CZ368099A3

CZ368099A3 - Sloučenina obecného vzorce 5-(2- imidazolinylamino)benzimidazol, která je synergista alfa-2 adrenoceptoru a je použitelná pro léčení poruch modulovaných alfa-2 adrenoceptory

Info

Publication number: CZ368099A3
Application number: CZ19993680A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan; Glen Edward Mieling; Nick Nikoladies; Raymond Tod Henry; Russell James Sheldon
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1998-04-09
Filing date: 1998-04-09
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde substituenty mají specifický význam. Enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, přidané sole, biohydrolyzabilní amidy a estery těchto sloučenin a farmaceutické prostředky, zahrnující tyto sloučeniny. Použití takových sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných alfa-2 adrenoreceptory.

Description

Oblast techniky

Předmět patentu se týká 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolových sloučenin. O těchto sloučeninách bylo zjištěno, že jsou synergisté alfa-2 adrenoceptoru a že jsou použitelné pro léčení poruch modulovaných alfa-2 adrenoceptory.

Dosavadní stav techniky

Terapeutické náznaky synergistů alfa-2 adrenoceptorů byly diskutovány vliteatuře: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, & J.P. Hieble, “Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoreceptor Subtypes“, Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279.

Informace týkající se alfa adrenergických receptorů, synergistů a antagonistů se většinou týkají sloučenin, které souvisejí s následujícími referencemi: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, “12.1 α-Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, “ aAdrenoreceptor Agonists and Antagonists“, Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, “Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the oti and a2-SeIectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoreceptor Agonists“, European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, “Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoreceptor Agonists and Antagonists“, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, “Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chepleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith

& M.R. Stillings, ”Effect of 1,4-Dioxanyl Substitutům on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptors Agents”, European Journal of Medicinal Chemistiy, Vol. 24 (1989), pp. 619-622, Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, ”Heteroaromatic Analogues of the a₂Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine”, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, ”Effects of a₂-Adrenoreceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity on, Human Platelets”, British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U.S. Patent No. 3,890,319 issued to Danielewicz, Snarey & Thomas on June 17, 1975; and U.S. Patent No. 5,091,528 issued to Gluchowski on February 25,1992.

PCT publikace WO 96/04270, Synaptic Pharmaceutical Corporation, February 15, 1996 popisuje, že benzimidazoly jsou použitelné jako analgetika, anestetika nebo sedativa. Některé objevené sloučeniny, které se mohou podobat strukturně látkám tohoto patentu, neposkytují aktivitu nebo specificitu vhodnou pro léčení poruchy modulované alfa-2 adrenoreceptory. Například, aktivita sedativ a anestetik by mohla vyvolávat nežádoucí vedlejší efekt pro sloučeniny použité při léčbě nemoci, která je popsána tak, že jsou modulovány aktivitou periferních alfa-2 adrenoreceptorů. Například, u mnoha sloučenin bylo zjištěno, že efektivně léčí nazální zahlcení a že je u nich obvykle zjištěno, že mají nežádoucí vedlejší efekt jehož příčinou je hyperetenze a nespavost v systematicky efektivní dávce. Kromě toho je běžné pro jiné skupiny léků, jako jsou antihistaminy, například diphenhydramin, způsobují slabé sedativní účinky. Je zde potřeba nových léčiv, které poskytují úlevu od nazálního ucpání bez důvodných nežádoucích vedlejších efektů.

Tato potřeba se týká všech poruch modulovaných alfa adrenoreceptory. Patent seznamuje s těmito potřebami a poskytováním selektivních alfa 2 synergistů bez nežádoucích vedlejších efektů.

• ·

Podstata vynálezu

Je to podstata patentu, která poskytuje sloučeniny a prostředky použitelné v léčbě poruch modulovaných alfa-2 adrenoreceptory.

Je to podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny mající značnou aktivitu v prevenci nebo v léčbě nazálního ucpání, otitidy (zánět středního ucha) a sinusitidy (zánět vedlejších dutin nosních) bez nežádoucích vedlejších efektů.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčbu kašle, chronické obstrukční plicní nemoci (COPD) a/nebo astmatu.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčbu nemocí a poruch spojených s aktivitou sympatického nervového systému včetně benigní prostatické hypertrofie, kardiovaskulární poruchy obsahující myocardiální ischémii, znovuobnovitelné srdeční poranění, angínu, srdeční arytmii, selhání srdce a hypertenzi.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčení očních poruch jako je oční hypertenze, zelený zákal, hypermie, zánět spojivek a uveitidu.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčbu gastrozažívacích poruch jako je průjem, syndrom podrážděných útrob, hyperchlorhydrii (hyperkyselost) a peptický vřed.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčbu migrény.

Je to také podstata patentu, která poskytuje nové sloučeniny pro léčbu bolesti, poškození a/nebo stažení.

Je to ještě další podstata patentu, která poskytuje takové sloučeniny, které mají dobrou aktivitu pro perorální, parenterální, intranazální a/nebo lokální dávky.

Příklady provedení vynálezu

Tento patent se týká sloučenin, které mají obecný vzorec Ia které mají následující strukturu:

Předmět patentu se týká sloučenin, které mají obecný vzorec I a které mají následující strukturu:

(I) kde (a) Ri je vodík, C1-C3 alkanyl nebo alkenyl, cyklopropyl nebo halogen;

(b) R-2 je halogen nebo C1-C3 alkanyl, alkenyl (c) R3 je vodík; C1-C3 alkythio nebo alkoxy: hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halogen;

(d) R, je vodík nebo Ci-C3 alkanyl; a (e) R5 je získán z vodíku a methylu;

A enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, přidané sole, biohydrolyzovatelné amidy a estery a farmaceutické přípravky obsahující nové sloučeniny a jsou užité pro prevenci a léčení poruch modulovaných alfa-2 adrenoreceptory.

Detailní popis patentu

Když je použito v tomto patentu “alkanyl“, znamená to nasycený uhlovodíkový substituent, rovný nebo rozvětvený řetězec, který je substituovaný nebo nesubstituovaný. Vhodné jsou alkanyly zahrnující methyl a ethyl.

Když je použito v tomto patentu “alkenyl“, znamená to uhlovodíkový substituent s jednou dvojnou vazbou, rovný nebo rozvětvený řetězec který je substituovaný nebo nesubstituovaný.

Když je použito v tomto patentu “alkylthio“, znamená to substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Když je použito v tomto patentu “alkoxy“, znamená to substituent mající strukturu Q-O-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

• *

Když je použito v tomto patentu “alkylamino“, znamená to substituent mající strukturu QNH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.

Když je použito v tomto patentu, “dialkylamino“ znamená substituent mající strukturu QiN(Q₂)-, kde každé Q je nezávislý alkanyl nebo alkenyl.

“Halo“, “halogen“ nebo “halid“ je chloro, bromo, fluoro nebo iodo radikál.

“Farmaceuticky přijatelná sůl“ je kationová forma sole v nějaké acidické (například karboxyl) skupině nebo aniontová forma sole v nějaké bazické (například amino) skupině. V chemii je známo mnoho takových solí a jsou popsány v World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987, a další reference v tomto patentu. Vhodné kationy solí zahrnují sole alkalických prvků (jako je sodík nebo draslík), sole prvků alkalických zemin (jako je hořčík nebo vápník) a organické sole. Vhodné aniony solí zahrnují halogenidy, sírany, karboxyláty, fosforečnany a podobně. V těchto solích jsou jasně předpokládané adukty solí, které mohou poskytovat optické centrum tam, kde kdysi nebylo. Například chirální vínanové sole mohou být připraveny ze sloučenin tohoto patentu a tato definice zahrnuje také chirální sole.

Sloučeniny v tomto patentu jsou dostatečně bazické k tvorbě kyselých solí. Sloučeniny jsou užitečné jak ve volné bazické formě, tak i ve a formě kyselého aduktu solí a obě formy jsou v rámci kompetence patentu. Kyselé adukty solí jsou v některých případech více vhodné formy pro použití. V praxi je vhodné použití solí v podstatě v takovém množství, že tvoří bazické formy. Kyseliny použité pro přípravu kyselých aduktů solí zahrnují především takové produkty, které, když jsou kombinovány s volnou bází, tvoří lékařsky přijatelné sole. Tyto sole mají takový anion, že jsou relativně neškodné v lékařských dávkách pro organismus živočichů jako jsou savci, že vrozená prospěšná vlastnost ve volných bázích není narušena nějakými vedlejšími efekty příslušných anionů kyselin.

