KR20010006440A

KR20010006440A - 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물

Info

Publication number: KR20010006440A
Application number: KR1019997009530A
Authority: KR
Inventors: 컵스토마스리; 보그단소피에바; 미엘링글렌에드워드; 니콜라이데스닉; 헨리레이몬드토드; 셸던러쎌제임스
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 2001-01-26
Also published as: BR9808904A; NO995030D0; JP2001519828A; EP0975627A1; CA2285610A1; IL132384A0; ID24081A; NO995030L; CN1256691A; WO1998046595A1; HUP0002242A2; AU6514498A

Abstract

본 발명은 청구의 범위에 기재된 바와 같이 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물, 및 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 생물가수분해성 아미드 또는 에스테르에 관한 것이며, 또한 상기 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병을 예방 또는 처리하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물 {5-(2-IMIDAZOLINYLAMINO)BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS USEFUL AS ALPHA-2 ADRENOCEPTOR AGONISTS}

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트의 치료적 징후는 문헌 [Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, ＆ J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology ＆ Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279] 에 토의되어 있다. 통상, 알파 아드레날린수용체, 아고니스트 및 안타고니스트, 및 본 발명의 그것들과 구조적으로 관련된 화합물에 관한 정보가 하기 참조문에 기재되어 있다: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu ＆ M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes ＆ Receptors, P. G. Sammes ＆ J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. ＆ P.A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (1984 년 1 월), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters ＆ C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α₁and α₂-Selectivity of Test Compounds: (2) "α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink ＆ P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans ＆ P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith ＆ M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings ＆ I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton ＆ N.T. Thompson, "Effects of α₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; 미국 특허 No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey ＆ Thomas 에 발간, 1975 년 6 월 17 일); 및 미국 특허 No. 5,091,528 (Gluchowski 에 발간, 1992 년 2 월 25 일).

PCT 공보 WO 96/04270(Synaptic Pharmaceutical Corporation, 1996 년 2 월 15 일) 에서는 진통제, 마취제, 또는 진정제로서 유용하다고 언급되는 벤즈이미다졸이 개시되어 있다. 상기 발명의 것과 구조적으로 관련이 있을 수 있는 상기 임의 화합물은 알파-2 아드레날린수용체로 인한 질환을 치료하는 경우 원하는 활성 또는 특이성을 제공하지 않는다. 예를 들어, 진정제 또는 마취제 활성은 말초 알파-2 아드레날린수용체의 활성으로 인한다고 기재된 질병을 치료하는데 사용되는 화합물에 대해 바람직하지 않은 부작용을 고려해야 된다. 예를 들어, 효과적인 비(鼻)충혈제거제로 발견되는 다수 화합물이 종종 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 전신적으로 유효한 양으로 고혈압 및 불면증을 유발시키는 부작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 기타 종류의 약제, 예컨대 항히스타민, 예컨대 디펜히드라민이 졸음(즉, 보통 진정)을 일으키는 것은 통상적이다. 상기 바람직하지 않은 부작용을 발생시키지 않고 안심하게 비충혈제거제를 사용하기 위한 신약이 필요하게 되었다.

이것은 알파 아드레날린수용체로 인한 모든 질환에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하지 않은 부작용 없이 선택성 알파-2 아고니스트를 제공하여 상기 필요조건을 충족시킨다.

본 발명은 5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트임이 발견되었고, 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병의 치료에 유용하다.

본 발명의 목적은 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병의 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 바람직하지 않은 부작용없이, 비충혈, 중이염 및 부비강염의 예방 또는 치료에 상당한 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 기침, 만성폐색성폐질병 (COPD) 및/또는 천식 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 양성 전립선 비대증을 포함하는 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 질병, 심근허혈증, 심장 재관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 심부전증 및 고혈압으로 이루어진 심장혈관 질병 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 안질병, 예컨대 안내압항진, 녹내장, 충혈, 결막염 및 포도막염 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 위장 질병, 예컨대 설사, 과민성 대장 증상, 과염산증 (과산증) 및 위궤양 (궤양) 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 편두통 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 통증, 물질 남용 및/또는 사용중지 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.

더욱이, 본 발명의 목적은 경구, 비경구, 비내 및/또는 국부 투여로부터 양호한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 화합물 및 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 생물가수분해성 아미드 및 에스테르, 및 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그것을의 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병 예방 또는 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다:

[식중,

(a) R₁은 수소, C₁-C₃알카닐 또는 알케닐, 시클로프로필 또는 할로이고;

(b) R₂는 할로 또는 C₁-C₃알카닐 또는 알케닐이며;

(c) R₃은 수소; C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로프로필, 시클로알케닐; C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로이고;

(d) R₄는 수소 또는 C₁-C₃알카닐이며;

(e) R₅는 수소 및 메틸이다].

본 발명의 상세한 설명

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알카닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환, 하나의 이중결합을 갖는 탄화수소 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 Q-S- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 Q-O- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬아미노"는 Q-NH- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "디알킬아미노"는 Q₁-N(Q₂)- 구조(식중, Q 는 독립적으로 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.

"할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 이오도이다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 임의 산성 (예를 들어, 카르복실) 기에서 형성된 양이온염, 또는 임의 염기성 (예를 들어, 아미노) 기에서 형성된 음이온염이다. 상기 다수 염은 국제 특허 공보 87/05297, Johnston 등 (1987 년 9 월 11 일 발간) 에 기재된 바와 같이 종래 공지되어 있고, 본 명세서에서 참조로서 삽입한다. 바람직한 양이온염은 알칼리 금속(예컨대 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예컨대 마그네슘 및 칼슘)염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온염은 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다. 일단 없는 곳에 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염을 상기 염에서 명백하게 고려한다. 예를 들어, 키랄 타르타르산염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 충분히 염기성이어서 산부가염을 형성한다. 화합물은 유리 염기 형태 및 산부가염의 형태로 모두 사용가능하고, 양쪽 형태는 본 발명의 범위내이다. 산부가염은 일부 경우에서 사용하기에 더욱 편리한 형태이다. 실용상, 염 형태의 사용은 본래 활성제인 염기 형태의 사용에 해당한다. 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 유리 염기와 조합하는 경우, 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 바람직하게 포함한다. 상기 염은 동물 개체, 예컨대 포유동물에 비교적 면역성인, 염의 의학 용량의 음이온을 가져서 유리 염기의 고유한 특성을 산의 음이온에 기인할 수 있는 임의 부작용에 의해 손상시키지 않는다.

적당한 산부가염의 예는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 술페이트, 황산수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 술페이트, 시클로헥산술파메이트 등을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 범위내에 기타 적당한 의학적으로 허용가능한 염은 기타 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것이다. 염기성 화합물의 산부가염을 몇몇 방법으로 제조한다. 예를 들어, 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해시킬 수 있고 염을 용액의 증발로 단리시킨다. 대신 이것을 유리 염기를 산과 유기 용매에서 반응시켜 염을 직접 분리시키는 것으로 제조할 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 이것을 이차 유기 용매로 침전시킬 수 있거나, 용액의 농축으로 수득할 수 있다.

