KR20000069128A

KR20000069128A - 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노벤즈옥사졸 화합물

Info

Publication number: KR20000069128A
Application number: KR1019997004616A
Authority: KR
Inventors: 헨리레이몬드타드; 쉘던러셀제임스; 사이벨윌리암리
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2000-11-25
Also published as: NO313755B1; CO4910150A1; ZA9710579B; CZ183699A3; NO992500L; SK74999A3; US6110952A; PE16599A1; ID22060A; JP2001506601A; AU736992B2; BR9713537A; EP0944622A1; NO992500D0; IL130094A; HUP0002966A2; TR199901486T2; CA2272683A1; HUP0002966A3; IL130094A0

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 부가염, 생체가수분해성 아미드계 및 에스테르계, 및 상기 신규한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 포함한다:

일반식 (I)

[식 중, a) R₁, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고; b) R₄은 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐; 아미노; 히드록시; 메르캅토; C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되며; c) R₅은 수소; 또는 알킬 또는 존재하지 않고; d) R₅가 존재하지 않을때, 결합 (a)는 이중 결합이고; e) 이미다졸리닐아미노 부분은 벤즈옥사졸 고리의 5- 또는 6- 위치에 부착되어 있다.]

본 발명은 또한 알파-2-아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노벤즈옥사졸 화합물{2-IMIDAZOLINYLAMINOBENZOXAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ALPHA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS}

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트의 치료적 징후는 하기 문헌에 토의되어 있다: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, ＆ J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology ＆ Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279.

통상, 알파 아드레날린 수용체, 아고니스트 및 안타고니스트, 및 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물에 관한 정보는 하기 참조문에 기재되어 있다: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu ＆ M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes ＆ Receptors, P. G. Sammes ＆ J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. ＆ P.A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (1984 년 1 월), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters ＆ C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α₁and α₂-Selectivity of Test Compounds: (2) "α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink ＆ P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans ＆ P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith ＆ M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings ＆ I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton ＆ N.T. Thompson, "Effects of α₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; 미국 특허 No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey ＆ Thomas 에 허여, 1975 년 6 월 17 일); 및 미국 특허 No. 5,091,528 (Gluchowski 에 허여, 1992 년 2 월 25 일). 그러나, 본 발명의 것과 구조적으로 관련된 다수 화합물이 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료시에 원하는 활성 및 특이성을 제공하지 않는다.

예를 들어, 효과적인 코 충혈제거제인 것으로 밝혀진 다수 화합물이 종종 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 전신적으로 유효한 양으로 고혈압 및 불면증을 유발시키는 부작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 바람직하지 않은 부작용을 발생시키지 않고 코충혈을 경감시킬 수 있는 신약이 필요하게 되었다.

〈발명의 목적〉

본 발명의 목적은 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 바람직하지 않은 부작용없이, 코의 충혈, 중이염 및 부비강염의 예방 또는 치료에 상당한 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 감기, 만성폐색성폐질환 (COPD) 및/또는 천식 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 양성 전립선 비대증을 포함하는 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 질환, 심근허혈증, 심장 재관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 심부전증 및 고혈압으로 이루어진 심장혈관 질환 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 안질환, 예컨대 안내압항진, 녹내장, 충혈, 결막염 및 포도막염 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 위장 질환, 예컨대 설사, 과민성 대장 증상, 과염산증 (과산증) 및 위궤양 (궤양) 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 편두통 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 통증, 물질 오용 및/또는 금단현상 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명의 목적은 경구, 비경구, 비내 및/또는 국부 투여로부터 양호한 활성을 갖는 상기 화합물을 제공하는 것이다.

〈발명의 개요〉

본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 부가염, 생체가수분해성 아미드계 및 에스테르계, 및 상기 신규한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 알파-2-아드레날린수용체에 의해 조절되는(modulated) 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:

일반식 I

[식 중,

a) R₁, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

b) R₄은 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐; 아미노, 히드록시, 메르캅토; C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되며;

c) R₅은 수소; 또는 알킬 또는 존재하지 않고;

d) R₅가 존재하지 않을때, 결합 (a)는 이중 결합이고;

e) 이미다졸리닐아미노 부분은 벤즈옥사졸 고리의 5- 또는 6- 위치에 부착되어 있다.]

본 발명은 임의 치환 (2-이미다졸리닐아미노)벤즈옥사졸졸 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트임이 밝혀졌으며, 이 화합물은 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알카닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환, 하나의 이중결합을 갖는 탄화수소 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 Q-S- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 Q-O- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬아미노"는 Q-NH- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "디알킬아미노"는 Q₁-N(Q₂)- 구조(식중, Q 는 독립적으로 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

"할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이다.

"제약학적으로 허용가능한 염"은 임의 산성 (예를 들어, 카르복실) 기에서 형성된 양이온계염, 또는 임의 염기성 (예를 들어, 아미노) 기에서 형성된 음이온계염이다. 상기 다수 염은 국제 특허 공보 87/05297, Johnston et al. (1987 년 9 월 11 일 발간) 에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에서 참조로서 삽입한다. 바람직한 양이온계염은 알칼리 금속(예컨대 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예컨대 마그네슘 및 칼슘)염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온계염은 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 원래 광학 중심이 없는 경우, 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염이 상기 염에서 명백하게 고려된다. 예를 들어, 키랄 타르타르산염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 충분히 염기성이어서 산부가염을 형성한다. 화합물은 유리 염기 형태 및 산부가 염의 형태로 모두 사용가능하고, 양쪽 형태는 본 발명의 범위내이다. 산부가염은 일부 경우에서 사용하기에 더욱 편리한 형태이다. 실용상, 염 형태의 사용은 본래 활성제의 염기 형태의 사용에 해당한다. 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 유리 염기와 조합하는 경우, 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는 산을 바람직하게 포함한다. 상기 염은 동물 개체, 예컨대 포유동물에 비교적 면역성인, 염의 의학 용량의 음이온을 가져서 유리 염기의 고유한 잇점은 산의 음이온에 기인할 수 있는 임의의 부작용에 의해 손상되지 않는다.

적당한 산부가염의 예는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 황산수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 술페이트, 시클로헥산술파메이트, 등을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 범위내에 기타 적당한 의학적으로 허용가능한 염은 기타 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것이다. 염기성 화합물의 산부가염을 몇몇 방법으로 제조한다. 예를 들어, 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해시킬 수 있고 염을 용액의 증발로 단리시킨다. 별법으로, 이것을 유리 염기를 산과 유기 용매에서 반응시켜 염을 직접 분리시키는 것으로 제조할 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 이것을 이차 유기 용매로 침전시킬 수 있거나, 용액의 농축으로 수득할 수 있다.

비록 염기성 화합물의 의학적으로 허용가능한 염이 바람직해도, 모든 산부가염은 본 발명의 범위내이다. 특정 염을 그 자체로 중간 생성물로서만 원한다해도, 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 예를 들어, 염을 정제 또는 확인의 목적을 위해서만 형성하는 경우, 또는 이것을 이온 교환 공정으로 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중간체로서 사용하는 경우, 상기 염이 본 발명의 일부임을 명확히 고려한다.

"생체가수분해성 아미드"는 포유동물 대상에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 아미드를 지칭한다.

"생체가수분해성 에스테르"는 포유동물 대상에 의해 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 지칭한다.

본 명세서에서 지칭되는, "광학 이성질체", "입체이성질체", "거울상이성질체", "부분입체이성질체"는 일반적인 분야에서 인식된 의미 (참조. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 제 11 판) 를 갖는다. 물론, 부가염은, 원래 광학 중심이 없는 경우, 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다. 라세미 혼합물만을 기재하더라도 그 기재 안에 임의 거울상 이성질체의 기재를 포함한다는 것은 당업자에 명백할 것이다. 그래서 하나의 기재로, 하나 이상의 화합물을 교시할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동물"은 "인간"을 포함하는 "포유동물"를 포함한다.