Příklady vhodných kyselých aduktů solí zahrnují, ale nejsou omezeny na hydrochlorid, hydrobromid, hydroiodid, síran, hydrogensíran, octan, trifluoroctan, dusinan, maleinan, citronan, fumaran, mravenčan, stearát, jantaran, jablečnan, malonan, adipan, glutaran, mléčnan, propionan, máselnan, vínan, methylsíran, trifluormethylsíran, p-toluensulfonan, dodecyl síran, cyklohexansulfamát a podobně. Ačkoli i jiné vhodné lékařsky přijatelné sole v rámci oblasti patentu mohou být odvozeny od jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé adukty solí bazických sloučenin jsou připravovány několika metodami. Například volná báze může být rozpuštěna v roztoku vodného alkoholu včetně vhodných kyselin a sůl je izolována odpařením roztoku. Jinak může být připravena reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, že se sole samostatně oddělí. Obtížná separace • ·

• · · solí může být urychlena druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrováním roztoku.

Ačkoli lékařsky přijatelné sole bazických sloučenin jsou vhodnější, všechny kyselé adukty solí jsou v rámci oblasti předkládaného patentu. Všechny kyselé adukty solí jsou použitelné jako zdroje volných bazických forem, dokonce i když pouze nějaké procento solí je potřebné jako přechodný produkt. Například, když jsou formy solí vytvořeny pouze pro účel nebo identifikaci nebo když jsou použity jako přechodné v přípravě lékařsky přijatelných solí iontovými procedurami, tyto sole jsou jasně považovány za část tohoto patentu.

“Biohydrolyzovatelné amidy“ se vztahují k amidu sloučeniny z patentu, který snadno konvertuje in vivo níže uvedenými živočichy za vzniku aktivní sloučeniny z patentu.

“Optický izomer“, “stereoizomer“, “enantiomer“, “diastereoizomer“ jak jsou popsány v tomto patentu, mají standardní chemické vlastnosti (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 1 lth Ed.). Samozřejmě, adukty solí mohou poskytovat optické centrum tam, kde kdysi nebylo. Například chirální vínanové sole mohou být připraveny ze sloučenin tohoto patentu a tato definice zahrnuje chirální sole. Školenému chemikovi bude zřejmé, že vytvoření racemické směsi samo o sobě vytvoří nějaké enantiomery v tomto patentu. Tudíž je jedním vytvořením myšlena více nezjedná sloučenina.

Jak je zde použito “živočichové“, pak jsou to “savci“, včetně “lidí“.

Vyškolený chemik si uvědomuje, že tautomemí forma bude existovat v určitých sloučeninách z patentu. Tudíž, v tomto popisu je objevena jedna tautomerická forma tvorbou každého ze všech tautomerů. Například, když je vytvořena forma 2-iminoimidazolidinylu, pak to pochopitelně zahrnuje všechny formy 2-imidazolinylaminu, ačkoli molekula není specificky popsána.

Ilustrace specifických chráněných forem a dalších derivátů sloučeniny, která má obecný vzorec I, není zamýšlena jako omezující. Aplikace dalších použitelných chráněnících skupin, forem solí, atd. je v rámci schopnosti vyškoleného chemika.

Sloučeniny

Tento patent zahrnuje sloučeniny, které mají strukturu jako obecný vzorec I.

Vhodné sloučeniny zahrnují:

• ·

(I)

Příklad	R1	R2	R3	R4	R5
1	methyl	methyl	H	H	H
2	methyl	methyl	H	methyl	H
3	ethyl	methyl	H	H	H

Metody přípravy sloučenin tohoto patentu

Sloučeniny tohoto patentu jsou syntetizovány procedurou popsanou v U.S. Patent 5,478,858 a U.S. Patent 5,541,210 a reference v tomto patentu uvedené. V aduktu jsou imidazolinylamino skupiny vhodně připraveny z nitro a amino sloučenin cestou následujícího příkladu syntetické sekvence:

AcOH. Reflux

Jako se všemi dalšími výchozími materiály, výše uvedené počáteční nitro a amino sloučeniny jsou známy, získány známými metodami nebo jsou komerčně dostupné. Například, substituenty mohou být začleněny například v druhé pozici upravením 1,2 fenyl diaminu s halogenovodíkem nebo podobně za přítomnosti dehydratačního činidla.

• * • · · · * · • · · · · · • · · · · • · · · · ··» • · · • · · » · · · ·

Vyškolenému chemikovi bude zřejmé, že výše uvedené ilustrované reakce jsou známé reakce. Kromě toho, je v rámci kompetence vyškolených chemiků pozměňovat tyto reakce k přípravě sloučenin v rámci oblasti nároků.

Je uznáváno, že vyškolený organický chemik může snadno uskutečnit přípravu bez dalších instrukcí a to v rámci oblasti a cviku. Toto zahrnuje redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, aromatická elektrofilní a nukleofilní substituce, etherifikace, esteryfikace a zmýdelnění a podobně. Tyto manipulace jsou popsány v standardních knihách jako jsou March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2 vol.) and Trošt and Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6 vol.). Vyškolení chemici si budou snadno uvědomovat, že určité reakce jsou lépe uskutečnitelné, když jsou jiné funkční skupiny maskovány nebo chráněny v molekule, tudíž se vyhnou nežádoucím vedlejším reakcím a/nebo se zvýší výtěžek reakce.

Často vyškolení chemici využívají chránící skupiny k uskutečnění zvýšení výtěžku nebo k zabránění nežádoucích reakcí. Tyto reakce lze nalézt v literatuře a jsou také v rámci znalostí vyškoleného chemika. Příklady několika těchto reakcí se vyskytují například v T. Greene,

Protecting Groups in Organic Synthesis.

Následující nelimitující příklad poskytuje detaily pro syntézu sloučenin z patentu:

• · · · • · · · • · · · « *

Příprava 4,6-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

5-chloro-2,4-dinitro-m-xylen. Do 250 mL kulaté baňky je přidána koncentrovaná kyselina sírová. Ta je poté ochlazena na 0 °C a je přidáno 10 g nezředěného 5-chloro-m-xylenu. Za současného míchání pomalu přidáme během 30 minut 14,35 g pevného dusičnanu draselného. Po úplném přidání je reakční směs zahřáta na pokojovou teplotu a míchána 2 hodiny až je získána pevná látka. Pevná látka je izolována filtrací za sníženého tlaku a rekrystalizována z ethanol/voda a dává 9,5 g 5-chloro-2,4-dinitro-m-xylenu jako špinavě bílé pevné látky. Tento materiál je dále čištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (90:5 hexan:ethylacetát) za vzniku 6,2 g 5-chloro-2,4-dinitro-m-xylenu jako bílé pevné látky.

5-azido-2,4-dinitro-m-xylen. Do 100 mL kulaté baňky je přidáno 10 mL N,Ndimethylformamidu, 707 mg 5-chloro-2,4-dinitro-m-xylenu a 219 mg azidu sodného. Výsledná směs je zahřívána na 80 °C po dobu 45 minut, poté ochlazena na pokojovou teplotu • ·

• · ( · · • · » « · « « ·«· ««· • · · • · · « * · · a vylita na směs voda/led a extrahována 3 x 50 mL octanu ethylnatého. Spojené organické vrstvy jsou vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zkoncentrovány na rotační vakuové odparce za získám 650 mg 5-azido-2,4-dinitro-m-xylenu jako žlutohnědé pevné látky.

4.6- dimethyl-5-nitrobenzimidazol. Do 100 mL kulaté baňky je přidáno 20 mL 80 % kyseliny mravenčí, 650 mg 5-azido-2,4-dinitro-m-xylenu a 100 mg 10 % paladia na uhlíku.

Tato směs je zahřívána na 80 °C po dobu 30 minut, ochlazena na pokojovou teplotu a zfiltrována skrz silikagel (elucí s vodou). Filtrát je zalkalizován na pH 10 přidáním 28 % hydroxidu amonného a extrahován 3 x 100 mL octanu ethylnatého. Kombinované organické extrakty jsou vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a koncentrací dávají 410 mg 4,6dimethyl-5-nitrobenzimidazolu jako žlutý olej.

5-amino-4,6-dimethylbenzimidazol. Heterogenní směs 410 mg 4,6-dimethyl-5nitrobenzimidazolu a 50 mg 10 % paladia na uhlíku ve 25 mL methanolu je redukována vodíkem (1 ATM, míč) po dobu 16 hodin. Výsledná směs byla zfiltrována přes Celit a koncentrována rotační vakuovou odparkou za vzniku žlutého zbytku. Tento zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (95:5 dichlormethammethanol) za vzniku 265 mg 5amino-4,6-dimethylbenzimidazolu jako bílé látky.

4.6- dimethyl-5-izothiokyanátobenzimidazol. Do 100 mL kulaté baňky je přidáno 265 mg 5-amino-4,6-dimethylbenzimidazolu, 20 mL tetrahydrofuranu, 584 mg di-2pyridylthionokarbonátu (DPT) a 20 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). Výsledná reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. 1 g silikagelu je přidán do reakční směsi a výsledná kaše je koncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka je přidána navrch silikagelové kolony a eluována se směsí 50:50 hexan:octan ethylnatý k získání 250 mg částečně znečištěného 4,6-dimethyl-5-izothiokyanátobenzimidazolu jako špinavě bílé látky.

