NO329778B1 - Indoler, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptor relaterte sykdommer - Google Patents

Indoler, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptor relaterte sykdommer Download PDF

Info

Publication number
NO329778B1
NO329778B1 NO20052012A NO20052012A NO329778B1 NO 329778 B1 NO329778 B1 NO 329778B1 NO 20052012 A NO20052012 A NO 20052012A NO 20052012 A NO20052012 A NO 20052012A NO 329778 B1 NO329778 B1 NO 329778B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
pyridin
alkoxy
indole
nitro
Prior art date
Application number
NO20052012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052012L (no
Inventor
Pedro Harold Han Hermkens
Jaap Van Der Louw
Herman Thijs Stock
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2003/050783 external-priority patent/WO2004041782A1/en
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of NO20052012L publication Critical patent/NO20052012L/no
Publication of NO329778B1 publication Critical patent/NO329778B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ikke-steroldale forbindelser med affinitet for den androgene reseptoren og anvendelse for androgen-reseptorrelaterte behandlinger, med en struktur ifølge formel (1) hvor X er S, SO eller S02; R' er en 5- eller 6-leddet monosyklisk, hetero- eller homosyklisk, mettet eller umettet ringstruktur eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, (IC-4Qfluoralkyl, nitro, (lC-4C)alkyl, (1 C-4C)alkoksy eller (1 C-4C)fluoraIkoksy; R 2 er 2nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, pyridin-2yl, pyridin-2-yl-N-oksid, 2-benzamid, 2-benzosyremetylester eller 2-metoksyfenyl; R 3er H, halogen eller Ø C-4C)alkyI; R 4 er H, OH, (C I -C4)alkoksy eller halogen; R 4 er H, OH, (1C-4C)alkoksy, NH2, CN, halogen, Ø C-4C)fluoralkyl, N02, hydroksy(IC-4C)alkyl, C02H, CO2(lC-4C)alkyl eller R5 er NHR 6, hvor R 6er Ø C-6C)acyl eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer, S(O)2(lC-4C)alkyl, eller S(0)2aryl eventuelt substituert med (I C-4C)alkyl eller én eller flere halogenatomer, eller R er C(O)N(R , R9), hvor R og R9 hver er uavhengig H, (3C-6Qsykloalkyl eller CH2Rlom hvor Rlo er H, (lC-5C)alkyl, ØC-5C)alkenyl, hydroksy(IC-3C)alkyl, (lC-4C)alkyIester av karboksyøC-4Qalkyl, (lC-3C)aIkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(IC4C)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(IC-4C)alkyl)aminokarbonyl, eller en 3-, 4-, 5- eller 6leddet monosyklisk, homo- eller heterosyklisk, aromatisk eller ikke-aromatisk ring, eller R 8og R9 danner sammen med N en heterosyklisk 5- eller 6-leddet mettet eller umettet ring eventuelt substituert med (I C-4C)alkyl; eller et salt eller hydratform derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører indolderivater, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptorrelaterte sykdommer.
Forbindelser med androgen aktivitet er nyttig for behandling av menn med lave endogene nivåer av sirkulerende androgene hormoner eller menn med undertrykte androgene effekter. Slike behandlinger blir foreskrevet for eldre menn, til hypogonadale menn eller menn behandlet med prostagener for befruktningshindring for menn. I tillegg undertrykker potente androgener spermatogenese og kan bli anvendt som befruktningshindrende midler for menn.
Det er følgelig viktig å oppnå forbindelser med en høy affinitet for androgen reseptor. Ikke-steroidale forbindelser med høy affinitet for den androgene reseptoren er spesielt nyttig fordi de kan ha forskjellige karaktertrekk ved vevsfordeling enn steroidale androgener og kan bli konstruert ved riktig valg av substituenter for å være mer eller mindre selektive for visse vev. F.eks. blir en virkning i hjernen vanligvis forebygget når forbindelsene er sterkt hydrofile eller bærer en anionladning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har en struktur ifølge formel I:
hvor
X er S, SO eller S02;
R<1>er en 5- eller 6-leddet monosyklisk, hetero- eller homosyklisk, mettet eller umettet ringstruktur valgt blant fenyl, tetrahydropyranyl, tienyl, isoksazolyl, pyridyl, tiazolyl, morfolinyl, (3C-7C)cykloalkyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, (lC-4C)fluoralkyl, nitro, (lC-4C)alkyl, (lC-4C)alkoksy eller (1C-4C)fluoralkoksy;
R<2>er 2-nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oksid, 2-benzamid, 2-benzosyremetylester eller 2-metoksyfenyl;
R<3>er H, halogen eller (lC-4C)alkyl;
R<4>er H, OH, (lC-4C)alkoksy eller halogen;
R<5>er H, OH, (lC-4C)alkoksy, NH2, CN, halogen, (lC-4C)fluoralkyl, N02, hydroksy(Cl-C4)alkyl, C02H, C02(lC-6C)alkyl, eller
R<5>er NHR<6>, hvor R<6>er (lC-6C)acyl eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer, S(0)2(lC-4C)alkyl, eller S(0)2aryl, hvor aryl er valgt blant tienyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl eller én eller flere halogenatomer, eller
R<5>er C(0)N(R<8>,R<9>), hvor R<8>og R<9>er hver uavhengig H, (3C-6C)sykloalkyl, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (1C-4C)alkylester av karboksy(lC-4C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminokarbonyl, eller fenyl, pyridyl eller tienyl, eller R8 og R<9>danner sammen med N en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylring eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl;
eller et salt eller en hydratform derav.
I én utførelsesform er R<1>ved 5- eller 6-leddet monosyklisk, hetero- eller homosyklisk, mettet eller umettet ringstruktur valgt blant fenyl, tetrahydropyranyl, tienyl, isoksazolyl, pyridyl, tiazolyl, morfolinyl, (3C-7C)cykloalkyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, CF3, nitro, metoksy, trifluormetoksy eller metyl; R<2>er 2-nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oksid, 2-benzamid, 2-benzosyremetylester eller 2-metoksyfenyl; R<3>er H, halogen eller (lC-2C)alkyl; R<4>er H eller F.
I en annen utførelsesform er R<5>H, OH, (lC-4C)alkoksy, CN, halogen, (lC-4C)fluoralkyl, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-6C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er (lC-4C)acyl, eller S(0)2aryl, hvor aryl er valgt blant tienyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl eller én eller flere halogenatomer ellerR<5>er C(0)N(R<8>, R<9>), hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H, (3C-6C)sykloalkyl, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (lC-4C)alkylester av karboksy(lC-4C)alkyl, (1C-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)-aminokarbonyl, eller fenyl, pyridyl eller tienyl, eller R8 og R<9>danner sammen med N en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylring eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er R3 H eller halogen; R<4>er H; R<5>er H, OH, (lC-4C)alkoksy, CN, F, Cl, CF3, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-6C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er (lC-3C)acyl eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer ellerR<5>er C(0)N(R<8>, R<9>) hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H, (3C-5C)sykloalkyl, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (lC-2C)alkylester av karboksy(lC-2C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl, (mono-eller di(lC-4C)alkyl)aminokarbonyl, (3C-5C)sykloalkyl, eller pyrrolidinyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er X S eller S02; R2 er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-benzamid, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R3 er H eller F; R<5>er H, OH, (lC-2C)alkoksy, CN, F, Cl, CF3, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-4C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, eller trifluoracetyl, eller R<5>er C(0)N(R<8>, R<9>), hvor R8 er H, og R<9>er H, syklopropyl eller R<9>er CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-2C)alkyl, hydroksy(lC-2C)alkyl, metoksy(lC-2C)alkyl, syklopropyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er X S; R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R<2>er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R<3>er H; R<5>er OH, (lC-2C)alkoksy, CN, CF3, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-4C)alkyl, eller NHR<6>, hvor R<6>er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl eller trifluoracetyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er R<1>3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, eller pyrazin-2-yl; R<2>er 2-nitrofenyl, eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er OH, (lC-2C)alkoksy, CN, hydroksy(lC-4C)alkyl, eller NHR<6>, hvor R<6>er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl eller trifluoracetyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er R<1>3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, eller pyrimidin-4-yl; R2 er 2-nitrofenyl; R<5>er OH, (lC-2C)alkoksy, CN, eller NHR<6>, hvor R6 er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, eller trifluoracetyl.
I en spesifikk utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene 6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril-hydroklorid, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 -pyrimidin-4-ylmetyl-1 H-indol-6-karbonitril, N-[ 1 -(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-yl]-2-fluor-acetamid, og N-[3-(2-nitro-fenylsylfanyl)-1 -pyrimidin-5 -ylmetyl-1 H-indol-6-yl]-formamid.
I en annen utførelsesform er X S; R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R<2>er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R<3>er H; R<5>er C(0)N(R<8>R<9>), hvor R8 er H og R<9>er H eller CH2R<10>er H, (lC-2C)alkyl, hydroksy(lC-2C)alkyl, eller metoksy(lC-2C)alkyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er R<1>3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, eller pyridin-3-yl; R2 er 2-nitrofenyl, eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er C(0)N(R<8>, R<9>), hvor R8 er H, og R<9>er CH2R<10>, hvor R<10>er H, eller (lC-2C)alkyl.
I en spesifikk utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen 1-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karboksylsyremetylamid.
I en ytterligere annen utførelsesform er X S; R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R<3>er H; R<5>er C(0)N(R<8>, R<9>), hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H eller CH2R<10>, hvorR10er H,
(lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl eller (mono- eller di(Cl-4C)alkyl)aminometyl.
I en ytterligere annen utførelsesform er R<1>3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, eller pyridin-3-yl; R2 er 2-nitrofenyl, eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er C(0)N(R<8>, R<9>), hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, eller (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl.
I en spesifikk utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsen 1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karboksylsyredimetylamid.
I de tilfellene hvor en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk
aminfunksjon kan forbindelsen bli anvendt som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt salt så som hydroklorid, acetat, oksalat, tartrat, sitrat, fosfat, maleat eller fumarat.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen er en forbindelse som definert ovenfor, et salt derav eller et hydrat derav.
Angivelsene anvendt i denne beskrivelsen har følgende betydning om ikke på annen måte definert i kravene: alkyl er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl og heksyl;
fluoralkyl er en alkylgruppe substituert med én eller flere fluoratomer;
sykloalkyl er en syklisert lineær alkylgruppe, så som syklopropyl, syklobutyl og syklopentyl;
alkenyl er en forgrenet eller lineær alkenylgruppe, så som etenyl og 2-butenyl;
alkoksy er en forgrenet eller lineær alkyloksygruppe, f.eks. metyloksy, etyloksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, sek-butyloksy og tert-butyloksy;
fluoralkoksy er en alkoksygruppe substituert med én eller flere fluoratomer;
aryl er en mono- eller polysyklisk, homo- eller heterosyklisk aromatisk ringsystem, så som fenyl, naftyl eller pyridyl; en monosyklisk ring med 6 atomer er foretrukket for anvendelse;
acyl er en (substituent-)karbonylgruppe, så som aroyl eller alkanoyl;
aroyl er arylkarbonyl så som en benzoylgruppe;
alkanoyl betyr en formyl eller alkylkarbonylgruppe så som formyl, acetyl og propanoyl;
karboksy er en -COOH-substituent, som gjør forbindelsen en organisk syre;
karboksylat er et salt av en karboksylsubstituent.
