ES2225998T3 - Compuestos (2-imidazolinilamino)indol utiles como agonistas del adrenorreceptor alfa 2. - Google Patents
Compuestos (2-imidazolinilamino)indol utiles como agonistas del adrenorreceptor alfa 2.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS QUE TIENEN LA ESTRUCTURA (I), EN LA CUAL: A) R 1 ES HIDROGENO O ALQUILO; EL E NLACE (A) ES UN ENLACE SIMPLE O DOBLE; B) R 2 Y R 3 SE SELECCIONAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, ENTRE EL HIDROGENO; ALCANILO, ALQUENILO O ALQUINILO C 1 - C 3 NO SUST ITUIDO; CICLOALCANILO, CICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C SUB,1 - C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMI NO; ALQUILAMINO C 1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 -C 3 Y HALO; C) R 4 , R 5 Y R 6 SE SELECCION AN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, ENTRE HIDROGENO; ALCANILO C SUB,1 - C 3 NO SUSTITUIDO, ALQUENILO O ALQUINILO; CICLOAL CANILO, CICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C 1 C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMINO; ALQUILAMINO C SUB,1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 C 3 ; HALO, Y 2 - IMIDAZOLINILAMINO; Y CARACTERIZADO PORQUE UNO, Y SOLAMENTE UNO, DE R 4 , R 5 Y R 6 ES 2 IMIDAZOLINILAMINO; D) R 7 SE SELECCIONA ENTRE HIDROGENO; ALCANILO C 1 - C3 NO SUSTITUIDO, ALQUENILO O ALQUINILO; CICLOALCANILO, C ICLOALQUENILO; ALQUILTIO O ALCOXI C 1 - C 3 NO SUSTITUIDO; HIDROXI; TIO; NITRO; CIANO; AMINO; ALQUILAMINO C 1 - C 3 O DIALQUILAMINO C 1 -C 3 Y HALO; E) EL COMPUESTO NO ES 4 - (2 IMIDAZOLINILAMINO)INDAZOL; Y LOS ENANTIOMEROS, ISOMEROS OPTICOS, ESTEREOISOMEROS, DIAESTEREOMEROS, TAUTOMEROS, SALES DE ADICION, AMIDAS Y ESTERES BIOHIDROLIZABLES, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS NUEVOS. LA INVENCION SE REFIERE IGUALMENTE AL USO DE ESTOS COMPUESTOS PARA TRATAR TRASTORNOS MODULADOS POR LOS ADRENORRECEPTORES ALFA - 2.
Description
Compuestos
(2-imidazolinilamino)indol útiles como
agonistas del adrenorreceptor \alpha 2.
Esta invención se refiere a ciertos compuestos de
(2-imidazolinilamino)indol sustituidos. Se ha
encontrado que los compuestos son agonistas del adrenorreceptor
alfa 2 y son útiles para el tratamiento de trastornos modulados por
adrenorreceptores alfa 2.
En la bibliografía se ha analizado las
indicaciones terapéuticas de los agonistas del adrenorreceptor alfa
2: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, y J.P. Hieble,
"Pharmacologic and Therapeutic Applications of
Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review
of Pharmacology & Toxicology, Vol. 32 (1993) pp.
243-279.
En las siguientes referencias se describe
información con respecto a los receptores adrenérgicos alfa,
agonistas y antagonistas, en general, y con respecto a compuestos
relacionados en cuanto a estructura con los de esta invención:
Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu y M.J.M.C. Thoolen, "12.1
\alpha-Adrenergic Receptors", Comprehensive
Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P.G.
Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp.
133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. y P.A. van Zwieten,
"\alpha-Adrenoceptor Agonists and
Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, Nº 1, (Enero,
1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen,
F.H.L. Awouters y C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in
vivo and in vitro Pharmacological Procedures for
Assessing the \alpha_{1} and
\alpha_{2}-Selectivity of Test Compounds: (2)
\alpha-Adrenoceptor Agonists", European
Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp.
57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge,
M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink y P.A. van Zwieten,
"Quantitative Relationships between
\alpha-Adrenergic Activity and Binding Affinity of
\alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists",
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp.
495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M.
Timmermans y P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha
Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and
Alpha-2 Adrenoceptors in the Nomotensive Rat",
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
Vol. 219, Nº 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B.,
J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith y M.R. Stillings,
"Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the
Adrenergic Activity of Some Standard
\alpha-Adrenoceptor Agents", European
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp.
619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C.
England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings y
I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the
\alpha_{2}-Adrenoreceptor Partial Agonist
Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32
(1989), pp. 1.627-1.630; Clare, K.A., M.C. Scrutton
y N.T. Thompson, "Effects of
\alpha_{2}-Adrenoceptor Agonists and of Related
Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in,
Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol.
82 (1984), pp. 467-476; el documento de Patente
U.S. Nº 3.890.319 expedida por Danielewicz, Snarey y Thomas el 17
de Junio de 1975; y el documento de Patente Nº U.S. 5.091.528
expedida por Gluchowski el 25 de Febrero de 1992. Sin embargo,
muchos compuestos relacionados en cuanto a estructura con los de
esta invención no proporcionan la actividad y la especificidad
deseable cuando tratan trastornos modulados por adrenorreceptores
alfa 2.
La solicitud de Patente DE 28 00 062 describe
compuestos de fórmula:
en la que X ó 0,5 en NH; n es 1 ó
2; R_{1}, R_{2} y R_{3} son sustituyentes, por ejemplo,
hidrógeno, halógeno,
alquilo(C_{1-4}),alcoxi(C_{1-4}),
alquiltio(C_{1-4}), trifluorometilo o
hidroxi; y A es un anillo heterocíclico de 5 miembros tal como el
pirrol. Los compuestos se presentan como útiles como agentes
miotonolíticos y
antihipertensivos.
Por ejemplo, frecuentemente se encuentra que
muchos compuestos encontrados como eficaces descongestionantes
nasales tienen efectos secundarios indeseables, tal como causar
hipertensión e insomnio a dosis sistemáticamente eficaces. Hay una
necesidad de nuevos fármacos que alivien la congestión nasal sin
causar estos efectos secundarios indeseables.
Es objetivo de la invención proporcionar
compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de trastornos
modulados por adrenorreceptores alfa 2.
Es objetivo de esta invención proporcionar
compuestos novedosos que tengan una actividad sustancial en la
prevención o el tratamiento de la congestión nasal, la otitis media
y la sinusitis, sin efectos secundarios indeseables.
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos para tratar la tos, la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/o el asma.
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos par tratar enfermedades y
trastornos asociados con la actividad del sistema nervioso
simpático, que incluyen hipertrofia prostática benigna, trastornos
cardiovasculares que comprenden isquemia miocárdica, lesión de
reperfusión cardiaca, angina, arritmia cardiaca, paro cardiaco e
hipertensión.
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos para tratar trastornos oculares
tales como: hipertensión ocular, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis
y uveítis.
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos para tratar trastornos
gastrointestinales, tales como: diarrea, el síndrome del colon
irritable, hiperclorhidria (hiperacidez) y úlcera péptica
(úlcera).
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos para tratar la migraña.
Es también objetivo de esta invención
proporcionar compuestos novedosos para tratar el dolor, el abuso y/o
retirada de sustancias.
Es incluso un objetivo adicional de esta
invención proporcionar tales compuestos que tienen buena actividad a
partir de la dosificación peroral, parenteral, intranasal y/o
local.
Esta invención se refiere a los compuestos de
acuerdo con la reivindicación 1.
Tal como se usa en la presente memoria,
"alcanilo" quiere decir un sustituyente de hidrocarbono
saturado, de cadena recta o ramificada, sustituido o no
sustituido.
Tal como se usa en la presente memoria,
"alquenilo" quiere decir un sustituyente de hidrocarbono con un
doble enlace, de cadena recta o ramificada, sustituido o no
sustituido.
Tal como se usa en la presente memoria,
"alquiltio" significa un sustituyente que tiene la estructura
Q-S-, en la que Q es alcanilo o alquenilo.
Tal como se usa en la presente memoria,
"alcoxi" quiere decir un sustituyente que tiene la estructura
Q-O-, en la que Q es un alcanilo o alquenilo.
Tal como se usa en la presente memoria,
"alquilamino" quiere decir un sustituyente que tiene la
estructura Q-NH-, en la que Q es un alcanilo o
alquenilo.
Tal como se usa en la presente memoria,
"dialquilamino" quiere decir un sustituyente que tiene la
estructura Q_{1}-N(Q_{2})-, en la que
cada Q es independientemente alcanilo o alquenilo.
"Halo", "halógeno" o "haluro" es
un cloro, bromo, flúor o yodo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una
sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo,
carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico
(por ejemplo, amino). En la técnica se conocen muchas de dichas
sales, tal como se describe en la Publicación de Patente Mundial
87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de Septiembre de
1987, incorporada como referencia en la presente memoria. Las sales
catiónicas preferidas incluyen sales de metal álcali (tales como
sodio y potasio), sales de metal alcalino térreo (tales como
magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas
incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares. En
tales sales se considera claramente sales de adicción que pueden
proporcionar un centro óptico, donde no había ninguno. Por ejemplo,
se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los
compuestos de la invención, y esta definición incluye tales sales
quirales.
Los compuestos de la invención son
suficientemente básicos para formar sales de adición de ácido. Los
compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en la forma
de sales de adición de ácido, y ambas formas están dentro del ámbito
de la invención. En algunos casos las sales de adición de ácido son
una forma más conveniente de usar. En la práctica, el uso de la
forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma base del
activo. Los ácidos usados para preparar las sales de adición de
ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se
combinan con la base libre, sales médicamente aceptables. Estas
sales tienen aniones que son relativamente inocuos al organismo
animal, tal como un mamífero, en dosis medicinales de las sales
para que la propiedad beneficiosa inherente en la base libre no se
estropee por cualquiera de los efectos secundarios atribuibles a
los aniones del ácido.
Ejemplos de sales de adición de ácido apropiadas
incluyen, pero no se limitan a: hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, sulfato, hidrógenosulfato, acetato, trifluoroacetato,
nitrato, maleato, citrato, fumarato, formiato, estearato,
succinato, malato, malonato, adipato, glutarato, lactato,
propionato, butirato, tartrato, metanosulfonato,
trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato,
sulfato de dodecilo, ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo,
otras sales médicamente aceptables apropiadas dentro del alcance de
la invención son las derivadas de otros ácidos minerales y ácidos
orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos
se preparan mediante varios métodos. Por ejemplo, se puede disolver
la base libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el
ácido apropiado y la sal se aísla mediante evaporación de la
disolución. Si no, se pueden preparar haciendo reaccionar la base
libre con un ácido en un disolvente orgánico para que se separe la
sal directamente. Donde la separación de la sal es difícil, se
puede precipitar con un segundo disolvente orgánico o se puede
obtener mediante la concentración de la disolución.