Produkt je použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

4,6,-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol. Roztok 250 mg nečistého 4,6dimethyl-5-izothiokyanátobenzimidazolu v 5 mL dichlormethanu je přidán po kapkách do roztoku 370 mg diaminoethanu v 5 mL dichlormethanu. Výsledný roztok je míchán při pokojové teplotě 15 minut a poté je koncentrován rotační vakuovou odparkou za vzniku N(4,6-dimethylbenzimidazol-5-yl)-N’-2-aminoethylthiomočoviny jako špinavě bílé pevné látky. Tato látka je rozpuštěna v 10 mL methanolu a do tohoto roztoku je přidáno 13 mg octanu rtuťnatého. Výsledná reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, zfiltrována skrz vrstvu silikagelu a koncentrována za vzniku špinavě bílé látky. Tento zbytek je čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (70:30:0,5 dichlormethammethanol:

• ·

hydroxid amonný) za vzniku 14 mg 4,6,-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu jako bílé pevné látky.

Použití této metodologie a příkladů výše uvedených vhodných sloučenin je popsáno mze.

Složení

Dalším aspektem tohoto patentu je prostředek, který zahrnuje bezpečné a efektivní množství uvedené sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné sole těchto látek a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Jak je zde použito “bezpečné a efektivní množství“ znamená množství níže uvedené sloučeniny postačující k důležitému navození pozitivní modifikace ve formě vhodné k léčbě, ale tak málo, aby se vyhnulo vážným vedlejším efektům (v dostatečném poměru zisk/risk), v souladu s lékařským názorem. Bezpečné a efektivní množství níže uvedené sloučeniny se bude lišit s věkem a psychickou kondicí pacienta v době léčení, charakteru současné terapie, konkrétního použití farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalosti a kvalifikace zúčastněného lékaře.

Příprava dávky je v rámci kompetence školeného lékaře. Příklady jsou provedeny zkušeným lékařem, ale nejsou limitovány a předpokládá se, že školený chemik může připravit obměny nárokovaných sloučenin.

Sloučeniny tohoto patentu vhodněji zahrnují asi od 0,0001 % do 99 % hmotnosti níže uvedené sloučeniny, více vhodněji asi od 0,01 % do 90 % sloučeniny tohoto patentu. Závisí na cestě podávání a možné dostupnosti, charakteristice rozpustnosti nebo rozpouštění dávky, forma dávky má vhodněji asi od 10 % do 50 %, rovněž vhodná má asi od 5 % do 10 %, také vhodná má asi od 1 % do 5 % a také vhodná má asi od 0,01 % do 1 % níže uvedené sloučeniny. Frekvence dávkování níže uvedené sloučeniny je závislá na farmaceutických vlastnostech každého specifického činidla (například na biologickém poločase) a může být určena školeným lékařem.

Adukt níže uvedené sloučeniny, přípravků tohoto patentu zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič. Termín “farmaceuticky přijatelný nosič“, který je zde použit, znamená jednu nebo více kompatibilních látek nebo kapalných roztoků nebo zhuštěných substancí, které jsou vhodné pro podávání savcům. Termín “kompatibilní“, který je zde použit, znamená, že komponenty přípravků jsou schopné být mísitelné s níže uvedenou sloučeninou a s každou další v takovém stylu, že zde není interakce, která by mohla podstatně redukovat farmaceutickou účinnost přípravku za normálního použití. Vhodněji, když jsou kapalné formy dávek použity, sloučeniny tohoto patentu jsou rozpustné v komponentech přípravků.

• · · · • · · ·

Farmaceuticky přijatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně vysoce čisté a dostatečně málo toxické, aby mohly být vhodné pro podávání léčeným savcům.

Některé příklady substancí, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo komponenty těchto látek jsou cukry jako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby jako je kukuřičný škrob, škrob z brambor; celulózy a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethyl celulózy, ethyl celulóza a methyl celulóza; práškový tragant; slad; želatina; mastek; pevný lubrikant jako je stearová kyselina a stearan hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje jako je olej burských oříšků, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej kakaových bobů; polyoly jako je propylen glykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylen glykol; alginová kyselina; emulgátory jako je Tweens®; kapalná činidla jako lauryl síran sodný; zbarvující činidla; esenciální činidla; tabletová činidla, stabilizátory; antioxidanty; konzervační prostředky; bezpyrogem voda; izotonická sůl; a roztok fosfátového pufru. Výběr farmaceuticky přijatelných nosičů ke společnému použití s níže uvedenou sloučeninou je přednostně určen cestou, kterou jsou sloučeniny podávány. Pokud je níže uvedená sloučenina vstříknuta, je vhodné, aby byl farmaceuticky přijatelný nosič sterilní, fyziologicky slaný jako krev a pH, aby bylo upraveno na asi 7,4.

Jestliže je vhodný způsob podávání níže uvedené sloučeniny perorální, vhodnějším typem forem jsou proto tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety a podobně. Takový typ dávek zahrnuje bezpečné a efektivní množství níže uvedené sloučeniny, která je vhodněji asi od 0,01 mg do 350 mg, více vhodněji asi od 0,1 mg do 35 mg pro 70 kg osobu. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu typu dávek pro perorální podávání jsou dobře známé v chemii. Tablety typicky zahrnují obvyklé farmaceuticky přijatelné adjuvans jako inertní roztoky, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza; pojidla jako je škrob, želatina a sacharóza; Dezintegrační látky jako je škrob, kyselina alginová a zesíťovaná karmalóza; lubrikanty jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Glidant jako je oxid křemičitý, který může být použit ke zdokonalení kapalných charakteristik práškové směsi. Zbarvující činidla jako je FD & C barvivo, které může být přidáno pro lepší vzezření. Sladidla a chuťová činidla jako je aspartam, sacharin, mentol, peprmint a ovocná aroma jsou obvyklá adjuvans pro žvýkací tablety. Kapsle typicky zahrnují jednu nebo více pevných roztoků uvedených výše. Výběr komponentů nosičů závisí na sekundárních vlastnostech jako je chuť, cena a vlastní stabilita, která není kritická pro použití v tomto patentu a může být snadno změněna zkušenými chemiky.

Perorální přípravky také zahrnují kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobně. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu nějakých přípravků jsou dobře známé • · • · v chemii. Nějaké kapalné orální přípravky vhodně obsahují asi od 0,001 % do 5 % mze uvedené sloučeniny, více vhodněji asi od 0,01 % do 0,5 %. Typické komponenty nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylen glykol, polyethylen glykol, kapalnou sacharózu, sorbitol a vodu. Pro suspenze, typická suspenzující činidla zahrnují methyl celulózu, sodnou sůl karboxymethyl celulózy, Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; typická žvýkací činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a typické konzervační prostředky jsou včetně methyl parabenu a benzoanu sodného. Perorální kapalné přípravky mohou také zahrnovat jednu nebo více komponent jako jsou sladidla, chuťová činidla a zbarvující látky zmiňované výše.

Ostatní přípravky použitelné pro dosažení systematické dávky níže uvedené sloučeniny zahrnují podjazykové a ústní dávkové formy. Takové typické přípravky zahrnují jednu nebo více rozpustných náplňových substancí jako je sacharóza, sorbitol a manitol; a vázací látky jako je arabská guma, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxypropyl methyl celulóza. Mohou být také zahrnuty Glidanty, lubrikanty, sladidla, zbarvující látky, antioxidanty a chuťové látky uvedené výše.

Přípravky mohou být také užity k podávání sloučenin na místo, kde je požadována aktivita: intranazální dávka pro odhlenění nosu, inhalátory pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci. Vhodné přípravky tohoto patentu zahrnují roztoky nebo emulze, především vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a efektivní množství požadované sloučeniny použité pro místní intranazální podání. Některé přípravky vhodněji obsahují asi od 0,001 % do 25 % požadované sloučeniny, více vhodněji asi od 0,01 % do 10 %. Podobné přípravky jsou vhodné pro systematické použití požadovaných sloučenin intranazální cestou. Přípravky zamýšlené jako dávka systematických sloučenin pro nazální dávku vhodněji zahrnuje podobné množství níže uvedené sloučeniny, které jsou určeny jako bezpečné a efektivní pro perorální nebo parenterální podávání. Takové sloučeniny použité pro intranazální dávkování také typicky zahrnují bezpečné a efektivní množství konzervačních látek, jako je benzalkonium chlorid a thimerosal a podobně; chelatačních činidel jako je edetan sodný a další; pufry jako je fosforečný, citrátový a acetátový pufr; tonika jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, manitol a další; antioxidanty jako je kyselina askorbová, acetyl cystin, thiosiřičitan sodný a další; aromatická činidla; činidla upravující viskozitu jako jsou polymery zahrnující celulózu, deriváty těchto látek a polyvinyl alkohol a kyseliny a báze na úpravu pH těchto vodných přípravků podle potřeby. Přípravky mohou také obsahovat lokální anestetika nebo další aktivní látky. Tyto přípravky mohou být použity jako spreje, aerosoly, kapky a podobně.