당업자는 토토머형이 본 발명의 임의 화합물에 존재할 것이라는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, R₄가 히드록시이고 결합 (a) 가 이중 결합일 때, 구체적으로 기술되어 있지 않더라도, R₄가 옥소이고 결합 (a) 가 단일 결합인, 상기 분자의 케토형을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 서술에서는 하나의 토토머형의 개시는 각각 및 모든 토토머를 개시하는 것이다. 유사하게, 상기 분자의 2-이미노이미다졸리디닐형이 제시될 때, 구체적으로 묘사되지는 않더라도 상기 분자의 2-이미다졸리닐아미노형을 포함하는 것으로 이해된다.

일반식 (I)의 화합물의 구체적인 보호형 및 다른 유도체를 예시하는 것은 제한하고자 하는 의도가 아니다. 다른 유용한 보호기, 염형태 등의 적용은 당업자의 능력 안에 있다.

상기에서 정의한 바와 같이 그리고 본원에서 사용되는 바와 같이, 치환기는 스스로 치환될 수 있다. 하나 이상의 치환체를 사용하여 이러한 치환이 있을 수 있다. 이러한 치환체는 본원에서 참고로 인용 삽입되어 있는 문헌[C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)]에 열거된 치환체를 포함한다. 바람직한 치환체는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예: 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸(예: 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬(예: 피페리디닐, 모르포리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이들의 조합물을 포함한다.

명명을 하기 위하여, 인다졸에 번호를 매길 때 IUPAC 관례를 따른다. 따라서, 하기 예에서 보듯이, 이미다졸리닐아미노 라디칼의 위치는 하기와 같이 표시된다:

화합물

본 발명은 하기 구조식의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 부가염, 생체가수분해성 아미드계 및 에스테르계를 포함한다:

[식 중,

c) R₅은 수소; 또는 알킬 또는 존재하지 않고;

d) R₅은 존재하지 않거나, 결합 (a)는 이중 결합이고;

상기 구조에서, 이미다졸리닐아미노가 6-위치에 있을때, 바람직하게는 R₁은 탄소 원자수 1 내지 약 3의 비치환된 알카닐 또는 알케닐이고, R₂는 바람직하게는 알카닐 또는 할로이다. R₁및 R₂는 가장 바람직하게는 메틸이다.

상기 구조에서, 이미다졸리닐아미노가 5- 위치에 있을때, 바람직하게는 R₂가탄소 원자수 1 내지 약 3의 비치환된 알카닐 또는 알케닐; 시클로알킬 및 시클로알케닐; 탄소 원자수 1 내지 약 3 의 비치환된 알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티올; 시아노; 및 할로에서 선택된다. R₁은 바람직하게는 수소, 시아노, 할로 또는 메틸이다. R₂는 또한 바람직하게는 알카닐, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 에틸이다. R₂는 또한 바람직하게는 시클로알킬, 더 바람직하게는 시클로프로필이며; 알케닐인 R₂는 바람직하게는 에테닐이다. 알킬티오 또는 알콕시인 R₂는 바람직하게는 포화, 또는 바람직하게는 C₁또는 C₂이고, 가장 바람직하게는 메틸티오 또는 메톡시이다. 할로인 R₂는 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 R₁및 R₂가 하기 표에 나타낸 바와 같은 하기 구조식을 갖는 것이다:

화합물 번호	R₁	R₂	5- 또는 6- 치환
1	H	CH₃	5-
2	H	CH₂CH₃	5-

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명의 화합물은 하기 과정을 사용하여 합성된다. 라디칼 R₁-R₇이 특정 반응식에서 제조되지 않는 한, 명료하게 하기 위해 이들을 생략한다. 생략된 라디칼은 당업계에 공지된 기법을 사용하여 추가할 수 있다는 것을 당업계의 숙련가는 인식할 것이다. 이러한 기술적인 목적을 위하여, 하기 구조식 II 는 두가지 종류의 벤즈옥사졸을 나타낸다. 이들은 X 가 질소이고 Y 가 황인 구조식 III, 및 X 가 황이고 Y 가 질소인 구조식 IV 로 표시된다. 그러므로, 이러한 기술적인 목적을 위하여 이들 구조를 하기에 나타낸다:

이미다졸리닐아미노기는 하기 예의 합성 순서에 의해 니트로 및 아미노 화합물로부터 편리하게 제조된다:

바람직하게는 상기 화합물들은 니트로 또는 아미노 화합물, 예들 들면 상술된 화합물들로부터 제조된다. 상기 출발 니트로 및 아미노 화합물은 알킬화, 할로겐화(통상 브롬화), 및 할로겐 치환 반응을 포함하는 하나 이상의 합성 단계에 의해 수득된다. 이러한 반응 유형은 하기와 같이 요약된다:

알킬화 반응:

블소화 반응:

할로겐화, 바람직하게는 브롬화 반응:

바람직하게는, 상기와 동일 반응식을 이용하여, 염소화 반응은 Cl₂에 의해, 요오드화 반응은 ICl에 의해 달성된다.

할로겐 치환 반응:

2-치환기의 혼입

상기 예시된 반응은 공지된 반응이라는 것이 당업자에게 분명할 것이다. 더욱이, 청구범위내의 화합물을 제조하기 위해 상기 반응을 변화시키는 것은 당업자의 이해 범위내에 있다.

상기 구조식에서, R 이 알콕시 또는 알킬티오인 경우, 대응 히드록시 또는 티올 화합물을 표준 탈알킬화 공정 (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281) 을 이용하여 최종 화합물로부터 유도한다.

본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되어 있고, 공지된 방법으로 제조되거나, 출발 물질로서 시판되고 있다.

유기 화학 분야의 당업자가 추가 지시없이 조작을 용이하게 실행시킬 수 있다는 것, 즉, 상기 조작을 실행하는 것이 당업자의 범위 및 실용내에 있다는 것이 인지된다. 이들은 대응 알콜로의 카르보닐 화합물의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 상기 조작이 표준 문서 예컨대 March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2권) 및 Trost and Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6권) 에 기재되어 있다. 당업자는, 기타 관능기가 분자내에서 차폐되거나 보호되어 임의의 바람직하지 않은 부반응을 피하고/거나 반응의 수율을 증가시키는 경우, 특정 반응이 가장 잘 실행된다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 종종 당업자는 보호기를 이용하여 상당히 증가된 수율을 달성하거나 바람직하지 않은 반응을 피한다. 상기 반응을 문헌에서 발견하였고 또한 당업자의 시야 내에 있다. 상기 조작의 다수예는 예를 들어 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis 에서 발견된다.

유기 합성

합성예

하기의 비제한적인 실시예들은 5-이미다졸리닐아미노벤즈옥사졸의 합성을 위한 세부사항들을 제공한다.

실시예 1

5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈옥사졸

A. 2,4-디니트로-3-메틸아니졸

아세트산 (200 mL) 중의 3-메틸-2-니트로아니졸 (15.0 g, 89.73 mmol)의 용액을 농질산 (5.70 mL, 89.73 mmol, d = 1.41 g/mL) 및 아세트산 (40 mL)의 혼합물로써 적가 처리한다. 질산 용액 첨가 후에, 농황산 (40 mL)를 적가한다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음 (500 g) 상에 붓고 1시간 동안 교반하고, 이동안 백색 침전물이 형성된다. 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 백색 고형물 (15.1 g)을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 9.20 g의 2,4-디니트로-3-메틸아니졸을 수득한다.

B. 4-아미노-3-메틸-2-니트로아니졸

메탄올 (200 mL) 중의 2,4-디니트로-3-메틸아니졸 (5.03 g, 23.7 mmol)의 용액을 염화제1주석 (18.72 g, 83.0 mmol)로써 처리한다. 환류 콘덴서를 부착하고 혼합물을 오일베쓰로써 48℃까지 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 탄산나트륨 용액 (300 mL) 상에 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (400 mL)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 어두운 오렌지색 고형물 (3.53 g)을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2.70 g의 4-아미노-3-메틸-2-니트로아니졸을 유기 고형물로서 수득한다.

C. 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸

디클로로메탄 (25 mL) 중의 4-아미노-3-메틸-2-니트로아니졸 (3.53 g, 19.37 mmol) 및 트리에틸아민 (2.83 mL, 20.34 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 무수물 (2.87 ml, 20.34 mmol)로써 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 염산 (1.0 M 용액으로 50 mL) 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 5.37 g의 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸을 황색 고형물로서 수득한다.