비록 염기성 화합물의 의학적으로 허용가능한 염이 바람직해도, 모든 산부가염은 본 발명의 범위내이다. 특정 염을 그 자체로 중간 생성물로서만 원한다해도, 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 소스로서 유용하다. 예를 들어, 염을 정제 또는 확인의 목적을 위해서만 형성하는 경우, 또는 이것을 이온 교환 공정으로 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중간체로서 사용하는 경우, 상기 염이 본 발명의 일부임을 명확히 고려한다.

"생물가수분해성 아미드"는 포유동물 대상에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 아미드를 참조한다.

"생물가수분해성 에스테르"는 포유동물 대상에 의해 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 참조한다.

본 명세서에서 참조되는, "광학 이성질체", "입체이성질체", "거울상 이성질체", "부분입체 이성질체"는 의미가 인식된 표준 기술 (참조. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 제 11 판) 을 갖는다. 물론, 부가염은, 일단 없는 경우, 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다. 라세미 혼합물만의 기재가 내부에 기재된 임의 거울상 이성질체를 기재한다는 것은 당업자에 명백해질 것이다. 그래서 하나의 기재로, 하나 이상의 화합물을 알게 된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동물"은 "인간"을 포함하는 "포유동물"을 포함한다.

당업자는 호변이성질체가 본 발명의 임의 화합물에 존재할 것이라는 것을 인지할 것이다. 그래서, 본 명세서에서, 하나의 호변이성질체 형태의 기재는 호변이성질체 각각 및 전체이다. 예를 들어, 분자의 2-이미노이미다졸리디닐 형태를 나타내는 경우, 비록 구체적으로 묘사하지 않아도 그 분자의 2-이미다졸리닐아미노 형태를 포함하는 것으로 이해된다.

화학식 Ⅰ 화합물의 특정 보호 형태 및 기타 유도체의 증명은 제한되는 것을 목적으로 하지 않는다. 기타 유용한 보호기, 염 형태 등의 적용은 당업자의 능력범위내에 있다.

화합물

본 발명은 화학식 Ⅰ 의 구조의 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

예	R₁	R₂	R₃	R₄	R₅
1	메틸	메틸	H	H	H
2	메틸	메틸	H	메틸	H
3	에틸	메틸	H	H	H

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명의 화합물은, 여기에 참조로서 삽입되는, 미국 특허 5,478,858 및 미국 특허 5,541,210 에 개시된 공정으로 합성한다. 또한, 이미다졸리닐아미노기는 편리하게는 하기 합성 순서예를 통해 니트로 및 아미노 화합물로부터 제조된다.

모든 기타 개시 물질과 같이, 상기 개시 니트로 및 아미노 화합물은 공지되고, 공지된 방법론을 통해 수득되거나, 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 치환체를, 예를 들어, 1,2-페닐 디아민을 아실 할라이드 등으로 탈수화제의 존재하에 처리하여, 2 위치에서 혼입시킬 수 있다.

상기 증명된 반응은 공지된 반응임은 당업자에게 명백할 것이다. 더욱이, 상기 반응을 변화시켜 청구범위내의 화합물을 제조하는 것은 당업자의 범위내에 있다.

유기 화학 분야의 당업자가 추가 지시없이 충분히 제조할 수 있다는 것, 즉 당업자의 범위 및 실용내에서 상기 제조를 실행하는 것은 인지되어 있다. 이것은 카르보닐 화합물을 이의 대응 알콜로 환원, 산화, 아실화, 방향성 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 상기 제조는 표준 문헌 예컨대 March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey 및 Sundberg, Advanced Organic Chemistry (제 2 권) 및 Trost 및 Fleming Comprehensive Organic Synthesis (제 6 권)에 토의되어 있다. 당업자는 기타 작용성이 분자내에 차폐되거나 보호되어, 임의 바람직하지 않은 부반응을 피하고/거나 반응의 수율을 증가시키는 경우 어떤 반응이 최상으로 실행되는가를 충분히 이해할 것이다. 종종 당업자는 보호기를 이용하여 상기 중기된 수율을 달성하거나 바람직하지 않은 반응을 피한다. 상기 반응은 문헌에서 발견되고 또한 당업자의 범위내에 있다. 상기 다수 제조의 예를 예를 들어 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis 에서 발견된다.

유기 합성

하기 비제한 예는 본 발명의 화합물의 합성에 대해 자세히 제공한다.

4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸의 제조

5-클로로-2,4-디니트로-m-자일렌. 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 진한 황산을 첨가한다. 그 다음 이것을 0 ℃ 에서 냉각시키고 10 g 의 순수한 5-클로로-m-자일렌을 첨가한다. 격렬한 교반과 함께, 14.35 g 의 고체 질산칼륨을 30 분 동안 천천히 첨가한다. 첨가 완결후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반시킨후, 고체를 형성한다. 고체를 흡착 여과를 통해 단리시키고 에탄올/물로부터 재결정시켜 9.5 g 의 5-클로로-2,4-디니트로-m-자일렌을 회백색 고체로서 수득한다. 상기 물질을 실리카겔(95:5 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피를 통해 추가 정제하여 6.2 g 의 5-클로로-2,4-디니트로-m-자일렌을 백색 결정성 고체로서 수득한다.

5-아지도-2,4-디니트로-m-자일렌. 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드, 707 mg 의 5-클로로-2,4-디니트로-m-자일렌 및 219 mg 의 나트륨 아지드를 첨가한다. 생성 혼합물을 80 ℃ 에서 45 분 동안 가열시킨후 실온으로 냉각시키고 얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트(3 ×50 ㎖)로 추출시킨다. 혼합 유기물을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 회전 증발을 통해 응축시켜 650 mg 의 5-아지도-2,4-디니트로-m-자일렌을 황색/갈색 고체로서 제공한다.

4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸. 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 20 ㎖ 의 80 % 포름산, 650 mg 의 5-아지도-2,4-디니트로-m-자일렌 및 100 mg 의 10 % 팔라듐/탄소를 첨가한다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 가열시키고, 실온으로 냉각시키고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과(물로 용리)시킨다. 그 다음 여과물을 28 % 수산화암모늄을 첨가하여 염기성(∼ pH 10)으로 만들고 난후, 에틸 아세테이트(3 ×100 ㎖)로 추출시킨다. 혼합 유기물을 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 응축시켜 410 mg 의 4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸을 황색 오일로서 수득한다.

5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸. 메탄올 25 ㎖ 내 410 mg 의 4,6-디메틸-5-니트로벤즈이미다졸 및 50 mg 의 10 % 팔라듐/탄소의 불균질 혼합물을 수소(1 기압, 풍선)로 16 시간 동안 처리한다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 회전 증발을 통해 응축시켜 황색 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 실라카겔(95:5 염화메틸렌:메탄올)상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜 265 mg 의 5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득한다.