• · » · ·

Další preferované přípravky tohoto patentu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché prášky obsahující bezpečné a efektivní množství požadované sloučeniny zamýšlené pro rozprašování a inhalační podávání. Některé přípravky vhodněji obsahují asi od 0,1 % do 50 % níže uvedené sloučeniny, více vhodněji asi od 1 % do 20 %; ovšem množství může být změněno v závislosti na přání pacienta a balení. Některé přípravky jsou typicky obsaženy v nádobách s připojeným rozprašovačem. Některé přípravky také typicky zahrnují hnací plyny jako jsou chloroflurouhlovodíky 12/11 a 12/114 a fluorovodíky více neškodné životnímu prostředí nebo jiné netoxické těkavé látky; rozpouštědla jako je voda, glycerol nebo ethanol, tyto zahrnují spolurozpouštědla, která jsou nutná pro solvatování nebo suspenzování aktivní látky; stabilizátory jako je kyselina askorbová, thiosiřičitan sodný; konzervační činidla jako je cetylpyridinium chlorid, benzalkonium chlorid; látky upravující tonicitu jako je chlorid sodný; pufry; a chuťová činidla jako je sodná sůl sacharinu. Některé přípravky jsou vhodné pro léčení respiračních nemocí jako je astma a podobně.

Ostatní preferované přípravky tohoto patentu zahrnují vodné roztoky obsahující dostatečné a efektivní množství níže uvedené sloučeniny zamýšlené pro místní vnitrooční podávání. Některé přípravky vhodněji zahrnují asi od 0,0001 % do 5 % níže uvedené sloučeniny, více vhodněji asi od 0,01 do 0,5 %. Některé přípravky také typicky zahrnují jednu nebo více konzervačních látek, jako je benzalkonium chlorid, thimerosal, octan fenyl rtuti; nosiče jako jsou poloxamery, modifikované celulózy, povidony a vyčištěnou vodu; látky upravující tonicitu jako je chlorid sodný, manitol a glycerin; a pufry jako jsou acetátový, citrátový, fosfátový a borátový pufr; antioxidanty jako jsou thiosiřičitan sodný, butyl hydroxytoluen a acetyl cystein; kyseliny a zásady mohou být použity pro úpravu pH těchto látek podle potřeby.

Ostatní preferované přípravky tohoto patentu použité pro perorální dávkování zahrnují pevné látky jako jsou tablety, kapsle a kapalné látky jako jsou roztoky, suspenze a emulze (vhodněji v měkkých želatinových kapslích), obsahujících bezpečné a efektivní množství níže uvedené sloučeniny. Některé přípravky vhodněji obsahují asi od 0,01 mg do 350 mg na dávku, více vhodněji asi od 0,1 mg do 35 mg na dávku. Některé přípravky mohou být uvolňovány konvenčními metodami typicky se změnou pH nebo s časově závislými obaly a potom je požadovaná sloučenina uvolňována v gastro zažívacím traktu v různých časech v závislosti na požadované akci. Některé formy dávek typicky zahrnují, ale nejsou limitovány, jednu nebo více ftalátu acetat celulózy, polyvinyl acetát ftalátu, hydroxypropyl methylcelulózy ftalátu, ethylcelulózy, obalení Eudragitem®, vosky a šelakem.

β · · • # · * • · · • · · · ·

Některé přípravky tohoto patentu mohou navíc zahrnovat ostatní aktivní léčiva. Nelimitující příklady aktivních léčiv, které mohou být obsaženy v těchto přípravcích zahrnují:

Antihistaminy zahrnují:

Hydroxyzin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 400 mg; Doxylamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 3 do 75 mg; Pyrilamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 200 mg; Chlorfeniramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 24 mg; Fenindamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 150 mg; Dexchlorfeniramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,5 do 12 mg; Dexbromfeniramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,5 do 12 mg; Clemastin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 9 mg; Difenhydramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 300 mg; Azelastin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 140 do 1680 pg (pokud je podáván intranazálně); 1 až 8 mg (pokud je podáván orálně); Acrivastin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 24 mg; Levocarbastin (který může být podáván jak intranazálně, tak jako oční medikament), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 800 mg; Mequitazin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 20 mg; Astemizol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 20 mg; Ebastin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 20 mg; Loratadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 40 mg; Cetirizin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 20 mg; Terfenadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 30 do 480 mg; metabolity Terfenadinu; Promethazin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 50 mg; Dimenhydrinát, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 12,5 do 400 mg; Meclizin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 50 mg; Tripelennamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 6,25 do 300 mg; Carbinoxamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,5 do 16 mg; Cyproheptadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2 do 20 mg; Azatadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,25 do 2 mg; Brompheniramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 24 mg; Triprolidin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,25 do 10 mg; Cyclizin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 12,5 do 200 mg; Thonzylamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 12,5 do 600 mg; Pheniramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 3 do 75 mg; Cyclizin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 12,5 do 200 mg a další;

Antituživa zahrnují:

Kodein, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2,5 do 120 mg; Hydrocodon, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2,5 do 40 mg; Dextromethorphan, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2,5 do 120 mg; Noscapin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 3 do 180 mg; Benzonatát, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 600 mg; Difenhydramin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od

12,5 do 150 mg; Chlofedianol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 12,5 do 100 mg; Clobutinol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 20 do 240 mg; Fominoben, vhodněji v dávce v rozsahu asi • · • · · · · · · · · · · 9 • · · · · ··«· ·· · · · * · ··«*·· • · · · · · « • · · · · ······· · · « · od 80 do 480 mg; Glaucin; Pholcodin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 40 mg;

Zipeprol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 75 do 300 mg; Hydromorfone, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 0,5 do 8 mg; Carbetapentan, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 15 do 240 mg; Caramifen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 100 mg; Levopropoxyfen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 200 mg a další;

Protizánětlivé látky, vhodněji nesteroidní a protizánětlivé látky, (NSAIDS) zahrnují:

Ibuprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 3200 mg; Naproxen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 62,5 do 1500 mg; Naproxen sodný, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 110 do 1650 mg; Ketoprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 300 mg; Indoprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 200 mg; Indomethacin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 200 mg; Sulindac, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 75 do 400 mg; Diflunisal, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 125 do 1500 mg; Ketorolac, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 120 mg; Piroxicam, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 40 mg; Aspirin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 80 do 4000 mg; Meclofenamát, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 400 mg; Benzydamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 200 mg; Carprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 75 do 300 mg; Diclofenac, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 200 mg; Etodolac, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 1200 mg; Fenbufen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 300 do 900 mg; Fenoprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 3200 mg; Flurbiprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 300 mg; kyselina Mefenamová, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 250 do 1500 mg; Nabumeton, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 250 do 2000 mg; Fenylbutazon, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 400 mg; Pirprofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 800 mg; Tolmetin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 1800 mg a další;

Analgetika zahrnují:

Acetaminofen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 80 do 4000 mg; a další;

Prostředky usnadňující vykašlávání/mukolytika zahrnují:

Guaifenesin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 2400 mg; N-acetylcystein, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 600 mg; Ambroxol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 15 do 120 mg; Bromhexin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 4 do 64 mg; hydrát Terpinu, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 1200 mg; Iodid draselný, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 250 mg a další;

Anticholinergetika (například atropiny), podávané vhodněji intranazálně nebo orálně, zahrnují:

Ipratroprium (vhodněji intranazálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 42 do 252 pg; síran Atropinu (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 1000 pg; Belladonna (vhodněji jako extrakt), vhodněji ekvivalentně v dávce v rozsahu asi od 15 do 45 mg; Scopolamin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 400 do 3200 pg; methobromid Scopolaminu, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2,5 do 20 mg; methobromid Homatropinu, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2,5 do 40 mg; Hyoscyamin (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 125 do 1000 pg; Isopropramid (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 20 mg; Orfenadrin (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 400 mg; chlorid Benzalkonia (vhodněji intranazálně) vhodněji asi od 0,005 do 0,1 % roztoku a další;

Stabilizátory monocytů, podávané vhodněji intranazálně nebo orálně, zahrnují:

Cromalyn, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 60 mg; Nedocromil, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 10 do 60 mg; Oxatamid, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 15 do 120 mg; Ketotifen, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 1 do 4 mg; Lodoxamid, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 3000 pg a další;

Antagonisté leukotrienu zahrnují Zileuton a další;

Methylxanthiny zahrnují:

Kofein, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 65 do 600 mg; Theofyllin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 25 do 1200 mg; Enprofyllin; Pentoxifyllin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 400 do 3600 mg; Aminofyllin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 800 mg; Dyfyllin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 1600 mg a další;