D. 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀

건조 메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중의 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸 (5.37 g, 19.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 건조 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중의 보론 트리브로마이드 (9.16 mL, 96.9 mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 첨가 완결 후에, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 교반을 1시간 동안 유지한다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 메탄올 (100 mL)을 적가한다. 첨가 완결 후에, 용액을 실온으로 가온되게 한다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 4.81 g의 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀을 수득한다.

E. 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀

메탄올 (100 mL) 중의 3-메틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀 (4.81 g, 18.21 mmol) 및 10% 팔라듐/카본 (0.45 g)의 혼합물을 수소 대기 (50 psi) 하에 3시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 4.25 g의 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀을 적색 고형물로서 수득한다.

F. 4-메틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸

메탄올 (5.2 mL) 중의 2-아미노-3-메틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀 (4.25 g, 18.15 mmol) 및 진한 염산 (45 mL)의 용액을 트리에틸 오르토포르메이트 (2.98 mL, 27.2 mmol)로써 처리한다. 단순 증류 장치를 부착하고 혼합물을 오일 배쓰로서 90 ℃까지 가열하고 메탄올을 반응 혼합물로부터 증류 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 에테르 (200 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배시킨다. 에테르층을 수산화나트륨 0.1 M 수용액 (20 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 3.40 g의 4-메틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸을 오렌지색 고형물로서 수득한다.

G. 5-아미노-4-메틸벤즈옥사졸

메탄올 (20 mL) 중의 물의 20% 혼합물 중의 4-메틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸 (3.45 g, 14.13 mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (7.80 g, 56.52 mmol)로써 처리한다. 환류 콘덴서를 부착하고 혼합물을 오일 배쓰로써 90℃까지 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 흑색 잔류물을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2.30 g의 5-아미노-4-메틸벤즈옥사졸을 회색이 도는 백색 고형물로서 수득한다.

H. 5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈옥사졸

디클로로메탄 (100 mL) 중의 5-아미노-4-메틸벤즈옥사졸 (0.59 g, 3.98 mmol)의 용액을 디-2-피리딜 티오노카보네이트 (1.02 g, 4.39 mmol)로써 처리한다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 갈색 잔류물을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 0.68 g의 5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈옥사졸을 흰색 고형물로서 수득한다.

I. 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-메틸벤즈옥사졸

톨루엔 (75 mL) 중의 5-이소티오시아네이토-4-메틸벤즈옥사졸 (0.68 g, 3.58 mmol)의 용액을 에틸렌디아민 (0.84 mL, 12.53 mmol)로써 처리한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 이동안 생성물은 침전한다. 침전물을 여과하고 오븐에서 건조하여 0.85 g의 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-메틸벤즈옥사졸을 흰색 고형물로서 수득한다.

J. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈옥사졸

에탄올 (75 mL) 중의 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-메틸벤즈옥사졸 (0.85 g, 3.40 mmol)의 용액을 아세트산 제2수은 (1.08 g, 3.40 mmol)로써 처리한다. 색이 밝은 황색에서 흑색으로 변한다. 교반 4시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축하여 점성 오일을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 1% 수산화암모늄 포화 용액/20% 메탄올/클로로포름)으로 정제하여 0.69 g의 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈옥사졸을 아세트산염으로서 백색 고형물로 수득한다.

실시예 2

4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈옥사졸

A. 2,4-디니트로-3-에틸아니졸

아세트산 (200 mL) 중의 3-에틸-2-니트로아니졸 (89.73 mmol)의 용액을 농질산 (89.73 mmol, d = 1.41 g/mL) 및 아세트산 (40 mL)의 혼합물로써 적가 처리한다. 질산 용액 첨가 후에, 농황산 (40 mL)를 적가한다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음 (500 g) 상에 붓고 1시간 동안 교반하고, 이동안 백색 침전물이 형성된다. 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 백색 고형물을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2,4-디니트로-3-에틸아니졸을 수득한다.

B. 4-아미노-3-에틸-2-니트로아니졸

메탄올 (200 mL) 중의 2,4-디니트로-3-에틸아니졸 (23.7 mmol)의 용액을 염화제1주석 (83.0 mmol)로써 처리한다. 환류 콘덴서를 부착하고 혼합물을 오일베쓰로써 45℃까지 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 탄산나트륨 용액 (300 mL) 상에 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (400 mL)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조생성물을 수득한다. 상기 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 4-아미노-3-에틸-2-니트로아니졸을 수득한다.

C. 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸

디클로로메탄(25 mL) 중 4-아미노-3-에틸-2-니트로아니졸(19.37 mmol) 및 트리에틸아민(20.34 mmol)을 트리플루오로아세트산 무수물(20.34 mmol) 로 처리한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50 mL) 및 염산(1.0 M 용액, 50 mL) 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸을 고형물로 수득한다.

D. 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀

-78 ℃ 에서 질소 대기 하에 건조 메틸렌 클로라이드(250 mL) 중 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도아니졸(19.3 mmol) 용액을 건조 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중 보론 트리브로마이드(96.9 mmol) 용액으로 적가 처리한다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 메탄올(100 mL)을 적가한다. 적가를 완료한 후, 용액을 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 물(100 mL) 및 메틸렌 클로라이드(200 mL)사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀을 수득한다.

E. 2-아미노-3-에틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀

메탄올(100 mL) 중 3-에틸-2-니트로-4-트리플루오로아세트아미도페놀(18.21 mmol) 및 10 % 팔라듐/탄소 (0.45 g)을 수소 대기 하(50 psi)에 3 시간 동안 진탕한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-아미노-3-에틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀을 수득한다.

F. 4-에틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸

메탄올(5.2 mL) 중 2-아미노-3-에틸-4-트리플루오로아세트아미도페놀(18.15 mmol)및 농 염산(45 mL)을 트리에틸 오르토포르메이트(27.2 mmol)로 처리한다. 단순 증류 장치를 부착하고, 혼합물을 오일 배쓰에서 90 ℃로 가열하고, 메탄올을 반응물로부터 증류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 에테르(200 mL) 및 물(20 mL) 사이에 분배시킨다. 에테르 층을 0.1 M 수산화 나트륨 수용액(20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-에틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸을 수득한다.

G. 5-아미노-4-에틸벤즈옥사졸

메탄올(20 mL) 중 20 % 물의 혼합물내에 있는 4-에틸-5-트리플루오로아세트아미도벤즈옥사졸(14.13 mmol) 용액을 무수 포타슘 카르보네이트(56.52 mmol)로 처리한다. 환류 컨덴서를 부착하고, 혼합물을 오일 배쓰에서 5 시간 동안 90 ℃ 로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득한다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 5-아미노-4-에틸벤즈옥사졸을 수득한다.

H. 4-에틸-5-이소티오시아네이토벤즈옥사졸

디클로로메탄(100 mL) 중 5-아미노-4-에틸벤즈옥사졸(3.98 mmol) 용액을 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (4.39 mmol)로 처리한다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 잔류물을 수득한다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 20 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-에틸-5-이소티오시아나토벤즈옥사졸을 수득한다.

I. 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-에틸벤즈옥사졸

톨루엔(75 mL) 중 4-에틸-5-이소티오시아나토벤즈옥사졸(3.58 mmol) 용액을 에틸렌디아민(12.53 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하여 생성물을 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 오븐에서 건조시켜, 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-에틸벤즈옥사졸을 백색 고형물로 수득한다.

J. 4-에틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈옥사졸

에탄올(75 mL) 중 5-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-4-에틸벤즈옥사졸 (3.40 mmol) 용액을 아세트산 제 2 수은(3.40 mmol)으로 처리한다. 색이 밝은 황색에서 흑색으로 변한다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 점성 오일을 수득한다. 이 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 1 % 수산화 암모늄 포화 용액/20 % 메탄올/클로로포름)으로 정제하여, 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-에틸벤즈옥사졸을 아세트산염으로 수득한다.

아릴 아민으로부터 또다른 이미다졸리닐아민의 형성

A. 2-메틸티오-2-이미다졸린

2-이미다졸리딘티온(5.0 g)을 무수 에탄올(40 mL)에 교반하면서 가한다. 메틸 요오다이드(4.3 mL)을 빠르게 가한다. 반응 혼합물을 30 - 35 ℃ 로 45 분 동안 가온한다. 이 용액을 다음 반응에 직접 사용한다.

B. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린

탄산 칼륨 (10.1 g)을 상기 (A)의 혼합물에 가한후, 메틸 클로로포르메이트 (4.2 mL) 을 교반하면서 가한다. 45 분 후, 반응 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 불용성염을 여과제거한다. 이러한 염을 10 mL 의 무수 에탄올로 세척한다. 여액(및 에탄올 세척물)을 -20 ℃ 로 냉각하고, 재결정 생성물을 뷔흐너 깔대기를 사용하여 단리한다. 생성물을 10 mL 의 냉(-20 ℃) 무수 에탄올로 세척한다. 생성물을 하룻밤 동안 진공 하 실온에서 건조시켜, N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.

C. 5-(2-이미다졸리닐아미노)-4-메틸벤즈옥사졸

N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 에탄올 중 10 % 아세트산내에 있는 실시예 1 의 아민(1G)과 결합시키고, 환류 가열한다. 아민이 소비되기 시작한 후, 혼합물을 탄소로 탈색시킨다. 혼합물을 냉각, 여과 및 회전 증발시킨다. 재결정 및 건조시킨 후, 실시예 1 의 화합물(1J)를 아세트산염으로 수득한다.

상기 간략하게 예시된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다; ;

조성물

본 발명의 또다른 양상은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물에 있다.

본 명세서에서 사용된 "안전하고 유효한 양" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위내에서, 치료될 조건에서 양성 변형을 상당히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 낮은 (합리적인 이득/위험 비율) 주제 화합물의 양을 의미한다. 주제 화합물의 안전하고 유효한 양은, 치료될 환자의 연령 및 육체적 조건, 상태의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 제약학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위내에서의 기타 인자에 따라 다르다.

제형의 제조는 당업계의 숙련가의 범위내에 있다. 숙련가는 실시예를 제공하지만, 여기에 한정되지는 않으며, 숙련가는 청구된 다양한 조성물을 제조할 수 있는 것으로 고려되어진다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 투약 경로 및 이에 수반하는 제형의 생체 이용률, 용해도 또는 용해 특성에 따라, 제형은 바람직하게 약 10% 내지 약 50%, 또한 바람직하게 약 5% 내지 약 10%, 또한 바람직하게 약 1% 내지 약 5%, 또한 바람직하게 약 0.01% 내지 약 1% 의 주제 화합물을 가진다. 주제 화합물의 투약 빈도는 각 특정 제제의 약물속도론적 성질 (예컨대, 생물학적 반감기) 에 따라 다르며 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다.

주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 포유동물에 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는 액체 제형이 사용될 때, 본 발명의 조성물은 조성물의 성분에 용해가능하다. 물론, 제약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 포유동물에 투약하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.

제약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 파우더형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 트윈스(등록상표); 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다. 본 주제 화합물과 결합하여 사용되는 제약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 주제 화합물이 주사될 경우, 바람직한 제약학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 이고, 혈액과 상용성인 현탁화제를 갖는, 멸균된 생리 식염수이다.

본 주제 화합물의 바람직한 투여 방법이 경구 투여일 경우, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐, 로젠지(logenge), 저작정(chewable tablet) 등이다. 이러한 단위 제형은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 함유하며, 이 양은 70 kg 의 사람을 기준으로 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 경구 투여용 단위 제형의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 정제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로오스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로오스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 통상적인 제약학적으로 상용성인 보조제를 함유한다. 파우더 혼합물의 유동 특성을 향상시키기 위해, 이산화 규소와 같은 활제를 사용할 수 있다. 외관을 위해, FD ＆ C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 풍미제는 저작정용으로 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 고체 희석제를 하나 이상 함유한다. 담체 성분의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 따라 다르고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

또한 경구 조성물로는 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 액체 경구 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액을 위한 전형적인 현탁화제로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아비셀(Avicel)(등록상표) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 이 포함되며; 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 기술된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 성분을 하나 이상 함유할 수 있다.

주제 화합물의 전신적 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하 및 구강 제형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 하나 이상 함유한다. 또한 상기에서 기술한 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제를 포함할 수 있다.

또한 활성이 요구되는 부위에 화합물을 전달하는데 조성물이 사용될 수도 있다 : 코의 충혈제거용 비강내 투여, 천식용 흡입제, 및 눈의 질환용 점안액, 겔 및 크림.

본 발명의 바람직한 조성물은 용액 또는 에멀젼을 포함하고, 바람직하게는 국소적 비강내 투여를 위한 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 함유하는 수용액 또는 에멀젼을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 10% 의 주제 화합물을 함유한다. 유사한 조성물이 비강내 경로에 의한 주제 화합물의 전신적 전달에 바람직하다. 비강내 투여에 의해 전신적으로 상기 화합물을 전달하려는 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 안전하고 효과적이라고 정해진 주제 화합물의 양과 비슷한 양을 함유하는 것이 바람직하다. 비강내 투여에 사용되는 이러한 조성물은 또한 안전하고 유효한 양의 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄 및 티메로살 등; 킬레이트화제, 예컨대 에데테이트 소듐 등; 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트; 강장 보조제(tonicity adjustor), 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨 등; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 아세틸시스틴, 소듐 메타비술페이트 등; 방향성 제제; 점도 조절제, 예컨대 셀룰로오스 및 그의 유도체, 및 폴리비닐알콜을 포함하는 중합체; 및 이들 수성 조성물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위한 산 및 염기를 전형적으로 포함한다. 상기 조성물은 또한 국소 마취제 또는 다른 활성제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 분무약, 합제(合劑), 점적약 등으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 조성물은 분무 및 흡입 투여를 위한 안전하고 유효한 양의 주제 조성물을 함유하는 수용액제, 현탁액, 및 건조 파우더를 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 50%, 좀 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 의 주제 화합물을 함유하는데, 물론, 그 양은 고려되는 환자의 환경과 패키지에 따라 변경될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로, 부착된 분무 수단을 갖는 용기내에 담겨진다. 이러한 조성물은 또한 전형적으로 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114, 및 좀 더 환경 친화적인 플루오로카본, 또는 기타 비독성 휘발성 물질; 용매, 예컨대 물, 글리세롤 및 에탄올을 포함하며, 이들은 활성 물질을 용매화시키거나 현탁시키는데 필요한 공용매; 안정제, 예컨대 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트; 보존제, 예컨대 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄; 강장 보조제, 예컨대 염화나트륨; 완충액; 및 풍미제, 예컨대 사카린 나트륨을 포함한다. 이러한 조성물은 천식 등의 호흡기 질환을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 다른 바람직한 조성물은 국소적인 안내(眼內) 투여를 위한 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 함유하는 수용액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄, 티메로살, 아세트산 페닐수은; 비히클, 예컨대 폴록사머(poloxamers), 개질 셀룰로오스, 포비돈 및 정수; 강장 보조제, 예컨대 염화 나트륨, 만니톨 및 글리세린; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트; 산화방지제, 예컨대 소듐 메타비술파이트, 부틸화된 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인; 및 이들 배합물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위해 사용될 수 있는 산 및 염기중 하나 이상을 전형적으로 포함한다.