Aunque se prefieren las sales médicamente
aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de
ácido están dentro del alcance de la presente invención. Todas las
sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de
base libre, incluso si se desea, de por sí, la sal concreta
solamente como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se
forma solamente para los propósitos de purificación o
identificación, o cuando se usa como un intermedio en la
preparación de una sal médicamente aceptable mediante procedimientos
de intercambio iónico, estas sales claramente se consideran una
parte de esta invención.
"Amida biohidrolizable" se refiere a una
amida del compuesto de la invención que se convierte fácilmente
in vivo por un sujeto mamífero para producir un compuesto
activo de la invención.
Un "éster biohidrolizable" se refiere a un
éster del compuesto de la invención que se convierte fácilmente por
un sujeto mamífero para producir un compuesto activo de la
invención.
"Isómero óptico", "esteroisómero",
"enantiómero", "diasterómero", tal como se refiere en la
presente memoria, tienen los significados estándar reconocidos en
la técnica (Cf., Hawleys Condensed Chemical Dictionary,
undécima Ed.). Por supuesto, una sal de adición puede proporcionar
un centro óptico, donde no había ninguno. Por ejemplo, se puede
preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de
la invención, y esta definición incluye tales sales quirales.
Estará claro para el experto en la técnica que la descripción de la
mezcla racémica sólo describe cualquiera de los enantiómeros en la
presente memoria. Así, mediante una descripción, se enseña más de
un compuesto.
Tal como se usa en la presente memoria,
"animal" incluye a "mamíferos", los cuales incluyen a los
"seres humanos".
El experto en la técnica apreciará que las formas
tautoméricas existirán en ciertos compuestos de la invención. Por
ejemplo, cuando R_{2} es hidroxi y el enlace (a) es un doble
enlace, se da por sentado que incluye la forma ceto de esa
molécula, en la que R_{2} es oxo, y el enlace (a) es un enlace
sencillo, aunque no específicamente descrita. Así, en esta
descripción la descripción de una forma tautomérica describe cada
uno y todos los tautómeros. Por ejemplo, se entiende que;
son simplemente dos formas y se
pueden representar
como
R_{2}=O | R_{3}=H | a=sencillo |
R_{2}=OH | R_{3}=H | a=doble |
aunque la notación II se usa por
todas las
especificaciones.
De manera similar, cuando se muestra la forma
2-iminoimidazolidinil de la molécula, se da por
sentado que incluye la forma 2-imidazolinilamino de
esa molécula, aunque no específicamente representada.
La ilustración de las formas protegidas
específicas y otros derivados de los compuestos de Fórmula I no
intenta ser limitante. La aplicación de otros grupos protectores
útiles, formas de sal, etc. está dentro de la capacidad del experto
en la técnica.
Tal como se definió anteriormente y tal como se
usa en la presente memoria, los grupos sustituyentes pueden a sí
mismos ser sustituidos. Tal sustitución puede ser con uno o más
sustituyentes. Tales sustituyentes incluyen los enumerados en C.
Hansch y A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis
in Chemistry and Biology (1979), incorporado como referencia en
la presente memoria. Los sustituyentes preferidos incluyen, por
ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, oxo, nitro, amino,
aminoalquilo (por ejemplo, aminometilo, etc.), ciano, halo,
carboxi, alcoxiacetilo (por ejemplo, carboetoxi, etc.), tiol,
arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo,
piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo,
hidroxialquilo, ariloxi, arilalquilo y combinaciones de los
mismos.
Para los propósitos de nomenclatura, la
numeración del indol sigue el convenio de la IUPAC. Así, tal como
se muestra en el siguiente ejemplo, se indica la localización de
los radicales:
Esta invención incluye compuestos tal como los
descritos en el compendio de la invención.
Los compuestos preferidos de esta invención
tienen la siguiente estructura:
Los compuestos de esta invención se sintetizan
usando los siguientes procedimientos. Para los propósitos de esta
descripción, se muestran compuestos de
6-(2-imidazolinilamino), pero el experto en la
técnica valorará que se preparen de manera similar compuestos de 4-
y 5-(2-imidazolinilamino). Para una claridad se
omiten los radicales R_{1}-R_{7}, a no ser que
se preparen en ese esquema específico. El experto en la técnica
valorará que se añadan los radicales omitidos usando técnicas
conocidas en la técnica. El experto en la técnica también valorará
que los métodos descritos se puedan usar con grupos bloqueantes y
similares, como apropiados.
Los grupos imidazolinilamino se preparan
convenientemente a partir de los compuestos nitro y amino por el
siguiente ejemplo de secuencia sintética.
Preferiblemente estos compuestos se producen a
partir de los compuestos nitro o amino, por ejemplo, aquellos
descritos anteriormente. Los anteriores compuestos de partida amino
y nitro se obtienen por una o más etapas sintéticas que comprenden
alquilaciones, reducción/oxidaciones, fluoraciones, otras
halogenaciones (normalmente bromaciones) y reacciones de
desplazamiento del halógeno. Estos tipos de reacciones se resumen a
continuación para X=NH e Y=CH ó X=CH e Y=NH y sus formas
protegidas. De manera similar las reacciones se resumen en estos
esquemas también para los compuestos dihidro para X=NH e Y=CH_{2}
ó X=CH_{2} e Y=NH y sus formas protegidas. En estos esquemas, se
supone que la subestructura III representa las cuatro
subestructuras:
De manera similar se supone que la subestructura
IV representa las dos subestructuras:
Otras halogenaciones, preferiblemente
bromación (Preferiblemente todas las bromaciones se llevan a
cabo sobre núcleos de dihidroindol, los cuales, luego, se pueden
oxidar a indoles):
Preferiblemente, la cloración se lleva a cabo
usando Cl_{2}, y la yodación, por ICl usando las mismas
reacciones.
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Estará claro para el experto en la técnica que
las reacciones anteriormente ilustradas son reacciones conocidas.
Además, está dentro del ámbito del experto en la técnica variar
estas reacciones para preparar compuestos dentro del alcance de las
reivindicaciones.
En los esquemas anteriores, en los que R es
alcoxi o alquiltio, se derivaron los correspondientes compuestos de
hidroxi o tiol a partir de los compuestos finales usando un
procedimiento estándar de desalquilación (Bhatt, et al.,
"Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp.
249-281).
Los materiales de partida usados en la
preparación de los compuestos de la invención son conocidos,
producidos mediante métodos conocidos, o están comercialmente
disponibles como material de partida.
Se reconoce que el experto en la técnica de la
química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin
más instrucciones, es decir, está bien dentro del alcance y la
práctica del experto en la técnica llevar a cabo estas
manipulaciones. Esto incluye la reducción de los compuestos
carbonilo a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones,
acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílica como
nucleofílica, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones
y similares. Estas manipulaciones se analizan en ensayos estándar
tales como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y
Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) y Trost y
Fleming Comprehensive Organic Synthesis (vol. 6). El experto
en la técnica fácilmente valorará que ciertas reacciones se lleven
a cabo mejor cuando se enmascara o se protege otra funcionalidad en
la molécula, evitando así cualquiera de las reacciones secundarias
indeseables y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con
frecuencia el experto en la técnica utiliza grupos protectores para
llevar a cabo tales incrementadas producciones o para evitar las
reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la
bibliografía y también están bien dentro del alcance del experto en
la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se
encuentran, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in
Organic Synthesis.
Los siguientes ejemplos no limitantes
proporcionan detalles para la síntesis de
imidazolinilaminoindoles:
- A.
- 3-Cloro-4-nitroindol. Se añade N-clorosuccinimida (1,23 g, 9,25 mmol) a una disolución de 4-nitroindol (1,5 g, 9,25 mmol, Aldrich) en cloruro de metileno (75 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 16 horas. Se añade acetonitrilo (10 ml) a la mezcla y se continua el calentamiento durante otras 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se separa el cloruro de metileno mediante evaporación giratoria. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 1,35 g de 3-cloro-4-nitroindol como un sólido naranja (74%).
- B.
- 4-Nitrooxindol. Se añade ácido fosfórico (35 ml de al 86%) a una disolución de 3-cloro-4-ntroindol (1,27 g, 6,46 mmol) en 2-metoxietanol (50 ml) a 100ºC. La disolución de color marrón resultante se agita a 95ºC durante 3,5 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y, a continuación, se introduce en 500 ml de agua. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metilo al 2% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,90 g de 4-nitrooxindol ligeramente impuro como un sólido naranja.
- C.
- 4-Aminooxindol. Se añade una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10% a una disolución de 4-nitrooxindol (0,899 g, 4,99 mmol) en metanol (100 ml). Se desgasifica la suspensión tres veces y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Se filtra la suspensión a través de un relleno de Celite y se lava el Celite varias veces con metanol. Se separa el metanol del filtrado mediante evaporación giratoria. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metilo al 3% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,558 g de 4-aminooxindol como un sólido naranja claro (76%).
- D.
- 4-Isotiocianatooxindol. Se añaden 4-dimetilaminopiridina (0,086 g, 0,706 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (0,983 g, 4,23 mmol) a una disolución de 4-aminooxindol (0,523 g, 3,53 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante dos horas, tiempo durante el cual se forma una disolución soluble. Se separa el cloruro de metileno mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 40% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,531 g de 4-isotiocianatooxindol como un sólido naranja oscuro (79%, impuro).
- E.
- 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]oxindol. Se añade etiléndiamina (0,828 ml, 12,38 mmol) a una disolución de 4-isotiocianatooxindol (0,471 g, 2,48 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria para producir 0,688 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]oxindol en bruto como un sólido verde. Este material se lleva directamente a la próxima etapa.
- F.
- 4-(2-Imidazolinilamino)oxindol. Se añade acetato de mercurio (0,751 g, 2,36 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]oxindol (0,509 g, 2,36 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla resultante se calienta a 78ºC durante 3 horas. La mezcla negra se filtra a través de Celite y se lava el relleno de Celite varias veces con metanol. Se separa el metanol mediante evaporación giratoria. Se purifica el material en bruto sobre una columna de gel de sílice usando metanol/cloruro de metileno al 20% (tratado con hidróxido de amonio) como eluyente. Las fracciones adecuadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,266 g de 4-(2-imidazolinilamino)oxindol como una sal parcial de ácido acético.
- A.
- 4-Aminoindol. Se añaden polvo de hierro (1,20 g, 21,58 mmol) y ácido acético (2,47 ml, 43,19 mmol) a una disolución de 4-nitroindol (1,0 g, 6,17 mmol) en etanol (20 ml). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 14 horas. Se separa el etanol mediante evaporación giratoria y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El residuo en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol /cloruro de metileno al 1% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,815 g de 4-aminoindol como un sólido naranja (rendimiento del 82%).