4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸. 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 265 mg 의 5-아미노-4,6-디메틸벤즈이미다졸, 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란, 584 mg 의 디-2-피리딜티오노카르보네이트(DPT), 및 20 mg 의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 1 g 의 실리카겔을 반응 혼합물을 첨가하고 생성 슬러리를 진공내 응축시킨다. 생성 고체를 실리카겔 칼럼의 상부에서 첨가하고 50:50 헥산:에틸 아세테이트로 용리시켜 250 mg 의 약간 불순물의 4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸을 회백색 고체로서 수득한다. 고체를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용한다.

4.6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸. 5 ㎖ 의 염화메틸렌에 250 mg 의 불순물 4,6-디메틸-5-이소티오시아나토벤즈이미다졸의 용액을 5 ㎖ 의 염화메틸렌내 370 mg 의 에틸렌디아민의 용액에 적가한다. 생성 용액을 실온에서 15 분 동안 교반시킨후 회전 증발로 응축시켜 N-(4,6-디메틸벤즈이미다졸-5-일)-N'-2-아미노에틸티오우레아를 회백색 고체로서 수득한다. 상기 고체를 10 ㎖ 의 메탄올에 용해시키고 상기 용액에 13 mg 의 아세트산수은을 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 실리카겔의 패드를 통해 여과시키며 응축시켜 회백색 고체를 수득한다. 상기 잔류물을 실리카겔(70:30:0.5 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄)상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 14 mg 의 4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸을 백색 고체로서 수득한다.

상술한 방법을 이용하여 상기 바람직한 화합물을 제조한다.

조성물

본 발명의 또다른 측면은 안전 및 유효량의 목적 화합물을 함유하는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체이다.

본 명세서에서 사용된 "안전 및 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위내에서, 치료될 조건에서 양성 변형을 상당히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 낮은 (합리적인 이득/위험 비율) 주제 화합물의 양을 의미한다. 주제 화합물의 안전 및 유효량은, 치료될 환자의 연령 및 육체적 조건, 상태의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위내에서의 기타 인자에 따라 다르다.

제형의 제조는 숙련공의 범위내에 있다. 실시예가 숙련공에 제공되지만, 여기에 한정되지는 않으며, 숙련공이 청구된 다양한 조성물을 제조할 수 있는 것은 생각될 수 있다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 투약 경로 및 이에 수반하는 제형의 생체 이용률, 용해도 또는 용해 특성에 따라, 제형은 바람직하게 약 10% 내지 약 50%, 또한 바람직하게 약 5% 내지 약 10%, 또한 바람직하게 약 1% 내지 약 5%, 또한 바람직하게 약 0.01% 내지 약 1% 의 주제 화합물을 가진다. 주제 화합물의 투약 빈도는 각 특정 제제의 약물속도론적 성질 (예컨대, 생물학적 반감기) 에 따라 다르며 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다.

주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 포유동물에 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는 액체 제형이 사용될 때, 본 발명의 조성물은 조성물의 성분에 용해가능하다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 포유동물에 투약하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.

약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 파우더형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 트윈스(등록상표); 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다. 본 주제 화합물과 결합하여 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 주제 화합물이 주사될 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 이고, 혈액과 상용성인 현탁화제를 갖는, 멸균된 생리 식염수이다.

본 주제 화합물의 바람직한 투여 방법이 경구 투여일 경우, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐, 로젠지(logenge), 저작정 등이다. 이러한 단위 제형은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 함유하며, 이 양은 70 kg 의 사람을 기준으로 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 경구 투여용 단위 제형의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 정제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로오스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 통상적인 약제학적으로 상용성인 보조제를 함유한다. 파우더 혼합물의 유동 특성을 향상시키기 위해, 이산화 규소와 같은 활제를 사용할 수 있다. 외관을 위해, FD ＆ C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 풍미제는 저작정용으로 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 고체 희석제를 하나 이상 함유한다. 담체 성분의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 따라 다르고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

또한 경구 조성물로는 액체 용액, 유탁액, 현탁액 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 액체 경구 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 시럽, 일릭서, 유탁액 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액을 위한 전형적인 현탁화제로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아비셀(Avicel)(등록상표) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 이 포함되며; 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 기술된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 성분을 하나 이상 함유할 수 있다.

주제 화합물의 전신적 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하 및 구강 제형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 하나 이상 함유한다. 또한 상기에서 기술한 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제를 포함할 수 있다.

또한 활성이 요구되는 부위에 화합물을 전달하는데 조성물이 사용될 수도 있다: 비충혈용 비강내 투여, 천식용 흡입제, 및 눈의 장애용 점안액, 겔 및 크림.

본 발명의 바람직한 조성물은 용액 또는 유탁액을 포함하고, 바람직하게는 국소적 비강내 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는 수용액 또는 유탁액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 10% 의 주제 화합물을 함유한다. 유사한 조성물이 비강내 경로에 의한 주제 화합물의 전신적 전달에 바람직하다. 비강내 투여에 의해 전신적으로 상기 화합물을 전달하려는 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 안전하고 효과적이라고 정해진 주제 화합물의 양과 비슷한 양을 함유하는 것이 바람직하다. 비강내 투여에 사용되는 이러한 조성물은 또한 안전 및 유효량의 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄 및 티메로살 등; 킬레이트화제, 예컨대 에데테이트 소듐 등; 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트; 등장화제, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨 등; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 아세틸시스틴, 소듐 메타비술페이트 등; 방향성 제제; 점도 조절제, 예컨대 셀룰로오스 및 그의 유도체, 및 폴리비닐알콜을 포함하는 중합체; 및 이들 수성 조성물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위한 산 및 염기를 전형적으로 포함한다. 상기 조성물은 또한 국소 마취제 또는 다른 활성제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 분무약, 합제(合劑), 점적약 등으로서 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 조성물은 분무 및 흡입 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 조성물을 함유하는 수성 조성물, 현탁액, 및 건조 파우더를 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 50%, 좀 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 의 주제 화합물을 함유하는데, 물론, 그 양은 예상되는 환자의 환경과 패키지에 따라 변경될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로, 부착된 분무 수단을 갖는 용기내에 담겨진다. 이러한 조성물은 또한 전형적으로 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114, 및 좀 더 환경 친화적인 플루오로카본, 또는 기타 비독성 휘발성 물질; 용매, 예컨대 물, 글리세롤 및 에탄올을 포함하며, 이들은 활성 물질을 용매화시키거나 현탁시키는데 필요한 공용매; 안정제, 예컨대 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트; 보존제, 예컨대 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄; 등장화제, 예컨대 염화나트륨; 완충액; 및 풍미제, 예컨대 사카린 나트륨을 포함한다. 이러한 조성물은 천식 등의 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.