경구 투여용으로 유용한 본 발명의 다른 바람직한 조성물은, 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 함유하는, 정제 및 캡슐과 같은 고체, 및 용액, 현탁액 및 에멀젼과 같은 액체 (바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐내의) 를 포함한다. 이러한 조성물은 1 회 복용량이 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 이러한 조성물은, 주제 화합물이 위장관 구역내에서 목적하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에서 방출될 정도로, pH 또는 시간 의존성 코팅물로 통상적인 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 제형은 전형적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트(Eudragit(등록상표)) 코팅물, 왁스 및 셸랙(shellac)중 하나 이상을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 어떠한 조성물도 다른 약물 활성제를 임의로 포함할 수 있다. 상기 조성물에 혼입될 수 있는 약물 활성제의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

하기를 포함하는 항히스타민제:

히드록시진, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 독실아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg의 복용 범위 ; 피릴아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 200 mg의 복용 범위 ; 클로르페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg의 복용 범위 ; 페닌다민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 150 mg 의 복용 범위 ; 덱스클로르페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위 ; 덱스브롬페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위 ; 클레마스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 9 mg 의 복용 범위 ; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 아젤라스틴, 바람직하게는 약 140 내지 약 1,680 ㎍ 의 복용 범위 (비강 투약시) ; 1 내지 약 8 mg (구강 투약시) ; 아크리바스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위 ; (구강 또는 안약로서 투약될 수 있는) 레보카르바스틴, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 메퀴타진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 아스테미졸, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 에바스틴, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 로라타딘, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 세티리진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 테르페나딘, 바람직하게는 약 30 내지 약 480 mg 의 복용 범위 ; 테르페나딘 대사 산물 ; 프로메타진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위 ; 디멘히드리네이트, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 메클리진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위 ; 트리펠렌아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 카르비녹사민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 mg 의 복용 범위 ; 시프로헵타딘, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 아자타딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2 mg 의 복용 범위 ; 브롬페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위 ; 트리프롤리딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 mg 의 복용 범위 ; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 톤질아민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 페니르아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위 ; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 진해제 ;

코데인, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 히드로코돈, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 덱스트로메토르판, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 노스카핀, 바람직하게는 약 3 내지 약 180 mg 의 복용 범위 ; 벤조나테이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 150 mg 의 복용 범위 ; 클로페디아놀, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 100 mg 의 복용 범위 ; 클로부티놀, 바람직하게는 약 20 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; 포미노벤, 바람직하게는 약 80 내지 약 480 mg 의 복용 범위 ; 글라우신 ; 폴코딘, 바람직하게는 약 1 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 지페프롤, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 히드로모르폰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 8 mg 의 복용 범위 ; 카르베타펜탄, 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; 카라미펜, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 의 복용 범위 ; 레보프로폭시펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는 항염제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염제 (NSAIDS)

이부프로펜, 바람직하게는 약 50 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위 ; 나프록센, 바람직하게는 약 62.5 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 소듐 나프록센, 바람직하게는 약 110 내지 약 1,650 mg 의 복용 범위 ; 케토프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 인도프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 인도메타신, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 술린닥, 바람직하게는 약 75 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 디플루니살, 바람직하게는 약 125 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 케토롤락, 바람직하게는 약 10 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 피록시캄, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 아스피린, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위 ; 멜코페나메이트, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 벤지드아민, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 카르프로펜, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 디클로페낙, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 에토돌락, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 펜부펜, 바람직하게는 약 300 내지 약 900 mg 의 복용 범위 ; 페노프로펜, 바람직하게는 약 200 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위 ; 플루르비프로렌, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 메페남산, 바람직하게는 약 250 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 나부메톤, 바람직하게는 약 250 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 ; 페닐부타존, 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 피프로펜, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 톨메틴, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,800 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는 진통제 ;

아세트아미노펜, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는 거담제/점액용해제 ;

구아니페네신, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,400 mg 의 복용 범위 ; N-아세틸시스테인, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 암브록솔, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 브롬헥신, 바람직하게는 약 4 내지 약 64 mg 의 복용 범위 ; 테르핀 히드레이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 요오드화 칼륨, 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는, 항콜린작용제 (예컨대, 아트로핀제), 바람직하게는 비강 또는 구강 투여된 항콜린작용제 ;

이프라트로피리움 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 42 내지 약 252 ㎍ 의 복용 범위 ; 아트로핀 술페이트 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 벨라돈나 (바람직하게는 추출물), 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mg 등가물의 복용 범위 ; 스코폴아민, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,200 ㎍ 의 복용 범위 ; 스코폴아민 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 호마트로핀 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 효시아민 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 125 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 이소프로프라미드 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 오르페나드린 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 50 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 염화 벤즈알코늄 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1 % 의 용액 및 기타 ;

하기를 포함하는, 비만 세포 안정화제, 바람직하게는 비강 또는 구강 투여 비만 세포 안정화제 ;

크로말린, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 네도크로밀, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 옥사타미드, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 케토티펜, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg 의 복용 범위 ; 로독사미드, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000 ㎍ 의 복용 범위 및 기타 ;

질류톤 및 기타를 포함하는 류코트리엔 안티고니스트 ;

하기를 포함하는 메틸크산틴 ;

카페인, 바람직하게는 약 65 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 테오필린, 바람직하게는 약 25 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 엔프로필린 ; 펜톡시필린, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,600 mg 의 복용 범위 ; 아미노필린, 바람직하게는 약 50 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 디필린, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는, 산화방지제 또는 라디칼 억제제 ;

아스코르브산, 바람직하게는 약 50 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 ; 토코페롤, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 ; 에탄올, 바람직하게는 약 500 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는, 스테로이드, 바람직하게는 비강 투여된 스테로이드 ;

베클로메타손, 바람직하게는 약 84 내지 약 336 ㎍ 의 복용 범위 ; 플루티카손, 바람직하게는 약 50 내지 약 400 ㎍ 의 복용 범위 ; 부데소니드, 바람직하게는 약 64 내지 약 256 ㎍ 의 복용 범위 ; 모메타손, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 트리암시놀론, 바람직하게는 약 110 내지 약 440 ㎍ 의 복용 범위 ; 덱사메타손, 바람직하게는 약 168 내지 약 1,008 ㎍ 의 복용 범위 ; 플루니솔리드, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 ㎍ 의 복용 범위 ; 프레드니손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 히드로코르티손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 20 내지 약 300 mg 의 복용 범위 및 기타 ;

하기를 포함하는, 바람직하게는 호흡용 기관지확장제 ;

알부테롤, 바람직하게는 약 90 내지 약 1,080 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2 내지 약 16 mg ; 에피네프린, 바람직하게는 약 220 내지 약 1,320 ㎍ 의 복용 범위 ; 에페드린, (구강으로 복용시) 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; (비강으로 복용시) 약 250 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 메타프로테레놀, 바람직하게는 약 65 내지 약 780 ㎍ 또는 구강으로 복용시 10 내지 약 80 mg 의 복용 범위 ; 테르부탈린, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2.5 내지 약 20 mg ; 이소에타린, 바람직하게는 약 340 내지 약 1,360 ㎍ 의 복용 범위 ; 피르부테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위 ; 비톨테롤, 바람직하게는 약 370 내지 약 2,220 ㎍ 의 복용 범위 ; 페노테롤, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2.5 내지 20 mg 의 복용 범위 ; 리메테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 ㎍ 의 복용 범위 ; 이프라트롭리움, (흡입제용) 바람직하게는 약 18 내지 약 216 ㎍ 의 복용 범위 및 기타 ; 및

하기를 포함하는 항바이러스제 ;

아만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 리만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 엔비르옥심 ; 논옥시놀, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 (바람직하게는 비강 형태) ; 아시클로비르, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 (구강) ; 1 내지 약 10 mg (바람직하게는 비강 형태) ; 알파-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 ; 베타-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 및 기타 ;

안약 활성제 ;

국소 용액중 약 0.03 % 내지 약 0.25 % 로부터 예컨대, 에코티오페이트와 같은 아세틸콜린에스테라제 및 기타; 및

위장 활성제 :

항설사약, 예컨대 1 회분 당 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg 의 이오페라미드, 및 1 회분 당 약 25 mg 내지 약 300 mg 의 비스무트 살리실레이트.

물론, 상기 명세서에 시도되고 의도된 것은 산 또는 염기 부가염, 에스테르, 신진대사물, 입체 이성질체 및 상기 바람직한 조합물의 거울상 이성질체, 마찬가지로 안전하고 유효한, 상기 활성제의 유사체이다. 또한, 활성제는 상기 용도중의 하나이상에 유효할 수 있고, 상기 용도는 명백하게 잘 시도된다. 상기 중복은 당업계에서 인식되고, 복용등을 지시에 맞추어 조절하는 것은 적절히 당 업계의 의사의 시야 내일 수 있다.

사용 방법

이론에 얽매이지 않고, 알파-2 아고니스트가 효력을 제공하는 주요한 메커니즘이 질환(들) 및/또는 이의 발현에 책임 있는 생물학적 캐스케이드에 개입한다는 것을 고려한다. 알파-2 아드레날린수용체 활성에서 결손은 없을 수 있지만, 그와 같은 활성은 일반적일 수 있다. 그러나, 알파-2 아고니스트의 투여는 질환, 증상 또는 이의 발현을 고칠 수 있는 유용한 방법일 수 있다.

