SK12742000A3 - Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK12742000A3
SK12742000A3 SK1274-2000A SK12742000A SK12742000A3 SK 12742000 A3 SK12742000 A3 SK 12742000A3 SK 12742000 A SK12742000 A SK 12742000A SK 12742000 A3 SK12742000 A3 SK 12742000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
SK1274-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasbir S. Seehra
Neelu Kaila
John C. Mckew
Frank Lovering
Jean E. Bemis
Yibin Xiang
Original Assignee
Genetics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Institute, Inc. filed Critical Genetics Institute, Inc.
Publication of SK12742000A3 publication Critical patent/SK12742000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka chemických inhibítorov rôznych fosfolipázových enzýmov, najmä fosfolipázových A2 enzýmov.
Doterajší stav techniky
Leukotriény a prostaglandíny sú dôležité mediátory zápalov, každá z týchto tried zlúčenín prispieva k rozvoju zápalovej reakcie iným spôsobom. Leukotriény zbierajú zápalové bunky, ako sú napríklad neutrofily, na zapálené miesto, podporujú extravazáciu týchto buniek a stimulujú uvoľňovanie superoxidov a proteáz, ktoré poškodzujú tkanivo. Leukotriény hrajú taktiež patofyziologickú úlohu pri hypersenzitivite pociťovanej astmatikmi [Pozri napríklad B. Samuelson a spol., Science, 237:1171 - 76 (1987)]. Prostaglandíny zosilňujú zápal pomocou zvýšenia prietoku krvi, čiže infiltráciou leukocytov do zapálených miest. Prostaglandíny tiež zosilňujú bolestivé reakcie vyvolané podráždením.
Prostaglandíny a leukotriény sú nestabilné a nie sú uložené v bunkách, ale namiesto toho sú syntetizované [W. L. Smith, Biochem. J. 145:315 - 324 (1989)] z kyseliny arachidonovej ako reakcia na podráždenie. Prostaglandíny sú produkované z kyseliny arachidonovej pôsobením enzýmov COX-1 a COX-2. Kyselina arachidonová je tiež substrátom pre zrejmý enzýmový mechanizmus vedúci k tvorbe leukotriénov.
Kyselina arachidonová, ktorá vstupuje do týchto dvoch odlišných zápalových mechanizmov sa uvoľňuje z sn-2 polohy membránových fosfolipidov pomocou fosfolipázových A2 enzýmov (ďalej označovaných ako PLA2). Predpokladá sa, že reakcia katalyzovaná pomocou PLA2 predstavuje krok obmedzujúci rýchlosť pri procese lipidmi sprostredkovanej biosyntézy a pri tvorbe zápalových prostaglandínov a leukotriénov. Ak je fosfolipidovým substrátom PLA2 fosfotidylcholínová trieda látok s éterovou väzbou v sn-1 polohe, produkovaný
-2lysofosfolipid je priamym prekurzorom faktora aktivujúceho krvné doštičky (ďalej nazývaný PAF), ďalšieho silného mediátora zápalov [S.l. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58(1988)].
Väčšina protizápalových terapií sa sústredila na zabránenie tvorby buď prostaglandínov alebo leukotriénov z týchto odlišných mechanizmov, ale nie na zabránenie tvorby oboch z nich. Napríklad ibuprofén, aspirín a indometacín sú všetko NSAID, ktoré inhibujú tvorbu prostaglandínov prostredníctvom C0X-1/C0X2, ale nemajú žiaden účinok na zápalovú tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidonovej v iných mechanizmoch. Naopak, zileuton inhibuje len mechanizmus konverzie kyseliny arachidonovej na leukotriény, bez ovplyvnenia tvorby prostaglandínov. Žiadne z týchto široko používaných protizápalových činidiel neovplyvňuje tvorbu PAF.
Podľa toho bola priama inhibícia činnosti PLA2 navrhnutá ako užitočný mechanizmus pre terapeutické činidlo, t.j. na interferenciu so zápalovou reakciou. [Pozri napríklad J. Chang a spol., Biochem. Pharmacol., 36: 2429 - 2436 (1987)].
Skupina PLA2 enzýmov charakterizovaná prítomnosťou sekvencie sekrečného signálu a napokon vylučovaná bunkou, bola sekvenovaná a štrukturálne definovaná. Tieto vylučované PLA2 majú molekulovú hmotnosť približne 14 kD a obsahujú sedem disulfidových väzieb, ktoré sú potrebné pre ich činnosť. Tieto PLA2 sa nachádzajú vo veľkých množstvách v pankrease cicavcov, včelom jede a rôznych hadích jedoch. [Pozri napríklad odkazy 13 až 15 v Chang a spol., citovanom vyššie; a E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205 - 220 (1987).] Predpokladá sa však, že pankreatický enzým slúži na tráviacu funkciu a ako taký by nemal byť dôležitý pri tvorbe zápalových mediátorov, ktorých tvorba musí byť silne regulovaná.
Bola určená primárna štruktúra prvého ľudského nepankreatického PLA2. Tento nepankreatický PLA2 sa nachádza v krvných doštičkách, synoviálnej tekutine a slezine a je tiež vylučovaným enzýmom. Tento enzým je členom vyššie zmienenej skupiny. [Pozri J.J. Seilhamer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5335 - 5338 (1989); R. M. Kramer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5768 - 5775 (1989); a A. Kando a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163;42 - 48 (1989)]. Je však pochybné, či tento enzým je dôležitý pri syntéze prostaglandínov, leukotriénov a PAF, pretože
-3nepankreatický PL7\2 je extracelulárnou bielkovinou, ktorá by sa ťažko regulovala, a ďalšie enzýmy v biosyntetickom mechanizme týchto látok sú vnútrobunkové proteíny. Naviac existuje dôkaz, že PLA2 je regulovaný pomocou proteínkinázy C a G [R. Burch a J Axelrod, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S 84: 6374 - 6378 (1989)], ktoré sú cytosólovými proteínmi, ktoré musia pôsobiť na vnútrobunkové proteíny. Bolo by nemožné pre nepankreatický PI_A2 pôsobiť v cytosóle, pretože vysoký redukčný potenciál by redukoval disulfidové väzby a inaktivoval by enzým.
V myších makrofágových bunkových kmeňoch bol identifikovaný myší PLA2, označovaný ako RAW 264.7. Špecifická aktivita 2 mol/min/mg, odolná redukčným podmienkam, sa uvádza v spojení s približne 60 kD molekulou. Avšak tento proteín nebol vyčistený na homogénnu látku. [Pozri C. C. Leslie a spol., Biochem. Biophys. Acta., 963: 476 - 492 (1988)]. Odkazy citované vyššie sú včlenené v tomto dokumente ako informácia týkajúca sa funkcie fosfolipázových enzýmov, najmä PLA2.
Identifikovaný a klonovaný bol tiež cytosólový fosfolipázový A2 (ďalej označovaný „cPLA2“). Pozri U.S. Patenty č. 5,322,776 a 5,354,677, ktoré sú včlenené v tomto dokumente odkazom ako celok. Enzým týchto patentov je vnútrobunkový PLA2 enzým, čistený z jeho prírodného zdroja alebo inak produkovaný v čistej forme, ktorý pôsobí vnútrobunkovo na tvorbu kyseliny arachidonovej pri odozve na zápalové podnety.
Teraz je potrebné identifikovať farmaceutický užitočné látky, ktoré inhibujú pôsobenie týchto fosfolipázových enzýmov, na použitie pri liečení zápalových stavov, najmä tam, kde inhibícia tvorby prostaglandínov, leukotriénov a PAF sú požadovanými výsledkami pôsobenia. V tejto oblasti teda zostáva potreba identifikácie takýchto protizápalových činidiel na terapeutické použitie pri rozličných chorobných stavoch.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca
kde
R1 a R1' sú nezávisle vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCioalkylu, výhodne CiC6alkylu, -S-CrCwalkylu, výhodne -S-Ci-C6alkylu, CrCioalkoxylu, výhodne Cr C6alkoxylu, -CN, -NO2, -NH2, -NH(CrC6), -N(Ci-C6)2, fenylu, -O-fenylu, -S-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
R6 je vybrané z H, Ci-Cealkylu, CrCealkoxylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -Obenzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Cr C6alkoxylu, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybraný z -OH, -CF3, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(CiC6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami
-5vybranými z halogénu, -CN, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-CiOalkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr Cioalkoxylu, výhodne Ci-C6alkoxylu, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NHCi-C6alkylu, -N(Ci-C6alkylu)2, -N-SO2-CrC6alkylu alebo -SO2-Ci-C6alkylu;
R3 je vybrané z H, -CF3, CrCenižšieho alkylu, Ci-C6nižšieho alkoxylu, C3Ci0cykloalkylu, -Ci-C6alkyl-C3-Ci0cykloalkylu, -CHO, halogénu alebo skupiny vzorca -ľ2-M2, kde
L2 znamená spojovaciu a premosťovaciu skupinu vzorca -(CH2)„-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)„-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)„-O-(CH2)„- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)C(O)X, kde X = O, N;
M2 je vybrané zo skupiny CrCenižší alkyl, Ci-Cenižší alkoxy, C3-Ciocykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-Cioalkylu, výhodne CrCeälkylu, Ci-Ci0alkoxylu, výhodne Ci-C6alkoxylu, -N02l -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúci, ale nie obmedzujúci sa na furán, p y rol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín alebo tetrazol, pričom päťčlenný heterocyklický kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCioalkylu, výhodne Ci-C6alkylu, Ci-Ci0alkoxylu, výhodne Ci-C6alkoxylu, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúci, ale nie obmedzujúci sa na pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín alebo morfolín, pričom šesťčlenný heterocyklický kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C10alkylu, výhodne Ci-C6alkylu, Ci-Cwalkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
c) bicyklická kruhová skupina obsahujúca 8 až 10 atómov, výhodne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúca, ale nie obmedzujúca sa na benzofurán, indol, indolín, naftalén, purín alebo chinolín, pričom bicyklická kruhová skupina môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými
-6z halogénu, Ci-C10alkylu, výhodne Ci-C6alkylu, CrCi0alkoxylu, výhodne Cr C6alkoxylu, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy, -(CH2)n-C3Cecykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, alebo skupiny:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
(CH2)^ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NH2, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina D~/^· kde
D znamená H, CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy alebo -CF3;
B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
c) skupiny vzorcov:
kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -CrC6alkylu, -Ci-C6alkoxylu, -NH2 alebo -NO2;
R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)ntetrazolu,
(CrC6-nižší alkyl)
(Ci-C6-nižší halogénalkyl)
-8ο
II
-Ρ—ΟΗ ιι Ο alebo ο
II
-sII ο
-ΟΗ alebo skupiny vzorca -L1-M1, kde
L1 je premosťovacia alebo spojovacia skupina vybraná z chemickej väzby, -(CH2)n-,
-S-, -O- -C(O)-, -(CH2)n-C(O), -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
M1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
kde R8, R9 alebo R10 môže byť pripojený v ktoromkoľvek mieste cyklického alebo bicyklického systému,
R8 vždy keď sa vyskytuje je nezávisle vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu,
-9ο
II
-Ριι
Ο
-ΟΗ alebo
ΌΗ
R9 je vybrané z Η, halogénu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„-C(O)COOH, -Ci-Côalkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -N(Ci-C6alkylu)2;
R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCealkylu, -O-CrC6alkylu, -NHÍCrCealkylu), -N(Ci-C6alkylu)2,
— (CH2)
(Ci-C6-nižší alkyl) (CrCe-nižší halogénalkyl)
(CrCe-nižší alkyl)
-N
R8
R9 alebo
Rg
R11 je vybrané z H, CrCenižšieho alkylu, Ci-C6cykloalkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolinu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
n je celé číslo 0 až 3;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Je zrejmé, ako je uvedené vyššie, že substituenty R3 a R4 sú naviazané na indolový alebo indolínový kruh v polohe 2 alebo 3 a R1, R1' a R2 skupiny sú naviazané na jeden z indolového alebo indolínového kruhu v polohe 4, 5, 6 alebo 7 uhlíkových atómov.
-11 Jednou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie, v ktorých R1' a R3 skupiny sú vodík a substituenty v ostatných polohách indolu alebo indolínu sú opísané vyššie.
Ďalšou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých R1' a R3 skupiny sú vodík a skupiny R1, R4 a R5 sú určené vyššie. V rámci tejto skupiny sú dve ďalšie výhodné skupiny. V prvej skupine, R1 je v 5 polohe indolu alebo indolínu a v druhej skupine R1 je v 6 polohe indolu alebo indolínu.
V ďalšej výhodnej skupine, R1 je v 5 polohe indolu alebo indolínu a znamená benzyloxy, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú určené vyššie.
V inej výhodnej skupine podľa vynálezu, R1 je v 5 alebo 6 polohe indolu alebo indolínu a znamená cyklopentylkarboxamid alebo cyklopentyloxykarbonylamino, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 je určené vyššie.
Ďalšia výhodná skupina podľa vynálezu obsahuje skupinu R1 a R2 v polohe 5 alebo 6 indolu alebo indolínu a každá je vybraná zo skupiny obsahujúcej Ci-Cealkoxy, kyano, sulfonyl a halogén, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú určené vyššie.
Je tiež zrejmé, že ďalšou výhodnou podskupinou v rámci každej zo skupín tu uvedených, sú také zlúčeniny, kde jadro molekuly je skôr indolový zvyšok, ako indolinový. Je tiež zrejmé, že existuje aj druhá skupina v rámci každej skupiny, kde jadro molekuly je indolinový zvyšok.
Výhodné inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa vynálezu zahrnujú tiež zlúčeniny nasledujúceho vzorca
kde
R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2, -NH2, -NH(Ci-C6), -N(Ci-C6)2, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, alebo skupín vzorcov:
R6
Ci-C6alkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-Cealkylu, Cr Cealkoxylu, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6alkylu), -CF3, Ci-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-fCrCealkylu), -N-(Cr C6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Cr C6alkoxylu, -NH2, -N02, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-CiOalkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, C1C10alkoxylu, výhodne Ci-Cealkoxylu, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CrC6alkylu, -N(Ci-C6alkylu)2l -N-SO2-Ci-C6alkylu alebo -SO2-Ci-C6alkylu;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6nižší alkyl, Ci-Cenižší alkoxy, -(CH2)n-C3C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6cykloalkyl, alebo skupiny:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
‘o .y (CH2)^y
-13^(CHz)^^ (CH2)rr^Y kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-Cealkylu, Ci-Cealkoxylu, -NH2, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
B kde
D znamená H, Ci-C6nižší alkyl, CrCenižší alkoxy alebo -CF3;
B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
c) skupiny vzorcov:
alebo
-14kde fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, -Ci-C6alkoxylu, alebo -NO2;
R4 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-C6alkylu, CrC6alkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-C6cykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-CrC6alkylu, -C(O)-O-CrC6alkylu, -C(O)-CF3i -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6cykloalkylu),
kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-Cealkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH;
n je celé číslo 0 až 3;
R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
R8
R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu, v
/Y aleb0
O
II
R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr Cealkylu, -O-Ci-Cealkylu, -NH(Ci-Cealkylu) alebo -N(C1-C6alkylu)2:
R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3l -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CpCealkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -Νγ-Ο6alkylu)2,
R8
(Ci-C6-nižší alkyl)
(Ci-C6-nižši halogénalkyl)
-16alebo
R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo
za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšiu skupinu inhibítorov fosfolipázových enzýmov podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca
R1 R3
N
I
R5 alebo
-17kde
R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -NH2l fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
R6 R6
R6 je vybrané z H, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr Cgalkoxylu, -N02, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybraný z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(CrC6alkylu), -CF3l Ci-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(Cr C6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom pyridinylový, fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu, -N02, -CF3 alebo -OH;
R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrC^alkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr Cioalkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -CN, -N02, -NH2l -NH-CrCealkylu, -N(CrC6alkylu)2, -N-SO2-CrCealkylu alebo -SO2-CrC6alkylu;
R3 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, CrCealkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-C5cykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-CrC6alkylu, -C(O)-O-CrC6alkylu, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5cykloalkylu),
kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-Cealkylu, Cr C6alkoxylu, -NO2, -CF3l -C(O)-OH alebo -OH;
n je celé číslo 0 až 3;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy, -(CH2)n-C3Cscykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl alebo skupín:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
(CHg)^ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, C-i-Cealkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
-19D7^c
B kde
D znamená H, Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy alebo -CF3;
B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-Cealkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
c) skupiny vzorcov:
kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -CrC6alkylu, -Ci-C6alkoxylu, alebo -NO2;
-20R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
R8
O
-21 R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu, o
II —P—OH II O alebo
V
Z\
OH
R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(CrC6alkylu) alebo -N(Ci-C6alkylu)2;
R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -N(Ci-C6-
(Ci-C6-nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo
za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej
-22jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
V O \QH alebo
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Jednou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých poloha 3 indolového alebo indolínového kruhu (R3) je substituovaná jedine vodíkom a substituenty v ďalších polohách indolu alebo indolínu sú určené vyššie.
Ďalšia skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny, v ktorých R2 je vodík a skupiny R1, R3 a R5 sú určené vyššie. V rámci tejto skupiny sú dve ďalšie výhodné podskupiny. V prvej skupine R1 je v 5 polohe indolu alebo indolínu a v druhej skupine R1 je v 6 polohe indolu alebo indolínu.
V ďalšej výhodnej skupine zlúčenín, kde R1 je v 5 polohe indolu alebo indolínu benzyloxy, R2 a R4 sú vodíky a R3 a R5 sú určené vyššie.
Je tiež zrejmé, že ďalšou výhodnou podskupinou v rámci každej zo skupín tu uvedených, sú také zlúčeniny, kde jadro molekuly je skôr indolový zvyšok, ako indolínový. Je tiež zrejmé, že existuje aj druhá skupina v rámci každej skupiny, kde jadro molekuly je indolínový zvyšok.