Antioxidanty nebo inhibitory radikálů zahrnují:

Kyselinu askorbovou, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 10000 mg; tokoferol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 2000 mg; ethanol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 500 do 10000 mg a další;

Steroidy, podávané vhodněji intranazálně, zahrnují:

Beclomethason, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 84 do 336 pg; Fluticason, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 400 pg; Budesonid, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 64 do 256 pg; Mometason, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 300 mg; Triamcinolon, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 110 do 440 pg; Dexamethason, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 168 do 1008 pg; Flunisolid, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 300 mg; Prednison (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 5 do 60 mg; Elydrocortison (vhodněji orálně), vhodněji v dávce v rozsahu asi od 20 do 300 mg a další;

• · · · · · · « k «· · • · · · · k · · · • k ·· · · · · · k · k k • · · · · k · • · · · · ···«··· ·· e ·

Bronchodilátory, vhodněji inhalační, zahrnují:

Albuterol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 90 do 1080 pg; 2 až 16 mg (pokud je dávka podávána orálně); Epinephrin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 220 do 1320 pg; Efedrin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 15 do 240 mg (pokud je dávka podávána orálně); 250 až 1000 μg (pokud je dávka podávána intranazálně); Metaproterenol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 65 do 780 pg nebo 10 až 80 mg pokud je dávka podávána orálně; Terbutalin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 2400 pg; 2,5 až 20 mg (pokud je dávka podávána orálně);

Isoetharin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 340 do 1360 pg; Pirbuterol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 2400 pg; Bitolterol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 370 do 2220 pg; Fenoterol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 100 do 1200 pg; 2,5 až 20 mg (pokud je dávka podávána orálně); Rimeterol, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 1600 pg; Ipratroprium, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 18 do 216 pg (inhalace) a další; a

Antivirové látky zahrnují:

Amantadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 200 mg; Rimantadin, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 50 do 200 mg; Enviroxim; Nonoxinoly, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 2 do 20 mg (vhodněji v intranazální formě); Acyclovir, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 200 do 2000 mg (orálně); 1 až 10 mg (vhodněji v intranazální formě); Alfa-interferon, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 3 do 36 MIU; Beta-interferon, vhodněji v dávce v rozsahu asi od 3 do 36 MIU a další;

Aktivní látky očních léčiv: inhibitory acetylcholinesterázy, například echothiofát od 0,03 % až 0,25 % v lokálním roztoku a další; a

Aktivní látky zažívacího traktu: protiprůjmové látky, například loperamid asi od 0,1 mg do 1 mg na dávku a salicylan vizmutitý asi od 25 mg do 300 mg na dávku a další.

Samozřejmě, srozumitelně uvedené a zahrnované v popisu výše jsou kyseliny a báze aduktů solí, esterů, metabolitů, stereoizomerů a enantiomerů těchto vhodných kombinací aktivních látek, i jejich analogů přičemž účinky jsou bezpečné a efektivní. Je také známo, že aktivní látky mohou být užitečné pro více než jedno z výše uvedených použití a tato použití jsou také jasná. Toto překrývání účinků je známo v lékařství a k upraveným dávkám je dobré použít znalostí kompetentního vyškoleného lékaře.

Metody použití

Bez omezení teorie, je uvažováno, že primární mechanismus, kterým alfa-2 synergisté jsou účinné, je intervence v biologické kaskádě zodpovědné za poruchu(y) a/nebo projev(y) z ní vyplývající. Může se stát, že nejde o deficit v aktivitě alfa-2 adrenoreceptorů: potom taková • · * »» · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · »··· · · · · · • · · · · ··· · · *·♦·»·· · · aktivita může být normální. Ačkoli může být podávání alfa-2 adrenoreceptorů užitečný způsob napravení poruchy, stavů nebo projevů z nich vyplývajících.

Tak, jak je zde použito termínů “nemoc“, “porucha“ a “stav“, tak lze tyto navzájem zaměňovat v popisu se související chorobou nebo s modulováním aktivity alfa-2 adrenoreceptorů.

Jak je zde použito, porucha popsána termínem “modulování alfa-2 adrenoreceptorů“ nebo “modulování aktivity alfa-2 adrenoreceptorů“ se vztahuje k poruše, stavu nebo nemoci, kde aktivita alfa-2 adrenoreceptorů vede ke zmírnění poruchy nebo jedné nebo více biologických stavů nemoci nebo poruchy; nebo zasahuje s jedním nebo více místy v biologické kaskádě buď ke směřování k poruše nebo odpovědností za zásadní nemoc; nebo zmírnění jednoho nebo více symptomů poruchy. Takto, níže uvedené poruchy “modulování“ zahrnují ty pro které:

je nedostatek alfa-2 aktivity “důvod“ poruchy nebo jedné nebo více biologických stavů, zda byla aktivita upravena geneticky infekcí, podrážděním, vnitřním podnětem nebo byla nějaká jiná příčina;

nemoc nebo porucha nebo rozpoznatelný stav nebo stavy nemoci nebo poruchy jsou zmírněny alfa-2 aktivními látkami. Nedostatek alfa-2 aktivních látek nemusí být důvodem souvisejícím s nemocí nebo poruchou nebo rozpoznatelným stavem;

alfa-2 aktivní látky zasahují do části biochemické nebo buněčné kaskády tak, že výsledky souvisejí s nemocí nebo poruchou. V tomto ohledu, alfa-2 aktivní látky upravují kaskádu a tak kontrolují nemoc, stav nebo poruchu.

Sloučeniny tohoto patentu jsou obzvláště použitelné pro léčbu nazálního zahlcení spojeného s alergiemi, nachlazeními a jinými nazálními poruchami stejně jako s dalším zahlcením sliznatých membrán (například sinusitida a otitida). Byla nalezena taková účinná dávka, která nevyvolává nežádoucí vedlejší efekty.

Zatímco není limitován konkrétní mechanismus aktivních látek, níže uvedené sloučeniny jsou určeny k poskytnutí výhod v léčbě nazálního zahlcení v důsledku možnosti sloučenin majících schopnost interakce s alfa-2 adrenoreceptory. O níže uvedených sloučeninách bylo zjištěno, že jsou alfa-2 synergisté, kteří způsobují omezení periferního vaskulámího dna v nosní skořepině.

Alfa-2 adrenoreceptory jsou distribuovány uvnitř a vně centrální nervové soustavy. Tato možnost není nezbytná pro aktivitu nebo účinnost, některé poruchy jsou vhodněji léčeny sloučeninami, které se chovají jako alfa-2 adrenoreceptory pouze v jedné oblasti. Sloučeniny tohoto patentu jsou ty pravé, mající schopnost proniknout do centrálního nervového systému a • · ·«· · · ·*·« »» · * » · · ··«·«· • · · · · · « ··· * · *»»·♦·· · · *· tak produkovat zprostředkovaný účinek pro centrální alfa-2 adrenoreceptory. Takto, například sloučenina, která projevuje vysoký stupeň aktivity v centrálním nervovém systému, je vhodná pro centrální nervový systém kvůli dalším sloučeninám, jak je popsáno níže. Ačkoli dokonce i pro sloučeniny, které mají především periferní aktivitu, akce nervového centrálního systému mohou být evokovány zvyšováním množství sloučenin v dávce. Další specificity akcí těchto sloučenin mohou být dosaženy dodáním činidla do oblasti, kde je aktivní látka požadována (například lokální podávání do oka, nazální mucosa nebo respiračního traktu).

Sloučeniny jsou vhodné, ale nejsou limitovány jen pro léčbu některých kardiovaskulárních poruch, bolesti, zbavení se závislosti na návykových látkách, vředu a hyperkyselosti zahrnující ty sloučeniny, které jsou centrálně aktivní. Centrálně aktivním je míněno to, že mají nějaké aktivní látky vliv na alfa-2 adrenoreceptory v centrálním nervovém systému navíc k jejich akci látkám na periferní alfa-2 adrenoreceptory.

Vhodné sloučeniny nejsou limitovány pro léčbu respiračních poruch, očních poruch, migrény, určitých kardiovaskulárních poruch a nějakých dalších gastrostřevních poruch a jsou periferně aktivní. Periferně aktivním je míněno to, že tyto sloučeniny účinkují především na alfa-2 adrenoreceptory v periférii, spíš než na ty v centrálním nervovém systému. Zkušený lékař určí dostupné metody, tj. které sloučeniny jsou především periferně aktivní a které jsou především centrálně aktivní.

