ES2225998T3

ES2225998T3 - Compuestos (2-imidazolinilamino)indol utiles como agonistas del adrenorreceptor alfa 2.

Info

Publication number: ES2225998T3
Application number: ES97948289T
Authority: ES
Inventors: Raymond Todd Henry; Russell James Sheldon; William Lee Seibel
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: DE69730516D1; CO4910149A1; WO1998023610A1; KR20000069088A; PE16299A1; KR100395356B1; CA2271841A1; DE69730516T2; HUP9904215A3; ATE275142T1; CZ180599A3; US6395764B1; ZA9710577B; NO992470L; EP0944621A1; BR9713542A; AU735767B2; US6162818A; JP2001506981A; CA2271841C

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS QUE TIENEN LA ESTRUCTURA (I), EN LA CUAL: A) R 1 ES HIDROGENO O ALQUILO; EL E NLACE (A) ES UN ENLACE SIMPLE O DOBLE; B) R 2 Y R 3 SE SELECCIONAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, ENTRE EL HIDROGENO; ALCANILO, ALQUENILO O ALQUINILO C 1 - C 3 NO SUST ITUIDO; CICLOALCANILO, CICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C SUB,1 - C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMI NO; ALQUILAMINO C 1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 -C 3 Y HALO; C) R 4 , R 5 Y R 6 SE SELECCION AN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, ENTRE HIDROGENO; ALCANILO C SUB,1 - C 3 NO SUSTITUIDO, ALQUENILO O ALQUINILO; CICLOAL CANILO, CICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C 1 C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMINO; ALQUILAMINO C SUB,1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 C 3 ; HALO, Y 2 - IMIDAZOLINILAMINO; Y CARACTERIZADO PORQUE UNO, Y SOLAMENTE UNO, DE R 4 , R 5 Y R 6 ES 2 IMIDAZOLINILAMINO; D) R 7 SE SELECCIONA ENTRE HIDROGENO; ALCANILO C 1 - C3 NO SUSTITUIDO, ALQUENILO O ALQUINILO; CICLOALCANILO, C ICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C 1 - C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMINO; ALQUILAMINO C 1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 -C 3 Y HALO; E) EL COMPUESTO NO ES 4 - (2 IMIDAZOLINILAMINO)INDAZOL; Y LOS ENANTIOMEROS, ISOMEROS OPTICOS, ESTEREOISOMEROS, DIAESTEREOMEROS, TAUTOMEROS, SALES DE ADICION, AMIDAS Y ESTERES BIOHIDROLIZABLES, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS NUEVOS. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE AL USO DE ESTOS COMPUESTOS PARA TRATAR TRASTORNOS MODULADOS POR LOS ADRENORRECEPTORES ALFA - 2.

Description

Compuestos (2-imidazolinilamino)indol útiles como agonistas del adrenorreceptor \alpha 2.

Campo técnico

Esta invención se refiere a ciertos compuestos de (2-imidazolinilamino)indol sustituidos. Se ha encontrado que los compuestos son agonistas del adrenorreceptor alfa 2 y son útiles para el tratamiento de trastornos modulados por adrenorreceptores alfa 2.

Antecedentes de la invención

En la bibliografía se ha analizado las indicaciones terapéuticas de los agonistas del adrenorreceptor alfa 2: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, y J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279.

En las siguientes referencias se describe información con respecto a los receptores adrenérgicos alfa, agonistas y antagonistas, en general, y con respecto a compuestos relacionados en cuanto a estructura con los de esta invención: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu y M.J.M.C. Thoolen, "12.1 \alpha-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. y P.A. van Zwieten, "\alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, Nº 1, (Enero, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters y C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the \alpha_{1} and \alpha_{2}-Selectivity of Test Compounds: (2) \alpha-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink y P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between \alpha-Adrenergic Activity and Binding Affinity of \alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans y P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Nomotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, Nº 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith y M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard \alpha-Adrenoceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings y I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the \alpha_{2}-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1.627-1.630; Clare, K.A., M.C. Scrutton y N.T. Thompson, "Effects of \alpha_{2}-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; el documento de Patente U.S. Nº 3.890.319 expedida por Danielewicz, Snarey y Thomas el 17 de Junio de 1975; y el documento de Patente Nº U.S. 5.091.528 expedida por Gluchowski el 25 de Febrero de 1992. Sin embargo, muchos compuestos relacionados en cuanto a estructura con los de esta invención no proporcionan la actividad y la especificidad deseable cuando tratan trastornos modulados por adrenorreceptores alfa 2.

La solicitud de Patente DE 28 00 062 describe compuestos de fórmula:

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en la que X ó 0,5 en NH; n es 1 ó 2; R_{1}, R_{2} y R_{3} son sustituyentes, por ejemplo, hidrógeno, halógeno, alquilo(C_{1-4}),alcoxi(C_{1-4}), alquiltio(C_{1-4}), trifluorometilo o hidroxi; y A es un anillo heterocíclico de 5 miembros tal como el pirrol. Los compuestos se presentan como útiles como agentes miotonolíticos y antihipertensivos.

Por ejemplo, frecuentemente se encuentra que muchos compuestos encontrados como eficaces descongestionantes nasales tienen efectos secundarios indeseables, tal como causar hipertensión e insomnio a dosis sistemáticamente eficaces. Hay una necesidad de nuevos fármacos que alivien la congestión nasal sin causar estos efectos secundarios indeseables.

Objetivos de la invención

Es objetivo de la invención proporcionar compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de trastornos modulados por adrenorreceptores alfa 2.

Es objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos que tengan una actividad sustancial en la prevención o el tratamiento de la congestión nasal, la otitis media y la sinusitis, sin efectos secundarios indeseables.

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos para tratar la tos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/o el asma.

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos par tratar enfermedades y trastornos asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, que incluyen hipertrofia prostática benigna, trastornos cardiovasculares que comprenden isquemia miocárdica, lesión de reperfusión cardiaca, angina, arritmia cardiaca, paro cardiaco e hipertensión.

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos para tratar trastornos oculares tales como: hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis y uveítis.

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos para tratar trastornos gastrointestinales, tales como: diarrea, el síndrome del colon irritable, hiperclorhidria (hiperacidez) y úlcera péptica (úlcera).

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos para tratar la migraña.

Es también objetivo de esta invención proporcionar compuestos novedosos para tratar el dolor, el abuso y/o retirada de sustancias.

Es incluso un objetivo adicional de esta invención proporcionar tales compuestos que tienen buena actividad a partir de la dosificación peroral, parenteral, intranasal y/o local.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en la presente memoria, "alcanilo" quiere decir un sustituyente de hidrocarbono saturado, de cadena recta o ramificada, sustituido o no sustituido.

Tal como se usa en la presente memoria, "alquenilo" quiere decir un sustituyente de hidrocarbono con un doble enlace, de cadena recta o ramificada, sustituido o no sustituido.

Tal como se usa en la presente memoria, "alquiltio" significa un sustituyente que tiene la estructura Q-S-, en la que Q es alcanilo o alquenilo.

Tal como se usa en la presente memoria, "alcoxi" quiere decir un sustituyente que tiene la estructura Q-O-, en la que Q es un alcanilo o alquenilo.

Tal como se usa en la presente memoria, "alquilamino" quiere decir un sustituyente que tiene la estructura Q-NH-, en la que Q es un alcanilo o alquenilo.

Tal como se usa en la presente memoria, "dialquilamino" quiere decir un sustituyente que tiene la estructura Q_{1}-N(Q_{2})-, en la que cada Q es independientemente alcanilo o alquenilo.

"Halo", "halógeno" o "haluro" es un cloro, bromo, flúor o yodo.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). En la técnica se conocen muchas de dichas sales, tal como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de Septiembre de 1987, incorporada como referencia en la presente memoria. Las sales catiónicas preferidas incluyen sales de metal álcali (tales como sodio y potasio), sales de metal alcalino térreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares. En tales sales se considera claramente sales de adicción que pueden proporcionar un centro óptico, donde no había ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye tales sales quirales.

Los compuestos de la invención son suficientemente básicos para formar sales de adición de ácido. Los compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en la forma de sales de adición de ácido, y ambas formas están dentro del ámbito de la invención. En algunos casos las sales de adición de ácido son una forma más conveniente de usar. En la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma base del activo. Los ácidos usados para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales médicamente aceptables. Estas sales tienen aniones que son relativamente inocuos al organismo animal, tal como un mamífero, en dosis medicinales de las sales para que la propiedad beneficiosa inherente en la base libre no se estropee por cualquiera de los efectos secundarios atribuibles a los aniones del ácido.

Ejemplos de sales de adición de ácido apropiadas incluyen, pero no se limitan a: hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrógenosulfato, acetato, trifluoroacetato, nitrato, maleato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato, malato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butirato, tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, sulfato de dodecilo, ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo, otras sales médicamente aceptables apropiadas dentro del alcance de la invención son las derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan mediante varios métodos. Por ejemplo, se puede disolver la base libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y la sal se aísla mediante evaporación de la disolución. Si no, se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre con un ácido en un disolvente orgánico para que se separe la sal directamente. Donde la separación de la sal es difícil, se puede precipitar con un segundo disolvente orgánico o se puede obtener mediante la concentración de la disolución.