Forstavelsene (1C-4C), (2C-4C) osv. har den vanlige betydningen for å begrense betydningen av den indikerte gruppen til de med 1-4, 2 til 4 osv. karbonatomer; halogen refererer til fluor, klor, brom eller jod.
Androgen reseptoraffinitet og effektivitet til forbindelsene over gjør dem egnede for anvendelse ved behandling av androgen-reseptorrelaterte forstyrrelser, forstyrrelser som kan bli behandlet med androgener, og i diagnostiske metoder fokusert på mengden og/eller beliggenheten av de andreogene reseptorene i forskjellige vev. For sistnevnte formål kan det være foretrukket å danne merkede varianter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Typiske androgene reseptor-behandlinger er de for befruktningshindring hos menn og hormonerstatningsterapi hos menn eller kvinner. Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av hvilke som helst av dets forbindelser for fremstilling av et medikament for behandling av androgen insuffisiens. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "androgen insuffisiens" bety alle typer av sykdommer, forstyrrelser og symptomer hvor menn eller kvinner lider av for lave testosteronnivåer, så som ved hypogonadale menn eller gutter. Androgen insuffisiens som skal bli behandlet med en forbindelse over er reduksjon av testosteronnivået som et hannkjønnindivid oppnår som et resultat av alder (forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir deretter anvendt for hormonerstatningsterapi hos hannkjønn), eller når han er utsatt for befruktningshindring hos menn. Når det gjelder befruktningshindring hos menn virker forbindelsen over spesielt slik at det nøytraliserer effekten av regimene av hormonbefruktningshindring hos hannkjønn hvor et steriliseringsmiddel så som et progestagen eller LHRH (luteiniserende hormonfrigjørende hormon) blir administrert jevnlig, f.eks. daglig, eller det blir anvendt som eneste befruktningshindrende substans hos hannkjønn.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig hvilke som helst av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for anvendelse i terapi.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er den farmasøytiske sammensetningen for behandling av en forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av en androgen-reseptorrelatert forstyrrelse, en androgenrelatert forstyrrelse og androgen insuffisiens.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av androgen-reseptorrelaterte forstyrrelser, androgenrelaterte forstyrrelser og androgeninsuffisiens.
Forbindelsene over kan videre være nyttige for behandling av osteoporose, samt andre benforstyrrelser, reparering av benbrudd, sarkopeni, svakhet, aldring av hud, hypogonadisme hos hannkjønn, seksuell feilfunksjon hos hunnkjønn, postmenopausale symptomer, aterosklerose, aplastisk anemi, muskulær atrofi, lipodystrofi, redusert muskelstyrke og funksjon, bivirkninger av kjemoterapi, kronisk tretthetssyndrom, benign prostatahyperplasi (BPH), kacheksi, kronisk katabolsk tilstand, kognitiv feil, befruktningshindring hos menn og andre.
Forbindelsene over kan bli administrert i sammenheng med østrogener, progestogen og andre androgener.
Forbindelsene over kan fremstilles ved ulike metoder kjent innenfor fagområdet organisk kjemi generelt. Mer spesifikt er synteseveiene illustrert i de følgende skjemaer og eksempler. I skjemaene og eksemplene ble følgende forkortelser anvendt:
DMF = dimetylformamid
mCPBA = meta klorperbenzosyre
THF = tetrahydrofuran
TB TU = 2-( 1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat DIPEA = diisopropyletylamin
EDCI = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid
HOBt = 1-hydroksybenzotriazol
NMM = N-metylmorfolin
SPE = fastfase ekstraksjon
RP-SPE = revers fase fast fase ekstrahering
DMSO = dimetylsulfoksid
DCM = diklormetan
DHT = 5a-dihydrotestosteron
NMP = l-metyl-2-pyrrolidinon
DMS = dimetylsulfid
Med hensyn til nomenklaturen blir følgende trivialnavn anvendt om hverandre for substituenteneR<1>og R<2>:
I hvert av skjemaene I-VII tilsvarer symbolene definisjonene angitt i tidligere avsnitt.
Substituerte indolforbindelser med struktur 3 ble fremstilt i to trinn fra riktig substituerte indoler med struktur 1, via to forskjellige veier. I den første veien blir en riktig substituert indol med struktur 1 N-alkylert med et halid av typen R<I>CH2Y, hvor Y er et halogen, mesylat eller tosylat, med NaH eller CS2CO3som en base i DMF eller NMP ved 0°C til romtemperatur, for å gi en forbindelse med struktur 2. Struktur 2 blir deretter sulfanylert i C-3-posisjonen av indolringen ved reaksjon med et sulfinylklorid i enten HC2CI2eller dietyleter ved romtemperatur, for å gi struktur 3.1 den andre veien blir de to trinnene av den første veien reversert: korrekt substituert indol med en struktur 1 blir først sulfanylert i C-3-posisjonen av indol for å gi struktur 4, etterfulgt av N-alkylering med R<]>CH2Y for å gi struktur 3 (skjema I).
Sulfoksider med struktur 5 kan bli oppnådd med oksidering av tilsvarende sulfid (struktur 3) ved omsetning med f.eks. 0,9 ekvivalenter av mCPBA. Sulfoner med struktur 6 kan bli oppnådd ved oksidasjon med tilsvarende sulfid (struktur 3) ved omsetning med f.eks. 3 ekvivalenter mCPBA (skjema II).
Skjema III beskriver syntese av forbindelser med struktur 3, hvor R<2->gruppen er en fenylring substituert på 2-posisjonen med enten CC^Me (struktur 7), CH2OH (struktur 8), C02H (struktur 9), CONHMe (struktur 10), CONH2(struktur 11) eller CN (struktur 12).
I det første trinnet blir en substituert indol med struktur 6 sulfanylert i 3-posisjonen med 2-(karboksymetyl)-fenylsulfenylklorid, som ble fremstilt fra metyltiosalisylat og klorgass, for å gi en forbindelse med struktur 7. Reduksjon av metylestergruppen av forbindelser med struktur 7 med LiAlH4ga tilsvarende hydroksymetylforbindelser med struktur 8. Forsåpning av metylestergruppen av forbindelser med struktur 7 med litiumhydroksid ga tilsvarende karboksylsyreforbindelser med struktur 9. Karboksylsyregruppen til forbindelser med struktur 9 kan bli omdannet til tilsvarende karboksamid ved omsetning med et amin, TBTU og DIPEA i DMF ved romtemperatur. Ved denne metoden ble struktur 10 oppnådd når metylamin ble anvendt som amin og struktur 11 ble oppnådd når NH3ble anvendt som aminet. Dehydrering av benzamidgruppen av struktur 11 med TfjO og trietylamin i CH2CI2ga tilsvarende benzonitrilforbindelse ifølge struktur 12 (skjema III).
Skjema IV beskriver syntese av forbindelser med struktur 3, hvor indolringen blir substituert i 6-posisjonen med enten CC^Me (struktur 13), CO2H (struktur 14), CONR<8>R<9>(struktur 15), CONH2(struktur 16) eller CN (struktur 17). Forsåpning av metylestergruppen av struktur 13 med litiumhydroksid ga tilsvarende karboksylsyre med struktur 14. Karboksylsyregruppen til struktur 14 kan bli omdannet til tilsvarende karboksamider med strukturene 15 og 16 ved omsetning ved et amin eller aminsalt, i nærvær av EDCI og HOBt i en blanding av NMM og DMF eller i nærvær av TBTU og DIPEA i CH2CI2ved romtemperatur. Dehydrering av benzamidgruppen til struktur 16 med TfjO og trietylamin i CH2CI2ga tilsvarende benzonitrilforbindelse med struktur 17 (skjema IV).
Skjema V beskriver syntese av forbindelser med struktur 22 inneholdende en acylert aminfunksjonalitet i 6-posisjonen av indolringen. Disse forbindelsene kan bli syntetisert fra 6-nitroindoler ifølge struktur 18 i fire trinn. I det første trinnet blir indolet i struktur 18 alkylert på nitrogenatomet ved omsetning av et halid av typen R<!>CH2Y, hvor Y er halogen, mesylat eller tosylat, med NaH som en base i DMF for å gi forbindelser med struktur 19.1 det andre trinnet blir nitrogruppen med struktur 19 redusert til en amingruppe av SnCb for å gi struktur 20. Påfølgende acylering av amingrupper med et syreklorid av typen ZCOC1 gir struktur 21, som deretter ble sulfonylert i 3-posisjonen av indolringen ved omsetning med et sulfenylklorid i enten CH2CI2eller Et20 som et løsningsmiddel, ved romtemperatur, for å gi forbindelser med struktur 22. Direkte sulfanylering av en forbindelse ifølge struktur 20 med et sulfenylklorid ga struktur 23.
I skjema VI er det beskrevet hvordan metyletere ifølge struktur 24 kan bli spaltet med f.eks. BFj-DMS i THF ved romtemperatur til hydroksyforbindelser med struktur 25.
Skjema VII beskriver syntese av forbindelser inneholdende enten en acylert aminfunksjonalitet (struktur 28) eller en sulfonamidfunksjonalitet (struktur 29) i 6-posisjonen av indolringen. Disse forbindelsene kan bli fremstilt fra 6-nitroindoler ifølge struktur 18 i 6 trinn. I det første trinnet blir indolen med struktur 18 alkylert på N-l ved omsetning av et halid av typen R<I>CH2Y, hvor Y er halogen, mesylat eller tosylat, med NaH eller CS2CO3som en base i enten NMP eller DMF for å gi forbindelser ifølge struktur 19.1 det andre trinnet blir nitrogruppen av struktur 19 redusert til en amingruppe med Fe og NH4CI i en etanol/vann-blanding for å gi struktur 20. Påfølgende acylering av amingruppen med di-te/t-butyldikarbonat ga struktur 26 som deretter ble sulfanylert i 3-posisjonen av indolringen ved omsetning med et sulfenylklorid i enten CH2CI2eller Et20 for å gi forbindelser med struktur 27. Deretter ble amidfunksjonaliteten i 6-posisjonen av indol spaltet med trifluoreddiksyre eller HCOOH for å gi aminer med struktur 23. Disse aminene kan bli omdannet til amider ifølge struktur 28 ved omsetning med enten trietylamin og et syreklorid i CH2CI2(metode a) eller en syre, TBTU og DIPEA i CH2CI2(metode b). Sulfonamider med struktur 29 kan bli fremstilt ved omsetning av aminer ifølge struktur 23 med sulfonylklorider (metode c).
