KR20000069088A - 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인돌 화합물 - Google Patents

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인돌 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 화합물, 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 생물가수분해성 아미드 및 에스테르, 및 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식중,
a) R1은 수소; 또는 알킬이고; 결합 (a) 는 단일 또는 이중 결합이고;
b) R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
c) R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노; 할로; 및 2-이미다졸리닐아미노로부터 선택되고; 여기에서 R4, R5및 R6중 하나는 2-이미다졸리닐아미노이며;
d) R7은 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
e) 상기 화합물은 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌이 아니다].
본 발명은 또한 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 2-이미다졸리닐아미노인돌 화합물{2-Imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists}
알파-2 아드레날린수용체 아고니스트의 치료적 징후를 하기 문헌에 토의되어 있다: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, ＆ J.P. Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology ＆ Toxicology, Vol. 32 (1993) pp. 243-279. 통상, 알파 아드레날린 수용체, 아고니스트 및 안타고니스트, 및 본 발명의 것과 구조적으로 관련된 화합물에 관한 정보를 하기 참조문에 기재한다: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu ＆ M.J.M.C. Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes ＆ Receptors, P. G. Sammes ＆ J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M. ＆ P.A. van Zwieten, "α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (1984 년 1 월), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters ＆ C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds: (2) "α-Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink ＆ P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans ＆ P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith ＆ M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings ＆ I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton ＆ N.T. Thompson, "Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol. 82 (1984), pp. 467-476; 미국 특허 No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey ＆ Thomas 에 발간, 1975 년 6 월 17 일); 및 미국 특허 No. 5,091,528 (Gluchowski 에 발간, 1992 년 2 월 25 일). 그러나, 본 발명의 것과 구조적으로 관련된 다수 화합물이 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료시에 원하는 활성 및 특이성을 제공하지 않는다.
예를 들어, 효과적인 비충혈제거제로 발견되는 다수 화합물이 종종 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 전신적으로 유효한 양으로 고혈압 및 불면증을 유발시키는 부작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 바람직하지 않은 부작용을 발생시키지 않고 안심하게 비충혈제거제를 사용하기 위한 신약이 필요하게 되었다.
본 발명은 임의 치환 (2-이미다졸리닐아미노)인돌 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물이 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트임을 발견하였고 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 목적은 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 치료에 유용한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 바람직하지 않은 부작용없이, 비충혈, 중이염 및 부비강염의 예방 또는 치료에 상당한 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 감기, 만성폐색성폐질환 (COPD) 및/또는 천식 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 양성 전립선 비대증을 포함하는 교감신경계 활성과 관련된 질병 및 질환, 심근허혈증, 심장 재관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 심부전증 및 고혈압으로 이루어진 심장혈관 질환 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 안질환, 예컨대 안내압항진, 녹내장, 충혈, 결막염 및 포도막염 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 위장 질환, 예컨대 설사, 과민성 대장증상, 과염산증 (과산증) 및 위궤양 (궤양) 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 편두통 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 통증, 물질 오용 및/또는 사용중지 치료용 신규 화합물을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명의 목적은 경구, 비경구, 비내 및/또는 국부 투여로부터 양호한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 화합물 및 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 생물가수분해성 아미드 및 에스테르, 및 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환 예방 또는 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다:
[식중,
a) R1은 수소; 또는 알킬이고; 결합 (a) 는 단일 또는 이중 결합이고;
b) R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
c) R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노; 할로; 및 2-이미다졸리닐아미노로부터 선택되고; 여기에서 R4, R5및 R6중 하나는 2-이미다졸리닐아미노이며;
d) R7은 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
e) 화합물은 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌이 아니다].
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알카닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환 포화 탄화수소 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄, 치환 또는 비치환, 하나의 이중결합을 갖는 탄화수소 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 Q-S- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 Q-O- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬아미노"는 Q-NH- 구조(식중, Q 는 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "디알킬아미노"는 Q1-N(Q2)- 구조(식중, Q 는 독립적으로 알카닐 또는 알케닐이다)를 갖는 치환체를 의미한다.
"할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 이오도이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 임의 산성 (예를 들어, 카르복실) 기에서 형성된 양이온염, 또는 임의 염기성 (예를 들어, 아미노) 기에서 형성된 음이온염이다. 상기 다수 염은 국제 특허 공고 87/05297, Johnston et al. (1987 년 9 월 11 일 발간) 에 기재된 바와 같이 종래 공지되어 있고, 본 명세서에서 참조로서 삽입한다. 바람직한 양이온염은 알칼리 금속(예컨대 나트륨 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예컨대 마그네슘 및 칼슘)염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온염은 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트, 등을 포함한다. 일단 없는 곳에 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염을 상기 염에서 명백하게 고려한다. 예를 들어, 키랄 타르타르산염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 충분히 염기성이어서 산부가염을 형성한다. 화합물은 유리 염기 형태 및 산첨가 염의 형태로 모두 사용가능하고, 양쪽 형태는 본 발명의 범위내이다. 산부가염은 일부 경우에서 사용하기에 더욱 편리한 형태이다. 실용상, 염 형태의 사용은 본래 활성제인 염기 형태의 사용에 해당한다. 산부가염을 제조하는데 사용되는 산은, 유리 염기와 조합하는 경우, 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 바람직하게 포함한다. 상기 염은 동물 개체, 예컨대 포유동물에 비교적 면역성인, 염의 의학 용량의 음이온을 가져서 유리 염기의 고유한 특성을 산의 음이온에 기인할 수 있는 임의 부작용에 의해 손상시키지 않는다.
적당한 산부가염의 예는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 술페이트, 황산수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 술페이트, 시클로헥산술파메이트, 등을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 범위내에 기타 적당한 의학적으로 허용가능한 염은 기타 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것이다. 염기성 화합물의 산부가염을 몇몇 방법으로 제조한다. 예를 들어, 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해시킬 수 있고 염을 용액의 증발로 단리시킨다. 대신 이것을 유리 염기를 산과 유기 용매에서 반응시켜 염을 직접 분리시키는 것으로 제조할 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 이것을 이차 유기 용매로 침전시킬 수 있거나, 용액의 농축으로 수득할 수 있다.
비록 염기성 화합물의 의학적으로 허용가능한 염이 바람직해도, 모든 산부가염은 본 발명의 범위내이다. 특정 염을 그 자체로 중간 생성물로서만 원한다해도, 모든 산부가염은 유리 염기 형태의 소스로서 유용하다. 예를 들어, 염을 정제 또는 확인의 목적을 위해서만 형성하는 경우, 또는 이것을 이온 교환 공정으로 의학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 중간체로서 사용하는 경우, 상기 염이 본 발명의 일부임을 명확히 고려한다.
"생물가수분해성 아미드"는 포유동물 대상에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 아미드를 참조한다.
"생물가수분해성 에스테르"는 포유동물 대상에 의해 용이하게 전환되어 본 발명의 활성 화합물을 수득하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 참조한다.
본 명세서에서 참조되는, "광학 이성질체", "입체이성질체", "거울상 이성질체", "부분입체 이성질체"는 의미가 인식된 표준 기술 (참조. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 제 11 판) 을 갖는다. 물론, 부가염은, 일단 없는 경우, 광학 이성질체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트염을 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 정의는 상기 키랄 염을 포함한다. 라세미 혼합물만의 기재가 내부에 기재된 임의 거울상 이성질체를 기재한다는 것은 당업자에 명백해질 것이다. 그래서 하나의 기재로, 하나 이상의 화합물을 교수할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동물"은 "인간"을 포함하는 "포유동물"를 포함한다.
당업자는 호변이성질체가 본 발명의 임의 화합물에 존재할 것이라는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, R2가 히드록시이고 결합 (a) 가 이중결합인 경우, 상기 분자의 케토 형태를 포함하는 것으로 이해되고, R2가 옥소이고, 결합 (a) 가 단일결합인 경우, 구체적으로 기재되지 않는다. 그래서, 본 명세서에서, 하나의 호변이성질체 형태의 기재는 호변이성질체 각각 및 전체이다. 예를 들어, 하기 화학식이 단순히 2 가지 형태이고 비록 화학식 II 를 명세서 전반에 걸쳐 사용한다 해도 하기로서 나타낼 수 있다는 것으로 이해된다:
R2= O, R3= H, a = 단일결합
R2= OH, R3= H, a = 이중결합.
유사하게, 분자의 2-이미노이미다졸리디닐 형태를 나타내는 경우, 비록 구체적으로 언급되지 않지만 상기 분자의 2-아미다졸리닐아미노 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I 의 구체적 보호 형태 및 기타 유도체의 예증이 제한되는 것을 목적하는 것은 아니다. 기타 유용한 보호기, 염 형태 등의 사용은 당업자의 능력 범위내이다.
상기 정의 및 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치환기를 스스로 치환시킬 수 있다. 상기 치환은 하나 이상의 치환체로 할 수 있다. 상기 치환체는 C. Hansch 및 A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979) 에 나열된 것을 포함하고, 본 명세서에서 참조로서 삽입한다. 바람직한 치환체는 (예를 들어) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬 (예컨대 아미노메틸, 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸 (예컨대 카르보에톡시, 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예컨대 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬 및 이의 조합물을 포함한다.
명명법을 위해, 인돌의 수기는 IUPAC 규약을 따른다. 그래서, 하기 예에서 나타낸 바와 같이, 라디칼의 위치를 지적한다:
화합물
본 발명은 본 발명의 요약에서 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 구조를 갖는다.
실 시 예 R2 R3 a
1 H H 단일
2 H H 이중
3 H CN 이중
R2 R3 R7 a
4 OH H H 이중
5 H H H 단일
6 H H CH3 단일
7 H Cl H 이중
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물을 하기 공정을 이용하여 합성한다. 상기 기재를 위해, 6-(2-이미다졸리닐아미노) 화합물을 나타내지만, 당업자는 4- 및 5-(2-이미다졸리닐아미노) 화합물을 유사하게 제조한다는 것을 인지할 것이다. R1-R7라디칼을, 구체적인 구조식에서 제조하지 않는다면, 명확성을 위해 생략한다. 당업자는 생략된 라디칼을 종래 공지된 기술을 이용하여 첨가한다는 것을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 기재된 방법을 적당하게는, 보호기 등과 함께 사용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
이미다졸리닐아미노기를 하기 예를 든 합성 순서를 따라 니트로 및 아미노 화합물로부터 편리하게 제조한다.
바람직하게 상기 화합물은, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이, 니트로 또는 아미노 화합물로부터 제조한다. 상기 출발 니트로 및 아미노 화합물을 알킬화, 환원/산화, 플루오르화, 기타 할로겐화 (통상 브롬화), 및 할로겐 치환 반응으로 이루어진 하나 이상의 합성 단계를 거쳐 수득한다. 상기 반응 형태를 X = NH 및 Y = CH 또는 X = CH 및 Y = NH 및 이의 보호 형태에 대해 아래 요약한다. 또한 유사하게 반응을 상기 구조식에서 X = NH 및 Y = CH2또는 X = CH2및 Y = NH 및 이의 보호 형태로 디히드로 화합물에 대해 요약한다. 상기 구조식에서, 하부구조 3 은 4 개의 하부구조를 나타내는 것으로 이해된다:
유사하게, 하부구조 4 는 2 개의 하부구조를 나타내는 것으로 이해된다:
알킬화 반응:
환원/산화:
플루오르화:
기타 할로겐화, 바람직하게는 브롬화 (바람직하게는 브롬화를 인돌로 산화시킬 수 있는 디히드로인돌 핵상에서 실행시킨다):
바람직하게는, 클로로화를 Cl2를 이용하여 달성하고, 요오드화를 ICl 로 동일한 반응을 이용하여 달성한다.