본 발명의 다른 바람직한 조성물은 국소적인 안내(眼內) 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는 수용액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄, 티메로살, 아세트산 페닐수은; 부형약, 예컨대 폴록사머(poloxamers), 개질 셀룰로오스, 포비돈 및 정수; 등장화제, 예컨대 염화 나트륨, 만니톨 및 글리세린; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트; 산화방지제, 예컨대 소듐 메타비술파이트, 부틸화된 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인; 및 이들 배합물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위해 사용될 수 있는 산 및 염기중 하나 이상을 전형적으로 포함한다.

경구 투여용으로 유용한 본 발명의 다른 바람직한 조성물은, 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는, 정제 및 캡슐과 같은 고체, 및 용액, 현탁액 및 유탁액과 같은 액체 (바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐내의) 를 포함한다. 이러한 조성물은 1 회 복용량이 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 이러한 조성물은, 주제 화합물이 위장관 구역내에서 목적하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에서 방출될 정도로, pH 또는 시간에 따라 변화하는 코팅물을 갖는 통상적인 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 제형은 전형적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트(등록상표) 코팅물, 왁스 및 셸랙(shellac)중 하나 이상을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 어떠한 조성물도 다른 약물 활성을 임의로 포함할 수 있다. 상기 조성물에 혼입될 수 있는 약물 활성의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:

하기를 포함하는 항히스타민:

히드록시진, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 독실아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위; 피릴아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 클로르페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; 페닌다민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 150 mg 의 복용 범위; 덱스클로르페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위; 덱스브롬페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위; 클레마스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 9 mg 의 복용 범위; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 아젤라스틴, 바람직하게는 약 140 내지 약 1,680 ㎍ 의 복용 범위 (비강 투약시); 1 내지 약 8 mg (구강 투약시); 아크리바스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; (구강 또는 점안 약제로서 투약될 수 있는) 레보카르바스틴, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 메퀴타진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 아스테미졸, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 에바스틴, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 로라타딘, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 세티리진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 테르페나딘, 바람직하게는 약 30 내지 약 480 mg 의 복용 범위; 테르페나딘 대사 산물; 프로메타진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위; 디멘히드리네이트, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 메클리진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위; 트리펠렌아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 카르비녹사민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 mg 의 복용 범위; 시프로헵타딘, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 아자타딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2 mg 의 복용 범위; 브롬페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위; 트리프롤리딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 mg 의 복용 범위; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 톤질아민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 페니르아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 기침 억제제:

코데인, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 히드로코돈, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 덱스트로메토르판, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 노스카핀, 바람직하게는 약 3 내지 약 180 mg 의 복용 범위; 벤조나테이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 150 mg 의 복용 범위; 클로페디아놀, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 100 mg 의 복용 범위; 클로부티놀, 바람직하게는 약 20 내지 약 240 mg 의 복용 범위; 포미노벤, 바람직하게는 약 80 내지 약 480 mg 의 복용 범위; 글라우신; 폴코딘, 바람직하게는 약 1 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 지페프롤, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 히드로모르폰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 8 mg 의 복용 범위; 카르베타펜탄, 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위; 카라미펜, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 의 복용 범위; 레보프로폭시펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 항염제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염제 (NSAIDS):

이부프로펜, 바람직하게는 약 50 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위; 나프록센, 바람직하게는 약 62.5 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 소듐 나프록센, 바람직하게는 약 110 내지 약 1,650 mg 의 복용 범위; 케토프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 인도프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 인도메타신, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 술린닥, 바람직하게는 약 75 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 디플루니살, 바람직하게는 약 125 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 케토롤락, 바람직하게는 약 10 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 피록시캄, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 아스피린, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위; 멜코페나메이트, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 벤지다민, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 카르프로펜, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 디클로페낙, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 에토돌락, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 펜부펜, 바람직하게는 약 300 내지 약 900 mg 의 복용 범위; 페노프로펜, 바람직하게는 약 200 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위; 플루비프로렌, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 메페남산, 바람직하게는 약 250 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위; 나부메톤, 바람직하게는 약 250 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위; 페닐부타존, 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 피프로펜, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 톨메틴, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,800 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 진통제:

아세트아미노펜, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 거담제/점액용해제:

구아니페네신, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,400 mg 의 복용 범위; N-아세틸시스테인, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 암브록솔, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 브롬헥신, 바람직하게는 약 4 내지 약 64 mg 의 복용 범위; 테르핀 히드레이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 요오드화 칼륨 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는, 항콜린효능제 (예를 들면, 아트로핀제), 바람직하게는 비강 또는 구강 투여되는 항콜린효능제:

이프라트로퓸 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 42 내지 약 252 ㎍ 의 복용 범위; 아트로핀 술페이트 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 벨라돈나, (바람직하게는 추출물) 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mg 등가물의 복용 범위; 스코폴라민, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,200 ㎍ 의 복용 범위; 스코폴라민 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 호마트로핀 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위; 효시아민 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 125 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 이소프로파미드 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위; 오르페나드린 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 50 내지 약 400 mg 의 복용 범위; 벤잘코늄 클로리드 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1 % 용액 및 기타;

하기를 포함하는, 비만세포 안정화제, 바람직하게는 비강 또는 구강 투여되는 비만세포 안정화제:

크로말린, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 네도크로밀, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 옥사타미드, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위; 케토티펜, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg 의 복용 범위; 로독사미드, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000 ㎍ 의 복용 범위 및 기타;

질류톤 및 기타를 포함하는 류코트리엔 안타고니스트:

하기를 포함하는 메틸크산틴:

카페인, 바람직하게는 약 65 내지 약 600 mg 의 복용 범위; 테오필린, 바람직하게는 약 25 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위; 엔프로필린; 펜톡시필린, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,600 mg 의 복용 범위; 아미노필린, 바람직하게는 약 50 내지 약 800 mg 의 복용 범위; 디필린, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는, 산화방지제 또는 라디칼 억제제:

아스코르브산, 바람직하게는 약 50 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위; 토코페롤, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위; 에탄올, 바람직하게는 약 500 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는, 스테로이드, 바람직하게는 비강 투여되는 스테로이드:

베클로메타손, 바람직하게는 약 84 내지 약 336 ㎍ 의 복용 범위; 플루티카손, 바람직하게는 약 50 내지 약 400 ㎍ 의 복용 범위; 부데소니드, 바람직하게는 약 64 내지 약 256 ㎍ 의 복용 범위; 모메타손, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위; 트리암시놀론, 바람직하게는 약 110 내지 약 440 ㎍ 의 복용 범위; 덱사메타손, 바람직하게는 약 168 내지 약 1,008 ㎍ 의 복용 범위; 플루니솔리드, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 ㎍ 의 복용 범위; 프레드니손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 60 mg 의 복용 범위; 히드로코르티손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 20 내지 약 300 mg 의 복용 범위 및 기타;