Ďalšou podskupinou inhibítorov fosfolipázových enzýmov podľa vynálezu sú tie zlúčeninv všeobecného vzorca
kde
R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-C6alkylu, CrC6alkoxylu, -NO2, -NH2, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
R7
R6 je vybrané z H, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-Cgalkylu, CiC6alkoxylu, -N02, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6alkylu), -CF3, Ci-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(CiC6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom pyridinylový, fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -N02i -CF3 alebo -OH;
R2 je vybrané z H, halogénu, -CF3l -OH, -CrCioalkylu, výhodne -Ci-Cgalkylu, Cr Cwalkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-CrCealkylu, -N(CrC6alkylu)2, -N-SO2-CrC6alkylu alebo -SO2-CrC6alkylu;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy, -(CH2)n-C3C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, alebo skupiny:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
(CH2)n. ^CH2U
Y X O'
-24^χ(ΟΗ2)π^
kde η je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)„-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
B kde
D znamená H, CpCenižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy alebo -CF3;
B a C sú nezávisle vybrané zfenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3l -OH, -Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu alebo -NO2; alebo
c) skupiny vzorcov:
s z
kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, -Ci-C6alkoxylu, alebo -NO2;
R4 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-C6alkylu, CrCealkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-C5cykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-CrC6alkylu, -C(O)-O-CrC6alkylu, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5cykloalkylu),
kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH;
n je celé číslo 0 až 3;
R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH,
-CH=CH-COOH, alebo
R8
alebo
R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu,
So
-š-°H o
alebo
ΌΗ
R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci C6alkylu, -O-CrCealkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -N(Ci-C6alkylu)2;
R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -N(CrC6 alkylu)2,
alebo
R11 je vybrané z H, CrCenižšieho alkylu, -CF3i -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo
za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolinu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
kde
R1 je vybrané z -NH2, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -N-benzylu, N-benzyl-Ofenylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
R6 je vybrané z H, CrCealkylu, CrCealkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr C6alkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
R7 je vybrané z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(CrCealkylu)2, -(CH2)n-NH-(CrC6alkylu), -CF3, CrCealkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-(CrCealkylu), -N-(CrC6-29alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
n je celé číslo 0 až 3;
R3 je vybrané z halogénu, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -CF3, -CH=O, -C(O)-Cr C6alkylu, -C(O)-O-Ci-C6alkylu, -C(O)-OH, -C(O)-CF3, -C(O)-fenylu, -C(O)-benzylu, -C(O)-pyrolylu, -C(O)-tienylu, -C(O)-furanylu alebo -C(0)-morfolinylu;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej -(CH2)n-C3-C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3Cecykloalkyl, -(CH^n-O-ÍCH^n-Cs-Cecykloalkyl, -(CH2)n-S-Ci-C6alkyl alebo skupiny:
a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)„-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl, -(CH2)n-S-fenyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-fenyl1 -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-Ofenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -C(O)-fenyl, -C(O)-O-benzyl, -C(O)-Opyridinyl, -C(O)-O-naftyl, -(CH2)n-S-naftyl, -(CH2)n-S-pyridinyl, -(CH2)n-pyridinyl alebo -(CH2)n-naftyl, -(CH2)n-O-naftyl, pričom fenylový, pyridinylový a naftylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, Ci-Cealkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne z S alebo O; alebo
b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)„-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina kde
D znamená H, CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy alebo -CF3;
R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
Ο
-31 R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu,
alebo
ΌΗ
R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr C6alkylu, -Ο-CrCealkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -N(C1-C6alkylu)2;
R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -N(Ci-C6alkylu)2,
(Ci-C6-nižší halogénalkyl)
R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-
za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej
-32jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Tu použitý termín „aryl a „substitutovaný aryl zahrnujú monocyklické, najmä päť- a šesťčlenné monocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny, najmä také skupiny, ktoré majú 9 až 10 kruhových atómov. Ako arylové skupiny sú myslené fenylové kruhy, ktoré zahrnujú kruhy nachádzajúce sa vo fenoxyskupine, benzyle, benzyloxyskupine, bifenyle a iných takýchto skupinách. Arylová a heteroarylová skupina podľa tohto vynálezu tiež zahrnuje nasledujúce skupiny:
a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúce ale neobmedzujúce sa na: furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol alebo oxatiazol; alebo
b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na: pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín; alebo
c) bicyklické kruhové zoskupenie voliteľne obsahujúce 1 až 3 kruhové heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na: benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín.
Skupiny substitutovaný aryl zahrnujú podľa vynálezu takéto skupiny, ktoré sú voliteľne substitutované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-CiOalkyl, výhodne Ci-C6alkyl, Ci-Ci0alkoxyl, výhodne Ci-C6alkoxyl, -CHO, -COOH alebo ich estery, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH, alebo ich kombinácie, ako je napríklad -CH2CF3, -NH(CH3), atď.
-33Výhodná podskupina týchto skupín, voliteľne substitutovaných, tu opísaná, zahrnuje skupiny tvorené z kruhov benzénu, pyridínu, naftalénu alebo chinolínu. Ďalšia výhodná skupina zahrnuje kruhy furánu, pyrolu, tiofénu, pyrimidínu a morfolínu. Výhodná skupina bicyklických aromatických skupín zahrnuje kruhy benzofuránu, indolu, naftalénu a chinolínu.
Tu uvádzané alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny zahrnujú tie skupiny, ktoré majú 1 až 10, výhodne 1 až 6 uhlíkových atómov, a môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické. Ak to nie je uvedené inak, je výhodné, keď tieto skupiny sú priame alebo rozvetvené. Halogény v tomto dokumente zahrnujú F, Cl, Br a I.
Tu používaný výraz aktivita fosfolipázových enzýmov“ znamená pozitívny prejav pri skúške metabolizmu fosfolipidov (výhodná skúška je opísaná v príklade 86 uvedenom nižšie). Zlúčenina má inhibičnú aktivitu na fosfolipázový enzým, keď inhibuje aktivitu fosfolipázy (výhodne cPLA2) v ktorejkoľvek dostupnej skúške (výhodná skúška je opísaná nižšie v príklade 86 alebo príklade 87) enzýmovej aktivity. Vo výhodných uskutočneniach má zlúčenina po (1) hodnotu IC50 menšiu ako približne 25 μΜ, výhodne menšiu ako približne 6 μΜ, v skúške LysoPC; (2) hodnotu IC50 menšiu ako približne 50 μΜ v pľuzgierikovej skúške; (3) hodnotu IC50 menšiu ako približne 1 μΜ v skúške PMN; (4) hodnotu IC50 menšiu ako približne 15 μΜ v Kumarínovej skúške; a/alebo (5) merateľnú aktivitu (výhodne najmenej asi 5% zmenšenie edému, výhodnejšie najmenej asi 10% zmenšenie, výhodnejšie najmenej asi 15%, najvýhodnejšie 20 až 30% zmenšenie) v teste karagénanom vyvolaného edému labiek potkanov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na inhibovanie aktivity fosfolipázových enzýmov (výhodne cPLA2) a preto sú užitočné na liečenie (t.j. liečenie, prevenciu alebo zlepšenie) zápalovej alebo so zápalom spojenej odozvy alebo stavov (napríklad ako je reumatoidná artritída, psoriáza, astma, zápalová choroba vnútorností a iné choroby sprostredkované prostaglandínmi, leukotriénmi alebo PAF) a iných stavov, ako je napríklad osteoporóza, kolitída, myelogénna leukémia, cukrovka, chradnutie a ateroskleróza.
Tento vynález zahrnuje aj farmaceutické prostriedky a terapeutické spôsoby liečenia alebo použitia, ktoré používajú zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité vo farmaceutickom prostriedku
-34v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Takéto prostriedky môžu tiež obsahovať (okrem látky alebo látok podľa vynálezu a nosiča) zried’ovadlá, plnivá, soli, pufre, stabilizátory, solubilizéry a iné materiály známe v danej oblasti techniky. Pojem farmaceutický prijateľný znamená netoxický materiál, ktorý neinterferuje s účinkami biologickej aktivity aktívnej zložky(iek). Charakteristiky nosiča budú závisieť od spôsobu podávania. Farmaceutické prostriedky môžu ďalej obsahovať iné protizápalové činidlá. Takéto dodatočné faktory a/alebo činidlá môžu byť zahrnuté vo farmaceutickom prostriedku na to, aby spôsobili synergický účinok so zlúčeninami podľa vynálezu, alebo na minimalizovanie vedľajších účinkov spôsobených zlúčeninou podľa vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme lipozómov, v ktorých zlúčeniny podľa vynálezu sú kombinované, okrem farmaceutický prijateľných nosičov, s amfipatickým činidlom, ako sú napríklad lipidy, ktoré existuje v agregovanej forme ako micely, nerozpustné monovrstvy, kvapalné kryštály, alebo lamelárne vrstvy vo vodnom roztoku. Vhodné lipidy pre lipozómové prípravky zahrnujú, bez obmedzenia, monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lyzolecitín, fosfolipidy, saponín, žlčové kyseliny a podobne. Príprava takýchto lipozómových prípravkov je na úrovni skúsenosti v tejto oblasti techniky, ako je opísané napríklad v U.S. Patente č. 4,235,871; U.S. Patente č. 4,501,728; U.S. Patente č. 4,837,028; a U.S. Patente č. 4,737,323, ktoré sú všetky včlenené v tomto dokumente odkazom.
Pri používaní v tomto dokumente, pojem terapeuticky účinné množstvo znamená celkové množstvo každej aktívnej zložky farmaceutického prostriedku alebo spôsobu, ktoré je dostatočné na preukázanie významného úžitku pacientovi, t.j. na liečenie, hojenie, prevenciu alebo zlepšenie zápalovej odozvy alebo stavu, alebo na zrýchlenie liečenia, hojenia, prevencie alebo zlepšenia takýchto stavov. Ak je aplikovaná individuálna aktívna zložka, podávaná samotná, tento pojem zodpovedá tejto zložke samotnej. Ak je aplikovaná kombinácia, tento pojem zodpovedá spojeným množstvám aktívnych zložiek, ktoré spôsobujú terapeutický účinok, pri podávaní v kombinácii, postupne alebo súčasne.
Pri vykonávaní spôsobu liečenia alebo použitia podľa vynálezu, sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu podáva cicavcom, ktoré majú chorobu, ktorá sa má liečiť. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v
-35zhode so spôsobom podľa vynálezu buď samotné alebo v kombinácii s inými terapeuticky účinnými látkami, napríklad na liečenie s použitím iných protizápalových činidiel, cytokínov, lymfokínov alebo iných hematopoetických faktorov. Keď sa spoločne podávajú s jedným alebo viacerými inými protizápalovými činidlami, cytokínmi, lymfokínmi alebo inými hematopoetickými faktormi môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané buď súčasne s iným protizápalovým činidlom(ami), cytokínom(mi), lymfokínom(mi), iným hematopoetickým faktorom(mi), trombolytickým alebo anti-trombotickým faktorom, alebo sekvenčne. Ak sa podávajú sekvenčne, ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnej sekvencii podávania zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s iným protizápalovým činidlom(ami), cytokínom(mi), lymfokínom(mi), iným hematopoetickým faktorom(mi), trombolytickým alebo antitrombotickým faktorom.
Podávanie zlúčeniny podľa vynálezu použitej vo farmaceutickom prostriedku alebo na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sa môže uskutočniť rozličnými konvenčnými cestami, ako napríklad orálne, inhaláciou, alebo kutánnou, subkutánnou alebo intravenóznou injekciou.
Keď sa terapeutický účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu podáva orálne, zlúčeniny podľa vynálezu budú vo forme tablety, kapsuly, prášku, roztoku alebo elixíru. Keď sa podávajú v tabletovej forme, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže ďalej obsahovať tuhý nosič, ako je napríklad želatína alebo vehikulum. Tableta, kapsula a prášok obsahujú asi 5 až 95 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu a výhodne asi 25 až 90 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu. Keď sa podávajú v kvapalnej forme, môže sa pridať kvapalný nosič, ako je napríklad voda, petrolej, oleje živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, ako napríklad podzemnicový olej, minerálny olej, sójový olej, alebo sezamový olej, alebo syntetické oleje. Kvapalná forma farmaceutického prostriedku môže ďalej obsahovať fyziologický soľný roztok, dextrózu alebo iný sacharidový roztok, alebo glykoly, ako napríklad etylénglykol, propylénglykol alebo polyetylénglykol. Pri podávaní v kvapalnej forme, farmaceutický prostriedok obsahuje asi 0,5 až 90 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu a výhodne asi 1 až 50 % hmotnostných zlúčeniny podľa vynálezu.
Keď sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu podáva
-36intravenózne, kutánnou alebo subkutánnou injekciou, zlúčeniny podľa vynálezu budú vo forme bezpyrogénneho, parenterálne prijateľného vodného roztoku. Príprava takýchto parenterálne prijateľných proteínových roztokov, ktorá venuje potrebnú pozornosť pH, izotonicite, stabilite a podobne, sa robí podľa skúseností v danej oblasti techniky. Výhodný farmaceutický prostriedok na intravenóznu, kutánnu, alebo subkutánnu injekciu by mal obsahovať okrem zlúčeniny podľa vynálezu izotonické vehikulum ako napríklad injekčný chlorid sodný, Ringerovu injekciu, dextrózovú injekciu, injekciu dextrózy a chloridu sodného, laktátovú Ringerovu injekciu, alebo iné vehikulum známe v tejto oblasti techniky. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať stabilizátory, konzervačné látky, pufre, antioxidanty, alebo iné prísady známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Množstvo zlúčeniny(ín) podľa vynálezu vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu bude závisieť od povahy a závažnosti liečeného stavu a od povahy predchádzajúcich liečení, ktoré pacient podstúpil. Napokon, ošetrujúci lekár rozhodne o množstve zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým lieči každého individuálneho pacienta. Zo začiatku bude ošetrujúci lekár podávať nízke dávky zlúčeniny podľa vynálezu a pozorovať pacientovu odozvu. Väčšie dávky zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať dovtedy, kým sa nedosiahne optimálny terapeutický účinok pre pacienta a od tohoto bodu sa dávka ďalej nezvyšuje. Uvažuje sa, že rôzne farmaceutické prostriedky použité pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu by mali obsahovať asi 0,1 pg až asi 100 mg (výhodne asi 0,1 mg až asi 50 mg, výhodnejšie asi 1 mg až asi 2 mg) zlúčeniny podľa vynálezu na kg telesnej hmotnosti.
Trvanie intravenóznej terapie použitím farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa bude meniť v závislosti od závažnosti liečenej choroby a stavu a potenciálnej idiosynkratickej odozvy u každého individuálneho pacienta. Uvažuje sa, že trvanie každej aplikácie zlúčeniny podľa vynálezu bude v rozsahu 12 až 24 hodín kontinuálneho intravenózneho podávania. Napokon ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnom trvaní intravenóznej terapie s použitím farmaceutického prostriedku podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyrobiť spôsobmi opísanými nižšie a spôsobmi podľa príkladov uskutočnenia taktiež opísaných nižšie. Syntézy
-37výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v príkladoch uvedených nižšie.
Spôsob A
Etyl-5-nitroindol-2-karboxylát sa chlóruje v polohe 3 pomocou W-chlórsukcínimidu v rozpúšťadle, ako je DMF alebo DMSO pri zvýšenej teplote 40 °C až 80 °C. Výsledný ester sa potom redukuje v trojkrokovom spôsobe. V prvom kroku sa ester hydrolyzuje pri zásaditých podmienkach s bázou, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným v rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad voda:metanol:THF. Kyselina sa potom aktivuje pridaním karbonyldiimidazolu v THF a redukuje sa redukčným činidlom, ako je napríklad bórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid sodný v alkoholovom rozpúšťadlovom systéme, ako je metanol alebo etanol. Výsledný alkohol je chránený ako TBDMS éter s TBDMSCI v rozpúšťadle ako je DMF, metylénchlorid alebo THF s bázou ako je trietylamín alebo imidazol. Indolový dusík sa potom alkyluje s metyl-4-brómmetylbenzoátom v rozpúšťadle ako je THF, acetonitril alebo DMF s bázou ako je hydrid sodný, nBuLi alebo bis(trimetylsilyl)amid draselný. 5-Nitroskupina sa potom redukuje vystavením sa H2 v prítomnosti katalyzátora ako je Pt/C alebo Pd/C v rozpúšťadle ako je etylacetát, metanol alebo THF alebo v zmesi dvoch alebo všetkých troch rozpúšťadiel. Amín sa potom acyluje s cyklopentylkarbonylchloridom v bifázovom systéme nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a metylénchloridu. R1 sa potom zavedie v druhom kroku spôsobu, pričom TBDMS éter sa konvertuje na bromid pôsobením dibrómtrifenylfosfátu v metylénchloride a potom surový bromid sa odstráni pomocou tiolov alebo fenolov v rozpúšťadle ako je THF, metylénchlorid alebo DMF v prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Výsledný ester sa potom pripraví hydrolýzou esteru za zásaditých podmienok s hydroxidom sodným v rozpúšťadlovom systéme ako je voda:MeOH:THF.
Schéma A
H
DMF 30 T
H
IINaOH
MtOH.THF
2) CDĽTHF
3) NaBHj. EtOH
Cl ,OH
TBDMSCI imidizol, DMF
Schéma A - pokračovanie
R1 = aryltioéter alkyltioéter aryléter alkyléter
Spôsob B
Acylácia v polohe 3 indolu I s acylačným činidlom ako je napríklad naftoylchlorid sa môže uskutočniť použitím etylmagnéziumbromidu v rozpúšťadle ako je THF za vzniku zlúčeniny II. Alkylácia indolového dusíka sa môže uskutočniť pôsobením vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný vo vhodnom rozpúšťadle. Odstránenie hydroxylovej ochrannej skupiny tetrabutylamóniumfluoridom a oxidácia vhodným oxidačným činidlom poskytne zlúčeninu IV. A. Horner-Wittigova reakcia s trimetoxyfosfonoacetátom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán poskytne nenasýtený ester V, z ktorého sa ochranná skupina indolu v polohe 1 odstráni vhodným systémom reakčných činidiel, ako je napríklad kyselina fluorovodíková v acetonitrile. Zmydelnenie prítomnej kyselinovej skupiny poskytne zlúčeninu VI.
£
DTBAF
2) ΜηΟ;
1) HF, CH,CN
2) NaOH. MeOH-THF
Spôsob C
Indol I sa môže konvertovať na zlúčeninu II v dvoch krokoch: (1) redukciou s LAH v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo DMF v prítomnosti bázy, ako je imidazol. Pôsobením Grignardového činidla na zlúčeninu II, ako je etylmagnéziumbromid v rozpúšťadle, ako je THF pri -60 °C, acylácia výslednej horčíkovej soli
-40s vhodným acylchloridom, ako je acetylchlorid v éteri a nakoniec, alkylácia na dusíku s alkylhalogenidom, ako je metyl-(4-brómmetyl)benzoát v prítomnosti silnej bázy, ako je NaH v DMF poskytne ketón III. Silylová skupina na zlúčenine III sa odstráni použitím tetrabutylamóniumfluoridu v rozpúšťadle, ako je THF, a výsledný alkohol sa potom konvertuje na bromid použitím bromidu uhličitého a bis(difenylfosfino)etánu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán za vzniku bromidu IV. Odstránenie brómu zo zlúčeniny IV sa uskutoční tiolovou zlúčeninou v prítomnosti bázy, ako je uhličitan cézny, alebo alkoholom v prítomnosti silnej bázy, ako je NaH v DMF za poskytnutia zlúčeniny V (sulfid alebo prípadne éter).