따라서, 여기에 사용된 바와 같이, 용어 "질병", "질환" 및 "증상"은 알파-2 아드레날린수용체 활성과 관련되거나 그에 의해 조절되는 병을 언급하기 위해 상호적으로 사용된다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는" 또는 "알파-2 아드레날린수용체 활성에 의해 조절되는" 에 의해 묘사되는 질환은 알파-2 아드레날린수용체 활성이 질환, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 생물학적 발현을 완화하는 효과적인 수단이거나, 질환이 되거나 근원전인 질환에 책임 있는 생물학적 캐스케이드에서 하나 이상의 요점을 방해하거나 질병의 하나 이상의 증상을 감소시키는 질환, 증상 또는 질병을 지칭한다. 따라서, "조절"에 관련된 질병은 하기를 포함한다:

· 알파-2 활성의 부족은, 활성이 유전적으로 감염, 자극, 내부 자극 또는 어떤 다른 원인에 의해 변할지라도, 질환 또는 하나 이상의 생물학적 발현의 "원인" 이다.

· 질병 또는 질환 또는 관찰 가능한 발현, 또는 질병 또는 질환의 발현은 알파-2 활성에 의해 경감된다. 알파-2 활성의 부족은 질병 또는 질환 또는 이의 관찰 가능한 발현과 원인적으로 관련될 필요는 없다.

· 알파-2 활성은 질병 또는 질환이 되거나 이와 관련된 생화학적 또는 세포 캐스케이드의 일부를 방해한다. 이 점에서, 알파-2 활성은 캐스케이드를 변경시키므로, 질병, 증상 또는 질환을 억제한다.

본 발명의 화합물은 알레르기, 감기 및 기타 비질환과 관련된 코의 충혈, 그리고 점막의 충혈 후유증(예를 들어, 부비강염 및 중이염) 의 치료에 특히 유용하다. 효과적인 복용량에서, 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있다는 것을 발견하였다.

작용의 특이한 메카니즘에 제한되지는 않지만, 주제 화합물은 알파-2 아드레날린수용체와 작용하는 능력을 통해 관련 화합물에 대한 코의 충혈제거의 치료에 유익하다고 여겨진다. 주제 화합물이 코의 비갑개(鼻甲介)에서 말초 혈관층을 수축시키는 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트라는 것이 밝혀졌다.

알파-2 아드레날린수용체는 중추신경계의 내부 및 외부 모두에 분포되어 있다. 따라서, 활성 또는 효능에 필수적이지 않을 지라도, 어떤 질환은 바람직하게는 이들 구역 중 단지 하나에서 알파-2 아드레날린수용체에 영향을 주는 화합물에 의해 치료된다. 본 발명의 화합물은 중추 신경계에 투과하므로 중추 알파-2 아드레날린수용체를 통해 중재된 효과를 초래하는 그의 능력이 다양하다. 따라서, 예를 들어, 고도의 중추 신경계 활성을 나타내는 화합물이 하기에 기재된 바와 같이 다른 화합물에 비해 중추 신경계 지시를 위해서 바람직하다. 그러나, 주된 말초 활성을 나타내는 화합물의 경우에도, 중추 신경계 작용은 화합물의 복용량의 증가에 의해 일어날 수 있다. 또한, 이들 화합물의 작용의 또다른 특이성은 활성이 요구되는 부분에 약물을 전달 (예를 들어 눈, 비점막(鼻粘膜) 또는 호흡기관에 국소 투여) 해서 달성될 수 있다.

어떤 심장 혈관 질환, 통증, 물질 남용 및/또는 사용중지, 궤양 및 활동 항진 상태의 치료에 바람직하지만 이에 한정되지 않는 화합물은 중추적으로 작용하는 화합물을 포함한다. 중추적으로 작용한다는 것은 말초 알파-2 아드레날린수용체에서의 작용에 추가해서 중추 신경계의 알파-2 아드레날린수용체에 대한 어느 정도의 작용을 갖는다는 것을 의미한다.

호흡기 질환, 안질환, 편두통, 어떤 심장 혈관 질환, 및 어떤 다른 위장 질환의 치료에 바람직하지만 제한되지 않는 화합물은 말초적으로 작용한다. 말초적으로 작용한다는 것은 이들 화합물이 중추신경계에서 작용하는 것보다 말초 신경에서 알파-2 아드레날린수용체에 기본적으로 작용한다는 것을 의미한다. 어느 화합물이 기본적으로 말초적으로 작용하고 기본적으로 중추적으로 작용하는가를 결정하기 위한 방법은 당업계에서 이용가능하다.

따라서, 본 발명의 화합물은 안질환, 예컨대 안내압항진, 녹내장, 충혈, 결막염 및 포도막염의 치료에 유용하다. 화합물은 포유동물의 눈의 표면에 직접적으로 점적약, 스프레이, 합제, 겔 또는 크림으로서 경구 또는 국소 투여된다.

본 발명의 화합물은 위장 질환, 예컨대 설사, 과민성 대장 증상, 과염산증 및 위궤양의 억제에 유용하다.

또한 본 발명의 화합물은 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 질환 (고혈압, 심근 허혈증, 심장 재관류 손상, 협심증, 심장 부정맥, 심부전증 및 양성 전립선 비대증을 포함함) 에 유용하다. 이의 교감신경차단 효과로 인해, 화합물은 또한 수술 과정 동안에 마취의 부속물로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 각종 질환과 관련된 통증을 경감시키는데 유용하다. 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 및/또는 뇌척수액에 직접 주사로 투여된다.

본 발명의 화합물은 편두통의 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 본 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 비강내로 투여된다.

본 발명의 화합물은 물질 남용, 특히 알코올 및 마약의 남용을 치료하고 이들 물질의 사용중지에 의해 발생하는 금단 증세를 경감시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 (특히 정맥)의 혈관 수축이 이점이 있는 다른 질병 또는 질환 (패혈성 쇼크 또는 심원성 쇼크, 높은 두개내(頭蓋內)압력, 헴모로이드(hemmorhoids), 정맥부전, 바르코스 정맥 및 폐경기 조홍(潮紅)을 포함함) 에 유용하다.

본 발명의 화합물은 신경성 질병 및 질환 (경련성, 간질, 주의 결손 활동항진 질환, 투렛(Tourette) 증후군 및 인식 질환을 포함함) 에 유용하다.