하기를 포함하는 기관지 확장제, 바람직하게는 흡입제:

알부테롤, 바람직하게는 약 90 내지 약 1,080 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2 내지 약 16 mg; 에피네프린, 바람직하게는 약 220 내지 약 1,320 ㎍ 의 복용 범위; 에페드린, (구강으로 복용시) 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위; (비강으로 복용시) 약 250 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위; 메타프로테레놀, 바람직하게는 약 65 내지 약 780 ㎍ 또는 구강으로 복용시 10 내지 약 80 mg 의 복용 범위; 테르부탈린, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2.5 내지 약 20 mg; 이소에타린, 바람직하게는 약 340 내지 약 1,360 ㎍ 의 복용 범위; 피르부테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위; 비톨테롤, 바람직하게는 약 370 내지 약 2,220 ㎍ 의 복용 범위; 페노테롤, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 ㎍ 의 복용 범위; (구강으로 복용시) 2.5 내지 20 mg 의 복용 범위; 리메테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 ㎍ 의 복용 범위; 이프라트로퓸, (흡입제용) 바람직하게는 약 18 내지 약 216 ㎍ 의 복용 범위 및 기타; 및

하기를 포함하는 항바이러스제:

아만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 리만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위; 엔비록심; 노녹시놀, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 (바람직하게는 비강 형태); 아시클로비르, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 (구강); 1 내지 약 10 mg (바람직하게는 비강형태); 알파-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위; 베타-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 및 기타;

점안 약물 활성제:

아세틸콜린에스테라제, 예를 들면, 국소 용액중 약 0.03 % 내지 0.25 % 의 에코티오페이트 및 기타; 및

위장관 활성제:

지사제, 예컨대 1 회분 당 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg 의 이오페라미드, 및 1 회분 당 25 mg 내지 약 300 mg 의 비스무트 살리실레이트 및 기타.

물론, 상기 명세서에 명백히 시도되고 포함된 것은 상기 바람직한 혼합물의, 산 또는 염기 부가염, 에스테르, 신진대사물, 입체 이성체 및 호변이체, 뿐만 아니라 안전하고 유효한 상기 활성제의 유사체이다. 또한, 활성제는 상기 용도중의 하나 이상에 유효하고, 또한 상기 용도는 명백하게 시도된다. 상기 중복은 당 분야에서 인정되며, 징후에 따라 복용량 등을 조절하는 것도 당 업계의 권한 내에 있다.

사용 방법

이론에 얽매이지 않고, 알파-2 아고니스트가 효력을 나타내는 주요 작용 기전은, 질병(들) 및/또는 이의 징후의 원인이 되는 생물학적 케스케이드에 개입하는 것에 의한다. 알파-2 아드레날린수용체 활성에서 결손은 없을 수 있지만, 그와 같은 활성은 일반적이다. 그러나, 알파-2 아고니스트의 투여는 질병, 상태 또는 이의 징후를 고칠 수 있는 유용한 방법이다.

따라서, 여기에 사용된 바와 같이, 용어 "질병", "질환" 및 "증상"은 알파-2 아드레날린수용체 활성과 관련되거나 그에 의해 조절되는 병을 가리키는 것으로, 혼환적으로 사용된다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는" 또는 "알파-2 아드레날린수용체 활성에 의해 조절되는" 으로 표현되는 질병은, 알파-2 아드레날린수용체 활성이 질병 또는 질환의 하나 이상의 생물학적 징후를 완화하는 효과적인 수단이 되거나; 질병으로 되거나 근원 질병의 원인이 되는 생물학적 케스케이드의 하나 이상의 지점에 관여하거나; 질병의 하나 이상의 증상을 경감시키는, 질병, 상태 또는 질환을 가리킨다. 따라서, "조절"에 관련된 질병은 하기를 포함한다:

· 알파-2-활성의 부족은, 활성이 유전적으로, 감염, 자극, 내부 자극 또는 어떤 다른 원인에 의해 변하든지 간에, 질병 또는 하나 이상의 생물학적 징후의 "원인" 이다.

· 질병 또는 질환, 또는 질병 또는 질환의 관찰되는 징후(들)은 알파-2-활성에 의해 경감된다. 알파-2-활성의 부족은 원인적으로 질병 또는 질환, 또는 이의 관찰되는 징후와 관련될 필요는 없다.

· 알파-2 활성은 질병 또는 질환으로 되거나 이와 관련된 생화학적 또는 세포의 케스케이드의 부분에 관여한다. 이와 관련하여, 알파-2 활성은 케스케이드를 변경시켜, 질병, 상태 또는 질환을 억제한다.

본 발명의 화합물은 알레르기, 감기, 및 기타 비(鼻)장애과 관련한 비충혈 뿐 아니라 점막 충혈의 후유증 (예컨대, 부비강염 및 중이염)의 치료에 특히 유용하다. 유효 투여량에서, 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있음이 발견되었다.

특정한 작용 메커니즘에 구애되지는 않으나, 본 화합물은 알파-2 아드레날린수용체와 상호작용하는 능력을 통해 관련 화합물보다 비충혈억제의 치료에 있어 이점을 제공하는 것으로 믿어진다. 본 화합물은 비갑개 내 말초혈관상의 수축을 일으키는 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트임이 발견되었다.

알파-2 아드레날린수용체는 중추신경계의 내부 및 외부에 분포한다. 따라서, 작용 또는 효능에 필수적은 아니지만, 어떤 장애는 바람직하게는 상기 영역 중 단 하나에서 알파-2 아드레날린수용체 상에 작용하는 화합물로 치료된다. 본 발명의 화합물은 중주신경계 내에 침투하는 능력, 및 그에 따라 중추 알파-2 아드레날린수용체를 통해 매개되는 효과를 내는 능력에 있어 차이가 있다. 따라서, 예컨대 고도의 중추신경계 활성을 나타내는 화합물은 상기 기재된 기타 화합물보다 중추신경계 적응에 대해 바람직하다. 그러나, 주로 말초 활성을 나타내는 화합물에 있어서도, 화합물의 투여량 증가에 의해 중추신경계 작용이 촉발될 수 있다. 활성이 희망되는 영역에 제제를 운반함으로써 상기 화합물의 작용의 한층 더한 특이성이 달성될 수 있다 (예컨대, 눈, 비점막 또는 호흡기도에의 국소 투여).

특정 심혈관 장애, 통증, 물질남용 및/또는 금단, 궤양 및 위산과다의 치료 (이에 한정되지는 않음)를 위해 바람직한 화합물은 중추적으로 작용하는 이들 화합물을 포함한다. 중추적으로 작용한다는 것은 말초 알파-2 아드레날린수용체에의 작용 뿐 아니라 중추신경계 내의 알파-2 아드레날린수용체 상에 얼마간 작용한다는 것을 의미한다.