- B.
- 4-Isotiocianatoindol. Se añaden di-2-piridil tionocarbonato (0,351 g, 1,51 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,037 g, 0,302 mmol) a una disolución de 4-aminoindol (0,200 g, 1,51 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade directamente la disolución de cloruro de metileno a una columna de gel de sílice usando acetato de etilo /hexano al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,285 g de material en bruto que contiene 4-isotiocianatoindol como un aceite claro. Este material se usa sin una purificación adicional en la próxima reacción.
- C.
- 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]indol. Se añade etiléndiamina (0,289 ml, 4,33 mmol) a una disolución de 4-isotiocianatoindol (0,150 g, 0,866 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). La disolución clara se vuelve turbia en unos pocos segundos con la formación de un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agita durante una hora seguido de la separación de la mayoría del cloruro de metileno mediante evaporación giratoria. Se filtra la mezcla y se seca el precipitado blanco para proporcionar 0,185 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]indol (rendimiento del 91%).
- D.
- 4-(2-Imidazolinilamino)indol. Se añade acetato de mercurio (0,283 g, 0,747 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]indol (0,175 g, 0,747 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla resultante amarilla brillante se calienta a 60ºC y se agita durante dos horas, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se vuelve negra. Se filtra la mezcla a través de un relleno de Celite seguido varias veces del lavado con etanol caliente. Se separa el etanol mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,139 g de 4-(2-imidazolinilamino)indol como una sal de ácido acético, como un sólido blanco (rendimiento del 72%).
- E.
- 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)indol. Se añade cianoborohidruro de sodio (0,143 g, 2,28 mmol) a una disolución de 4-(2-imidazolinilamino)indol, sal de ácido acético (0,273 g, 0,910 mmol) en ácido acético (6 ml). La disolución espumosa resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade una disolución de hidróxido de sodio acuoso al 50% a la reacción hasta que se obtiene un pH básico y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El residuo en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 30% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,110 g de 2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)indol como una sal de ácido acético, como un sólido blanquecino (rendimiento del 60%).
- A.
- 1-t-Butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metil-4-nitroindol (2,169 g, 8,7 mmol) en metanol (35 ml), tratado con una cantidad catalítica de paladio sobre carbono al 10% (210 mg) y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. Se deja agitar La disolución durante toda la noche. La suspensión negra se filtra a través de Celite y se separa el disolvente mediante evaporación giratoria. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna rápida "flash" de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 15% como eluyente para proporcionar 1,769 g de 1-t-butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 94%).
- B.
- 1-t-Butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-4-amino-2,3-dihidro-7-metilindol (1,625 g, 6,55 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). A esta disolución se añade 4-dimetilaminopiridina (0,160 g, 1,31 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (1,52, 6,55 mmol). El volumen del disolvente se lleva a 30 ml, y se deja la disolución agitar durante una hora. Se diluye la disolución a 150 ml con cloroformo y primero se lava con cuatro porciones de 75 ml de una disolución de ácido cítrico acuoso seguido por tres porciones de 100 ml de carbonato de potasio acuoso. La capa orgánica se seca sobre carbonato de potasio anhidro, se filtra y se separa el disolvente mediante evaporación giratoria para producir un sólido oleoso y naranja. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna rápida "flash" de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 4% para proporcionar 1,78 g de N-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 94%).
- C.
- 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]-1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metilindol. Se añade lentamente una disolución de 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-isotiocianato-7-metilindol (1,70 g, 5,86 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a una disolución de etiléndiamina (1,76 g, 29,3 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Después de 30 minutos, se lava la disolución con cuatro porciones de 50 ml de carbonato de potasio acuoso, se seca sobre carbonato de potasio anhidro, se filtra y se somete a evaporación giratoria para producir un sólido blanquecino. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 1,92 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 98%).
- D.
- 1-t-Butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol. Se dispersa 1-t-butoxicarbonil-4-[N'-(2-aminoetil)tiorureido]-2,3-dihidro-7-metilindol (1,87 g, 5,36 mmol) en etanol (75 ml) para formar una suspensión blanca. A esta suspensión se añade acetato de mercurio (1,71 g, 5,36 mmol). El color de la suspensión inmediatamente se vuelve amarillo, y durante un periodo de 30 minutos lentamente se oscurece a negro. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se lava el relleno de Celite con etanol. Se separa el disolvente del filtrado mediante evaporación giratoria para producir un sólido blanquecino. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente para proporcionar 1,75 g de 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol como un sólido blanco (rendimiento del 98%).
- E.
- 2,3-Dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol. Se disuelve 1-t-butoxicarbonil-2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol (0,384 g, 1,22 mmol) en metanol (10 ml). A esta disolución se añade bromuro de hidrógeno en ácido acético (2,5 ml). Se calienta la disolución a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria y se recoge el líquido naranja resultante en cloroformo. La disolución de cloroformo se trata con una disolución de NaOH al 50% y se extrae con tres porciones de 25 ml de cloroformo. Se recogen las capas orgánicas y se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La filtración y la separación del disolvente producen un sólido naranja pardusco, el cual se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente para proporcionar 0,257 g de 2,3-dihidro-4-(2-imidazolinilamino)-7-metilindol como un sólido naranja claro.
- A.
- 4-Amino-3-cloroindol. Se añade cloruro estañoso (4,59 g, 20,36 mmol) a una disolución de 3-cloro-4-nitroindol en 50 ml de etanol. Se calienta la reacción a 45ºC y se agita durante 1,5 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se trata con una disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M. La mezcla se somete a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El material en bruto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 15% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,466 g de 4-amino-3-cloroindol como un sólido blanquecino (rendimiento del 55%).
- B.
- 3-Cloro-4-isotiocianatooxindol. Se añaden 4-dimetilaminopiridina (0,031 g, 0,256 mmol) y di-2-piridil tionocarbonato (0,983 g, 4,23 mmol) a una disolución de 4-amino-3-cloroindol (0,655 g, 2,82 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separan los compuestos orgánicos volátiles mediante evaporación giratoria y se purifica el residuo en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 20% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,511 g de 3-cloro-4-isotiocianatoindol como un sólido amarillo (96%).
- C.
- 4-[N'-(2-Aminoetil)tioureido]-3-cloroindol. Se añade etiléndiamina (0,711 ml, 10,6 mmol) a una disolución de 3-cloro-4-isotiocianatoindol (0,370 g, 1,77 mmol) en cloruro de metileno (15 ml). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra mediante evaporación giratoria y se purifica el material en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 7% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,484 g de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-3-cloroindol como un sólido blanco (rendimiento del 90%).
- D.
- 3-Cloro-4-(2-imidazolinilamino)indol. Se añade acetato de mercurio (0,408 g, 1,28 mmol) a una disolución de 4-[N'-(2-aminoetil)tioureido]-3-cloroindol (0,344 g, 1,28 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se calienta a 45ºC durante 30 minutos. La mezcla negra se filtra a través de Celite y el relleno de Celite se lava varias veces con metanol. Se separan los disolventes mediante evaporación giratoria. El material en bruto se purifica en una columna de gel de sílice usando metanol (tratado con hidróxido de amonio)/cloruro de metileno al 10% como eluyente. Las fracciones apropiadas se combinan y se separan los disolventes mediante evaporación giratoria para producir 0,34 g de 3-cloro-4-(2-imidazolinilamino)indol como sal de ácido acético, como un sólido blanco (rendimiento del 90%).
- A.
- 2-Metiltio-2-imidazolina. Se añade 2-imidazolidintiona (5,0 g) a etanol puro (40 ml) mientras se agita. Se añade rápidamente yoduro de metilo (4,3 ml). La mezcla de reacción se calienta a 30-35ºC durante 45 minutos. Esta disolución se usa directamente en la próxima reacción.
- B.
- N-Carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina. Se añade carbonato de potasio (10,1 gramos) a la mezcla anterior de (A), seguido de la adición de cloroformiato de metilo (4,2 ml) mientras se agita. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 55ºC y se filtran las sales insolubles. Estas sales se lavan con 10 ml de etanol puro. El filtrado (y el lavado de etanol) se enfría a -20ºC y se aísla el producto recristalizado en un embudo Buchner. El producto se lava con 10 ml de etanol puro frío (-20ºC). Se seca el producto durante toda la noche bajo vacío a temperatura ambiente, produciendo N-carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina.
- C.
- 7-Metil-6-(2-imidazolinilamino)indol. Se combina la N-carbometoxi-2-tiometil-2-imidazolina con la amina (2C) del Ejemplo 2 en ácido acético al 10% en etanol y se calienta a reflujo. Después de que se consuma la amina de partida, se decolora la mezcla con carbono. La mezcla se enfría, se filtra y se somete a evaporación giratoria. Tras la recristalización y el secado, se obtiene el compuesto (2F) del Ejemplo 2 como una sal de ácido acético.
Usando las metodologías resumidas e ilustradas
anteriormente, se preparan los siguientes compuestos. Encima de cada
tabla se da la estructura general para los siguientes ejemplos:
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(Ejemplos 311-316,
363,
371)
\newpage
(Ejemplos 377, 378,
435)
Otro aspecto de esta invención son las
composiciones que comprenden una cantidad segura y eficaz de un
compuesto objeto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente memoria, "una
cantidad segura y eficaz" quiere decir una cantidad del
compuesto objeto suficiente para inducir significativamente una
modificación positiva en el padecimiento a tratar, pero lo bastante
baja para evitar efectos secundarios serios (a una relación
beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del criterio médico
sólido. Una cantidad segura y eficaz del compuesto objeto variará
con la edad y el estado físico del paciente a tratar, la gravedad
del padecimiento, la duración del tratamiento, la naturaleza de la
terapia concurrente, el vehículo concreto farmacéuticamente
aceptable utilizado y factores similares dentro del conocimiento y
la experiencia del médico que atiende.
El preparar una forma de dosificación está dentro
del ámbito del experto en la técnica. Se proporcionan ejemplos para
el experto en la técnica, pero no son limitantes, y se considera
que el experto en la técnica puede preparar variaciones de las
composiciones reivindicadas.
Las composiciones de esta invención
preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,0001% al
aproximadamente 99% en peso del compuesto objeto, más
preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente 90% del
compuesto de la invención. Dependiendo de la vía de administración
y de la biodisponibilidad concomitante, la solubilidad o de las
características de disolución de la forma de dosificación, la forma
de dosificación tiene preferiblemente del aproximadamente 10% al
aproximadamente 50%, también preferiblemente del aproximadamente 5%
al aproximadamente 10%, también preferiblemente del aproximadamente
1% al aproximadamente 5% y también preferiblemente del
aproximadamente 0,01% al aproximadamente 1% del compuesto objeto.
