KR20050072812A - 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌 - Google Patents

안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 구조를 가진 안드로겐 수용체의 친화도 및 안드로겐-수용체 관련 치료를 위한 효용성을 가진 비스테로이드 화합물 또는 그것의 염 또는 수화물을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서 X는 S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, CN, (1C-4C)플루오로알킬, 니트로, (1C-4C)알킬, (1C-4C)알콕시 또는 (1C-4C)플루오로알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 단일환, 복소환- 또는 단소환, 포화 또는 불포화 고리 구조이고;
R2는 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일-N-옥사이드, 2-벤즈아미드, 2-벤조산 메틸 에스테르 또는 2-메톡시페닐이고;
R3는 H, 할로겐 또는 (1C-4C)알킬이며;
R4는 H, OH, (1C-4C)알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, NH2, CN, 할로겐, (1C-4C)플루오로알킬, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2H, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상의 할로겐, S(0)2(1C-4C)알킬로 임의로 치환된 (1C-6C)아실, 또는 (1C-4C)알킬 또는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 S(0)2아릴이거나, 또는 R5는 C(O)N(R8,R9) 이때 R8와 R9는 각각 독립적으로 H, (3C-6C)시클로알킬 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-4C)알킬의 (1C-4C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디 (1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노카르보닐, 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 단일환, 단소환 또는 복소환의 방향족 또는 비방향족 고리이거나, 또는 R8과 R9은 N과 함께 (1C-4C)알킬로 임의로 치환된 복소환 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.

Description

안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌 {INDOLESS USEFUL IN THE TREATMENT OF ANDROGEN-RECEPTOR RELATED DISEASES}
본 발명은 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 안드로겐 수용체 관련 상태, 질환 또는 질병의 치료 및 기타의 안드로겐 관련 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
안드로겐 활성을 가진 화합물은 혈중 안드로겐 호르몬의 낮은 내인성 수준을 가진 남성이나 또는 억제 안드로겐 효과를 가진 남성을 치료하는데 효과적이다. 이러한 치료는 노인, 성기능 저하 환자 또는 남성의 피임을 위해 황체 호르몬을 사용하여 치료한 환자에게 처방할 수 있다. 더하여, 유효한 안드로겐은 정자 발생을 억제하고 남성 피임제로 사용할 수 있다.
그리하여 안드로겐 수용체에 대한 높은 친화력을 가진 화합물을 얻는것이 중요하다. 안드로겐 수용체에 대한 높은 친화력을 가진 비스테로이드성 화합물은 스테로이드성 안드로겐보다 다른 조직에 분포 특징을 지닐 수 있어서 특히 효과적이며 일정한 조직에 대해 다소 선택성을 갖도록 하는 치환체를 적절히 선택하여 계획할 수 있다. 예를 들면, 뇌에서의 작용은 일반적으로 화합물이 강한 친수성을 띠거나 또는 이온 전하를 지닐때 방지된다.
본 발명은 안드로겐 수용체에 대한 친화력이 있는 비스테로이드성 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 안드로겐-수용체와 관련된 질환 또는 안드로겐을 사용하여 치료할 수 있는 질환의 치료에 대해 잠재적으로 유용하다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물 형태에 관한 것이다:
상기 식에서 X는 S, SO 또는 SO2이고;
R1은 할로겐, CN, (1C-4C)플루오로알킬, 니트로, (1C-4C)알킬, (1C-4C)알콕시 또는 (1C-4C)플루오로알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 단일환, 복소환 또는 단소환, 포화 또는 불포화 고리 구조이고;
R2는 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일-N-옥사이드, 2-벤즈아미드, 2-벤조산 메틸 에스테르 또는 2-메톡시페닐이고;
R3는 H, 할로겐 또는 (1C-4C)알킬이며;
R4는 H, OH, (1C-4C)알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, NH2, CN, 할로겐, (1C-4C)플루오로알킬, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2H, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (1C-6C)아실, S(0)2(1C-4C)알킬 또는, (1C-4C)알킬 또는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 S(0)2아릴이거나, 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8와 R9는 각각 독립적으로 H, (3C-6C)시클로알킬 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-4C)알킬의 (1C-4C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디 (1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노카르보닐, 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 단일환, 단소환 또는 복소환의 방향족 또는 비방향족 고리이거나, 또는 R8과 R9은 N과 함께 (1C-4C)알킬로 임의로 치환된 복소환 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
구체예로서, R1은 할로겐, CN, CF3, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 메틸로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 단일환, 복소환 또는 단소환의 포화 또는 불포화 고리 구조이며; R2는 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일-N-옥사이드, 2-벤즈아미드, 2-벤조산 메틸 에스테르 또는 2-메톡시페닐이고; R3은 H, 할로겐 또는 (1C-2C)알킬이며; R4는 H 또는 F이다.
또다른 구체예로서, R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, CN, 할로겐, (1C-4C)플루오로알킬, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상 할로겐으로 임의로 치환된 (1C-6C)아실, S(0)2(1C-4C)알킬 또는 (1C-4C)알킬 또는 1 이상 할로겐으로 임의로 치환된 S(0)2아릴이고; 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H, (3C-6C)시클로알킬 또는 CH2R10이며, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-4C)알킬의 (1C-4C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디 (1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)-아미노카르보닐, 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 단일환, 단소환 또는 복소환의 방향족 또는 비방향족 고리이고, 또는 R8과 R9는 N과 함께 (1C-4C)알킬로 임의로 치환된 복소환 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
또다른 구체예로서, R3는 H 또는 할로겐이고; R4는 H이며; R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, CN, F, Cl, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (1C-3C)아실이거나 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8와 R9은 각각 독립적으로 H, (3C-5C)시클로알킬, 또는 CH2Rl0이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-2C)알킬의 (1C-2C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노카르보닐, (3C-5C)시클로알킬, 또는 5-원 복소환 고리이다.
또다른 구체예로서, X는 S 또는 SO2이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-벤즈아미드, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이며; R3는 H 또는 F이고; R5는 H, OH, (1C-2C)알콕시, CN, F, Cl, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-4C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고; 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이며, 이때 R8은 H이고, R9는 H, 시클로프로필이거나 또는 R9는 CH2R10이며, 이때 Rl0은 H, (1C-2C)알킬, 히드록시(1C-2C)알킬, 메톡시(1C-2C)알킬, 시클로프로필이다.
또다른 구체예로서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이며; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3은 H이고; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-4C)알킬 또는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
또다른 구체예로서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일 또는 피라진-2-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이며; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN, 히드록시(1C-4C)알킬 또는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
또다른 구체예로서, R1는 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-4-일이고; R2는 2-니트로페닐이고; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN 또는 NHR6이며, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 화합물 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴-히드로클로라이드, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-아세트아미드 및 N-[3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-포름아미드를 제공한다.
다른 구체예로서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3는 H이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8은 H이고, R9는 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-2C)알킬, 히드록시(1C-2C)알킬 또는 메톡시(1C-2C)알킬이다.
또다른 구체예로서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8는 H이고, R9는 CH2R10이고, 이때 R10는 H 또는 (1C-2C)알킬이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 화합물 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸아미드를 제공한다.
또다른 구체예로서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3은 H이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬 또는 (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노메틸이다.
또다른 구체예로서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이며; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, 히드록시(1C-3C)알킬 또는 (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬이다.
특정의 구체예로서, 본 발명은 화합물 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드를 제공한다.
이경우 본 발명의 화합물은 염기성 아민기를 포함하고, 화합물은 유리 염기 또는 히드로클로라이드, 아세테이트, 옥살레이트, 타트레이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레이트 또는 푸마레이트와 같은 약학적 허용 염으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 정의되어 있는 화합물, 그것의 염, 수화물 또는 그것의 전구약물이다.
본 명세서에서 사용된 용어는 하기의 의미를 가진다:
알킬은 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 헥실 등이고; 플루오로알킬은 1 이상 불소 원자로 치환된 알킬기이며; 시클로알킬은 고리화된 직쇄형 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이고; 알케닐은 분지쇄 또는 직쇄형 알케닐기, 예컨대 에티닐, 2-부티닐 등이며; 알콕시는 분지쇄 또는 직쇄형 알킬옥시기, 예를 들면 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 등이고; 플루오로알콕시는 1 이상 불소 원자로 치환된 알콕시기이며; 아릴은 모노- 또는 폴리시클릭, 단소환 또는 복소환 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고; 6 원자 단일환 고리를 사용하는 것이 바람직하고; 아실은 (치환체-) 카르보닐기, 예컨대 아로일 또는 알카노일이며; 아로일은 아릴카르보닐 예컨대 벤조일기이고; 알카노일은 포르밀 또는 알킬카르보닐기, 예컨대 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 의미하며; 카르복시는 유기산 화합물을 형성하는 -COOH 치환체이고; 카르복실레이트 카르복실는 치환체의 염이다.