호흡기 장애, 눈병, 편두통, 특정 심혈관 장애, 및 특정한 기타 위장관 장애의 치료 (이에 한정되지는 않음)를 위해 바람직한 화합물은 말초적으로 작용한다. 말초적으로 작용한다는 것은 상기 화합물이 중추신경계 내의 알파-2 아드레날린수용체보다는 말초의 알파-2 아드레날린수용체 상에 주로 작용한다는 것을 의미한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 또한 고안압증, 녹내장, 충혈, 결막염, 및 포도막염과 같은 안장애의 치료에 유용하다. 이 화합물은 경구로 투여하거나, 또는 점적제, 분무제, 미스트(mist), 젤 또는 크림으로서 포유동물의 안구 표면에 직접 국소 투여한다.

본 발명의 화합물은 또한 설사, 과민성대장증후군, 과염산증 및 소화성궤양과 같은 위장관 장애를 억제하는 데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 심근허혈, 심장재관류손상, 협심증, 심부정맥, 심부전 및 양성전립선비대증을 포함하는 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 장애에 유용하다. 이 화합물은 또한 교감신경차단 효과로 인해 외과수술중 마취 보조약으로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 각종 장애과 관련된 통증을 경감하는 데 유용하다. 이 화합물은 경구, 비경구 및/또는 뇌척수로의 직접 주사에 의해 투여한다.

본 발명의 화합물은 또한 편두통의 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 이 화합물은 경구, 비경구 또는 비강내 투여한다.

본 발명의 화합물은 또한 물질남용, 특히 알콜 및 아편제의 남용의 치료와 이들 물질의 금단으로 유발된 금단증후군을 완화시키는 데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 패혈성 또는 심인성 쇼크, 높은 두개내압, 치핵, 정맥부전증, 반코스(vancose) 정맥, 및 폐경기 홍조를 포함하는, 혈관수축, 특히 정맥의 혈관수축이 이득을 가져올 수 있는 기타 질병 또는 장애에 대해 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 경련, 간질, 주의결핍 과다활동장애, 뚜렛(Tourette's)증후군, 및 인지장애를 포함하는 신경학적 질병 및 장애에 유용하다.

상기 화합물의 약리학적 활성 및 선택성은 간행되어 나와 있는 시험 절차를 사용하여 측정할 수 있다. 이 화합물의 알파-2 선택성은 알파-2 및/또는 알파-1 수용체를 가지고 있는 것으로 알려진 갖가지 조직 내에서 수용체 결합 친화도 및 생체내 작용력을 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ.). 하기 생체내 분석은 통상 설치류 또는 기타 종에서 수행한다. 중추신경계 활성은 진정 지수로서 운동 활성을 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Spyraki, C. ＆ H. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). 비충혈억제 활성은 경비호흡관 저항의 추정으로서 비기압계를 사용하여 측정한다 (참조: 예컨대 Salem, S. ＆ E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529). 항녹내장 활성은 안압을 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). 지사(止瀉) 활성은 프로스타글루딘으로 유도된 설사를 억제하는 화합물의 능력을 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Thollander, M., P. Hellstrom ＆ T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262). 과민성대장증후군의 치료 효능은 스트레스로 유도된 배변 증가를 감소시키는 화합물의 능력을 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro ＆ H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). 항궤양 및 과염산증 감소 효능은 이들 화합물에 의해 만들어진 위산 분비 감소를 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca ＆ C. Roze, "Effect of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796). 항천식 활성은 흡입된 항원과 같은 폐성 유발과 관련한 기관지수축에 대한 화합물의 효과를 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Chang, J., J. Musser ＆ J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D₄Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; 및 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson ＆ W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). 기침에서의 활성은 흡입된 시트르산과 같은 호흡기 유발에 대한 기침 반응의 수와 잠복기를 측정하여 결정된다 (참조: 예컨대 Callaway, J. ＆ R. King, "Effects of Inhaled α2-Adrenoceptor and GABA_BReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195). 이들 화합물의 교감신경차단 활성은 혈장 카테콜라민의 감소를 측정하거나 (참조: 예컨대 R. Urban, B. Szabo ＆ K. Starke, "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) 신장 교감신경 활성의 감소를 측정하여 결정되며 (참조: 예컨대 Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren ＆ T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), 단 심부전 및 양성전립선비대증에서 그 이득을 근거로 한다. 이들 화합물의 혈압강하 효과는 평균 혈압의 감소로써 직접 측정한다 (참조: 예컨대 Timmermans, P. ＆ P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236). 임상 연구는 수술중 심근허혈의 예방 (참조: 예컨대 Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg ＆ D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) 및 협심증의 예방에 있어서 알파-2 아고니스트의 유익한 효과를 증명하였다 (참조: 예컨대 Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch ＆ M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934). 심장재관류손상에 있어서 이들 화합물의 효능은 심장괴사 및 중성구침윤의 감소를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Weyrich, A., X. Ma, ＆ A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288). 이들 화합물의 심장 항부정맥 효과는 우아바인 유도된 부정맥의 억제를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Thomas, G. ＆ P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; 및 Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins ＆ H. Lee, "Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035). 이들 화합물의 혈관수축 활성은 생체외 적출 동맥 및 정맥 상의 수축성을 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke ＆ M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705). 두개내압을 감소시키는 이들 화합물의 효능은 지주막하출혈의 견치 모델에서 상기 특성을 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski ＆ R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979). 폐경기 홍조의 억제는 꼬리의 피부 혈류상에 알파-2 아드레날린수용체에 대해 증명된 바와 같이 (참조: 예컨대 Redfem, W., M. MacLean, R. Clague ＆ J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730), 래트의 안면 혈류의 감소를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Escott, K., D. Beattie, H. Connor ＆ S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76). 이들 화합물의 항통각 및 통증경감 특성은 설치류 몸부림(rodent writhing) 및 핫플레이트 항통각 모델에서 통증 문턱치의 증가를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon ＆ A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp. 958-972). 이들 화합물의 항편두통 효과는 래트에서 삼차신경절 자극에 대한 경막 신경성 염증의 감소를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Matsubara, T., M. Moskowitz ＆ Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150). 아편제 금단을 억제하는 이들 화합물의 능력은 증가된 교감신경 활성의 억제를 측정하여 증명된다 (참조: 예컨대 Franz, D., D. Hare ＆ K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645).