Schéma C
R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl R = alkylkyselina, benzylkyselina, alkenyl, alkinyl X = O, S
Y = halogén, mesilát
-41 Spôsob D
Z chráneného alkoholu boli odstránené ochranné skupiny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF a výsledný alkohol sa funkcionalizoval na halogenid použitím bromidu uhličitého alebo metánsulfonylchloridu, ktorý potom reagoval s kyslíkovým nukleofilom, kopuloval predošlou deprotonáciou so silnou bázou, ako je hydrid sodný, alebo sírovým nukleofilom v prítomnosti uhličitanu cézneho v DMF alebo THF. Nitroskupina sa potom redukovala na amín Pt/C hydrogenáciou, alebo spracovaním s octanom meďnatým a bórhydridom sodným. Výsledný amín sa mohol hydrolyzovať použitím štandardného spôsobu použitím hydroxidu sodného vTHF/MeOH alebo kopulovať za použitia acylačných činidiel, ako sú napríklad chloridy kyselín, chlórformiáty a izokyanidy, kde reakcie sú všeobecne uskutočňované v prítomnosti bázy v rozpúšťadle ako je THF alebo dichlórmetán. Amín sa môže tiež acylovať EDCI kopulovaním s rôznymi kyselinami. Východiskové amíny sa môžu tiež alkylovať redukčnou amináciou použitím rôznych aldehydov a triacetoxybórhydridu sodného ako redukčného činidla. Tieto funkcionalizované amíny sa môžu hydrolyzovať za vzniku požadovaných kyselín, ktoré sa môžu konvertovať na acylsulfónamidy pomocou EDCI kopulácie so sulfónamidom. Alternatívne funkcionalizované amíny sa môžu alkylovať ďalšou reakciou so silnou bázou a alkylhalogenidom a potom hydrolyzovať za štandardných podmienok za vzniku požadovaného produktu.
u
Schéma D
Cl
o
NjOH/THF/McOII
o
EDCI/H.NSOjR
-42Schéma D - pokračovanie
Spôsob E
Východiskový indol, s alebo bez C2 substitúcie, sa funkcionalizoval v C3 polohe použitím DMF/POCb podmienok alebo horčíková soľ indolu sa acylovala s rôznymi chloridmi kyseliny za vzniku ketónov. Tieto produkty sa potom /V-alkylovali pomocou pôsobenia silnej bázy a rôznych alkyl alebo arylhalogénesterov. Keď R' je nitroskupina, potom nitroskupina sa redukovala s Pt/C a H2 alebo octanom meďnatým a bórhydridom sodným na amín, ktorý sa potom acyloval s rôznymi chloridmi kyselín, izokyanátmi, chlórformiátmi, redukčné alkyloval s amínmi alebo kopuloval s kyselinami. Výsledný ester sa hydrolyzoval za vzniku požadovanej kyseliny, ktorá sa môže ďalej transformovať na acylsuflónamid.
Schéma E
CZ
EDCI/H.NSO.R-
H/l-< R-ξ-Ο O
O
-43Príkladv uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 4-({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(fenetylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -y I} metyl)benzoová
Krok 1
Etyl-5-nitroindol-2-karboxylát (21,1 g) sa rozpustil v DMF (500 ml). K tomuto tmavohnedému roztoku sa pridal počas 5 minút roztok /V-chlórsukcínamidu (12 g v 125 ml DMF). Reakčná zmes sa zahriala na 50 °C počas 1,5 hodiny. Koniec reakcie sa určil pomocou TLC. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila sa vodou (2 I) a extrahovala sa etylacetátom (3 x 11). Organické vrstvy sa spojili, sušili sa nad MgSO4, filtrovali sa a koncentrovali. Výsledkom bol požadovaný etylester (96 g mokrý s DMF), ktorý sa použil v ďalšom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
Etylester sa rozpustil v metanole (400 ml) a THF (800 ml). K tomuto číremu hnedému roztoku sa pridal 2N NaOH (450 ml). Čierna zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakcia nebola úplne dokončená (TLC), takže sa pridalo 7,2 g granulovaného NaOH. Po 7 hodinách bola reakcia úplná. Pomocou rotačnej odparovačky sa odstránil približne 1 I rozpúšťadla. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a vode a okyslil sa 2N HCI na pH 2. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 11). Spojené organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, filtrovali sa a koncentrovali za vzniku kyseliny (24,3 g, 100 %) ako hnedá tuhá látka.
Krok 3
Karboxylová kyselina (24 g) sa rozpustila v THF (700 ml). K priehľadnému jantárovo sfarbenému roztoku sa pridal CDI (16,2 g). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny, počas ktorej vznikla svetlohnedá suspenzia. Reakčná zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli. Potom sa pomaly pridal bórhydrid sodný (10,8 g). Potom sa pridal etanol (140 ml). Bol pozorovaný vývoj plynu. Po 2 hodinách sa TLC analýzou určilo, že reakcia je dokončená. Na úpravu pH na 2 sa pridala 2N
-44HCI. Reakčná zmes sa potom extrahovala etylacetátom (3 x 600 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali sa a koncentrovali za vzniku požadovaného alkoholu (28,5 g) ako hnedej tuhej látky.
Krok 4
Alkohol pripravený vyššie (25,4 g), imidazol (18,6 g) a ŕerc-butyldimetylsilylchlorid (13,3 g) sa rozpustil v DMF (350 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc a zistilo sa, že reakcia nie je úplná. Takže sa pridal imidazol (18,7 g) a tercbutyldimetylsílylchloríd (18,6 g). Po 1 hodine sa reakcia skončila. Pridala sa voda (1,5 I) a zmes sa extrahovala etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa odparili do sucha za vzniku surového 5-terc-butyldimetylsilylom chráneného alkoholu. Surový materiál sa rozpustil v etylacetáte, absorboval sa na silikagéli a odparil sa do sucha. Po zavedení na stĺpec silikagélu a eluovaním s 15% etylacetátom v hexánoch, izoloval sa požadovaný chránený alkohol (18,5 g, 69 % z kroku 1) ako svetložlté kryštály.
Krok 5 terc-Butyldimetylsilylom chránený alkohol (1,0 g) sa rozpustil v DMF (10 ml). Žltý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pridal sa hydrid sodný (147 mg). Po 15 minútach sa pridal 4-(brómmetyl)benzoát (807 mg) k tmavočervenému roztoku. Po ďalších 15 minútach TLC analýzou sa určilo, že reakcia je skončená. Reakčná zmes sa čistila v studenej 1N HCI. Pridala sa voda (800 ml) a roztok sa extrahoval etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa odparili do sucha za vzniku surového Nalkylovaného indolu ako oranžovej tuhej látky. Surová tuhá látka absorbovaná na silikagéli, pridaná na stĺpec silikagélu a eluovaná 15% etylacetátom v hexánoch poskytla požadovaný /V-alkylovaný indol (1,05 g, 73 %) ako žltú tuhú látku.
Krok 6 /V-alkylovaný indol (3,8 g) sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa 5% Pt/C (1,6 g). Reakčná zmes sa nechala prebublávať vodíkom a miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala (celit) a koncentrovala. Stĺpcová
-45chromatografia (35% etylacetát v hexánoch) poskytla požadovaný amín (1,7 g) ako šedobielu tuhú látku.
Krok 7
K roztoku amínu uvedenému vyššie (1,6 g, 3,5 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a nasýtenému hydrogénuhličitanu sodnému (10 ml) sa pridal cyklopentylkarbonylchlorid (0,467 ml, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa miešala 45 minút, rozpustila v etylacetáte (100 ml), premyla sa soľankou (3 x 20 ml), sušila sa (MgSO4), prefiltrovala sa a koncentrovala. Chromatografia (20% etylacetát/hexány) poskytla požadovaný produkt (1,55 g, 82 %) ako svetložltý olej.
Krok 8
K roztoku amidu uvedenému vyššie (0,6 g, 1,1 mmol) v dichlóretáne (3 ml) pri 0 °C sa pridal dibrómtrifenylfosforan (0,5 g, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín, rozpustila v etylacetátu (50 ml), premyla sa soľankou (3 x 10 ml), sušila sa (MgSO4) a koncentrovala a okamžite sa použila v ďalšom kroku.
Krok 9
K roztoku surového bromidu pripravenému vyššie (0,54 mmol) v DMF (2 ml, odplynený) sa pridal fenetylmerkaptán (0,08 g, 1,1 ekv.), potom uhličitan cézny (0,21 g, 1,2 ekv.). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu, preniesla sa do etylacetátu (20 ml), premyla sa soľankou (3x5 ml), sušila sa (MgSO4), filtrovala sa koncentrovala. Chromatografia (25% etylacetát/hexány) poskytla požadovanú zlúčeninu (0,17 g, 56 %) ako bezfarebného oleja.
Krok 10
K roztoku esteru uvedenému vyššie v THF (1 ml) a MeOH (0,5 ml) sa pridal NaOH (0,28 ml, 5M, 5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny, okyslila sa hydrogenfosforečnanom sodným, čistila sa v etylacetáte, premyla sa soľankou a sušila sa (MgSO4). V nadpise uvedená zlúčenina (0,157 g, 98 %) sa triturovala z etylacetátu s hexánmi.
-46Každá zlúčenina z nasledujúcich príkladov 2 až 11 sa pripravila v prvom kroku podľa kroku 9 opísaného v príklade 1, použitím vhodného tiolu, a v druhom kroku podľa kroku 10 opísaného v príklade 1.
Príklad 2
Kyselina 4-[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(2-furylmetyl)sulfanyl]metyl }-1 H-indol-1 -yl)metyl]benzoová
Príklad 3
Kyselina 4-[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(4-hydroxy-6-fenyl-2pyrimidinyl)sulfanyl]metyl}-1H-indol-1-yl)metyl]benzoová
Príklad 4
Kyselina 4-{[3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-({[4-(2-tienyl)-2-pyrimidinyljsulfanyl}metyl)-1/-/-indol-1-yl]metyl}benzoová
Príklad 5
Kyselina 4-({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2,4-dibrómfenoxy)metyl]1 /7-i nd ol-1 -y I} metyl)benzoová
Príklad 6
Kyselina 4-({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(cyklopentylsulfanyl)metyl]1 H-indol-1-yl}metyl)benzoová
Príklad 7
Kyselina 4-( {3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(propylsulfany l)metyl]-1 Hindol-1 -yl} metyl)benzoová
Príklad 8
Kyselina 4-({2-{[4-(ŕe/ic-butyl)fenoxy]metyl}-3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]1 /7-i ndol-1 -yl} metyl)benzoová
-47Príklad 9
Kyselina 4-({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-chinolinylsulfanyl)metyl]1 H-indol-1 -yl} mety l)benzoová
Príklad 10
Kyselina 4-[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(cyklopropylmetyl)sulfanyl]metyl}-1H-indol-1-yl)metyl]benzoová
Príklad 11
Kyselina 4-({2-[(benzhydrylsulfanyl)metyl]-3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]1H-indol-1-yl}metyl)benzoová
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 12 až 14 sa pripravili nasledovne:
Krok 1
Produkt pripravený v príklade 1, krok 6 sa acyloval v 5-amino polohe použitím postupu z príkladu 1, krok 7 s vhodným acylickým činidlom.
Krok 2
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu kroku 1, spôsobom podľa príkladu 1, krok 8 až 10 za použitia vhodného tiolu.
Príklad 12
Kyselina 4-({5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chlór-2-[(fenetylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -yl} metyl)benzoová
Príklad 13
Kyselina 4-[(5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chlór-2-{[(3-metylbenzyl)sulfanyl]metyl} -1 H-indol-1 -yl)metyl]benzoová
-48Príklad 14
Kyselina 4-({2-({[4-(terc-butyl)benzyl]sulfanyl}metyl)-5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chlór-1H-indol-1-yl}metyl)benzoová
Príklad 15
Kyselina 4-({3-chlór-5-(3-furoylamino)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl)benzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila ako je opísané v príklade 43 za použitia vhodného acylačného činidla.
Nasledujúce príklady 17 až 21 sú pripravené spôsobom podľa príkladu 43 za použitia vhodných acylačných činidiel.
Príklad 17
Kyselina 4-({3-chlór-5-{[3-(dietylamino)propanoyl]amino}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1W-indol-1-yl}metyl)benzoová
Príklad 18
Kyselina 4-({3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-tienylkarbonyl)amino]-1/-/-indol1 -yl} mety l)benzoová
Príklad 19
Kyselina 4-({5-{[(benzylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]1 H-ιnd ol-1 -yl} metyl)benzoová
Príklad 20
Kyselina 4-({5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -yl} metyl)benzoová
-49Príklad 21
Kyselina 3-[({1 -(4-karboxybenzyl)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-5-yl}amino)karbonyl]benzoová
Príklad 22
Kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-2-[(E)-2-karboxyetenyl]-3-(2-naftoyl)-1 /-/-indol-1 -yljmetyljbenzoová
Krok 1
Roztok 2-(ŕerc-butyldimetylsilyloxymetyl)-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 5,4 mmol) v bezvodom éteri (10 ml) sa ochladil na -78 °C a po kvapkách sa pridal roztok etylmagnéziumbromidu (3,0M v éteri, 4,0 ml, 12,0 mmol). Zmes sa miešala pri -60 °C až -65 °C počas 2 hodín, počas ktorých z homogénneho roztoku vznikla žltá suspenzia. Pridal sa roztok naftoylchloridu (2,28 g, 12,0 mmol) v éteri (8 ml). Po miešaní počas 2 hodín pri -60 °C až -40 °C sa reakcia opatrne skončila nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a zriedila sa EtOAc. Blesková chromatografia (hexán/acetón, 6/1) poskytla 2,2 g (78 %) zlúčeniny 17 ako žltej peny.
Krok 2
K ľadovo ochladenému roztoku (0 °C) medziproduktu uvedenému vyššie (1,0 g, 1,9 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal hydrid sodný (0,12 g, 2,1 mmol). Po 10 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút, počas ktorých sa po kvapkách pridal brómmetyl SEM éter (0,5 ml, 2,8 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a koncentrovala sa. Blesková chromatografia (hexán/acetón), 6/1) poskytla 1,22 g (81 %) požadovaného medziproduktu ako šedobiela pena.
Krok 3
K roztoku látky uvedenej vyššie (6,6 g, 8,4 mmol) v THF (80 ml) sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (1,0M v THF, 21 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote
-50miestnosti 2 hodiny, pridala sa voda a zmes sa extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, soľankou, sušili sa a koncentrovali. Blesková chromatografia (hexán/EtOAc, 4:1) poskytla 3,8 g (67 %) alkoholu ako hustého bezfarebného oleja. Alkohol sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa MnO2 (5,5 g, 63,2 mmol). Reakčná zmes sa miešala 22 hodín a filtrovala sa cez lôžko celitu. Koncentrácia a filtrácia poskytla 3,7 g (96 %) požadovaného medziproduktu ako svetložltej peny.
Krok 4
K ľadovo studenému (0 °C) roztoku trimetylfosfonoacetátu (0,12 ml, 0,7 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal hydrid sodný (0,027 g, 0,8 mmol). Po 30 minútach sa pridal roztok vyššie uvedeného medziproduktu (0,5 g, 0,7 mmol) v 5 ml DMF. Ľadový kúpeľ sa odstránil a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili sa nad MgSO4 a koncentrovali. Bleskovou chromatografiou (hexán/EtOAc, 3/2) vzniklo 0,2 g požadovaného medziproduktu (37 %) ako bielej peny.
Krok 5
Kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-2-[(E)-2-karboxyetenyl]-3-(2-nafloyl)-1 /-/-indol-1 -y I]metyl} benzoová
K roztoku medziproduktu pripravenému vyššie (0,5 g, 0,7 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridal vodný roztok 48%-nej kyseliny fluorovodíkovej (5 ml). Po 2 hodinách sa pridala voda a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organické vrstvy sa premyli vodou, soľankou a sušili sa nad síranom horečnatým. Koncentrovanie poskytlo surovú tuhú látku, ktorá sa rozpustila v THF (2 ml) a MeOH (1 ml) a 1N roztoku hydroxidu sodného (2 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes okyslila na pH 3 s 10% HCI roztokom a extrahovala sa etylacetátom. Blesková chromatografia (CH2CI2/MeOH, 10/1) poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (0,2 g, 50 %) ako bielu tuhú látku.
-51 Príklad 23
Kyselina 4-{{3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 -yl}-metyl}benzoová
Krok 1
Etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustil v 250 ml THF a ochladil sa na 0 °C a pridal sa hydrid hlinitolítny (ĽAH) (255 ml 1,0M roztoku v THF) cez pridávací lievik počas 40 minút. Reakčná zmes sa miešala ďalšie dve hodiny pri 0 °C a potom sa opracovala pridaním 4N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrovali a premyli etylacetátom (3 x 400 ml), filtráty sa spojili a sušili nad MgSO4 a koncentrovali za vzniku 24,8 g.
Krok 2
Surový indolalkohol pripravený v kroku 1 (8,3 g, 32,6 mmol) sa rozpustil v DMF (10,5 ml). K tomuto roztoku sa pridal imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) a tercbutyldimetylsilylchlorid (5,4 g, 35,8 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas noci. Reakčná zmes sa čistila vodou a extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a následne sa koncentrovali. Surový materiál sa čistil na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 19:1, hexán:etylacetát za vzniku čistého produktu (11,9 g, 31 mmol, 94% výťažok, TLC - 0,8 Rf v zmesi toluén:etylacetát 2:1).
Krok 3
Roztok silylom chráneného indolu pripravený v kroku 2 (2 g, 6,56 mmol) v éteri (20 ml) sa po kvapkách pridal k etylmagnéziumbromidu (2,4 ml 3M roztoku v éteri, 7,2 mmol) v éteri (10 ml), udržiavanému pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -60 °C počas 2 hodín. Potom sa pomaly pridal acetylchlorid (0,5 ml, 7,2 mmol) v éteri (4 ml). Reakčná zmes sa udržiavala na teplote v rozmedzí -50 °C až -60 °C ďalšie 2 hodiny. Reakcia sa potom ukončila nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Zmes sa extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a potom sa koncentrovali. Surový materiál sa čistil na stĺpci
-52silikagélu použitím zmesi 19:1 hexán: etyl acetát za vzniku čistého produktu (1,2 g, 50 %).
Krok 4
K indolu (1,2 g, 2,9 mmol, pripravenému v kroku 3 vyššie) v 10,5 ml DMF, sa pridal hydrid sodný (0,13 g, 60% disperzia v oleji, 3,23 mmol) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala 30 minút. V tomto čase sa pridal metyl-(4-brómmetyl)benzoát (0,81 g, 3,53 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Po dokončení reakcie (určené pomocou TLC) sa reakcia zastaví vodou, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, koncentrovali sa a použili v ďalšom kroku.