Aunque se prefieren las sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención. Todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si se desea, de por sí, la sal concreta solamente como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma solamente para los propósitos de purificación o identificación, o cuando se usa como un intermedio en la preparación de una sal médicamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico, estas sales claramente se consideran una parte de esta invención.

"Amida biohidrolizable" se refiere a una amida del compuesto de la invención que se convierte fácilmente in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo de la invención.

Un "éster biohidrolizable" se refiere a un éster del compuesto de la invención que se convierte fácilmente por un sujeto mamífero para producir un compuesto activo de la invención.

"Isómero óptico", "esteroisómero", "enantiómero", "diasterómero", tal como se refiere en la presente memoria, tienen los significados estándar reconocidos en la técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary, undécima Ed.). Por supuesto, una sal de adición puede proporcionar un centro óptico, donde no había ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye tales sales quirales. Estará claro para el experto en la técnica que la descripción de la mezcla racémica sólo describe cualquiera de los enantiómeros en la presente memoria. Así, mediante una descripción, se enseña más de un compuesto.

Tal como se usa en la presente memoria, "animal" incluye a "mamíferos", los cuales incluyen a los "seres humanos".

El experto en la técnica apreciará que las formas tautoméricas existirán en ciertos compuestos de la invención. Por ejemplo, cuando R_{2} es hidroxi y el enlace (a) es un doble enlace, se da por sentado que incluye la forma ceto de esa molécula, en la que R_{2} es oxo, y el enlace (a) es un enlace sencillo, aunque no específicamente descrita. Así, en esta descripción la descripción de una forma tautomérica describe cada uno y todos los tautómeros. Por ejemplo, se entiende que;

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son simplemente dos formas y se pueden representar como

R_{2}=O	R_{3}=H	a=sencillo
R_{2}=OH	R_{3}=H	a=doble

aunque la notación II se usa por todas las especificaciones.

De manera similar, cuando se muestra la forma 2-iminoimidazolidinil de la molécula, se da por sentado que incluye la forma 2-imidazolinilamino de esa molécula, aunque no específicamente representada.

La ilustración de las formas protegidas específicas y otros derivados de los compuestos de Fórmula I no intenta ser limitante. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas de sal, etc. está dentro de la capacidad del experto en la técnica.

Tal como se definió anteriormente y tal como se usa en la presente memoria, los grupos sustituyentes pueden a sí mismos ser sustituidos. Tal sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Tales sustituyentes incluyen los enumerados en C. Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), incorporado como referencia en la presente memoria. Los sustituyentes preferidos incluyen, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halo, carboxi, alcoxiacetilo (por ejemplo, carboetoxi, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los mismos.

Para los propósitos de nomenclatura, la numeración del indol sigue el convenio de la IUPAC. Así, tal como se muestra en el siguiente ejemplo, se indica la localización de los radicales:

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Compuestos

Esta invención incluye compuestos tal como los descritos en el compendio de la invención.

Los compuestos preferidos de esta invención tienen la siguiente estructura:

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Métodos de producción de los compuestos de la invención

Los compuestos de esta invención se sintetizan usando los siguientes procedimientos. Para los propósitos de esta descripción, se muestran compuestos de 6-(2-imidazolinilamino), pero el experto en la técnica valorará que se preparen de manera similar compuestos de 4- y 5-(2-imidazolinilamino). Para una claridad se omiten los radicales R_{1}-R_{7}, a no ser que se preparen en ese esquema específico. El experto en la técnica valorará que se añadan los radicales omitidos usando técnicas conocidas en la técnica. El experto en la técnica también valorará que los métodos descritos se puedan usar con grupos bloqueantes y similares, como apropiados.

Los grupos imidazolinilamino se preparan convenientemente a partir de los compuestos nitro y amino por el siguiente ejemplo de secuencia sintética.

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Preferiblemente estos compuestos se producen a partir de los compuestos nitro o amino, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente. Los anteriores compuestos de partida amino y nitro se obtienen por una o más etapas sintéticas que comprenden alquilaciones, reducción/oxidaciones, fluoraciones, otras halogenaciones (normalmente bromaciones) y reacciones de desplazamiento del halógeno. Estos tipos de reacciones se resumen a continuación para X=NH e Y=CH ó X=CH e Y=NH y sus formas protegidas. De manera similar las reacciones se resumen en estos esquemas también para los compuestos dihidro para X=NH e Y=CH_{2} ó X=CH_{2} e Y=NH y sus formas protegidas. En estos esquemas, se supone que la subestructura III representa las cuatro subestructuras:

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De manera similar se supone que la subestructura IV representa las dos subestructuras:

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Reacción de alquilación

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Reducción/oxidaciones

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Fluoración

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Otras halogenaciones, preferiblemente bromación (Preferiblemente todas las bromaciones se llevan a cabo sobre núcleos de dihidroindol, los cuales, luego, se pueden oxidar a indoles):

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Preferiblemente, la cloración se lleva a cabo usando Cl_{2}, y la yodación, por ICl usando las mismas reacciones.

Reacciones de desplazamiento del halógeno

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Estará claro para el experto en la técnica que las reacciones anteriormente ilustradas son reacciones conocidas. Además, está dentro del ámbito del experto en la técnica variar estas reacciones para preparar compuestos dentro del alcance de las reivindicaciones.

En los esquemas anteriores, en los que R es alcoxi o alquiltio, se derivaron los correspondientes compuestos de hidroxi o tiol a partir de los compuestos finales usando un procedimiento estándar de desalquilación (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281).

Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, producidos mediante métodos conocidos, o están comercialmente disponibles como material de partida.

Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin más instrucciones, es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Esto incluye la reducción de los compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílica como nucleofílica, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones y similares. Estas manipulaciones se analizan en ensayos estándar tales como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) y Trost y Fleming Comprehensive Organic Synthesis (vol. 6). El experto en la técnica fácilmente valorará que ciertas reacciones se lleven a cabo mejor cuando se enmascara o se protege otra funcionalidad en la molécula, evitando así cualquiera de las reacciones secundarias indeseables y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia el experto en la técnica utiliza grupos protectores para llevar a cabo tales incrementadas producciones o para evitar las reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y también están bien dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se encuentran, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Ejemplos de compuesto

Los siguientes ejemplos no limitantes proporcionan detalles para la síntesis de imidazolinilaminoindoles:

Ejemplo 4 4-(2-Imidazolinilamino)oxindol (Tautomérico con 4-(2-Imidazolinilamino)-2-hidroxiindol)

A.: 3-Cloro-4-nitroindol. Se añade N-clorosuccinimida (1,23 g, 9,25 mmol) a una disolución de 4-nitroindol (1,5 g, 9,25 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno (75 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. Se añade acetonitrilo (10 ml) a la mezcla y se continua el calentamiento durante otras 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se separa el cloruro de metileno mediante evaporación giratoria. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 1,35 g de 3-cloro-4-nitroindol como un sólido naranja (74%).

B.: 4-Nitrooxindol. Se añade ácido fosfórico (35 ml de al 86%) a una disolución de 3-cloro-4-ntroindol (1,27 g, 6,46 mmol) en 2-metoxietanol (50 ml) a 100ºC. La disolución de color marrón resultante se agita a 95ºC durante 3,5 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y, a continuación, se introduce en 500 ml de agua. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metilo al 2% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,90 g de 4-nitrooxindol ligeramente impuro como un sólido naranja.

C.: 4-Aminooxindol. Se añade una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10% a una disolución de 4-nitrooxindol (0,899 g, 4,99 mmol) en metanol (100 ml). Se desgasifica la suspensión tres veces y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtra la suspensión a través de un relleno de Celite y se lava el Celite varias veces con metanol. Se separa el metanol del filtrado mediante evaporación giratoria. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metilo al 3% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,558 g de 4-aminooxindol como un sólido naranja claro (76%).

D.: 4-Isotiocianatooxindol. Se añaden 4-dimetilaminopiridina (0,086 g, 0,706 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (0,983 g, 4,23 mmol) a una disolución de 4-aminooxindol (0,523 g, 3,53 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante dos horas, tiempo durante el cual se forma una disolución soluble. Se separa el cloruro de metileno mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 40% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,531 g de 4-isotiocianatooxindol como un sólido naranja oscuro (79%, impuro).

E.: 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]oxindol. Se añade etiléndiamina (0,828 ml, 12,38 mmol) a una disolución de 4-isotiocianatooxindol (0,471 g, 2,48 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria para producir 0,688 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]oxindol en bruto como un sólido verde. Este material se lleva directamente a la próxima etapa.