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning omfattende den ikke-steroidale forbindelsen ifølge oppfinnelsen blandet med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel, så som beskrevet i standard referansen Gennaro et al., Remington: The Sciece and Practice of Pharmacy, (20. ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, se spesielt del 5: Pharmaceutical Manufacturing). Egnede hjelpemidler er gjort tilgjengelig i f.eks. Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. utgave, utgivere A. Wade og P.J. Weller; American Pharmaceutical Association; Washington; The Pharmaceutical Press; London, 1994). Blandingen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel kan bli komprimert til faste doseringsenheter, så som piller, tabletter eller bli komprimert til tabletter eller supossitorier. Ved hjelp av farmasøytisk egnede væsker kan forbindelsene også bli anvendt som et injeksjonspreparat i form av en løsning, suspensjon, emulsjon, eller som en spray, f.eks. nasalspray. For dannelse av doseringsenheter, f.eks. tabletter, kommer anvendelse av konvensjonelle additiver så som fyllstoffer, fargestoffer og polymere bindemidler i betraktning. Generelt kan et hvilket som helst farmasøytisk additiv som ikke interfererer med funksjonen av de aktive forbindelsene bli anvendt. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli inkludert i et implantat, en vaginalring, et plaster, en gel og hvilke som helst andre preparater for vedvarende frigjøring.
Egnede bærere som sammensetningene kan bli administrert med innbefatter laktose, stivelse og cellulosederivater, eller blandinger derav anvendt i egnede mengder.
Doseringsmengder av foreliggende forbindelser vil være i normal størrelse for farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. i størrelsesorden 0,001-50 mg/kg kroppsvekt av mottakeren pr. administrering. Mottakeren kan være et menneske eller et dyr som trenger androgen reseptor-relatert behandling eller en androgen behandling.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved følgende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1
l-( 3, 5- difluor- benzvl")- 6- metoksv- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl")- lH- indol ( forbindelsen 63, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3=>R<4=>H, R<5=>OMe)
Generell metode 1: N-alkylering aven (u)substituert indol ifølge struktur 1 for å gi N-alkylert indol ifølge struktur 2, etterfulgt av 3-sulfanylering for å gi substituerte indoler ifølge struktur 3 (skjema I).
(a) l-( 3, 5- dilfuor- benzvD- 6- metoksv- lH- indol ( struktur 2 ifølge skjema I, hvor R<1>= 3. 5 difluorfenvl. R<3=>R<4=>H,R<5=>OMe
Under en nitrogenatmosfære: til en avkjølt (0°C) løsning av 6-metoksyindol (863 mg, 5,86mmol) i DMF (40ml) ble det tilsatt NaH (60 % i olje; 281 mg, 7,03 mmol) i små porsjoner over en periode på 3 min. Den resulterende grønne suspensjonen ble deretter omrørt ved 0°C i 10 min. Deretter ble 3,5-difluorbenzylbromid (0,91 ml, 7,03mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 t og deretter ved romtemperatur i ytterligere 21 t. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 3 % vandig sitronsyre (3x50 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCU) og konsentrert i vakuum for å gi en grønn olje (1,43 g). Råproduktet ble deretter renset over en 20 g silika SPE-patron (etylacetat/heptan 1:9) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,23 g, utbytte = 77 %).
LCMS: 4,01 min. (96,3 %, MH<+>= 274); TLC (etylacetat/heptan 1:4): Rf = 0,46;<!>H NMR (CDC13): 5 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,24 (s, 2H, NCH2Ar), 6,51 (dd, 1H, Jl = 3,5 Hz, J2 = 0,8 Hz), 6,57-6,60 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,66-6,72 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H, Jl = 8,6 Hz, J2 = 3,1 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8.6 Hz).
(b) 1 -( 3. 5 - difluor- benzvn- 6- metoksv- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanyl)- 1 H- indol-( forbindelse 63, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2-nitrofenvl, R<3=>R<4=>H,R<5=>OMe)
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol (900 mg, 3,29 mmol) i dietyleter (20ml) ble det dråpevis tilsatt ved romtemperatur en suspensjon av 2-nitrobenzensulfonylklorid (627 mg, 3,31 mmol) i dietyleter (20 ml) over en periode på 2 min. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 t ble etylacetat (50 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med mettet NaHCOj-løsning (2x50 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCu) og konsentrert i vakuum for å gi en orange-rød olje (1,54 g). Råproduktet ble krystallisert fra toluen/aceton for å gi tittelforbindelsen som et orange-rødt krystallinsk fast stoff (900 mg, utbytte = 64<%>)<.>
LCMS: 4,25 min. (100 %, MH<+>= 427); HPLC: 4,86 min. (98,7 %); ]H NMR (CDC13): 5 3,82 (s, 3H, OCH3), 5,32 (s, 2H, NCH2Ar), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,85 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 2,7 Hz), 6,98 (dd, 1H, Jl = 6,7 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,6 Hz).
Ifølge generelle metode 1 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 7 min. LCMS-metode ble anvendt, dersom ikke annet er angitt, b) 10 min. LCMS-metode ble anvendt, c) M+Cl. nd = ikke detektert, d) = [M-S(PhN02)]H<+>.
Eksempel 2
l-( 3, 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6-karboksylsvremetylester ( forbindelse 31, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 3, 5-difluorfenyl, R<2=>2- nitrofenvl.R<3>=R<4=>H,R<5>=COzMe)
(a) lH- indol- 6- karboksylsvremetylester ( struktur 1 ifølge skjema I, hvor R<3=>R<4=>H, R5=CO, Me
Til en løsning av lH-indol-6-karboksylsyre (1500 g, 9,31 mmol) i metanol (50 ml) ble det tilsattkonsentrert H2SO4(550^1, 10,24 mmol). Blandingen ble omrørt over natt ved tilbakeløpstemperatur. Blandingen ble deretter nøytralisert til pH 7 ved tilsetning av mettet vandig NaHC03og blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket overNa2SC«4 og konsentrert i vakuum for å gi et gult pulver. Produktet ble omkrystallisert fra heptan/etylacetat for å gi tittelforbindelsen som grønne/gule krystaller (688 mg, utbytte = 53 %)
<]>H NMR (CDCI3): 5 3,94 (s, 3H, CH3OCO), 6,60 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,82 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,0 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,73
(s, 1H, NH)
(b) l-( 3, 5- difluor- benzvl)- lH- indol- 6- karboksvlsvremetylester ( struktur 2 ifølge skjema I. hvorR<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<3=>R<4=>H, R^ COiMe)
Under en nitrogenatmosfære: til en løsning av lH-indol-6-karboksylsyremetylester (367 mg, 2,09 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt NaH (60 % i olje, 101 mg, 2,52 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 min. ble 1-brommety 1-3,5-difluorbenzen (325 2,51 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 t. Reaksjonen ble stoppet med 3 % vandig sitronsyre (10 ml) og etylacetat (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble deretter vasket med 3 % vandig sitronsyre (3x20 ml) og saltvann (20 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCU) og konsentrert i vakuum for å gi en svak gul olje (702 mg). Råproduktet ble renset over en 20 g silika SP-patron (etylacetat/heptan 1:9) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, som sakte krystalliserte ved henstand (530 mg, utbytte = 84 %).
LCMS: 4,08 min. (99 %, MH<+>= 302);<]>H NMR (CDC13): 5 3,92 (3, 3H, C02CH3), 5,37 (s, 2H, NCH2Ar), 6,54-6,60 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,67-6,74 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,01 (s, 1H).
(c) l-( 3, 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6-karboksvlsvremetylester ( forbindelse 31.struktur 3 ifølge skjema I. hvor R<1>= 3. 5-difluorfenvl.R<2>= 2- nitrofenyl.R<3>=R<4>=H, R5 = CQ2Me)
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-karboksylsyremetylester (330 mg, 1,10 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt ved romtemperatur en løsning av 2-nitrobenzensulfenylklorid (210 mg, 1,11 mmol) i diklormetan (10 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og råproduktet ble renset over en 20 g silika SPE-patron (etylacetat/heptan 1:5 til 1:2) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (392 mg, utbytte = 78 %).
HPLC: 4,60 min, (97,8 %);<!>H NMR (CDC13): 5 3,93 (s, 3H, C02CH3), 5,45 (s, 2H, NCH2Ar), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,2 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,2 Hz).
Eksempel 3
l-( 3, 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanyl)- lH- indol- 6- karboksvlsvre ( forbindelse 30, struktur 14 ifølge skjema IV. hvor R<1>= 3. 5- difluorfenyl. R<2=>2-
itrofenvl, R<3=>R<4=>H
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karboksylsyremetylester (150,0mg, 0,33 mmol) i dioksan (20 ml) og vann (15 ml) ble det tilsatt LiOH.H20 (83,1 mg, 2,0 mmol) i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved 60°C. Blandingen ble deretter surgjort til pH 4 ved tilsetning av 15 % vandig HC1 og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert i vakuum for å gi et gult pulver. Produktet ble omkrystallisert fra heptan/etylacetat for å gi tittelforbindelsen som gule/orange krystaller (129,3 mg, u = 89 %)
<]>H NMR (DMSO): 8 5,62 (s, 2H, CH2Ar), 6,85 (dd, 1H, Jl = 8,6 Hz, J2 = br), 7,05 (m, 2H, br), 7,20 (m, 1H, br), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,68 (dd, 1H, Jl = 8,6 Hz, J2 = br), 7,97 (s, 1H, COOH), 8,20 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,2)
Eksempel 4
l-( 3, 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanyl)- lH- indol- 6-karboksylsvremetylamid ( forbindelse 47, struktur 15 ifølge skjema IV, hvor R<1>= 3. 5- difluorfenvl, R2 = 2- nitrofenyl,R<3=>R4=H,R<9=>Me
Generell metode 2: amidering av 6-karboksylindoler ifølge struktur 14 for å gi 6-karboksamidindoler ifølge struktur 15 (skjema IV).
Under nitrogenatmosfære: til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karboksylsyre (25,1 mg, 57,0^mol) i tørr DMF (10 ml) ble det tilsatt NMM (1 ml), HOBt (9,60 mg, 62,7^mol), EDCI (12,1 mg, 62,7^mol), og metylammoniumklorid (19,2 mg, 285^mol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt over natt ved romtemperatur og deretter helt i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert og resten ble vasket med et overskudd vann etterfulgt av litt heptan. Produktet ble tørket i vakuum ved 40°C for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (15,2 mg, u = 60 %).