이들 화합물의 항간질성 활성을 흥분 (kindling) 반응의 억제를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind ＆ R. Szymusiak, "α2 작용제, 클로니딘은 발작을 억제하는 반면, α2 길항작용제, 이다족산은 발작을 촉진시킨다-아미그달라-흥분된 새끼 고양이의 미소주사 연구", Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). 주의부족 활동항진 질병 및 투렛 증후군(참조, 예를 들어 Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman ＆ D. Cohen, " 공질병성 (comorbid) 주의부족 활동항진 질병 및 투렛 증후군의 구안파신-치료법: 예비 임상 결과", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Vol. 34 (1995), pp. 1140-1146), 인식질병 (참조, 예를 들어 Coull, J., "α2 노르아드레날린계의 약물학적 조작. 인지 효과", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp. 116-126), 및 경련 (참조, 예를 들어 Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter ＆ D. Boisson, "다중 경화증과 연관된 경련에서 신규 항경련제, 티자니딘의 다중중심, 이중-맹 실험", Current Medical Research ＆ Opinion, Vol. 10 (1988), pp.699-708)을 포함하는 신경계 질병의 관리에서, 다른 α2 작용제의 유효성은 입증되어 왔다

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 비충혈을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 비충혈을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 비충혈은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 계절 알레르기성 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비동염, 다년성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 인간 질병 또는 장애와 연관될 수 있다. 또한, 다른 장애는 일반적으로 점막 충혈 (예를 들어, 중이염 및 부비동염) 과 연관될 수 있다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 상기 복용량 및 빈도는 기침, 만성 장애 폐질병 (COPD) 및 천식과 같은 다른 호흡기 질병을 치료하는데에도 바람직하다. 상기 복용량 및 빈도는 점막 충혈 (예를 들어, 부비동염 및 중이염) 과 관련된 질병을 치료하는데에도 바람직하다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 녹내장을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 전신에 투여되는 경우에, 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 안내 투여로 사용되는 경우, 바람직하게는, 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 주제 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % 의 화합물을 함유하는 액체 조성물을 전형적인 부피 (예를 들어, 1 또는 2 방울) 로 투여한다. 정확한 복용량 및 섭생법의 결정은 숙련자의 예측가능한 범위내이다. 상기 복용량의 안내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 위장 장애를 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 설사, 과민성 대장 증후군 및 소화성 궤양과 같은 위장 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 편두통을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 편두통을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구, 비경구 또는 비내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비내 투여의 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 약 1 회 내지 약 4 회이다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을, 고혈압, 심근 국소빈혈, 심장 관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 및 양성 전립선 비대증과 같은 교감신경계 활성과 관련된 장애를 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 상기와 같은 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 통증을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 비경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.

본 발명의 또 다른 측면은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 물질 남용 및 금단 증상을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여함으로써 알콜 및 마약과 같은 물질의 사용중지로 인한 금단 증후군 및 물질 남용을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 주제 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용량의 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 주제 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.

조성물 및 방법 실시예

하기의 비제한적 실시예들은 본 발명의 조성물 및 사용 방법을 나타낸다.

실시예 A

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 3 20.0

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 102) 80.0

디칼슘 포스페이트 96.0

발열성 실리카 (Cab-O-Sil) 1.0

스테아르산 마그네슘 3.0

총 = 200.0 mg

비충혈이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.

실시예 B

저작 가능한 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 15.0

만니톨 255.6

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101) 100.8

덱스트린화한 수크로오스 (Di-Pac) 199.5

모조 오렌지 향제 4.2

사카린 나트륨 1.2

스테아르산 15.0

스테아르산 마그네슘 3.0

FD ＆ C Yellow #6 염료 3.0

발열성 실리카 (Cab-O-Sil) 2.7

총 = 600.0 mg

비충혈이 있는 환자에게 한 정제를 저작하고 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 C

설하 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 2.00

만니톨 2.00

미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101) 29.00

민트 향미제 0.25

사카린 나트륨 0.08

총 = 33.33 mg

비충혈이 있는 환자의 설하에 정제를 놓고 녹게 한다. 충혈이 빠르고 현저하게 감소된다.

실시예 D

비내 용액 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 3 0.20

염화 벤즈알코늄 0.02

티메로살 0.002

d-소르비톨 5.00

글리신 0.35

방향제 0.075

정제수 q.s.

총 = 100.00

조성물 1 ㎖ 의 10분의 1을 비충혈이 있는 환자의 각 비공에 펌프 발동기 (pump actuator)로부터 분무한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 E

비내 겔 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 1 0.10

염화 벤즈알코늄 0.02

타이메로살 0.002

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.00

(Metolose 65SH4000(등록상표))

방향제 0.06

염화 나트륨 (0.65 %) q.s.

총 = 100.00

조성물 1 ㎖ 의 5 분의 1 을 비충혈이 있는 환자의 각 비공에 드롭퍼(dropper)로부터 방울로 도포한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 F

흡입 에어로졸 조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 2 5.0

알콜 33.0

아스코르브산 0.1

메탄올 0.1

사카린 나트륨 0.2

프로펠런트(propellant) (F12, F114) q.s.

총 = 100.00

에어로졸 조성물의 두 모금을 천식이 있는 환자에게 눈금된 투여량 흡입기로부터 흡입하도록 한다. 천식 상태가 효과적으로 경감된다.

실시예 G

국소적 안조성물

구성성분 조성 (% w/v)

주제 화합물 3 0.10

염화 벤즈알코늄 0.01

EDTA 0.05

히드록시에틸셀룰로오스 (Natrosol M(등록상표)) 0.50

메타중아황산 나트륨 0.10

염화 나트륨 (0.9 %) q.s.

총 = 100.0

조성물 1 ㎖ 의 10 분의 1 을 녹내장이 있는 환자의 각 눈에 직접 투약한다. 안내의 압력이 현저하게 감소된다.

실시예 H

경구 액체 조성물

구성성분 양/15 ㎖ 투여량

주제 화합물 2 15 mg

말레산 클로르페니라민 4 mg

프로필렌 글리콜 1.8 g

에탄올 (95%) 1.5 ㎖

메탄올 12.5 mg

유칼리유 7.55 mg

향미제 0.05 ㎖

수크로오스 7.65 g

카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 7.5 mg

미정질 셀룰로오스 및 187.5 mg

티일로오스 소듐 (Avicel RC 591(등록상표))

폴리소르베이트 80 3.0 mg

글리세린 300 mg

소르비톨 300 mg

FD ＆ C Red #40 염료 3 mg

사카린 나트륨 22.5 mg

제일인산나트륨 44 mg

시트르산 나트륨 단수화물 28 mg

정수 q.s.

총 = 15 ㎖

비충혈 및 알레르기성 비염으로 인한 콧물 증상이 있는 환자에게 액체 조성물 15 ㎖ 투여량을 삼키게 한다. 충혈과 콧물 증상이 효과적으로 감소된다.

실시예 J

경구 액체 조성물

구성성분 양/15 ㎖ 투여량

주제 화합물 2 30 mg

수크로오스 8.16 g

글리세린 300 mg

소르비톨 300 mg

메틸파라벤 19.5 mg

프로필파라벤 4.5 mg

멘톨 22.5 mg

유칼리유 7.5 mg

향미제 0.07 ㎖

FD ＆ C Red #40 염료 3.0 mg

사카린 나트륨 30 mg

정수 q.s.

총 = 15 ㎖

비충혈이 있는 환자에게 무알콜 액체 약물 15 ㎖ 투여량을 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.