F.: 4-(2-Imidazolinilamino)oxindol. Se añade acetato de mercurio (0,751 g, 2,36 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]oxindol (0,509 g, 2,36 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla resultante se calienta a 78ºC durante 3 horas. La mezcla negra se filtra a través de Celite y se lava el relleno de Celite varias veces con metanol. Se separa el metanol mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto sobre una columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 20% (tratado con hidróxido de amonio) como eluyente. Las fracciones adecuadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,266 g de 4-(2-imidazolinilamino)oxindol como una sal parcial de ácido acético.

Ejemplo 5 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)indol. Sal de Ácido Acético

A.: 4-Aminoindol. Se añaden polvo de hierro (1,20 g, 21,58 mmol) y ácido acético (2,47 ml, 43,19 mmol) a una disolución de 4-nitroindol (1,0 g, 6,17 mmol) en etanol (20 ml). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 14 horas. Se separa el etanol mediante evaporación giratoria y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El residuo en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol /cloruro de metileno al 1% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,815 g de 4-aminoindol como un sólido naranja (rendimiento del 82%).

B.: 4-Isotiocianatoindol. Se añaden di-2-piridil tionocarbonato (0,351 g, 1,51 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,037 g, 0,302 mmol) a una disolución de 4-aminoindol (0,200 g, 1,51 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade directamente la disolución de cloruro de metileno a una columna de gel de sílice usando acetato de etilo /hexano al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,285 g de material en bruto que contiene 4-isotiocianatoindol como un aceite claro. Este material se usa sin una purificación adicional en la próxima reacción.

C.: 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]indol. Se añade etiléndiamina (0,289 ml, 4,33 mmol) a una disolución de 4-isotiocianatoindol (0,150 g, 0,866 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La disolución clara se vuelve turbia en unos pocos segundos con la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agita durante una hora seguido de la separación de la mayoría del cloruro de metileno mediante evaporación giratoria. Se filtra la mezcla y se seca el precipitado blanco para proporcionar 0,185 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]indol (rendimiento del 91%).

D.: 4-(2-Imidazolinilamino)indol. Se añade acetato de mercurio (0,283 g, 0,747 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]indol (0,175 g, 0,747 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla resultante amarilla brillante se calienta a 60ºC y se agita durante dos horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se vuelve negra. Se filtra la mezcla a través de un relleno de Celite seguido varias veces del lavado con etanol caliente. Se separa el etanol mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,139 g de 4-(2-imidazolinilamino)indol como una sal de ácido acético, como un sólido blanco (rendimiento del 72%).

E.: 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)indol. Se añade cianoborohidruro de sodio (0,143 g, 2,28 mmol) a una disolución de 4-(2-imidazolinilamino)indol, sal de ácido acético (0,273 g, 0,910 mmol) en ácido acético (6 ml). La disolución espumosa resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade una disolución de hidróxido de sodio acuoso al 50% a la reacción hasta que se obtiene un pH básico y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El residuo en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 30% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,110 g de 2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)indol como una sal de ácido acético, como un sólido blanquecino (rendimiento del 60%).

Ejemplo 6 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol

A.: 1-t-Butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metil-4-nitroindol (2,169 g, 8,7 mmol) en metanol (35 ml), tratado con una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10% (210 mg) y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. Se deja agitar La disolución durante toda la noche. La suspensión negra se filtra a través de Celite y se separa el disolvente mediante evaporación giratoria. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna rápida "flash" de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 15% como eluyente para proporcionar 1,769 g de 1-t-butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 94%).

B.: 1-t-Butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol (1,625 g, 6,55 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). A esta disolución se añade 4-dimetilaminopiridina (0,160 g, 1,31 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (1,52, 6,55 mmol). El volumen del disolvente se lleva a 30 ml, y se deja la disolución agitar durante una hora. Se diluye la disolución a 150 ml con cloroformo y primero se lava con cuatro porciones de 75 ml de una disolución de ácido cítrico acuoso seguido por tres porciones de 100 ml de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se seca sobre carbonato de potasio anhidro, se filtra y se separa el disolvente mediante evaporación giratoria para producir un sólido oleoso y naranja. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna rápida "flash" de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 4% para proporcionar 1,78 g de N-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 94%).

C.: 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]-1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metilindol. Se añade lentamente una disolución de 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol (1,70 g, 5,86 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a una disolución de etiléndiamina (1,76 g, 29,3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Después de 30 minutos, se lava la disolución con cuatro porciones de 50 ml de carbonato de potasio acuoso, se seca sobre carbonato de potasio anhidro, se filtra y se somete a evaporación giratoria para producir un sólido blanquecino. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 1,92 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 98%).

D.: 1-t-Butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol. Se dispersa 1-t-butoxicarbonil-4-[N'-(2-aminoetil)tiorureido]-2,3-dihidro-7-metilindol (1,87 g, 5,36 mmol) en etanol (75 ml) para formar una suspensión blanca. A esta suspensión se añade acetato de mercurio (1,71 g, 5,36 mmol). El color de la suspensión inmediatamente se vuelve amarillo, y durante un periodo de 30 minutos lentamente se oscurece a negro. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se lava el relleno de Celite con etanol. Se separa el disolvente del filtrado mediante evaporación giratoria para producir un sólido blanquecino. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente para proporcionar 1,75 g de 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 98%).

E.: 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol (0,384 g, 1,22 mmol) en metanol (10 ml). A esta disolución se añade bromuro de hidrógeno en ácido acético (2,5 ml). Se calienta la disolución a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria y se recoge el líquido naranja resultante en cloroformo. La disolución de cloroformo se trata con una disolución de NaOH al 50% y se extrae con tres porciones de 25 ml de cloroformo. Se recogen las capas orgánicas y se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La filtración y la separación del disolvente producen un sólido naranja pardusco, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente para proporcionar 0,257 g de 2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol como un sólido naranja claro.

Ejemplo 7 3-Cloro-4-(2-imidazolinilamino)indol

A.: 4-Amino-3-cloroindol. Se añade cloruro estañoso (4,59 g, 20,36 mmol) a una disolución de 3-cloro-4-nitroindol en 50 ml de etanol. Se calienta la reacción a 45ºC y se agita durante 1,5 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se trata con una disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La mezcla se somete a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 15% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,466 g de 4-amino-3-cloroindol como un sólido blanquecino (rendimiento del 55%).

B.: 3-Cloro-4-isotiocianatooxindol. Se añaden 4-dimetilaminopiridina (0,031 g, 0,256 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (0,983 g, 4,23 mmol) a una disolución de 4-amino-3-cloroindol (0,655 g, 2,82 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separan los compuestos orgánicos volátiles mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,511 g de 3-cloro-4-isotiocianatoindol como un sólido amarillo (96%).

C.: 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]-3-cloroindol. Se añade etiléndiamina (0,711 ml, 10,6 mmol) a una disolución de 3-cloro-4-isotiocianatoindol (0,370 g, 1,77 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria y se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 7% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,484 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-3-cloroindol como un sólido blanco (rendimiento del 90%).

D.: 3-Cloro-4-(2-imidazolinilamino)indol. Se añade acetato de mercurio (0,408 g, 1,28 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-3-cloroindol (0,344 g, 1,28 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se calienta a 45ºC durante 30 minutos. La mezcla negra se filtra a través de Celite y el relleno de Celite se lava varias veces con metanol. Se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El material en bruto se purifica en una columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,34 g de 3-cloro-4-(2-imidazolinilamino)indol como sal de ácido acético, como un sólido blanco (rendimiento del 90%).

Formación alternativa de imidazolinilamina a partir de arilaminas

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A.: 2-Metiltio-2-imidazolina. Se añade 2-imidazolidintiona (5,0 g) a etanol puro (40 ml) mientras se agita. Se añade rápidamente yoduro de metilo (4,3 ml). La mezcla de reacción se calienta a 30-35ºC durante 45 minutos. Esta disolución se usa directamente en la próxima reacción.

B.: N-Carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina. Se añade carbonato de potasio (10,1 gramos) a la mezcla anterior de (A), seguido de la adición de cloroformiato de metilo (4,2 ml) mientras se agita. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 55ºC y se filtran las sales insolubles. Estas sales se lavan con 10 ml de etanol puro. El filtrado (y el lavado de etanol) se enfría a -20ºC y se aísla el producto recristalizado en un embudo Buchner. El producto se lava con 10 ml de etanol puro frío (-20ºC). Se seca el producto durante toda la noche bajo vacío a temperatura ambiente, produciendo N-carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina.

C.: 7-Metil-6-(2-imidazolinilamino)indol. Se combina la N-carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina con la amina (2C) del Ejemplo 2 en ácido acético al 10% en etanol y se calienta a reflujo. Después de que se consuma la amina de partida, se decolora la mezcla con carbono. La mezcla se enfría, se filtra y se somete a evaporación giratoria. Tras la recristalización y el secado, se obtiene el compuesto (2F) del Ejemplo 2 como una sal de ácido acético.