LCMS: 4,31 min. (100,0 %, MH<+>= 454);<!>H NMR (DMSO): 5 2,80 (d, 3H, J = 4,3, CH^NHCO), 5,63 (s, 2H, CHj>Ar), 6,86 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,0 Hz), 7,04 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, 8,6 Hz), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,6 Hz, J2 = 1,0 Hz), 8,40 (m, 1H, MeNHCO).
Ifølge generell metode 2 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 7 min. LCMS-metode ble behandlet, dersom ikke annet er angitt, b) 10 min. LCMS-metode ble anvendt. Eksempel 5 l-( 3, 5- difluor- benzvl")- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl")- lH- indol- 6- karboksvlsvreamid ( forbindelse 33, struktur 16 ifølge skjema IV, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenvl.R<3=>R<4=>H)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge generell metode 2 ved anvendelse av 51,1 mg (116 umol) karboksylsyre, 19,5 mg (128^mol) HOBt, 24,6 mg (128^mol) EDCI og 31,1 mg (581^mol) ammoniumklorid. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult fast stoff (9,0 mg; 18 %).
LCMS: 4,16 min. (100,0 %, MH<+>= 440);<]>H NMR (CDC13): 5 5,46 (s, 2H, CH^Ar), 6,65 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,0 Hz)), 7,21 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,58 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,0 Hz).
Eksempel 6
6- metoksv- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvn- l- pvridin- 2- vlrnetyl- lH- indol ( forbindelse 9, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 2- pyridyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3=>R<4=>H, R<5=>OMe)
Generell metode 3: 3-sulfanylering av en (u)substituert indol ifølge struktur 1 for å gi substituerte indoler iføgle struktur 4, etterfulgt av indol-N-alkylering for å gi N-alkylert indolstruktur 3 (skjema I).
(a) 6- metoksv- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl")- lH- indol-( struktur 4 ifølge skjema I, hvor R<2>= 2- nitrofenyl, R' =R3=R4=H,R<5=>OMe
Til en løsning av 6-metoksyindol (1,5 g, 10,2 mmol) i Et20 (100 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-nitrobenzensulfenylklorid (1,93 g, 10,2 mmol) i 50 ml Et20 dråpevis, over en periode på 4 min. Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset over en silikakolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen (3,054 g, utbytte = 97 %).
HPLC: 3,72 min. renhet 96,7 %,TLC (heptan/etylacetat 1:1): Rf = 0,6;
<]>H NMR (CDC13): 5 3,87 (s, 3H, OCH3), 6,84 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 3,13 Hz), 6,97 (m, 2H), 7,16 (t, 1H, J = 7,8 Hz, 7,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,45 (s, 1H, NH). (b) 6- metoksv- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvO- l- pvridin- 2- vlmetyl- lH- indol ( forbindelse 9. struktur 3 ifølge skjema I. hvor R<1>= 2- pvridvl.R<2>=2- nitrofenyl.R<3=>R<4=>H.
R<5=>OMe
Til en løsning av 6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol (1,5 g, 5 mmol) i DMF (150 ml) ble det tilsatt NaH (60 % i olje; 500 mg, 12,5 mmol) i små porsjoner, over en periode på 4 min. Denne resulterende mørke løsningen ble omrørt i 5 min. ved romtemperatur. Deretter ble 2-pikolylkloridhydroklorid (984 mg, 6 mmol) ble tilsatt i små porsjoner over en periode på 2 min. I løpet av omrøringen ved romtemperatur (2 t) forandret fargen seg noe fra mørk til gult. Etylacetat (100 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble vasket med 2 % vandig sitronsyre (2x100 ml) og vann (100 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved krystallisering (etylacetat/heptan) for å gi tittelforbindelsen (1,437 g, utbytte = 74 %).
HPLC: 10,3 min., renhet 99,6 %, TLC (heptan/etylacetat 1:1): Rf = 0,3;
<!>H NMR (CDC13): 5 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,47 (s, 2H, NCH2), 6,82 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,01 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, j = 8,6 Hz), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,26 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 5,88 Hz).
Ifølge generell metode 3 ble følgende forbindelser fremstilt:
a) 7 min. LCMS-metode ble anvendt dersom ikke annet er angitt, b) en 20 min. kjøring på et HPLC-system ble anvendt.
Eksempel 7
l-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- 3-( pvridin- 2- ylsulfanvn- lH- indol ( forbindelse 65, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- pvridyl, R<3=>R<4=>H, R<5=>OMe
Under en nitrogenatmosfære: til en avkjølt (-10°C) løsning av 2-merkaptopyridin (25 mg, 0,22 mmol) i CCU (2 ml) ble det ført Ch-gass i løpet av en periode på 1 min. Løsningsmidlet ble avdampet og en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol (25 mg, 0,09 mmol) i Et20 (2 ml) ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og råproduktet ble renset ved preparativ LCMS for å gi tittelforbindelsen (7,77 mg, utbytte = 23 %).
LCMS: 3,95 min. (100 %, MH<+>383); TLC (heptan/etylacetat 1:1): Rf = 0,6;
<]>H NMR (CDC13): 5 2,23 (s, 1H, NH), 3,82 (s, 1H, OCH3), 6,65 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,87 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,00 (ddd, 1H, Jl = 9,8 Hz, J2 = 4,7 Hz, J3 = 0,8 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,42 (ddd, 1H, Jl = J2 = 7,8 Hz, J3 = 1,6 Hz), 7,50 (d, 1H, 8,6 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 4,7 Hz).
Eksempel 8
{ 2- ri-( 3. 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanvll- fenyl|- metanol ( forbindelse 16, struktur 8 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<3>=R<4=>H, R<5=>OMe
a) 2- ri-( 3. 5- difluor- benzvn- 6- metoksy- lH- indol- 3- ylsulfanvn- benzosyremetylester ( forbindelse 19, struktur 7 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<3>=R<4=>H,
R<5=>OMe
Kloringass ble boblet igjennom CCI4(5 ml) ved -10°C i 3 min. Deretter ble en løsning av metyltiosalisylat (91 0,66 mmol) i CCI4(2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 5 min. og deretter ved romtemperatur i 15 min. Blandingen ble konsentrert og på ny oppløst i CH2CI2(5 ml). Til denne løsningen ble en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol (121 mg, 0,443 mmol) i CH2C12(3 ml) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t og ble konsentrert. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/heptan 1:9)
for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (161 mg, 83 % utbytte).
LCMS: 4,72 min. (MH<+>= 440);<]>H NMR (CDC13): 5 3,82 (s, 3H, ArOCH3), 3,99 (s, 3H, C02CH3), 5,30 (s, 2H, CH2Ar), 6,62-6,69 (m, 2H), 6,71-6,77 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, Jl = 8,6 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,06-7,11 (m, 1H, 7,15-7,20 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,02 (dd, 1H, Jl = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz). b) { 2- ri-( 3, 5- difluor- benzvl)- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanvll- fenyl}- metanol ( forbindelse 16. struktur 8 ifølge skjema III, hvor R<1>- 3. 5- difluorfenvl. R<3>=R<4>=H.
R<5=>OMe
Under en nitrogenatmosfære: til en løsning av 2-[l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-ylsulfanyl]-benzosyremetylester (13,5 mg, 0,031 mmol) i THF (2 ml)
ble det tilsatt LiAlH4(1,0 M i THF, 0,040 ml, 0,040 mmol). Blandingen ble dereter omrørt ved romtemperatur i 3 t. Deretter ble etylacetat (25 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med 3 % vandig sitronsyre (2x25 ml) og saltvann (25 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCu) og konsentrert for å gi en fargeløs olje (15 mg). Råproduktet ble renset ved prep. HPLC for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (5,6 mg, 44 % utbytte).
LCMS: 4,47 min. (95,6 %, MH<+>= 412);<]>H NMR (CDCI3): 5 3,49 (s, 1H, OH), 3,81 (3, 3H, OCH3), 4,92 (s, 2H, CHj>OH), 5,28 (s, 2H, CH2Ar), 6,62-6,66 (m, 2H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, Jl = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,89 (dd, 1H, Jl = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, Jl = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
Eksempel 9
2- ri-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanyllbenzamid ( forbindelse 18.struktur 11 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3. 5- difluorfenvl.R<3>=R4=H.R<5=>OMe
a) 2- ri-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanvn- benzosyre ( struktur 9 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3. 5- difluorfenvl,R<3>=R4=H,R<5=>OMe
Til en løsning av 2-[l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-ylsulfanyl]-benzosyremetylester (97 mg, 0,221 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt en løsning av LiOH-H20 (71 mg, 1,69 mmol) i vann (10 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 17 t og deretter ved 60°C i 24 t og ble surgjort med 3 % vandig sitronsyre. Etylacetat (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med 3 % vandig sitronsyre (2x50 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSCU) og konsentrert for å gi et gult fast stoff (104 mg). Råproduktet ble omkrystallisert fra etylacetat/heptan for å gi tittelforbindelsen som et gultpulver (49 mg, 52 % utbytte).
LCMS: 4,37 min. (MH<+>= 426);<!>H NMR (CDC13): 5 3,77 (s, 3H, OCH3), 5,51 (s, 2H, CH2Ar), 6,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,76 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, Jl =8,0 Hz, J2 = 1,6 Hz).
Generell metode 4: Omsetning av et amin med en karboksylsyre ifølge struktur 9, med TBTU og DIPEA, for å gi aminer ifølge struktur 3, hvor R<2>= fenyl-2-karboksamid, eksemplifisert ved forbindelser med struktur 10 og 11 (skjema III). b) 2- ri-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- ylsulfanvn- benzamid ( forbindelse 18, struktur 11 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<3>=R<4=>H,
R<5=>OMe
Gjennom en løsning av 2-[l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-ylsulfanyl]-benzosyre (36 mg, 0,085), TBTU (28 mg, 0,087 mmol) og DIPEA (30 ul, 0,172 mmol) i DMF (1 ml) ble det boblet NH3-gass i 10 min. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Deretter ble 3 % vandig sitronsyre (0,4 ml) tilsatt og den rå reaksjonsblandingen ble renset over en RP-SPE-patron (2 g løsningsmiddel; 25 % vandig metanol til 100 % metanol) for å gi et hvitt fast stoff (34 mg). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje, som stivnet ved henstand (31 mg, utbytte: 86<%>)<.>
LCMS: 4,20 min. (MH<+>= 425);<!>H-NMR (CDC13): 5 3,81 (s, 3H, OCH3), 5,39 (s, 2H, CH2Ar), 6,05 (s, br, 1H, NH), 6,28 (s, br, 1H, NH), 6,61-6,67 (m, 2H), 6,70-6,72 (m, 1H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H, Jl = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, Jl = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,07-7,17 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, Jl = 8,0 Hz, J2 = 1,2 Hz).
Eksempel 10
2- ri-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanvll- N- metyl- benzamid ( forbindelse 17. struktur 10 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3. 5- difluorfenvl. R<3>=R<4=>H.