이들 화합물의 약리학적 활성 및 선택성을, 공개된 검사 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 이들 화합물의 알파-2 선택성을, 알파-2 및/또는 알파-1 수용체를 함유하고 있는 것으로 공지된 각종 조직에서 수용체 결합친화성 및 생체외 기능적 효능을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 알파-2 아드레날린성 수용체, L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ). 하기의 생체내 검사를, 전형적으로 설치동물 또는 다른 종에서 실행한다. 중추신경계 활성을, 진정 직용의 지수로써의 운동기관 활성을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Spyraki, C. ＆ H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats : Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptor", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). 코 충혈제거 활성을, 코 기도 저항의 평가로써의 비기압계를 사용하여 측정한다 (참조, 예를 들어 Salem, S.＆ E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp 524-529). 항녹내장 활성을, 안압을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Potter, D., " Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). 항설사 활성을, 화합물의 프로스타그란딘에 의해 유발된 설사를 억제시키는 능력을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Thollander, M., P. Hellstrom ＆ T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262). 과민성 대장 증상의 치료 효능을, 화합물의 스트레스에 의해 유발된 대변량의 증가를 감소시키는 능력을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro ＆ H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). 항궤양 및 과염산증 효능의 감소를, 이들 화합물에 의해 생성된 위산분비의 감소를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca ＆ C. Roze, "Effect of α2 adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796). 항천식 활성을, 흡입된 항원과 같은 폐 도전체와 연관되는 기관지 수축에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Chang, J. J. Musser ＆ J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D₄Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; 및 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson ＆ W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). 기침에 대한 활성을, 흡입된 시트르산과 같은 호흡기 도전체에 대한 기침 반응의 횟수 및 잠복기를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Callaway, J. ＆ R. King, "Effects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABA_BReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195). 이들 화합물의 교감신경 차단의 활성을, 혈장 카테콜아민의 감소를 측정함으로써 결정하고 (참조, 예를 들어 R. Urban, B. Szabo ＆ K. Starke, "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37), 또는 신장 교감 신경 활성의 감소를 측정함으로써 결정하며 (참조, 예를 들어 Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren ＆ T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), 이들은 심부전증 및 양성 전립선 비대증에서 이들 화합물의 효과의 근거를 제공한다. 이들 화합물의 저혈압성 효과를, 평균 혈압의 감소로써 직접 측정한다 (참조, 예를 들어 Timmermans, P. ＆ P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236). 임상 결과는 수술중 심근 허혈증의 예방 (참조, 예를 들어 Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg ＆ D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) 및 협심증의 예방 (참조, 예를 들어 Wright, R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch ＆ M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol 7 (1993), pp 929-934) 에서 알파-2 아고니스트의 유익한 효과를 입증하고 있다. 심장 재관류 손상에서 이들 화합물의 효능을, 심장 괴사 및 호중구 침윤의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Weyrich, A., X. Ma, ＆ A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia In the Cat", Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288). 이들 화합물의 심장 항부정맥 효과를, 우아베인에 의해 유발된 부정맥의 억제를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Thomas, G. ＆ P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; 및 Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins ＆ H. Lee, "Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035). 이들 화합물의 혈관수축 활성을, 시험관내 격리된 동맥 및 정맥상에서 수축성을 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke ＆ M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705). 두개간 (intracranial) 압력을 감소시키는 데에 있어서의 이들 화합물의 유효성을, 지주막하 출혈의 개 모델에서 이러한 성질을 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski ＆ R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979). 꼬리에서 피부상 혈액 유동에 대한 알파-2 아드레날린성 아고니스트 (참조, 예를 들어 Redfern, W., M. MacLean, R. Clague ＆ J. McGrath, "The role of alpha-2-adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730) 의 경우와 같이, 폐경기 조홍의 억제를, 쥐에서 안면 혈액 유동의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Escott, K., D. Beattie, H. Connor ＆ S. Brain, "The modulation of the increase in the rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76). 이들 화합물의 항외상침해 수용성 및 통증 감소 성질을 설치동물 몸부림 (writhing) 및 열판 외상침해 수용성 모델에서 통증 한계치의 증가를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S, Le Marouille-Girardon ＆ A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp. 958-972). 이들 화합물의 항편두통 효과를, 쥐에서 삼중 신경절 자극에 대한 경막의 신경성 염증의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Matsubara, T., M. Moskowitz ＆ Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150). 이들 화합물의 마약 금단 작용을 억제하는 능력을, 향상된 교감 신경 활동의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Franz, D., D. Hare ＆ K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645). 이들 화합물의 항간질성 효과를 흥분 (kindling) 반응의 억제를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind ＆ R. Szymusiak, "The α2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxans promotes seizures-a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). 주의부족 활동항진 질환 및 투렛 증후군 (참조, 예를 들어 Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman ＆ D. Cohen, " Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Vol. 34 (1995), pp. 1140-1146), 인식 질환 (참조, 예를 들어 Coull, J., "Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp. 116-126), 및 경련 (참조, 예를 들어 Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter ＆ D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agents, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis", Current Medical Research ＆ Opinion, Vol. 10 (1988), pp.699-708)을 포함하는 신경계 질환의 관리에서, 다른 알파-2 아고니스트의 유효성은 입증되어 왔다 .

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 코의 충혈을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 코의 충혈을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 코의 충혈은 이에 제한되는 것은 아니나 계절 알레르기성 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비동염, 다년성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함하는 인간 질병 또는 질환과 연관될 수 있다. 또한, 다른 질환은 일반적으로 점막 충혈 (예를 들어, 중이염 및 부비동염) 과 연관될 수 있다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 상기 복용량 및 횟수는 기침, 만성 장애 폐질환 (COPD) 및 천식과 같은 다른 호흡기 질환을 치료하는데 바람직하다. 상기 복용량 및 횟수는 점막 충혈 (예를 들어, 부비동염 및 중이염) 과 관련된 질환을 치료하는데 바람직하다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 녹내장을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 전신에 투여되는 경우에, 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 안내 투여로 사용되는 경우, 바람직하게는, 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 주제 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % 의 화합물을 함유하는 액체 조성물을 전형적인 부피 (예를 들어, 1 또는 2 방울) 로 투여한다. 정확한 복용량 및 섭생법의 결정은 숙련자의 예측가능한 범위내이다. 상기 복용량은 안내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 위장 질환을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 설사, 과민성 대장 증상 및 소화성 궤양과 같은 위장 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 편두통을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 편두통을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구, 비경구 또는 경비 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경비 투여의 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을, 고혈압, 심근 국소빈혈, 심장 관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 및 양성 전립선 비대증과 같은 교감신경계 활성과 관련된 질환을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 상기와 같은 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 통증을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 유효한 양의 주제 화합물을 알콜 및 마약과 같은 물질의 오용 및 상기 물질의 사용중지로 인한 금단 증상을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 상기 물질의 오용 또는 금단 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

조성물 및 방법 실시예

하기의 비제한 실시예들은 본 발명의 조성물 및 사용 방법을 나타낸다.

실시예 A

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 20.0

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 102(등록상표)) 80.0

디칼슘 포스페이트 96.0

발열성 실리카 (Cab-O-Sil(등록상표)) 1.0

스테아르산 마그네슘 3.0

총 = 200.0 mg

코의 충혈이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

일반식 (I) 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.

실시예 B

저작 가능한 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 15.0

만니톨 255.6

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101(등록상표)) 100.8

덱스트린화한 수크로오스 (Di-Pac(등록상표)) 199.5

모조 오렌지 향제 4.2

사카린 나트륨 1.2

스테아르산 15.0

스테아르산 마그네슘 3.0

FD ＆ C Yellow #6 염료 3.0

발열성 실리카 (Cab-O-Sil(등록상표)) 2.7

총 = 600.0 mg

코의 충혈이 있는 환자에게 한 정제를 저작하고 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 C

설하용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 2.00

만니톨 2.00

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101(등록상표)) 29.00

민트 향미제 0.25

사카린 나트륨 0.08

총 = 33.33 mg

코의 충혈이 있는 환자의 설하에 정제를 놓고 녹게 한다. 충혈이 빠르고 현저하게 감소된다.

실시예 D

비내용 용액 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 1 0.20

염화 벤즈알코늄 0.02

타이메로살 0.002

d-소르비톨 5.00

글리신 0.35

방향제 0.075

정수 q.s.

총 = 100.00

조성물 1 mL 의 10분의 1을 코의 충혈이 있는 환자의 각 비공에 펌프 발동기 (pump actuator)로부터 분무한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

일반식 (I)에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.

실시예 E

비내용 겔 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 2 0.10

염화 벤즈알코늄 0.02

타이메로살 0.002

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.00

(Metolose 65SH4000(등록상표))

방향제 0.06

염화 나트륨 (0.65 %) q.s.

총 = 100.00

조성물 1 mL 의 5분의 1을 코의 충혈이 있는 환자의 각 비공에 드롭퍼(dropper)로부터 방울로 도포한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 F

흡입용 에어로졸 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 2 5.0

알콜 33.0

아스코르브산 0.1

멘톨 0.1

사카린 나트륨 0.2

추진제(propellant) (F12, F114) q.s.

총 = 100.00

에어로졸 조성물의 두 모금을 천식이 있는 환자에게 눈금된 투여량 흡입기로부터 흡입하도록 한다. 천식 상태가 효과적으로 경감된다.

실시예 G

국소적 안약조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 2 0.10

염화 벤즈알코늄 0.01

EDTA 0.05

히드록시에틸셀룰로오스 (Natrosol M(등록상표)) 0.50

메타중아황산 나트륨 0.10

염화 나트륨 (0.9 %) q.s.

총 = 100.0

조성물 1mL 의 10분의 1을 녹내장이 있는 환자의 각 눈에 직접 투약한다. 안압이 상당히 감소된다.