Krok 5
Zmes silylom chráneného indolu pripraveného v kroku 4 vyššie (0,65 g, 1,2 mmol) a tetrabutylamóniumfluoridu (2,9 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne, 2,9 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. V tom čase sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a vodou, extrahovala sa etylacetátom (3x), sušila sa síranom horečnatým a koncetrovala sa. Surový materiál sa čistil na silikagéli použitím zmesi 1:1 hexán:etylacetát za vzniku čistého alkoholu (0,47 g, 91 %)
Krok 6
Indolalkohol (0,3 g, 0,68 mmol), tetrabrómmetán (0,27 g, 0,81 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)propán (0,21 g, 0,51 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (8,4 ml) a miešal sa 16 hodín, potom sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a polonasýteným chloridom amónnym. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom (3x), sušila nad síranom horečnatým a koncentrovala sa. Surový materiál sa čistil na silikagéli s použitím zmesi 2:1 hexán:etylacetát za vzniku čistého alkoholu (0,27 g, 78 %).
-53Krokľ
Indolbromid pripravený v kroku 6 (0,1 g, 0,2 mmol) sa rozpustil v dimetylformamide (0,4 ml, odplynenie rozpúšťadla je veľmi doporučené) a pridal sa uhličitan cézny (0,2 g, 0,6 mmol) a potom sa pridal etyl-2-naftaléntiol (0,034 g, 0,22 mmol) a zmes sa miešala 1 deň, potom sa reakčná zmes čistila v polonasýtenom (1/2) chloride amónnom a extrahovala sa etylacetátom (3x), sušila sa a koncentrovala (hexánzetylacetát 3:1) za vzniku 0,05 g (57 %) čistého produktu.
Krok 8
Ester (0,2 g, 0,34 mmol) pripravený v kroku 7 sa rozpustil v 4,0 ml zmesi 1/1 THF/metanol a potom sa pridal 1N hydroxid sodný (2,5 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti, za vzniku surového produktu, ktorý sa čistil chromatografiou (1:1, hexán:etylacetát s 1% kyselinou octovou) za vzniku (0,17 g, 85 %) tuhej látky.
Príklad 24
Kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1Hindol-1 -yl]-metyl}-benzoová
Krok 1
Tento medziprodukt sa pripravil z indolu pripravenom v kroku 2 príkladu 23 a anhydridu trifluóroctovej kyseliny, podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 23.
Krok 2
Medziprodukt sa pripravil podľa spôsobu opísanom v kroku 4 príkladu 23, ale použitím indolového derivátu pripraveného v kroku 1 vyššie a metyl-(4-brómmetyl)benzoátu.
Krok 3
K roztoku indolalkoholu v kroku 2 (0,1 g, 0,2 mmol) a trietylamínu (0,04 ml, 0,3 mmol) v dichlórmetáne (0,4 ml), sa po kvapkách pridal metánsulfonylchlorid (0,02 ml, 0,24 mmol) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodinu a potom
-54sa odstránil dichlórmetán. K zvyšku v 0,4 ml DMF pri 0 °C sa pridal 2-naftaléntiol (0,034 g, 0,22 mmol). Ďalej sa pridal CsCO3 (0,96 g, 0,3 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc, potom sa reakčná zmes čistila soľankou a extrahovala sa etylacetátom (3x), sušila sa a koncentrovala a chromatografia (hexán:etylacetát, 3:1) poskytla 0,064 g (50 %) čistého produktu.
Krok 4
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z esteru, pripravenom v kroku 3 vyššie, podľa spôsobu opísanom v kroku 8 príkladu 23.
Príklad 25
Kyselina 4-{{5-[(4-aminobutanoyl)amino)]-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -y I} mety IJbenzoová
Krok 1 ŕerc-Butylsilylom chránený alkohol (25 g) z kroku 6 príkladu 1 sa rozpustil v THF (200 ml) a potom sa pridal tetrabutylamóniumfluorid (125 ml 1M roztoku) a zmes sa miešala počas 10 minút pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes zriedila vodou a THF sa koncentroval, pridal sa etylacetát a vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušili a koncentrovali za vzniku požadovaného alkoholu (21,5 g).
Krok 2
Alkohol (13,1 g) z kroku 1 sa suspendoval v dichlórmetáne (450 ml), ochladil sa na 0 °C a pridal sa trietylamín (10 ml) a metánsulfonylchlorid (4,0 ml) a výsledná zmes sa zohriala na teplotu miestnosti cez noc a potom sa pridal nasýtený hydrogénuhličitan sodný a reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali za vzniku požadovaného chloridu (13,5 g).
-55Krok 3
K chloridu (13,5 g) vyrobenému v kroku 2 sa pridal DMF (150 ml), uhličitan cézny (33,5 g) a potom sa roztok odplynil pomocou argónu, ktorý sa nechal prebublávať cez roztok počas 20 minút a potom sa pridal 2-naftaléntiol a reakčná zmes sa miešala 20 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridala voda a etylacetát, vrstvy sa oddelili a spojené organické vrstvy sa koncentrovali na kašu, ktorá sa miešala cez noc a vzniknutá kaša sa prefiltrovala a tuhá látka sa triturovala 40% etylacetátom v hexáne za vzniku požadovaného disulfidu (12,2 g) v 69% výťažku.
Krok 4
Produkt z kroku 3 (11,25 g) sa rozpustil v THF (500 ml), pridal sa metanol (500 ml) a potom octan meďnatý (29,2 g) ako suspenzia vo vode (300 ml) a rovnako ešte trocha THF (100 ml) a potom sa pridal po častiach bórhydrid sodný (11,2 g). Po 2,5 hodinách miešania pri teplote miestnosti spenený čierny roztok sa zriedil nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušili a koncentrovali a chromatografovali za poskytnutia požadovaného amínu (9,0 g) v 85% výťažku.
Krok 5
Amín z kroku 4 vyššie sa naviazal na fmoc chránenú kyselinu 4-aminomaslovú spôsobom opísaným v kroku 1 príkladu 43, a následná triturácia s dichlórmetánom poskytla amid v 43% výťažku.
Krok 6
Amid (1,0 ekvivalent) z kroku 5 sa rozpustil v metanole (5 mg/ml) a piperidíne (0,024 ml/mg) a potom sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti dve hodiny, koncentrovala sa a chromatografia poskytla požadovaný produkt v kvantitatívnom výťažku.
Krok 7
Aminoester z kroku 6 sa hydrolyzoval použitím podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 43 za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny v 54 % výťažku.
-56Príklad 26
Kyselina 4-{{3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1-yl}metyl}benzoová
Krok 1
Amín (1 ekvivalent) z kroku 4 príkladu 25 sa rozpustil v CH2CI2 (0,3 M) a potom sa pridalo ekvivalentné množstvo nasýteného hydrogénuhličitanu sodného a potom sa pridal vhodný chlorid kyseliny (1,2 ekv.). Dvojfázová reakčná zmes sa energicky miešala, pokiaľ TLC analýzou sa neurčilo, že reakcia prebehla úplne (zvyčajne niekoľko hodín) a potom sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom a vodou, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali a chromatografovali alebo sa použili surové, za poskytnutia požadovaného amidu vo výťažku 50 %.
Krok 2
Ester z predchádzajúceho kroku sa rozpustil v THF/MeOH (3:1) a potom sa pridal 1N NaOH (3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa miešala až kým TLC analýza neukázala, že reakcia prebehla úplne. Reakčná zmes sa potom koncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 2 koncentrovanou HCI, extrahovala sa etylacetátom 3x, spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a čistili sa pomocou chromatografie za vzniku požadovanej kyseliny v 69% výťažku.
Príklad 27
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(2-chinoxalinylkarbonyl)amino]1 H-i ndol-1 -yl} metyljbenzoová
Krok 1
Amín z kroku 4 príkladu 25 sa opracoval s vhodným chloridom kyseliny podľa všeobecného spôsobu z príkladu 71, krok 1, za poskytnutia amidu v 76% výťažku.
-57Krok2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za poskytnutia požadovanej kyseliny v 53% výťažku.
Príklad 28
Kyselina 4-{{3-chlór-5-[(2,2-dimetylpropanolyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -y I} mety IJbenzoová
Krok 1
Amin z kroku 4 príkladu 25 sa opracoval s vhodným chloridom kyseliny podľa všeobecného spôsobu z príkladu 71, krok 1 za poskytnutia amidu v 100% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za poskytnutia požadovanej kyseliny v 79% výťažku.
Príklad 29
Kyselina 4-{{5-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1-yl}metyl}benzoová
Krok 1
Na amin z kroku 4 príkladu 25 sa pôsobilo vhodným chloridom kyseliny podľa spôsobu opísaného v príklade 71, krok 1 za vzniku amidu v 96% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny.
Príklad 30
Kyselina 4-{{3-chlór-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]1 H-\ndol-1 -yl} metyl}benzoová
-58Krok 1
Na amín z kroku 4 príkladu 25 sa pôsobilo anhydridom kyseliny octovej podľa všeobecného spôsobu z príkladu 71, krok 1 za vzniku amidu v 92% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny.
Príklad 31
Kyselina 4-{{5-(acetylamino)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 -yI}metyI}benzoová
Krok 1
Na amín z kroku 4 príkladu 25 sa pôsobilo anhydridom kyseliny octovej podľa všeobecného spôsobu z príkladu 71, krok 1 za poskytnutia amidu v 77% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 29% výťažku.
Príklad 32
Kyselina 4-{{5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1-yl}metyl}benzoová
Krok 1
K amínu (1 ekvivalent) vyrobenému v kroku 4 sa pridal THF (0,12 M) a reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a potom sa pridal butylizokyanát (1,1 ekv.) a zmes sa zahriala za teplotu miestnosti počas noci a potom sa reakčná zmes zriedila polonasýteným chloridom amónnym, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali a čistili chromatografiou za vzniku požadovanej močoviny v 57% výťažku.
-59Krok2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 41% výťažku.
Príklad 33
Kyselina 4-{{5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -yl} metyljbenzoová
Krok 1
Podľa spôsobu z príkladu 32, krok 1 sa na amín pôsobilo benzylizokyanátom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny v 16% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných pre krok 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 100% výťažku.
Príklad 34
Kyselina 4-{{3-chlór-5-[(morfolinokarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -y I} metyljbenzoová
Krok 1
Amín (1 ekvivalent) vyrobený vyššie v kroku 4 sa navážil do banky spolu so
4-dimetylaminopyridínom (1,5 ekv.) a potom sa vniesli do dichlóretánu (0,08 M) a potom sa pridal 4-morfolínkarbonylchlorid (1,5 ekv.) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahriala na 40 °C počas 4 hodín a opracovala pridaním etylacetátu a polonasýteného (1/2) chloridu amónneho. Vrstvy sa potom oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali a čistili chromatografiou, ktorá poskytla požadovanú močovinu v 100% výťažku.
-60Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 79% výťažku.
Príklad 35
Kyselina 4-{{5-(benzylamino)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl}benzoová
Krok 1
Amín (1 ekvivalent) z kroku 1 sa rozpustil v dichlóretáne a potom sa pridal benzaldehyd (1 ekvivalent) a kyselina octová (1,0 ml/1 mmol) a reakčná zmes sa miešala 20 minút a potom sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (1,3 ekv.) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, ukončila sa pridaním vodného dietanolamínu a dichlórmetánu. Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali a čistili pomocou chromatografie za vzniku požadovanej močoviny v 74% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 49% výťažku.
Príklad 36
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-fenoxybenzyl)amino]-1H-indol1 -yl} mety IJbenzoová
Krok 1
Spôsobom podľa príkladu 35, krok 1 sa na amín z kroku 4 príkladu 25 pôsobilo vhodným aldehydom za vzniku požadovaného sekundárneho amínu v 38% výťažku.
-61 Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v príklade 26, krok 2 za vzniku požadovanej kyseliny v 87% výťažku.
Príklad 37
Kyselina 4-{{3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1Hindol-1 -yljmetyljbenzoová
Krok 1
K esteru vyrobenému v kroku 1 syntézou podľa príkladu 27 sa pridal DMF (0,05 M), reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a potom sa pridal hydrid sodný (10 ekv.) a zmes sa miešala 30 minút, potom sa pridal metyljodid (10 ekv.) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zriedila etylacetátom a polonasýteným (1/2) chloridom amónnym, vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala trikrát etylacetátom, spojené organické vrstvy sa sušili, koncentrovali a čistili pomocou chromatografie za vzniku požadovaného amidu v 56% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 57% výťažku.
Príklad 38
Kyselina 4-{{5-[acetyl-(benzyl)amino]-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1y I} metyljbenzoová
Krok 1
Amid pripravený v kroku 1 príkladu 31 sa benzyloval spôsobom podľa kroku 1 príkladu 37 za vzniku terciárneho amidu v 90% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 41% výťažku.
-62Príklad 39
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(tetrahydro-3-furanylkarbonyl)amino]-1H-indol-1-yl} metyljbenzoová
Krok 1
K indolamínu (1 ekvivalent) sa pridala kyselina (1,2 ekv.), dimetylaminopyridín (10 mol. %), hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidu (1,5 ekv.) a potom DMF (0,3 M) a reakčná zmes sa miešala pod dusíkom 24 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vliala do polonasýteného (1/2) roztoku chloridu amónneho a etylacetátu a potom sa vrstvy oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala 3x, spojené organické vrstvy sa premyli vodou 2x, sušili, koncentrovali a chromatografovali za vzniku 55 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 55% výťažku.
Príklad 40
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-tienylkarbonyl)-amino]-1H-indol1 -yl J metyljbenzoová
Krok 1
Podľa spôsobu z kroku 1 príkladu 39 sa na amín z kroku 4 príkladu 25 pôsobilo predpísanou kyselinou za vzniku amidu v 100% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 21 výťažku.
Príklad 41
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(1-adamantylkarbonyl)amino]-1Hindol-1 -yl} metyljbenzoová
-63Krok 1
Podľa spôsobu z kroku 1 príkladu 39 sa na amín z kroku 4 príkladu 25 pôsobí požadovanou kyselinou za vzniku amidu v 100% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 35 % výťažku.
Príklad 42
Kyselina 3-{{[1-(4-karboxybenzyl)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/-/-indol-5-yl]amino}karbonyl}benzoová
Krok 1
Spôsobom z kroku 1 príkladu 39 sa na amín z kroku 4 príkladu 25 pôsobí požadovanou kyselinou za vzniku amidu v 100% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 20% výťažku.
Príklad 43
Kyselina 4-{{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-fenylpropanoyl)amino]-1Hindol-1 -yl} metyljbenzoová
Krok 1
Spôsobom z kroku 1 príkladu 39 sa na amín z kroku 4 príkladu 25 pôsobí požadovanou kyselinou za vzniku amidu v 100% výťažku.
Krok 2
Ester z kroku 1 sa hydrolyzoval za podmienok opísaných v kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej kyseliny v 32 % výťažku.
-64Príklad 44
Kyselina 4-{{5-amino-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl}benzoová
Krok 1
Amín vyrobený v kroku 4 sa hydrolyzoval spôsobom z kroku 2 príkladu 26 za vzniku požadovanej zlúčeniny v 79% výťažku.
Príklad 45 /V-{3-chlór-1-{4-{[(metylsulfonyl)amino]karbonyl}benzyl}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]1 H-ind o l-5-yl}cyklopentán karboxamid
Krok 1
K produktu z príkladu 26 (1,0 ekvivalent), EDCI (1,5 ekv.), DMAP (1,0 ekvivalent), metánsulfónamid (1,0 ekvivalent) v banke pod dusíkom sa pridal DMF (0,08 M) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa k reakčnej zmesi pridal polonasýtený (1/2) roztok chloridu amónneho a etylacetát. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala 3x, spojené organické vrstvy sa premyli vodou 2x, sušili sa, koncentrovali a chromatografovali za vzniku 27% výťažku v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 46 /V-{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-{{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}karbonyl}benzyl]-1/7-indol-5-yl} cyklopentánkarboxamid
Krok 1
K zlúčenine z príkladu 26 sa pridal vhodný sulfónamid za podmienok opísaných v kroku 1 príkladu 45 za vzniku požadovaného acylsulfónamidu v 43% výťažku.
-65Príklad 47 /V-{3-chlór-1-[4-{{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl} benzyl]-2-[(2-nafty Isulfanyl)metyl]-1H-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Krok 1
K zlúčenine z príkladu 26 sa pridal vhodný sulfónamid za podmienok opísaných v kroku 1 príkladu 45 za vzniku požadovaného acylsulfónamidu v 40% výťažku.
Príklad 48
W-{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]benzyl]1/-/-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Krok 1
K zlúčenine z príkladu 26 sa pridal vhodný sulfónamid za podmienok opísaných v kroku 1 príkladu 45 za vzniku požadovaného acylsulfónamidu v 40% výťažku.
Príklad 49 /V-{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-{[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl}benzyl]-1H-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Krok 1
K zlúčenine z príkladu 26 sa pridal vhodný sulfónamid za podmienok opísaných v kroku 1 príkladu 45 za vzniku požadovaného acylsulfónamidu v 67% výťažku.
Príklad 50
Kyselina 4-{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1/7-indol-1-yl}butánová
-66Krok 1
Etyl-5-nitroindol-2-karboxylát (1 ekvivalent) sa rozpustil v THF/MeOH/H2O (3:1:1, 0,21 M) po čom nasledovalo pridanie LiOH.H2O (1,3 ekv.), reakčná zmes sa miešala pri 25 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom okyslila na pH 1 1N roztokom HCI a extrahovala sa etylacetátom. Pôsobenie vody, soľanky, sušenie a koncentrácia poskytla surový produkt v 99% výťažku.
Krok 2
Surová kyselina (1 ekvivalent) z kroku 1 sa rozpustila v THF (0,14 M) a pridal sa karbonyldiimidazol (1 ekvivalent), zmes sa miešala pri 25 °C 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C. Potom sa pridal bórhydrid sodný (2,86 ekv.) v niekoľkých častiach nasledovaný pridaním EtOH (0,71 M), zmes sa miešala pri 25 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom okyslila 2N HCI na pH 2 a extrahovala sa etylacetátom. Pôsobenie vody, soľanky, sušenie a koncentrácia poskytli surový produkt v 95% výťažku.
Krok 3
Do suchej banky sa pridal surový indolalkohol (1 ekvivalent) z kroku 2 nasledovaný bezvodým DMF (0,135 M). K tomu sa pridal potom imidazol (1,3 ekv.) a TBSCI (1,2 ekv.), zmes sa miešala pri 25 °C 1 hodinu. Pôsobenie zmesi etylacetát/voda nasledované chromatografickým čistením poskytlo požadovaný produkt v 70% výťažku.