Usando las metodologías resumidas e ilustradas anteriormente, se preparan los siguientes compuestos. Encima de cada tabla se da la estructura general para los siguientes ejemplos:

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(Ejemplos 311-316, 363, 371)

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(Ejemplos 377, 378, 435)

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Composiciones

Otro aspecto de esta invención son las composiciones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usa en la presente memoria, "una cantidad segura y eficaz" quiere decir una cantidad del compuesto objeto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en el padecimiento a tratar, pero lo bastante baja para evitar efectos secundarios serios (a una relación beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del criterio médico sólido. Una cantidad segura y eficaz del compuesto objeto variará con la edad y el estado físico del paciente a tratar, la gravedad del padecimiento, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo concreto farmacéuticamente aceptable utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico que atiende.

El preparar una forma de dosificación está dentro del ámbito del experto en la técnica. Se proporcionan ejemplos para el experto en la técnica, pero no son limitantes, y se considera que el experto en la técnica puede preparar variaciones de las composiciones reivindicadas.

Las composiciones de esta invención preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,0001% al aproximadamente 99% en peso del compuesto objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 90% del compuesto de la invención. Dependiendo de la vía de administración y de la biodisponibilidad concomitante, la solubilidad o de las características de disolución de la forma de dosificación, la forma de dosificación tiene preferiblemente del aproximadamente 10% al aproximadamente 50%, también preferiblemente del aproximadamente 5% al aproximadamente 10%, también preferiblemente del aproximadamente 1% al aproximadamente 5% y también preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 1% del compuesto objeto. La frecuencia de dosificación del compuesto objeto depende de las propiedades farmacocinéticas de cada agente específico (por ejemplo, semivida biológica) y puede ser determinada por el experto en la técnica.

Además del compuesto objeto, las composiciones de esta invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir uno o más sólidos compatibles o diluyentes de relleno líquidos o sustancias de encapsulamiento, los cuales son adecuados para la administración a un mamífero. El término "compatible", tal como se usa en la presente memoria, quiere decir que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto objeto, y con cada uno de los otros, de una manera tal que no hay interacción, lo cual reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso normal. Preferiblemente cuando se usan las formas de dosis líquidas, los compuestos de la invención son solubles en los componentes de la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja para volverlos adecuados para la administración al mamífero a tratar.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de theobroma; polioles tales como propilénglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilénglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el Tweens®; agentes humectantes, tales como el lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógeno; disolución salina isotónica; y disoluciones tampón de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser usado junto con el compuesto objeto se determina básicamente mediante el modo en que se administra el compuesto. Si el compuesto objeto es para ser inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una disolución salina fisiológica y estéril, con un agente de suspensión compatible en sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.

Si el modo preferido de administración del compuesto objeto es peroralmente, por tanto, la forma de unidad de dosificación preferida es: comprimidos, cápsulas, pastillas, comprimidos masticables y similares. Tales formas de unidad de dosificación comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto objeto, que es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 350 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 35 mg, en base a una persona de 70 kg. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de las formas de unidad de dosificación para la administración peroral son muy conocidos en la técnica. Los comprimidos generalmente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como: diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; ligantes tales como almidón, gelatina y sucrosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los tintes FD&C para la apariencia. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores a frutas son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas generalmente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes de vehículo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad en almacenamiento, las cuales no son críticas para los propósitos de esta invención, y pueden ser preparadas fácilmente por un experto en la técnica.

Las composiciones perorales también incluyen disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son muy conocidos en la técnica. Tales composiciones orales líquidas preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,001% al aproximadamente 5% del compuesto objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 0,5%. Los componentes típicos de los vehículos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilénglicol, polietilénglicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel® RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas perorales pueden también contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes anteriormente descritos.

Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los compuestos objeto incluyen las formas de dosificación sublingual y bucal. Tales composiciones generalmente comprenden uno o más sustancias de relleno solubles tales como sucrosa, sorbitol y manitol; y ligantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. También se pueden incluir los deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes descritos anteriormente.

Las composiciones también se pueden usar para liberar el compuesto en el sitio en el que se desea la actividad: dosis intranasales para la descongestión nasal, inhalantes para el asma, y gotas del ojo, geles y cremas para los trastornos oculares.

Las composiciones preferidas de esta invención incluyen disoluciones o emulsiones, preferiblemente disoluciones acuosas o emulsiones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto deseado para la administración intranasal local. Tales composiciones preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,001% al aproximadamente 25% de un compuesto objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 10%. Se prefieren composiciones similares para la liberación sistémica de los compuestos objetos mediante la vía intranasal. Las composiciones deseadas para la liberación del compuesto sistemáticamente mediante dosificación intranasal preferiblemente comprenden cantidades similares de un compuesto objeto como las determinadas para ser seguras e eficaces por la administración peroral y parenteral. Tales composiciones usadas para la dosificación intranasal generalmente también incluyen cantidades seguras y eficaces de conservantes, tales como cloruro de benzalconio y timerosal y similares; agentes quelantes, tales como edetato de sodio y otros; tampones tales como fosfato, citrato y acetato; agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol y otros; antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetilcistina, metabisulfato de sodio y otros; agentes aromáticos; ajustadores de la viscosidad, tales como polímeros, que incluyen celulosa y sus derivados, y alcohol polivinílico y ácidos y bases para ajustar el pH de estas composiciones acuosas tal como se necesite. Las composiciones también pueden comprender anestésicos locales u otros activos. Estas composiciones se pueden usar como pulverizadores, vahos, gotas y similares.

Otras composiciones preferidas de esta invención incluyen disoluciones acuosas, suspensiones y polvos secos que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto deseado para la administración por atomización e inhalación. Tales composiciones preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,1% al aproximadamente 50% de un compuesto objeto, más preferiblemente del aproximadamente 1% al aproximadamente 20%; por supuesto, se puede alterar la cantidad para adecuar la circunstancia del paciente considerado y el empaquetamiento. Tales composiciones generalmente están contenidas en un envase con un medio atomizante unido. Tales composiciones generalmente también incluyen propelantes tales como los clorofluorocarbonos 12/11 y 12/114, y fluorocarbonos más ecológicos, u otros compuestos volátiles no tóxicos; disolventes tales como agua, glicerol y etanol, estos incluyen codisolventes tal como se necesite para disolver o poner en suspensión el activo; estabilizadores tales como ácido ascórbico, metabisulfito de sodio; conservantes tales como el cloruro de cetilpiridinio y cloruro de benzalconio; ajustadores de la tonicidad tales como cloruro de sodio; tampones; y agentes aromatizantes tales como la sacarina de sodio. Tales composiciones son útiles para tratar los trastornos respiratorios, tales como el asma y similares.

Otras composiciones preferidas de esta invención incluyen disoluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto deseado para la administración local intraocular. Tales composiciones preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,0001% al aproximadamente 5% de un compuesto objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 0,5%. Tales composiciones generalmente también incluyen uno o más conservantes, tales como cloruro de benzalconio, timerosal, acetato de fenilmercurio; vehiculizantes, tales como poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada; ajustadores de la tonicidad, tales como cloruro de sodio, manitol y glicerina; tampones tales como acetato, citrato, fosfato y borato; antioxidantes tales como metabisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado y acetilcisteina; se pueden usar ácidos y bases para ajustar el pH de estas formulaciones tal como se necesite.

Otras composiciones preferidas de esta invención útiles para la administración peroral incluyen sólidos, tales como los comprimidos y las cápsulas, y líquidos tales como las disoluciones, las suspensiones y las emulsiones (preferiblemente en cápsulas de gelatina suave), que comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto. Tales composiciones preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 350 mg por dosis, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 35 mg por dosis. Tales composiciones pueden ser recubiertas mediante métodos convencionales, generalmente con recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de modo que el compuesto objeto se libere en el tracto gastrointestinal en diversas veces para prolongar la acción deseada. Tales formas de dosificación generalmente incluyen, pero no se limitan a, uno o más ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, fatalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit®, ceras y laca.