R<5=>OMe
Ifølge generell metode 4 ble forbindelse 17 syntetisert fra metylamin.
LCMS: 4,07 min. (MH<+>= 439).
Eksempel 11
2- ri-( 3. 5- difluor- benzvn- 6- metoksv- lH- indol- 3- vlsulfanyll- benzonitril ( forbindelse 20.struktur 12 ifølge skjema III, hvor R<1>= 3. 5- difluorfenvl.R<3>=R4=H.R<5=>OMe
Til en avkjølt (0°C) løsning av 2-[l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-lH-indol-3-ylsulfanyl]-benzamid (8 mg, 0,019 mmol) og Et3N (10 ul, 0,072 mmol) i CH2C12(1,5 ml) ble det tilsatt Tf20 (6 ul, 0,036 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 t og deretter ved romtemperatur i 22 t. Vann (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2C12(2x25 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2SC«4) og konsentrert for å gi en brun olje (25 mg). Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/heptan 1:2) for å gi tittelforbindelsen som en svak rosa olje (3 mg, utbytte: 39 %).
LCMS: 4,57 min. (MH<+>= 407); 'H-NMR (CDC13): 5 3,82 (s, 3H, OCH3), 5,30 (s, 2H, CH2Ar), 6,62-6,67 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, Jl = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,57-7,60 (m, 1H).
Eksempel 12
l-( 3, 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6- karbonitril ( forbindelse 26, struktur 17 ifølge skjema IV, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3>=R<4>=H
Til en avkjølt (0°C) suspensjon av l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyi)-lH-indol-6-karboksylsyreamid (15 mg, 0,034 mmol) og Et3N (10^1, 0,072 mmol i CH2C12(1,5 ml) ble det tilsatt Tf20 (13 ul, 0,077 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 t og deretter ved romtemperatur i 20 t. Vann (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(2x25 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (13 mg, utbytte: 91 %).
LCMS: 4,55 min. (MH<+>= ikke detekterbart);<!>H-NMR (CDC13): 5 5,42 (s, 2H, CH2Ar), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,6 Hz).
Eksempel 13
l-( 3, 5- difluor- benzvn- 6- metoksy- 3-( 2- nitro- benzensulfinvn- lH- indol ( forbindelse 64, struktur 5 ifølge skjema II hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3=>R<4=>H, R<5=>OMe
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol (40 mg, 0,09 mmol) i CH2CI2(4 ml) ble det tilsatt meta-klorperbenzosyre (14,5, 0,08 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved prep LC-MS for å gi tittelforbindelsen (14,3 mg, utbytte = 34 %).
HPLC: 4,13 min., renhet 100 %; TLC (heptan/etylacetat 1:1): Rf = 0,4;<]>H NMR (CDCI3): 5 3,66 (s, 3H, OCH3), 5,12 (s, 2H), 6,57 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H); 8,23 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,9 Hz), 8,80 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 3,1 Hz).
Eksempel 14
l-( 3, 5- difluor- benzvlV6- metoksv- 3-( 2- nitro- benzensulfonvl")- lH- indol ( forbindelse 62, struktur 6 ifølge skjema II, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3=>R<4=>H, R<5=>OMe
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol (40 mg, 0,09 mmol) i CH2CI2(4 ml) ble det tilsatt meta-klorperbenzosyre (46,5 mg, 0,27 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 6 t. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved LC-MS for å gi tittelforbindelsen (14,5 mg, utbytte = 34 %).
HPLC: 4,38 min., renhet 100 %; TLC (heptan/etylacetat 1:1): Rf = 0,6;<!>H NMR (CDCI3): 5 3,71 (s, 3H, OCH3), 5,25 s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 3,1), 6,62 (m, 1H), 6,07-6,11 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 3,1 Hz), 7,63 (m, 4H), 7,72 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,9 Hz).
Eksempel 15
6- metoksy- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvn- l- pvridin- 2- vlmetyl- lH- indol-monohvdroklorid ( forbindelse 10).
Til en løsning av 6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol i metylenklorid ble det tilført HCl-gass helt til det organiske saltet krystalliserte. Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering.
LC-MS: 4,04 min. (MH<+>= 392);<]>H NMR (DMSO): 8 3,78 (s, 3H, OCH3), 5,78 (s, 2H, NCH2), 6,77 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 2,0 Hz), 6,93 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 0,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,08 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 8,27 (dd, 1H, Jl = 7,8 Hz, J2 = 1,6 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 6,7 Hz).
Eksempel 16
l-( 3. 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvn- lH- indol- 6- vlamin ( forbindelse 57. struktur 23 ifølge skjema V. hvor R<1>- 3. 5- difluorfenvl. R<2>- 2- nitrofenyl.R<3>=R<4>=H
a) l-( 3, 5- difluor- benzyl)- 6- nitro- lH- indol ( struktur 19 ifølge skjema V, hvor R<1>=3. 5- difluorfenvl. R<3>=R<4=>H
Til en løsning av 6-nitroindol (162 mg, l,0mmol) i DMF (4 ml) ble det tilsatt NaH (60 % dispersjon på olje; 80 mg, 2,0 mmol). Den resulterende mørke løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. 3,5-difluorbenzylbromid (129^1, 1,1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt, helt i surgjort vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset over en Si02-kolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (270 mg, utbytte = 94 %).
LCMS: 5,54 min. (100,0 %, MH<+>= 289);<]>H NMR (CDC13): 5 5,40 (s, 2H, CH^Ar), 6,58 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,75 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz).
b) l-( 3, 5- dilfuor- benzvO- lH- indol- 6- ylamin ( struktur 20 ifølge skjema V, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<3>=R<4=>H)
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-6-nitro-lH-indol (144 mg, 0,5 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt saltsyre 37 % (80^1) og SnCl2.2H20 (600 mg). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 60°C i 40 t og ble konsentrert i vakuum. Resten ble helt i etylacetat og en konsentrert NaHC03-løsning ble tilsatt. To-lag fasesystem ble filtrert over dekalitt for å fjerne tinnsalter og filtratet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset over en Si02-kolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (89 mg, utbytte = 69 %).
LCMS: 3,20 min. (97,7 %, MH<+=>259);<]>H NMR (CDC13): 5 5,12 (s, 2H, CH^Ar), 6,52 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,63 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz). c) l-( 3, 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6- vlamin ( forbindelse 57, struktur 23 ifølge skjema V, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl,
R<3>=R<4>=H)
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-ylamin (25 mg, 0,1 mmol) i DCM (4 ml) ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfenylklorid. Den resulterende gule løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og renset over Si02-kolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen som et orangefarget fast stoff (11,6 mg, utbytte = 28 %).
LCMS: 5,11 min. (100,0 %, MH<+>= 412);<]>H NMR (CDC13): 5 5,22 (s, 2H, CH^Ar), 6,56 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,00 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz) 7,49 (m, 1H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,2 Hz, J2 = 1,2 Hz).
Eksempel 17
N- ri-( 3, 5- difluor- benzvn- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6- vll- acetamid
( forbindelse 58, struktur 22 ifølge skjema V, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2-nitrofenyl.R3=R4=H. Z = metyl)
Generell metode 5: Omsetning av et syreanhydrid med en 6-aminoindol ifølge struktur 20 for å gi forbindelser med struktur 21, etterfulgt av sulfanylering av indol 3-posisjonen for å gi forbindelser med struktur 22 (skjema V).
a) N- ri-( 3. 5- dilfuor- benzyl)- lH- indol- 6- vll- acetamid ( struktur 21 ifølge skjema V, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R3=R4=H, Z = metyl)
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-ylamin (25 mg, 0,1 mmol) i DCM (4 ml) ble det tilsatt pyridin (25^1) og eddiksyreanhydrid (9,8 ul, 0,llmmol) og omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 10 ml vann og nøytralisertmed NaHC03og ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum for å gi rå forbindelse som et off-white fast stoff (23,3 mg, utbytte = 84 %). Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
LCMS: 4,10 min. (97,4 %, MH<+>= 301);<]>H NMR (CDC13): 5 2,18 (s, 3H, CH3CON), 5,28 (s, 2H, CH^Ar), 6,53 (d, 1H, J = 3,1), 6,58 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 1,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,90 (s, 1H).
b) N- ri-( 3. 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- lH- indol- 6- vll- acetamid ( forbindelse 58, struktur 22 ifølge skjema V, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<2>=2 -
nitrofenyl.R3=R4=H. Z - metyl)
Til en løsning av N-[l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-yl]-acetamid (23,3 mg, 0,08 mmol) i dietyleter (4 ml) ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfenylklorid (14,7 mg, 0,09 mmol). Den resulterende gule løsningen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og renset over en SiC>2-kolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (35,0 mg, utbytte = 96 %).
LCMS: 4,26 min. (98,6 %, MH<+>= 454);<]>H NMR (DMSO): 8 2,03 (s, 3H, CH3CON), 5,51 (s, 2H, CH^Ar), 6,89 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J2 = 1,2 Hz), 6,95 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 1,2 Hz).
Eksempel 18
N- ri-( 3. 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- lH- indol- 6- vll- 2. 2. 2-trifluoracetamid ( forbindelse 59, struktur 22 ifølge skjema V, hvor R<1>- 3, 5-difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R3=R4=H, Z = trifluormetyl
Ifølge generell metode 5, trinn a): N-[l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid ble fremstilt ved anvendelse av l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-ylamin (17,7 mg, 69^mol), pyridin (17^1) og trifluoreddiksyreanhydrid (9,68^1, 70^mol). Forbindelsen ble renset over en SiC«2-kolonne (heptan/etylacetat 9:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (10,9 mg, utbytte = 61 %).
LCMS: 4,41 min. (82,1 %, MH<+>= 355)
Ifølge generell metode 5, trinn b): N-[l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid ble fremstilt ved anvendelse avN-[l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid (10,9 mg, 31^mol) og 2-nitrobenzensulfenylklorid (5,7 mg, 37^mol). forbindelsen ble renset over en HPLC-kolonne (MeCN/H20) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (10,2 mg, utbytte = 65 %).
LCMS: 4,65 min. (89,0 %, MH<+>= 508);<]>H NMR (DMSO): 8 5,56 (s, 2H, CH^Ar), 6,87 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J2 = 1,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, Jl = 8,3 Hz, J2 = 2,0 Hz).
Eksempel 19
Forbindelse 97; N- ri-( 3, 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanyl)- lH- indol- 6- vll-2- fluor- acetamid, struktur 28 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2-nitrofenyl.R<3=>R<4=>H.Z<1>= monofluormetyl. a) l-( 3, 5- difluor- benzyl)- 6- nitro- lH- indol, struktur 19 ifølge skjema VII hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R<2=>R<3=>R<4=>H.