Takto, sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro léčbu očních nemocí jako je oční hypertenze, glaukom, hyperemie, zánět spojivek a uveitida. Sloučeniny jsou podávány buď perorálně nebo lokálně jako kapky, spreje, gely nebo krémy přímo na povrch savčího oka.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro kontrolu gastrostřevních poruch jako je průjem, syndrom podrážděného střeva, hyperchlorhydrie a peptický vřed.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro nemoci a poruchy spojené s aktivitou periferního nervového systému včetně hypertenze, myokardiální ischémie, znovuobnovitelného srdeční poranění, angíny, srdeční arytmie, srdečního selhání a benigní prostatické hypertrofie. Následkem jejich sympatetickému efektu, sloučeniny jsou také použitelné jako adukt k anestézii během chirurgického zákroku.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro zmírnění bolesti spojené s rozličnými poruchami. Sloučeniny jsou podávány perorálně, parenterálně a/nebo injekcí přímo do cerebrospinální tekutiny.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro periferní nebo akutní léčení migrény. Sloučeniny jsou podávány perorálně, parenterálně nebo intranazálnč.

• «

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro léčbu závislosti, zejména na alkoholu a opiátech a zmírnění abstinenčních syndromů evokovaných nepodáváním těchto substancí.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro léčbu dalších nemocí a poruch, kde vázokonstrikční účinky, zejména na žíly by mohly poskytovat pomoc, při septickém nebo srdečním šoku, zvýšeném intrakraniálním tlaku, hemeroidů, nedostatečnosti žil, varikóze žil a menopausalním krvácení.

Sloučeniny tohoto patentu jsou také užitečné pro neurologické nemoci a poruchy včetně spastické obrny, epilepsie, deficitu hyperaktivní poruchy, Touretova syndromu a poznávací poruchy.

Farmakologicky aktivní látky a selektivita těchto sloučenin může být určena použitím zveřejněných postupů. Alfa-2 selektivita sloučenin je určena změřením vazebné afinity receptorů a in vitro funkční sílou v rozličném pletivu o němž je známo, že má alfa-2 a/nebo alfa-1 receptory. (Viz. například, The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbrid, ed., Humana Press, Clifton, NJ.) Následující kvantitativní rozbory in vivo jsou typicky řízeny v hlodavcích nebo jiných druzích. Aktivita centrálního nervového systému je určena změřením lokomoční aktivity jako indexu uklidňujících léků. (Viz. například, Spyraki, C. & H. Fibiger, “Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors”, Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). Nazální aktivita odkrvení je změřena použitím nosometru jako kalkulace rezistence nazálních dýchacích cest. (Viz. například, Salem, S. & E. Clemente, “A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Activity”, Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529). Aktivita antiglaukomu je určena změřením vnitrookulámího tlaku. (Viz. například, Potter, D., “Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”, Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). Antiprůjmová aktivita je určena změřením schopností sloučenin k potlačení indukovaného průjmu prostaglandiny. (Viz. například, Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, “Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists”, Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255262). Efektivnost v léčení syndromu podrážděného střeva je určena změřením schopností sloučenin redukovat zvětšování fekálního vyprázdnění indukovaného stresem. (Viz. například, Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III “Coldrestraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit”, American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). Antivředová účinnost a redukce produkce hyperchlorhydrie je určena změřením redukce v žaludeční kyselině sekretu produkovanými těmito sloučeninami (Viz. například, Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Róze, φ ·

“Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat”, British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796). Antiastmatická aktivita je určena změřením účinku sloučeniny na stažením průdušek spojovaném splicním imunologickým testem při inhalování antigenů. (Viz. například, Chang, J. J. Musser & J. Hand, “Effect of a Novel Leukotriene D4 Antagonists with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig”, International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; and Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yrger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, “The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep”, American Reviews of Respirátory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). Aktivita kašle je určena změřením množství a odpovědí latentního kašle při použití respirátoru, když je inhalována kyselina citrónová. (Viz. například, Callaway, J. & R. King, “Effects of Inhaled <x2-Adrenoreceptor and GABAb Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tridal Volume Changes in Guinea Pigs“, European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195). Příznivá aktivita těchto sloučenin je určena změřením redukce catecholaminů v plazmě. (Viz. například, R. Urban, B. Szabo & K. Starke “Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304“, European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) nebo redukcí sympatetické nervové ledvinové aktivity (Viz. například, Feng, Q., Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, “Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 11291135), poskytují základy pro jejich užitek v srdečním selhání a benigní prostatické hypertrofie. Hypotenzívní efekt těchto sloučenin je změřen přímo jako redukce krevního tlaku (Viz. například, Timmermans, P. & P. Van Zwieten, “Central and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines“, European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1997), pp. 229236). Klinické studie musí demonstrovat prospěšný efekt alfa-2 synergistů v prevenci myokardiální ischémie během operace (Viz. například, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, “Effectsof Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgey“, Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) a v prevenci angíny (Viz. například, Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch & M. Oliver, “Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an a2-adrenoreceptor Agonist“, Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934). Účinnost těchto sloučenin v srdečním znovuobnovitelného zranění je určena změřením redukce srdeční nekrosy a neutrofilní infiltrace (Viz. například, Weyrich, A., X Ma, & A. Lefer, “The Role of LArginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardical Ischemia in the Cat“, Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288). Efekt srdeční antiarytmie těchto sloučenin je určen změřením inhibice způsobenou ouabainem arytmií (Viz. například, Thomas, G. & P. Stephen, “Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhytmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig“, Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; and Samson, R., J. Cai E. Shibata, J. Martins & H. Lee, “Electrophysiological effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers“, American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035). Vázokonstriktivní aktivita těchto sloučenin je určena změřením kontrakce na části izolované srdečnici a žíly in vitro (Viz. například, Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, “Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoreceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705). Efektivnost těchto sloučenin při redukci intrakraniálního tlaku je určena změřením této vlastnosti na psím modelu při úniku krve z podpavučnicových cévek (Viz. například, McCormick, J., P. Mc Cormick, J. Zabramski & R. Spetzler, “Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage“, Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979). Inhibice menopausalního krvácení je určena změřením redukce proudění krve v obličejové části u krys (Viz. například, Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, “The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation“, European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76) jak určuje pro alfa-2 adrenergní synergisty v proudící krvi v kůži na ocase (Viz. například, Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, “The role of alpha-2 adrenoreceptors in the vasculature of the rat tail“, British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730). Antinociceptive a bolest redukující vlastnost těchto sloučenin je určena změřením zvyšováním prahu bolesti ve svíjejícím se hlodavci a horkovrstevném antinociceptivním modulu (Viz. například, Millan, Μ., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S, Le Marouille-Girardon & A. Gobert, “Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp. 958-972). Antimigrénový efekt těchto sloučenin je určen změřením redukce během neurogenického zanícení do trigeminální stimulace ganglionu v krysách (Viz. například, Matsubara, Τ., M. Moskowitz & Z. Huang, “UK-14,304, R(-)alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisme“, European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145150). Schopnost těchto sloučenin potlačit ústup opiátů je určena změřením potlačení zvýšené sympatické nervové aktivity (Viz. například, Franz, D., D. Hare & K. McCloskey, “Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine“, Science, Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645). Antiepileptická aktivita těchto sloučenin je určena změřením inhibice odezvy zanícení (Viz. například, Shouse, Μ., M. Bier, J. Langer, O. Alcade, M. Richkind & Szymusiak, “The a2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfusion study in amygdalakindled kittens“, Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). Účinnost dalších alfa-2 synergistů ve snaze o zvládnutí vedení neurologických poruch byla určena včetně s ohledem na deficit hyperaktivní poruchy a Tourettova syndromu (Viz. například, Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J. Leckman & D. Cohen, “Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette’s syndrome: preliminary clinical experience“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Vol. 34 (1995), pp. 1140-1146), poznávacích poruch (Viz. například, Coull, J., “Pharmacological manipulations of the a2-noradrenergic systém. Effects on cognition“, Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp. 116-126) a spasticity (Viz. například, Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, “Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis“, Current Medical Research & Opinion, Vol. 10 (1988), pp. 699-708).

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu nazálního zahlcení podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají nebezpečné nazální zahlcení. Takové nazální zahlcení může být spojeno s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují, ale nejsou tím limitovány, například sezónní alergii na rýmu, akutní respirační virovou infekci horních cest dýchacích, sinusitidu, stálou rýmu a vázomotorickou rýmu. Dále, další poruchy mohou být obecně spojeny se sliznatým membránovým zahlcením (například otitidou a sinusitidou). Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální podávání takovéto dávky je vhodnější. Frekvence podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den. Takové dávky a frekvence dávky jsou také vhodné pro léčení jiných respirační ch stavů, jako

je kašel, chronická obstrukční plicní nemoc (COPD) a astma. Takové dávky a frekvence jsou také vhodné pro léčení stavů, které jsou spojeny se sliznatým membránovým zahlcením (například sinusitidou a otitidou).

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu glaukomu podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají nebezpečný glaukom. Pokud je podávání systematické, každé podávání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Pokud je intraoční podávání použito, potom je vhodné jedno podávání typického objemu (například jedna nebo dvě kapky) kapalné sloučeniny zahrnují asi od 0,01 % do 0,5 % sloučeniny. Rozhodnutí přesné dávky a životosprávy je v rámci oblasti školeného lékaře. Intraoční podávání takové dávky je vhodnější. Frekvence intranazálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentuje vhodná asi jedenkrát až šestkrát denně, vhodnější asi jedenkrát až šestkrát denně.

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu gastrostřevních poruch jako je průjem, syndrom podrážděného střeva a peptického vředu podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají nebezpečné gastrostřevní poruchy. Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální perorálního podávání takovéto dávky je vhodnější. Frekvence podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den.

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu migrény podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají nebezpečnou migrénu. Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální, parenterální nebo intranazální podávání takových dávek je vhodnější. Frekvence perorálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den. Frekvence parenterálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den nebo infuzí až do požadovaného účinku. Frekvence intranazálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentuje vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den.

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu poruch souvisejících s příznivou aktivitou nervového systému, jako je hypertenze, myokardiální ischémie, znovuobnovitelného srdečního poranění, angína, srdeční arytmie a benigní hypertrofie prostaty podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají tyto nebezpečné nemoci nebo poruchy. Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální a parenterální podávání takových dávek je vhodnější. Frekvence perorálního podávám níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den. Frekvence parenterálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den nebo infuzí až do požadovaného účinku.

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu bolesti podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají nebezpečnou bolest. Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální a parenterální podávání takových dávek je vhodnější. Frekvence perorálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den. Frekvence parenterálního podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentuje vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den nebo infuzí až do požadovaného účinku.

Další aspekt tohoto patentu se týká metod pro prevenci nebo léčbu substance pro zbavení se závislosti abstinenčního syndromu pocházejícího z nepodávání těchto substancí jako je alkohol a opiáty podáváním bezpečného a efektivního množství níže uvedené sloučeniny savcům nebo těm, kteří prodělávají odvykací kůru nebo mají odstupující symptomy. Každé podání dávky níže uvedené sloučeniny vhodněji poskytuje dávku v rámci rozsahu asi od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg sloučeniny, více vhodněji asi od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Perorální podávání takovéto dávky je vhodnější. Frekvence podávání níže uvedené sloučeniny podle tohoto patentu je vhodná asi jedenkrát až šestkrát za den, vhodněji asi jedenkrát až čtyřikrát za den.

Příklady prostředků a metod

Následující neomezující příklady ilustrují prostředky a metody použití tohoto patentu.

Příklad A

Prostředek orálních tablet

Množství na tabletu (mg) 20,0 80,0 96,0 1,0 3,0

Složka

Níže uvedená sloučenina 3 Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102)®

Fosforečnan didraselný

Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®)

Stearát hořečnatý

Celkem = 200,0 mg

Jedna tableta je spolknuta pacientem s nazálním zahlcením. Zahlcení je značně zmenšeno. Další sloučeniny mající strukturu podle obecného vzorce Ijsou použity se značně podobnými účinky.

Příklad B

Prostředek žvýkacích tablet

Složka	Množství na tabletu (mg)
Níže uvedená sloučenina 1	15,0
Manitol	255,6
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)®	100,8
Dextranová sacharóza (Di-Pac®)	199,5
Napodobenina pomerančové chuti	4,2
Sacharin sodný	1,2
Kyselina stearová	15,0
Stearát hořečnatý	3,0
PD&C žluté #6 barvivo	3,0
Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil®)	2,7
Celkem =	600,0 mg
Jedna tableta je rozžvýkána a spolknuta pacientem s nazálním zahlcením.
značně zredukováno.
Další sloučeniny mající strukturu podle	obecného vzorce Ijsou použity
podobnými účinky.
Příklad C
Prostředek sublinguálních tablet
Složka	Množství na tabletu (mg)
Níže uvedená sloučenina 2	2,0

Manitol 2,0

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)® 29,0

Mátové ochucovací látky 0,25

Sacharin sodný 0,08

Celkem = 33,33 mg

Jedna tableta je umístěna pod jazyk pacienta s nazálním zahlcením a je umožněno její rozpuštění. Zahlcení je rychle a značně zmenšeno.

Další sloučeniny mající strukturu podle obecného vzorce Ijsou použity se značně podobnými účinky.

Příklad D

Prostředek intranazálního roztoku

Složka

Níže uvedená sloučenina 3

Benzalkonium chlorid

Thimerosal d-Sorbitol

Glycin

Aromátické látky Vyčištěná voda Celkem Prostředek (hmotnost/objem) 0,20 0,02 0,002 5

0,35

0,075 doplnit

100,00

Jedna desetina mL prostředkuje nastříknuta nosním aplikátorem do každé nozdry pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení je značně zmenšeno.

Příklad E

Prostředek intranazálního gelu

Složka

Níže uvedená sloučenina 1 Benzalkonium chlorid Thimerosal

Hydroxypropyl methylcelulóza (Metolose 65SH4000®)

Aromátické látky

Chlorid sodný (0,65 %)

Prostředek (hmotnost/objem) 0,10 0,02 0,002 1,00

0,06 doplnit • · · ·

Celkem = 100,00

Jedna pětina mL prostředku je aplikovaná jako kapka z kapátka do každé nozdry pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení je značně zmenšeno.

Příklad F

Prostředek inhalačního aerosolu

Složka	Prostředek (hmotnost/objem)
Níže uvedená sloučenina 2	5,0
Alkohol	33,0
Kyselina askorbová	0,1
Menthol	0,1
Sacharin sodný	0,2
Nosný plyn (F12, F114)	doplnit
Celkem =	100,00
Dva střiky aerosolového prostředku jsou inhalovány z inhalovačem odměřené
pacientem s astmatem. Astmatické stavy jsou účinně zmírněny.
Další sloučeniny mající	strukturu podle obecného vzorce Ijsou použity se :
podobnými účinky.
	Příklad G
	Lokální oční prostředek
Složka	Prostředek (hmotnost/objem)
Níže uvedená sloučenina 3	0,10
Benzalkonium chlorid	0,01
EDTA	0,05
Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M®) 0,50
Thiosíran sodný	0,10
Chlorid sodný (0,9 %)	doplnit
Celkem =	100,00

Jedna desetina mL prostředku je podávána přímo do každého oka pacienta s glaukomem.

Tlak uvnitř oka je značně redukován.

Množství/15 mL dávky mg mg

1,8 g

1,5 mL

Příklad Η

Kapalný orální prostředek

Složka

Níže uvedená sloučenina 2 Chlorfeniramin maleát Propylen glykol Ethanol (95 %)

Methanol 12,5 mg

Eukalyptový olej 7,55 mg

Ochucovací látky 0,05 mL

Sacharóza 7,65 g

Karboxymethylcelulóza (CMC) 7,5 mg

Mikrokrystalická celulóza a 187,5 mg

CMC sodný (Avicel RC 591®)

Polysorbát 80 3,0 mg

Glycerin 300 mg

Sorbitol 300 mg

FD&C červené #40 barvivo 3 mg

Sacharin sodný 22,5 mg

Dihydrogenfosforečnan sodný 44 mg

Monohydrát citrátu sodného 28 mg

Vyčištěná voda doplnit

Celkem = 15 mL

Jedna 15 mL dávka kapalného prostředkuje spolknuta pacientem snazálním zahlcením a s alergickou reakcí na rýmu. Zahlcení a nos ze kterého teče jsou účinně zmírněny.

Příklad J

Kapalný orální prostředek

Složka

Níže uvedená sloučenina 2

Sacharóza

Glycerin

Sorbitol

Množství/15 mL dávky 30 mg 8,16 g

300 mg

300 mg • ·

Methylparaben	19,5 mg
Propylparaben	4,5 mg
Menthol	22,5 mg
Eukalyptový olej	7,5 mg
Ochucovací látky	0,07 mL
FD&C červené #40 barvivo	3,0 mg
Sacharin sodný	30 mg
Vyčištěná voda	doplnit
Celkem =	15 mL

Jedna 15 mL dávka kapalného léku bez alkoholu je spolknuta pacientem snazálním zahlcením. Zahlcení je značně zmenšeno.

Příklad K

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 1 Mikrokrystalická celulóza, NF Škrob 1500, NF

Stearát hořečnatý, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) 4

130

100

236 mg

Jedna tableta je spolknuta pacientem s migrénou. Bolest a aura migrény je značně zmenšena.

Příklad L

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 2 Hydroxypropyl methylcelulóza, USP Stearát hořečnatý, USP Bezvodá laktózy, USP

Celkem -Množství na tabletu (mg) 12 12

200

226 mg

Pro zmírnění bolesti. Dospělí starší 12 a více let berou 1 tabletu každých 12 hodin.

Příklad M

Prostředek orálních tobolek

Množství na tabletu (mg) 220 6 6 2 10 12 44

Složka

Bezvodý naproxen sodný Níže uvedená sloučenina 3 Hydroxypropyl methylcelulóza, USP Stearát hořečnatý, USP Providon K-30, USP Talek, USP

Mikrokrystalická celulóza, NF

Celkem = 300 mg

Pro zmírnění symptomu spojovaného s běžným nachlazením, sinusitidou nebo chřipkou včetně nazálního zahlcení, bolesti hlavy, horečky, bolesti těla a dalších bolestí. Dospělí starší 12 a více let berou 2 tobolky každých 12 hodin.

Příklad N

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 32 Hydroxypropyl methylcelulóza, USP Koloidní oxid křemičitý, NF Předželatizovaný škrob, NF Stearát hořečnatý, USP Celkem =

Množství na tabletu (mg) _

mg

Pro léčení benigní hypertrofie prostaty. Bere se 1 tableta za den.

Příklad O

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 2

Množství na tobolku (mg) 6 • · • · · · • · · · · · ·

Hydroxypropyl methylcelulóza, USP 6

Stearát hořečnatý, USP 2

Providon K-30, USP 10

Talek, USP 12

Mikrokrystalická celulóza, NF 44

Celkem = 80 mg

Pro použití při léčbě alkoholické nebo opiátové závislosti. Dospělí starší 12 a více let berou 2 tobolky každých 12 hodin.

Příklad P

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 1 Hydroxypropyl methylcelulóza, USP Stearát hořečnatý, USP Providon K-30, USP

Talek, USP

Mikrokrystalická celulóza, NF Celkem =

Množství na tabletu (mg) mg

Pro léčbu vředu a velké acidity. Berou se 2 tablety podle přiměřenosti.

Příklad Q

Prostředek orálních tablet

Složka

Komponenta

Níže uvedená sloučenina 2

Nosič:

Pufr citrátu sodného (procenta hmotnosti nosiče): Lecitin

Karboxymethylcelulóza

Providon

Methylparaben

Množství na tabletu (mg) Množství mg/ml nosiče

0,48 % 0,53 0,50 0,11 • · • · ·

Propylparaben 0,011

Pro snížení srdečního znovuobnovitelného poranění.

Příklad R

Kapalný orální prostředek

Složka Množství/fl oz dávka (mg)

Acetaminofen, USP 1000

Doxylamin sikcinát, USP 12,5

Hydrobromid dextromethorfanu, USP 30

Níže uvedená sloučenina 2 6

Dow XYS-40010,00 pryskyřice 3

Vysoko fřuktózový kukuřičný sirup 16000

Polyethylen glykol, NF 3000

Propylen glykol, USP 3000

Alkohol, USP 2500

Dihydrát citrátu sodného, USP 150

Bezvodá kyselina citrónová, USP 50

Sacharin sodný, USP 20

Ochucovací látky 3,5

Vyčištěná voda, USP 3500

Celkem = 29275 mg/fl oz

Pro zmírnění menší bolesti, bolestí, bolesti hlavy, svalové bolesti, bolesti krku a horečky spojené s nachlazením nebo chřipkou. Zmírňuje nazální zahlcení, kašel způsobený menší krční a bronchiální podrážděností, tečení z nosu a kýchání spojeného s běžným nachlazením. Dospělí starší 12 a více let berou 1 unci tekutiny každých 6 hodin.

Příklad S

Kapalný orální prostředek

Složka Množství/fl oz dávka (mg)

Bezvodý naproxen sodný, USP 220

Doxylamin sukcinat, USP 12,5

Hydrobromid dextromethorfanu, USP 30

Níže uvedená sloučenina 1	6
Dow XYS-40010,00 pryskyřice	3
Vysoko fruktózový kukuřičný sirup	16000
Polyethylen glykol, NF	3000
Propylen glykol, USP	3000
Alkohol, USP	2500
Dihydrát citrátu sodného, USP	150
Bezvodá kyselina citrónová, USP	50
Sacharin sodný, USP	20
Ochucovací látky	3,5
Vyčištěná voda, USP	3800
Celkem -	28795 mg/floz
Pro zmírnění menší bolesti, bolestí, bolesti hlavy, svalové bolesti, bolesti krku a horečky
spojené s nachlazením nebo chřipkou.	Zmírňuje nazální zahlcení, kašel způsobený menší
krční a bronchiální podrážděností, tečení z nosu a kýchání spojeného s běžným nachlazením.
Dospělí starší 12 a více let berou 1 unci tekutiny každých 6 hodin.
Další sloučeniny mající strukturu podle obecného vzorce Ijsou použity se značně
podobnými účinky.
Příklad prostředku T
Prostředek pro parenterální podávání podle tohoto patentu zahrnuje:
Komponenta	Množství
Níže uvedená sloučenina 1	10 mg/ml nosiče
Nosič:
Pufr citrátu sodného (procenta hmotnosti nosiče):
Lecitin	0,48 %
Karboxymethylcelulóza	0,53
Providon	0,50
Methylparaben	0,11
Propylparaben	0,011
Výše uvedené složky jsou smíchány	za vzniku roztoku. Asi 2 ml roztoku jsou podávány

podobnými účinky.

Příklad U nitrožilně člověku trpícího septickým nebo kardiogenním šokem. Symptomy odezní.

Další sloučeniny mající strukturu podle obecného vzorce Ijsou použity se značně

Množství na tabletu (mg)

Prostředek orálních tablet

Složka

Níže uvedená sloučenina 3 Hydroxypropyl methylcelulóza, USP Stearát hořečnatý, USP Providon K-30, USP

Talek, USP

Mikrokrystalická celulóza, NF Celkem = mg

Pro léčbu srdeční arytmie. Bere se jak je předepsáno.

Příklad V

Prostředek orálních tablet

Množství na tabletu (mg) 4

130

100

Složka

Níže uvedená sloučenina 1 Mikrokrystalická celulóza, NF Starch 1500, NF

Stearát hořečnatý, USP

Celkem = 236 mg

Pro léčbu zahlcení srdečním selháním. Bere se jak je předepsáno.

Modifikace předcházejících předpisů je ve složení látek v možnostech vyškoleného chemika, které může ovšem měnit jen v rámci znalostí stavu chemie.

Ostatní příklady kombinací aktivních látek jsou uvažovány. Příklady medikamentů, které mohou být kombinovány s primárními aktivními látkami jsou zahrnuty v U.S. Patent No. 4,552,899 to Sunshine, et al. a v něm zahrnutých citací. Všechny další zmiňované citace v celé šíři specifikací jsou tímto zahrnuty v této citaci.

Zatímco konkrétní začlenění tohoto patentu bylo popsáno, bude zřejmé vyškoleným chemikům, že rozličné změny a modifikace tohoto patentu mohou být provedeny bez odchýlení se od duchu a oblasti patentu. Je zamýšleno zahrnout v připojených nárocích všechny takové modifikace, které jsou v rámci oblasti tohoto patentu. /

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce:

kde (a) Ri je vodík, C1-C3 alkanyl nebo alkenyl, cyklopropyl nebo halogen;

(b) R2 je halogen nebo C1-C3 alkanyl, alkenyl

R3 je vodík; C1-C3 alkythio nebo alkoxy: hydroxy; thio; nitro; kyano; amino;

C1-C3 alkylamino nebo C1-C3 dialkylamino a halogen;

(d) R4 je vodík nebo C1-C3 alkanyl; a (e) R5 je získán z vodíku a methylu; a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, přidané sole, biohydrolyzovatelné amidy a estery těchto látek
2. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že R3 je kyano, halogen nebo vodík a Rs je vodík.
3. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina je:
4,6-dimethyl-5-(2-imidazoíinylamino)benzimidazol.

4. Použití sloučeniny vyznačující se tím, že nějaké předcházející nároky upravují farmaceutický prostředek.
5. Použití sloučeniny vyznačující se tím, že nějaké předcházející nároky upravují farmaceutický prostředek navíc včetně jedné nebo více vybraných látek ze skupiny zahrnující antihistaminy, antitussive, mast cell stabilizer, antagonisty leukotrienu, prostředek usnadňující vykašlávání/mukolytika, antioxidanty nebo inhibitory radikálů, steroidy, bronchodilátory, antivirové, analgetické, antizánětlivé, gastrostřevní a oční aktivní látky.
6. Metoda pro prevencí nebo léčbu poruchy modulované alfa-2 adrenoreceptory vyznačující se tím, že savcům je potřeba podávat takové léčivo v bezpečném a efektivním množství synergistů sloučeniny alfa-2 adrenoreceptorů podle nároku 1.
7. Metoda pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných vhodnou aktivitou a modulovaných alfa-2 adrenoreceptory vyznačující se tím, že savcům je potřeba podávat takové léčivo v bezpečném a efektivním množství synergistů sloučeniny alfa-2 adrenoreceptorů podle kteréhokoliv z předcházejícího nároků.