La frecuencia de dosificación del compuesto objeto depende de las
propiedades farmacocinéticas de cada agente específico (por ejemplo,
semivida biológica) y puede ser determinada por el experto en la
técnica.
Además del compuesto objeto, las composiciones de
esta invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El
término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se
usa en la presente memoria, quiere decir uno o más sólidos
compatibles o diluyentes de relleno líquidos o sustancias de
encapsulamiento, los cuales son adecuados para la administración a
un mamífero. El término "compatible", tal como se usa en la
presente memoria, quiere decir que los componentes de la
composición son capaces de mezclarse con el compuesto objeto, y con
cada uno de los otros, de una manera tal que no hay interacción, lo
cual reduciría sustancialmente la eficacia farmacéutica de la
composición bajo situaciones de uso normal. Preferiblemente cuando
se usan las formas de dosis líquidas, los compuestos de la
invención son solubles en los componentes de la composición. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de
una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente
baja para volverlos adecuados para la administración al mamífero a
tratar.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio,
etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato
de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como
aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de
theobroma; polioles tales como propilénglicol, glicerina,
sorbitol, manitol y polietilénglicol; ácido algínico;
emulsionantes, tales como el Tweens®; agentes humectantes, tales
como el lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes
aromatizantes; agentes de formación de comprimidos, estabilizadores;
antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógeno; disolución
salina isotónica; y disoluciones tampón de fosfato. La elección de
un vehículo farmacéuticamente aceptable para ser usado junto con el
compuesto objeto se determina básicamente mediante el modo en que
se administra el compuesto. Si el compuesto objeto es para ser
inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una
disolución salina fisiológica y estéril, con un agente de suspensión
compatible en sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente
7,4.
Si el modo preferido de administración del
compuesto objeto es peroralmente, por tanto, la forma de unidad de
dosificación preferida es: comprimidos, cápsulas, pastillas,
comprimidos masticables y similares. Tales formas de unidad de
dosificación comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto
objeto, que es preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a
aproximadamente 350 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1
mg a aproximadamente 35 mg, en base a una persona de 70 kg. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la
preparación de las formas de unidad de dosificación para la
administración peroral son muy conocidos en la técnica. Los
comprimidos generalmente comprenden adyuvantes farmacéuticamente
compatibles convencionales como: diluyentes inertes, tales como
carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y
celulosa; ligantes tales como almidón, gelatina y sucrosa;
desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa;
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y
talco. Se pueden usar deslizantes tales como dióxido de silicio para
mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se
pueden añadir agentes colorantes, tales como los tintes FD&C
para la apariencia. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes,
tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores a frutas
son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las
cápsulas generalmente comprenden uno o más diluyentes sólidos
descritos anteriormente. La selección de los componentes de
vehículo depende de consideraciones secundarias como el sabor, el
coste y la estabilidad en almacenamiento, las cuales no son
críticas para los propósitos de esta invención, y pueden ser
preparadas fácilmente por un experto en la técnica.
Las composiciones perorales también incluyen
disoluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la
preparación de tales composiciones son muy conocidos en la técnica.
Tales composiciones orales líquidas preferiblemente comprenden del
aproximadamente 0,001% al aproximadamente 5% del compuesto objeto,
más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al aproximadamente
0,5%. Los componentes típicos de los vehículos para jarabes,
elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol,
propilénglicol, polietilénglicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua.
Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel®
RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes
humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los
conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato de sodio.
Las composiciones líquidas perorales pueden también contener uno o
más componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y
colorantes anteriormente descritos.
Otras composiciones útiles para lograr la
liberación sistémica de los compuestos objeto incluyen las formas de
dosificación sublingual y bucal. Tales composiciones generalmente
comprenden uno o más sustancias de relleno solubles tales como
sucrosa, sorbitol y manitol; y ligantes tales como acacia, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa.
También se pueden incluir los deslizantes, lubricantes,
edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes aromatizantes
descritos anteriormente.
Las composiciones también se pueden usar para
liberar el compuesto en el sitio en el que se desea la actividad:
dosis intranasales para la descongestión nasal, inhalantes para el
asma, y gotas del ojo, geles y cremas para los trastornos
oculares.
Las composiciones preferidas de esta invención
incluyen disoluciones o emulsiones, preferiblemente disoluciones
acuosas o emulsiones que comprenden una cantidad segura y eficaz de
un compuesto objeto deseado para la administración intranasal
local. Tales composiciones preferiblemente comprenden del
aproximadamente 0,001% al aproximadamente 25% de un compuesto
objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al
aproximadamente 10%. Se prefieren composiciones similares para la
liberación sistémica de los compuestos objetos mediante la vía
intranasal. Las composiciones deseadas para la liberación del
compuesto sistemáticamente mediante dosificación intranasal
preferiblemente comprenden cantidades similares de un compuesto
objeto como las determinadas para ser seguras e eficaces por la
administración peroral y parenteral. Tales composiciones usadas
para la dosificación intranasal generalmente también incluyen
cantidades seguras y eficaces de conservantes, tales como cloruro de
benzalconio y timerosal y similares; agentes quelantes, tales como
edetato de sodio y otros; tampones tales como fosfato, citrato y
acetato; agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio, cloruro
de potasio, glicerina, manitol y otros; antioxidantes tales como
ácido ascórbico, acetilcistina, metabisulfato de sodio y otros;
agentes aromáticos; ajustadores de la viscosidad, tales como
polímeros, que incluyen celulosa y sus derivados, y alcohol
polivinílico y ácidos y bases para ajustar el pH de estas
composiciones acuosas tal como se necesite. Las composiciones
también pueden comprender anestésicos locales u otros activos.
Estas composiciones se pueden usar como pulverizadores, vahos,
gotas y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención
incluyen disoluciones acuosas, suspensiones y polvos secos que
comprenden una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto
deseado para la administración por atomización e inhalación. Tales
composiciones preferiblemente comprenden del aproximadamente 0,1% al
aproximadamente 50% de un compuesto objeto, más preferiblemente del
aproximadamente 1% al aproximadamente 20%; por supuesto, se puede
alterar la cantidad para adecuar la circunstancia del paciente
considerado y el empaquetamiento. Tales composiciones generalmente
están contenidas en un envase con un medio atomizante unido. Tales
composiciones generalmente también incluyen propelantes tales como
los clorofluorocarbonos 12/11 y 12/114, y fluorocarbonos más
ecológicos, u otros compuestos volátiles no tóxicos; disolventes
tales como agua, glicerol y etanol, estos incluyen codisolventes tal
como se necesite para disolver o poner en suspensión el activo;
estabilizadores tales como ácido ascórbico, metabisulfito de sodio;
conservantes tales como el cloruro de cetilpiridinio y cloruro de
benzalconio; ajustadores de la tonicidad tales como cloruro de
sodio; tampones; y agentes aromatizantes tales como la sacarina de
sodio. Tales composiciones son útiles para tratar los trastornos
respiratorios, tales como el asma y similares.
Otras composiciones preferidas de esta invención
incluyen disoluciones acuosas que comprenden una cantidad segura y
eficaz de un compuesto objeto deseado para la administración local
intraocular. Tales composiciones preferiblemente comprenden del
aproximadamente 0,0001% al aproximadamente 5% de un compuesto
objeto, más preferiblemente del aproximadamente 0,01% al
aproximadamente 0,5%. Tales composiciones generalmente también
incluyen uno o más conservantes, tales como cloruro de benzalconio,
timerosal, acetato de fenilmercurio; vehiculizantes, tales como
poloxámeros, celulosas modificadas, povidona y agua purificada;
ajustadores de la tonicidad, tales como cloruro de sodio, manitol y
glicerina; tampones tales como acetato, citrato, fosfato y borato;
antioxidantes tales como metabisulfito de sodio, hidroxitolueno
butilado y acetilcisteina; se pueden usar ácidos y bases para
ajustar el pH de estas formulaciones tal como se necesite.
Otras composiciones preferidas de esta invención
útiles para la administración peroral incluyen sólidos, tales como
los comprimidos y las cápsulas, y líquidos tales como las
disoluciones, las suspensiones y las emulsiones (preferiblemente en
cápsulas de gelatina suave), que comprenden una cantidad segura y
eficaz de un compuesto objeto. Tales composiciones preferiblemente
comprenden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 350 mg por
dosis, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 35 mg por dosis. Tales composiciones pueden ser
recubiertas mediante métodos convencionales, generalmente con
recubrimientos dependientes del pH o el tiempo, de modo que el
compuesto objeto se libere en el tracto gastrointestinal en
diversas veces para prolongar la acción deseada. Tales formas de
dosificación generalmente incluyen, pero no se limitan a, uno o más
ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato,
fatalato de hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa,
recubrimientos de Eudragit®, ceras y laca.