Til en løsning av 6-nitro-lH-indol (19,5 g, 120 mmol) i NMP (500 ml) ble det tilsatt at 0°C cesiumkarbonat (39,1 g, 120 mmol). Etter omrøring i 30 min. ved 0°C 3,5-difluorbenzylbromid (30,0 g, 144 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 18 t. Blandingen ble deretter helt i mettet vandig ammoniumklorid (1 1) og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med H2O (2 x 500 ml) og saltvann (500 ml) og tørket (Na2SC«4) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (65 g, gult fast stoff) som ble anvendt uten ytterligere rensing. b) l-( 3, 5- difluor- benzyl)- lH- indol- 6- vlamin, struktur 20 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2=R3R<4=>H.
EtOH 96 % (1 1) ble tilsatt til l-(3,5-difluor-benzyl)-6-nitro-lH-indol og blandingen ble deretter omrørt ved 60°C helt til det hele materialet var oppløst. 37 % HC1 (37 ml) ble tilsatt etterfulgt av tinn(II)kloriddihydrat (268 g, 1,19 mol) og omrøringen ble fortsatt ved 60°C i 18 t. Etter at blandingen var blitt avkjølt ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Etylacetat (800 ml) ble tilsatt og blandingen ble helt i mettet vandig NaHCC*3 (1 1) og filtrert over kiselguhr. Lagene ble separert og det organiske laget ble vasket med H2O (2 x 500 ml) og saltvann (500 ml), tørket (Na2SC>4) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (54 g, brun olje/faststoff) som ble anvendt uten ytterligere rensing. c) ri-( 3. 5- difluor- benzyl)- lH- indol- 6- vll- karbaminsvre fert- butylester. struktur 26 ifølge skjema VII, hvorR<1>=3, 5- difluorfenyl, R<2=>R<3=>R<4=>H. l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-ylamin ble løst opp i NMP (1 1) og trietylamin (34 ml, 242 mmol) ble tilsatt etterfulgt av di-ter/-butyldikarbonat (53 g, 242 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. Blandingen ble deretter helt i mettet vandig NaHCC«3 (1,5 1) og ekstrahert med etylacetat (3 x 750 ml). De kombinerte organiske lagene ble deretter vasket med H20 (1 1) og saltvann (11), tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble deretter renset ved anvendelse av kolonnekromatografi (heptan/etylacetat 4:1) for å gi tittelforbindelsen (39 g, 109 mmol, 91 % (tre trinn), hvitt faststoff). d) ri-( 3, 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanyl)- lH- indol- 6- vll- karbaminsvre fert- butylester, struktur 27 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2-nitrofenvl,R<3=>R<4=>H.
Til en løsning av [l-(3,5-difluor-benzyl)-lH-indol-6-yl]-karbaminsyre tert-butylester (39 g, 109 mmol) i dietyleter (750 ml) ble det tilsatt 2-nitrobenzensulfenylklorid (20,4 g, 109 mmol) og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 t. Blandingen ble deretter helt i mettet vandig NaHC03(1 1) og ekstrahert med etylacetat (2 x 300 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med H2O (400 ml) og saltvann (400 ml), tørket og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (56 g, gult faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing. e) l-( 3, 5- difluor- benzvl)- 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- lH- indol- 6- ylamin, struktur 23 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R3=R4=H.
[l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-yl]-karbaminsyre tert-butylester ble løst opp i CH2CI2(1 1) og under nitrogenatmosfære ble trifluoreddiksyre (48 ml, 624 mmol) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter
omrøring i 1 t ble en ytterligere porsjon av trifluoreddiksyre (48 ml, 624 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i en ytterligere time. Blandingen ble deretter fortynnet med CH2C12(500 ml) og H20 (1 1) og 3N NaOH-løsning ble tilsatt helt til pH til blandingen var 11-12. Lagene ble deretter separert og det organiske laget ble vasket med H20 (500 ml) og saltvann (500 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi råproduktet. Produktet ble deretter renset ved anvendelse av kolonnekromatografi (heptan/etylacetat 1:1) for å gi tittelforbindelsen (28 g, 68 mmol, 63 % (to trinn) rødt/brunt fast stoff).
Generell metode 6: Omsetning av et syreklorid (metode a), karboksylsyre (metode b) og sulfonylklorid (metode c) med en 6-aminoindol ifølge struktur 23 for å gi forbindelser ifølge struktur 28 og 29 (skjema VII).
Metode a, b og c kan alle bli utført ved anvendelse av den samme prosedyren som er eksemplifisert nedenfor for metode a.
Til en løsning av l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-ylamin (300 mg, 0,73mmol) i CH2C12(7 ml) ble det tilsatt ved 0°C trietylamin (0,12 ml, 0,87 mmol). Deretter ble monofluoracetylklorid (50 0,73 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter konsentrert og renset ved anvendelse av flash kolonnekromatografi (CH2Cl2/MeOH 99:1) for å gi forbindelse 97 (317 mg, 0,67 mmol, 92 %, gult fast stoff).
<]>H NMR (DMSO) 5 4,82 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,1 Hz), 6,98-7,01 (m, 2H), 7,20 (tt, 1H, Jl = 9,5 Hz, J2 = 3,0 Hz), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,1 Hz), 10,15 (s, 1H).
Ifølge generell metode 6 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 20
Ifølge generell metode 3 ble følgende forbindelser fremstilt:
Forbindelse 61: l-( 3, 5- difluor- benzvl>- 3-( 2- nitro- fenylsulfanvn- lH- indol- 6- ol, struktur 25 ifølgeskjema VI, hvor R<1>= 3, 5- difluorfenyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3>=R<4>=H. R<5>=OH.
Til en løsning av forbindelse 63 (240 mg, 0,56 mmol) i CH2CI2(10 ml) ble det tilsatt ved 0°C bortrifluorid-metylsulfidkompleks (2,37 ml, 22,5 mmol). Etter omrøring i 2 timer ved 0°C ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 4 t. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann (20 ml) og etter tilsetning av etylacetat (10 ml) ble lagene separert. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig NaHCC*3 (20 ml) og saltvann (20 ml) og tørket over Na2SC«4. Konsentrering ga råproduktet som ble renset ved anvendelse av flash kromatografi (heptan/etylacetat 3:2) for å gi forbindelse 61 som en gul olje (87 mg, 0,21 mmol, 38 %).
<]>H NMR (CDCI3) 5 4,75 (2, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz).
Eksempel 22
Forbindelse 109: 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- l- pyridin- 2- vlmetvl- lH- indol- 6-karboksylsvredimetylamid, struktur 15 ifølge skjema IV, hvor R<1>= 2- pyridyl, R<2>= 2- nitrofenyl,R<3>=R4=H,R<8>=R<9=>Me.
a) 1 - pyridin- 2- vlmetyl- lH- indol- 6- karboksylsvremetylester
Under en nitrogenatmosfære: til en løsning av lH-indol-6-karboksylsyremetylester
(for syntese se eksempel 2a), 2,47 g, 14,1 mmol) i NMP (140 ml) ble det tilsatt CS2CO3(10,1 mg, 31 mmol) ved 0°C. Etter omrøring i 15 min. ble 2-pikolylkloridhydroklorid (2,77 g, 16,9 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. Etylacetat (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid (3x150 ml) og saltvann (200 ml). Den organiske fasen ble tørket (NaiSCU) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi (etylacetat/heptan 1:3) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje som sakte krystalliserte ved henstand (2,72 g, 10,2 mmol, 72 %). b) 3-( 2- nitro- fenylsulfanyl)- 1 - pvridin- 2- vlmetyl- 1 H- indol- 6-karboksylsyremetylester, struktur 13 ifølge skjema IV. hvor R<1>= 2- pyridyl, R<2>= 2-nitrofenvl,R<3=>R<4=>H.
Til en løsning av l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karboksylsyremetylester (2,72 g, 10,2 mmol) i diklormetan (75 ml) ble det tilsatt ved romtemperatur en løsning av 2-nitrobenzensulfenylklorid (1,93 g, 10,2 mmol) i diklormetan (75 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 24 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi (etylacetat/heptan 1:5 til 1:2) for å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (3,21 g, 7,65 mmol, 75<%>)<.>c) 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- l- pvridin- 2- vlmetyl- lH- indol- 6- karboksvlsvre, struktur 14 ifølge skjema IV. hvor R<1>= 2- pvridvl. R2 = 2- nitrofenyl. R<3=>R<4=>H.
Til en suspensjon av 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karboksylsyremetylester (3,0 g, 6,58 mmol) i dioksan (65 ml) ble det tilsatt en løsning av LiOH.thO (1,66 g, 39,6 mmol) i vann (65 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved 60°C. Blandingen ble deretter surgjort til pH 6 ved tilsetning av 15 % vandig HC1 og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert for å gi et gult pulver. Produktet ble omkrystallisert fra heptan/etylacetat for å gi tittelforbindelsen som gule/orange krystaller (2,47 g, 6,09 mmol, 93 %).
Generell metode 7: amidering av 6-karboksylindoler ifølge struktur 14 for å gi 6-karboksamidindoler ifølge struktur 15 (skjema IV).
Under nitrogenatmosfære: til en løsning av 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karboksylsyre (700mg, 1,73 mmol) i tørr CH2C12(70 ml) ble det tilsatt DIPEA (0,9 ml, 5,2 mmol), TBTU (840 mg, 2,6 mmol) og dimetylaminhydroklorid (420 mg, 5,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur og deretter helt i mettet vandig NaHCC«3 (100 ml). Det organiske laget ble deretter vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble deretter renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/MeOH 95:5) for å gi forbindelse 109 (540 mg, 1,25 mmol, 72 %, gult faststoff).
<]>H-NMR (CDC13): 5 2,97 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,51 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 8,28 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 4,6 Hz).