Krok 4
Silylom chránený indol (1 ekvivalent) z kroku 3 sa rozpustil v bezvodom DMF (0,13 M) v suchej banke. K tomu sa pridal NaH (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,2 ekv.) a zmes sa miešala pri 25 °C 1 hodinu, po čom sa pridal etyl-4-brómbutyrát (1,2 ekv.) a Kl (1,2 ekv.). Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C 2 hodiny. Pôsobenie zmesi etylacetát/voda nasledované chromatografickým čistením poskytlo požadovaný produkt v 93% výťažku.
-67Krok5
Alkylovaný indol (1 ekvivalent) z kroku 4 sa rozpustil v THF (0,05 M) a k tomu sa po kvapkách pridal TBAF (1M/THF, 1,1 ekv.) pri teplote 25 °C. Zmes sa miešala 1 hodinu. Pôsobenie zmesi etylacetát/voda na sledované chromatografickým čistením poskytlo požadovaný produkt v kvantitatívnom výťažku.
Krok 6
Indolalkohol (1 ekvivalent) z kroku 5 sa rozpustil v bezvodom DMF (0,16 M) nasledované pridaním po kvapkách POCb (10 ekv.) pri 0 °C. Zmes sa zahriala cez noc na 80 °C. Pôsobenie zmesou etylacetát/voda a premytím organickej vrstvy 1N NaOH, vodou, soľankou, následné koncentrovanie a chromatografické čistenie poskytlo požadovaný produkt v 64% výťažku.
Krok 7
Zmes chlóraldehydového derivátu (1 ekvivalent) z kroku 6, 325 mesh K2CO3 (2,4 ekv.), 2-naftol (1,2 ekv.) a Kl (1,2 ekv.) sa suspendovala v bezvodom acetonitrile (0,2 M) a zahrievala na 70 °C počas 1,5 hodiny. Pôsobením zmesi etylacetát/voda a následným chromatografickým čistením sa získa požadovaný produkt v 65% výťažku.
Krok 8
Naftyloxyindolový derivát (1 ekvivalent) z kroku 7 sa rozpustil v bezvodom THF (0,023 M) a k tomuto roztoku sa pridala 5% Pt/C (40 % hmotn.) pod dusíkom a hydrogenovala prebublávaním H2 počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom prefiltrovala cez celit a koncentrovala sa za poskytnutia surového produktu v 96% výťažku.
Krok 9
Aminoindolový derivát (1 ekvivalent) z kroku 8 sa rozpustil v bezvodom CH2CI2 (0,07 M) a potom sa pridal po kvapkách Et3N (1,4 ekv.) a cyklopentánkarbonylchlorid (1,2 ekv.) pri 0 °C. Zmes sa miešala 0,5 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa reakcia ukončila nasýteným NaHCO3 roztokom a zmes sa nechala
-68miešať cez noc. Organická vrstva sa oddelila, premyla soľankou a sušila. Produkt sa získal v 66% výťažku po reakryštalizácii z 30% zmesi etylacetát/hexán.
Krok 10
Indol z kroku 9 (1 ekvivalent) sa navážil do banky spolu s NaH2PO4 (12 ekv.), terc-butylalkoholom (0,13 M), vodou (0,13 M), 2-metyl-2-buténom (46 ekv.) a k zmesi sa pridal NaO2CI (12 ekv.) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa zahriala na 65 °C cez noc. Pôsobením zmesi etylacetát/voda a následnou trituráciou zmesou CH2CI2/hexán (4:6) pri teplote 0 °C počas 1 hodiny sa získal požadovaný produkt v 63% výťažku.
Krok 11
Kyselina z kroku 10 (1 ekvivalent) sa navážila do banky a k nej sa pridal EDCI (3 ekvivalenty), DMAP (1,2 ekv.), pyrolidín (1,2 ekv.) a nakoniec bezvodý THF (0,018 M) a reakčná zmes sa potom refluxovala počas 18 hodín. Na zmes sa pôsobilo zmesou etylacetát/voda a následne sa premyla organická vrstva 1N HCI, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán (3:7) poskytla požadovaný produkt v 89% výťažku.
Krok 12
K rozpustenému amidu (1 ekvivalent) z kroku 11 v THF/MeOH/voda (3:1:1, 0,025 M) sa pridal LiOH.H2O (1,2 ekv.) a zmes sa miešala pri teplote 25 °C cez noc. Pôsobenie zmesou etylacetát/voda a následná rekryštalizácia z CH2CI2/hexán (1:1) poskytla produkt v 98% výťažku.
Príklad 51
Kyselina 4-{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -yljbutánová
-69Krok 1
Spôsobom z kroku 11 príkladu 50 a za použitia morfoiínu vznikne po rekryštalizácii 87 % požadovaného produktu.
Krok 2
Spôsobom podľa kroku 12 príkladu 50 a za použitia zodpovedajúceho morfolínamidu vznikne po rekryštalizácii 96 % požadovaného produktu.
Príklad 52
A/-[2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1/-/-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid
Kyselina z príkladu 50 (1 ekvivalent) sa navážila do banky a potom sa k nej pridal EDCI (3 ekvivalenty), DMAP (1,2 ekv.), trifluórmetánsulfónamid (1,2 ekv.) a nakoniec bezvodý THF (0,04 M) a potom sa reakčná zmes miešala pri teplote 25 °C cez noc. Zmes sa opracovala zmesou etylacetát/voda, organická vrstva sa premyla 1N HCI), nasýteným hydrogenuhličitanom a soľankou. Triturácia surového produktu s CH2CI2/hexán (1:2) pri teplote 0 °C počas 1 hodiny poskytla požadovaný produkt v 96% výťažku.
Príklad 53 /V-[3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)-1H-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid
Spôsobom z kroku 1 príkladu 52 a za použitia zodpovedajúcej kyseliny z príkladu 51 (krok 4, schéma 4) sa získa požadovaný produkt v 96% výťažku.
Príklad 53A
Kyselina 4-{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-formyl-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol1-yl}butánová
-70Krok 1
Indol (1 ekvivalent) z kroku 9 príkladu 50 sa rozpustil v THF/MeOH/H2O (3:1:1, 0,025 M) a k zmesi sa potom pridal LÍOH.H2O (1,2 ekv.), zmes sa potom miešala pri teplote 25 °C 4 hodiny. Opracovanie so zmesou etylacetát/1 N HCl a následná triturácia s CH2Cl2/hexán poskytla požadovaný produkt v 74% výťažku.
Príklad 53B
A/-[3-formyl-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)1H-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid
Krok 1
Kyselina (1 ekvivalent) z kroku 1 príkladu 53A sa navážila do banky a k nej sa potom pridal EDCI (1,35 ekv.), DMAP (1,1 ekv.), trifluórmetánsulfónamid (1,05 ekv.) a nakoniec bezvodý THF (0,026 M) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C 3 hodiny. Po pôsobení zmesou etylacetát/voda sa organická vrstva premyla 0,05N HCl, nasýteným hydrogenuhličitanom a soľankou. Chromatografické čistenie poskytlo požadovaný produkt v 94% výťažku.
Príklad 54
Kyselina 5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)-1H-indol-3-karboxylová
Krok 1
Produkt z kroku 1 príkladu 53B (1 ekvivalent) sa navážil do banky spolu sNaH2PO4 (12 ekv.), ŕerc-butylalkoholom (0,12 M), vodou (0,12 M), 2-metyl-2buténom (50 ekv.) a k zmesi sa potom pridal NaO2CI (11,8 ekv.) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa potom zahriala na 60 °C 3 hodiny a nechala sa stáť cez noc pri teplote 25 °C. Opracovanie so zmesou etylacetát/voda, následné chromatografické čistenie a triturácia s CH2CI2/hexán (1:1) poskytlo požadovaný produkt v 57% výťažku.
-71 Príklad 55
Kyselina 3-{{4-[5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1H-indol-1-yl]butanoyl}amino}benzoová
Krok 1
Zlúčenina z príkladu 50 (1 ekvivalent) sa navážila do banky a k nej za pridal EDCI (3 ekvivalenty), DMAP (1,2 ekv.), metyl-3-aminobenzoát (1,2 ekv.) nasledovaný THF (0,04 M) a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote 25 °C 2 dni. Potom sa zmes spracovala so zmesou etylacetát a následne sa organická vrstva premyla 1N HCI, nasýteným hydrogenuhličitanom a soľankou. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán poskytla požadovaný produkt v 88% výťažku.
Krok 2
Ester (1 ekvivalent) z kroku 1 sa rozpustil v THF/MeOH/voda (3:1:1, 0,024 M) a k nemu sa pridal LiOH.H2O (1,2 ekv.), zmes sa miešala pri teplote 25 °C cez noc a potom sa pridalo 1,2 ekv. LiOH.H2O a zmes sa miešala 2 hodiny. Spracovanie so zmesou etyklacetát/1 N HCI a následná triturácia so zmesou CH2CI2/hexán (1:1) pri 0 °C poskytla požadovaný produkt v 92% výťažku.
Príklad 56
Kyselina 3-{{4-[5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl]butanoyl}amino}benzoová
Krok 1
Postupom podľa kroku 1 príkladu 55 za použitia produktu z príkladu 51 (pozri schému 4 na syntézu) sa získal po chromatografickom čistení požadovaný produkt v 85% výťažku.
Krok 2
Podľa postupu z kroku 2 príkladu 55 použitím zodpovedajúceho morfolínu z kroku 1 sa získal požadovaný produkt v 91% výťažku.
-72Príklad 57
A/-[2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-{4-oxo-4-[3-[[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl]anilino]butyl}-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1H-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid
Krok 1
Zlúčenina z príkladu 51 (1 ekvivalent) sa navážila do banky a k nej sa pridal EDCI (3 ekvivalenty), DMAP (1,2 ekv.), trifluórmetánsulfónamid (1,2 ekv.) a následne bezvodý THF (0,04 M) a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote 25 °C cez noc. Zmes sa potom spracovala so zmesou etylacetát/voda a následne sa organická vrstva premyla 1N HCI, nasýteným hydrogenuhličitanom a soľankou. Trituráčia s CH2CI2/hexán (8:2 poskytla požadovaný produkt v 84% výťažku.
Príklad 58
A/-{3-(morfolinokarbonyl)-[2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-{4-oxo-4-[3-[[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl]anilino]butyl}-1/-/-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid
Postupom z kroku 1 príkladu 57 použitím zlúčeniny z príkladu 56 sa získa požadovaný produkt v 84% výťažku.
Príklad 59
Kyselina 2-{4-{[5-(benzyloxy)-3-(1 -naftoyl)-1 /-/-indol-1 -yl]metyl}fenyl}octová
Krok 1
Roztok MeMgBr vbutyléteri (1M, 1,2 ekv.) sa ľadovo ochladil. Pridal sa 4benzyloxyindol (1 ekvivalent) v CH2CI2 (0,5 M) a reakčná zmes sa potom zahriala na teplotu 25 °C. Potom sa pridal 1-naftoylchlorid (1 ekvivalent) v CH2CI2 (1 M) a reakčná zmes sa zahriala do refluxu počas 3 hodín. Zastavením reakcie vodným NH4CI a extrakciou s CHCb sa získal surový ketón, ktorý sa čistil rekryštalizáciou zo zmesi hexán/CHCIa/MeOH (53% výťažok).
-73Krok2
Ľadovo ochladený roztok ketónu (1 ekvivalent) z kroku 1 v DMF (0,2 M) sa spracoval s NaH (60% v minerálnom oleji, 2,5 ekv.). Po 15 minútach sa pridala 4brómfenyloctová kyselina (1,1 ekv.) v DMF (0,4 M) a výsledná zmes sa miešala cez noc pri 25 °C. Reakcia sa zastavila 1N HCI a extrahovala sa EtOAc. Organické extrakty sa sušili a koncentrovali. Požadovaný produkt sa získal v 68% výťažku po čistení chromatografiou a rekryštalizáciou zo zmesi hexán/EtOAc.
Príklad 60
Kyselina 2-{4-{[5-(benzyloxy)-3-(2-naftoyl)-1 H-indol-1 -yl]metyl}fenyl}octová
Krok 1
Postupom z kroku 1 príkladu 59 použitím vhodného acylchloridu sa získalo 42 % požadovaného ketónu po rekryštalizácii zo zmesi hexán/CHCb.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 59 sa získalo 35 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po chromatografickom čistení a rekryštalizácii zo zmesi acetón/pentán.
Príklad 61
Kyselina 2-{4-{[5-(benzyloxy)-3-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-1H-indol-1-yl]metyl}fenyl} octová
Krok 1
Podľa postupu s kroku 1 príkladu 59 použitím vhodného acylchloridu sa získalo 30 % požadovaného ketónu po rekryštalizácii zo zmesi hexán/C^Cfe/EtOAc.
-74Krok2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 59 sa získalo 73 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po chromatografickom čistení a rekryštalizácii zo zmesi CHCb/MeOH.
Príklad 62
Kyselina 4-{{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl} benzoová
Krok 1
Na východiskový etyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylát (schéma 21, krok 1) sa pôsobilo LAH (1,3 ekv.) v THF (0,27 M) pri teplote 0 °C pod dusíkom počas 1 hodiny. Spracovanie s NaOH a vodou a následná koncentrácia poskytla surový produkt (100 %).
Krok 2
Surový produkt z kroku 1 sa rozpustil v DMF (0,38 M) a spracoval s tercbutyldimetylsuilylchloridom (1,16 ekv.) a imidazolom (1,26 ekv.) pri teplote 25 °C počas 1 dňa. Chromatografickým čistením sa získal surový produkt (93 %).
Krok 3
Silyléter z kroku 2 sa rozpustil v metylénchloride (0,26 M) a spracoval sa s BOC anhydridom (1,24 ekv.), trietylamínorn (1,53 ekv.) a DMAP (0,21 ekv.) pri teplote 25 °C počas 3 dní. Chromatografické čistenie poskytlo čistý produkt (99 %).
Krok 4
N-BOC silyléter z kroku 3 sa spracoval s kyselinou octovou/vodou/THF (3:1:1) (0,04 M) pri teplote 25 °C 1 deň. Chromatografické čistenie poskytlo čistý produkt (100 %).
-75Krok 5
Alkohol z kroku 4 sa rozpustil v metylénchloride (0,2 M) a pod dusíkom pri teplote -40 °C sa spracoval s trietylamínom (1,33 ekv.) a mesylchlordom (1,23 ekv.) počas 1 hodiny. Do ďalšej suchej banky sa navážil naftalén-2-tiol (1,31 ekv.) a pridal sa THF (1 M), potom lítiumhexametyldisilazid (1N v THF, 1 ekv.) a táto zmes sa miešala pri teplote 25 °C 30 minút. Výsledná zmes sa potom po kvapkách počas 30 minút pridala k vyššie pripravenému mesylátovému roztoku pri -40 °C. Reakčná zmes sa potom zahriala na teplotu 25 °C a miešala sa 4,5 hodiny. Chromatografické čistenie poskytlo BOC tioéter.
Krok 6
Purifikovaný BOC tioéter z kroku 5 sa zahrial pod dusíkom na teplotu 160 až 170 °C počas 1,25 hodín a rekryštalizácia zo zmesi etylacetát a hexány poskytla voľný indoltioéter v 64% výťažku.
Krok 7
Produkt z kroku 6 (1 ekv.) v CH2CI2 (0,125 M) sa ľadovo ochladil. Pridal sa roztok MeMgBr (1,2 ekv.) v butyléteri (1 M) a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút. Po zahriatí na 25 °C sa pridal po kvapkách benzoylchlorid. Reakčná zmes sa potom zahriala do refluxu počas 3 hodín, potom sa miešala pri teplote 25 °C cez noc. Po zastavení reakcie NH4CI sa zmes extrahovala s CH2CI2. Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili sa a skoncentrovali. Požadovaný ketón sa získal v 55% výťažku po chromatografickom čistení.
Krok 8
Roztok produktu z kroku 1 (1 ekv.) v suchom DMF (0,1 M) sa spracoval s NaH (60% v minerálnom oleji, 1,05 ekv.). Po 1 hodine sa pri teplote 25 °C pridal metyl-4-brómmetylbenzoát (1,2 ekv.) a výsledná zmes sa miešala cez noc. Pôsobenie zmesou EtOAc/voda poskytlo požadovaný surový materiál, ktorý sa čistil chromatografiou (56% výťažok).
-76Krok9
Materiál z kroku 2 (1 ekv.) sa hydrolyzoval účinkom LÍOH.H2O (1,2 ekv.) v THF/MeOH/voda (3/1/1, 0,07 M). Po miešaní pri teplote 25 °C cez noc sa reakcia zastavila AcOH a rozpúšťadlo sa odparilo. Spracovanie so zmesou EtOAc/voda a chromatografické čistenie poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu v 78% výťažku.
Príklad 63
Kyselina 4-{[5-(benzyloxy)-3-izobutyryl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 -y I]metyl} benzoová
Krok 1
Postupom podľa kroku 7 príkladu 62 a použitím izopropylchloridu sa získal požadovaný ketón po chromatografii.
Krok 2
Analogickým postupom z kroku 8 príkladu 62 sa získalo 50 % N-alkylovaného materiálu po chromatografickom čistení.
Krok 3
Podľa postupu z kroku 9 príkladu 62 sa metylester hydrolyzoval za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny v 67% výťažku po chromatografii.
Príklad 64
Kyselina 2-{3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 /-/-indol-1 -yljoctová
Krok 1
Produkt z kroku 1 príkladu 80 sa alkyloval s metylbrómacetátom analogickým spôsobom ako je opísaný v kroku 8 príkladu 62 a po rekryštalizácii z EtOAc vznikol 65% výťažok požadovanej zlúčeniny.
-77Krok2
Postupom z kroku 9 príkladu 62 sa predchádzajúci metylester hydrolyzoval a po nasledujúcej chromatografii vznikla v nadpise uvedená zlúčenina v 84% výťažku.
Príklad 65
Kyselina 2-{5-(benzyloxy)-3-izobutyryl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 W-indol-1 -yI}octová
Krok 1
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 63 vychádzajúc z metylbrómacetátu a izpropylketónu opísanom v kroku 1 príkladu 63 (krok 1, pozri vyššie) sa získalo 66 % /V-alkylovaného materiálu po chromatografickom čistení.
Krok 2
Spôsobom podľa kroku 3 príkladu 63 sa metylester hydrolyzoval za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny v 50% výťažku po chromatografii.
Príklad 66
Kyselina 4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}butánová
Krok 1
Roztok EtMgBr v éteri (3N, 2,17 ekv.) sa ochladil na -10 °C. Pridal sa produkt z kroku 2 z príkladu 62 (1 ekv.) v éteri (0,55M) a reakčná zmes sa miešala pri teplote -70 °C 2 hodiny. Po pridaní benzoylchloridu (3 ekv.) v éteri (1,5 M) sa reakčná zmes miešala pri teplote -40 °C 2 hodiny, ukončila sa nasýteným NaHCO3 pri -40 °C a nechala sa zohriať na 25 °C. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a kryštalizáciou zo zmesi hexán/EtOAc vzniklo 89 % požadovaného ketónu.