실시예 H

경구용 액체 조성물

구성성분 양/15mL 투여량

주제 화합물 2 15 mg

말레인산 클로르페니르아민 4 mg

프로필렌 글리콜 1.8 g

에탄올 (95%) 1.5 mL

메탄올 12.5 mg

유칼리유 7.55 mg

향미제 0.05 mL

수크로오스 7.65 g

카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 7.5 mg

미정질 셀룰로오스 및 187.5 mg

소듐 CMC (Avicel RC 591(등록상표))

폴리소르베이트 80 3.0 mg

글리세린 300 mg

소르비톨 300 mg

FD ＆ C Red #40 염료 3 mg

사카린 나트륨 22.5 mg

일염기인산나트륨 44 mg

시트르산 나트륨 일수화물 28 mg

정수 q.s.

총 = 15 mL

코의 충혈 및 알레르기성 비염으로 인한 콧물 증상이 있는 환자에게 액체 조성물 15mL 투여량을 삼키게 한다. 충혈과 콧물 증상이 효과적으로 감소된다.

실시예 J

경구용 액체 조성물

구성성분 양/15mL 투여량

주제 화합물 2 30 mg

수크로오스 8.16 g

글리세린 300 mg

소르비톨 300 mg

메틸파라벤 19.5 mg

프로필파라벤 4.5 mg

멘톨 22.5 mg

유칼리유 7.5 mg

향미제 0.07 mL

FD ＆ C Red #40 염료 3.0 mg

사카린 나트륨 30 mg

정수 q.s.

총 = 15 mL

코의 충혈이 있는 환자에게 무알콜 액체 약물 15mL 투여량을 삼키게 한다. 충혈이 상당히 감소된다.

실시예 K

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 4

미정질 셀룰로오스, NF 130

전분 1500, NF 100

스테아르산 마그네슘, USP 2

총 = 236 mg

편두통이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 편두통의 통증과 전조가 상당히 감소된다.

실시예 L

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 12

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

무수 락토스, USP 200

총 = 226 mg

통증 경감을 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 한 정제씩 섭취한다.

실시예 M

경구용 캐플릿 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

무수 나프록센 나트륨, USP 220

주제 화합물 2 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 300 mg

코의 충혈, 두통, 열, 체통(body aches), 및 통증을 포함하는 보통의 감기, 부비강염, 또는 유행성 감기와 관련된 증상의 경감을 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.

실시예 N

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

콜로이드성 이산화규소, NF 30

예비겔화된 전분, NF 50

스테아르산 마그네슘, USP 4

총 = 96 mg

양성 전립선 비대증의 치료를 위해. 하루에 한 정제씩 섭취한다.

실시예 O

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 80 mg

알코올 중독 또는 아편 중독 치료에서 사용하기 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.

실시예 P

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 86 mg

궤양 및 위산과다증의 치료를 위해. 두 정제씩 적절히 섭취한다.

실시예 Q

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

성분 양

주제 화합물 2 10 mg/ml 담체

담체:

하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량 백분율):

레시틴 0.48%

카르복시메틸셀룰로오스 0.53

포비돈 0.50

메틸 파라벤 0.11

프로필 파라벤 0.011

심장 재관류 상해의 감소를 위해.

실시예 R

경구용 액체 조성물

구성성분 양/액온스(fl oz) 투여량 (mg)

아세트아미노펜, USP 1000

숙신산 독실아민, USP 12.5

덱스트로메토르판 히드로브로마이드, USP 30

주제 화합물 1 6

Dow XYS-40010.00 수지 3

고 플럭토스 콘(corn) 시럽 16000

폴리에틸렌 글리콜, NF 3000

프로필렌 글리콜, USP 3000

알콜, USP 2500

시트르산 나트륨 이수화물, USP 150

무수 시트르산, USP 50

사카린 나트륨, USP 20

향료 3.5

정수, USP 3500

총 = 29275 mg/액온스

감기 또는 유행성 감기와 관련된 소동통, 통증, 두통, 근육통, 후두염통, 및 열의 경감을 위해. 코의 충혈, 소후두염 및 기관지 염증으로 인한 감기, 보통의 감기와 관련된 재채기 및 콧물 증상을 경감시킨다. 12세 이상의 성인은 매 6시간마다 1 액온스씩 섭취한다.

실시예 S

경구용 액체 조성물

구성성분 양/액온스 투여량 (mg)

무수 나프록센 나트륨, USP 220

숙신산 독실아민, USP 12.5

덱스트로메토르판 히드로브로마이드, USP 30

주제 화합물 1 6

Dow XYS-40010.00 수지 3

고 플럭토스 콘 시럽 16000

폴리에틸렌 글리콜, NF 3000

프로필렌 글리콜, USP 3000

알콜, USP 2500

시트르산 나트륨 이수화물, USP 150

무수 시트르산, USP 50

사카린 나트륨, USP 20

향료 3.5

정수, USP 3800

총 = 28795 mg/액온스

조성물 실시예 T

본 발명에 따른 비경구 투약을 위한 조성물이 하기로 이루어진다:

성분 양

주제 화합물 2 10 mg/ml 담체

담체:

하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량%):

레시틴 0.48%

카르복시메틸셀룰로오스 0.53

포비돈 0.50

메틸 파라벤 0.11

프로필 파라벤 0.011

상기 성분을 혼합하여 용액으로 만든다. 약 2.0 mL의 용액을 패혈성 또는 심원성 쇼크를 겪고 있는 인체 대상에 정맥내로 투약한다. 증상이 진정된다.

실시예 U

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 10

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 90 mg

심장 부정맥의 치료를 위해. 처방대로 섭취한다.

실시예 V

경구용 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 4

미정질 셀룰로오스, NF 130

전분 1500, NF 100

스테아르산 마그네슘, USP 2

총 = 236 mg

심장 부정맥의 치료를 위해. 처방대로 섭취한다.

일반식 (I) 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 매우 유사한 결과로 사용된다.

상기 실시태양의 변형은 당업계의 상태에 비추어 명세서의 안내가 주어지면 공식화에 숙련된 숙련가의 시야내에 있다.

조합 활성제의 기타 실시예들은 계획중이다. 주활성제와 조합될 수 있는 약물의 예들은 본원에서 참고로 인용삽입되어 있는 미국 특허 No. 4,552,899 (Sunshine, et al.) 에 포함되어 있다. 본 명세서에 걸쳐 참조된 모든 기타 참고문헌은 본원에서 참고로 인용삽입되어 있다.

본 발명의 특수한 실시태양이 기술되었지만, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남이 없이 당분야의 숙련가가 본 발명을 다양하게 바꾸고 수정할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부한 청구항에서 모든 상기 변형을 포함하도록 의도된 것은 본 발명의 범위 내에서 존재한다.

Claims

하기 구조식의 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, 생체가수분해성 아미드, 생체가수분해성 에스테르, 및 제약학적으로 허용가능한 부가염:

[식 중,

a) R₁, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐; 시클로알케닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

b) R₄은 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐; 아미노; 히드록시; 메르캅토; C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로로부터 선택되며;

c) R₅은 수소; 또는 알킬 또는 존재하지 않고;

d) R₅가 존재하지 않을때, 결합 (a)는 이중 결합이고;

e) 이미다졸리닐아미노 부분은 벤즈옥사졸 고리의 5- 또는 6- 위치에 부착되어 있다.]
제 1 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:

[식중, 2-이미다졸리닐아미노는 벤즈옥사졸의 5- 위치에 부착되어있으며, R₅은 존재하지 않는다.]
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R₁가 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

R₂는 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐; 시클로알케닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로에서 선택되고;

R₃은 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

R₂는 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로로부터 선택되고;

R₃는 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 아미노; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물:

[식중, R₁은 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐, 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로로부터 선택되고;

R₂는 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

R₃는 수소이다.]
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,

R₁은 수소; 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로로부터 선택되고;

R₂는 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;

R₃는 비치환된 C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환된 C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 아미노; 및 C₁-C₂알킬아미노 또는 C₁-C₂디알킬아미노; 및 할로로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 및 항히스타민제, 진해제, 비만세포 안정화제, 레오코트리엔 길항제, 거담제/점액용해제, 산화방지제 또는 라디칼 억제제, 스테로이드, 기관지확장제, 항바이러스제, 무통제, 항염증제, 위장 및 안구 활성물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 활성물을 함유하는 제약 조성물.
알파-2-아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 안전하고 유효한 양의 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트 화합물을 투여하는 것에 의한, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법.