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av generell prosedyre 7:
Eksempel 23
Forbindelse 118: N- r3-( 2- nitro- fenvlsulfanvn- l- pvrimidin- 5- vlmetvl- lH- indol- 6-yll- formamid. struktur 28 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3. 5- pvrimidvl. R2 =2 - nitrofenvl.R<3=>R<4=>H, Z=H
a) 6- nitro- 1 - pvrimidin- 5- ylmetyl- 1 H- indol
5- (hydroksymetyl)pyrimidin (16,2 g, 147 mmol) ble løst opp i 500 ml av CH2CI2og
avkjølt til -40°C. MsCl (16,0 g, 140 mmol) ble tilsatt ved -40°C. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time og latt nå -20°C. Løsningen ble anvendt som den er. 6-nitroindol-1 H-indol (35,6 g, 220 mmol) ble løst opp i 750 ml DMF og NaH (50 %, 12 g, 250 mmol) ble tilsatt i porsjoner og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C og løsning av mesylat ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble latt nå romtemperatur over natt. Blandingen ble deretter stoppet med vann og ekstrahert med etylacetat (2x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med vann (2x) og saltvann og tørket over Na2SC*4. Etter konsentrering i vakuum ble materialet renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika, heptan/etylacetat (1:1)-»(1:4)) for å gi forbindelsen tittelforbindelsen som et gult fast stoff (14 g, 55 mmol, 39 %).
b) 1 - pvrimidin- 5 - ylmetyl- 1 H- indol- 6- vlamin
6- nitro-l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol (4,1 g, 16,1 mmol) ble løst opp i 100 ml av
THF og 100 ml isopropanol. Pd/C (2 g) ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt under en H2-atmosfære (ballong) i 2 timer. Blandingen ble filtrert over celitt og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen etter konsentrering (3,5 g, 15,6 mmol, 97 %).
c) l- pvrimidin- 5- vlmetvl- lH- indol- 6- vl)- karbaminsvretert- butylester l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-ylamin (5,5 g, 24,6 mmol) ble løst opp i 100 ml
NMP og trietylamin (3,5 g, 35 mmol) og di-te/t-butyldikarbonat (7,0 g, 32 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natt, stoppet med NaHC03-met og ekstrahert med toluen (3x). De kombinerte organiske lagene ble vasket medvann (4x) og saltvann og tørket over Na2SC«4. Konsentrering av lagene ga tittelforbindelsen (3,1 g, 39 %).
d) r3-( 2- nitro- fenvlsulfanvlVl- pvrimidin- 5- vlmetyl- lH- indol- 6- vl1- karbaminsvre tert- butylester l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-yl)-karbaminsyre tert-butylester (3,1 g, 9,6 mmol) ble løst opp i 150 ml CH2C12og 2-nitrobenzensulfenylklorid (1,86 g, 9,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble deretter omrørt i 18 timer og stoppet med NaHCC«3-met og ekstrahert med etylacetat (2x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket over Na2SC«4. Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika, heptan/etylacetat (1:1) som ga tittelforbindelsen som et gult fast stoff (3,8 g, 83 %). e) N- r3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- l- pvrimidin- 5- vlmetyl- lH- indol- 6- vll- formamid [3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-yl]-karbaminsyre tert-butylester (3,8 g, 8,0mmol) ble løst opp i 150 ml maursyre og omrørt i 4 timer. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum. NaHCC>3-met ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(2x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Løsningen ble latt stå over natt. Det dannede faststoffet ble filtrert og ga en blanding av forbindelse 118 og struktur 23 ifølge skjema VII, hvor R<1>= 3,5-pyrimidyl, R2 = 2-nitrofenyl, R<3=>R<4=>H (2,4 g).
Forbindelse 118:<]>H NMR (CDCl3+dråpe MeOD) 5 5,47 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 6,99 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 8,66 (s, 2H), 9,16 (s, 1H).
Eksempel 24
Forbindelse 119: 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvl)- l- pvridin- 2- vlmetyl- lH- indol- 6-karbonitril, struktur 3 ifølge skjema I, hvor R<1>= 2- pyridyl, R2 = 2- nitrofenyl, R<3>=R<4>=H. R<5>=CN
a) Til en løsning av lH-indol-6-karbonitril (1,00 g, 7,04 mmol) i dietyleter (50 ml) ble det tilsatt ved rt 2-nitrobenzensulfenylklorid (1,34 g, 7,04 mmol) og
reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t. Blandingen ble deretter konsentrert og råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi (etylacetat/heptan 1:4 -> 4:1) for å gi 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karbonitril (l,62g, 5,49 mmol, 78 %).
b) Til en løsning av 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-karbonitril (200 mg, 0,68 mmol) i DMF (5 ml) ble det tilsatt ved 0°C Cs2C03(442 mg, 1,36 mmol) og
blandingen ble omrørt i 20 min. Deretter ble 2-pikolylkloridhydroklorid (112 mg, 0,68 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 t ved romtemperatur. Vandig mettet NaHCC>3 ble deretter tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket (NaiSCu) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi for å gi forbindelse 119 (223 mg, 0,58 mmol, 85 %).
<]>H NMR (CDC13) 5 5,54 (s, 2H), 6,86, (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 7,04 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (td, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,9 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Ifølge generell metode 3 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 25
Forbindelse 120: 3-( 2- nitro- fenvlsulfanvi)- l- pvridin- 2- vlmetvl- lH- indol- 6-karbonitrilmonohvdroklorid
Konsentrert saltsyre (0,0225 ml) ble tilsatt til en løsning i forbindelse 119 (0,093 g) i dioksan. Blandingen ble omrørt i 20 min. og deretter konsentrert under redusert trykk for å gi forbindelse 120 (0,096 g).
<]>H NMR (MeOD) 5 6,01 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,1 Hz), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, Jl = 7,6 Hz, J2 = 1,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 8,44 (td, 1H, Jl = 8,4 Hz, J2 = 1,1 Hz), 8,85 (dd, 1H, Jl = 6,1 Hz, J2 = 1,9 Hz).
Forbindelsene ble testet for deres androgene reseptoraktivitet i en trans aktiveringsanalyse og i en bindingsanalyse.
(Anti-)androgen aktivitet til testforbindelsene (EC50 og intrrinsisk aktivitet) ble bestemt i en in vitro bioanalyse i kinesisk hamsterovarie (CHO) celler stabilt transfektert med human androgen reseptorekspresjonsplasmid og et reseptorplasmid hvor MMTV-promoteren er koblet til luciferasereportergenet. Cellelinjen (CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA er beskrevet i Schoonen et al., (2000), Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 74(4):213-322. Den antiandrogene aktiviteten til en testforbindelse ble bestemt ved inhibisjon av transaktiveringen via androgenreseptor til enzym luciferase i fravær av 1 nM DHT (5a-dihydrotestosteron, 17p-hydroksy-5a-androstan-3-on). Den intrinsiske aktiviteten til antiandrogen aktivitet ble bestemt i nærvær av referanseantiandrogen 2-hydroksy-2-metyl-N-(4-nitro-3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid (hydroksyflutamid), og innstilt på 100 %. For androgen aktivitet ble maksimal intrinsisk aktivitet i nærvær av 100 nM DHT innstilt på 100 %. Resultatene er presentert i tabell 4.
Anmerkning 1: EC50 skala: +++ <5 nM; ++ mellom 5 og 100 nM; + <1000 nM; + mellom 1000 og 10000 nM; -> 10000 nM
Anmerkning 2: effektivitetsskala (maksimal intrinsisk aktivitet, dvs. intrinsik aktivitet observert i nærvær av 100 nM DHT, ble satt til 1,00): ++ > 0,80; + mellom 0,50 og 0,80; + mellom 0,20 og 0,50; -< 0,20.
Den androgene aktiviteten (EC50, potens og efefektivitet) til forbindelsene i tabell 5 ble bestemt i en in vitro bioanalyse av kinesisk hamsterovarie (CHO) celler stabilt trans fektert med human androgen reseptorekspresjonsplasmid og et reporterplasmid hvor MMTV-promoteren er koblet til luciferasereportergenet. Cellelinjen CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA er beskrevet i Schoonen et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2002; 74: 213-222). Androgenreseptoraktivitet til forbindelsene ble bestemt i nærvær av 0,1^mol/1 onapriston. Maksimal effektivitet i nærvær av 100 nmol/1 DHT ble innstilt på 100 %. Potensene blir uttrykt som prosentandeler av DHT-aktivitet.
Anmerkning 1: potensskala: ++ > 5 %; + mellom 1 % og 5 %; + mellom 0,1 % og 1 %.
Anmerkning 2: effektivitetsskala (maksimal intrinsisk aktivitet, dvs. intrinsisk aktivitet observert i nærvær av 100 nM DHT, ble satt til 1,00): ++ > 0,80; + mellom 0,50 og 0,80; + mellom 0,20 og 0,50; -< 0,20.
Bestemmelse av kompetitiv binding til cytoplasmisk human androgen reseptor fra rekombinante CHO-celler ble anvendt for å vurdere den relative bidningsaffiniteten (RBA) til en testforbindelse for androgene reseptorer tilstede i cytosol dannet av rekombinant CHO-cellelinje, CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA.
Forbindelse 63 og forbindelse 92 ble testet i denne bindingsanalysen og begge forbindelsene ble funnet å ha en relativ bindingsaffinitet > 1 % i forhold til DHT.