Krok 2
Na materiál z kroku 1 (1 ekv.) v CH2CI2 (0,25 M) sa pôsobilo NEt3 (2 ekv.) a následne BOC anhydridom (1,24 ekv.) a DMAP (0,21 ekv.). Po miešaní 20 minút pri
-78teplote 25 °C sa reakčná zmes opracovala s CH2CI2 a vodou. Čistý požadovaný materiál sa získal v 97% výťažku pomocou triturácie s hexánom.
Krok 3
Materiál z predchádzajúceho kroku (1 ekv.) v THF (0,3 M) sa zmiešal a pyridínom (prebytok) a hydrofluoridom pyridínu (prebytok) pri 0 °C. Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C 1,5 hodiny. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a následným chromatografickým čistením sa získal požadovaný alkohol v 86% výťažku.
Krok 4
Na alkohol z kroku 3 (1 ekv.) v CH2CI2 (0,4 M) sa pôsobilo 2,6-lutidínom (2,5 ekv.) a následne SOCI2 (1,2 ekv.). Po 30 minútach pri 25 °C sa reakčná zmes opracovala EtOAc a vodou. Surový produkt sa čistil chromatografiou a trituráciou s hexánom za vzniku zodpovedajúceho chloridu v 75% výťažku.
Krok 5
Zmes materiálu z predchádzajúceho kroku (1 ekv.), 325 mesh K2CO3 (2,4 ekv.), b-naftolu (1,2 ekv.) a Kl (1,2 ekv.) v CH3CN (0,3 M) sa zohrievala do refluxu 2 hodiny. Pôsobením EtOAc/voda, následnou trituráciou v zmesi hexán/EtOAc a chromatografiou materského lúhu vzniklo 70 % očakávaného éteru.
Krok 6
Roztok NaOMe v MeOH sa pripravil rozpustením Na (3 ekv.) v MeOH (0,2 M). Pridal sa produkt z kroku 5 (1 ekv.) v THF (0,04 M) a reakčná zmes sa miešala pri 25 °C 3 hodiny. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a následnou trituráciou so zmesou hexán/EtOAc vznikla indolová zlúčenina v 93% výťažku.
Krok 7
Na roztok produktu z kroku 6 (1 ekv.) v suchom DMF) sa pôsobilo NaH (60 % v minerálnom oleji, 1,1 ekv.) Po 1 hodine sa pridal metyl-4-brómbutyrát (1,2 ekv.) a Kl (1,2 ekv.) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C 3 hodiny. Pôsobením
-79zmesi EtOAc/voda a následným chromatografickým čistením vznikol požadovaný ester v 96% výťažku.
Krok 8
Materiál z kroku 7 (1 ekv.) sa hydrolyzoval účinkom LÍOH.H2O (1,2 ekv.) v zmesi THF/MeOH/voda (3/1/1, 0,2 M). Po miešaní pri teplote 25 °C počas 2 hodín sa reakcia ukončila 1N HCI a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc a CH2CI2. Organické extrakty sa spojili, premyli sa vodou, vysušili sa a skoncentrovali. Surový materiál sa čistil trituráciou v zmesi hexán/EtOAc za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny v 86% výťažku.
Príklad 67
Kyselina 3-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1A7-indol-1-yl}butanoyl)amino]benzoová
Krok 1
Produkt z príkladu 66 (1 ekv.) reagoval s EDCI (1,37 ekv.) a metyl-3aminobenzoátom (1,05 ekv.) v DMF (0,09 M) v prítomnosti DMAP (0,2 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C 1,5 hodiny. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a následnou bleskovou chromatografiou sa získal požadovaný amín v 81% výťažku.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 66 vzniklo 98 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po čistení trituráciou v zmesi hexán/EtOac.
Príklad 68
4-{3-Benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}-/V-[3-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl]butánamid
-80Krok 1
Spôsobom podľa kroku 1 z príkladu 67 a použitím kyseliny z príkladu 67 a vhodného sulfónamidu reakciou cez noc a analogickým spracovaním sa získa požadovaný produkt. Triturácia so zmesou hexán/EtOAc poskytne 100% výťažok v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 69
Kyselina 4-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -y I} butanoyl)amino]benzoová
Krok 1
Spôsobom podľa kroku 1 z príkladu 67 použitím kyseliny z príkladu 66 a vhodného anilínu sa získa 76% výťažok očakávaného amidu.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 67 sa získa 78 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po čistení trituráciou v zmesi hexán/EtOAc.
Príklad 70
Kyselina 2-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -yl} butanoyl)amino]benzoová
Krok 1
Spôsobom podľa korku 1 príkladu 67 a použitím kyseliny z príkladu 66 a vhodného anilínu sa získa 36 % očakávaného amidu po chromatografii.
Krok 2
Analogickým spôsobom podľa kroku 2 príkladu 67 sa získa 67 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po čistení trituráciou v zmesi hexán/EtOAc.
-81 Príklad 71
Kyselina 3-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -y I} butanoyl)amino]propánová
Krok 1
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 67 a použitím kyseliny z príkladu 66 a vhodného anilínu sa získa 96 % očakávaného amidu po chromatografii.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 67 sa získa 90 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po čistení trituráciou v zmesi hexán/EtOAc.
Príklad 72
Kyselina 3-[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}butanoyl)amino]propánová
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 67 a použitím kyseliny z príkladu 66 a vhodného sulfónamidu sa získa 100 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 73
A/-(4-{3-Benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}butanoyl)-2metylbenzénsulfónamid
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 67 a použitím kyseliny z príkladu 66 a vhodného sulfónamidu sa získa 80 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po chromatografii.
Príklad 74
Kyselina 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}pentánová
-82Krok 1
Na roztok produktu z kroku 6 príkladu 66 (1 ekv.) v suchom DMF (0,1 M) sa pôsobilo NaH (60 % v minerálnom oleji, 1,1 ekv.). Po 1 hodine sa pridal etyl-4brómpentanoát (1,2 ekv.) a Kl (1,2 ekv.) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a následným chromatografickým čistením sa získalo 92 % požadovaného esteru.
Krok 2
Materiál z kroku 1 (1 ekv.) sa hydrolyzoval účinkom LiOH.H2O (1,3 ekv.) v THF/MeOH/voda (3/1/1, 0,2 M). Po miešaní pri teplote 25 °C 3,5 hodiny sa reakcia ukončila 1N HCI a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc a CH2CI2. Organické extrakty sa spojili, premyli, sušili a skoncentrovali. Surový materiál sa čistil trituráciou v zmesi hexán/EtOAc za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny v 95% výťažku.
Príklad 75
Kyselina 3-[(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -yljpentanoyl)amino]benzoová
Krok 1
Kyselina z príkladu 74 (1 ekv.) reagovala s EDCI (1,37 ekv.) a metyl-3aminobenzoátom (1,05 ekv.) v DMF (0,09 M) v prítomnosti DMAP (0,2 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C 2,5 hodiny. Pôsobením zmesi EtOAc/voda a následnou chromatografiou sa získal požadovaný amid v 78 % výťažku.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 74 sa získalo 83 % v nadpise uvedenej zlúčeniny po čistení trituráciou v zmesi hexán/EtOAc.
-83Príklad 76
5-{3-Benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}-/V-[3-({[trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl]pentánamid
Krokl
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 68 použitím kyseliny z príkladu 75 a vhodného sulfónamidu sa po reakcii, ktorá prebiehala cez noc a analogickom spracovaní získalo 83 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 77
Kyselina 2-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}octová
Krokl
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 74 sa použitím vhodného bromidu po chromatografii získalo 80 % očakávaného amidu.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 74 sa po triturácii v zmesi hexán/EtOAc získalo 70 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 78
Kyselina (E)-4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}-2buténová
Krok 1
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 74 sa použitím vhodného bromidu po chromatografii získalo 33 % očakávaného amidu.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 74 sa po triturácii v zmesi hexán/EtOAc získalo 70 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-84Príklad 79
Kyselina 3-({3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl)benzoová
Krok 1
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 74 sa použitím vhodného bromidu po chromatografii získalo 75 % očakávaného amidu.
Krok 2
Analogickým spôsobom ako v kroku 2 príkladu 74 sa po triturácii v zmesi hexán/EtOAc získalo 92 % v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 80
1-{1-[4-(1,3-Benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-3-yl}-1-etanón
Krok 1
Tioéter z kroku 6 príkladu 62 sa rozpustil v metylénchloride (0,12 M) a pôsobilo sa na neho pod dusíkom pri teplote 0 °C bromidom horečnatým (1,1 ekv.) a zmes sa miešala pri teplote 0 až 25 °C 1 hodinu. Zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa acetylchlorid (1,17 ekv.). Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa reakcia utlmila pridaním polonasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa spracovala metylénchloridom. Chromatografické čistenie poskytlo čistý produkt (37 %)·
Krok 2
Spôsobom podľa kroku 1 príkladu 81 a použitím p-toluoylchloridu sa získal zodpovedajúci para-amid.
Krok 3
Spôsobom podľa kroku 2 príkladu 81 a použitím produktu z kroku 1 vyššie sa získal žiadaný produkt.
-85Krok4
Spôsobom podľa kroku 3 príkladu 81 a použitím materiálu z kroku 3 sa získal žiadaný benzylbromid.
Krok 5
Spôsobom podľa kroku 4 príkladu 81 sa materiál z kroku 4 kopuloval s materiálom z kroku 1 za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Príklad 81
1-{1-[4-(1,3-Benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-3-yl }-1 -etanón
Krok 1 m-Toluoylchlorid (0,8 M) sa pridal k trietylamínu (2,44 ekv.) a hydrochloridu metoxymetylamínu (1,1 ekv.) rozpustenom v metylénchloride pri teplote 0 °C počas 20 minút. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu 25 °C. Po miešaní pri teplote 25 °C počas 1 dňa sa spracovala metylénchloridom a vodou za poskytnutia surového produktu v približne 100% výťažku.
Krok 2
Pri bezvodných podmienkach sa benzotiazol rozpustil v THF (0,35 M). Pri teplote -78 °C sa pridal BuLi (1,1 ekv.). Po 1 hodine pri teplote -78 °C sa pridal amid z kroku 1 v THF v priebehu 15 min. Reakčná zmes sa nechala zahriať na 25 °C. Po miešaní pri teplote 25 °C počas 1 dňa, spracovaní etylacetátom a vodou a chromatografii sa získal čistý tolylketónový produkt (52 %).
Krok 3
Tolylketón z kroku 2 sa rozpustil v tetrachlórmetáne (0,19 M) a pridali sa NBS (1,2 ekv.) a AIBN (0,11 ekv.). Po 1 dni pri teplote 60 °C, bolo prítomných približne 1:1 východiskového materiálu a produktu. Opakovanie postupu pri rovnakých podmienkach, nasledované filtráciou a rekryštalizáciou z etylacetátu poskytli brómbenzylketónový produkt (28 %).
-86Krok4
Indol z kroku 1 príkladu 80 sa rozpustil v suchom DMF (0,04 M), nasledovanom NaH (1,25 ekv.). Po 45 minútach pri teplote 25 °C sa pridal brómbenzylketón z kroku 3 (1,25 ekv.) a miešal sa počas 1 hodiny pri teplote 25 °C. Spracovanie, chromatografia a rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexány poskytli čistú v nadpise uvedenú zlúčeninu (45 %).
Príklad 82
Kyselina 2-[3-({3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl)benzoyl]-1,3-benzotiazol-6-karboxylová
Krok 1
Etyl-4-aminobenzoát sa rozpustil v 95% zmesi (obj.) HOAc/voda (0,4 M) a pri teplote 25 °C sa na neho pôsobilo tiokyanátom sodným (4,1 ekv.) a zmes sa miešala pri teplote 25 °C 20 minút. Zmes sa ochladila na 5 °C a pridal sa bróm (1,17 ekv.) v 95% zmesi (obj.) HOAc/voda. Po 1 hodine pri 0 °C, sa reakčná zmes utlmila pridaním vody a prefiltrovala sa. Pôsobením etylacetátu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa získalo 81 % čistého tiokyanátového produktu.
Krok 2
Na aryltiokyanát z kroku 1 sa pôsobilo nonahydrátom sírnika sodného rozpusteným vo vode (1,2 ekv., 1,3 M) a zmes sa zahrievala za refluxu 45 minút. Ochladená zmes sa prefiltrovala, okyslila na pH 6 HOAc, extrahovala s etylacetátom a skoncentrovala za poskytnutia tiofenolového produktu (91 %).
Krok 3
Tiofenol z kroku 2 sa rozpustil v 90% zmesi (obj.) HCOOH/voda (3,3 M) a pridal sa práškový zinok ako katalyzátor. Po 3 hodinovom refluxe a pôsobením etylacetátu a alkalickej zlúčeniny vznikol čistý ester benzotiazolu (60 %).
-87Krok 4
Ester benzotiazolu (krok 3) sa rozpustil v zmesi THF/metanol/voda (8:3:3), (0,34 M), pridal sa hydroxid lítny (2 ekv.) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná kyselina sa získala čistá kyselina benzotiazolová (100 %).
Krok 5
Za bezvodných podmienok sa kyselina benzotiazolová (krok 4) rozpustila v THF (0,052 M). Pri teplote -78 °C sa pridal BuLi (2,2 ekv.). Po 1 hodine sa pri teplote -78 °C až 0 °C pridal amid (1,28 ekv.) z kroku 1 príkladu 81 v THF v priebehu 5 minút. Po 0,5 hodine pri -78 °C, sa reakčná zmes nechala zahriať na 25 °C. Po miešaní pri teplote 25 °C počas 2 hodín, a po pôsobení etylacetátom a vodou a po chromatografii sa získala čistá kyselina tolylketónová (64 %).
Krok 6
Kyselina tolylketónová z kroku 5 sa suspendovala v zmesi (1:1) THF/etanol (0,075 M) a pridala sa koncentrovaná kyselina sírová (nadbytok). Po refluxe počas 1 dňa, pôsobení roztoku etylacetátu a hydrogénuhličitanu sodného a čistení chromatografiou sa získal čistý ester tolylketónu (69 %).
Krok 7
Ester tolylketónu z kroku 6 sa rozpustil v tetrachlórmetáne (0,05 M) a pridal sa NBS (1,2 ekv.) a AIBN (0,15 ekv.). Po 1,25 hodine za refluxu sa pridali ďalšie množstvá NBS (0,3 ekv.) a AIBN (0,07 ekv.). Filtrácia a rekryštalizácia z etylacetátu poskytli čistý brómbenzylketónový produkt (22 %).
Krok 8
Indol z kroku 1 príkladu 80 sa rozpustil v suchom DMF (0,06 M), a potom sa pridal NaH (1,11 ekv.). Po 45 minútach pri teplote 25 °C sa pridal brómbenzylketón z kroku 7 vyššie (1,25 ekv.) a miešal sa 1 hodinu pri teplote 25 °C. Spracovanie poskytlo surový ester, použitý v ďalšom kroku.
-88Krok 9
Surový ester z kroku 8 sa rozpustil v zmesi THF/metanol/voda (8:2:2), (0,013 M), po častiach sa pridal hydroxid lítny (4,3 ekv.), zmes sa miešala počas celých 3 až 4 dní pri teplote 25 °C. Pôsobenie zmesou etylacetát/vodná HCI a čistenie chromatografiou poskytlo čistú kyselinu benzotiazolovú (31 %).
Príklad 83
Kyselina 5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1 -yl}-2-oxopentánová
Krok 1
Indol z kroku 6 príkladu 66 sa rozpustil v suchom DMF (0,17 M), a pridal sa NaH (1,2 ekv.). Po 1,5 hodine pri teplote 25 °C sa pridal 3-jód-1-chlórpropán a zmes sa miešala počas 4 hodín pri teplote 25 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/hexány sa získal produkt v 89% výťažku.
Krok 2
Alkylchlorid z kroku 1 sa rozpustil v metyletylketóne (0,036 M), a pridal sa Nal (1,6 ekv.). Po miešaní počas 1 dňa za refluxu v tme, pôsobení zmesou etylacetát/voda sa získal jodidový produkt v 97% výťažku.
Krok 3
NaH (1,0 ekv.) sa navážil do suchej banky pod dusíkom a pridal sa suchý benzén (0,14 M). Pri teplote 0 °C sa suchý DMF (0,4 M), etyl-2-karboxy-1,3-ditian (1,0 ekv.) a jodid z kroku 2 (1,0 ekv.) vložili do ďalšej suchej banky. Tento DMF roztok sa potom pridal pri teplote 0 °C k benzénovej suspenzii a zmes sa nechala zahriať na 25 °C a miešala sa počas 3 hodín pri teplote 25 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/voda a chromatografiou sa získal ditianylový ester v 54% výťažku.
Krok 4
Dušičnan strieborný (4,5 ekv.) a NCS (4,0 ekv.) sa rozpustili v 4:1 zmesi (obj.) acetonitril/voda (približne 0,04 M) a pri teplote 25 °C sa pridal roztok
-89ditianylového esteru z kroku 3 (1 ekv.) v acetonitrile (0,03 M). Po miešaní počas 5 minút pri teplote 25 °C sa pridal roztok siričitanu sodného, nasledovaný v jednej minúte roztokom uhličitanu sodného. Pôsobením zmesou etylacetát/voda a chromatografiou sa získal ketoester v 17% výťažku.
Krok 5
Ketoester z kroku 4 sa rozpustil v zmesi THF/voda (8:1), (0,03 M), pridal sa hydroxid lítny (1,5 ekv.) a zmes sa miešala počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná HCI a čistením chromatografiou sa získala čistá ketokyselina (64 %).
Príklad 84
Kyselina 3-[(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}-2-oxopentanoyl)amino]bezoová
Krok 1
Ditianylový ester z kroku 3 príkladu 83 sa rozpustil v zmesi THF/etanol/voda (5:2:2) (0,008 M) a pridal sa hydroxid lítny (11 ekv.) a zmes sa miešala počas 1 dňa pri teplote 50 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná HCI a chromatografiou sa získala čistá ditianylová kyselina (90 %).
Krok 2
Ditianylová kyselina z kroku 1 sa rozpustila v suchom metylénchloride (0,08 M) a DMF (ako katalyzátor). Pridal sa oxalylchlorid (1,2 ekv.) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 0,5 hodín. Po koncentrácii nasledovalo znovurozpustenie v suchom metylénchloride a pridanie metyl-3-aminobenzoátu (1,05 ekv.) a trietylamínu (1,0 ekv.) pri 0 °C. Reakčná zmes sa zahriala na 25 °C a miešala sa tam počas 3 hodín. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná kyselina a čistením chromatografiou sa získal ditianylový ester v 89% výťažku.
-90Krok 3
Ditianylový ester z kroku 2 sa rozpustil v zmesi THF/matanol/voda (6:4:3) (0,02 M) a pridal sa hydroxid lítny (4,3 ekv.) a zmes sa miešala počas 3 hodín pri teplote 25 °C. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná HCI sa získala ditianylová kyselina (R = 3-COOH) (91 %).
Krok 4
Dusičnan strieborný (4,6 ekv.) a NCS (0,4 ekv.) sa rozpustili v 4:1 zmesi (obj.) acetonitril/voda (približne 0,03 M) a pri teplote 25 °C sa pridal roztok ditianylovej kyseliny z kroku 3 (1 ekv.) v acetonitrile (0,009 M). Po miešaní počas 10 minút pri teplote 25 °C sa pridal roztok siričitanu sodného, nasledovaný v jednej minúte roztokom uhličitanu sodného. Pôsobením zmesou etylacetát/vodná kyselina a chromatografiou sa získala v nadpise uvedená zlúčenina v 82% výťažku.
Príklad 85
Kyselina 4-[(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}-2oxopentanoyl)amino]benzoová
Krok 1
Na ditianylovú kyselinu z kroku 1 príkladu 84 sa pôsobilo spôsobom podľa kroku 2 príkladu 84 až na to, že bol použitý etyl-4-aminobenzoát. Čistenie chromatografiou poskytlo ditianylový ester (R = 4-COOC2H5) v 30% výťažku.
Krok 2
Na ditianylový ester z kroku 1 sa pôsobilo spôsobom podľa kroku 3 príkladu 84. Čistenie chromatografiou poskytlo ditianylovú kyselinu (R = 4-COOH) v 89% výťažku.
Krok 3
Na ditianyl z kroku 2 sa pôsobilo spôsobom podľa kroku 4 príkladu 84. Opakované čistenie chromatografiou nasledované trituráciou v pentáne poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu v 30% výťažku.
-91 Príklad 86
V tabuľke I sú uvedené údaje o zlúčeninách opísaných v príkladoch vyššie v cPLA2 inhibičných testoch (opísaných nižšie). V stĺpcoch tabuliek sú uvedené výsledky testov v IC50 hodnotách, čo je koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % aktivity fosfolipázového enzýmu v týchto testoch. Tam, kde nie je žiadna číselná hodnota IC50. NA znamená, že sa neobjavila inhibičná aktivita takej zlúčeniny v príslušnom teste a prázdne okienko znamená, že zlúčenina nebola týmto testom testovaná v čase podania tejto patentovej prihlášky.
Testy aktivity
a) Pľuzgierikovýtest
1-Palmytoil-2-[14C]arachidonylfosfotidylcholín (58 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 6 mol/l) a 1,2-dioleyolglycerol (konečná koncentrácia 3 mol/l) sa zmiešali a sušili v prúde dusíka. K lipidom sa pridalo 50 mmol/l Hepes pH 7,5 (2x konečná koncentrácia lipidov) a suspenzia sa sonikovala 3 minúty pri teplote 4 °C. K suspenzii sa pridalo 50 mmol/l Hepes pH 7,5, 300 mmol/l NaCI, 2 mmol DTT, 2 mmol/l CaCI2 a 2 mg/ml hovädzieho sérového albumínu (BSA) (Sigma A7511) (1,2x konečná koncentrácia lipidov). Typický test pozostával z toho, že sa k lipidovej zmesi (85 μΙ), postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO) a cPLA2, 10 ng pre automatický systém a 1 ng pre ručný test v 10 μΙ BSA pufra. Tento test bol uskutočnený buď pomocou postupu pre ručný test alebo pre automatický test obidva opísané nižšie.
b) Test rozpustného substrátu (LysoPC)
1-[14C]-Palmitoyl-2-hydroxyfosfotidylcholín (57 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 4,4 mol/l) sa sušil v prúde dusíka. Lipid sa resuspendoval vortexovaním 80 mmol/l Hepes pH 7,5, 1 mmol/l EDTA (1,2x konečná koncentrácia). Typický test pozostával z toho, že sa k lipidovej suspenzii (85 μΙ) postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO) a cPLA2. 200 ng v 80 mmol/l Hepes pH 7,5, 2 mmol/l DTT a 1 mol/l EDTA.
-92Tento test bol uskutočnený buď pomocou postupu pre ručný test alebo pre automatický test obidva opísané nižšie.
c) Automatický test
Lipidová suspenzia a inhibítor sa predbežne inkubovali počas 7 minút pri 37 °C. Pridal sa enzým a inkubácia pokračovala ďalších 30 minút. Reakcia sa utlmila pridaním zmesi dekán/izopropanol/trifluóroctová kyselina (192:8:1 hmotnosť/objem), 150 I). Časť utlmenej zmesi (50 I) sa nechala prejsť cez stĺpec silikagélu Rainin Spheric-5 (5, 30 x 2,1 mm) eluovaním zmesou heptán/metanol/TFA (97:3:0,1 obj.). Hladina [14C]-arachidonickej kyseliny sa analyzovala pomocou lineárneho čítača Radiomatic Flo-One/Beta (Packard).
d) Ručný test
Zmes lipidu, inhibítora a enzýmu sa inkubovala pri teplote 37 °C počas 30 minút. Reakcia sa utlmila pridaním zmesi heptán/izopropanol/0,5 mmol/l kyseliny sírovej (105:20:1 obj., 200 I). Polovica utlmenej zmesi sa aplikovala na silikagélový stĺpec na jedno použitie (Whatman SIL, 1 mi) vo vákuu umiestnený nad scintilačnou nádobou. Voľná [14C]-arachidonická kyselina sa eluovala pridaním etyléteru (1 ml). Hladina rádioaktivity sa merala pomocou kvapalného scintilačného čítača.
e) PMN test
PMN-y sa izolovali použitím Ficoll-Hypaque podľa návodu. Červené krvné bunky kontaminujúce PMN-y sa odstránili hypotonickou lýzou a PMN peleta sa raz premyla a resuspendovala v Hanksovom tlmivom roztoku soľanky pri koncentrácii 2 x 10® buniek/ml. Bunky sa predbežne inkubovali s inhibítormi počas 15 minút pri teplote 37 °C a potom sa stimulovali 2 pmol/l A23187. Keď sa objavila LTB4 produkcia ako miera CPLA2 inhibície, reakcia sa utlmila rovnakým objemom ľadovo chladného fosfátového tlmivého roztoku soľanky. Bunky sa odstránili odstreďovaním a LTB4 prítomné v bunkovom supernatante sa merali použitím LTB4 scintilačného proximačného testu poskytnutého Amersham podľa návodu. V testoch uvedených v tabuľkách nižšie sa meralo LTB4. Keď sa objavila produkcia arachidonickej kyseliny reakcia sa utlmila metanolom obsahujúcim D8-arachidonovú kyselinu ako vnútorný
-93štandard. Lipidy sa extrahovali spôsobom podľa Bligh a spol. ((1959) Can. J. Biochem. Physiol., 37, 911-917) a mastné kyseliny sa konvertovali na pentafluórbenzylester a analyzovali sa pomocou GC-MS spôsobom podobným ako je uvedené v Ramesha and Taylor ((1991) Anál. Biochem. 192, 173-180).
f) RBL test
RBL-2H3 bunky sa bežným spôsobom kultivovali pri teplote 37 °C v atmosfére 5% CO2 v minimálne esenciálnom médiu obsahujúcom neesenciálne aminokyseliny a 12% fetálne teľacie sérum. Deň pred experimentom, sa bunky vysiali do fliaš s hustotou 3 x 105 buniek/ml a pridalo sa 100 ng/ml špecifického-lgE DNP. Po 20 hodinách sa bunky zozbierali pomocou odstreďovania a premyli raz v bezsérovom minimálne esenciálnom médiu a resuspendovali sa na 2 x 106 buniek/ml v bezsérovom médiu. Bunky sa potom predbežne inkubovali buď s inhibítorom v DMSO (1% obj.) alebo DMSO (1% obj.) počas 15 minút pri teplote 37 °C, po čom nasledovala stimulácia s DNP-BSA (300 ng/ml). Po 6 minútach sa bunky odstránili centrifugáciou a supernatant sa testoval na obsah PGD2 známymi spôsobmi.
g) Kumarínový test
7-Hydroxykumarinyl-6-heptenoát sa použil ako monomérny substrát pre cPLA2, ako bolo uvedené vyššie (Huang, Z. a spol., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110 -115). Inhibítory sa zmiešali s 200 μί testovacieho pufra (80 mmol/l Hepes, pH 7,5, 1 mmol/l EDTA) obsahujúceho 60 μιτιοΙ/Ι 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu. Reakcia sa iniciovala pomocou pridania 4 pg cPLA2 v 50 μί testovacieho pufra. Hydrolýza 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátového esteru sa monitorovala vo fluorometri pomocou excitovania pri 360 nm a monitorovania emisie pri 460 nm. Aktivita enzýmu je úmerná nárastu emisie pri 460 nm za minútu. V prítomnosti cPLA2 inhibítora je miera nárastu menšia.
Príklad 87
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali na in vivo aktivitu v teste edému potkanej labky spôsobom opísaným nižšie. Výsledky sú uvedené v Tabuľke II.
-94Test edému labky potkana vyvolaného karagénanom
Jednotlivé látky sa suspendovali v 0,3 ml absolútneho etanolu, 0,1 ml
Tween-80 a 2,0 ml Dulbeccovho PBS (bez vápnika alebo horčíka). Do tejto zmesi sa pridalo 0,1 ml roztoku 1 mol/l NaOH. Keď bolo rozpúšťanie ukončené, pridali sa ďalšie množstvá PBS tak, aby sa upravila koncentrácia na 1 mg/ml. Všetky látky zostali v roztoku. Látky sa podávali vnútrožilovo v objeme 5 ml/kg samcom potkanov Sprague Dawley v rovnakom čase, keď sa vyvolal edém pomocou injekcie 0,05 ml roztoku 1 % hmotnostné karagénanu Type IV do zadnej labky. Objem labky sa meral pred podaním zlúčeniny a 3 hodiny po podaní karagénanu.
Všetky patenty a literatúra sú tu zahrnuté odkazom, ako keby tu boli plne vysvetlené.

Claims (105)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 a R1' sú nezávisle vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-Cioalkylu, výhodne C1C6alkylu, -S-CrCwalkylu, výhodne -S-Ci-C6alkylu, Ci-Ci0alkoxylu, výhodne Cr Cealkoxylu, -CN, -NO
  2. 2, -NH2, -NH(Ci-C6), -N(Ci-C6)2, fenylu, -O-fenylu, -S-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
    R6
    R6 je vybrané z H, Ci-Cealkylu, Ci-C6alkoxylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -Obenzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, C1C6alkoxylu, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    -96R7 je vybraný z -OH, -CF3, CrCealkylu, Ci-Cealkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(CiC6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CN, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -ΝΟ2, -NH2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3l -OH, -CrCioalkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr Ci0alkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -CN, -NO2l -NH2, -NHCi-C6alkylu, -N(CrC6alkylu)2, -N-SO2-Ci-C6alkylu alebo -SO2-CrC6alkylu;
    R3 je vybrané z H, -CF3, Ci-C6nižšieho alkylu, Ci-C6nižšieho alkoxylu, C3Ciocykloalkylu, -Ci-C6alkyl-C3-Ciocykloalkylu, -CHO, halogénu alebo skupiny vzorca -L2-M2, kde
    L2 znamená spojovaciu a premosťovaciu skupinu vzorca -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)C(O)X, kde X = O, N;
    M2 je vybrané zo skupiny Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy, C3-Ciocykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylový, fenylový alebo benzylový kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCioalkylu, výhodne Ci-C6alkylu, CrCioalkoxylu, výhodne Ci-C6alkoxylu, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    a) päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúci, ale nie obmedzujúci sa na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, pyrolidín alebo tetrazol, pričom päťčlenný heterocyklický kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCioalkylu, výhodne CrCealkylu, CrCioalkoxylu, výhodne CrC6alkoxylu, -N02, -NH2, -CN alebo -CF3; alebo
    b) šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúci, ale nie obmedzujúci sa na pyridín, pyrimidín, piperidín, piperazín alebo morfolín, pričom šesťčlenný heterocyklický kruh môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrC10alkylu, výhodne CrCealkylu, CrCioalkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo
    -97c) bicyklická kruhová skupina obsahujúca 8 až 10 atómov, výhodne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z N, S alebo O zahrnujúca, ale nie obmedzujúca sa na benzofurán, indol, indolín, naftalén, purín alebo chinolín, pričom bicyklická kruhová skupina môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCwalkylu, výhodne CrCealkylu, CrCi0alkoxylu, výhodne Cr C6alkoxylu, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;
    n je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrC6nižší alkyl, CrC6nižší alkoxy, -(CH2)n-C3Cecykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, alebo skupiny:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2l -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
    /(0Η2)π\ /(CH2)n\ (CH2)n\ ^(CHa)^ (ΟΗ2)^γ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NH2, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
    b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
    B kde
    -98D znamená H, Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy alebo -CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
    c) skupiny vzorcov:
    kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu,
    -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, -Ci-C6alkoxylu, -NH2 alebo -NO2;
    R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, -(CH2)ntetrazolu, θ n n
    X.
    N' ‘(Ci-Ce-nižší alkyl) (CrC6-nižší halogénalkyl) alebo skupiny vzorca -L1-M1, kde
    L1 je premosťovacia alebo spojovacia skupina vybraná z chemickej väzby, -(ΟΗ2)„-, -S-, -O- -C(O)-, -(CH2)n-C(O), -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, alebo -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-;
    M1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, alebo
    -100 kde R8, R9 alebo R10 môže byť pripojený v ktoromkoľvek mieste cyklického alebo bicyklického systému,
    R8 vždy keď sa vyskytuje je nezávisle vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu, .O—P—OH .s' ' ó alebo ' t>h
    R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„-C(O)COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -NíCrCealkylu)^
    R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCealkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -N(Ci-C6alkylu)2, (CrC6-nižší alkyl) (CrCe-nižší halogénalkyl)
    -101 -
    R9
    Rg
    R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, Ci-C6cykloalkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
    n je celé číslo 0 až 3;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -1022. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde R3 znamená vodík a R1, R2, R4 a R5 sú určené v nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 2 všeobecného vzorca kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú určené v nároku 2, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 2 všeobecného vzorca kde R1, R2, R3, R4 a R5 sú určené v nároku 2, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    - 1035. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-Cealkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -NH2, -NH(Ci-C6), -N(Ci-C6)2, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, alebo skupín vzorcov:
    R6 je vybrané z H, CrCealkylu, CrCealkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Cr C6alkoxylu, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    R7 je vybrané z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6alkylu), -CF3, Ci-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, Ci-C6alkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(Cr C6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr C6alkoxylu, -NH2, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    -104 R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3l -OH, -Ci-C10alkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr Cwalkoxylu, výhodne Ci-Cealkoxylu, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6alkylu, -N(Ci-C6alkylu)2l -N-SO2-Ci-C6alkylu alebo -SO2-Ci-C6alkylu;
    R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cenižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy, -(CH2)n-C3C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C6cykloalkyl, alebo skupiny:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
    ^zx(CH2)rTs^
    JCHK (CH2)n^ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NH2, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
    b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina b' kde
    D znamená H, Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy alebo -CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané zfenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolyiu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu alebo -NO2; alebo
    - 105c) skupiny vzorcov:
    kde fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, -CrCealkoxylu, alebo -NO2;
    R4 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, CrCealkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-Cecykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-CrC6alkylu, -C(O)-O-CrC6alkylu, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C6cykloalkylu), kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH;
    n je celé číslo 0 až 3;
    R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
    -106-
    - 107 R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu,
    O
    II
    V 0H alebo
    ΌΗ
    R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -N(Ci-C6alkylu)2;
    R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu), -N(Ci-C6alkylu)2,
    ΙΛ alebo
    q. .o 2s:
    '(CrCe-nižší alkyl)
    q. .o S' (Ci-C6-nižší halogénalkyl) (Ci-C6-nižší alkyl)
    R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo
    - 108za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 6. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca
    R4 alebo kde
    R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-Cealkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -NH2, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
    R7
    Rs
    NR7' alebo
    R7>
    R6
    I
    R6
    I
    -N-.