Cualquiera de las composiciones de esta invención
opcionalmente puede incluir otros activos de fármaco. Ejemplos no
limitantes de activos de fármaco que se pueden incorporar en estas
composiciones, incluyen:
Hidroxizina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg;
Doxilamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 75 mg; Pirilamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 6,25 y aproximadamente 200 mg; Clorofeniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 24 mg; Fenindamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 6,25 y aproximadamente 150 mg; Dexclorofeniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 mg; Dexbromofeniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 12 mg; Clemastina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 9 mg; Difenhidramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 6,25 y aproximadamente 300 mg; Azelastina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 140 y aproximadamente 1.680 \mug (cuando se
dosifica intranasalmente); entre 1 y aproximadamente 8 mg (cuando
se dosifica oralmente); Acrivastina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente
24 mg; Levocarbastina (la cual se puede dosificar como un
medicamento intranasal u ocular), preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 800 mg;
Mequitazina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Astemizol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Ebastina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Loratadina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 40 mg; Cetirizina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mg; Terfenadina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 30 y aproximadamente 480 mg; metabolitos de
Terfenadina; Prometazina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 6,25 y aproximadamente 50 mg;
Dimenhidrinato, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 12,5 y aproximadamente 400 mg; Meclizina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 6,25 y aproximadamente 50 mg; Tripelenamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
6,25 a aproximadamente 300 mg; Carbinoxamina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 16 mg; Ciproheptadina, preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 2 y aproximadamente
20 mg; Azatadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2 mg; Bromofeniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 24 mg; Triprolidina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 0,25 y aproximadamente 10 mg; Ciclizina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 12,5 y aproximadamente 200 mg; Tonzilamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 12,5 y aproximadamente 600 mg; Feniramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 75 mg; Ciclizina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 12,5 y aproximadamente 200 mg y otros;
Codeína, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 2,5 y aproximadamente 120 mg;
Hidrocodona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 2,5 y aproximadamente 40 mg; Dextrometorfano,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 2,5 y aproximadamente 120 mg; Noscapina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 180 mg; Benzonatato,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mg; Difenhidramina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación de aproximadamente
12,5 a aproximadamente 150 mg; Clofedianol, preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 12,5 y
aproximadamente 100 mg; Clobutinol, preferiblemente en un intervalo
de dosificación entre aproximadamente 20 y aproximadamente 240 mg;
Fominobeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 80 y aproximadamente 480 mg; Glaucina; Folcodina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 40 mg; Zipeprol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 75 y aproximadamente 300 mg; Hidromorfona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 8 mg; Carbetapentano,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 15 y aproximadamente 240 mg; Caramifeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 100 mg; Levopropoxifeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg y otros;
Ibuprofeno, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 3.200 mg;
Naproxeno, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 62,5 y aproximadamente 1.500 mg; Naproxeno sódico,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 110 y aproximadamente 1.650 mg; Ketoprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 300 mg; Indoprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Indometacina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 ya aproximadamente 200 mg; Sulindaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 75 y aproximadamente 400 mg; Diflunisal,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 125 y aproximadamente 1.500 mg; Ketorolaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 120 mg; Piroxicamo,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg; Aspirina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 80 y aproximadamente 4.000 mg; Meclofenamato,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 400 mg; Benzidamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Carprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 75 y aproximadamente 300 mg; Diclofenaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg; Etodolaco,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 1.200 mg; Fenbufeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 300 y aproximadamente 900 mg; Fenoprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 3.200 mg; Flurbiprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 300 mg; Ácido mefenámico,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 250 y aproximadamente 1.500 mg; Nabumetona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 250 y aproximadamente 2.000 mg; Fenilbutazona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 400 mg; Pirprofeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 800 mg; Tolmetina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 1.800 mg y otros;
Acetaminofeno, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 80 y aproximadamente 4.000 mg; y
otros;
Guaifenesina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.400 mg;
N-acetilcisteina, preferiblemente en un intervalo
de dosificación entre aproximadamente 100 y aproximadamente 600 mg;
Ambroxol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 15 y aproximadamente 120 mg; Bromhexina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 4 y aproximadamente 64 mg; Hidrato de terpina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 1.200 mg; Yoduro de potasio,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 250 mg; y otros;
Ipratroprio (preferiblemente intranasalmente),
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 42 y aproximadamente 252 \mug; Sulfato de
atropina (preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 1.000
\mug; Belladona (preferiblemente como extracto), preferiblemente
en un intervalo de dosificación entre aproximadamente 15 y
aproximadamente 45 equivalentes de mg; Escopolamina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 400 y aproximadamente 3.200 \mug; Metobromuro de
escopolamina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 2,5 y aproximadamente 20 mg; Metobromuro de
homatropina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 2,5 y aproximadamente 40 mg; Hiosciamina
(preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 125 y aproximadamente 1.000
\mug; Isopropramida (preferiblemente oral), preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente
20 mg; Orfenadrina (preferiblemente oral), preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente
400 mg; Cloruro de benzalconio (preferiblemente intranasalmente),
preferiblemente una disolución del 0,005 al aproximadamente 0,1% y
otros;
Cromalina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg;
Nedocromil, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 60 mg; Oxatamida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 15 y aproximadamente 120 mg; Ketotifeno,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg; Lodoxamida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 3.000 \mug y otros;
Antagonistas de leucotrienos, que
incluyen: Zileuton y otros;
Cafeína, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 65 y aproximadamente 600 mg;
Teofilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 1.200 mg; Enprofilina;
Pentoxifilina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 400 y aproximadamente 3.600 mg; Aminofilina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 800 mg; Difilina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 1.600 mg y otros;
Ácido ascórbico, preferiblemente en un intervalo
de dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 10.000
mg; Tocoferol, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2.000 mg; Etanol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 500 y aproximadamente 10.000 mg y otros;
Beclometasona, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 84 y aproximadamente 336 \mug;
Fluticasona, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 400 \mug; Budesonida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 64 y aproximadamente 256 \mug; Mometasona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 300 mg; Triamcinolona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 110 y aproximadamente 440 \mug; Dexametasona,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 168 y aproximadamente 1.008 \mug; Flunisolida,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 300 \mug; Prednisona
(preferiblemente oral), preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 5 y aproximadamente 60 mg;
Hidrocortisona (preferiblemente oral), preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 20 y aproximadamente
300 mg y otros;
Albuterol, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 90 y aproximadamente 1.080
\mug; entre 2 y aproximadamente 16 mg (si se dosifica oralmente);
Epinefrina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 220 y aproximadamente 1.320 \mug; Efedrina,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 15 y aproximadamente 240 mg (si se dosifica
oralmente); entre 250 y aproximadamente 1.000 \mug (si se
dosifica intranasalmente); Metaproterenol, preferiblemente en un
intervalo de dosificación entre aproximadamente 65 y aproximadamente
780 \mug o entre 10 y aproximadamente 80 mg si se dosifica
oralmente; Terbutalina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.400
\mug; entre 2,5 y aproximadamente 20 mg (si se dosifica
oralmente); Isoetarina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 340 y aproximadamente 1.360
\mug; Pirbuterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.400 \mug;
Bitolterol, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 370 y aproximadamente 2.220 \mug, Fenoterol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 1.200 \mug; entre 2,5 y
aproximadamente 200 mg (si se dosifica oralmente); Rimeterol,
preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 1.600 \mug; Ipratroprio,
preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 18 y aproximadamente 216 \mug (inhalación) y otros; y
entre aproximadamente 18 y aproximadamente 216 \mug (inhalación) y otros; y
Amantadina, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg;
Rimantadina, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg; Enviroxima;
Nonoxinoles, preferiblemente en un intervalo de dosificación entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 200 mg (preferiblemente una
forma intranasal); Aciclovir, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 200 y aproximadamente 2.000 mg
(oral); entre 1 y aproximadamente 10 mg (preferiblemente una forma
intranasal); Interferón alfa, preferiblemente en un intervalo de
dosificación entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 MUI;
Interferón beta, preferiblemente en un intervalo de dosificación
entre aproximadamente 3 y aproximadamente 36 MUI y otros;
Activos de fármaco ocular: inhibidores de
acetilcolinesterasa, por ejemplo, ecotiopato del aproximadamente
0,03% al aproximadamente 0,25% en una disolución local y otros;
y
Activos gastrointestinales:
antidiarreicos, por ejemplo, Ioperamida entre aproximadamente 0,1
mg y aproximadamente 1,0 mg por dosis, y subsalicilato de bismuto
entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg por dosis y
otros.
Por supuesto, en la anterior descripción se
consideran y se incluyen claramente las sales de adición de ácido o
base, los ésteres, metabolitos, esteroisómeros y enantiómeros de
estos activos de combinación preferidos, así como sus análogos de
estos activos que son seguros y eficaces. También se admite que un
activo puede ser útil para más de uno de los usos anteriores, y
también se consideran claramente estos usos. Esta coincidencia se
admite en la técnica y el ajuste de las dosificaciones y similares
para adecuar las indicaciones está también dentro del ámbito de los
médicos expertos.
Sin estar obligado por la teoría, se considera
que el mecanismo principal mediante el cual los agonistas alfa 2
proporcionan eficacia es mediante la intervención en la cascada
biológica responsable del trastorno(s) y/o su(s)
manifestación(es). Puede ser que no haya déficit en la
actividad del adrenorreceptor alfa 2: dicha actividad puede ser
normal. Sin embargo, la administración de un agonista alfa 2 puede
ser un modo útil de rectificar un trastorno, un padecimiento o su
manifestación.
Así, tal como se usa en la presente memoria, los
términos "enfermedad", "trastorno" y "padecimiento"
se usan intercambiablemente para referirse a males relacionados o
modulados por la actividad del adrenorreceptor alfa 2.
Tal como se usa en la presente memoria, un
trastorno descrito por los términos "modulado por
adrenorreceptores alfa 2", o "modulado por la actividad del
adrenorreceptor alfa 2" se refiere a un trastorno, padecimiento o
enfermedad en la que la actividad del adrenorreceptor alfa 2 es un
modo eficaz de aliviar el trastorno o una o más de las
manifestaciones biológicas de la enfermedad o el trastorno; o
afecta a uno o más puntos de la cascada biológica que o bien
conduce al trastorno o es responsable del trastorno subyacente; o
alivia uno o más síntomas del trastorno. Así, los trastornos
sometidos a "modulación" incluyen aquellos para los
cuales:
- \bullet
- La falta de actividad alfa 2 es una "causa" del trastorno o de uno o más de las manifestaciones biológicas, si la actividad fuese alterada genéticamente, mediante infección, mediante irritación, mediante estímulos internos o mediante algunas otras causas;
- \bullet
- La enfermedad o trastorno o la manifestación o manifestaciones observables de la enfermedad o trastorno se alivian mediante la actividad alfa 2. La falta de actividad alfa 2 no necesita tener una relación de causa y efecto con la enfermedad o el trastorno o sus manifestaciones observables;
- \bullet
- La actividad alfa 2 afecta a parte de la cascada bioquímica o celular que da como resultado o se relaciona con la enfermedad o el trastorno. A este respecto, la actividad alfa 2 altera la cascada y, por tanto, controla la enfermedad, el padecimiento o el trastorno.
Los compuestos de esta invención son
particularmente útiles para el tratamiento de la congestión nasal
asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales, así
como las consecuencias de la congestión de las membranas mucosas
(por ejemplo, sinusitis y otitis media). A dosis eficaces, se ha
encontrado que se pueden evitar los efectos secundario
indeseados.
Aunque no se limite a un mecanismo concreto de
acción, se cree que los compuestos objeto proporcionan ventajas en
el tratamiento de la descongestión nasal por encima de los
compuestos relacionados a través de su capacidad para interactuar
con los adrenorreceptores alfa 2. Se ha encontrado que los
compuestos objeto son antagonistas del adrenorreceptor alfa 2, lo
cual causa constricción de los lechos vasculares periféricos en los
turbinados nasales.
Los adrenorreceptores alfa 2 se distribuyen tanto
dentro como fuera del sistema nervioso central. Así, aunque no es
esencial para la actividad o la eficacia, ciertos trastornos
preferiblemente se tratan con compuestos que actúan sobre los
adrenorreceptores alfa 2 solamente en una de estas regiones. Los
compuestos de esta invención varían en su capacidad para penetrar
en el sistema nervioso central y, así, para producir efectos
mediados a través de los adrenorreceptores alfa 2 centrales. Por
tanto, por ejemplo, se prefiere un compuesto que manifiesta un
mayor grado de actividad en el sistema nervioso central para las
indicaciones del sistema nervioso central frente a otros compuestos
como los descritos a continuación. Sin embargo, incluso para
compuestos que muestran principalmente actividad periférica, se
pueden suscitar acciones del sistema nervioso central mediante un
incremento en la dosis del compuesto. Se pueden conseguir más
especificidad de acción de estos compuestos mediante la liberación
del agente a la región en la que se desea la actividad (por ejemplo,
la administración local al ojo, a la mucosa nasal o al tracto
respiratorio).
Los compuestos preferidos, pero no limitados a,
para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares, el
dolor, el abuso y/o retirada de sustancias, la úlcera e hiperacidez
incluyen aquellos compuestos que actúan centralmente. Al actuar
centralmente, se supone que tienen alguna acción sobre los
adrenorreceptores alfa 2 en el sistema nervioso central además de su
acción en los adrenorreceptores alfa 2 periféricos.
Los compuestos preferidos, pero no limitados a,
para el tratamiento de trastornos respiratorios, trastornos
oculares, migraña, ciertos trastornos cardiovasculares y otros
ciertos trastornos gastrointestinales son de actuación periférica.
Al actuar periféricamente, se supone que estos compuestos actúan
principalmente sobre los adrenorreceptores alfa 2 de la periferia,
en lugar de sobre los del sistema nervioso central. Los métodos
están disponibles en la técnica para determinar qué compuestos
están principalmente actuando periféricamente y cuales están
principalmente actuando centralmente.
Así, los compuestos de la invención objeto son
también útiles para el tratamiento de trastornos oculares tales
como: hipertensión, glaucoma, hiperemia, conjuntivitis y uveítis.
Los compuestos se administran o peroralmente, o localmente como
gotas, pulverizadores, vahos, geles o cremas directamente a la
superficie del ojo de mamífero.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para controlar trastornos gastrointestinales, tales como:
diarrea, el síndrome del colón irritable, hiperclorhidria y úlcera
péptica.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para las enfermedades y los trastornos asociados con la
actividad del sistema nervioso simpático, que incluyen:
hipertensión, isquemia miocárdica, la lesión de reperfusión
cardiaca, angina, arritmia cardiaca, paro cardiaco y hipertrofia
prostática benigna. Debido a su efecto simpatolítico, los
compuestos son también útiles como accesorio a la anestesia durante
los procedimientos quirúrgicos.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para aliviar el dolor asociado con diversos trastornos. Los
compuestos se administran peroralmente, parenteralmente y/o
mediante una inyección directa en el fluido cerebroespinal.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para el tratamiento agudo o profiláctico de la migraña. Los
compuestos se administran peroralmente, parenteralmente o
intranasalmente.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en concreto el
abuso de alcohol y opiáceos, y mitigar los síndromes de abstinencia
suscitados por la retirada de estas sustancias.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para otras enfermedades y trastornos en los que la
vasoconstricción, concretamente de las venas, proporcionaría un
beneficio, que incluyen: choque séptico o cardiogénico, presión
intracraneal elevada, hemorroides, insuficiencia venosa, varices y
los sofocos de la menopausia.
Los compuestos de esta invención son también
útiles para enfermedades y trastornos neurológicos, que incluyen:
espasticidad, epilepsia, el trastorno de hiperactividad y déficit
de atención, el síndrome de Tourette y trastornos cognitivos.
Se puede determinar la actividad farmacológica y
la selectividad de estos compuestos usando procedimientos de ensayo
publicados. La selectividad alfa 2 de los compuestos se determina
midiendo las afinidades de unión al receptor y las potencias
funcionales in vitro en una diversidad de tejidos conocidos
por tener receptores alfa 2 y/o alfa 1. (Véase, por ejemplo, The
Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird,
ed., Humana Press, Clifton, NJ). Los siguientes ensayos in
vivo generalmente se realizan en roedores u otras especies. La
actividad del sistema nervioso central se determina midiendo la
actividad locomotora como un índice de sedación. (Véase, por
ejemplo, Spyraki, C. y H. Fibiger,
"Clonidine-Induced Sedation in Rats: Evidence for
Mediation by Postsynaptic Alpha-2
Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54
(1982), pp. 153-163). La actividad descongestionante
nasal se mide usando la rinomanometría como estimación de la
resistencia de la vía respiratoria nasal. (Véase, por ejemplo,
Salem, S. y E. Clemente, "A New Experimental Method for
Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of
Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529).
La actividad antiglaucoma se determina midiendo la presión
intraocular. (Véase, por ejemplo, Potter, D., "Adrenergic
Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological
Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). La
actividad antidiarreica se determina midiendo la capacidad de los
compuestos para inhibir la diarrea inducida por prostaglandina.
(Véase, por ejemplo, Thollander, M., P. Hellstrom y T. Svensson,
"Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by
Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary
Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp.
255-262). La eficacia en el tratamiento del
síndrome del colón irritable se determina midiendo la capacidad de
los compuestos para reducir el incremento inducido por el estrés en
la salida fecal. (Véase, por ejemplo, Barone, F., J. Deegan, W.
Price, P. Fowler, J. Fondacaro y H. Ormsbee III,
"Cold-restraint stress increases rat fecal pellet
output and colonic transit", American Journal of
Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). La
eficacia antiúlcera y de reducción de la hiperclorhidria se
determina midiendo la reducción en la secreción de ácido gástrico
producida por estos compuestos (Véase, por ejemplo,
Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca y C. Roze,
"Effect of \alpha2-adrenoceptor agonists on
gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal
of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796).
La actividad antiasma se determina midiendo el efecto del compuesto
sobre la broncoconstricción asociada con los desafíos pulmonares
tales como los antígenos inhalados. (Véase, por ejemplo, Chang, J.,
J. Musser y J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D_{4}
Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase
Inhibitory Activity, Wy-45,911, on
Leukotriene-D_{4}- and
Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea
Pig", International Archives of Allergy and Applied
Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; y
Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson
y W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance
of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen
Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory
Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). La
actividad en la tos se determina midiendo el número y el estado
latente de la respuesta de tos a los desafíos respiratorios tales
como ácido cítrico inhalado. (Véase, por ejemplo, Callaway, J. y R.
King, "Effects of Inhaled \alpha2-Adrenoceptor
and GABA_{B} Receptor Agonists on Citric
Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in
Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220
(1992), pp. 187-195). La actividad simpatolítica de
estos compuestos se determina midiendo la reducción de las
catecolaminas de plasma (Véase, por ejemplo, R. Urban, B. Szabo y
K. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in
the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK
14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282
(1995), pp. 29-37) o la reducción en la actividad
del nervio simpático renal (Véase, por ejemplo, Feng, Q., S.
Carlsson, P. Thoren y T. Hedner, "Effects of clonidine on renal
sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic
congestive heart failure rats", Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp.
1.129-1.135), que proporcionan la base para su
beneficio en el paro cardiaco y en la hipertrofia prostática
benigna. El efecto hipotensivo de estos compuestos se mide
directamente como una reducción en la presión sanguínea media
(Véase, por ejemplo, Timmermans, P. y P. Van Zwieten, "Central and
peripheral \alpha-adrenergic effects of some
imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol.
45 (1977), pp. 229-236). Los estudios clínicos han
demostrado el efecto beneficioso de los agonistas alfa 2 en la
prevención de la isquemia miocárdica durante la cirugía (Véase, por
ejemplo, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M.
Hollenberg y D. Mangano, "Effects of Perioperative
Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular
Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp.
620-633) y en la prevención de la angina (Véase,
por ejemplo, Wright, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch y M. Oliver,
"Exercise Tolerance in Angina is Improved by
Mivazerol-an \alpha2-Adrenoceptor
Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993),
pp. 929-934). La eficacia de estos compuestos en la
lesión de reperfusión cardiaca se demuestra midiendo la reducción
de la necrosis cardiaca y la infiltración de neutrofilo (Véase, por
ejemplo, Weyrich, A., X. Ma, y A. Lefer, "The Role of
L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After
Myocardial Ischemia in the Cat", Circulation, Vol. 86
(1992), pp. 279-288). El efecto antiarrítmico
cardiaco de estos compuestos se demuestra midiendo la inhibición de
las arritmias inducidas por ouabaina (Véase, por ejemplo, Thomas,
G. y P. Stephen, "Effects of Two Imidazolines
(ST-91 and ST-93) on the Cardiac
Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in
Guinea-Pig", Asia-Pacific
Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp.
109-113; y Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J.
Martins y H. Lee, "Electrophysiological effects of
\alpha2-adrenergic stimulation in canine cardiac
Purkinje fibers", American Journal of Physiology, Vol. 268
(1995), pp. H2.024-H2.035). La actividad
vasoconstrictora de estos compuestos se demuestra midiendo las
propiedades contráctiles sobre las arterias y venas aisladas in
vitro (Véase, por ejemplo, Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke y
M. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional
Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors
Activated by Exogenous or Nerve-Released
Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984),
pp. 699-705). La eficacia de estos compuestos en la
reducción de la presión intracraneal se demuestra mediante la
medición de esta propiedad en un modelo canino de hemorragia
subaracnoide (Véase, por ejemplo, McCormick, J., P. McCormick, J.
Zabramski y R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a
central alpha-2 adrenoreceptor agonist after
subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993),
pp. 974-979). La inhibición de los sofocos de la
menopausia se demuestra midiendo la reducción del flujo sanguíneo
facial en la rata (Véase, por ejemplo, Escott, K., D. Beattie, H.
Connor y S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial
skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation",
European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp.
69-76) tal como se demuestra para los agonistas
adrenérgicos alfa 2 sobre el flujo sanguíneo cutáneo en el rabo
(Véase, por ejemplo, Redfern, W., M. MacLean, R. Clague y J.
McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in
the vasculature of the rat tail", British Journal of
Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1.724-1.730).
Las propiedades antinociceptivas y de reducción del dolor de estos
compuestos se demuestra midiendo el incremento en el umbral de
dolor en el roedor que se retuerce de dolor y modelos
antinociceptivos en placa caliente (Véase, por ejemplo, Millan, M.,
K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le
Marouille-Girardon y A. Gobert, "Multiple
Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence
for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic Receptors in
the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal
Synthesis of Noradrenaline", Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp.
958-972). El efecto antimigraña de estos compuestos
se demuestra midiendo la reducción de la inflamación neurogénica
dural para la estimulación del ganglio trigeminal en la rata
(Véase, por ejemplo, Matsubara, T., M. Moskowitz y Z. Huang,
"UK-14,304,
R(-)-alpha-methyl-histamine
and SMS 201-995 block plasma protein leakage within
dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of
Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150). La
capacidad de estos compuestos para suprimir la retirada de opiáceos
se demuestra midiendo la supresión de la actividad del nervio
simpático aumentada (Véase, por ejemplo, Franz, D., D. Hare y K.
McCloskey, "Spinal sympathetic neurons: possible sites of
opiate-withdrawal suppression by clonidine",
Science, Vol. 215 (1982), pp. 1.643-1.645).
La actividad antiepiléptica de estos compuestos se demuestra
midiendo la inhibición de la respuesta tipo "kindling" (Véase,
por ejemplo, Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M.
Richkind y R. Szymusiak, "The \alpha2-agonist
clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2
antagonist idazoxan promotes seizures-a
microinfusion study in amygdala-kindled kittens",
Brain Research, Vol. 648 (1994), pp.
352-356). Se ha demostrado la eficacia de otros
agonistas alfa 2 en la gestión de los trastornos neurológicos, que
incluyen el trastorno de hiperactividad y déficit de atención y el
síndrome de Tourette (Véase, por ejemplo, Chappell P., M. Riddle,
L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman y D. Cohen,
"Guanfacine treatment of comorbid
attention-deficit hyperactivity disorder and
Tourette's syndrome: preliminary clinical experience",
Journal of American Academy of Child and Adolescent
Psychistry, Vol. 34 (1995), pp. 1.140-1.146),
los trastornos cognitivos (Véase, por ejemplo, Coull, J.,
"Pharmacological manipulations of the
\alpha2-noradrenergic system. Effects on
cognition", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp.
116-126), y la espasticidad (Véase, por ejemplo,
Eyssete, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Water y D. Boisson,
"Multicenter, double-blind trial of a novel
antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with
multiple sclerosis", Current Medical Research &
Opinion, Vol. 10 (1988), pp. 699-708).
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar la congestión nasal mediante la
administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto
objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir una
congestión nasal. Dicha congestión nasal se puede asociar a
enfermedades o trastornos humanos que incluyen, pero no se limitan,
a: rinitis alérgica estacional, infecciones víricas respiratorias
superiores agudas, sinusitis, rinitis perenne y rinitis vasomotora.
Además, otros trastornos pueden estar asociados a la congestión de
la membrana mucosa (por ejemplo, otitis media y sinusitis). Cada
administración de una dosis del compuesto objeto preferiblemente
administra una dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001
mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente
entre 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la
administración peroral de tales dosis. La frecuencia de
administración de un compuesto objeto de acuerdo con esta invención
es preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis
veces diarias, más preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente 4 veces diarias. También se prefieren tales dosis y
frecuencias para tratar otros padecimientos respiratorios, tales
como: tos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y
asma. También se prefieren tales dosis y frecuencias para tratar
los padecimientos que están asociados con la congestión de la
membrana mucosa (por ejemplo, sinusitis y otitis media).
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar el glaucoma mediante la administración una
cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que
sufre o corre el riesgo de sufrir glaucoma. Si se administra
sistemáticamente, cada administración de una dosis del compuesto
objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre
aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un
compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y
aproximadamente 0,5 mg/kg. Si se usa la dosificación intraocular,
entonces, preferiblemente se administra un volumen típico (por
ejemplo, 1 ó 2 gotas) de una composición líquida, que comprende
entre aproximadamente 0,0001% y aproximadamente 5% de un compuesto
objeto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,01% y
aproximadamente 0,5% del compuesto. La determinación de la
dosificación y el régimen exactos está dentro del ámbito del
experto en la técnica. Se prefiere la administración intraocular de
tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto objeto
de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar trastornos gastrointestinales, tales como
diarrea, el síndrome del colón irritable y úlcera péptica mediante
la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto
objeto a un mamífero que sufre o corre el riesgo de sufrir
trastornos gastrointestinales. Cada administración de una dosis del
compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el
intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5
mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre 0,001 mg/kg y
aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral de
tales dosis. La frecuencia de administración de un compuesto objeto
de acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar la migraña, mediante la administración de
una cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero
que sufre o corre el riesgo de sufrir migraña. Cada administración
de una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una
dosis en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y
aproximadamente 5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre
aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se
prefiere la administración peroral, parenteral o intranasal de
tales dosis. La frecuencia de la administración peroral de un
compuesto objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más
preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces
diarias. La frecuencia de la dosificación parenteral de un
compuesto objeto de acuerdo a esta invención es preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más
preferiblemente entre aproximadamente una a aproximadamente 4 veces
diarias o mediante infusión para el efecto deseado. La frecuencia
de la dosificación intranasal de un compuesto objeto de acuerdo con
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias.
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar trastornos relacionados con la actividad del
sistema nervioso simpático, tales como hipertensión, isquemia
miocárdica, la lesión de reperfusión cardiaca, angina, arritmia
cardiaca y hipertrofia prostática benigna, mediante la
administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto
objeto a un mamífero que sufre o que corre el riesgo de sufrir
estas enfermedades o trastornos. Cada administración de una dosis
del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis en el
intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5
mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente
0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la
administración peroral y parenteral de tales dosis. La frecuencia
de la administración peroral de un compuesto objeto de acuerdo con
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La frecuencia
de la dosificación parenteral de un compuesto objeto de acuerdo con
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o mediante
infusión para el efecto deseado.
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar el dolor, mediante la administración de una
cantidad segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que
sufre o que corre el riesgo de sufrir dolor. Cada administración de
una dosis del compuesto objeto preferiblemente administra una dosis
en el intervalo entre aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente
5 mg/kg de un compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente
0,001 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la
administración peroral y parenteral de tales dosis. La frecuencia
de la administración peroral de un compuesto objeto de acuerdo con
esta invención es preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias. La
frecuencia de la dosificación parenteral de un compuesto objeto de
acuerdo con esta invención es preferiblemente de aproximadamente
una a aproximadamente seis veces diarias, más preferiblemente entre
aproximadamente una a aproximadamente 4 veces diarias o mediante
infusión para el efecto deseado.
Otro aspecto de esta invención implica métodos
para prevenir o tratar el abuso de sustancias y el síndrome de
abstinencia resultante de la retirada de estas sustancias, tales
como alcohol y opiáceos, mediante la administración de una cantidad
segura y eficaz de un compuesto objeto a un mamífero que sufre o que
corre el riesgo de sufrir los síntomas del abuso o de la retirada
de la sustancia. Cada administración de una dosis del compuesto
objeto preferiblemente administra una dosis en el intervalo entre
aproximadamente 0,0001 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de un
compuesto, más preferiblemente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y
aproximadamente 0,5 mg/kg. Se prefiere la administración peroral de
tales dosis. La frecuencia de la administración de un compuesto
objeto de acuerdo con esta invención es preferiblemente de
aproximadamente una a aproximadamente seis veces diarias, más
preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente 4 veces
diarias.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran
las composiciones y los métodos de uso de esta invención.
Ejemplo
A
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 4 | 20,0 | |
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102®) | 80,0 | |
Fosfato de dicalcio | 96,0 | |
Sílice pirogénico (Cab-O-Sil®) | 1,0 | |
Estearato de magnesio | 3,0 | |
Total= | 200,0 | mg |
Un paciente con congestión nasal se traga un
comprimido. Se disminuye sustancialmente la congestión.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Formula I con resultados
sustancialmente similares.
\newpage
Ejemplo
B
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 2 | 15,0 | |
Manitol | 255,6 | |
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) | 100,8 | |
Sucrosa dextrinada (Di-Pac®) | 199,5 | |
Sabor artificial a naranja | 4,2 | |
Sacarina de sodio | 1,2 | |
Ácido esteárico | 15,0 | |
Estearato de magnesio | 3,0 | |
Tinte amarillo #6 FD \textamp C | 3,0 | |
Sílice pirogénico (Cab-O-Sil®) | 2,7 | |
Total= | 600,0 | mg |
Un paciente con congestión nasal mastica y se
traga un comprimido. Se reduce sustancialmente la congestión.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
C
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 5 | 2,00 | |
Manitol | 2,00 | |
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) | 29,00 | |
Aromatizantes a hierbabuena | 0,25 | |
Sacarina de sodio | 0,08 | |
Total= | 33,33 | mg |
Se coloca un comprimido debajo de la lengua de un
paciente con congestión nasal y se deja hasta que se disuelva.
Rápidamente y sustancialmente se disminuye la congestión.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
D
Ingrediente | Composición (% p/v) |
Compuesto objeto 3 | 0,20 |
Cloruro de benzalconio | 0,02 |
Timerosal | 0,002 |
d-Sorbitol | 5,00 |
Glicina | 0,35 |
Sustancias aromáticas | 0,075 |
Agua purificada | c.s. |
Total= | 100,00 |
Se rocía una décima parte de un ml de la
composición con un pulverizador en cada fosa nasal de un paciente
con congestión nasal. Se disminuye sustancialmente la
congestión.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
E
Ingrediente | Composición (% p/v) |
Compuesto objeto 1 | 0,10 |
Cloruro de benzalconio | 0,02 |
Timerosal | 0,002 |
Hidroxipropil metilcelulosa (Metolosa 65SH4000®) | 1,00 |
Sustancias aromáticas | 0,06 |
Cloruro de sodio (0,65%) | c.s. |
Total= | 100,00 |
Se aplica como gotas una quinta parte de un ml de
la composición con un cuentagotas en cada fosa nasal de un paciente
con congestión nasal. Se reduce sustancialmente la congestión.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
F
Ingrediente | Composición (% p/v) |
Compuesto objeto 2 | 5,0 |
Alcohol | 33,0 |
Ácido ascórbico | 0,1 |
Mentol | 0,1 |
Sacarina de sodio | 0,2 |
Propelante (F12, F114) | c.s. |
Total= | 100,0 |
Un paciente con asma inhala dos ráfagas de la
composición del aerosol de un inhalador de dosis medida. Se alivia
eficazmente el padecimiento asmático.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
G
Ingrediente | Composición (% p/v) |
Compuesto objeto 5 | 0,10 |
Cloruro de benzalconio | 0,01 |
EDTA | 0,05 |
Hidroxietilcelulosa (Natrosol M®) | 0,50 |
Metabisulfito de sodio | 0,10 |
Cloruro de sodio (0,9%) | c.s. |
Total= | 100,0 |
Se administra una décima parte de un ml de la
composición directamente en cada ojo de un paciente con glaucoma. Se
reduce sustancialmente la presión intraocular.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
H
Ingrediente | Cantidad/15 ml de Dosis |
Compuesto objeto 4 | 15 mg |
Maleato de Clorofeniramina | 4 mg |
Propilénglicol | 1,8 g |
Etanol (95%) | 1,5 ml |
Metanol | 12,5 mg |
Aceite de eucalipto | 7,55 mg |
Aromatizantes | 0,05 ml |
Sucrosa | 7,65 g |
Carboximetilcelulosa (CMC) | 7,5 mg |
Celulosa microcristalina y CMC de solio (Avicel RC 591®) | 187,5 mg |
Polisorbato 80 | 3,0 mg |
Glicerina | 300 mg |
Sorbitol | 300 mg |
Tinte Rojo #40 FD \textamp C | 3 mg |
Sacarina de sodio | 22,5 mg |
Fosfato de sodio monobásico | 44 mg |
Citrato de sodio monohidrato | 28 mg |
Agua purificada | c.s. |
Total= | 15 ml |
Un paciente con congestión nasal y moqueo debido
a la rinitis alérgica se traga una dosis de 15 ml de la composición
líquida. Se reducen eficazmente la congestión y el moqueo.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
J
Ingrediente | Cantidad/15 ml de Dosis |
Compuesto objeto 2 | 30 mg |
Sucrosa | 8,16 g |
Glicerina | 300 mg |
Sorbitol | 300 mg |
Metilparabeno | 19,5 mg |
Propilparabeno | 4,5 mg |
Mentol | 22,5 mg |
Aceite de eucalipto | 7,5 mg |
Aromatizantes | 0,07 ml |
Tinte Rojo #40 FD \textamp C | 3,0 mg |
Sacarina de sodio | 30 mg |
Agua purificada | c.s. |
Total= | 15 ml |
Un paciente con congestión nasal se traga una
dosis de 15 ml de la medicación líquida libre de alcohol. Se
disminuye sustancialmente la congestión.