Cualquiera de las composiciones de esta invención opcionalmente puede incluir otros activos de fármaco. Ejemplos no limitantes de activos de fármaco que se pueden incorporar en estas composiciones, incluyen:

Antihistaminas, que incluyen:

Hidroxizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg; Doxilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 75 mg; Pirilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 200 mg; Clorofeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 mg; Fenindamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 150 mg; Dexclorofeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 mg; Dexbromofeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 mg; Clemastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 9 mg; Difenhidramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 300 mg; Azelastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 140 y aproximadamente 1.680 \mug (cuando se dosifica intranasalmente); entre 1 y aproximadamente 8 mg (cuando se dosifica oralmente); Acrivastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 mg; Levocarbastina (la cual se puede dosificar como un medicamento intranasal u ocular), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 mg; Mequitazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Astemizol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Ebastina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Loratadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg; Cetirizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Terfenadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 30 y aproximadamente 480 mg; metabolitos de Terfenadina; Prometazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 50 mg; Dimenhidrinato, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 400 mg; Meclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 50 mg; Tripelenamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 6,25 a aproximadamente 300 mg; Carbinoxamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 16 mg; Ciproheptadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 mg; Azatadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2 mg; Bromofeniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 mg; Triprolidina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 10 mg; Ciclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 200 mg; Tonzilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 600 mg; Feniramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 75 mg; Ciclizina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 200 mg y otros;

Antitusivos, que incluyen:

Codeína, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 120 mg; Hidrocodona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 40 mg; Dextrometorfano, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 120 mg; Noscapina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 180 mg; Benzonatato, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mg; Difenhidramina, preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 150 mg; Clofedianol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 100 mg; Clobutinol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 20 y aproximadamente 240 mg; Fominobeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 80 y aproximadamente 480 mg; Glaucina; Folcodina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg; Zipeprol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 75 y aproximadamente 300 mg; Hidromorfona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 8 mg; Carbetapentano, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y aproximadamente 240 mg; Caramifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg; Levopropoxifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg y otros;

Antiinflamatorios, preferiblemente antiinflamatorios no esteroides (NSAIDS) que incluyen:

Ibuprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 3.200 mg; Naproxeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 62,5 y aproximadamente 1.500 mg; Naproxeno sódico, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 110 y aproximadamente 1.650 mg; Ketoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 300 mg; Indoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Indometacina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 ya aproximadamente 200 mg; Sulindaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 75 y aproximadamente 400 mg; Diflunisal, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 125 y aproximadamente 1.500 mg; Ketorolaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 120 mg; Piroxicamo, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg; Aspirina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 80 y aproximadamente 4.000 mg; Meclofenamato, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg; Benzidamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Carprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 75 y aproximadamente 300 mg; Diclofenaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Etodolaco, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.200 mg; Fenbufeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 300 y aproximadamente 900 mg; Fenoprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 3.200 mg; Flurbiprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 300 mg; Ácido mefenámico, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 250 y aproximadamente 1.500 mg; Nabumetona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 250 y aproximadamente 2.000 mg; Fenilbutazona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 400 mg; Pirprofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 mg; Tolmetina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.800 mg y otros;

Analgésicos, que incluyen:

Acetaminofeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 80 y aproximadamente 4.000 mg; y otros;

Expectorantes/mucolíticos, que incluyen:

Guaifenesina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.400 mg; N-acetilcisteina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mg; Ambroxol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y aproximadamente 120 mg; Bromhexina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 4 y aproximadamente 64 mg; Hidrato de terpina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.200 mg; Yoduro de potasio, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 250 mg; y otros;

Anticolinérgicos (por ejemplo, atropínicos), preferiblemente anticolinérgicos administrados intranasal u oralmente, que incluyen:

Ipratroprio (preferiblemente intranasalmente), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 42 y aproximadamente 252 \mug; Sulfato de atropina (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.000 \mug; Belladona (preferiblemente como extracto), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y aproximadamente 45 equivalentes de mg; Escopolamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 400 y aproximadamente 3.200 \mug; Metobromuro de escopolamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 20 mg; Metobromuro de homatropina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 40 mg; Hiosciamina (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 125 y aproximadamente 1.000 \mug; Isopropramida (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Orfenadrina (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 mg; Cloruro de benzalconio (preferiblemente intranasalmente), preferiblemente una disolución del 0,005 al aproximadamente 0,1% y otros;

Estabilizadores de los mastocitos, preferiblemente estabilizadores de los mastocitos administrados intranasal u oralmente, que incluyen:

Cromalina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg; Nedocromil, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg; Oxatamida, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y aproximadamente 120 mg; Ketotifeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg; Lodoxamida, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 3.000 \mug y otros;

Antagonistas de leucotrienos, que incluyen: Zileuton y otros;

Metilxantinas, que incluyen:

Cafeína, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 65 y aproximadamente 600 mg; Teofilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 1.200 mg; Enprofilina; Pentoxifilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 400 y aproximadamente 3.600 mg; Aminofilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 800 mg; Difilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.600 mg y otros;

Antioxidantes o inhibidores de radicales, que incluyen:

Ácido ascórbico, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 10.000 mg; Tocoferol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.000 mg; Etanol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 500 y aproximadamente 10.000 mg y otros;

Esteroides, preferiblemente esteroides administrados intranasalmente, que incluyen:

Beclometasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 84 y aproximadamente 336 \mug; Fluticasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 \mug; Budesonida, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 64 y aproximadamente 256 \mug; Mometasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 300 mg; Triamcinolona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 110 y aproximadamente 440 \mug; Dexametasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 168 y aproximadamente 1.008 \mug; Flunisolida, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 300 \mug; Prednisona (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 60 mg; Hidrocortisona (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 mg y otros;

Broncodilatadores, preferiblemente para inhalación, que incluyen:

Albuterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 90 y aproximadamente 1.080 \mug; entre 2 y aproximadamente 16 mg (si se dosifica oralmente); Epinefrina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 220 y aproximadamente 1.320 \mug; Efedrina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y aproximadamente 240 mg (si se dosifica oralmente); entre 250 y aproximadamente 1.000 \mug (si se dosifica intranasalmente); Metaproterenol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 65 y aproximadamente 780 \mug o entre 10 y aproximadamente 80 mg si se dosifica oralmente; Terbutalina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.400 \mug; entre 2,5 y aproximadamente 20 mg (si se dosifica oralmente); Isoetarina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 340 y aproximadamente 1.360 \mug; Pirbuterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.400 \mug; Bitolterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 370 y aproximadamente 2.220 \mug, Fenoterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.200 \mug; entre 2,5 y aproximadamente 200 mg (si se dosifica oralmente); Rimeterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.600 \mug; Ipratroprio, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 18 y aproximadamente 216 \mug (inhalación) y otros; y

Antivirales, que incluyen:

Amantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg; Rimantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg; Enviroxima; Nonoxinoles, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 2 y aproximadamente 200 mg (preferiblemente una forma intranasal); Aciclovir, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.000 mg (oral); entre 1 y aproximadamente 10 mg (preferiblemente una forma intranasal); Interferón alfa, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 MUI; Interferón beta, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 MUI y otros;

Activos de fármaco ocular: inhibidores de acetilcolinesterasa, por ejemplo, ecotiopato del aproximadamente 0,03% al aproximadamente 0,25% en una disolución local y otros; y

Activos gastrointestinales: antidiarreicos, por ejemplo, Ioperamida entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1,0 mg por dosis, y subsalicilato de bismuto entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg por dosis y otros.

Por supuesto, en la anterior descripción se consideran y se incluyen claramente las sales de adición de ácido o base, los ésteres, metabolitos, esteroisómeros y enantiómeros de estos activos de combinación preferidos, así como sus análogos de estos activos que son seguros y eficaces. También se admite que un activo puede ser útil para más de uno de los usos anteriores, y también se consideran claramente estos usos. Esta coincidencia se admite en la técnica y el ajuste de las dosificaciones y similares para adecuar las indicaciones está también dentro del ámbito de los médicos expertos.

Métodos de uso

Sin estar obligado por la teoría, se considera que el mecanismo principal mediante el cual los agonistas alfa 2 proporcionan eficacia es mediante la intervención en la cascada biológica responsable del trastorno(s) y/o su(s) manifestación(es). Puede ser que no haya déficit en la actividad del adrenorreceptor alfa 2: dicha actividad puede ser normal. Sin embargo, la administración de un agonista alfa 2 puede ser un modo útil de rectificar un trastorno, un padecimiento o su manifestación.

Así, tal como se usa en la presente memoria, los términos "enfermedad", "trastorno" y "padecimiento" se usan intercambiablemente para referirse a males relacionados o modulados por la actividad del adrenorreceptor alfa 2.

Tal como se usa en la presente memoria, un trastorno descrito por los términos "modulado por adrenorreceptores alfa 2", o "modulado por la actividad del adrenorreceptor alfa 2" se refiere a un trastorno, padecimiento o enfermedad en la que la actividad del adrenorreceptor alfa 2 es un modo eficaz de aliviar el trastorno o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad o el trastorno; o afecta a uno o más puntos de la cascada biológica que o bien conduce al trastorno o es responsable del trastorno subyacente; o alivia uno o más síntomas del trastorno. Así, los trastornos sometidos a "modulación" incluyen aquellos para los cuales:

\bullet: La falta de actividad alfa 2 es una "causa" del trastorno o de uno o más de las manifestaciones biológicas, si la actividad fuese alterada genéticamente, mediante infección, mediante irritación, mediante estímulos internos o mediante algunas otras causas;

\bullet: La enfermedad o trastorno o la manifestación o manifestaciones observables de la enfermedad o trastorno se alivian mediante la actividad alfa 2. La falta de actividad alfa 2 no necesita tener una relación de causa y efecto con la enfermedad o el trastorno o sus manifestaciones observables;

\bullet: La actividad alfa 2 afecta a parte de la cascada bioquímica o celular que da como resultado o se relaciona con la enfermedad o el trastorno. A este respecto, la actividad alfa 2 altera la cascada y, por tanto, controla la enfermedad, el padecimiento o el trastorno.