접두사 (1C-4C), (2C-4C) 등은 탄소 원자 1 ~ 4, 2 ~ 4 등을 갖는 해당기의 의미를 한정하는 일반적인 의미를 가지고 있으며; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 안드로겐 수용체 친화도와 효능은 안드로겐-수용체와 관련된 질환, 안드로겐을 사용하여 치료할 수 있는 질환의 치료와 여러 조직에 있는 안드로겐 수용체의 양 및/또는 위치에 초점을 맞추는 진단상의 방법에 사용하기에 적절하게 만들어졌다. 후자의 목적을 위해 본 발명에 따른 화합물의 표지된 변형을 만드는 것이 바람직하다. 통상의 안드로겐 수용체-관련 치료는 남성 피임 및 남성 또는 여성 호르몬 대체 요법을 위한 것이다. 본 발명은 또한 임의의 본 발명 화합물의 유효량을 남성 또는 여성 사람 또는 동물에게 투여함으로서 안드로겐 기능 부전 치료 방법에 적합하다. 본 발명은 또한 안드로겐 기능 부전 치료를 위한 의약 제조를 위한 임의의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에서, "안드로겐 기능 부전"이란 용어는 모든 종류의 질병, 질환 및 너무 낮은 테스토스테론 수치로 고생하는 남성 또는 여성, 예컨대 성기능 저하 남성 또는 소년의 증상에 관한 것으로 이해하면 된다. 특히, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 안드로겐 기능 부전은 나이에 따라 남성 환자에게서 일어나거나 (본 발명의 화합물이 남성 호르몬 대체 요법에 사용됨) 또는 남성 피임의 피술자일때의 테스토스테론 수치의 감소이다. 남성 피임의 배경은, 본 발명의 화합물이 특히 남성 호르몬 피임의 양생 효과를 중성화하기 위해 공급되며, 불임, 예컨대 황체 호르몬 또는 LHRH (황체 형성 호르몬 분비 호르몬)을 규칙적으로, 예를 들면 매일 투여하거나 또는 단독으로 남성 피임 물질로 사용한다.
본 발명은 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 구체예로서, 약학적 조성물은 안드로겐-수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 더하여 안드로겐-수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전의 치료를 위한 약제 제조를 위한 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 의한 화합물의 약학적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 골다공증, 기타 골 질환, 뼈 부분 치유, 근육감소증, 허약, 피부 노화, 남성 생식샘저하증, 여성 성기능 질환, 폐경후 증상, 아테롬성 동맥 경화증, 무형성 빈혈, 근육 위축, 지방이상증, 근육 강도 및 기능 감소, 화학 요법의 부작용, 만성 피로 증후군, 양성 전립샘 과다 (BPH), 악액질, 만성 대사 상태, 인지 질환, 남성 피임 등의 치료에 효과적이다.
본 발명의 화합물은 에스트로겐, 황체 호르몬 및 기타 안드로겐과 함께 투약될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야에서 잘 알려진 여러 가지 방법에 의해 만들어진다. 좀더 명확하게 하기 반응식과 실시예에서 나타난 것과 같은 합성 방법을 사용할 수 있다. 반응식과 실시예에서 하기의 약어가 사용되었다:
DMF = 디메틸포름아미드
mCPBA = meta 클로로 퍼벤조산
THF = 테트라히드로푸란
TBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸로니움 테트라플루오로보레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
NMM = N-메틸몰폴린
SPE = 고체상 추출
RP-SPE = 역상 고체상 추출
DMSO = 디메틸술폭사이드
DCM = 디클로로메탄
DHT = 5α-디히드로테스토스테론
NMP = 1-메틸-2-피롤리디논
DMS = 디메틸 설파이드
명명에 관해서는 하기의 실용명을 R1 및 R2 치환체에 호환하여 사용하였다:
관용명 공식명
2-피리딜 피리딘-2-일
3-피리딜 피리딜-3-일
4-피리딜 피리딜-4-일
3,5-피리미딜 피리미딘-5-일
2,4-피리미딜 피리미딘-4-일
2,5-피리미딜 피라진-2-일
기타
각각의 반응식 I-VII의 기호 의미는 이전 단락에서 주어진 정의와 일치한다.
구조 3의 치환된 인돌 화합물은 2 가지 다른 방법을 통하여 구조 1의 정확히 치환된 인돌로부터 2 단계로 제조된다. 제1의 방법에서, 구조 1의 정확하게 치환된 인돌은 0℃ ~ 실온에서 DMF 또는 NMP 하에 Y가 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트인 R1CH2Y 형의 할라이드와 염기로서 NaH 또는 Cs2CO3로 N-알킬화하여 구조 2의 화합물을 얻는다. 구조 2는 실온에서 CH2Cl2 또는 디에틸 에테르 중에서 술페닐 클로라이드와 반응시켜 인돌 고리의 C-3 위치에 술파닐화하여 구조 3을 얻는다. 제2의 방법은 제1의 방법의 2 가지 단계를 역전시킨 것이다: 구조 1의 정확히 치환된 인돌을 우선 인돌의 C-3 위치에 술파닐화하여 구조 4를 얻은 후, R1CH2Y로 N-알킬화하여 구조 3 (반응식 I)을 얻는다.
구조 5의 술폭사이드는 mCPBA 0.9 당량과 반응하여 해당 설파이드 (구조 3)의 산화에 의해 얻을 수 있다. 구조 6의 술폰은 mCPBA 3 당량과 반응하여 해당 설파이드의 산화에 의해 얻을 수 있다 (반응식 II).
반응식 III은 구조 3 화합물의 합성을 기술하며, 이때 R2기는 2번 위치에서 CO2Me (구조 7), CH2OH (구조 8), CO2H (구조 9), CONHMe (구조 10), CONH2 (구조 11) 또는 CN (구조 12)로 치환된 페닐 고리이다.
제1의 단계에서 구조 6의 치환된 인돌은 메틸티오살리실레이트와 염소 기체로부터 제조된 2-(카르복시메틸)-페닐술페닐 클로라이드로 3번 위치가 술파닐화되어, 구조 7의 화합물을 얻는다. LiAlH4와 구조 7 화합물의 메틸 에스테르 부분의 환원으로 구조 8의 해당 히드록시메틸 화합물을 얻는다. 수산화 리튬과 구조 7 화합물의 메틸 에스테르 부분의 비누화로 구조 9의 해당 카르복실산 화합물을 얻는다. 구조 9 화합물의 카르복실산 부분은 실온에서 DMF 하에 아민, TBTU 및 DIPEA와 반응하여 해당 카르복스아미드로 전환될 수 있다. 이 방법에 의해 구조 10은 메틸아민을 아민으로 사용했을때 얻어졌고, 구조 11은 NH3를 아민으로 사용했을때 얻어졌다. CH2Cl2 하에 Tf2O 및 트리에틸아민과 구조 11의 벤즈아미드 부분의 탈수 반응에 의해 구조 12 (반응식 III)의 해당 벤조니트릴 화합물을 제공한다.
반응식 IV은 인돌 고리에 CO2Me (구조 13), CO2H (구조 14), CONR8R9 (구조 15), CONH2 (구조 16) 또는 CN (구조 17)가 6번 위치에 치환되는 구조 3 화합물의 합성을 기술하였다. 수산화 리튬과 구조 13의 메틸 에스테르 부분의 비누화는 구조 14의 해당 카르복실산을 제공한다. 구조 14의 카르복실산 부분은 실온에서 NMM와 DMF의 혼합물 중에서 EDCI 및 HOBt의 존재하 또는 CH2Cl2 중의 TBTU 및 DIPEA의 존재하에 아민 또는 아민 염과 반응하여 구조 15 및 구조 16의 해당 카르복스아미드로 전환될 수 있다. CH2Cl2 중의 Tf2O 및 트리에틸아민과 구조 16의 벤즈아미드 부분의 탈수 반응은 구조 17의 해당 벤조니트릴 화합물을 제공한다 (반응식 IV).
반응식 V는 인돌 고리의 6번 위치에 아실화된 아민 작용기를 포함한 구조 22의 화합물의 합성을 기술하였다. 이 화합물은 구조 18의 6-니트로 인돌로부터 4 단계로 합성될 수 있다. 제1단계는 구조 18의 인돌이 DMF 중의 염기인 NaH와, Y는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트인 R1CH2Y 형의 할라이드의 반응에 의해 질소 원자에서 알킬화가 되어 구조 19의 화합물을 얻는다. 제2단계는 구조 19의 니트로기가 SnCl2에 의해 아민기로 환원되어 구조 20을 얻는다. 그 후 ZCOCl 형의 산 클로라이드와 아민기의 아실화는 구조 21을 제공하고, 그 후 실온에서 용매 CH2Cl2 또는 Et2O 하에 술페닐 클로라이드와 반응하여 인돌 고리의 3번 위치가 술파닐화되어, 구조 22의 화합물을 얻는다. 술페닐 클로라이드와 구조 20 화합물의 직접적인 술파닐화에 의해 구조 23이 제공된다.
반응식 VI은 구조 24의 메틸 에테르가 실온에서 예를 들면 THF 중의 BF3·DMS를 사용하여 분해되어 구조 25의 히드록시 화합물을 생성하는 방법을 기술하였다.
반응식 VII는 인돌 고리의 6번 위치에서 아실화된 아민 작용기 (구조 28) 또는 술폰아미드 작용기 (구조 29)를 포함한 화합물의 합성을 기술했다. 이 화합물은 구조 18의 6-니트로 인돌로부터 6 단계로 제조될 수 있다. 제1단계에서 구조 18의 인돌은 NMP 또는 DMF 하에 NaH 또는 Cs2CO3와, Y는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트인 R1CH2Y 형의 할라이드와 반응하여 N-1에서 알킬화되어 구조 19의 화합물을 얻는다. 제2단계에서 구조 19의 니트로기는 에탄올/물 혼합물에서 Fe 및 NH4Cl를 사용하여 아민으로의 환원으로 구조 20을 얻는다. 그후 디-tert-부틸 디카보네이트와 아민기의 아실화 반응에 의해 구조 26을 제공한 후, CH2Cl2 또는 Et2O에서 술페닐 클로라이드와의 반응에 의해 인돌 고리의 3번 위치에 술파닐화가 이루어져 구조 27의 화합물을 얻는다. 그후 인돌의 6번 위치에서 아미드 작용기가 트리플루오로아세트산 또는 HCOOH와 결합하여 구조 23의 아민을 얻는다. 이 아민은 CH2Cl2 하에 트리에틸아민 및 산 클로라이드 (방법 a) 또는 CH2Cl2 하에 산, TBTU 및 DIPEA (방법 b)와 반응하여 구조 28의 아미드로 전환될 수 있다. 구조 29의 술폰아미드는 술포닐 클로라이드와 구조 23의 아민과의 반응으로 제조될 수 있다 (방법 c).
본 발명은 또한 문헌 [Gennaro et al, Remmington : The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed. , Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]에 기술된 바와 같이, 약학적 허용 보조제와 혼합된 본 발명에 의한 비스테로이드성 화합물을 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다. 적절한 보조제는 예를 들면 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd Edition, Editors A. Wade & P. J. Weller; American Pharmaceutical Association; Washington; The Pharmaceutical Press; London, 1994)]에 기재된 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물과 약학적 허용 보조제의 혼합물 예컨대 환약, 정제와 같은 고체형 투여 단위로 압축할 수 있거나, 또는 캡슐 또는 좌제로 처리된다. 약학적 적절한 액체에 의하여 화합물은 액체, 현탁액, 에멀젼 또는 분사, 예를 들면 코분사의 형태로 제조되어 주입 적용될 수 있다. 투여 단위, 예를 들면 정제 제작을 위해 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 고분자 결합제 등의 사용을 고려한다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 임플란트, 질 고리, 패취, 젤 및 기타 서방성 제제를 포함할 수 있다.
조성물을 투여할 수 있는 적절한 담체로는 적량으로 사용되는 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그것의 혼합물 등이 있다. 유효양을 사용하였다.
본 화합물의 투여량은 약학적 활성 화합물에 대한 전형적인 처방이며 처방의 예는 투여당 수혜자의 체중 1 kg 당 투여량이 0.001 ~ 50 mg/kg 이다. 수혜자는 안드로겐 수용체-관련 치료 또는 안드로겐 치료가 필요한 인간 또는 동물일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 구체화 하였다.
실시예 1
1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (화합물 63, 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
일반적인 방법 1: 구조 1의 (비)치환된 인돌의 N-알킬화로 구조 2의 N-알킬화된 인돌을 얻고, 다음 3-술포닐화로 구조 3의 치환된 인돌을 얻는다 (반응식 I).
(a) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌 (반응식 I의 구조 2, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
질소 대기 하에, DMF (40 mL)에 냉각 (0℃)시킨 6-메톡시인돌 (863 mg, 5.86 mmol) 용액에 3분 이상 소량으로 NaH (오일 중의 60%; 281 mg, 7.03 mmol)를 첨가한다. 생성된 녹색 현탁액을 0℃에서 10 분간 교반한다. 그후 3,5-디플루오로벤질 브로미드 (0.91 mL, 7.03 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 21 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 3% 구연산 수용액 (3x50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척한다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 진공하에서 농축시켜 녹색 오일 (1.43 g)을 얻는다. 미정제 생성물을 20 g 실리카 SPE 카트리지 (에틸 아세테이트/헵탄 1:9)로 정제하여 무색의 오일인 표제 화합물 (1.23 g, 수율 = 77%)을 얻었다.
LCMS: 4.01 분 (96.3%, MH+ = 274); TLC (에틸 아세테이트/헵탄 1:4): Rf = 0.46; 1H NMR (CDCl3): δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.24 (s, 2H, NCH2Ar), 6.51 (dd, 1H, J1 = 3.5 Hz, J2 = 0.8 Hz), 6.57-6.60 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 3.1 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
(b) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (화합물 63 , 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
디에틸 에테르 (20 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌 (900 mg, 3.29 mmol) 용액에 실온에서 디에틸 에테르 (10 mL) 하의 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (627 mg, 3.31 mmol) 현탁액을 2 분 이상 적하 첨가한다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액 (2x50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척한다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 진공하에 농축하여 황적색 (1.54 g) 기름을 얻는다. 미정제 생성물을 톨루엔/아세톤으로 결정화하여 황적색 결정 고체인 표제 화합물 (900 mg, 수율 = 64%)을 얻는다.
LCMS: 4.25 분 (100%, MH+ = 427); HPLC: 4.86 분 (98.7%); 1H NMR (CDCl3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 5.32 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.85 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.7 Hz), 6.98 (dd, 1H, J1 = 6.7 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H) 7.34 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.6 Hz).
하기 화합물은 일반적인 방법 1에 따라 제조되었다:
일반적인 방법 1에 따라 합성된 화합물.
a) 다른 언급이 없으면, 7 분 LCMS 방법이 사용되었다. b) 10 분 LCMS 방법이 사용되었다. c) M+Cl. nd = 검출 안됨. d) =[M-S(PhNO2)]H+.
실시예 2
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 31 , 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=CO2Me)
(a) 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (반응식 I의 구조 1, 이때 R3=R4=H, R5=CO2Me)
메탄올 (50 mL) 하의 1H-인돌-6-카르복실산 (1.500 g, 9.31 mmol) 용액에 진한 H2SO4 (550 ㎕, 10.24 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 중성화 시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 분말을 얻는다. 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트로 재결정화하여 녹색/황색 결정의 표제 화합물 (688 mg, 수율 = 53%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3): δ 3.94 (s, 3H, CH3OCO), 6.60 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.82 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H, NH)
(b) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (반응식 I의 구조 2, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=CO2Me)
질소 대기 하에, 실온에서 DMF (10 mL) 하의 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (367 mg, 2.09 mmol) 용액에 NaH (오일 중의 60%, 101 mg, 2.52 mmol)을 첨가한다. 15 분 동안 교반 후 1-브로모메틸-3,5-디플루오로-벤젠 (325 mL, 2.51 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응을 3% 구연산 수용액 (10 mL)으로 종결시키고 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가한다. 혼합물을 3% 구연산 수용액 (3x20 mL)과 염수 (20 mL)로 세척한다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 진공하에 농축시켜 담황색 오일 (702 mg)을 얻는다. 미정제 생성물을 20 g 실리카 SPE 카트리지 (에틸 아세테이트/헵탄 1:9)로 정제하여 천천히 결정화가 되는 무색 오일인 표제 화합물 (530 mg, 수율 = 84%)을 얻는다.
LCMS: 4.08 분 (99%, MH+ = 302); 1H NMR (CDCl3): δ 3.92 (3, 3H, CO2CH3), 5.37 (s, 2H, NCH2Ar), 6.54-6.60 (m, 2H), 6.64 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.67-6.74 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.01 (s, 1H).
(c) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 31 , 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=CO2Me)
디클로로메탄 (30 mL) 하에 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (330 mg, 1.10 mmol) 용액에 실온에서 디클로로메탄 (10 mL) 하에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (210 mg, 1.11 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 20 g 실리카 SPE 카트리지 (에틸 아세테이트/헵탄 1:5 ~ 1:2)에서 정제하여 황색 고체이 표제 화합물 (392 mg, 수율 = 78%)을 얻는다.
HPLC: 4.60 분 (97.8%); 1H NMR (CDCl3): δ 3.93 (s, 3H, CO2CH3), 5.45 (s, 2H, NCH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J1 = 7.8Hz, J2 = 1.2 Hz).
실시예 3
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (화합물 30, 반응식 IV의 구조 14, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
디옥산 (20 mL) 하에 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (150.0 mg, 0.33 mmol) 용액 및 물 (15 mL)에 5 ml 물의 LiOH.H2O (83.1 mg, 2.0 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60oC에서 밤새 교반한다. 혼합물을 15% HCl 수용액을 첨가하여 pH 4로 산성화 시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 건조시켜 황색 분말을 얻는다. 생성물은 헵탄/에틸 아세테이트로 재결정화하여 황색/주황색 결정의 표제 화합물 (129.3 mg, y = 89%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO): δ 5.62 (s, 2H, CH2Ar), 6.85 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = br), 7.05 (m, 2H, br), 7.20 (m, 1H, br), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = br), 7.97 (s, 1H, COOH), 8.20 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8.2)
실시예 4
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸아미드 (화합물 47 , 반응식 IV의 구조 15, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=R8=H, R9=Me)
일반적인 방법 2: 구조 14의 6-카르복실 인돌의 아미드화로 구조 15의 6-카르복시아미드인돌을 얻는다 (반응식 IV).
질소 대기 하에, 무수 DMF (lOmL) 하에 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로- 페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (25.1 mg, 57.0 μmol) 용액에 NMM(1 mL), HOBt (9.60 mg, 62.7 μmol), EDCI (12.1 mg, 62.7 μmol) 및 메틸암모늄 클로라이드 (19.2 mg, 285 μmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 얼음물에 붇는다. 결과 침전물을 여과하고 잔여물을 과량의 물과 약간의 헵탄으로 세척한다. 생성물을 40℃ 진공에서 건조시켜 황색 고체인 표제 화합물 (15. 2 mg, 수율 = 60%)을 얻는다.
LCMS: 4.31 분 (100.0%, MH+ = 454); 1H NMR (DMSO): δ 2.80(d, 3H, J = 4.3, CH 3 NHCO), 5.63 (s, 2H, CH 2Ar), 6.86 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.0 Hz), 8.40 (m, 1H, MeNHCO).
하기 화합물은 일반적인 방법 2에 따라 제조되었다:
일반적인 방법 2 따라 합성된 화합물.
a)다른 언급이 없으면, 7 분 LCMS 방법이 사용되었다. b) 10 분 LCMS 방법이 사용되었다.
실시예 5
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드 (화합물 33, 반응식 IV의 구조 16, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
표제 화합물은 51.1 mg (116 μmol) 카르복실산, 19.5 mg (128 μmol) HOBt, 24.6 mg (128 μmol) EDCI 및 31.1 mg (581 μmol) 암모늄 클로라이드를 사용하여 일반적인 방법 2에 따라 제조되었다. 표제 화합물은 황색 고체 (9,0 mg; 18%)로 얻어졌다.
LCMS: 4.16 분 (100.0%, MH+ = 440); 1H NMR (CDCl3): δ 5.46 (s, 2H, CH 2Ar), 6.65 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz)), 7.21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.0 Hz)
실시예 6
6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌 (화합물 9, 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=2-피리딜, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
일반적인 방법 3: 구조 1의 (비)치환된 인돌의 3-술파닐화로 구조 4의 치환된 인돌이 얻어지고, 그 후 인돌-N-알킬화로 N-알킬화된 인돌 구조 3이 얻어진다 (반응식 I).
(a) 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (반응식 I의 구조 4, 이때 R2=2-니트로페닐, R1=R3=R4=H, R5=OMe)
Et2O (100 mL) 하에 6-메톡시인돌 (1.5 g, 10.2 mmol) 용액에 50 mL Et2O 하에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (1.93 g, 10.2 mmol) 용액을 4 분 이상 적하하여 첨가한다. 결과물인 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 정제전 생성물을 실리카 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)에 정제하여 표제 화합물 (3.054 g, 수율 = 97%)을 얻는다.
HPLC : 3.72 분. 순도 96.7%, TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1): Rf=0.6;
1H NMR (CDCl3): δ 3.87 (s, 3H, OCH3), 6,84 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 3,13 Hz), 6.97 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.8Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.45 (s, 1H, NH).
(b) 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌 (화합물 9, 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=2-피리딜, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
DMF (150 mL) 하의 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (1.5 g, 5 mmol) 용액에 NaH (오일 중의 60%; 500 mg, 12.5 mmol)를 4 분 이상 소량씩 첨가한다. 결과물인 짙은 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한다. 그후 2-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드 (984 mg, 6 mmol)을 2 분 이상 소량씩 첨가한다. 실온 (2 시간)에서 교반하는 동안 용액의 색깔이 짙은 색에서 황색으로 점차 변한다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 2% 구연산 수용액 (2x100 mL)과 물 (100 mL)로 세척한다. 유기상을 건조 (MgSO4) 시키고 용매를 증발시킨다. 정제전 생성물을 결정화 (에틸 아세테이트/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.437 g, 수율 = 74%)을 얻는다.
HPLC : 10.3 분, 순도 99.6%, TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1): Rf = 0.3;
1H NMR (CDCl3): δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 5.47 (s, 2H, NCH2), 6.82 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.26 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 5.88 Hz)
하기 화합물은 일반적인 방법 3에 따라 제조되었다:
일반적인 방법 3에 의해 합성된 화합물.
a)다른 언급이 없으면, 7 분 LCMS 방법이 사용되었다. b) HPLC 시스템에서 20 분 동안 실행하여 사용하였다.
실시예 7
1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(피리딘-2-일술파닐)-1H-인돌 (화합물 65, 반응식 I의 구조 3, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-피리딜, R3=R4=H, R5=OMe)
질소 대기 하에: 냉각 (-10℃)시킨 CCl4 (2 mL) 하의 2-머캅토피리딘 (25 mg, 0.22 mmol) 용액에 1 분 동안 Cl2 기체를 흘린다. 용매를 증발시키고 Et2O (2 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌 (25 mg, 0.09 mmol) 용액을 적하 첨가한다. 반응 혼합물을 농축시키고 정제전 생성물을 예비 LCMS에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.77 mg, 수율 = 23%)을 얻는다.
LCMS : 3.95 분 (100%, MH+ 383); TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1): Rf = 0.6;
1H-NMR (CDCl3) : δ 2.23 (s, 1H, NH), 3.82 (s, 1H, OCH3), 6.65 (m, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.87 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.00 (ddd, 1H, J1 = 9.8 Hz, J2 = 4.7 Hz, J3 = 0.8 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H, J1 = J2 = 7.8 Hz, J3 = 1.6 Hz), 7.50 (d, 1H, 8.6 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.7 Hz).
실시예 8
{2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-페닐}-메탄올 (화합물 16, 반응식 III의 구조 8, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
a) 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 19, 반응식 III의 구조 7, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
염소 기체를 -10℃에서 3 분동안 CCl4 (5 mL)를 통해 버블한다. 그후 CCl4 (2 mL) 하의 메틸티오살리시레이트 (91 mL, 0.66 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 -10℃에서 5 분 동안 교반한 후 실온에서 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 (5 mL)에서 재용해 시킨다. 이 용액에 CH2Cl2 (3 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌 (121 mg, 0.443 mmol)용액을 적하 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 농축시킨다. 정제전 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:9)로 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (161 mg, 83% 수율)을 얻는다.
LCMS: 4.72 분 (MH+ = 440); 1H-NMR (CDCl3) : δ 3.82 (s, 3H, ArOCH3), 3.99 (s, 3H, CO2CH3), 5.30 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.69 (m, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.87 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.06-7.11 (m, 1H, 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.02 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz).
b) {2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-페닐}-메탄올 (화합물 16, 반응식 III의 구조 8, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
질소 대기 하에, THF (2 mL) 하의 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤조산 메틸 에스테르 (13.5 mg, 0.031 mmol) 수용액에 LiAlH4 (THF 하의 1.0 M, 0.040 mL, 0.040 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 그후 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고 혼합물을 3% 구연산 수용액 (2x25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척한다. 유기층을 건조 (MgSO4) 시키고 농축시켜 무색의 기름 (15 mg)을 얻는다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 무색의 오일인 표제 화합물 (5.6 mg, 44% 수율)을 얻는다.
LCMS: 4.47 분 (95.6%, MH+ = 412); 1H-NMR (CDCl3) : δ 3.49 (s, 1H, OH), 3.81 (3, 3H, OCH3), 4.92 (s, 2H, CH 2OH), 5.28 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.66 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.89 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
실시예 9
2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤즈아미드 (화합물 18, 반응식 III의 구조 11, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
a) 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤조산 (반응식 III의 구조 9, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
THF (10 mL) 하의 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤조산 메틸 에스테르 (97 mg, 0.221 mmol) 용액에 물 (10 mL) 하의 LiOH·H2O (71 mg, 1.69 mmol) 수용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한 후 60℃에서 24 시간 동안 교반하고 3% 구연산 수용액으로 산성화 시킨다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 3% 구연산 수용액 (2x50 mL)과 염수 (50 mL)로 세척한다. 유기상을 건조 (MgSO4)시키고 농축하여 황색 고체 (104 mg)를 얻는다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 재결정화하여 황색 분말인 표제 화합물 (49 mg, 52% 수율)을 얻는다.
LCMS: 4.37 분 (MH+ = 426); 1H-NMR (CDCl3) : δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.51 (s, 2H, CH2Ar), 6.69 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J1 = 8.0Hz, J2 = 1.6 Hz).
일반적인 방법 4: TBTU 및 DIPEA와 구조 9의 카르복실산을 사용한 아민의 반응으로 구조 3의 아미드를 얻었고, 이때 R2=페닐-2-카르복스아미드, 예를 들면 구조 10 및 11 의 화합물 (반응식 III).
b) 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤즈아미드 (화합물 18, 반응식 III의 구조 11, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
DMF (1 mL) 하의 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술포닐]-벤조산 (36 mg, 0.085 mmol), TBTU (28 mg, 0.087 mmol) 및 DIPEA (30 mL, 0.172 mmol) 용액을 10 분 동안 NH3 기체를 버블한다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한다. 그후 3% 구연산 수용액 (0.4 mL)을 첨가하고 정제전 반응 혼합물을 RP-SPE 카트리지 (2g 흡착제; 25% 메탄 ~ 100% 메탄올 수용액)로 정제하여 백색 고체 (34 mg)를 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 얻고, 응고시킨다 (31 mg, 수율: 86%).
LCMS: 4.20 분 (MH+ = 425); 1H-NMR (CDCl3) : δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.39 (s, 2H, CH2Ar), 6.05 (s, br, 1H, NH), 6.28 (s, br, 1H, NH), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.92 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.60 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz)
실시예 10
2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-N-메틸-벤즈아미드 (화합물 17, 반응식 III의 구조 10, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
일반적인 방법 4에 따라 화합물 17은 메틸아민으로부터 합성되었다.
LCMS: 4.07 분 (MH+ = 439).
실시예 11
2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤조니트릴 (화합물 20, 반응식 III의 구조 12, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
CH2Cl2 (1.5 mL) 하의 2-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-1H-인돌-3-일술파닐]-벤즈아미드 (8 mg, 0.019 mmol) 및 Et3N (10 mL, 0.072 mmol)의 냉각시킨 (0℃) 용액에 Tf2O (6 mL, 0.036 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온에서 22 시간 동안 교반한다. 물 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출한다. 결합된 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여 갈색 기름 (25 mg)을 얻는다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:2)로 정제하여 담분홍 오일인 표제 화합물 (3 mg, 수율: 39%)을 얻는다.
LCMS: 4.57 분 (MH+ = 407); 1H-NMR (CDCl3): δ 3.82 (s, 3H. OCH3), 5.30 (s, 2H, CH2Ar), 6.62-6.67 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.57-7.60 (m, 1H)
실시예 12
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카보니트릴 (화합물 26, 반응식 IV의 구조 17, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
CH2Cl2 (1.5 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 아미드 (15 mg, 0.034 mmol) 및 Et3N (10 mL, 0.072 mmol)의 냉각 (0℃)시킨 현탁액에 Tf2O (13 mL, 0.077 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후 실온에서 20 시간 동안 교반시킨다. 물 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (2x25 mL)로 추출한다. 결합된 유기상을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 황색 고체인 표제 화합물 (13 mg, 수율: 91%)을 얻는다.
LCMS: 4.55 분 (MH+ = 검출 안됨); 1H-NMR (CDCl3): δ 5.42 (s, 2H, CH2Ar), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz).
실시예 13
1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-벤젠설피닐)-1H-인돌 (화합물 64, 반응식 II의 구조 5, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
CH2Cl2 (4 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 meta-클로로퍼벤조산 (14.5 mg, 0.08 mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 예비 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 (14.3 mg, 수율 = 34%)을 얻는다.
HPLC : 4.13 분, 순도 100%; TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1) : Rf = 0.4; 1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (s, 3H, OCH3), 5.12 (s, 2H), 6.57 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.9 Hz), 8.80 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 3.1 Hz).
실시예 14
1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-벤젠술포닐)-1H-인돌 (화합물 62, 반응식 II의 구조 6, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OMe)
CH2Cl2 (4 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌 (40 mg, 0.09 mmol) 용액에 meta-클로로퍼벤조산 (46.5 mg, 0.27 mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 (14.5 mg, 수율 = 34%)을 얻는다.
HPLC: 4.38 분. 순도 100%; TLC (헵탄/에틸 아세테이트 1:1) : Rf = 0.6; 1H NMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H, OCH3), 5.25 (s, 2H), 6.58 (d, 1H, J = 3.1), 6.62 (m, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 3.1 Hz), 7.63 (m, 4H), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.9 Hz).
실시예 15
6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌 모노히드로클로라이드 (화합물 10).
메틸렌 클로라이드하의 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌 용액에 유기 염이 결정화 될때까지 HCl-기체를 통과시킨다. 표제 화합물을 여과에 의해 분리한다.
LC-MS : 4.04 분 (MH+ = 392); 1H NMR (DMSO): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.78 (s, 2H, NCH2), 6.77 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 6.93 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 0.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.08 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 8.27 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 6.7 Hz).
실시예 16
1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일아민 (화합물 57, 반응식 V의 구조 23, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
a)1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-니트로-1H-인돌 (반응식 V의 구조 19, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H)
DMF (4 mL) 하의 6-니트로인돌 (162 mg, 1.0 mmol) 용액에 NaH (기름에 60% 분산; 80 mg, 2.0 mmol)를 첨가한다. 결과물이니 짙은 용액을 실온에서 15 분 동안 교반한다. 3,5-디플루오로벤질 브로미드 (129 ㎕, 1.1 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 산성화된 물에 붇고 에틸 아세테이트로 두번 추출한다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시킨다.
생성물을 SiO2 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)으로 정제하여 황색 고체 (270 mg, 수율 = 94%)인 표제 화합물을 얻는다.
LCMS: 5.54 분 (100.0%, MH+ = 289); 1H NMR (CDCl3): δ 5.40 (s, 2H, CH 2Ar), 6.58 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.75 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
(b) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민 (반응식 V의 구조 20, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H)
에탄올 (20 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-니트로-1H-인돌 (144 mg, 0.5 mmol) 용액에 염산 37% (80 ㎕)와 SnCl2.2H2O (600 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 40 시간 동안 교반한 후 진공하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 붇고 농축시켜 NaHCO3-용액을 첨가한다. 2 층의 상 시스템을 10 L 이상 여과하여 주석 염을 제거하고 여과액을 에틸 아세테이트로 2 번 추출한다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 진공 하에서 농축시킨다. 생성물을 SiO2 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)으로 정제하여 무색 오일의 (89 mg, 수율 = 69%)을 얻는다.
LCMS: 3.20 분 (97.7%, MH+ = 259); 1H NMR (CDCl3): δ 5.12 (s, 2H, CH 2Ar), 6.52 (m, 2H), 6.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.63 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz).
(c) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일아민 (화합물 57, 반응식 V의 구조 23, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
DCM (4 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민 (25 mg, 0.1 mmol) 용액에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드를 첨가한다. 결과물인 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 SiO2 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)으로 정제하여 주황색 고체인 표제 화합물 (11.6 mg, 수율 = 28%)을 얻는다.
LCMS: 5.11 분 (100.0%, MH+ = 412); 1H NMR (CDCl3): δ 5.22 (s, 2H, CH 2Ar), 6.56 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz ), 7.19 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz) 7.49 (m, 1H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.2 Hz.
실시예 17
N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-아세트아미드 (화합물 58, 반응식 V의 구조 22, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, Z = 메틸)
일반적인 방법 5: 구조 20의 6-아미노인돌의 산 무수물 반응으로 구조 21의 화합물을 얻은 후, 인돌 3번 위치를 술포닐화하여 구조 22의 화합물을 얻는다 (반응식 V).
a) N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-아세트아미드 (반응식 V의 구조 21, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R3=R4=H, Z = 메틸)
DCM (4 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민 (25 mg, 0.1 mmol) 용액을 피리딘 (25 mL)과 아세트산 무수물 (9.8 mL, 0.11 mmol)에 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 10 mL에 붇고 NaHCO3로 중성화 시키고 DCM으로 2 번 추출한다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 백색 고체 (23.3 mg, 수율 = 84%)인 정제전의 화합물을 얻는다. 생성물을 다른 정제없이 사용한다.
LCMS: 4.10 min (97.4%, MH+ = 301); 1H NMR (CDCl3): δ 2.18 (s, 3H, CH 3CON), 5.28 (s, 2H, CH 2Ar), 6.53 (d, 1H, J = 3.1), 6.58 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.6 Hz ), 7.07 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.90 (s, 1H).
b) N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-아세트아미드 (화합물 58, 반응식 V의 구조 22, 이때 R1 = 3,5-디플루오로페닐, R2 = 2-니트로페닐, R3=R4=H, Z = 메틸)
디에틸 에테르 (4 mL) 하의 N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-아세트아미드 (23.3 mg, 0.08 mmol) 용액에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (14.7 mg, 0.09 mmol)를 첨가한다. 결과물인 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 SiO2 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)으로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 (35.0 mg, 수율 = 96%)을 얻었다.
LCMS: 4.26 분 (98.6%, MH+ = 454); 1H NMR (DMSO): δ 2.03 (s, 3H, CH 3CON), 5.51 (s, 2H, CH 2Ar), 6.89 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz), 6.95 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7,34 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.02 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz).
실시예 18
N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (화합물 59, 반응식 V의 구조 22, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, Z = 트리플루오로메틸)
일반적인 방법 5에 따라, 단계 a): N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드는 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민 (17.7 mg, 69 μ㏖), 피리딘 (17 ㎕) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (9,68 ㎕, 70 μ㏖)을 사용하여 제조되었다. 화합물을 SiO2 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트 9:1)으로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 (10.9 mg, 수율 = 61%)을 얻었다.
LCMS: 4.41 분 (82.1%, MH+ = 355)
일반적인 방법 5에 따라, 단계 b): N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드는 N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (10.9 mg, 31 μ㏖) 및 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (5.7 mg, 37 μ㏖)을 사용하여 제조되었다. 화합물을 HPLC 컬럼 (MeCN/H2O)으로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 (10.2 mg, 수율 = 65%)을 얻었다.
LCMS: 4.65 분 (89.0%, MH+ = 508); 1H NMR (DMSO): δ 5.56 (s, 2H, CH 2Ar), 6.87 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.01 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.49 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.0 Hz).
실시예 19
화합물 97: N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-아세트아미드 (반응식 VII의 구조 28, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, Z1= 모노플루오로메틸)
a) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-니트로-1H-인돌 (반응식 VII의 구조 19, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=R3=R4=H)
NMP (500 mL) 하의 6-니트로-1H-인돌 (19.5 g, 120 mmol) 용액에 0℃에서 세슘 탄산나트륨 (39.1 g, 120 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 30 분 동안 교반 후, 3,5-디플루오로벤질 브로미드 (30.0 g, 144 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 온도 상승시키고 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 (1 L) 수용액에 붇고 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 H2O (2 x 500 mL)과 염수 (500 mL)로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 농축하여 다른 정제없이 표제 화합물 (65 g, 황색 고체)을 얻는다.
b) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민 (반응식 VII의 구조 20, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=R3=R4=H)
EtOH 96% (1L)에 1-(3,5-디플루오로-벤질)-6-니트로-1H-인돌을 첨가하고 혼합물을 60℃에서 모든 물질이 용해될 때까지 교반한다. 37% HCl (37 mL)를 첨가하고 주석 (II) 염화 이수화물 (268 g, 1.19 mol)을 첨가한 다음 60℃에서 18 시간 동안 계속해서 교반한다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후 용매를 감압하에 제거한다. 에틸 아세테이트 (800 mL)를 첨가하고 혼합물을 포화된 NaHCO3 (1 L) 수용액에 붇고 규조토로 여과한다. 층분리를 하고 유기층을 H2O (2 x 500 mL)과 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 시키고 농축하면 다른 정제없이 표제 화합물 (54 g, 갈색 오일/고체)을 얻는다.
c) [1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 VII의 구조 26, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=R3=R4=H)
1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일아민를 NMP (1 L)에 용해시키고 트리에틸아민 (34 mL, 242 mmol)와 디-tert-부틸 디카보네이트 (53 g, 242 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 (1.5 L) 수용액에 붇고 에틸 아세테이트 (3 x 750 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 H2O (1 L)과 염수 (1 L)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜 농축한다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 4:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (39 g, 109 mmol, 91% (3 단계), 백색 고체)을 얻는다.
d) [1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (반응식 VII의 구조 27, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
디에틸에테르 (750 mL) 하의 [1-(3,5-디플루오로-벤질)-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (39 g, 109 mmol) 용액에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (20.4 g, 109 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 (1 L) 수용액에 붇고 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 H2O (400 mL)와 염수 (400 mL)로 추출하고, 건조 농축시켜 다른 정제없이 표제 화합물 (56 g, 황색 고체)을 얻었다.
e) 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일아민 (반응식 VII의 구조 23, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H)
[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 CH2Cl2 (1 L)에 용해시키고 질소 대기하에 트리플루오로아세트산 (48 mL, 624 mmol)을 실온에서 적하 첨가한다. 1 시간 동안 교반 후 트리플루오로아세트산 (48 mL, 624 mmol) 일정량을 첨가하고 반응 혼합물을 첨가 시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2 (500 mL)와 H2O (1 L)에 희석하고 3N NaOH 용액을 혼합물의 pH가 11-12가 될때까지 첨가한다. 층분리가 되면 유기층을 H2O (500 mL)와 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여 미정제 생성물을 얻는다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 1:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (28 g, 68 mmol, 63% (2 단계), 적색/갈색 고체)을 얻는다.
일반적인 방법 6: 구조 23의 6-아미노인돌과 산 클로라이드 (방법 a), 카르복실산 (방법 b) 또는 술포닐 클로라이드 (방법 c)의 반응으로 구조 28 및 29의 화합물을 얻는다 (반응식 VII).
방법 a, b 및 c는 모두 하기에 예증된 방법 a와 같은 절차로 수행될 수 있다.
CH2Cl2 (7 mL) 하의 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일아민 (300 mg, 0.73 mmol)에 0℃에서 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 그다음 모노플루오로아세틸 클로라이드 (50 mL, 0.73 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 99:1)를 사용하여 정제해서 화합물 97 (317 mg, 0.67 mmol, 92%, 황색 고체)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ 4.82 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.20 (tt, 1H, J1 = 9.5 Hz, J2 = 3.0 Hz), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 10.15 (s, 1H)
하기 화합물은 일반적인 방법 6에 의해 제조되었다:
실시예 20
하기 화합물은 일반적인 방법 3에 의해 제조되었다:
화합물 61: 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-올 (반응식 VI의 구조 25, 이때 R1=3,5-디플루오로페닐, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=OH)
CH2Cl2 (10 mL) 하의 화합물 63 (240 mg, 0.56 mmol) 용액을 0℃에서 보론 트리플루오라이드-메틸 설파이드 착물 (2.37 mL, 22.5 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 2 시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 실온에서 온도 상승시키고 4 시간 동안 계속해서 교반한다. 반응 혼합물 얼음물 (20 mL)에 붇고 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가한 후 상을 분리한다. 유기층을 포화된 NaHCO3 (20 mL) 수용액과 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 농축된 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 3:2)를 사용해서 정제하여 황색 오일 (87 mg, 0.21 mmol, 38%)인 화합물 61을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.75 (2, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz).
실시예 22
화합물 109: 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드 (반응식 IV의 구조 15, 이때 R1=2-피리딜, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R8=R9=Me)
a) 1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르.
질소 대기 하에: NMP (140 mL) 하의 1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 2a의 합성), 2.47 g, 14.1 mmol) 용액에 0℃에서 Cs2CO3 (10.1 mg, 31 mmol)를 첨가한다. 15 분 동안 교반 후, 2-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드 (2.77 g, 16.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 (3x150 mL) 수용액과 염수 (200 mL)로 세척한다. 유기층을 건조 (Na2SO4)와 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:3)를 사용해서 정제하여 천천히 결정화 되는 무색 오일인 표제 (2.72 g, 10.2 mmol, 72%)을 얻는다.
b) 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (반응식 IV의 구조 13, 이때 R1 = 2-피리딜, R2 = 2-니트로페닐, R3=R4=H)
실온에서 디클로로메탄 (75 mL) 하의 1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (2.72 g, 10.2 mmol) 용액에 디클로로메탄 (75 mL) 하의 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (1.93 g, 10.2 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 생성물 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:5 ~ 1:2)를 사용해서 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 (3.21 g, 7.65 mmol, 75%)을 얻었다.
c) 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (반응식 IV의 구조 14, 이때 R1 = 2-피리딜, R2 = 2-니트로페닐, R3=R4=H)
디옥산 (65 mL) 하의 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g, 6.58 mmol) 현탁액에 물 (65 mL) 하의 LiOH.H2O (1.66 g, 39.6 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 60oC에서 밤새 교반한다. 혼합물을 15% HCl 수용액을 첨가하여 pH 6으로 산성화 시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출한다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 황색 분말을 얻었다. 생성물을 헵탄/에틸 아세테이트로 재결정하여 황색/주황색 결정인 표제 화합물 (2.47 g, 6.09 mmol, 93%)을 얻었다.
일반적인 방법 7: 구조 14의 6-카르복시 인돌의 아미드화에 의해 구조 15의 6-카르복스아미드인돌을 얻었다 (반응식 IV).
질소 대기 하에, 무수 CH2Cl2 (70 mL) 하에 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (700 mg, 1.73mmol) 용액에 DIPEA (0.9 mL, 5.2 mmol), TBTU (840 mg, 2.6 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (420 mg, 5.1 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 포화된 NaHCO3 (100 mL) 수용액에 붇는다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)와 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/MeOH 95:5)로 정제하여 화합물 109 (540 mg, 1.25 mmol, 72%, 황색 고체)를 얻는다.
1H-NMR (CDCl3): δ 2.97 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.51 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 4.6 Hz)
하기 화합물은 일반적 절차 7을 사용하여 제조하였다:
실시예 23
화합물 118: N-[3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-포름아미드 (반응식 VII의 구조 28, 이때 R1=3,5-피리미딜, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, Z=H)
a) 6-니트로-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌
5-(히드록시메틸)피리미딘 (16.2 g, 147 mmol)을 500 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 -40℃에서 냉각시킨다. -40℃에서 MsCl (16.0 g, 140 mmol)을 첨가한다. 혼합물이 -20℃에 도달하도록 1 시간 동안 교반시킨다. 용액을 그자체로 사용한다.
6-니트로인돌-1H-인돌 (35.6 g, 220 mmol)을 750 mL의 DMF에 용해시키고 NaH (50%, 12 g, 250 mmol)를 일부분 첨가하여 혼합물을 1 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 -40℃에서 냉각시키고 메실레이트의 용액을 적하 첨가한다. 혼합물이 실온에 도달하도록 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 반응 종결시키고 에틸 아세테이트 (2x)로 추출한다. 결합된 유기층을 물 (2x)과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에서 농축 후, 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)→(1:4))로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 (14 g, 55 mmol, 39%)을 얻는다.
b) 1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일아민.
6-니트로-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌 (4.1 g, 16.1 mmol)을 100 mL의 THF와 100 mL의 이소프로판올에 용해시킨다. Pd/C (2 g)를 첨가하고 혼합을 H2-대기하 (풍선으로)에서 2 시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 농축후 표제 화합물 (3.5 g, 15.6 mmol, 97%)을 얻는다.
c) 1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일아민 (5.5 g, 24.6 mmol)을 100 mL의 NMP에 용해시키고 트리에틸아민 (3.5 g, 35 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.0 g, 32 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3-sat으로 반응을 종결시켜 톨루엔 (3x)으로 추출한다. 결합된 유기층을 물 (4x)과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 층을 농축하여 표제 화합물 (3.1 g, 39%)을 얻는다.
d) [3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.1 g, 9.6 mmol)를 150 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 2-니트로벤젠 술페닐클로라이드 (1.86 g, 9.8 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 NaHCO3-sat로 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트 (2x)로 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 (1:1)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물 (3.8 g, 83%)을 얻는다.
e) N-[3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-포름아미드
[3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.8 g, 8.0 mmol)를 150 mL의 포름산에 용해시키고 4 시간 동안 교반한다. 용액을 진공에서 농축시킨다. NaHCO3-sat를 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용액을 밤새 놔둔다. 형성된 고체는 화합물 118의 혼합물 및 반응식 VII의 구조 23을 얻기위하여 여과되었고, 이때 R1 = 3,5-피리미딜, R2 = 2-니트로페닐, R3=R4=H (2.4 g).
화합물 118: 1H NMR (CDCl3 + MeOD 방울) δ 5.47 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 6.99 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.9 Hz), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.66 (s, 2H), 9.16 (s, 1H).
실시예 24
화합물 119: 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴 (반응식 I의 구조 3, 이때 R1=2-피리딜, R2=2-니트로페닐, R3=R4=H, R5=CN)
a) 실온에서 디에틸 에테르 (50 mL) 하의 1H-인돌-6-카보니트릴 (1.00 g, 7.04 mmol) 용액에 2-니트로벤젠술페닐 클로라이드 (1.34 g, 7.04 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:4→4:1)를 사용해서 정제하여 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카보니트릴 (1.62 g, 5.49 mmol, 78%)을 얻는다.
b) 0℃에서 DMF (5 mL) 하의 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카보니트릴 (200 mg, 0.68 mmol) 용액에 Cs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 교반한다. 그후 2-피콜일클로라이드 히드로클로라이드 (112 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)와 농축시킨다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 사용해서 정제하여 화합물 119 (223 mg, 0.58 mmol, 85%)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.54 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70 (td, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.9 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 3.0 Hz).
하기 화합물은 일반적인 방법 3에 의해 제조된다:
실시예 25
화합물 120: 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴 모노히드로클로라이드
농축된 염산 (0.0225 ml)을 디옥산 하의 화합물 119 (0.093 g)에 첨가한다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 감압하에 농축시켜, 화합물 120 (0.096 g)을 얻는다.
1H NMR (MeOD) δ 6.01 (s, 2H), 6.98 (dd, 1H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.44 (td, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.1 Hz), 8.85 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2 = 1.9 Hz).
트랜스활성화 (transactivation) 분석 및 결합 분석에서 안드로겐 수용체 활성에 대하여 화합물을 테스트하였다.
실험 화합물 (EC50 및 고유 활성)의 (항-)안드로겐 활성은 인간 안드로겐 수용체 발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드로 안정하게 감염된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포의 시험관내 생분석으로 측정하고, MMTV-프로모터는 루시페레라제 리포터 유전자에 연결되어 있다. 세포주 CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA는 문헌 [Schoonen et al. (2000), Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 74(4):213-222]에 기술되었다. 테스트 화합물의 항안드로겐 활성은 1 nM DHT (5α-디히드로테스토스테론, 17β-히드록시-5α-안드로스탄-3-온)의 존재하에 효소 루시페레라제의 안드로겐 수용체를 거쳐 트랜스활성의 억제를 결정한다. 항안드로겐 활성의 고유 활성은 기준 항안드로겐 2-히드록시-2-메틸-N-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 (히드록시플루타미드)의 존재하에 측정되고, 100%로 설정하였다. 안드로겐 활성을 위해, 100 nM DHT의 존재하에 최대의 고유 활성을 100%로 설정하였다. 결과는 표 4에 나타내었다.
안드로겐 수용체 활성
주 1: EC50 등급: +++ < 5 nM; ++ 5 ~ 100 nM; + < 1000 nM; ± 1000 ~ 10000 nM; - > 10000 nM
주 2: 효능 등급 (최대의 고유 활성, 즉 100 nM DHT의 존재하에 관찰된 고유 활성을 1.00으로 설정하였음) : ++ ≥ 0.80; + 0.50 ~ 0.80 ; ± 0.20 ~ 0.50 ; - < 0.20
표 5에서 화합물의 안드로겐 활성 (EC50, 여가 및 효능)은 인간 안드로겐 수용체 발현 플라스미드 및 리포터 플라스미드를 사용하여 안정하게 감염시킨 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포의 시험관내 생분석으로 측정하며, MMTV-프로모터는 루시페레라제 리포터 유전자에 연결되어 있다. 세포주 CHO-AR-pMMTV-LUC1G12-A5-CA은 문헌 [Schoonenet al. (J. Steroid Biochem.Molec. Biol. 2002; 74: 213-222)]에 기술되어있다. 화합물의 안드로겐 수용체 활성은 0.1 μmol/l 오나프리스톤 존재하에 측정된다. 100 nmol/1 DHT의 존재하에 최대의 효능dmf 100%로 설정하였다. 가능성은 DHT 활성의 분율로 표현하였다.
안드로겐 수용체 활성
주 1: 역가 등급: ++ > 5% ; + 1% ~ 5% ; ± 0.1% ~ 1%.
주 2: 효능 등급 (최대의 고유 활성, 즉 100 nM DHT 존재하에 관찰된 고유 활성을 1.00으로 설정하였음): ++ ≥ 0.80; + 0.50 ~ 0.80; ± 0.20 ~ 0.50; - < 0.20.
재조합 CHO 세포로부터 세포질 인간 안드로겐 수용체로의 경쟁적 결합 측정은 재조합 CHO 세포주, CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA로 생성된 세포질중에 존재하에 안드로겐 수용체를 위한 테스트 화합물의 상대적 결합 친화도 (RBA)를 평가하는데 사용한다.
화합물 63 및 화합물 92를 결합 분석으로 테스트하고, 두 화합물의 DHT 관련 상대적 결합 친화도가 > 1%인 것으로 밝혀졌다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물 형태:
    상기 식에서 X는 S, SO 또는 SO2이고;
    R1은 할로겐, CN, (1C-4C)플루오로알킬, 니트로, (1C-4C)알킬, (1C-4C)알콕시 또는 (1C-4C)플루오로알콕시로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 단일환, 복소환- 또는 단소환, 포화 또는 불포화 고리 구조이고;
    R2는 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일-N-옥사이드, 2-벤즈아미드, 2-벤조산 메틸 에스테르 또는 2-메톡시페닐이고;
    R3는 H, 할로겐 또는 (1C-4C)알킬이며;
    R4는 H, OH, (1C-4C)알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, NH2, CN, 할로겐, (1C-4C)플루오로알킬, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2H, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상의 할로겐, S(0)2(1C-4C)알킬로 임의로 치환된 (1C-6C)아실, 또는 (1C-4C)알킬 또는 1 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 S(0)2아릴이거나, 또는 R5는 C(O)N(R8,R9) 이때 R8와 R9는 각각 독립적으로 H, (3C-6C)시클로알킬 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-4C)알킬의 (1C-4C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디 (1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노카르보닐, 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 단일환, 단소환 또는 복소환의 방향족 또는 비방향족 고리이거나, 또는 R8과 R9은 N과 함께 (1C-4C)알킬로 임의로 치환된 복소환 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, CN, CF3, 니트로, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 메틸로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 단일환, 복소환 또는 단소환의 포화 또는 불포화 고리 구조이며; R2는 2-니트로페닐, 2-시아노페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일-N-옥사이드, 2-벤즈아미드, 2-벤조산 메틸 에스테르 또는 2-메톡시페닐이고; R3은 H, 할로겐 또는 (1C-2C)알킬이며; R4는 H 또는 F인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, CN, 할로겐, (1C-4C)플루오로알킬, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상 할로겐, S(0)2(1C-4C)알킬로 임의로 치환된 (1C-6C)아실, 또는 (1C-4C)알킬 또는 1 이상 할로겐으로 임의로 치환된 S(0)2아릴이고; 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H, (3C-6C)시클로알킬 또는 CH2R10이며, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-4C)알킬의 (1C-4C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디 (1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)-아미노카르보닐, 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 단일환, 단소환 또는 복소환의 방향족 또는 비방향족 고리이고, 또는 R8과 R9는 N과 함께 (1C-4C)알킬로 임의로 치환된 복소환 5- 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성되는 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3는 H 또는 할로겐이고; R4는 H이며; R5는 H, OH, (1C-4C)알콕시, CN, F, Cl, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-6C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 1 이상 할로겐으로 임의로 치환된 (1C-3C)아실 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8와 R9은 각각 독립적으로 H, (3C-5C)시클로알킬, 또는 CH2Rl0이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, 카르복실(1C-2C)알킬의 (1C- 2C)알킬에스테르, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노메틸, (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노카르보닐, (3C-5C)시클로알킬, 또는 5-원 복소환 고리인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X는 S 또는 SO2이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-벤즈아미드, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이며; R3는 H 또는 F이고; R5는 H, OH, (1C-2C)알콕시, CN, F, Cl, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-4C)알킬이거나; 또는 R5는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 또는 트리플루오로아세틸이고; 또는 R5는 C(O)N(R8,R9)이며, 이때 R8은 H이고, R9는 H, 시클로프로필이거나 또는 R9는 CH2R10이며, 이때 Rl0은 H, (1C-2C)알킬, 히드록시(1C-2C)알킬, 메톡시(1C-2C)알킬, 시클로프로필인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이며; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3은 H이고; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN, CF3, NO2, 히드록시(1C-4C)알킬, CO2(1C-4C)알킬 또는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일 또는 피라진-2-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이며; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN, 히드록시(1C-4C)알킬 또는 NHR6이고, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1는 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 피리미딘-4-일이고; R2는 2-니트로페닐이고; R5는 OH, (1C-2C)알콕시, CN 또는 NHR6이며, 이때 R6는 포르밀, 아세틸, 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 또는 트리플루오로아세틸인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 6-메톡시-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리딘-2-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴-히드로클로라이드, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, 3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-카보니트릴, N-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-일]-2-플루오로-아세트아미드 및 N-[3-(2-니트로-페닐술파닐)-1-피리미딘-5-일메틸-1H-인돌-6-일]-포름아미드로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3는 H이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8은 H이고, R9는 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-2C)알킬, 히드록시(1C-2C)알킬 또는 메톡시(1C-2C)알킬인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8는 H이고, R9는 CH2R10이고, 이때 R10는 H 또는 (1C-2C)알킬인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸아미드인 것인 화합물.
  13. 제4항에 있어서, X는 S이고; R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3-플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 3-니트로페닐이고; R2는 2-니트로페닐, 2-히드록시메틸-페닐, 2-메톡시페닐, 2-시아노페닐 또는 피리딘-2-일이고; R3은 H이고; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, (1C-5C)알케닐, 히드록시(1C-3C)알킬, (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬 또는 (모노- 또는 디(1C-4C)알킬)아미노메틸인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1은 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이고; R2는 2-니트로페닐 또는 2-히드록시메틸-페닐이며; R5는 C(O)N(R8,R9)이고, 이때 R8과 R9는 각각 독립적으로 H 또는 CH2R10이고, 이때 R10은 H, (1C-5C)알킬, 히드록시(1C-3C)알킬 또는 (1C-3C)알콕시(1C-3C)알킬인 것을 특징으로 하는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 1-(3,5-디플루오로-벤질)-3-(2-니트로-페닐술파닐)-1H-인돌-6-카르복실산 디메틸아미드인 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료에 사용되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 안드로겐 수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전으로 구성된 군에서 선택되는 질환의 치료를 위한 것인 약학적 조성물.
  19. 안드로겐 수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전의 치료의 약제 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항의 것인 화합물의 용도.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항의 화합물의 약학적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 안드로겐-수용체 관련 질환, 안드로겐 관련 질환 및 안드로겐 기능 부전으로 구성되는 군에서 선택되는 질환의 치료 방법.
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