할로겐 치환 반응:
상기 예증된 반응은 공지된 반응이라는 것이 당업자에게 분명할 것이다. 더욱이, 청구범위내의 화합물을 제조하는 상기 반응을 변화시키는 것은 당업자의 범위내에 있다.
상기 구조식에서, R 이 알콕시 또는 알킬티오인 경우, 대응 히드록시 또는 티올 화합물을 표준 탈알킬화 공정 (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281) 을 이용하여 최종 화합물로부터 유도한다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 공지되고, 공지된 방법으로 제조되거나, 출발 물질로서 상용가능하다.
유기 화학의 당업자가 추가 지시없이 조작을 용이하게 실행시킬 수 있다는 것, 즉, 상기 조작을 실행하는 것이 당업자의 범위 및 실용내에 있다는 것이 인지된다. 상기는 대응 알콜에 대한 카르보닐 화합물의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 상기 조작을 표준 문서 예컨대 March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2권) 및 Trost and Fleming Comprehensive Organic Synthesis (6권) 에 기재되어 있다. 당업자는, 기타 작용성이 분자내에서 차폐되거나 보호되고, 그래서 임의 바람직하지 않은 부반응을 피하고/거나 반응의 수율을 증가시키는 경우, 가장 잘 실행시킨다. 종종 당업자는 보호기를 이용하여 상당히 증가된 수율을 달성하거나 바람직하지 않은 반응을 피한다. 상기 반응을 문헌에서 발견하였고 또한 당업자의 범위내에 있다. 상기 조작의 다수예를 예를 들어 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis 에서 발견하였다.
화합물 실시예
하기의 제한없는 실시예는 이미다졸리닐아미노인돌의 합성에 대한 상세한 내용을 제공한다.
실시예 1
2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
A. 2,3-디히드로-7-메틸인돌
차가운 아세트산 (50 mL) 중 7-메틸인돌 (10.27 g, 78.3 mmol) 의 교반된 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (6.33 g, 100.7 mmol)를 부분적으로 5 분에 걸쳐 첨가한다. 반응 용액을 1 시간 동안 교반한다. 이 용액을 물 (500 mL)로 희석하고 50 % 수산화나트륨 용액으로 염기화한다. 이 염기성 용액을 3 분획의 250 mL 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 분획을 혼합하고, 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 핑크빛 오일을 수득한다. 이 오일을 용리액으로서 20 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 11.63 g 의 2,3-디히드로-7-메틸인돌 (94 % 수율)을 수득한다.
B. 2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 및 2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌
진한 황산 (270 mL)를 2,3-디히드로-7-메틸인돌 (10.2 g, 76.6 mol)에 첨가하고, 상기 용액을 빙수조를 사용하여 약 0 ℃ 로 냉각시킨다. 반응 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서 고체 질산 칼륨 (8.52 g, 8.43 mmol)을 이 용액에 서서히 가한다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 얼음으로 가득 채운 1000-mL 비커에 쏟아 붓는다. 이 용액을 50 % NaOH 용액으로 조심스럽게 염기화하고 3 분획의 250-mL 클로로포름으로 추출한다. 상기 분획을 혼합하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 클로로포름을 회전 증발에 의해 제거하고 13.24 g 의 2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 및 2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌을 밝은 오렌지색 고체로서 수득 (96 % 수율) 한다. 더 이상 정제하지 않고 이 고체를 계속해서 사용한다.
C. 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 및 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌
2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 및 2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌 (6.10 g; 0.0337 mol)의 이성체 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)에 용해한다. 상기 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (4.30 g; 0.0337 mol) 및 디-t-부틸디카르보네이트 (22.5 g; 0.101 mol)를 첨가한다. 추가로 메틸렌 클로라이드 (50 mL)를 첨가하고 이 플라스크에 환류 응축기를 설치한다. 상기 용액을 아르곤 대기하에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 4 분획의 100 mL 수성 시트르산으로 추출하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조시킨다. 상기 용액을 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하고 진공하에서 건조시켜 오일성의 갈색 고체를 수득한다. 상기의 조 혼합물을 용리액으로서 5 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.44 g 의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌을 노란색 고체로서 수득하고, 2.6 g 의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 및 약간의 분리되지 않은 물질을 수득한다.
D. 6-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌
1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 (0.58 g; 2.2 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해하고, 촉매량의 10 % 팔라듐/탄소로 처리하고 수소 대기하에 방치한다. 상기 용액을 밤새 교반한다. 검은 현탁액을 셀라이트로 여과하고 상기 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 백색의 고체로서 6-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌 0.51 g 을 수득한다.
E. 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌
6-아미노-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌 (0.5 g, 2.13 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시킨다. 상기 용액에 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.052 g, 0.42 mmol) 및 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (0.496 g, 2.13 mmol) 을 첨가한다. 상기 용액을 20 분 동안 교반한다. 이 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 4 분획의 75 mL 수성 시트르산 용액으로 먼저 세척하고 3 분획의 100 mL 수성 탄산칼륨으로 세척한다. 유기 추출물을 무수 탄산칼륨 상에서 건조하고, 여과하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 오렌지색, 오일성 고체로서 0.59 g 의 조 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌을 수득한다. 상기 조 생성물을 더 이상의 정제없이 다음 반응에 계속 사용한다.
F. 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 상기의 조 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌 (0.59 g) 용액을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 에틸렌디아민 (0.60 g, 10 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 30 분 후, 이 용액을 4 분획의 50 mL 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 무수 탄산칼륨 상에서 건조하고, 여과 및 회전 증발시켜 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌을 호박색의 유리질 고체 (0.72 g)로서 수득한다. 상기 물질을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 계속 사용한다.
G. 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
상기와 같이 제조한 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌 (0.72 g, 2.13 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해한다. 상기 용액에 아세트산제2수은 (0.68 g, 2.13 mmol)을 가한다. 현탁액의 색깔이 즉시 노란색으로 변하고, 30 분에 걸쳐 서서히 검은색으로 어두워진다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트 패드를 에탄올로 세척한다. 이 용매를 여과물로부터 회전 증발로 제거하여 0.66 g 의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌을 백색 고체의 아세트산염으로 수득한다 (98 % 수율).
H. 2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌의 아세트산염 용액을 아세트산 중 30 % 의 브롬화 수소 용액 (1.0 g, 3.7 mmol)으로 분가 처리한다. 2 mL 의 메탄올을 첨가했을때 용해되는 침전물이 형성된다. 상기 반응을 2.5 시간동안 교반하고 나서 질소 기류하에서 농축시킨다. 상기 물질을 물, 및 클로로포름으로 희석하고, 1M 의 수산화 나트륨 수용액으로 pH 를 14 로 한다. 클로로포름 층을 수집하고 수용액을 클로로포름으로 2 번 더 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 회전 증발기 상에서 증발시켜 2,3-디히드로-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌을 수득한다.
실시예 2
7-메틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인돌
A. 2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌
상기(실시예 1C)와 같이 제조한, 메틸렌 클로라이드 (75 mL) 중의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 (5.00g, 17.9 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 서서히 첨가한다. 상기 반응을 1.5 시간 동안 교반하고 나서, 200 mL 의 메틸렌 클로라이드 및 200 mL 의 1 M 수산화 나트륨 수용액 사이에서 분배한다. 메틸렌 클로라이드 층을 수집하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조물로 하여 3.1 g 의 2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌을 오렌지색 고체로서 수득한다 (97 % 수율).
B. 7-메틸-6-니트로인돌
75 mL 의 벤젠 중 2,3-디히드로-7-메틸-6-니트로인돌 (3.1 g, 17.4 mmol)의 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, 4.34 g, 19.1 mmol)으로 처리한다. 이 용액은 검게 변하고 이후 15 분에 걸쳐, 녹색 침전이 있는 녹색으로 변한다. 상기 혼합물을 400 mL 의 탄산칼륨 수용액 및 500 mL 의 메틸렌 클로라이드 사이에 분포시킨다. 유기 용액을 제거하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조물로 하여 3.05 g 의 7-메틸-6-니트로인돌을 황색 고체로서 수득한다 (99 % 수율).
C. 6-아미노-7-메틸인돌
에탄올(75 mL) 중의 7-메틸-6-니트로인돌 (1.5 g, 8.5 mmol) 및 촉매 10 % 팔라듐/탄소의 탈가스화한 현탁액을 50 p.s.i. 에서 7 시간 동안 수소 대기 하에 방치한다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 이 혼합물을 회전 증발에 의해 농축시킨다. 조 잔류물을 용리 용매로서 20 % 이소프로판올/헥산을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 0.95 g 의 6-아미노-7-메틸인돌을 밝은 갈색의 고체로서 수득한다 (76 % 수율).
D. 6-이소티오시아나토-7-메틸인돌
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 6-아미노-7-메틸인돌 (1.0 g, 6.84 mmol)의 용액에 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (1.59 g, 6.84 mmol)를 가한다. 수득 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 회전 증발에 의해 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 조 물질을 용리 용매로서 10 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 용매를 회전 증발로 제거하여 0.90 g 의 6-이소티오시아나토-7-메틸인돌을 백색 고체로서 수득한다 (70 % 수율).
E. 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌
25 mL 의 톨루엔 중 6-이소티오시아나토-7-메틸인돌 (0.85 g, 4.52 mmol)의 용액을 톨루엔 50 mL 중의 에틸렌디아민 (1.06 mL, 15.8 mmol) 용액에 첨가한다. 유백색의 혼합물을 원하는 생성물이 침전될 때까지 30 분동안 교반한다. 이 반응을 여과하여 1.1 g 의 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌을 백색의 고체 조각으로서 수득한다 (99 % 수율).
F. 6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
에탄올 (100 mL) 중 6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌 (1.10 g, 4.43 mmol) 의 용액에 아세트산제2수은(1.41 g, 4.43 mmol)을 첨가한다. 수득한 황색 현탁액을 검은색의 침전물이 형성될 때까지 2 시간 동안 교반한다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 에탄올로 여러번 세척한다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축시키고 조 잔류물을 용리 용매로서 25 % 메탄올(수산화 암모늄 처리)/클로로포름을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.400 g 의 6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌을 백색 고체의 아세트산염으로서 수득한다 (33 % 수율).
실시예 3
3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
A. 3-포르밀-7-메틸-6-니트로인돌.
옥시염화인 (0.878 mL, 9.42 mmol) 을 디메틸포름아미드 교반 용액 (5 mL)에 첨가한다. 디메틸포름아미드 (2 mL)중의 7-메틸-6-니트로인돌 (1.5 g, 8.56 mmol) 용액을 반응 혼합물의 온도를 35℃ 미만으로 유지하는 속도로 실온에서 적가한다. 고화된 혼합물을 35℃로 가열하고 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 5N 수산화나트륨 수용액 25 mL 로 처리한다. 이렇게 첨가하여 발열반응이 일어난다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며 용매를 회전증발에 의해 제거한다. 조 잔류물을 에틸알콜로부터 재결정하여 황색 고체의 3-포르밀-7-메틸-6-니트로인돌 1.3 g 을 수득한다 (수율 74%).
B. 3-시아노-7-메틸-6-니트로인돌.
포름산 (95-97%, 20 mL)중의 3-포르밀-7-메틸-6-니트로인돌 (0.500 g, 2.45 mmol) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.238 g, 3.43 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 약 14 시간 가열 환류 및 교반한다. 이어 0℃로 냉각하고 물로 처리한다. 수산화나트륨 수용액 (5%)을 가하여 pH 를 5 로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며 용매를 회전증발에 의해 제거한다. 조 잔류물을 용리 용매로서 10 % 이소프로판올/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 회전증발기 상에서 농축하여 원하는 3-시아노-7-메틸-6-니트로인돌 및 대응 옥심 중간체의 혼합물인 오일 0.161 g 을 수득한다.
C. 6-아미노-3-시아노-7-메틸인돌.
상기 반응에서 수득한 3-시아노-7-메틸-6-니트로인돌 (0.279 g, 1.39 mmol)의 탈가스화 현탁액, 및 메탄올(70 mL)중의 10% 팔라듐/탄소 촉매를 90 분간 수소 대기하에 둔다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 혼합물을 회전증발에 의해 농축한다. 용리 용매로서 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고, 용매를 회전증발에 의해 제거하여 회백색 고체의 6-아미노-3-시아노-7-메틸인돌 0.206 g 을 수득한다 (수율 86%).
D. 3-시아노-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌.
메틸렌 클로라이드 (10 mL)중의 6-아미노-3-시아노-7-메틸인돌 (0.155 g, 0.905 mmol) 용액에 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (0.210 g, 0.905 mmol)를 가한 후 4-디메틸아미노피리딘 (0.010 g, 0.0905 mmol)을 가한다. 수득한 용액을 실온에서 1 시간 교반한 후 회전증발에 의해 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 조 물질을, 용리 용매로서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 용매를 회전증발에 의해 제거하여 황색 고체의 3-시아노-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌 0.154 g 을 수득한다 (수율 80%).
E. 3-시아노-6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌.
메틸렌 클로라이드 (30 mL)중의 3-시아노-6-이소티오시아나토-7-메틸인돌 (0.152 g, 0.713 mmol) 용액에 에틸렌디아민 (0.286 mL, 4.28 mmol) 을 가한다. 유백색 혼합물을 30 분간 교반한 후 회전증발에 의해 휘발성 유기물을 제거한다. 잔류물을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드에 녹여, 침전물을 형성시킨다. 이 혼합물을 여과하고 (고체를 모음), 여과물을 직접 실리카겔 칼럼에 사용한다. 용리액으로 15% 메탄올 (수산화암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하여 혼합물을 분리한다. 분획을 함유하는 생성물을 상기 침전물과 혼합하고 용매를 회전증발에 의해 제거하여 백색 고체의 약간 불순한 3-시아노-6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌 0.214 g 을 수득한다.
F. 3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌.
에탄올 (35 mL) 중의 3-시아노-6-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-7-메틸인돌 (0.19 g, 0.691 mmol) 용액에 아세트산제2수은 (0.220 g, 0.691 mmol)을 가한다. 수득한 황색 현탁액을 57 ℃ 로 가열하고 15 분 동안 교반한다. 고온의 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 고온의 에탄올로 수 회 세정한다. 여과물을 회전증발로 농축하고, 용리 용매로서 15 % 메탄올 (수산화암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조 잔류물을 정제한다. 이 물질을 부분 아세트산염임을 측정하고; 그러므로, 상기 물질을 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고 아세트산을 가하여 모노아세트산염을 만든다. 회전증발에 의해 휘발성 유기물을 제거하고 잔류물을 물에 녹여 동결건조하여 백색 고체의 아세트산염으로서 3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌 0.181 g 을 수득한다 (수율 87%).
실시예 4
4-(2-이미다졸리닐아미노)옥신돌 (4-(2-이미다졸리닐아미노)-2-히드록시인돌과 호변이성)
A. 3-클로로-4-니트로인돌.
메틸렌 클로라이드 (75 mL)중의 4-니트로인돌 (1.5 g, 9.25 mmol, Aldrich) 용액에 N-클로로숙신이미드 (1.23 g, 9.25 mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 16 시간 가열환류한다. 혼합물에 아세토니트릴 (10 mL)를 가하고 16 시간 더 가열한다. 반응을 실온으로 냉각하고 회전증발에 의해 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척한다. 용리액으로 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 결합하고 회전증발에 의해 용매를 제거하여 오렌지색 고체의 3-클로로-4-니트로인돌 1.35 g 을 수득한다(74%).
B. 4-니트로옥신돌.
100 ℃ 에서 2-메톡시에탄올 (50 mL)중의 3-클로로-4-니트로인돌 (1.27 g, 6.46 mmol) 용액에 인산 (86%, 35 mL)을 가한다. 수득한 갈색 용액을 95℃에서 3.5 시간 교반한다. 반응을 실온으로 냉각한 후 물 500 mL 에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 회전증발에 의해 용매를 제거한다. 용리액으로 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 혼합하고 회전증발에 의해 용매를 제거하여 오렌지색 고체의 약간 불순한 4-니트로옥신돌 0.90 g 을 수득한다.
C. 4-아미노옥신돌.
메탄올 (100 mL)중의 4-니트로옥신돌 (0.889 g, 4.99 mmol) 용액에 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가한다. 현탁액을 3 회 탈가스화하고 3 시간 수소 대기하에 놓는다. 셀라이트 패드를 통해 현탁액을 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 수 회 세척한다. 회전증발에 의해 여액으로부터 메탄올을 제거한다. 수득한 잔류물을, 용리액으로 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 적절한 분획을 결합하고 회전증발에 의해 용매를 제거하여 밝은 오렌지색 고체의 4-아미노옥신돌 0.558 g 을 수득한다 (76%).
D. 4-이소티오시아나토옥신돌.
메틸렌 클로라이드중의 4-아미노옥신돌 (0.523 g, 3.53 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.086 g, 0.706 mmol) 및 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (0.983 g, 4.23 mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하며, 그 동안 가용성 용액이 형성된다. 회전증발에 의해 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 용리액으로 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조 잔류물을 정제한다. 적당한 분획을 혼합하고 회전증발에 의해 용매를 제거하여 어두운 오렌지색 고체의 4-이소티오시아나토옥신돌 0.531 g 을 수득한다 (79%, 불순).
E. 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]옥신돌.
메틸렌 클로라이드 (20 mL)중의 4-이소티오시아나토옥신돌 (0.471 g, 2.48 mmol) 용액에 에틸렌디아민 (0.828 mL, 12.38 mmol)을 가한다. 수득한 용액을 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응 혼합물을 회전증발로 농축하여 녹색 고체의 조 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]옥신돌 0.688 g 을 수득한다. 이 물질을 다음 단계에 직접 사용한다.
F. 4-(2-이미다졸리닐아미노)옥신돌.
에탄올 (100 mL)중의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]옥신돌 (0.590 g, 2.36 mmol) 용액에 아세트산제2수은 (0.751 g, 2.36 mmol)을 가한다. 수득한 혼합물을 78 ℃ 로 3 시간 가열한다. 흑색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 메탄올로 수 회 세척한다. 회전증발에 의해 메탄올을 제거한다. 용리액으로 20 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 (수산화암모늄 처리)을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제한다. 적절한 분획을 혼합하고 회전증발로 용매를 제거하여 일부 아세트산염으로서 4-(2-이미다졸리닐아미노)옥신돌 0.266 g 을 수득한다.
실시예 5
2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌, 아세트산염
A. 4-아미노인돌
철 분말 (1.20 g, 21.58 mmol) 및 아세트산 (2.47 mL, 43.19 mmol) 을 에탄올 (20 mL) 중의 4-니트로인돌 (1.0 g, 6.17 mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 현탁액을 14 시간 동안 가열하여 환류시킨다. 에탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한후, 용매를 회전 증발에 의해 제거한다. 조 잔류물을, 용리액으로서 1 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 적당한 분획을 모으고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 0.815 g 의 4-아미노인돌을 오렌지색 고체로서 수득한다 (82 % 수율).
B. 4-이소티오시아나토인돌
디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (0.351 g, 1.51 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.037 g, 0.302 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4-아미노인돌 (0.200 g, 1.51 mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드 용액을, 용리액으로서 10 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 칼럼에 바로 첨가한다. 적당한 분획을 모으고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 4-이소티오시아나토인돌을 함유한 0.285 g 의 조 물질을 투명한 오일로 수득한다.
C. 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]인돌
에틸렌디아민 (0.289 mL, 4.33 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4-이소티오시아나토인돌 (0.150 g, 0.866 mmol) 의 용액에 첨가한다. 투명한 용액이 수초 내에 백색 침전의 형성을 수반하여 혼탁해진다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 회전 교반에 의해 대부분의 메틸렌 클로라이드를 제거한다. 혼합물을 여과하고 백색 침전을 건조시켜 0.185 g 의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]인돌을 수득한다 (91 % 수율).
D. 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌
아세트산 제2수은 (0.238 g, 0.747 mmol) 을 에탄올 (10 mL) 중의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]인돌 (0.175 g, 0.747 mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 연황색 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 2 시간 동안 교반하면, 교반 도중 반응 혼합물이 흑색으로 변한다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 뜨거운 에탄올로 수회 세척한다. 회전 증발에 의해 에탄올을 제거하고, 조 잔류물을, 용리액으로서 10 % 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 적당한 분획을 모으고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 0.139 g 의 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌을 아세트산염, 백색 고체로서 수득한다 (72 % 수율).
E. 2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌 소듐 시아노보로히드라이드 (0.143 g, 2.28 mmol) 을 아세트산 (6 mL) 중의 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌, 아세트산염 (0.237 g, 0.910 mmol) 의 용액에 첨가한다. 생성된 포말 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 50 % 수산화 나트륨 수용액을 반응에 첨가하여 염기성 pH 를 수득하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거한다. 조 잔류물을, 용리제로서 30 % 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 적당한 분획을 모으고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 0.110 g 의 2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌을 아세트산염, 회백색 고체로 수득한다 (60 % 수율).
실시예 6
2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
A. 1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-2,3-디히드로-7-메틸인돌
1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸-4-니트로인돌 (2.169 g; 8.7 mmol) 을 메탄올 (35 mL) 에 용해시키고, 10 % 팔라듐/탄소 (210 ㎎) 로 처리한 후 수소 대기하에 둔다. 용액을 하룻밤 교반한다. 흑색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거한다. 조 생성물을, 용리제로서 15 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.769 g 의 1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-2,3-디히드로-7-메틸인돌을 백색 고체로 수득한다 (94 % 수율).
B. 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-이소티오시아나토-7-메틸인돌
1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-2,3-디히드로-7-메틸인돌(1.625 g, 6.55 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 에 용해시킨다. 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.160 g, 1.31 mmol) 및 디-2-피리딜티오노카르보네이트 (1.52 g, 6.55 mmol) 을 첨가한다. 용매의 부피를 30 mL 로 하고, 용액을 1 시간 동안 교반한다. 용액을 150 mL 의 클로로포름으로 희석하여, 먼저 75 mL 씩의 시트르산 수용액으로 4 회 세척한 후, 100 mL 씩의 탄산 칼륨 수용액으로 3 회 세척한다. 유기층을 무수 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 오렌지색 오일성 고체를 수득한다. 조 생성물을, 용리제로서 4 % 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.78 g 의 N-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-이소티오시아나토-7-메틸인돌을 백색 고체로 수득한다 (94 % 수율).
C. 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-이소티오시아나토-7-메틸인돌 (1.70 g; 5.86 mmol) 의 용액을, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 에틸렌디아민 (1.76 g, 29.3 mmol) 의 용액에 서서히 첨가한다. 30 분후, 용액을 50 mL 씩의 탄산 칼륨 수용액으로 4 회 세척한 후 무수 탄산 칼륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 회전 증발시켜 회백색 고체를 수득한다. 조 잔류물을, 용리제로서 10 % 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제한다. 적당한 분획을 모으고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 1.92 g 의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-7-메틸인돌을 백색 고체로 수득한다 (94 % 수율).
D. 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
1-t-부톡시카르보닐-4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-2,3-디히드로-7-메틸인돌 (1.87 g, 5.36 mmol) 을 에탄올 (75 mL) 에 분산시켜 백색 현탁액을 형성시킨다. 이 현탁액에 아세트산 제2수은(1.71 g, 5.36 mmol)을 첨가한다. 현탁액의 색깔은 즉시 황색으로 변하며, 30 분에 걸쳐 서서히 흑색으로 짙어진다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에탄올로 세척한다. 회전 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하여 회백색 고체를 수득한다. 조 물질을, 용리제로서 10 % 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.75 g 의 1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌을 백색 고체로 수득한다 (98 % 수율).
E. 2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌
1-t-부톡시카르보닐-2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌 (0.384 g, 1.22 mmol) 을 메탄올 (10 mL) 에 용해시킨다. 이 용액에 30 % 브롬화 수소 아세트산 용액 (2.5 mL) 을 첨가한다. 용액을 2.5 시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 생성된 오렌지색 액체를 클로로포름에 취한다. 클로로포름을 50 % NaOH 용액으로 처리한 후, 25 mL 씩의 클로로포름으로 3 회 추출한다. 유기층을 모아 무수 탄산 칼륨으로 건조시킨다. 용매를 여과 제거하여 갈색을 띈 오렌지색 고체를 수득하고, 이를, 용리제로서 10 % 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 0.257 g 의 2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌을 연오렌지색 고체로 수득한다.
실시예 7
3-클로로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌
A. 4-아미노-3-클로로인돌
50 mL 의 에탄올중의 3-클로로-4-니트로인돌 용액에 염화 주석 (4.59 g, 20.36 mmol) 을 첨가한다. 이 용액을 45 ℃ 로 가열하고 1.5 시간동안 교반한다. 반응을 실온으로 냉각시키고 1 M 수산화 나트륨 수용액으로 처리한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 취합된 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거한다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 조 잔류물을 정제한다. 적절한 분획을 취합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 0.466 g 의 4-아미노-3-클로로인돌을 회백색의 고체로서 수득한다 (55% 수율).
B. 3-클로로-4-이소티오시아나토옥신돌
염화 메틸렌중의 4-아미노-3-클로로인돌 (0.655 g, 2.82 mmol) 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.031 g, 0.256 mmol) 및 디-2-피리딜 티오노카르보네이트 (0.983 g, 4.23 mmol) 를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 휘발성 유기물을 회전 증발에 의해 제거하고, 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 조 잔류물을 정제한다. 적절한 분획을 취합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 0.511 g 의 3-클로로-4-이소티오시아네이토인돌을 황색 고체로서 수득한다 (96%).
C. 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-3-클로로인돌
염화 메틸렌 (15 mL) 중의 3-클로로-4-이소티오시아나토인돌 (0.370 g, 1.77 mmol) 용액에 에틸렌디아민 (0.711 mL, 10.6 mmol) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 7% 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/염화 메틸렌을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 조 물질을 정제한다. 적절한 분획을 취합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 0.484 g 의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-3-클로로인돌을 백색 고체로서 수득한다 (90% 수율).
D. 3-클로로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌
에탄올 (20 mL) 중의 4-[N'-(2-아미노에틸)티오우레이도]-3-클로로인돌 (0.344 g, 1.28 mmol) 에 아세트산제2수은 (0.408 g, 1.28 mmol) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 45 ℃ 에서 30 분간 가열한다. 검은색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올로 수회 세척한다. 회전 증발에 의해 용매를 제거한다. 10% 메탄올 (수산화 암모늄 처리)/염화 메틸렌을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 조 물질을 정제한다. 적절한 분획을 취합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 0.34 g 의 3-클로로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌을 아세트산염 형태의 백색의 고체로서 수득한다 (90% 수율).
아릴 아민으로부터 이미다졸리닐아민을 제조하는 또다른 방법
A. 2-메틸티오-2-이미다졸린
무수 에탄올 (40 mL) 에 2-이미다졸리딘티온 (5.0 g) 을 교반과 함께 첨가한다. 요오드화 메틸 (4.3 mL) 을 재빨리 첨가한다. 반응 혼합물을 30-35 ℃ 로 45 분간 가열한다. 이 용액을 다음 반응에 바로 사용한다.
B. N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린
상기의 (A) 의 혼합물에 탄산 칼륨 (10.1 g) 을 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (4.2 mL) 를 교반과 함께 첨가한다. 45 분후, 반응 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고, 불용성 염을 여과시킨다. 이 염을 10 mL 의 무수 에탄올로 세척한다. 여액 (및 에탄올 세척물) 을 -20 ℃ 로 냉각시키고, 재결정된 생성물을 뷰흐너 깔대기로 분리한다. 이 생성물을 10 mL 의 찬 (-20 ℃) 무수 에탄올로 세척한다. 생성물을 실온에서 진공하에서 밤새도록 건조시켜, N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 수득한다.
C. 7-메틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인돌
N-카르보메톡시-2-티오메틸-2-이미다졸린을 10% 의 에탄올중 아세트산내에서 실시예 2 의 아민 (2C) 와 혼합하고 가열 환류한다. 출발 아민을 소비한 후, 혼합물을 탄소로 탈색시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발기로 증발시킨다. 재결정 및 건조하여, 실시예 2 의 화합물 (2F) 을 아세트산염의 형태로 수득한다.
상기에서 약술하고 예시한 방법을 사용하여, 하기의 화합물을 제조한다. 각 표의 상단에, 하기의 예의 일반식 구조가 주어진다 :
조성물
본 발명의 또다른 양상은 안전 및 유효량의 주제 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물에 있다.
본 명세서에서 사용된 "안전 및 유효량" 이란, 올바른 의학적 판단의 범위내에서, 치료될 조건에서 양성 변형을 상당히 유도하기에 충분하지만, 심각한 부작용을 피하기에는 충분히 낮은 (합리적인 이득/위험 비율) 주제 화합물의 양을 의미한다. 주제 화합물의 안전 및 유효량은, 치료될 환자의 연령 및 육체적 조건, 상태의 경중, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 사용된 특정의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 진료하는 내과의의 지식 및 전문적 기술 범위내에서의 기타 인자에 따라 다르다.
제형의 제조는 숙련공의 범위내에 있다. 실시예가 숙련공에 제공되지만, 여기에 한정되지는 않으며, 숙련공이 청구된 다양한 조성물을 제조할 수 있는 것은 생각될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 약 0.0001 중량% 내지 약 99 중량%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 투약 경로 및 이에 수반하는 제형의 생체 이용률, 용해도 또는 용해 특성에 따라, 제형은 바람직하게 약 10% 내지 약 50%, 또한 바람직하게 약 5% 내지 약 10%, 또한 바람직하게 약 1% 내지 약 5%, 또한 바람직하게 약 0.01% 내지 약 1% 의 주제 화합물을 가진다. 주제 화합물의 투약 빈도는 각 특정 제제의 약물속도론적 성질 (예컨대, 생물학적 반감기) 에 따라 다르며 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다.
주제 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체" 란 용어는 포유동물에 투여하기에 적합한 1 종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석물 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "상용성" 이란 용어는, 조성물의 성분들이, 통상적인 사용 조건하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 만한 상호작용이 없는 방식으로, 주제 화합물과 혼합될 수 있고, 또한 서로서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는 액체 제형이 사용될 때, 본 발명의 조성물은 조성물의 성분에 용해가능하다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는, 치료될 포유동물에 투약하기에 적당할 정도로 충분히 고순도이어야 하고 충분히 독성이 낮아야 한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 파우더형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성유, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 트윈스(등록상표); 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제; 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장염수; 및 인산염 완충액이 있다. 본 주제 화합물과 결합하여 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 주제 화합물이 주사될 경우, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 이고, 혈액과 상용성인 현탁화제를 갖는, 멸균된 생리 식염수이다.
본 주제 화합물의 바람직한 투여 방법이 경구 투여일 경우, 바람직한 단위 제형은 정제, 캡슐, 로젠지(logenge), 저작정 등이다. 이러한 단위 제형은 안전하고 효과적인 양의 주제 화합물을 함유하며, 이 양은 70 kg 의 사람을 기준으로 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 경구 투여용 단위 제형의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 전형적인 정제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로오스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 통상적인 약제학적으로 상용성인 보조제를 함유한다. 파우더 혼합물의 유동 특성을 향상시키기 위해, 이산화 규소와 같은 활제를 사용할 수 있다. 외관을 위해, FD ＆ C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미제 및 풍미제는 저작정용으로 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 개시된 고체 희석제를 하나 이상 함유한다. 담체 성분의 선택은, 본 발명의 목적을 위해 결정적이지는 않은, 맛, 비용 및 보관 안정성 등의 2차적인 고려 사항에 따라 다르고, 당업계의 기술자들에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또한 경구 조성물로는 액체 용액, 유탁액, 현탁액 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 액체 경구 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 시럽, 일릭서, 유탁액 및 현탁액용 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액을 위한 전형적인 현탁화제로는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아비셀(Avicel)(등록상표) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 이 포함되며; 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 기술된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 성분을 하나 이상 함유할 수 있다.
주제 화합물의 전신적 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하 및 구강 제형을 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 용해성 충전제 물질; 및 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 하나 이상 함유한다. 또한 상기에서 기술한 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제를 포함할 수 있다.
또한 활성이 요구되는 부위에 화합물을 전달하는데 조성물이 사용될 수도 있다 : 비충혈용 비강내 투여, 천식용 흡입제, 및 눈의 장애용 점안액, 겔 및 크림.
본 발명의 바람직한 조성물은 용액 또는 유탁액을 포함하고, 바람직하게는 국소적 비강내 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는 수용액 또는 유탁액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.001% 내지 약 25%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 10% 의 주제 화합물을 함유한다. 유사한 조성물이 비강내 경로에 의한 주제 화합물의 전신적 전달에 바람직하다. 비강내 투여에 의해 전신적으로 상기 화합물을 전달하려는 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 의해 안전하고 효과적이라고 정해진 주제 화합물의 양과 비슷한 양을 함유하는 것이 바람직하다. 비강내 투여에 사용되는 이러한 조성물은 또한 안전 및 유효량의 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄 및 티메로살 등; 킬레이트화제, 예컨대 에데테이트 소듐 등; 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트; 등장화제, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨 등; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 아세틸시스틴, 소듐 메타비술페이트 등; 방향성 제제; 점도 조절제, 예컨대 셀룰로오스 및 그의 유도체, 및 폴리비닐알콜을 포함하는 중합체; 및 이들 수성 조성물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위한 산 및 염기를 전형적으로 포함한다. 상기 조성물은 또한 국소 마취제 또는 다른 활성제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 분무약, 합제(合劑), 점적약 등으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물은 분무 및 흡입 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 조성물을 함유하는 수성 조성물, 현탁액, 및 건조 파우더를 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 50%, 좀 더 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 의 주제 화합물을 함유하는데, 물론, 그 양은 예상되는 환자의 환경과 패키지에 따라 변경될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로, 부착된 분무 수단을 갖는 용기내에 담겨진다. 이러한 조성물은 또한 전형적으로 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본 12/11 및 12/114, 및 좀 더 환경 친화적인 플루오로카본, 또는 기타 비독성 휘발성 물질; 용매, 예컨대 물, 글리세롤 및 에탄올을 포함하며, 이들은 활성 물질을 용매화시키거나 현탁시키는데 필요한 공용매; 안정제, 예컨대 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트; 보존제, 예컨대 염화 세틸피리디늄 및 염화 벤즈알코늄; 등장화제, 예컨대 염화나트륨; 완충액; 및 풍미제, 예컨대 사카린 나트륨을 포함한다. 이러한 조성물은 천식 등의 호흡기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 다른 바람직한 조성물은 국소적인 안내(眼內) 투여를 위한 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는 수용액을 포함한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 0.0001% 내지 약 5%, 좀 더 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.5% 의 주제 화합물을 함유한다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 예컨대 염화 벤즈알코늄, 티메로살, 아세트산 페닐수은; 담체, 예컨대 폴록사머(poloxamers), 개질 셀룰로오스, 포비돈 및 정수; 등장화제, 예컨대 염화 나트륨, 만니톨 및 글리세린; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트; 산화방지제, 예컨대 소듐 메타비술파이트, 부틸화된 히드록시 톨루엔 및 아세틸 시스테인; 및 이들 배합물의 pH 를 원하는대로 조절하기 위해 사용될 수 있는 산 및 염기중 하나 이상을 전형적으로 포함한다.
경구 투여용으로 유용한 본 발명의 다른 바람직한 조성물은, 안전 및 유효량의 주제 화합물을 함유하는, 정제 및 캡슐과 같은 고체, 및 용액, 현탁액 및 유탁액과 같은 액체 (바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐내의) 를 포함한다. 이러한 조성물은 1 회 복용량이 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 350 mg 이고, 좀 더 바람직하게 약 0.1 mg 내지 약 35 mg 이다. 이러한 조성물은, 주제 화합물이 위장관 구역내에서 목적하는 작용을 연장하기 위해 다양한 시간에서 방출될 정도로, pH 또는 시간에 따라 변화하는 코팅물을 갖는 통상적인 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 제형은 전형적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트(등록상표) 코팅물, 왁스 및 셸랙(shellac)중 하나 이상을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 어떠한 조성물도 다른 약물 활성을 임의로 포함할 수 있다. 상기 조성물에 혼입될 수 있는 약물 활성의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
하기를 포함하는 항히스타민:
히드록시진, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 독실아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg ; 피릴아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 200 mg ; 클로르페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg ; 페닌다민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 150 mg 의 복용 범위 ; 덱스클로르페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위 ; 덱스브롬페니르아민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg 의 복용 범위 ; 클레마스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 9 mg 의 복용 범위 ; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 아젤라스틴, 바람직하게는 약 140 내지 약 1,680 ㎍ 의 복용 범위 (비강 투약시) ; 1 내지 약 8 mg (구강 투약시) ; 아크리바스틴, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위 ; (구강 또는 접안 약제로서 투약될 수 있는) 레보카르바스틴, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 메퀴타진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 아스테미졸, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 에바스틴, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 로라타딘, 바람직하게는 약 5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 세티르진, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 테르페나딘, 바람직하게는 약 30 내지 약 480 mg 의 복용 범위 ; 테르페나딘 대사 산물 ; 프로메타진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위 ; 디멘히드리네이트, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 메실리진, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 50 mg 의 복용 범위 ; 트리펠렌아민, 바람직하게는 약 6.25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 카르비녹사민, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 16 mg 의 복용 범위 ; 시프로헵타딘, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 아자타딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 2 mg 의 복용 범위 ; 브롬페니르아민, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 mg 의 복용 범위 ; 트리프롤리딘, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 10 mg 의 복용 범위 ; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 톤질아민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 페니르아민, 바람직하게는 약 3 내지 약 75 mg 의 복용 범위 ; 시클리진, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타;
하기를 포함하는 기침 억제제 ;
코데인, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 히드로코돈, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 덱스트로메토르판, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 노스카핀, 바람직하게는 약 3 내지 약 180 mg 의 복용 범위 ; 벤조나테이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 디펜히드라민, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 150 mg 의 복용 범위 ; 클로페디아놀, 바람직하게는 약 12.5 내지 약 100 mg 의 복용 범위 ; 클로부티놀, 바람직하게는 약 20 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; 포미노벤, 바람직하게는 약 80 내지 약 480 mg 의 복용 범위 ; 글라우신 ; 폴코딘, 바람직하게는 약 1 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 지페프롤, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 히드로모르폰, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 8 mg 의 복용 범위 ; 카르베타펜탄, 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; 카라미펜, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg 의 복용 범위 ; 레보프로폭시펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
항염제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염제 (NSAIDS)
이부프로펜, 바람직하게는 약 50 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위 ; 나프록센, 바람직하게는 약 62.5 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 소듐 나프록센, 바람직하게는 약 110 내지 약 1,650 mg 의 복용 범위 ; 케토프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 인도프로펜, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 인도메타신, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 술린닥, 바람직하게는 약 75 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 디플루니살, 바람직하게는 약 125 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 케토롤락, 바람직하게는 약 10 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 피록시캄, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 아스피린, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위 ; 멜코페나메이트, 바람직하게는 약 25 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 벤지드아민, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 카르프로펜, 바람직하게는 약 75 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 디클로페낙, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 에토돌락, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 펜부펜, 바람직하게는 약 300 내지 약 900 mg 의 복용 범위 ; 페노프로펜, 바람직하게는 약 200 내지 약 3,200 mg 의 복용 범위 ; 플루비프로렌, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 메페나미산, 바람직하게는 약 250 내지 약 1,500 mg 의 복용 범위 ; 나부메톤, 바람직하게는 약 250 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 ; 페닐부타존, 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 피프로펜, 바람직하게는 약 100 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 톨메틴, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,800 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는 진통제 ;
아세트아미노펜, 바람직하게는 약 80 내지 약 4,000 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는 거담제/점액용해제 ;
구아니페네신, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,400 mg 의 복용 범위 ; N-아세틸시스테인, 바람직하게는 약 100 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 암브록솔, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 브롬헥신, 바람직하게는 약 4 내지 약 64 mg 의 복용 범위 ; 테르핀 히드레이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 요오드화 칼륨 바람직하게는 약 50 내지 약 250 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는, 항콜린효능제 (예컨대, 아트로핀제), 바람직하게는 비강 또는 구강 투여된 항콜린효능제 ;
이프라트로피리움 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 42 내지 약 252 ㎍ 의 복용 범위 ; 아트로핀 술페이트 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 10 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 벨라돈나, (바람직하게는 추출물) 바람직하게는 약 15 내지 약 45 mg 등가물의 복용 범위 ; 스코폴아민, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,200 ㎍ 의 복용 범위 ; 스코폴아민 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 호마트로핀 메토브로미드, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 40 mg 의 복용 범위 ; 효시아민 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 125 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 이소프로파미드 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 20 mg 의 복용 범위 ; 오르페나드린 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 50 내지 약 400 mg 의 복용 범위 ; 염화 벤즈알코늄 (바람직하게는 비강), 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.1 % 의 용액 및 기타 ;
하기를 포함하는, 비만 세포 안정화제, 바람직하게는 비강 또는 구강 투여 비만 세포 안정화제 ;
크로말린, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 네도크로밀, 바람직하게는 약 10 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 옥사타미드, 바람직하게는 약 15 내지 약 120 mg 의 복용 범위 ; 케토티펜, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 mg 의 복용 범위 ; 로독사미드, 바람직하게는 약 100 내지 약 3,000 ㎍ 의 복용 범위 및 기타 ;
질류톤 및 기타를 포함하는 류코트리엔 내인성제 ;
하기를 포함하는 메틸크산틴 ;
카페인, 바람직하게는 약 65 내지 약 600 mg 의 복용 범위 ; 테오필린, 바람직하게는 약 25 내지 약 1,200 mg 의 복용 범위 ; 엔프로필린 ; 펜톡시필린, 바람직하게는 약 400 내지 약 3,600 mg 의 복용 범위 ; 아미노필린, 바람직하게는 약 50 내지 약 800 mg 의 복용 범위 ; 디필린, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는, 산화방지제 또는 라디칼 억제제 ;
아스코르브산, 바람직하게는 약 50 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 ; 토코페롤, 바람직하게는 약 50 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 ; 에탄올, 바람직하게는 약 500 내지 약 10,000 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는, 스테로이드, 바람직하게는 비강 투여된 스테로이드 ;
베클로메타손, 바람직하게는 약 84 내지 약 336 ㎍ 의 복용 범위 ; 플루티카손, 바람직하게는 약 50 내지 약 400 ㎍ 의 복용 범위 ; 부데소니드, 바람직하게는 약 64 내지 약 256 ㎍ 의 복용 범위 ; 모메타손, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 mg 의 복용 범위 ; 트리암시놀론, 바람직하게는 약 110 내지 약 440 ㎍ 의 복용 범위 ; 덱사메타손, 바람직하게는 약 168 내지 약 1,008 ㎍ 의 복용 범위 ; 플루니솔리드, 바람직하게는 약 50 내지 약 300 ㎍ 의 복용 범위 ; 프레드니손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 5 내지 약 60 mg 의 복용 범위 ; 히드로코르티손 (바람직하게는 구강), 바람직하게는 약 20 내지 약 300 mg 의 복용 범위 및 기타 ;
하기를 포함하는, 바람직하게는 호흡용 기관지확장제 ;
알부테롤, 바람직하게는 약 90 내지 약 1,080 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2 내지 약 16 mg ; 에피네프린, 바람직하게는 약 220 내지 약 1,320 ㎍ 의 복용 범위 ; 에페드린, (구강으로 복용시) 바람직하게는 약 15 내지 약 240 mg 의 복용 범위 ; (비강으로 복용시) 약 250 내지 약 1,000 ㎍ 의 복용 범위 ; 메타프로테레놀, 바람직하게는 약 65 내지 약 780 ㎍ 또는 구강으로 복용시 10 내지 약 80 mg 의 복용 범위 ; 테르부탈린, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2.5 내지 약 20 mg ; 이소에타린, 바람직하게는 약 340 내지 약 1,360 ㎍ 의 복용 범위 ; 피르부테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,400 ㎍ 의 복용 범위 ; 비톨테롤, 바람직하게는 약 370 내지 약 2,220 ㎍ 의 복용 범위 ; 페노테롤, 바람직하게는 약 100 내지 약 1,200 ㎍ 의 복용 범위 ; (구강으로 복용시) 2.5 내지 20 mg 의 복용 범위 ; 리메테롤, 바람직하게는 약 200 내지 약 1,600 ㎍ 의 복용 범위 ; 이프라트롭리움, (흡입제용) 바람직하게는 약 18 내지 약 216 ㎍ 의 복용 범위 및 기타 ; 및
하기를 포함하는 항바이러스제 ;
아만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 리만타딘, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg 의 복용 범위 ; 엔비록시민 ; 논옥시놀, 바람직하게는 약 2 내지 약 20 mg 의 복용 범위 (바람직하게는 비강 형태) ; 아시클로비르, 바람직하게는 약 200 내지 약 2,000 mg 의 복용 범위 (구강) ; 1 내지 약 10 mg (바람직하게는 비강형태) ; 알파-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 ; 베타-인터페론, 바람직하게는 약 3 내지 약 36 MIU 의 복용 범위 및 기타 ;
접안 약물 활성제 ;
국소 용액중 약 0.03 % 내지 0.25 % 로부터 예컨대, 에코티오페이트와 같은 아세틸콜린에스테라제 ; 및
위장 활성제 :
항설사약, 예컨대 1 회분 당 약 0.1 mg 내지 약 1.0 mg 으로부터 이오페라미드, 및 1 회분 당 25 mg 내지 약 300 mg 의 비스무트 살리실레이트.
물론, 상기 명세서에 시도되고 의도된 것은 산 또는 염기 부가염, 에스테르, 신진대사물, 입체 이성체 및 상기 바람직한 혼합물의 호변이체, 마찬가지로 안전하고 유효한, 상기 활성제의 유사성이다. 또한, 활성제는 상기 용도중의 하나이상에 유효하고, 상기 용도는 명백하게 잘 시도된다. 상기 중복은 선기술에 인식되고 복용등의 지시를 채택하는 데 당 업계의 의사의 관점에서 만족스럽다.
사용 방법
이론에 얽매이지 않고, 알파-2 아고니스트가 제공하는 효율인 주요한 메커니즘은 질환(들) 및/또는 이의 발현에 책임 있는 생물학적 단계에 개입한다는 것을 고려한다. 알파-2 아드레날린수용체 활성에서 결손은 없을 수 있지만, 그와 같은 활성은 일반적이다. 그러나, 알파-2 아고니스트의 투여는 질환, 상태 또는 이의 발현을 고칠 수 있는 유용한 방법이다.
따라서, 여기에 사용된 바와 같이, 용어 "질병", "질환" 및 "증상"은 알파-2 아드레날린수용체 활성과 관련되거나 그에 의해 조절되는 병을 언급하기 위해 교환해서 사용된다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는" 또는 "알파-2 아드레날린수용체 활성에 의해 조절되는" 에 의해 묘사되는 질병은 질병, 컨디션 또는 질병에 속하는데, 여기서, 알파-2 아드레날린수용체 활성은 질환, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 생물학적 발현을 완화하는 효과적인 수단이고, 질병이 되거나 기본 질병에 책임 있는 생물학적 단계에서 하나 이상의 요점을 방해하거나 질병의 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 따라서, "조절"에 관련된 질병은 하기를 포함한다:
· 알파-2-활성의 부족은, 활성이 유전적으로 감염, 자극, 내부 자극 또는 어떤 다른 원인에 의해 변할지라도, 질환 또는 하나 이상의 생물학적 발현의 "원인" 이다.
· 질병 또는 질환 또는 관찰 가능한 발현, 또는 질병 또는 질환의 발현은 알파-2-활성에 의해 경감된다. 알파-2-활성의 부족은 원인 적으로 질병 또는 질환 또는 이의 관찰 가능한 발현과 관련될 필요는 없다.
· 알파-2 활성은 질병 또는 질환이 되거나 이와 관련된 생화학적 또는 세포 단계의 부분을 방해한다. 이 점에서, 알파-2 활성은 단계를 변경시키므로, 질병, 상태 또는 질환을 억제한다.
본 발명의 화합물은 알레르기와 관련된 비충혈, 감기 및 기타 비질환, 그리고 점막의 충혈 후유증(예를 들어, 부비강염 및 중이염) 의 치료에 특히 유용하다.
작용의 특이한 멕카니즘에 제한되지는 않지만, 주된 화합물은 알파-2 아드레날린수용체와 작용하는 능력을 통해 관련 화합물에 대한 코의 탈충혈의 치료에 유익하다. 주된 화합물이 비갑개(鼻甲介)에서 말초 혈관 베드를 압축시키는 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트라는 것이 발견되었다.
알파-2 아드레날린수용체는 중추신경계의 내부 및 외부 모두에 분포되어 있다. 따라서, 활성 또는 효율에 필수적이지 않을 지라도, 어떤 질환은 바람직하게는 이들 구역 중 단지 하나에서 알파-2 아드레날린수용체에 영향을 주는 화합물에 의해 치료된다. 본 발명의의 화합물은 중추 신경계에 투과하므로 중추 알파-2 아드레날린수용체를 통해 중재된 효과를 초래하는 그의 능력이 다양하다. 따라서, 예를 들어, 고도의 중추 신경계 활성을 나타내는 화합물이 하기에 기재된 바와 같이 다른 화합물에 대해서 중추 신경계 지시를 위해서 바람직하다. 그러나, 주된 말초 활성을 나타내는 화합물에 대해, 중추 신경계 작용은 화합물의 복용량의 증가에 의해 일어난다. 또한, 이들 화합물의 작용의 또다른 특이성은 활성이 원하는 부분에 약물을 전달 (예를 들어 눈, 비점막(鼻粘膜) 또는 호흡기 계통에 국소 투여) 해서 달성된다.
어떤 심장 혈관 질환, 통증, 물질 남용 및/또는 사용중지, 궤양 및 활동 항진 상태의 치료에 바람직하지만 이에 한정되지 않는 화합물은 중추적으로 작용하는 화합물을 포함한다. 중추적으로 작용한다는 것은 말초 알파-2 아드레날린수용체에서의 작용에 추가해서 중추 신경계의 알파-2 아드레날린수용체에 대한 어떤 작용을 갖는다는 것을 의미한다.
호흡기 질환, 안질환, 편두통, 어떤 심장 혈관 질환, 및 어떤 다른 위장 질환의 치료에 바람직하지만 제한되지 않는 화합물은 말초적으로 작용한다. 말초적으로 작용한다는 것은 이들 화합물이 중추신경계에서 작용하는 것보다 말초 신경에서 알파-2 아드레날린수용체에 기본적으로 작용한다는 것을 의미한다. 본 방법은 화합물이 기본적으로 말초신경적으로 작용하고 기본적으로 중추신경적으로 작용하는 것을 결정하는 선행 기술에서 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 안질환, 예컨대 안내압항진, 녹내장, 충혈, 결막염 및 포도막염의 치료에 유용하다. 화합물은 포유동물의 눈의 표면에 직접적으로 점안약, 스프레이, 합제, 겔 또는 크림으로서 경구 또는 국소 투여된다.
본 발명의 화합물은 위장 질환, 예컨대 설사, 과민성 대장 증상, 과염산증 및 위궤양의 억제에 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 교감신경계 활성과 관련된 질환 및 질병 (고혈압, 심근 허혈증, 심장 재관류 손상, 혐심증, 심장 부정맥, 심부전증 및 양성 전립선 비대를 포함함) 에 유용하다. 이의 교감신경차단 효과로 인해, 화합물은 또한 수술 과정 동안에 마취의 부속물로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 각종 질환과 관련된 통증을 경감시키는데 유용하다. 화합물은 경구적으로, 비경구적으로 및/또는 뇌척수액에 직접 주사로 투여된다.
본 발명의 화합물은 편두통의 예방 또는 급성 치료에 유용하다. 혼합물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 비강내로 투여된다.
본 발명의 화합물은 물질 남용, 특히 알코올 및 아편제의 남용을 치료하고 이들 물질의 중지에 의해 발생하는 금단 증세를 경감시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 (특히 정맥)의 혈관 수축이 이점이 있는 다른 질병 또는 질환 (패혈성 쇼크 또는 심원성 쇼크, 높은 두개내(頭蓋內)압력, 헴모로이드(hemmorhoids), 정맥부전, 카르코스 정맥 및 폐경기 조홍(潮紅)을 포함함) 에 유용하다.
본 발명의 화합물은 신경성 질병 및 질환 (경련성, 간질, 주의 결손 활동항진 질환, 투렛(Tourette) 증후군 및 인식 질환을 포함함) 에 유용하다.
이들 화합물의 약물학적 활성 및 선택성을, 공개된 검사 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 이들 화합물의 알파-2 선택성을, 알파-2 및/또는알파-1 수용체를 함유하고 있는 것으로 공지된 각종 조직에서 수용체 결합성 및 생체외 기능적 효능을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 알파-2 아드레날린성 수용체, L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ). 하기의 생체내 검사를, 전형적으로 설치동물 또는 다른 종에서 실행한다. 중추신경계 활성을, 진정 지수로써의 운동기관 활성을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Spyraki, C. ＆ H. Fibiger, "쥐에서 클로니딘-유발된 진정: 시냅스후 알파-2 아드레날린성 수용체에 의한 조정의 증거", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). 코 충혈제거 활성을, 코 기도 저항의 평가로써의 비기압계를 사용하여 측정한다 (참조, 예를 들어 Salem, S.＆ E. Clemente, "코 공동에서 약물 평가를 위한 신규 실험방법", Archives of Otolaryngology, Vol. 96 (1972), pp 524-529). 항녹내장 활성을, 안압을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Potter, D., " 수성 인체 역학의 아드레날린성 약물학", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153). 항설사 활성을, 화합물의 프로스타그란딘-유발된 설사를 억제시키는 능력을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Thollander, M., P. Hellstrom ＆ T. Svensson, "알파-2 아드레날린성 수용체의 작용제에 의한 피마자유-유발된 설사의 억제", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262). 과민성 장 증후군의 치료 효능을, 화합물의 스트레스-유발된 대변량의 증가를 감소시키는 능력을 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro ＆ H. Ormsbee III, "추위-속박식 스트레스는 쥐의 대변량 (과립형) 및 결장 통과량 (transit) 을 증가시킨다", American Journal of Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337). 항궤양 및 과염산증 효능의 감소를, 이들 화합물에 의해 생성된 위산분비의 감소를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca ＆ C. Roze, "쥐에서 위 펩신 및 산 분비에 대한 알파-2 아드레날린성 수용체의 작용제의 효과", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796). 항천식 활성을 흡입된 항원과 같은 폐 도전과 연관되는 기관지 수축에 대한 화합물의 효과를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Chang, J. J. Musser ＆ J. Hand, "기니피그에서 류코트리엔 D4및 항원-유발된 기관지수축에 대한 5-리폭시게나제 및 시클로옥시게나제의 억제 활성을 가지는 신규 류코트리엔 D4길항작용제의 효과", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; 및 Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson ＆ W. Abraham, "알레르기성 양에서 항원 도전후 후기관지 반응에서의 아나필락시의 저속-반응 물질의 역활", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754). 기침상 활성을, 흡입된 시트르산과 같은 호흡기 도전에 대한 기침 반응의 횟수 및 잠복기를 측정함으로써 결정한다 (참조, 예를 들어 Callaway, J. ＆ R. King, "시트르산-유발된 기침 및 기니피그에서의 주기적 용량 변화에 대한 흡입된 알파-2 아드레날린성 수용체 및 GABAB수용체의 작용제의 효과", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195). 이들 화합물의 교감적 활성을, 혈장 카테콜아민의 감소를 측정함으로써 결정하고 (참조, 예를 들어 R. Urban, B. Szabo ＆ K. Starke, "목소니딘, 릴메니딘 및 UK 14,304 에 의한 교감성 긴장의 감소에서, 말초적 시냅스전 억제의 관련", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37), 또는 신장 교감성 신경 활성의 감소를 측정함으로써 결정하며 (참조, 예를 들어 Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren ＆ T. Hedner, "신장 교감성 신경활성, 나트륨 배설 증가 및 만성 충혈성 심부전증의 쥐에서의 이뇨에 대한 클로니딘의 효과", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), 이들은 심부전증 및 양성 전립선 비대증에서 이들 화합물의 효과의 근거를 제공한다. 이들 화합물의 저혈압성 효과를, 평균 혈압의 감소로써 직접 측정한다 (참조, 예를 들어 Timmermans, P. ＆ P. Van Zwieten, "일부 이미다졸리딘의 중추 및 말초 알파-아드레날린성 효과", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236). 임상 결과는 수술중 심근 허혈증의 방지 (참조, 예를 들어 Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg ＆ D. Mangano, "혈관 수술을 받는 환자에서 수술기 주위 (Perioperative)의 덱스메데토미딘 주사의 효과", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) 및 협심증의 예방 (참조, 예를 들어 Wright, R. A., P. Decroly, T. Kharkevitch ＆ M. Oliver, "협심증에서 운동 내성은 미바제롤--알파-2 아드레날린성 수용체 작용제에 의해 향상된다", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol 7 (1993), pp 929-934) 에서 알파-2 작용제의 혜택적 효과를 입증하고 있다. 심장 재환류 손상에서 이들 화합물의 효능을 심장 괴사 및 호중구 침윤의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Weyrich, A., X. Ma, ＆ A. Lefer, "고양이에서 심근 허혈증후의 재환류 손상을 개선시키는데서 L-아르기닌의 역활", Circulation, Vol. 86 (1992), pp. 279-288). 이들 화합물의 심장 항심빈박증 효과를, 우아바인-유발된 심빈박증의 억제를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Thomas, G. ＆ P. Stephen, "기니피그에서 우아바인에 의해 유발된 심빈박증 및 치사율에 대한 두가지 이미다졸린 (ST-91 및 ST-93) 의 효과", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (1993), pp. 109-113; 및 Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins ＆ H. Lee, "개 심장 푸르키니에 섬유에서 알파-2 아드레날린성 자극의 전기생리학적 효과", American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035). 이들 화합물의 혈관수축 효과를, 생체외 격리된 동맥 및 정맥상에서 수축성을 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke ＆ M. Vanhoutte, "개 복재정맥에서 외인성 또는 신경-방출된 노르에피네프린에 의해 활성화된 후연결부 알파-1 및 알파-2 아드레날린성 수용체의 규명", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705). 두방간 (intracranial) 압력을 감소시키는 데에 있어서의 이들 화합물의 유효성을, 지주막하 출혈의 개 모델에서 이러한 성질을 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski ＆ R. Spetzler, "지주막하 출혈후 중추 알파-2 아드레날린성 수용체 작용제에 의한 두방간 압력의 감소", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979). 꼬리에서 피부상 혈액 유동에 대한 알파-2 아드레날린성 작용제 (참조, 예를 들어 Redfern, W., M. MacLean, R. Clague ＆ J. McGrath, "쥐 꼬리의 맥관계 (vasculature) 에서 알파-2 아드레날린성 수용체의 역활", British Journal of Pharmacology, Vol. 144 (1995), pp. 1724-1730) 의 경우와 같이, 폐경기 조홍의 억제를 쥐에서 안면 혈액 유동의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Escott, K., D. Beattie, H. Connor ＆ S. Brain, "삼중의 신경절 자극후 관찰된 쥐의 안면 피부 혈액 유동의 증가의 조절", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76). 이들 화합물의 항외상침해 수용성 및 통증 감소 성질을 설치동물 몸부림 (writhing) 및 열판 외상침해 수용성 모델에서 통증 한계치의 증가를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S, Le Marouille-Girardon ＆ A. Gobert, "다중 알파-2 아드레날린성 수용체 부형. II. 외상침해 수용성, 운동학적 행동 및 노르아드레날린의 해마적 합성의 조절에 있어서 쥐 알파-2A 아드레날린성 수용체의 역활을 위한 증거", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 270 (1994), pp. 985-972). 이들 화합물의 항편두통 효과를 쥐에서 경막의 신경성 염증을 삼중 신경절 자극으로 감소시키는 것을 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Matsubara, T., M. Moskowitz ＆ Z. Huang, "UK-14,304, R(-)-알파-메틸히스타민 및 SMS 201-995 는 전연결부적 작용에 의해 경막내의 혈장 단백질의 누출을 차단한다". European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150). 이들 화합물의 마약 금단을 억제하는 능력을, 향상된 교감성 신경 활동의 감소를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Franz, D., D. Hare ＆ K. McCloskey, "척추 교감성 신경: 클로니딘에 의한 마약 금단의 가능한 위치", Science, Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645). 이들 화합물의 항간질성 효과를 흥분 (kindling) 반응의 억제를 측정함으로써 입증한다 (참조, 예를 들어 Shouse, M., M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind ＆ R. Szymusiak, "알파-2 작용제, 클로니딘은 발작을 억제하며, 반면에 알파-2 길항작용제, 이다족산은 발작을 촉진시킨다-아미그달라-흥분된 새끼 고양이의 미소주사 연구", Brain Research, Vol. 648 (1994), pp. 352-356). 주의부족 활동항진 질환 및 투렛 증후군을 포함하는 신경계 질환의 관리에서, 다른 알파-2 작용제의 유효성은 입증되어 왔다 (참조, 예를 들어 Chappell P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten, J. Leckman ＆ D. Cohen, " 공질환성 (comorbid) 주의부족 활동항진 질환 및 투렛 증후군의 구안파신-치료법: 예비 임상 결과", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Vol. 34 (1995), pp. 1140-1146), 인식질환 (참조, 예를 들어 Coull, J., "알파-2 노르아드레날린계의 약물학적 조작. 인지 효과", Drugs and Aging, Vol. 5 (1994), pp. 116-126), 및 경련 (참조, 예를 들어 Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter ＆ D. Boisson, "다중 경화증과 연관된 경련에서 신규 항경련제, 티자니딘의 다중중심, 이중-맹 실험", Current Medical Research ＆ Opinion, Vol. 10 (1988), pp.699-708).
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 비충혈을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 비충혈을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 비충혈은 이에 제한되는 것은 아니나 계절 알레르기성 비염, 급성 상부 호흡기 바이러스 감염, 부비동염, 다년성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함하는 인간 질병 또는 장애와 연관될 수 있다. 또한, 다른 장애는 일반적으로 점막 충혈 (예를 들어, 중이염 및 부비동염) 과 연관될 수 있다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 상기 복용량 및 횟수는 기침, 만성 장애 폐질환 (COPD) 및 천식과 같은 다른 호흡기 질환을 치료하는데 바람직하다. 상기 복용량 및 횟수는 점막 충혈 (예를 들어, 부비동염 및 중이염) 과 관련된 질환을 치료하는데 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 녹내장을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 녹내장을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 전신에 투여되는 경우에, 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 안내 투여로 사용되는 경우, 바람직하게는, 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 본 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % 의 화합물을 함유하는 액체 조성물을 전형적인 부피 (예를 들어, 1 또는 2 방울) 로 투여한다. 정확한 복용량 및 섭생법의 결정은 숙련자의 예측가능한 범위내이다. 상기 복용량은 안내 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 위장 장애를 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 설사, 과민성 대장증상 및 소화성 궤양과 같은 위장 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 편두통을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 편두통을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구, 비경구 또는 경비 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다. 본 발명에 따른 화합물의 경비 투여의 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 약 1 회 내지 약 4 회이다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을, 고혈압, 심근 국소빈혈, 심장 관류 상해, 협심증, 심장 부정맥, 및 양성 전립선 비대증과 같은 교감신경계 활성과 관련된 장애를 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 상기와 같은 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 통증을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 통증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다. 본 발명에 따른 화합물의 비경구 투여 횟수는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회, 또는 목적하는 효과까지 주입한다.
본 발명의 또 다른 측면은 안전 및 유효량의 본 화합물을 알콜 및 마약과 같은 물질의 오용 및 상기 물질의 사용중지로 인한 금단 증상을 경험하였거나 경험할 우려가 있는 포유동물에 투여하므로써 상기 물질의 오용 또는 금단 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물의 투여량은 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 화합물, 보다 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 인 범위의 양으로 투여된다. 상기 복용은 경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 투여 빈도는 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 6 회, 보다 바람직하게는 1 일 약 1 회 내지 약 4 회이다.
조성물 및 방법 실시예
하기의 비제한 실시예들은 본 발명의 조성물 및 사용 방법을 나타낸다.
실시예 A
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 4 20.0
미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 102(등록상표)) 80.0
디칼슘 포스페이트 96.0
발열성 실리카 (Cab-O-Sil(등록상표)) 1.0
스테아르산 마그네슘 3.0
총 = 200.0 mg
비충혈이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 B
저작 가능한 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 1 15.0
만니톨 255.6
미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101(등록상표)) 100.8
덱스트린화한 수크로오스 (Di-Pac(등록상표)) 199.5
모조 오렌지 향제 4.2
사카린 나트륨 1.2
스테아르산 15.0
스테아르산 마그네슘 3.0
FD ＆ C Yellow #6 염료 3.0
발열성 실리카 (Cab-O-Sil(등록상표)) 2.7
총 = 600.0 mg
비충혈이 있는 환자에게 한 정제를 저작하고 삼키게 한다. 충혈이 현저하게 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 C
설하 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 5 2.00
만니톨 2.00
미정질 셀룰로오스 (Avicel PH 101(등록상표)) 29.00
민트 향미제 0.25
사카린 나트륨 0.08
총 = 33.33 mg
비충혈이 있는 환자의 설하에 정제를 놓고 녹게 한다. 충혈이 빠르고 현저하게 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 D
비내 용액 조성물
구성성분 조성 (% w/v)
주제 화합물 3 0.20
염화 벤즈알코늄 0.02
타이메로살 0.002
d-소르비톨 5.00
글리신 0.35
방향제 0.075
정수 q.s.
총 = 100.00
조성물 1 mL 의 10분의 1을 비충혈이 있는 환자의 각 비공에 펌프 발동기 (pump actuator)로부터 분무한다. 충혈이 현저하게 감소된다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 E
비내 겔 조성물
구성성분 조성 (% w/v)
주제 화합물 1 0.10
염화 벤즈알코늄 0.02
타이메로살 0.002
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.00
(Metolose 65SH4000(등록상표))
방향제 0.06
염화 나트륨 (0.65 %) q.s.
총 = 100.00
조성물 1 mL 의 5분의 1을 비충혈이 있는 환자의 각 비공에 드롭퍼(dropper)로부터 방울로 도포한다. 충혈이 현저하게 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 F
흡입 에어로졸 조성물
구성성분 조성 (% w/v)
주제 화합물 2 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
메탄올 0.1
사카린 나트륨 0.2
프로펠런트(propellant) (F12, F114) q.s.
총 = 100.00
에어로졸 조성물의 두 모금을 천식이 있는 환자에게 눈금된 투여량 흡입기로부터 흡입하도록 한다. 천식 상태가 효과적으로 경감된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 G
국소적 안조성물
구성성분 조성 (% w/v)
주제 화합물 5 0.10
염화 벤즈알코늄 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로오스 (Natrosol M(등록상표)) 0.50
메타중아황산 나트륨 0.10
염화 나트륨 (0.9 %) q.s.
총 = 100.0
조성물 1mL 의 10분의 1을 녹내장이 있는 환자의 각 눈에 직접 투약한다. 안내의 압력이 상당히 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 H
경구 액체 조성물
구성성분 양/15mL 투여량
주제 화합물 4 15 mg
말레인산 클로르페니라민 4 mg
프로필렌 글리콜 1.8 g
에탄올 (95%) 1.5 mL
메탄올 12.5 mg
유칼리유 7.55 mg
향미제 0.05 mL
수크로오스 7.65 g
카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 7.5 mg
미정질 셀룰로오스 및 187.5 mg
티일로오스 소듐 (Avicel RC 591(등록상표))
폴리소르베이트 80 3.0 mg
글리세린 300 mg
소르비톨 300 mg
FD ＆ C Red #40 염료 3 mg
사카린 나트륨 22.5 mg
제일인산나트륨 44 mg
시트르산 나트륨 단수화물 28 mg
정수 q.s.
총 = 15 mL
비충혈 및 알레르기성 비염으로 인한 콧물 증상이 있는 환자에게 액체 조성물 15mL 투여량을 삼키게 한다. 충혈과 콧물 증상이 효과적으로 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 J
경구 액체 조성물
구성성분 양/15mL 투여량
주제 화합물 2 30 mg
수크로오스 8.16 g
글리세린 300 mg
소르비톨 300 mg
메틸파라벤 19.5 mg
프로필파라벤 4.5 mg
멘톨 22.5 mg
유칼리유 7.5 mg
향미제 0.07 mL
FD ＆ C Red #40 염료 3.0 mg
사카린 나트륨 30 mg
정수 q.s.
총 = 15 mL
비충혈이 있는 환자에게 무알콜 액체 약물 15mL 투여량을 삼키게 한다. 충혈이 상당히 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 K
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 1 4
미정질 셀룰로오스, NF 130
녹말 1500, NF 100
스테아르산 마그네슘, USP 2
총 = 236 mg
편두통이 있는 환자에게 한 정제를 삼키게 한다. 편두통의 통증과 전조가 상당히 감소된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 L
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 2 12
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12
스테아르산 마그네슘, USP 2
무수 락토스, USP 200
총 = 226 mg
통증 경감을 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 한 정제씩 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 M
경구 캐플릿 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
무수 나프록센 나트륨, USP 220
주제 화합물 3 6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6
스테아르산 마그네슘, USP 2
포비돈 K-30, USP 10
탈크, USP 12
미정질 셀룰로오스, NF 44
총 = 300 mg
비충혈, 두통, 열, 체통(body aches), 및 통증을 포함하는 보통의 감기, 부비강염, 또는 유행성 감기와 관련된 증상의 경감을 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 N
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 4 6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6
콜로이드 이산화규소, NF 30
예비겔화된 녹말, NF 50
스테아르산 마그네슘, USP 4
총 = 96 mg
양성 전립선 비대증의 치료를 위해. 하루에 한 정제씩 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 O
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 5 6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 6
스테아르산 마그네슘, USP 2
포비돈 K-30, USP 10
탈크, USP 12
미정질 셀룰로오스, NF 44
총 = 80 mg
알코올 중독 또는 아편 중독 치료의 사용을 위해. 12세 이상의 성인은 매 12시간마다 두 캐플릿씩 섭취한다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 P
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 1 6
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12
스테아르산 마그네슘, USP 2
포비돈 K-30, USP 10
탈크, USP 12
미정질 셀룰로오스, NF 44
총 = 86 mg
궤양 및 위산과다증의 치료를 위해. 두 정제씩 적절히 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 Q
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
성분 양
주제 화합물 5 10 mg/ml 담체
담체:
하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량 백분율):
레시틴 0.48%
카르복시메틸셀룰로오스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
심장 재관류 상처의 감소를 위해.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 R
경구 액체 조성물
구성성분 양/액온스 투여량 (mg)
아세트아미노펜, USP 1000
숙신산 독실라민 12.5
덱스트로메토르판 브롬화 수소, USP 30
주제 화합물 2 6
Dow XYS-40010.00 수지 3
다과당 콘(corn) 시럽 16000
폴리에틸렌 글리콜, NF 3000
프로필렌 글리콜, USP 3000
알콜, USP 2500
시트르산 나트륨 이수화물, USP 150
무수 시트르산, USP 50
사카린 나트륨, USP 20
향료 3.5
정수, USP 3500
총 = 29275 mg/액온스
감기 또는 유행성 감기와 관련된 소동통, 통증, 두통, 근육통, 후두염통, 및 열의 경감을 위해. 비충혈, 소후두염 및 기관지 염증으로 인한 감기, 보통의 감기와 관련된 재채기 및 콧물 증상을 경감시킨다. 12세 이상의 성인은 매 6시간마다 1 액온스씩 섭취한다.
화학식 I에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 S
경구 액체 조성물
구성성분 양/액온스 투여량 (mg)
무수 나프록센 나트륨, USP 220
숙신산 독실라민, USP 12.5
덱스트로메토르판 브롬화 수소, USP 30
주제 화합물 1 6
Dow XYS-40010.00 수지 3
다과당 콘 시럽 16000
폴리에틸렌 글리콜, NF 3000
프로필렌 글리콜, USP 3000
알콜, USP 2500
시트르산 나트륨 이수화물, USP 150
무수 시트르산, USP 50
사카린 나트륨, USP 20
향료 3.5
정수, USP 3800
총 = 28795 mg/액온스
감기 또는 유행성 감기와 관련된 소동통, 통증, 두통, 근육통, 후두염통, 및 열의 경감을 위해. 비충혈, 소후두염 및 기관지 염증으로 인한 감기, 보통의 감기와 관련된 재채기 및 콧물 증상을 경감시킨다. 12세 이상의 성인은 매 6시간마다 1 액온스씩 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
조성물 실시예 T
본 발명에 따른 비경구 투약을 위한 조성물이 하기로 이루어진다:
성분 양
주제 화합물 1 10 mg/ml 담체
담체:
하기를 갖는 시트르산 나트륨 완충용액 (담체의 중량%):
레시틴 0.48%
카르복시메틸셀룰로오스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분을 혼합하여 용액으로 만든다. 약 2.0 mL의 용액을 패혈성 또는 심원성 쇼크를 겪고 있는 인체 대상에 정맥내로 투약한다. 증상이 진정된다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 U
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 5 10
히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP 12
스테아르산 마그네슘, USP 2
포비돈 K-30, USP 10
탈크, USP 12
미정질 셀룰로오스, NF 44
총 = 90 mg
심장 부정맥의 치료를 위해. 처방대로 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 상당히 유사한 결과로 사용된다.
실시예 V
경구 정제 조성물
구성성분 정제당 양 (mg)
주제 화합물 1 4
미정질 셀룰로오스, NF 130
녹말 1500, NF 100
스테아르산 마그네슘, USP 2
총 = 236 mg
충혈성 심부전증의 치료를 위해. 처방대로 섭취한다.
화학식 I 에 따른 구조를 갖는 기타 화합물이 매우 유사한 결과로 사용된다.
상기 구현의 변형은 상황에 비추어져 명세서의 안내가 주어지면 공식화에 숙련된 숙련공의 범위내에 있다.
조합 활성제의 기타 실시예들은 계획중이다. 주활성제와 결합할 수 있는 약물의 예들은 이에 참조로 통합된 미국 특허 No. 4,552,889 (Sunshine, et al.) 에 포함되어 있다. 본 명세서에 걸쳐 참조된 모든 기타 참조는 이에 참조로 통합되어 있다.
본 발명의 특수한 구현이 기술되었지만, 본 발명의 정신 및 영역으로부터 벗어남이 없이 기술에 숙련된 사람이 본 발명을 다양하게 바꾸고 수정할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부한 청구항에서, 본 발명의 영역 내에 있는 모든 그러한 변형을 다루게 된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 부가염, 및 생물가수분해성 아미드 및 에스테르, 상기 신규 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물의 용도:
    [화학식 I]
    [식중,
    a) R1은 수소; 또는 알킬이고; 결합 (a) 는 단일 또는 이중 결합이고;
    b) R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
    c) R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노; 할로; 및 2-이미다졸리닐아미노로부터 선택되고; 여기에서 R4, R5및 R6중 하나는 2-이미다졸리닐아미노이며;
    d) R7은 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 시클로알카닐, 시클로알케닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; C1-C3알킬아미노 또는 C1-C3디알킬아미노 및 할로로부터 선택되고;
    e) 상기 화합물은 4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌이 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, 2-이미다졸리닐아미노가 6-위치에 부착되고 (a) 가 이중결합인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 수소 또는 비치환 C1-C3알카닐로부터 선택되고; R2, R3, R4, R5및 R7이 각각 독립적으로 수소; 비치환 C1-C3알카닐, 알케닐 또는 알키닐; 비치환 C1-C3알킬티오 또는 알콕시; 히드록시; 티오; 니트로; 시아노; 아미노; 및 C1-C2알킬아미노 또는 C1-C2디알킬아미노 및 할로로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고; R2, R3, R4, R5및 R7이 각각 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 시클로프로필; 에테닐; 메톡시; 메틸티오; 히드록시; 티오; 시아노; 아미노; C1-C2알킬아미노; C1-C2디알킬아미노 및 할로로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기인 화합물:
    6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌;
    3-시아노-6-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌;
    2,3-디히드로-7-메틸-6-(2-이미다졸리닐아미노)인돌;
    3-클로로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌;
    2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)인돌;
    2,3-디히드로-4-(2-이미다졸리닐아미노)-7-메틸인돌; 또는
    4-(2-이미다졸리닐아미노)옥신돌.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 비치환 C1-C3알카닐이고; R2, R3, R5, R6및 R7이 각각 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 시클로프로필; 메톡시; 메틸티오; 히드록시; 티오; 시아노; 아미노; C1-C2알킬아미노; C1-C2디알킬아미노 및 할로로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 비치환 C1-C3알카닐이고; R5, R6및 R7이 각각 독립적으로 수소; 메틸; 에틸; 메톡시; 메틸티오; 히드록시; 티오; 시아노; 아미노; C1-C2알킬아미노; C1-C2디알킬아미노 및 할로로부터 선택되는 화합물.
  8. 하기 (a) 및 (b) 를 함유하는 약제학적 조성물:
    (a) 안전 및 유효량의 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 화합물
    (b) 약제학적으로 허용가능한 담체.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 화합물과 항히스타민제, 진해제, 비만세포 안정화제, 류코트리엔(leukotriene) 안타고니스트, 거담제/점액용해제, 산화방지제 또는 라디칼 억제제, 스테로이드, 기관지확장제, 항바이러스제, 진통제, 항염제, 위장약 및 안활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 알파-2 아드레날린수용체에 의해 조절되는 질환의 예방 및 치료 방법으로, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 안전 및 유효량의 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트를 투여하는 방법.
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