Los compuestos de esta invención son particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así como las consecuencias de la congestión de las membranas mucosas (por ejemplo, sinusitis y otitis media). A dosis eficaces, se ha encontrado que se pueden evitar los efectos secundario indeseados.

Aunque no se limite a un mecanismo concreto de acción, se cree que los compuestos objeto proporcionan ventajas en el tratamiento de la descongestión nasal por encima de los compuestos relacionados a través de su capacidad para interactuar con los adrenorreceptores alfa 2. Se ha encontrado que los compuestos objeto son antagonistas del adrenorreceptor alfa 2, lo cual causa constricción de los lechos vasculares periféricos en los turbinados nasales.

Los adrenorreceptores alfa 2 se distribuyen tanto dentro como fuera del sistema nervioso central. Así, aunque no es esencial para la actividad o la eficacia, ciertos trastornos preferiblemente se tratan con compuestos que actúan sobre los adrenorreceptores alfa 2 solamente en una de estas regiones. Los compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central y, así, para producir efectos mediados a través de los adrenorreceptores alfa 2 centrales. Por tanto, por ejemplo, se prefiere un compuesto que manifiesta un mayor grado de actividad en el sistema nervioso central para las indicaciones del sistema nervioso central frente a otros compuestos como los descritos a continuación. Sin embargo, incluso para compuestos que muestran principalmente actividad periférica, se pueden suscitar acciones del sistema nervioso central mediante un incremento en la dosis del compuesto. Se pueden conseguir más especificidad de acción de estos compuestos mediante la liberación del agente a la región en la que se desea la actividad (por ejemplo, la administración local al ojo, a la mucosa nasal o al tracto respiratorio).

Los compuestos preferidos, pero no limitados a, para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares, el dolor, el abuso y/o retirada de sustancias, la úlcera e hiperacidez incluyen aquellos compuestos que actúan centralmente. Al actuar centralmente, se supone que tienen alguna acción sobre los adrenorreceptores alfa 2 en el sistema nervioso central además de su acción en los adrenorreceptores alfa 2 periféricos.

Los compuestos preferidos, pero no limitados a, para el tratamiento de trastornos respiratorios, trastornos oculares, migraña, ciertos trastornos cardiovasculares y otros ciertos trastornos gastrointestinales son de actuación periférica. Al actuar periféricamente, se supone que estos compuestos actúan principalmente sobre los adrenorreceptores alfa 2 de la periferia, en lugar de sobre los del sistema nervioso central. Los métodos están disponibles en la técnica para determinar qué compuestos están principalmente actuando periféricamente y cuales están principalmente actuando centralmente.

Así, los compuestos de la invención objeto son también útiles para el tratamiento de trastornos oculares tales como: hipertensión, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis y uveítis. Los compuestos se administran o peroralmente, o localmente como gotas, pulverizadores, vahos, geles o cremas directamente a la superficie del ojo de mamífero.

Los compuestos de esta invención son también útiles para controlar trastornos gastrointestinales, tales como: diarrea, el síndrome del colón irritable, hiperclorhidria y úlcera péptica.

Los compuestos de esta invención son también útiles para las enfermedades y los trastornos asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, que incluyen: hipertensión, isquemia miocárdica, la lesión de reperfusión cardiaca, angina, arritmia cardiaca, paro cardiaco y hipertrofia prostática benigna. Debido a su efecto simpatolítico, los compuestos son también útiles como accesorio a la anestesia durante los procedimientos quirúrgicos.

Los compuestos de esta invención son también útiles para aliviar el dolor asociado con diversos trastornos. Los compuestos se administran peroralmente, parenteralmente y/o mediante una inyección directa en el fluido cerebroespinal.

Los compuestos de esta invención son también útiles para el tratamiento agudo o profiláctico de la migraña. Los compuestos se administran peroralmente, parenteralmente o intranasalmente.

Los compuestos de esta invención son también útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en concreto el abuso de alcohol y opiáceos, y mitigar los síndromes de abstinencia suscitados por la retirada de estas sustancias.

Los compuestos de esta invención son también útiles para otras enfermedades y trastornos en los que la vasoconstricción, concretamente de las venas, proporcionaría un beneficio, que incluyen: choque séptico o cardiogénico, presión intracraneal elevada, hemorroides, insuficiencia venosa, varices y los sofocos de la menopausia.

Los compuestos de esta invención son también útiles para enfermedades y trastornos neurológicos, que incluyen: espasticidad, epilepsia, el trastorno de hiperactividad y déficit de atención, el síndrome de Tourette y trastornos cognitivos.

Se puede determinar la actividad farmacológica y la selectividad de estos compuestos usando procedimientos de ensayo publicados. La selectividad alfa 2 de los compuestos se determina midiendo las afinidades de unión al receptor y las potencias funcionales in vitro en una diversidad de tejidos conocidos por tener receptores alfa 2 y/o alfa 1. (Véase, por ejemplo, The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ). Los siguientes ensayos in vivo generalmente se realizan en roedores u otras especies. La actividad del sistema nervioso central se determina midiendo la actividad locomotora como un índice de sedación. (Véase, por ejemplo, Spyraki, C. y H. Fibiger, "Clonidine-Induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). La actividad descongestionante nasal se mide usando la rinomanometría como estimación de la resistencia de la vía respiratoria nasal. (Véase, por ejemplo, Salem, S. y E. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529). La actividad antiglaucoma se determina midiendo la presión intraocular. (Véase, por ejemplo, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). La actividad antidiarreica se determina midiendo la capacidad de los compuestos para inhibir la diarrea inducida por prostaglandina. (Véase, por ejemplo, Thollander, M., P. Hellstrom y T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262). La eficacia en el tratamiento del síndrome del colón irritable se determina midiendo la capacidad de los compuestos para reducir el incremento inducido por el estrés en la salida fecal. (Véase, por ejemplo, Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro y H. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). La eficacia antiúlcera y de reducción de la hiperclorhidria se determina midiendo la reducción en la secreción de ácido gástrico producida por estos compuestos (Véase, por ejemplo, Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca y C. Roze, "Effect of \alpha2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796). La actividad antiasma se determina midiendo el efecto del compuesto sobre la broncoconstricción asociada con los desafíos pulmonares tales como los antígenos inhalados. (Véase, por ejemplo, Chang, J., J. Musser y J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D_{4} Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D_{4}- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; y Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson y W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). La actividad en la tos se determina midiendo el número y el estado latente de la respuesta de tos a los desafíos respiratorios tales como ácido cítrico inhalado. (Véase, por ejemplo, Callaway, J. y R. King, "Effects of Inhaled \alpha2-Adrenoceptor and GABA_{B} Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195). La actividad simpatolítica de estos compuestos se determina midiendo la reducción de las catecolaminas de plasma (Véase, por ejemplo, R. Urban, B. Szabo y K. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) o la reducción en la actividad del nervio simpático renal (Véase, por ejemplo, Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren y T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1.129-1.135), que proporcionan la base para su beneficio en el paro cardiaco y en la hipertrofia prostática benigna. El efecto hipotensivo de estos compuestos se mide directamente como una reducción en la presión sanguínea media (Véase, por ejemplo, Timmermans, P. y P. Van Zwieten, "Central and peripheral \alpha-adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236). Los estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de los agonistas alfa 2 en la prevención de la isquemia miocárdica durante la cirugía (Véase, por ejemplo, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg y D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) y en la prevención de la angina (Véase, por ejemplo, Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch y M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an \alpha2-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934). La eficacia de estos compuestos en la lesión de reperfusión cardiaca se demuestra midiendo la reducción de la necrosis cardiaca y la infiltración de neutrofilo (Véase, por ejemplo, Weyrich, A., X. Ma, y A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288). El efecto antiarrítmico cardiaco de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de las arritmias inducidas por ouabaina (Véase, por ejemplo, Thomas, G. y P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; y Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins y H. Lee, "Electrophysiological effects of \alpha2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2.024-H2.035). La actividad vasoconstrictora de estos compuestos se demuestra midiendo las propiedades contráctiles sobre las arterias y venas aisladas in vitro (Véase, por ejemplo, Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke y M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705). La eficacia de estos compuestos en la reducción de la presión intracraneal se demuestra mediante la medición de esta propiedad en un modelo canino de hemorragia subaracnoide (Véase, por ejemplo, McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski y R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979). La inhibición de los sofocos de la menopausia se demuestra midiendo la reducción del flujo sanguíneo facial en la rata (Véase, por ejemplo, Escott, K., D. Beattie, H. Connor y S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76) tal como se demuestra para los agonistas adrenérgicos alfa 2 sobre el flujo sanguíneo cutáneo en el rabo (Véase, por ejemplo, Redfern, W., M. MacLean, R. Clague y J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1.724-1.730). Las propiedades antinociceptivas y de reducción del dolor de estos compuestos se demuestra midiendo el incremento en el umbral de dolor en el roedor que se retuerce de dolor y modelos antinociceptivos en placa caliente (Véase, por ejemplo, Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon y A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp. 958-972). El efecto antimigraña de estos compuestos se demuestra midiendo la reducción de la inflamación neurogénica dural para la estimulación del ganglio trigeminal en la rata (Véase, por ejemplo, Matsubara, T., M. Moskowitz y Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150). La capacidad de estos compuestos para suprimir la retirada de opiáceos se demuestra midiendo la supresión de la actividad del nervio simpático aumentada (Véase, por ejemplo, Franz, D., D. Hare y K. McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine", Science, Vol. 215 (1982), pp. 1.643-1.645). La actividad antiepiléptica de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de la respuesta tipo "kindling" (Véase, por ejemplo, Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind y R. Szymusiak, "The \alpha2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a microinfusion study in amygdala-kindled kittens", Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). Se ha demostrado la eficacia de otros agonistas alfa 2 en la gestión de los trastornos neurológicos, que incluyen el trastorno de hiperactividad y déficit de atención y el síndrome de Tourette (Véase, por ejemplo, Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman y D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette's syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychistry, Vol. 34 (1995), pp. 1.140-1.146), los trastornos cognitivos (Véase, por ejemplo, Coull, J., "Pharmacological manipulations of the \alpha2-noradrenergic system. Effects on cognition", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp. 116-126), y la espasticidad (Véase, por ejemplo, Eyssete, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Water y D. Boisson, "Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple sclerosis", Current Medical Research & Opinion, Vol. 10 (1988), pp. 699-708).