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel
hvor X er S, SO eller S02; R<1>er en 5- eller 6-leddet monosyklisk, hetero- eller homosyklisk, mettet eller umettet ringstruktur valgt blant fenyl, tetrahydropyranyl, tienyl, isoksazolyl, pyridyl, tiazolyl, morfolinyl, (3C-7C)cykloalkyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, CN, (lC-4C)fluoralkyl, nitro, (lC-4C)alkyl, (lC-4C)alkoksy eller (1C-4C)fluoralkoksy; R er 2-nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oksid, 2-benzamid, 2-benzosyremetylester eller 2-metoksyfenyl; R<3>er H, halogen eller (lC-4C)alkyl; R<4>er H, OH, (lC-4C)alkoksy eller halogen; R<5>er H, OH, (lC-4C)alkoksy, NH2, CN, halogen, (lC-4C)fluoralkyl, N02, hydroksy(Cl-C4)alkyl, C02H, C02(lC-6C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R<6>er (lC-6C)acyl eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer, S(0)2(lC-4C)alkyl, eller S(0)2aryl, hvor aryl er valgt blant tienyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl eller én eller flere halogenatomer, eller R<5>er C(0)N(R<8>,R<9>), hvor R<8>og R<9>er hver uavhengig H, (3C-6C)sykloalkyl, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (1C- 4C)alkylester av karboksy(lC-4C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminokarbonyl, eller fenyl, pyridyl eller tienyl, eller R<8>og R<9>danner sammen med N en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylring eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl; eller et salt eller en hydratform derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat Ri er en 5- eller 6-leddet monosyklisk, hetero- eller homosyklisk, mettet eller umettet ringstruktur valgt blant fenyl, tetrahydropyranyl, tienyl, isoksazolyl, pyridyl, tiazolyl, morfolinyl, (3C-7C)cykloalkyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen CN, CF3, nitro, metoksy, trifluormetoksy eller metyl; R2 er 2-nitrofenyl, 2-cyanofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oksid, 2-benzamid, 2-benzosyremetylester eller 2-metoksyfenyl; R3 er H, halogen eller (lC-2C)alkyl; R4 er H eller F.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat R<5>er H, OH, (lC-4C)alkoksy, CN, halogen, (lC-4C)-fluoralkyl, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-6C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er (lC-4C)acyl, eller S(0)2aryl, hvor aryl er valgt blant tienyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med (lC-4C)alkyl eller én eller flere halogenatomer, eller R<5>er C(0)N(R<8>R<9>), hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H, (3C-6C)sykloalkyl, eller CH2R<10>hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (Cl-C3)alkyl, (lC-4C)-alkylester av karboksy(lC-4C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono- eller di(Cl-C4)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(Cl-C4)alkyl)-aminokarbonyl, eller fenyl, pyridyl eller tienyl, eller R8 og R<9>danner sammen med N en pyrrolidinyl-, morfolinyl- eller piperazinylring eventuelt substituert med (1C-4C)alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert vedat R<3>er H eller halogen; R<4>er H; R<5>er H, OH, (lC-4C)alkoksy, CN, F, Cl, CF3, N02, hydroksy(Cl-C4)alkyl, C02(lC-6C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er (lC-3C)acyl eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer eller R<5>er C(0)N(R<8>R<9>), hvor R<8>og R<9>hver er uavhengig H, (3C-5C)sykloalkyl, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (lC-2C)alkylester av karboksy(lC-2C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, (mono-eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl, (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminokarbonyl, (3C-5C)sykloalkyl, eller pyrrolidinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat X er S eller S02; R<2>er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-benzamid, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R<3>er H eller F; R<5>er H, OH, (lC-2C)alkoksy, CN, F, Cl, CF3, N02, hydroksy(lC-4C)alkyl, C02(lC-4C)alkyl, eller R<5>er NHR<6>, hvor R6 er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, eller trifluoracetyl, eller R<5>er C(0)N(R8R<9>), hvor R<8>er H, og R<9>er H, syklopropyl ellerR<9>er CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-2C)alkyl, hydroksy(lC-2C)alkyl, metoksy(lC-2C)alkyl, syklopropyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat X er S; R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R<2>er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R<3>er H; R<5>er OH, (lC-2C)alkoksy, CN, CF3, N02, hydroksy(Cl-C4)alkyl, C02(1C-4C)alkyl, eller NHR<6>, hvor R<6>er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, eller trifluoracetyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert vedat R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, eller pyrazin-2-yl; R<2>er 2-nitrofenyl, eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er OH, (lC-2C)alkoksy, CN, hydroksy(lC-4C)alkyl, eller NHR<6>, hvor R6 er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl eller trifluoracetyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert vedat R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, eller pyrimidin-4-yl; R<2>er 2-nitrofenyl; R<5>er OH, (lC-2C)-alkoksy, CN eller NHR<6>, hvor R<6>er formyl, acetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, eller trifluoracetyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av 6-metoksy-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 -pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 - pyridin-2-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyridin-2-ylmetyl-1 H-indol-6-karbonitril-hydroklorid, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 -pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril, 3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-l-pyrimidin-4-ylmetyl-lH-indol-6-karbonitril, N-[l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-lH-indol-6-yl]-2-fluor-acetamid, og N-[3-(2-fenylsulfanyl)-l-pyrimidin-5-ylmetyl-lH-indol-6-yl]-formamid.
10. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert vedat X er S; R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R2 er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R3 er H; R<5>er C(0)N(R8,R<9>), hvor R8 er H, og R<9>er H, eller CH2R<10>er H, (lC-2C)alkyl, hydroksy(lC-2C)alkyl eller metoksy(lC-2C)alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert vedat R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, eller pyridin-3-yl; R2 er 2-nitrofenyl, eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er C(0)N(R8R<9>), hvor R8 er H og R<9>er CH2R<10>, hvor R<10>er H, eller (1C-2C)alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert vedat den er l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 H-indol-6-karboksylsyremetylamid.
13. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert vedat X er S; R1 er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorfenyl, 3-cyanofenyl, eller 3-nitrofenyl; R2 er 2-nitrofenyl, 2-hydroksymetyl-fenyl, 2-metoksyfenyl, 2-cyanofenyl eller pyridin-2-yl; R3 er H; R<5>er C(0)N(R<8>,R<9>), hvorR8og R<9>er hver uavhengig H, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, (2C-5C)alkenyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl, eller (mono- eller di(lC-4C)alkyl)aminometyl.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert vedat R<1>er 3,5-difluorfenyl, pyridin-2-yl, eller pyridin-3-yl; R2 er 2-nitrofenyl eller 2-hydroksymetyl-fenyl; R<5>er C(0)N(R<8>,R<9>), hvor R8 og R<9>er hver uavhengig H, eller CH2R<10>, hvor R<10>er H, (lC-5C)alkyl, hydroksy(lC-3C)alkyl, eller (lC-3C)alkoksy(lC-3C)alkyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert vedat den er l-(3,5-difluor-benzyl)-3-(2-nitro-fenylsulfanyl)-1 H-indol-6-karboksylsyredimety lamid.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15,karakterisert vedat den er for anvendelse i terapi.
17. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 17, karakterisert vedat en er for behandling av en forstyrrelse valgt fra gruppen bestående av en androgen-reseptorrelatert forstyrrelse, en androgenrelatert forstyrrelse og androgen insuffisiens.
19. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15, for fremstilling av et medikament for behandling av androgen-reseptorrelaterte forstyrrelser, androgenrelaterte forstyrrelser og androgeninsuffisiens.
NO20052012A 2002-11-07 2005-04-25 Indoler, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptor relaterte sykdommer NO329778B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42457902P 2002-11-07 2002-11-07
EP02079648 2002-11-07
PCT/EP2003/050783 WO2004041782A1 (en) 2002-11-07 2003-11-03 Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20052012L NO20052012L (no) 2005-05-26
NO329778B1 true NO329778B1 (no) 2010-12-13

Family

ID=32313841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052012A NO329778B1 (no) 2002-11-07 2005-04-25 Indoler, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptor relaterte sykdommer

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7795280B2 (no)
KR (1) KR20050072812A (no)
AR (1) AR042001A1 (no)
CL (1) CL2003002243A1 (no)
CO (1) CO5580758A2 (no)
DE (1) DE60332769D1 (no)
EC (1) ECSP055782A (no)
EG (1) EG24959A (no)
HK (1) HK1078875A1 (no)
HR (1) HRP20050396A2 (no)
IS (1) IS2700B (no)
LV (1) LV13359B (no)
MX (1) MXPA05004929A (no)
NO (1) NO329778B1 (no)
PE (1) PE20040788A1 (no)
ZA (1) ZA200503559B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200602317A (en) * 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
KR20080114688A (ko) * 2006-01-13 2008-12-31 와이어쓰 5-히드록시트립타민 수용체에 대한 리간드로서의 술포닐 치환된 1ｈ-인돌
DE102006014324B4 (de) * 2006-03-23 2009-01-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
US10385008B2 (en) 2017-01-05 2019-08-20 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCL
CN112423844A (zh) 2018-07-04 2021-02-26 雷迪厄斯制药公司 Rad1901-2hcl的多晶型形式

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN142735B (no) 1974-12-30 1977-08-20 Mcneilab Inc
US4059583A (en) * 1975-11-13 1977-11-22 Mcneil Laboratories, Incorporated Substituted indoles
JPS63313770A (ja) 1987-06-16 1988-12-21 Sumitomo Chem Co Ltd イサチン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする除草剤
ES2054784T3 (es) 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
DE3924052A1 (de) 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
WO1991003585A1 (en) 1989-09-08 1991-03-21 Institute Of Textile Technology Method and apparatus for modifying spun textile yarn
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
US5938792A (en) * 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
GB9204365D0 (en) * 1992-02-28 1992-04-08 Pfizer Ltd Indoles
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
CA2271841C (en) 1996-11-25 2003-07-08 The Procter & Gamble Company 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
US5969155A (en) * 1997-04-11 1999-10-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Conversion of trinitrotoluene into high value compounds
IL123813A0 (en) 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
AU3297099A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Genetics Institute Inc. Inhibitors of phospholipase a2
SK12742000A3 (sk) 1998-02-25 2001-05-10 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
TWI317634B (en) * 2001-12-13 2009-12-01 Nat Health Research Institutes Aroyl indoles compounds
CA2471754A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonist
JP4209332B2 (ja) 2002-02-01 2009-01-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アゴニストとしての置換インドール
ES2313019T3 (es) * 2003-05-09 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Metil-indoles y metil-pirrolopiridinas como angonistas adrenergicos de alfa-1.
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens

Also Published As

Publication number Publication date
AR042001A1 (es) 2005-06-08
US20110065768A1 (en) 2011-03-17
CL2003002243A1 (es) 2005-01-14
LV13359B (en) 2006-03-20
NO20052012L (no) 2005-05-26
US8124647B2 (en) 2012-02-28
IS7804A (is) 2005-04-18
EG24959A (en) 2011-02-18
MXPA05004929A (es) 2005-08-18
US20060128722A1 (en) 2006-06-15
KR20050072812A (ko) 2005-07-12
ECSP055782A (es) 2005-08-11
CO5580758A2 (es) 2005-11-30
DE60332769D1 (de) 2010-07-08
HRP20050396A2 (en) 2005-06-30
HK1078875A1 (en) 2006-03-24
US7795280B2 (en) 2010-09-14
PE20040788A1 (es) 2004-12-10
ZA200503559B (en) 2006-08-30
IS2700B (is) 2010-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003301853B2 (en) Indoles useful in the treatment of androgen- receptor related diseases
ES2353309T3 (es) Hidrazidas del ácido pirrolopiridin-2-carboxílico como inhibidores de glucógeno fosforilasa.
WO2006083454A1 (en) Multicyclic bis-amide mmp inhibitors
ES2324173T3 (es) Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico.
WO2003097598A1 (fr) Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2
WO2007125405A2 (en) Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
SK105393A3 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives, their preparation and their pharmaceutical agents with the content of those
EP1069111A1 (en) Indole derivatives with antiviral activity
WO2004073634A2 (en) Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
MXPA02007249A (es) Inhibidor de la expresion de integrina.
NZ568910A (en) Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
KR19990067056A (ko) 바소프레신과 옥시토신 수용체 리간드로서의 3-스피로-인돌린-2-온 유도체
NO329778B1 (no) Indoler, slike forbindelser for anvendelse i terapi, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av androgen-reseptor relaterte sykdommer
AU2008244576A1 (en) 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
HU225157B1 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, process for preparation of the compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP2008516976A (ja) 抗増殖活性を有するインダンアミド
JP6434528B2 (ja) 置換ピリドン及びピラジノン、並びに好中球エラスターゼ活性の阻害剤としてのその使用
CA2510169A1 (en) N-(indolethyl-)cycloamine compounds
CZ137694A3 (en) Imidazopyridines
HU206207B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
RU2278862C2 (ru) Производные бензофурана
WO2017177838A1 (zh) 取代2,4-(1h,3h) 嘧啶二酮作为parp抑制剂及其应用
KR20030061459A (ko) 카르바졸 유도체 및 그것의 신경펩티드 ｙ5 수용체리간드로서의 용도
AU2012261492A1 (en) Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees