、Ｃｈａｐｐｅｌｌ、Ｐ.、Ｍ．Ｒｉｄｄｌｅ、Ｌ．Ｓｃａｈｉｌ ｌ、Ｋ．Ｌｙｎｃｈ、Ｒ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ａ．Ａｒｎｓｔｅｎ、Ｊ．Ｌｅｃｋ ｍａｎおよびＤ．Ｃｏｈｅｎ、「Ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｍｏｒｂｉｄ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａ ｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ‘ｓ ｓｙｎｄｒ ｏｍｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ」 、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ ａｎｄ Ａｄｏ ｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ 、３４巻、１１４０〜１１４６ページ、 １９９５年を参照のこと)、認識障害(例えば、Ｃｏｕｌｌ、Ｊ.、「Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ α２−ｎｏ ｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｇｎｉｔ ｉｏｎ」、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ、５巻、１１６〜１２６ページ、１ ９９４年を参照のこと)、および痙縮(例えば、Ｅｙｓｓｅｔｔｅ、Ｍ.、Ｆ．Ｒ ｏｈｍｅｒ、Ｇ．Ｓｅｒｒａｔｒｉｃｅ、Ｊ．ＷａｒｔｅｒおよびＤ．Ｂｏｉｓ ｓｏｎ、「Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ ｏｆａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｓｐａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ，ｔｉｚａｎｉｄｉ ｎｅ，ｉｎ ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｕｌ ｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ ＆ Ｏｐｉｎｉｏｎ 、１０巻、６９９〜７０８ページ、１９８８年 を参照のこと）を含む神経性障害の処理における他のα−２作動薬の有効性が証 明されている。 本発明の別の態様には、鼻充血を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻充血を予防、または 治療するための方法が含まれる。このような鼻充血は、季節性アレルギー性鼻炎 、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、多年性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎 などを含むが、これらに限定されない、ヒトの疾患または障害と関係がある。さ らに、他の障害も粘膜充血と一般的に関係がある(例えば、中耳炎および副鼻腔 炎)。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋ ｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口投与 が好ましい。本発明の対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好まし く、１日約１回から約４回がより好ましい。このような投与量および回数は、咳 嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの他の気道状態を治療するた めにも好ましい。このような投与量および回数は、粘膜充血が関係する状態（例 えば、副鼻腔炎および中耳炎）を治療するためにも好ましい。 本発明の別の態様には、緑内障を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防、または 治療するための方法が含まれる。全身的に投与する場合、１回分の対象化合物の 投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲 内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ ／ｋｇがより好ましい。眼内投与を用いる場合には、通常の体積（例えば、１ま たは２滴）の、約０．０００１％から約５％、より好ましくは約０．０１％から 約０．５％の対象化合物を含む、液状組成物を投与するのが好ましい。正確な用 量および用法の決定は、当業者の範囲に含まれる。これらの投与量での眼内投与 が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好 ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。 本発明の別の態様には、胃腸障害を患っている、またはその危険のある哺乳動 物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸管症 候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防、または治療するための方法が含 まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、約０．００ １ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与量の経口投 与が好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、１日約１回から約６回が 好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。 本発明の別の態様には、片頭痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物 に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、片頭痛を予防、または 治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ 、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するの が好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。 これらの投与量の経口、非経口または鼻腔内投与が好ましい。本発明による対象 化合物の経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約 ４回がより好ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回 から約６回が好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果 が得られる注入による投与がより好ましい。本発明による対象化合物の鼻腔内投 与 回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好まし い。 本発明の別の態様には、高血圧、心筋虚血、心再潅流損傷、狭心症、心不整脈 、および良性前立腺肥大を含む交感神経系活性に関連する障害を予防または治療 する方法であって、これらの疾患または障害を患っている、またはその危険のあ る哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することによる予防または治 療方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約０．００ ０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好ましく、 約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これらの投与 量の経口および非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数 は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好ましい。 本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく 、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注入による 投与がより好ましい。 本発明の別の態様には、疼痛を患っている、またはその危険のある哺乳動物に 、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防、または治療 するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与においてはそれぞれ、約 ０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量を投与するのが好 ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。これ らの投与量の経口または非経口投与が好ましい。本発明による対象化合物の経口 投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回がより好 ましい。本発明による対象化合物の非経口投与回数は、１日約１回から約６回が 好ましく、１日約１回から約４回の非経口投与、または所望の効果が得られる注 入による投与がより好ましい。 本発明の別の熊様には、物質乱用または禁断症候群を患っている、またはその 危険のある哺乳動物に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、ア ルコールや阿片などの物質乱用およびこれらの物質を断つことにより起こる禁断 症状を予防、または治療するための方法が含まれる。１回分の対象化合物の投与 においてはそれぞれ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの範囲内の 投与量を投与するのが好ましく、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋ ｇがより好ましい。これらの投与量の経口投与が好ましい。本発明による対象化 合物の投与回数は、１日約１回から約６回が好ましく、１日約１回から約４回が より好ましい。組成物および方法の実施例 下記の非限定的実施例は、本発明の組成物および使用方法を例示するものであ る。 実施例Ａ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ２０．０ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２(登録商標)） ８０．０ リン酸二カルシウム ９６．０ 熱分解法シリカ(Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ(登録商標)） １．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 全量＝ ２００．０ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を飲み込む。充血は、大きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｂ チュアブル錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ １５．０ マンニトール ２５５．６ 微結晶セルロース（ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１(登録商標)） １００．８ デキストリン化ショ糖（Ｄi−Ｐａｃ（登録商標)） １９９．５ 人工オレンジ香味剤 ４．２ サッカリンナトリウム １．２ ステアリン酸 １５．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ ＦＤ＆Ｃ 黄色６号染料 ３．０ 熱分解法シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標)） ２．７ 全量＝ ６００．０ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を噛み砕いて飲み込む。充血は、大きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｃ 舌下錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ２．００ マンニトール ２．００ 微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１(登録商標)） ２９．００ ミント香味剤 ０．２５ サッカリンナトリウム ０．０８ 全量＝ ３３．３３ｍｇ 鼻充血のある患者は、１錠を舌の下に置き、溶解させる。充血は、急速かつ大 きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｄ 鼻腔内水剤組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物１ ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香剤 ０．０７５ 精製水 適量 全量＝ １００．００ 鼻充血のある患者の両外鼻孔内に、１０分の１ｍＬの組成物をポンプアクチュ エータから噴霧する。充血は、大きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｅ 鼻腔内ゲル組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物２ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．００ （Ｍｅｔｏｌｏｓｅ６５ＳＨ４０００(登録商標)） 芳香剤 ０．０６ 塩化ナトリウム（０．６５％） 適量 全量＝ １００．００ 鼻充血のある患者の両外鼻孔内に、５分の１ｍＬの組成物を点鼻器から点鼻す る。充血は、大きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｆ 吸入エアロゾール組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物２ ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１2、Ｆ１１４） 適量 全量＝ １００．０ 喘息の患者は、エアロゾール組成物を二吹、投与量目盛り付き吸入器から吸入 する。喘息状態は、効果的に軽減する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｇ 局所眼用組成物 成分 組成（％ｗ／ｖ） 対象化合物２ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース ０．５０ （ＮａｔｒｏｓｏｌＭ(登録商標)） メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 全量＝ １００．Ｏ 緑内障患者の両眼に、１０分の１ｍＬの組成物を直接投与する。眼内圧は、大 きく低下する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｈ 経口液剤組成物 成分 量／１５ｍＬ投与 対象化合物２ １５ｍｇ マレイン酸クロルフェニラミン ４ｍｇ プロピレングリコール １．８ｇ エタノール（９５％） １．５ｍＬ メタノール １２．５ｍｇ ユーカリ油 ７．５５ｍｇ 香味剤 ０．０５ｍＬ ショ糖 ７．６５ｇ カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ） ７．５ｍｇ 微結晶セルロースおよび １８７．５ｍｇ ＣＭＣナトリウム（ＡｖｉｃｅｌＲＣ５９１(登録商標)） ポリソルベート８０ ３．０ｍｇ グリセリン ３００ｍｇ ソルビトール ３００ｍｇ ＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料 ３ｍｇ サッカリンナトリウム ２２．５ｍｇ 一塩基性リン酸ナトリウム ４４ｍｇ クエン酸ナトリウム一水和物 ２８ｍｇ 精製水 適量 全量＝ １５ｍＬ 鼻充血患者およびアレルギー性鼻炎のために鼻水の出る患者は、液剤組成物１ ５ｍＬの一投与量を飲み込む。充血および鼻水の出は、効果的に減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｊ 経口液剤組成物 成分 量／１５ｍＬ投与 対象化合物２ ３０ｍｇ ショ糖 ８．１６ｇ グリセリン ３００ｍｇ ソルビトール ３００ｍｇ メチルパラベン １９．５ｍｇ プロピルバラベン ４．５ｍｇ メントール ２２．５ｍｇ ユーカリ油 ７．５ｍｇ 香味剤 ０．０７ｍＬ ＦＤ＆Ｃ赤色４０号染料 ３．０ｍｇ サッカリンナトリウム ３０ｍｇ 精製水 適量 全量＝ １５ｍＬ 鼻充血のある患者は、アルコールを含まない液剤組成物１５ｍＬの一投与量を 飲み込む。充血は、大きく減少する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｋ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ４ 微結晶セルロース、ＮＦ １３０ デンプン１５００、ＮＦ １００ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 全量＝ ２３６ｍｇ 片頭痛の患者は、１錠を飲み込む。片頭痛の疼痛および前兆は、大きく減少す る。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｌ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ １２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 無水乳糖、ＵＳＰ ２００ 全量＝ ２２６ｍｇ 疼痛軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間毎に１錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｍ 経口カプレット剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） ナプロキセンナトリウム無水物、ＵＳＰ ２２０ 対象化合物２ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ３００ｍｇ 鼻充血、頭痛、発熱、体の痛み、および疼痛を含む、通常の風邪、副鼻腔炎、 またはインフルエンザに伴う諸症状の軽減のため。１２歳以上の成人は１２時間 毎にカプレット剤２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｎ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ 二酸化ケイ素、コロイド状、ＮＦ ３０ 予めゼラチン状にしたデンプン、ＮＦ ５０ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ４ 全量＝ ９６ｍｇ 良性前立腺肥大の治療のため。１日あたり１錠を服用すること。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｏ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ ６ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ８０ｍｇ アルコール中毒またはアヘン嗜癖の治療に用いるため。１２歳以上の成人は１ ２時間毎にカプレット剤２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｐ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物２ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ８６ｍｇ 潰瘍および過酸症の治療のため。適宜、２錠を服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｑ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 成分 量 対象化合物２ １０ｍｇ／ｍｌ担体担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 心再潅流損傷の軽減のため。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。実施例Ｒ 経口液剤組成物 成分 量／フルイドオンス投与（ｍｇ） アセトアミノフェン、ＵＳＰ １０００ コハク酸ドキシラミン、ＵＳＰ １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ ３０ 対象化合物１ ６ ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトースコーンシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、ＮＦ ３０００ プロピレングリコール、ＵＳＰ ３０００ アルコール、ＵＳＰ ２５００ クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ １５０ 無水クエン酸、ＵＳＰ ５０ サッカリンナトリウム、ＵＳＰ ２０ 香味剤 ３．５ 精製水、ＵＳＰ ３５００ 全量＝ ２９２７５ｍｇ／フルイドオンス 風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉痛、お よび発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、咽喉および気管支の刺激によ る咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイド オンスを服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｓ 経口液剤組成物 成分 量／フルイドオンス投与（ｍｇ） 無水ナプロキセンナトリウム、ＵＳＰ ２２０ コハク酸ドキシラミン、ＵＳＰ １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、ＵＳＰ ３０ 対象化合物１ ６ ＤｏｗＸＹＳ−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトースコーンシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、ＮＦ ３０００ プロピレングリコール、ＵＳＰ ３０００ アルコール、ＵＳＰ ２５００ クエン酸ナトリウム二水和物、ＵＳＰ １５０ クエン酸、無水、ＵＳＰ ５０ サッカリンナトリウム、ＵＳＰ ２０ 香味剤 ３．５ 精製水、ＵＳＰ ３８００ 全量＝ ２８７９５ｍｇ／フルイドオンス 風邪またはインフルエンザに伴う、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉痛、お よび発熱の軽減のため。通常の風邪に伴う鼻充血、咽喉および気管支の刺激によ る咳、鼻水、およびくしゃみの軽減。１２歳以上の成人は６時間毎に１フルイド オンスを服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 組成物実施例Ｔ 本発明の非経口投与用組成物は、以下のように製造する。 成分 量 対象化合物２ １０ｍｇ／ｍｌ担体担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 上記成分を混ぜ、溶液を生成する。溶液約２．０ｍｌを、敗血症性ショックま たは心原性ショックをきたしたヒト対象者に、静脈内投与する。症状は鎮まる。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｕ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ １２ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ ポビドンＫ−３０、ＵＳＰ １０ タルク、ＵＳＰ １２ 微結晶セルロース、ＮＦ ４４ 全量＝ ９０ｍｇ 心臓不整脈の治療のため。処方に従って服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 実施例Ｖ 経口錠剤組成物 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） 対象化合物１ ４ 微結晶セルロース、ＮＦ １３０ デンプン１５００、ＮＦ １００ ステアリン酸マグネシウム、ＵＳＰ ２ 全量＝ ２３６ｍｇ 充血性心不全の治療のため。処方に従って服用する。 式Ｉの構造を有する他の化合物を用いても、本質的に同様の結果が得られる。 当技術分野の現状に照らし、明細書の指針により前述の実施形態を改変するこ とは、製剤化に関わる当業者の範囲に含まれている。 併用活性成分の他の例も企図されている。主要な活性成分と併用することので きる薬物の例は、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらによる米国特許第４，５５２，８９９号に 含まれ、参照により本明細書中に取り入れられる。本明細書中を通じ、参照した その他のすべての参考文献は、本明細書中で参照により取り入れられる。 本発明の特定の実施形態を述べてきたが、本発明の精神および範囲を逸脱する ことなく種々の変形および改変が可能であることは、当業者には明らかであろう 。 付属する請求の範囲では、本発明の範囲に含まれるこのようなすべての改変を包 含することを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シェルダン，ラッセル，ジェイムズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フ ェアーフィールド ウィントン ロード 5023 (72)発明者 シーベル，ウィリアム，リー. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州 ハ ミルトン サマーセット ドライブ 5704

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式で表される化合物であって、 上式で、 ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ独立して、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニ ル、アルケニル、またはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非 置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シア ノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハ ロから選択され、 ｂ）Ｒ₄が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカ プト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたは Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロから選択され、 ｃ）Ｒ₅は、水素；またはアルキルであるか、または存在せず、 ｄ）Ｒ₅が存在しない場合、結合（ａ）は二重結合であり、および ｅ）イミダゾリニルアミノ基がベンゾオキサゾール環の５−または６−位に結 合している ことを特徴とする化合物、 および、その鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変 異性体、付加塩、生物加水分解可能なアミドおよびエステル、並びにその薬剤学 上許容可能な付加塩。 ２．２−イミダゾリニルアミノがベンゾオキサゾールの５−位に結合し、かつＲ₅ が存在しない下記構造を有する請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル ；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ； シアノ；アミノ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミ ノおよびハロから選択され、 Ｒ₂が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル； シクロアルカニル；シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアル コキシ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およ びハロから選択され、 Ｒ₃が、水素である ことを特徴とする前記請求項１および２のいずれかに記載の化合物。 ４．Ｒ₁が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル ；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ； シアノ；アミノ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミ ノおよびハロから選択され、 Ｒ₂が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、シクロアルキル、シクロアルケニ ル、アルケニル、またはアルキニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコ キシ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；および ハロから選択され、 Ｒ₃が、非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換 Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；アミノ；およびＣ₁ 〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハロから選択さ れる ことを特徴とする前記請求項１から３のいずれかに記載の化合物。 ５．下式の構造を有し、上式で、 Ｒ₁が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル； シクロアルカニル、シクロアルケニル、非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアル コキシ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およ びハロから選択され、 Ｒ₂が、非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換 Ｃ₁〜Ｃ'₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ ；アミノ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノおよ びハロから選択され、 Ｒ₃が、水素である ことを特徴とする前記請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ₁が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル ；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ;およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミ ノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハロから選択され、 Ｒ₂が、非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換 Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ； アミノ；およびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノおよび ハロから選択され、 Ｒ₃が、非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、またはアルキニル；非置換 Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；アミノ；およびＣ₁ 〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハロから選択さ れる ことを特徴とする前記請求項１から５のいずれかに記載の化合物。 ７．前記請求項１から６のいずれかに記載の化合物と、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬 、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン拮抗薬、去たん薬／粘液溶解薬、抗酸化剤ま たはラジカル阻害剤、ステロイド、気管支拡張薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、抗炎 症薬、胃腸および眼の活性成分を含む群から選択された１つまたは複数の活性成 分とを含む医薬組成物。 ８．安全で有効な量の、前記請求項１から７のいずれかに記載のα−２アドレナ リン受容体作動薬を、治療を必要とする哺乳動物に投与することにより、α−２ アドレナリン受容体によって調節される障害を予防または治療する方法。