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar la congestión nasal mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir una congestión nasal. Dicha congestión nasal se puede asociar a enfermedades o trastornos humanos que incluyen, pero no se limitan, a: rinitis alérgica estacional, infecciones víricas respiratorias superiores agudas, sinusitis, rinitis perenne y rinitis vasomotora. Además, otros trastornos pueden estar asociados a la congestión de la membrana mucosa (por ejemplo, otitis media y sinusitis). Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. También se prefieren tales dosis y frecuencias para tratar otros padecimientos respiratorios, tales como: tos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma. También se prefieren tales dosis y frecuencias para tratar los padecimientos que están asociados con la congestión de la membrana mucosa (por ejemplo, sinusitis y otitis media).

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar el glaucoma mediante la administración una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o corre el riesgo de sufrir glaucoma. Si se administra sistemáticamente, cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Si se usa la dosificación intraocular, entonces, preferiblemente se administra un volumen típico (por ejemplo, 1 ó 2 gotas) de una composición líquida, que comprende entre aproximadamente 0,0001% y aproximadamente 5% de un compuesto objeto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,5% del compuesto. La determinación de la dosificación y el régimen exactos está dentro del ámbito del experto en la técnica. Se prefiere la administración intraocular de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, el síndrome del colón irritable y úlcera péptica mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o corre el riesgo de sufrir trastornos gastrointestinales. Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral de tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar la migraña, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o corre el riesgo de sufrir migraña. Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral, parenteral o intranasal de tales dosis. La frecuencia de la administración peroral de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La frecuencia de la dosificación parenteral de un compuesto objeto de acuerdo a esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente entre aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o mediante infusión para el efecto deseado. La frecuencia de la dosificación intranasal de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar trastornos relacionados con la actividad del sistema nervioso simpático, tales como hipertensión, isquemia miocárdica, la lesión de reperfusión cardiaca, angina, arritmia cardiaca y hipertrofia prostática benigna, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir estas enfermedades o trastornos. Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral y parenteral de tales dosis. La frecuencia de la administración peroral de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La frecuencia de la dosificación parenteral de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o mediante infusión para el efecto deseado.

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar el dolor, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir dolor. Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral y parenteral de tales dosis. La frecuencia de la administración peroral de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La frecuencia de la dosificación parenteral de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente entre aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o mediante infusión para el efecto deseado.

Otro aspecto de esta invención implica métodos para prevenir o tratar el abuso de sustancias y el síndrome de abstinencia resultante de la retirada de estas sustancias, tales como alcohol y opiáceos, mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir los síntomas del abuso o de la retirada de la sustancia. Cada administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral de tales dosis. La frecuencia de la administración de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.

Ejemplos de composición y método

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las composiciones y los métodos de uso de esta invención.

Ejemplo A

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 4	20,0
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®)	80,0
Fosfato de dicalcio	96,0
Sílice pirogénico (Cab-O-Sil®)	1,0
Estearato de magnesio	3,0
Total=	200,0	mg

Un paciente con congestión nasal se traga un comprimido. Se disminuye sustancialmente la congestión.

Se usan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Formula I con resultados sustancialmente similares.

\newpage

Ejemplo B

Composición de comprimido masticable

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 2	15,0
Manitol	255,6
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®)	100,8
Sucrosa dextrinada (Di-Pac®)	199,5
Sabor artificial a naranja	4,2
Sacarina de sodio	1,2
Ácido esteárico	15,0
Estearato de magnesio	3,0
Tinte amarillo #6 FD \textamp C	3,0
Sílice pirogénico (Cab-O-Sil®)	2,7
Total=	600,0	mg

Un paciente con congestión nasal mastica y se traga un comprimido. Se reduce sustancialmente la congestión.

Se usan otros compuestos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo C

Composición de comprimido sublingual

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 5	2,00
Manitol	2,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®)	29,00
Aromatizantes a hierbabuena	0,25
Sacarina de sodio	0,08
Total=	33,33	mg

Se coloca un comprimido debajo de la lengua de un paciente con congestión nasal y se deja hasta que se disuelva. Rápidamente y sustancialmente se disminuye la congestión.

Ejemplo D

Composición de disolución intranasal

Ingrediente	Composición (% p/v)
Compuesto objeto 3	0,20
Cloruro de benzalconio	0,02
Timerosal	0,002
d-Sorbitol	5,00
Glicina	0,35
Sustancias aromáticas	0,075
Agua purificada	c.s.
Total=	100,00

Se rocía una décima parte de un ml de la composición con un pulverizador en cada fosa nasal de un paciente con congestión nasal. Se disminuye sustancialmente la congestión.

Ejemplo E

Composición de gel intranasal

Ingrediente	Composición (% p/v)
Compuesto objeto 1	0,10
Cloruro de benzalconio	0,02
Timerosal	0,002
Hidroxipropil metilcelulosa (Metolosa 65SH4000®)	1,00
Sustancias aromáticas	0,06
Cloruro de sodio (0,65%)	c.s.
Total=	100,00

Se aplica como gotas una quinta parte de un ml de la composición con un cuentagotas en cada fosa nasal de un paciente con congestión nasal. Se reduce sustancialmente la congestión.

Ejemplo F

Composición de aerosol para inhalación

Ingrediente	Composición (% p/v)
Compuesto objeto 2	5,0
Alcohol	33,0
Ácido ascórbico	0,1
Mentol	0,1
Sacarina de sodio	0,2
Propelante (F12, F114)	c.s.
Total=	100,0

Un paciente con asma inhala dos ráfagas de la composición del aerosol de un inhalador de dosis medida. Se alivia eficazmente el padecimiento asmático.

Ejemplo G

Composición oftálmica local

Ingrediente	Composición (% p/v)
Compuesto objeto 5	0,10
Cloruro de benzalconio	0,01
EDTA	0,05
Hidroxietilcelulosa (Natrosol M®)	0,50
Metabisulfito de sodio	0,10
Cloruro de sodio (0,9%)	c.s.
Total=	100,0

Se administra una décima parte de un ml de la composición directamente en cada ojo de un paciente con glaucoma. Se reduce sustancialmente la presión intraocular.

Ejemplo H

Composición líquida oral

Ingrediente	Cantidad/15 ml de Dosis
Compuesto objeto 4	15 mg
Maleato de Clorofeniramina	4 mg
Propilénglicol	1,8 g
Etanol (95%)	1,5 ml
Metanol	12,5 mg
Aceite de eucalipto	7,55 mg
Aromatizantes	0,05 ml
Sucrosa	7,65 g
Carboximetilcelulosa (CMC)	7,5 mg
Celulosa microcristalina y CMC de solio (Avicel RC 591®)	187,5 mg
Polisorbato 80	3,0 mg
Glicerina	300 mg
Sorbitol	300 mg
Tinte Rojo #40 FD \textamp C	3 mg
Sacarina de sodio	22,5 mg
Fosfato de sodio monobásico	44 mg
Citrato de sodio monohidrato	28 mg
Agua purificada	c.s.
Total=	15 ml

Un paciente con congestión nasal y moqueo debido a la rinitis alérgica se traga una dosis de 15 ml de la composición líquida. Se reducen eficazmente la congestión y el moqueo.