\newpage
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
K
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 1 | 4 | |
Celulosa microcristalina, NF | 130 | |
Almidón 1.500, NF | 100 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Total= | 236 | mg |
Un paciente con migraña se traga un comprimido.
Se disminuye sustancialmente el dolor y la aureola de la
migraña.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
L
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 2 | 12 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 12 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Lactosa Anhidra, USP | 200 | |
Total= | 226 | mg |
Para el alivio del dolor. Adultos 12 y tomar un
comprimido cada doce horas.
Se usan otros comprimidos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
M
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Naproxeno sódico Anhidro, USP | 220 | |
Compuesto objeto 3 | 6 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 6 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Povidona K-30, USP | 10 | |
Talco, USP | 12 | |
Celulosa microcristalina, NF | 44 | |
Total= | 300 | mg |
Para el alivio de los síntomas asociados con el
resfriado común, la sinusitis o la gripe que incluyen congestión
nasal, dolor de cabeza, fiebre, achaques corporales y dolores.
Adultos 12 y tomar dos comprimidos cada doce horas.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
\newpage
Ejemplo
N
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 4 | 6 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 6 | |
Dióxido de silicio, coloidal, NF | 30 | |
Almidón pregelatinizado, NF | 50 | |
Estearato de magnesio, USP | 4 | |
Total= | 96 | mg |
Para el tratamiento de la hipertrofia prostática
benigna. Tomar un comprimido por día.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
O
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 5 | 6 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 6 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Povidona K-30, USP | 10 | |
Talco, USP | 12 | |
Celulosa microcristalina, NF | 44 | |
Total= | 80 | mg |
Para el uso en el tratamiento del alcoholismo o
la adición a opiáceos. Adultos 12 y tomar dos comprimidos cada doce
horas.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
P
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 1 | 6 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 12 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Povidona K-30, USP | 10 | |
Talco, USP | 12 | |
Celulosa microcristalina, NF | 44 | |
Total= | 86 | mg |
Para el tratamiento de la úlcera y la
hiperacidez. Tomar dos comprimidos como apropiado.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
\newpage
Ejemplo
Q
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) |
Componente | Cantidad |
Compuesto objeto 5 | 10 mg/ml de vehículo |
Vehículo: | |
Tampón de citrato de socio con (porcentaje en peso de vehículo): | |
Lecitina | 0,48% |
Carboximetilcelulosa | 0,53 |
Povidona | 0,50 |
Metilparabeno | 0,11 |
Propilparabeno | 0,011 |
Para la reducción de la lesión de reperfusión
cardiaca.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
R
Ingrediente | Cantidad/30 ml de dosis (mg) |
Acetaminofeno, USP | 1000 |
Succinato de doxilamina, USP | 12,5 |
Hidrobromuro de dextrometorfano, USP | 30 |
Compuesto objeto 2 | 6 |
Resina Dow XYS-40010,00 | 3 |
Jarabe de maíz de alta fructosa | 16.000 |
Polietilénglicol, NF | 3.000 |
Propilénglicol, USP | 3.000 |
Alcohol, USP | 2.500 |
Citrato de sodio dihidrato, USP | 150 |
Ácido cítrico, anhidro, USP | 50 |
Sacarina de sodio | 20 |
Sabor | 3,5 |
Agua purificada, USP | 3.500 |
Total= | 29.275 mg/30 ml |
Para el alivio de achaques menores, dolores,
dolor de cabeza, achaques musculares, dolor de garganta dolorida y
fiebre asociada con un resfriado o gripe. Alivia la congestión
nasal, la tos debida a irritaciones menores bronquiales y de
garganta, el moqueo y los estornudos asociados con el resfriado
común. Adultos 12 y tomar 30 ml (una onza fluida) cada seis
horas.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
\newpage
Ejemplo
S
Ingrediente | Cantidad/30 ml de dosis (mg) |
Naproxeno sódico anhidro, USP | 220 |
Succinato de doxilamina, USP | 12,5 |
Hidrobromuro de dextrometorfano, USP | 30 |
Compuesto objeto 1 | 6 |
Resina Dow XYS-40010,00 | 3 |
Jarabe de maíz de alta fructosa | 16.000 |
Polietilénglicol, NF | 3.000 |
Propilénglicol, USP | 3.000 |
Alcohol, USP | 2.500 |
Citrato de sodio dihidrato, USP | 150 |
Ácido cítrico, anhidro, USP | 50 |
Sacarina de sodio | 20 |
Sabor | 3,5 |
Agua purificada, USP | 3.800 |
Total= | 28.795 mg/30 ml |
Para el alivio de achaques menores, dolores,
dolor de cabeza, achaques musculares, dolor de garganta dolorida y
fiebre asociada con un resfriado o la gripe. Alivia la congestión
nasal, la tos debida a irritaciones menores bronquiales y de
garganta, el moqueo y los estornudos asociados con el resfriado
común. Adultos 12 y tomar 30 ml (una onza fluida) cada seis
horas.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Se prepara una composición para la administración
parenteral, de acuerdo con esta invención, que comprende:
Componente | Cantidad |
Compuesto objeto 1 | 10 mg/ml de vehículo |
Vehículo: | |
Tampón de citrato de socio con (porcentaje en peso de vehículo): | |
Lecitina | 0,48% |
Carboximetilcelulosa | 0,53 |
Povidona | 0,50 |
Metilparabeno | 0,11 |
Propilparabeno | 0,011 |
Se mezclan los anteriores ingredientes, formando
una disolución. Se administra, de manera intravenosa,
aproximadamente 2,0 ml de la disolución a un sujeto humano que
sufre de choque séptico o cardiogénico. Disminuyen los síntomas.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
\newpage
Ejemplo
U
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 5 | 10 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 12 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Povidona K-30, USP | 10 | |
Talco, USP | 12 | |
Celulosa microcristalina, NF | 44 | |
Total= | 90 | mg |
Para el tratamiento de la arritmia cardiaca.
Tomar tal como se prescribe.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
Ejemplo
V
Ingrediente | Cantidad por comprimido (mg) | |
Compuesto objeto 1 | 4 | |
Hidroxipropil metilcelulosa, USP | 130 | |
Almidón 1.500, NF | 100 | |
Estearato de magnesio, USP | 2 | |
Total= | 236 | mg |
Para el tratamiento del paro cardiaco congestivo.
Tomar tal como se prescribe.
Se usan otros compuestos que tienen una
estructura de acuerdo con la Fórmula I con resultados
sustancialmente similares.
La modificación de las realizaciones precedentes
está dentro del alcance del experto en la técnica de la formulación,
dada la orientación de la memoria en vista del estado de la
técnica.
Se consideran otros ejemplos de combinación de
activos. Se incluyen ejemplos de medicamentos que se pueden combinar
con el activo principal en el documento de Patente U.S. Nº
4.552.899 por Sunshine et al., incorporada por la presente
invención como referencia. Todas estas referencias referidas por
toda esta memoria son incorporadas por la presente invención como
referencia.
Claims (5)
1. Un compuesto de fórmula:
en el
que:
a) el enlace (a) es un enlace sencillo o
doble;
b) R2 es hidroxilo o hidrógeno;
c) R3 se selecciona entre: hidrógeno, halo,
metilo y ciano;
d) R7 se elige entre hidrógeno o metilo
e) el compuesto no es
4-(2-imidazolinilamino)indol;
o un enantiómero, un isómero
óptico, un diastereoisómero, un tautómero, una sal de adición del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
- \bullet
- en el que (a) es un enlace sencillo y el compuesto es tal que:
- R2, R3 y R7 son hidrógeno; o
- R2 y R3 son hidrógeno y R7 es metilo, o
- \bullet
- en el que (a) es un enlace doble y el compuesto es tal que:
- R2 es cloro, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno;
- R2 es metilo, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno;
- R2 es hidrógeno, R3 es ciano y R7 es hidrógeno;
- R2 es hidroxilo, R3 es hidrógeno y R7 es hidrógeno; o
- R2 y R3 son hidrógeno y R7 es metilo.
3. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes; y
- (b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica, que comprende
el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y
uno o más activos elegidos entre el grupo que consiste en: una
antihistamina, un antitusivo, un estabilizador de los mastocitos,
un antagonista de leucotrienos, un expectorante/mucolítico, un
antioxidante o inhibidor de radicales, un esteroide, un
broncodilatador, un antivírico, un analgésico, un antiinflamatorio,
un activo gastrointestinal y un activo ocular.
5. El uso de una cantidad segura y eficaz de un
compuesto agonista del adrenorreceptor alfa 2 de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación
de un medicamento para tratar o prevenir la congestión nasal
asociada con alergias, resfriados y otros trastornos nasales,
consecuencias de la congestión de las membranas mucosas, ciertos
trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos
oculares, migraña, y otros trastornos gastrointestinales,
enfermedades y trastornos asociados con la actividad del sistema
nervioso simpático, el alivio del dolor asociado con diversos
trastornos, abuso de sustancias, enfermedades y trastornos en los
que la vasoconstricción proporcionaría un beneficio, y enfermedades
y trastornos neurológicos.
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