실시예 K

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 4

미정질 셀룰로오스, NF 130

녹말 1500, NF 100

스테아르산 마그네슘, USP 2

총 = 236 mg

편두통이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 편두통의 통증과 전조가 현저하게 감소된다.

실시예 L

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 12

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

무수 락토스, USP 200

총 = 226 mg

통증 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 한 정제씩 섭취한다.

실시예 M

경구 캐플릿 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

무수 나프록센 나트륨, USP 220

주제 화합물 3 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 300 mg

비충혈, 두통, 열, 체통(body aches), 및 통증을 포함하는 보통의 감기, 부비강염, 또는 유행성 감기와 관련된 증상 경감용. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.

실시예 N

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 3 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

콜로이드 이산화규소, NF 30

예비겔화된 녹말, NF 50

스테아르산 마그네슘, USP 4

총 = 96 mg

양성 전립선 비대증 치료용. 하루에 한 정제씩 섭취한다.

실시예 O

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 2 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 80 mg

알코올 중독 또는 아편 중독 치료용. 12 세 이상의 성인은 매 12 시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.

화학식 I에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.

실시예 P

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 6

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 86 mg

궤양 및 위산과다증 치료용. 두 정제씩 적절히 섭취한다.

실시예 Q

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

성분 양

주제 화합물 2 10 mg/㎖ 담체

담체:

하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량 백분율):

레시틴 0.48%

카르복시메틸셀룰로오스 0.53

포비돈 0.50

메틸 파라벤 0.11

프로필 파라벤 0.011

심장 재관류 상처 감소용.

실시예 R

경구 액체 조성물

구성성분 양/액온스 투여량 (mg)

아세트아미노펜, USP 1000

숙신산 독실라민, USP 12.5

덱스트로메토르판 브롬화 수소, USP 30

주제 화합물 2 6

Dow XYS-40010.00 수지 3

다과당 콘(corn) 시럽 16000

폴리에틸렌 글리콜, NF 3000

프로필렌 글리콜, USP 3000

알콜, USP 2500

시트르산 나트륨 이수화물, USP 150

무수 시트르산, USP 50

사카린 나트륨, USP 20

향료 3.5

정수, USP 3500

총 = 29275 mg/액온스

감기 또는 유행성 감기와 관련된 소동통, 통증, 두통, 근육통, 후두염통, 및 열 경감용. 비충혈, 소후두염 및 기관지 염증으로 인한 감기, 보통의 감기와 관련된 재채기 및 콧물 증상을 경감시킨다. 12 세 이상의 성인은 매 6 시간마다 1 액온스씩 섭취한다.

실시예 S

경구 액체 조성물

구성성분 양/액온스 투여량 (mg)

무수 나프록센 나트륨, USP 220

숙신산 독실라민, USP 12.5

덱스트로메토르판 브롬화 수소, USP 30

주제 화합물 1 6

Dow XYS-40010.00 수지 3

다과당 콘 시럽 16000

폴리에틸렌 글리콜, NF 3000

프로필렌 글리콜, USP 3000

알콜, USP 2500

시트르산 나트륨 이수화물, USP 150

무수 시트르산, USP 50

사카린 나트륨, USP 20

향료 3.5

정수, USP 3800

총 = 28795 mg/액온스

조성물 실시예 T

본 발명에 따른 비경구 투약을 위한 조성물이 하기로 이루어진다:

성분 양

주제 화합물 1 10 mg/㎖ 담체

담체:

하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량%):

레시틴 0.48%

카르복시메틸셀룰로오스 0.53

포비돈 0.50

메틸 파라벤 0.11

프로필 파라벤 0.011

상기 성분을 혼합하여 용액으로 만든다. 약 2.0 ㎖ 의 용액을 패혈성 또는 심원성 쇼크를 겪고 있는 인체 대상에 정맥내로 투약한다. 증상이 진정된다.

실시예 U

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 3 10

히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12

스테아르산 마그네슘, USP 2

포비돈 K-30, USP 10

탈크, USP 12

미정질 셀룰로오스, NF 44

총 = 90 mg

심장 부정맥 치료용. 처방대로 섭취한다.

실시예 V

경구 정제 조성물

구성성분 정제당 양 (mg)

주제 화합물 1 4

미정질 셀룰로오스, NF 130

녹말 1500, NF 100

스테아르산 마그네슘, USP 2

총 = 236 mg

충혈성 심부전증 치료용. 처방대로 섭취한다.

화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 매우 유사한 결과로 사용된다.

상기 구현예의 변형은 상황에 비추어져 명세서의 안내가 주어지면 공식화에 숙련된 숙련공의 범위내에 있다.

조합 활성제의 기타 실시예들은 계획중이다. 주활성제와 결합할 수 있는 약물의 예들은 이에 참조로 통합된 미국 특허 No. 4,552,899 (Sunshine 등) 에 포함되어 있다. 본 명세서에 걸쳐 참조된 모든 기타 참조는 이에 참조로 통합되어 있다.

본 발명의 특수한 구현예가 기술되었지만, 본 발명의 정신 및 영역으로부터 벗어남이 없이 기술에 숙련된 사람이 본 발명을 다양하게 바꾸고 수정할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부한 청구항에서, 본 발명의 영역 내에 있는 모든 그러한 변형을 다루게 된다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 생물가수분해성 아미드 또는 에스테르:

[화학식 Ⅰ]

식 중,

(a) R₁은 수소, C₁-C₃알카닐 또는 알케닐, 시클로프로필 또는 할로이며;

(b) R₂는 할로, C₁-C₃알카닐 또는 알케닐이며;

(c) R₃은 수소; C₁-C₃알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로프로필, 시클로알케닐; C₁-C₃알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C₁-C₃알킬아미노 또는 C₁-C₃디알킬아미노 및 할로이며;

(d) R₄는 수소 또는 C₁-C₃알카닐이며;

(e) R₅는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
제 1 항에 있어서, R₃이 시아노, 할로 또는 수소이며, R₅는 수소인 화합물.
제 1 항에 있어서, 화합물이 4,6-디메틸-5-(2-이미다졸리닐아미노)벤즈이미다졸인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 화합물의 약학적 조성물 제조를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 화합물의, 항히스타민, 진해제, 비만세포 안정화제, 류코트리엔 안타고니스트, 거담제/점액용해제, 항산화제 또는 라디칼 억제제, 스테로이드, 기관지 확장제, 항바이러스제, 진통제, 항염증제, 위장 및 점안 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 추가로 함유하는 약학적 조성물 제조를 위한 용도.
제 1 항에 따른 알파-2 아드레날린수용체 화합물의 안전 및 유효량을 치료가 필요한 포유동물에 투여함으로써 알파-2-아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 알파-2 아드레날린수용체 화합물의 안전 및 유효량을 치료가 필요한 포유동물에 투여함으로써 교감신경 활성에 관련되고 알파-2-아드레날린수용체에 의해 조절되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법.