Ejemplo J

Composición líquida oral

Ingrediente	Cantidad/15 ml de Dosis
Compuesto objeto 2	30 mg
Sucrosa	8,16 g
Glicerina	300 mg
Sorbitol	300 mg
Metilparabeno	19,5 mg
Propilparabeno	4,5 mg
Mentol	22,5 mg
Aceite de eucalipto	7,5 mg
Aromatizantes	0,07 ml
Tinte Rojo #40 FD \textamp C	3,0 mg
Sacarina de sodio	30 mg
Agua purificada	c.s.
Total=	15 ml

Un paciente con congestión nasal se traga una dosis de 15 ml de la medicación líquida libre de alcohol. Se disminuye sustancialmente la congestión.

\newpage

Ejemplo K

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 1	4
Celulosa microcristalina, NF	130
Almidón 1.500, NF	100
Estearato de magnesio, USP	2
Total=	236	mg

Un paciente con migraña se traga un comprimido. Se disminuye sustancialmente el dolor y la aureola de la migraña.

Ejemplo L

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 2	12
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	12
Estearato de magnesio, USP	2
Lactosa Anhidra, USP	200
Total=	226	mg

Para el alivio del dolor. Adultos 12 y tomar un comprimido cada doce horas.

Se usan otros comprimidos que tienen una estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados sustancialmente similares.

Ejemplo M

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Naproxeno sódico Anhidro, USP	220
Compuesto objeto 3	6
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	6
Estearato de magnesio, USP	2
Povidona K-30, USP	10
Talco, USP	12
Celulosa microcristalina, NF	44
Total=	300	mg

Para el alivio de los síntomas asociados con el resfriado común, la sinusitis o la gripe que incluyen congestión nasal, dolor de cabeza, fiebre, achaques corporales y dolores. Adultos 12 y tomar dos comprimidos cada doce horas.

\newpage

Ejemplo N

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 4	6
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	6
Dióxido de silicio, coloidal, NF	30
Almidón pregelatinizado, NF	50
Estearato de magnesio, USP	4
Total=	96	mg

Para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna. Tomar un comprimido por día.

Ejemplo O

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 5	6
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	6
Estearato de magnesio, USP	2
Povidona K-30, USP	10
Talco, USP	12
Celulosa microcristalina, NF	44
Total=	80	mg

Para el uso en el tratamiento del alcoholismo o la adición a opiáceos. Adultos 12 y tomar dos comprimidos cada doce horas.

Ejemplo P

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 1	6
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	12
Estearato de magnesio, USP	2
Povidona K-30, USP	10
Talco, USP	12
Celulosa microcristalina, NF	44
Total=	86	mg

Para el tratamiento de la úlcera y la hiperacidez. Tomar dos comprimidos como apropiado.

\newpage

Ejemplo Q

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Componente	Cantidad
Compuesto objeto 5	10 mg/ml de vehículo
Vehículo:
Tampón de citrato de socio con (porcentaje en peso de vehículo):
Lecitina	0,48%
Carboximetilcelulosa	0,53
Povidona	0,50
Metilparabeno	0,11
Propilparabeno	0,011

Para la reducción de la lesión de reperfusión cardiaca.

Ejemplo R

Composición líquida oral

Ingrediente	Cantidad/30 ml de dosis (mg)
Acetaminofeno, USP	1000
Succinato de doxilamina, USP	12,5
Hidrobromuro de dextrometorfano, USP	30
Compuesto objeto 2	6
Resina Dow XYS-40010,00	3
Jarabe de maíz de alta fructosa	16.000
Polietilénglicol, NF	3.000
Propilénglicol, USP	3.000
Alcohol, USP	2.500
Citrato de sodio dihidrato, USP	150
Ácido cítrico, anhidro, USP	50
Sacarina de sodio	20
Sabor	3,5
Agua purificada, USP	3.500
Total=	29.275 mg/30 ml

Para el alivio de achaques menores, dolores, dolor de cabeza, achaques musculares, dolor de garganta dolorida y fiebre asociada con un resfriado o gripe. Alivia la congestión nasal, la tos debida a irritaciones menores bronquiales y de garganta, el moqueo y los estornudos asociados con el resfriado común. Adultos 12 y tomar 30 ml (una onza fluida) cada seis horas.

\newpage

Ejemplo S

Composición líquida oral

Ingrediente	Cantidad/30 ml de dosis (mg)
Naproxeno sódico anhidro, USP	220
Succinato de doxilamina, USP	12,5
Hidrobromuro de dextrometorfano, USP	30
Compuesto objeto 1	6
Resina Dow XYS-40010,00	3
Jarabe de maíz de alta fructosa	16.000
Polietilénglicol, NF	3.000
Propilénglicol, USP	3.000
Alcohol, USP	2.500
Citrato de sodio dihidrato, USP	150
Ácido cítrico, anhidro, USP	50
Sacarina de sodio	20
Sabor	3,5
Agua purificada, USP	3.800
Total=	28.795 mg/30 ml

Para el alivio de achaques menores, dolores, dolor de cabeza, achaques musculares, dolor de garganta dolorida y fiebre asociada con un resfriado o la gripe. Alivia la congestión nasal, la tos debida a irritaciones menores bronquiales y de garganta, el moqueo y los estornudos asociados con el resfriado común. Adultos 12 y tomar 30 ml (una onza fluida) cada seis horas.

Composición ejemplo T

Se prepara una composición para la administración parenteral, de acuerdo con esta invención, que comprende:

Componente	Cantidad
Compuesto objeto 1	10 mg/ml de vehículo
Vehículo:
Tampón de citrato de socio con (porcentaje en peso de vehículo):
Lecitina	0,48%
Carboximetilcelulosa	0,53
Povidona	0,50
Metilparabeno	0,11
Propilparabeno	0,011

Se mezclan los anteriores ingredientes, formando una disolución. Se administra, de manera intravenosa, aproximadamente 2,0 ml de la disolución a un sujeto humano que sufre de choque séptico o cardiogénico. Disminuyen los síntomas.

\newpage

Ejemplo U

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 5	10
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	12
Estearato de magnesio, USP	2
Povidona K-30, USP	10
Talco, USP	12
Celulosa microcristalina, NF	44
Total=	90	mg

Para el tratamiento de la arritmia cardiaca. Tomar tal como se prescribe.

Ejemplo V

Composición de comprimido oral

Ingrediente	Cantidad por comprimido (mg)
Compuesto objeto 1	4
Hidroxipropil metilcelulosa, USP	130
Almidón 1.500, NF	100
Estearato de magnesio, USP	2
Total=	236	mg

Para el tratamiento del paro cardiaco congestivo. Tomar tal como se prescribe.

La modificación de las realizaciones precedentes está dentro del alcance del experto en la técnica de la formulación, dada la orientación de la memoria en vista del estado de la técnica.

Se consideran otros ejemplos de combinación de activos. Se incluyen ejemplos de medicamentos que se pueden combinar con el activo principal en el documento de Patente U.S. Nº 4.552.899 por Sunshine et al., incorporada por la presente invención como referencia. Todas estas referencias referidas por toda esta memoria son incorporadas por la presente invención como referencia.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

46

en el que:

a) el enlace (a) es un enlace sencillo o doble;

b) R2 es hidroxilo o hidrógeno;

c) R3 se selecciona entre: hidrógeno, halo, metilo y ciano;

d) R7 se elige entre hidrógeno o metilo

e) el compuesto no es 4-(2-imidazolinilamino)indol;

o un enantiómero, un isómero óptico, un diastereoisómero, un tautómero, una sal de adición del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1,

\bullet: en el que (a) es un enlace sencillo y el compuesto es tal que:

: R2, R3 y R7 son hidrógeno; o

: R2 y R3 son hidrógeno y R7 es metilo, o

\bullet: en el que (a) es un enlace doble y el compuesto es tal que:

: R2 es cloro, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno;

: R2 es metilo, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno;

: R2 es hidrógeno, R3 es ciano y R7 es hidrógeno;

: R2 es hidroxilo, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno; o

: R2 y R3 son hidrógeno y R7 es metilo.

3. Una composición farmacéutica que comprende:

(a): una cantidad segura y eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y

(b): un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y uno o más activos elegidos entre el grupo que consiste en: una antihistamina, un antitusivo, un estabilizador de los mastocitos, un antagonista de leucotrienos, un expectorante/mucolítico, un antioxidante o inhibidor de radicales, un esteroide, un broncodilatador, un antivírico, un analgésico, un antiinflamatorio, un activo gastrointestinal y un activo ocular.

5. El uso de una cantidad segura y eficaz de un compuesto agonista del adrenorreceptor alfa 2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la congestión nasal asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, consecuencias de la congestión de las membranas mucosas, ciertos trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos oculares, migraña, y otros trastornos gastrointestinales, enfermedades y trastornos asociados con la actividad del sistema nervioso simpático, el alivio del dolor asociado con diversos trastornos, abuso de sustancias, enfermedades y trastornos en los que la vasoconstricción proporcionaría un beneficio, y enfermedades y trastornos neurológicos.