    -109 R6 je vybrané z H, CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -Obenzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrC6alkylu, Cr Cealkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    R7 je vybraný z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6alkylu), -CF3i Ci-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, Ci-C6alkoxylu, -NH-(CrC6alkylu), -N-(Cr C6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom pyridinylový, fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, Ci-C6alkylu, Ci-Cealkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybraný z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-CiOalkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr C^alkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -ΝΗ-Ci-Cealkylu, -N(Ci-C6alkylu)2, -N-SO2-Ci-C6alkylu alebo -SO2-Ci-C6alkylu;
    R3 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, Ci-C6alkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-C5cykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-Ci-C6alkylu, -C(O)-O-Ci-C6alkylu, -C(O)-CF3l -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5cykloalkylu), alebo kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr C6alkoxylu, -NO2, -CF3l -C(O)-OH alebo -OH;
    n je celé číslo 0 až 3;
    R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej Ci-Cenižší alkyl, Ci-Cgnižší alkoxy, -(CH2)n-C3C5cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl alebo skupín:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
    -110ο •Υ
    Ό (CH^ ^(CHa)^ (CHa)^ kde η je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C6cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, CrCealkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
    b) skupiny vzorcov -(CH2)„-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
    B kde
    D znamená H, Ci-Csnižší alkyl, Ci-Cgnižší alkoxy alebo -CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-Cgalkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
    c) skupiny vzorcov:
    -111 - kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, -CrCealkoxylu, alebo -NO2;
    R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
    112-
    R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1Cealkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NH(Ci-C6alkylu) alebo -N(CrC6alkylu)2;
    R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOHt -Ci-C6alkylu, -Ο-CrCealkylu, -NH^-Cealkylu), -N(Ci-C6alkylu)2,
    -1130„ .0 S' '(Ci-C6-nižší alkyl) (Ci-C6-nižší halogénalkyl)
    R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
    V / \θΗ alebo alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  6. 7. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca alebo
    -114 kde
    R1 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, Ci-C6alkylu, Ci-C6alkoxylu, -NO2, -NH2, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
    R6 je vybrané z H, Ci-C6alkylu, CrC6alkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr C6alkoxylu, -N02, -CF3 alebo -OH;
    R7 je vybrané z -(CH2)„-COOH, -(CH2)n-N-(Ci-C6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6alkylu), -CF3, C-|-C6alkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-(Ci-C6alkylu), -N-(Cr C6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom pyridinylový, fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -N02, -CF3 alebo -OH;
    R2 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-Cioalkylu, výhodne -Ci-C6alkylu, Cr Cioalkoxylu, výhodne CrCealkoxylu, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-CrCealkylu, -N(CrC6alkylu)2, -N-SO2-CrC6alkylu alebo -SO2-CrC6alkylu;
    R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy, -(CH2)n-C3C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, alebo skupiny:
    a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)nfenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo skupiny vzorcov:
    -115 ο
    -Y ^χ(θΗ2)σ\ ^γ
    Ο
    Υ (CH2)rf^ kde η je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2, Y je C3-C5cykloalkyl, fenyl, benzyl, naftyl, pyridinyl, chinolyl, furyl, tienyl alebo pyrolyl; kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, CrCealkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne S alebo O; alebo
    b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
    Dkde
    D znamená H, Ci-C6nižší alkyl, Ci-C6nižší alkoxy alebo -CF3;
    B a C sú nezávisle vybrané z fenylu, pyridinylu, furylu, tienylu alebo pyrolylu, prípadne každý kruh môže byť substituovaný 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, CrCealkoxylu alebo -NO2; alebo
    c) skupiny vzorcov:
    z
    -116- kde Z je O alebo S a fenylový a pyrimidinylový kruh každej skupiny môže byť voliteľne a nezávisle substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, -CF3, -OH, -Ci-C6alkylu, -CrCealkoxylu, alebo -NO2;
    R4 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, CrCealkylu, CrCealkoxylu, benzylu, benzyloxylu, fenylu, fenyloxylu, -C(O)-fenylu, -C(O)benzylu, -CH2-(C3-C5cykloalkylu), -C(O)-OH, -CH=O, -C(O)-CrC6alkylu, -C(O)-O-CrC6alkylu, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5cykloalkylu), kde fenylový a benzylový kruh príslušnej R3 skupiny môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2, -CF3i -C(O)-OH alebo -OH;
    n je celé číslo 0 až 3;
    R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
    -117 - alebo
    O
    -118 R8 je vybrané z H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazolu, o
    -ŕj-OH
    O alebo
    R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3l -OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr Cealkylu, -O-CrCealkylu, -NH(CrCealkylu) alebo -N(CrCealkylu)2;
    R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, -O-Ci-C6alkylu, -NHíCrCealkylu), -N(Ci-C6alkylu)2, o
    x, alebo '(Ci-Ce-nižší alkyl)
    R11 je vybrané z H, CrCenižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej
    -119jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  7. 8. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca kde
    R1 je vybrané z -NH2, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, -N-benzylu, N-benzyl-Ofenylu, -S-benzylu alebo skupín vzorcov:
    -120Re
    I
    R7
    Sv alebo ý %
    O Ό
    R6 je vybrané z H, CrCealkylu, CrCealkoxylu, fenylu, O-fenylu, benzylu, -0benzylu, pričom fenylový a benzylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, Cr C6alkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    R7 je vybrané z -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-N-(CrC6alkylu)2, -(CH2)n-NH-(CrC6alkylu), -CF3, CrCealkylu, C3-C5cykloalkylu, CrCealkoxylu, -NH-(CrCealkylu), -N-(CrC6alkylu)2, pyridinylu, tienylu, furylu, pyrolylu, fenylu, -O-fenylu, benzylu, -O-benzylu, adamantylu alebo morfolinylu, pričom kruhy týchto skupín môžu byť voliteľne substituované 1 až 3 substituentami vybranými z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2, -CF3 alebo -OH;
    n je celé číslo 0 až 3;
    R3 je vybrané z halogénu, CrCealkylu, CrCealkoxylu, -CF3, -CH=O, -C(0)-Cr C6alkylu, -C(O)-O-CrCealkylu, -C(O)-OH, -C(O)-CF3, -C(O)-fenylu, -C(O)-benzylu, -C(O)-pyrolylu, -C(O)-tienylu, -C(O)-furanylu alebo -C(O)-morfolinylu;
    R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej -(CH2)n-C3-Cecykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3Cecykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C6cykloalkyl, -(CH2)n-S-CrCealkyl alebo skupiny:
    a) -C(O)-O-(CH2)n-C3-C5cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl, -(CH2)n-S-fenyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-fenyl, -(CH2)„-fenyl-O-fenyl, (CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-Ofenyl-CH2-fenyl, -(CH2)„-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -C(O)-fenyl, -C(O)-O-benzyl, -C(O)-Opyridinyl, -C(O)-O-naftyl, -(CH2)n-S-naftyl, -(CH2)n-S-pyridinyl, -(CH2)n-pyridinyl alebo -(CH2)n-naftyl, -(CH2)n-O-naftyl, pričom fenylový, pyridinylový a naftylový kruh týchto skupín môže byť voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z H, halogénu, -CF3, -OH, -CrCealkylu, CrCealkoxylu, -NO2 alebo päťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden heteroatóm vybraný z N, S alebo O, výhodne z S alebo O; alebo
    b) skupiny vzorcov -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
    -121 - kde
    D znamená H, CrCenižší alkyl, CrCenižší alkoxy alebo -CF3;
    R5 je vybrané z -COOH, -C(O)-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -(CH2)n-COOH, -CH=CH-COOH, alebo
    -122 -
    R9 je vybrané z H, halogénu, -CF3, -OH, -(CH2)n-COOH, -(ΟΗ2)Π-Ο(0)-ΟΟΟΗ, -CiC6alkylu, -O-CrCealkylu, -NHíCrCealkylu) alebo -N(C1-C6alkylu)2;
    R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej H, halogén, -CF3, -OH, -(CH2)nCOOH,
    -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6alkylu, alkylu)2,
    -O-Ci-Cealkylu,
    -NH(Ci-C6alkylu), -N(CrC6- (CrCe-nižší halogénalkyl)
    alebo
    N (CrCe-nižší alkyl)
    -123R11 je vybrané z H, Ci-C6nižšieho alkylu, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, alebo za podmienky, že úplná skupina v polohe 1 indolu alebo indolínu vytvorená akoukoľvek kombináciou R5, R8, R9, R10 a/alebo R11 bude obsahovať najmenej jednu kyselinovú skupinu vybranú z karboxylovej kyseliny, tetrazolu alebo skupiny vzorca:
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 9. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4-({3chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(fenetylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 10. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(2-furylmetyl)sulfanyl]metyl}-1/-/-indol1-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 11. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-{[(4-hydroxy-6-fenyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]metyl}-1/7-indol-1-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    - 12412. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-({[4-(2-tienyl)-2-pyrimidinyl]sulfanyl}metyl)-1/-/-indol-1-yljmetyl} benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 13. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2,4-dibrómfenoxy)metyl]-1 H-indol-1yl}metylJbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 14. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(cyklopentylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  13. 15. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)aminoj-2-[(propylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 -yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  14. 16. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({2-{[4-(ŕerc-butyl)fenoxy]metyl}-3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1 /-/-indol-1 yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 17. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-chinolinylsulfanyl)metylj-1 H-indol-1 yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  16. 18. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)aminoj-2-{[(cyklopropylmetyl)sulfanylj-metyl}-1Hindol-1 -yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  17. 19. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({2-[(benzhydrylsulfanyl)metyl]-3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-1/-/-indol-1yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -125
  18. 20. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chlór-2-[(fenetylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yljmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  19. 21. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(5-[(3-karboxypropanoyl)amino]-3-chlór-2-{[(3-metylbenzyl)sulfanyl]-metylj-1Hindol-1-yljmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  20. 22. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({2-({[4-(ŕerc-butyl)benzyl]sulfanyljmetyl)-5-[(3-karboxypropanoyl)-amino]-3-chlór1H-indol-1-yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  21. 23. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-(3-furoylamino)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}-metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  22. 24. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({5-(acetylamino)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yljmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 25. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-5-{[3-(dietylamino)propanoyl]amino}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol1-yljmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  24. 26. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-tienylkarbonyl)amino]-1/7-indol-1-yljmetyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  25. 27. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({5-{[(benzylamino)karbonyl]aminoj-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1yljmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -126
  26. 28. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4({5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1yl}metyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  27. 29. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3[({1-(4-karboxybenzyl)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-5-yl}-amino)karbonyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  28. 30. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {[5-(benzyloxy)-2-[(E)-2-karboxyetenyl]-3-(2-naftoyl)-1/-/-indol-1-yl]metyl}-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 31. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/-/-indol-1-yl}-metyl}-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  30. 32. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {[5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1/7-indol-1-yl]metyl}-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 33. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{5-[(4-aminobutanoyl)amino)]-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/-/-indol-1-yl}metylj-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  32. 34. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  33. 35. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(2-chinoxalinylkarbonyl)amino]-1/-/-indol-1yl}metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -12736. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-5-[(2,2-dimetylpropanolyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  34. 37. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{5-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  35. 38. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-5-{[(cyklopentyloxy)karbonyl]amino}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  36. 39. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{5-(acetylamino)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metylj-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  37. 40. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  38. 41. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{{5-{[(butylamino)karbonyl]amino}-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  39. 42. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-5-[(morfolinokarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/-/-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  40. 43. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{{5-(benzylamino)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metylj-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    - 128
  41. 44. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-ch lór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-fenoxybenzyl)amino]-1H-indol-1-yl} metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  42. 45. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/-/-indol-1-ylJmetyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  43. 46. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{5-[acetyl-(benzyl)amino]-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metylJbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  44. 47. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(tetrahydro-3-furanylkarbonyl)-amino]-1Hindol-1-yl}metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  45. 48. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-tienylkarbonyl)-amino]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  46. 49. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(1-adamantylkarbonyl)amino]-1/-/-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  47. 50. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3 {{[1-(4-karboxybenzyl)-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-5-yl]amino}karbonyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  48. 51. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {{3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-5-[(3-fenylpropanoyl)amino]-1H-indol-1-yl}metyljbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -129
  49. 52. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{{5-amino-3-chlór-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl}-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  50. 53. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je A/-{3-chlór-1{4-{[(metylsulfonyl)amino]karbonyl}benzyl}-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-5yljcyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  51. 54. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je A/-{3-chlór-2[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-{{[(4-nitrofenyl)sulfonyl]amino}karbonyl}-benzyl]-1Hindol-5-yl}cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  52. 55. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je /\/-{3-chlór-1[4-{{[(2-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl}benzyl]-2-[(2-naftylsulfa-nyl)metyl]-1/-/indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  53. 56. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je /V-{3-chlór-2[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-[[(fenylsulfonyl)amino]karbonyl]benzyl]-1H-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  54. 57. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je /V-{3-chlór-2[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1-[4-{[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl}-benzyl]-1Hindol-5-yl}cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  55. 58. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-3-(1-pyrolidinyl-karbonyl)-1/-/indol-1-yl}butánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  56. 59. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)-metyl]-1Hindol-1-yl}butánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -13060. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je Λ/-[2-[(2naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1H-indol-5-yl}cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  57. 61. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je N-[3(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-butyl)-1/-/-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  58. 62. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-(4-oxo-4-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}butyl)-1H-indol-3-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  59. 63. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{4-{[5-(benzyloxy)-3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl]metyl}fenyl}octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  60. 64. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{4-{[5-(benzyloxy)-3-(2-naftoyl)-1 /-/-indol-1 -yl]metyl}fenyl}octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  61. 65. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{4-{[5-(benzyloxy)-3-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-1H-indol-1-yl]metyl}-fenyl}octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  62. 66. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1/7-indol-1-yl}-metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -131
  63. 67. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[5-(benzyloxy)-3-izobutyryl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl]metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  64. 68. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 H-indol-1 -yl}octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  65. 69. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{5-(benzyloxy)-3-izobutyryl-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1 /-/-indol-1 -yl}-octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  66. 70. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}butánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  67. 71. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}butanoyl)amino]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  68. 72. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 4-{3benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}-A/-[3-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}karbonyl)fenyl]butánamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  69. 73. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}butanoyl)amino]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  70. 74. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}butanoyl)amino]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    - 132
  71. 75. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3 [(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}butanoyl)amino]propánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  72. 76. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3[(4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}butanoyl)amino]propánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  73. 77. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je Λ/-(4-{3benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}butanoyl)-2-metylbenzénsulfónamid alebo jehgo farmaceutický prijateľná soľ.
  74. 78. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1 H-indol-1-yl}pentánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  75. 79. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3[(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}pentanoyl)amino]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  76. 80. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 4-{3benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}-/V-[3-({[(trifluórmetyl)sulfonyl]-amino}karbonyl)fenyl]butánamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  77. 81. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yljoctová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  78. 82. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (£)4-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}-2-buténová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    -133
  79. 83. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3 ({3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1H-indol-1-yl}metyl)-benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  80. 84. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 1 -{1 -[4(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)2-[(2-naftylsulfanyl)-metyl]1H-indol-3-yl}-1-etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  81. 85. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 1-{ 1-[4-(1,3 benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzylsulfanyl)-2-[(2-naftylsulfanyl)-metyl]-1/7indol-3-yl}-1-etanón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  82. 86. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 [3-({3-acetyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftylsulfanyl)metyl]-1H-indol-1-yl}-metyl)benzoyl]1,3-benzotiazol-6-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  83. 87. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 {3-benzoyl-5-(benzyloxy)2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}-2-oxo-pentánová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  84. 88. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3 [(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1B-indol-1-yl}-2-oxopentanoyl)aminojbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  85. 89. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 [(5-{3-benzoyl-5-(benzyloxy)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/-indol-1-yl}-2-oxopentanoyl)aminojbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  86. 90. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3 {{4-[5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-2-[(2-naftyloxy)metyl]-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)1/7-indol-1-yl]butanoyl}amino}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    - 134
  87. 91. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3{{4-[5-[(cyklopentylkarbonyl)amino]-3-(morfolinokarbonyl)-2-[(2-naftyloxy)metyl]-1/-/indol-1-yl]butanoyl}amino}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  88. 92. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je N-[2-[{2naftyloxy)metyl]-1-{4-oxo-4-[3-[[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl]anilino]butyl}-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)-1H-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  89. 93. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je Λ/-{3(morfolinokarbonyl)-[2-[(2-naftyloxy)metyl]-1-{4-oxo-4-[3-[[[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]karbonyl]anilino]butyl}-1/7-indol-5-yl]cyklopentánkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  90. 94. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2{4-{[5-(benzyloxy)-3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl]metyl}fenyl}octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  91. 95. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  92. 96. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  93. 97. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
    - 135
  94. 98. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 7 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  95. 99. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 8 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
  96. 100. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 9 na použitie na inhibíciu aktivity fosfolipázových enzýmov u cicavcov.
  97. 101. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 10 na použitie na inhibíciu aktivity fosfolipázových enzýmov u cicavcov.
  98. 102. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 11 na použitie na inhibíciu aktivity fosfolipázových enzýmov u cicavcov.
  99. 103. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 12 na použitie na inhibíciu aktivity fosfolipázových enzýmov u cicavcov.
  100. 104. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13 na použitie na inhibíciu aktivity fosfolipázových enzýmov u cicavcov.
  101. 105. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 9 na použitie liečenie zápalovej odozvy u cicavcov.
    na
  102. 106. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 10 na liečenie zápalovej odozvy u cicavcov.
    použitie na
  103. 107. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 11 liečenie zápalovej odozvy u cicavcov.
    na použitie na
    -136
  104. 108. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 12 na použitie na liečenie zápalovej odozvy u cicavcov.
  105. 109. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13 na použitie na liečenie zápalovej odozvy u cicavcov.
SK1274-2000A 1998-02-25 1999-02-24 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK12742000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3006298A 1998-02-25 1998-02-25
PCT/US1999/003899 WO1999043651A2 (en) 1998-02-25 1999-02-24 Inhibitors of phospholipase enzymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12742000A3 true SK12742000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=21852314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1274-2000A SK12742000A3 (sk) 1998-02-25 1999-02-24 Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1056719A2 (sk)
JP (1) JP2002504539A (sk)
KR (1) KR20010041343A (sk)
CN (1) CN1299347A (sk)
AU (1) AU2782699A (sk)
BG (1) BG104780A (sk)
BR (1) BR9908280A (sk)
CA (1) CA2322161A1 (sk)
EA (1) EA200000868A1 (sk)
EE (1) EE200000486A (sk)
HR (1) HRP20000552A2 (sk)
HU (1) HUP0100757A3 (sk)
ID (1) ID27280A (sk)
IL (1) IL137718A0 (sk)
NO (1) NO20004220L (sk)
PL (1) PL342995A1 (sk)
SK (1) SK12742000A3 (sk)
TR (1) TR200002446T2 (sk)
WO (1) WO1999043651A2 (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE263162T1 (de) * 1999-05-05 2004-04-15 Aventis Pharma Ltd Harnstoffderivate und ihr gebrauch als zell adhesion modulatoren
DE60128475T2 (de) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
NZ539682A (en) 2001-01-29 2006-03-31 Dimensional Pharm Inc Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US6916850B2 (en) 2001-05-03 2005-07-12 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
PT1397130E (pt) 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
WO2003000668A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Nippon Soda Co., Ltd. Oxa(thia)zolidine compounds, process for preparation thereof and anti-inflammatory agents
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
DK1892239T3 (da) * 2001-12-03 2013-03-25 Wyeth Llc Inhibitorer af cytosol-phospholipase A2
SI1451154T1 (sl) * 2001-12-03 2008-06-30 Wyeth Corp Zaviralci citosolne fosfolipaze a2
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
US7186746B2 (en) 2002-08-29 2007-03-06 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
JP4340232B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病活性を有するインドール類
DE60332769D1 (de) 2002-11-07 2010-07-08 Organon Nv Indole, die sich zur behandlung von mit dem androgenrezeptor in zusammenhang stehenden krankheiten eignen
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
MXPA05006282A (es) 2002-12-10 2005-08-19 Wyeth Corp Derivados del acido 1h-indol-1-il acetico de 3-alquilo y 3-arilalquilo sustituido como inhibidores del inhibidor-1 de activador de plasminogeno (pai-1).
AU2003296324A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0316584A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TW200510305A (en) * 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
WO2005123673A1 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
CN101039936A (zh) 2004-08-23 2007-09-19 惠氏公司 作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸
WO2006045478A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
EP1841735B1 (en) * 2005-01-19 2011-03-09 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
GT200600228A (es) * 2005-05-27 2006-12-26 Inhibidores de la fosfolipasa a2 citosolica
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP2240444A1 (en) 2008-01-22 2010-10-20 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
ME01838B (me) 2009-06-29 2014-12-20 Lncyte Holdings Corp Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EA033646B1 (ru) 2011-09-02 2019-11-13 Incyte Holdings Corp Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
PT2875013T (pt) 2012-07-17 2018-02-28 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Indolecarbonitrilos como moduladores seletivos do recetor androgénio
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016138363A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Incyte Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE314373B (sk) * 1966-04-12 1969-09-08 Sumitomo Chemical Co
FR1492929A (fr) * 1966-05-11 1967-08-25 Roussel Uclaf Nouveaux 1-(omega-carboxyalcoyl) indoles substitués et procédé de préparation
US3505354A (en) * 1967-05-18 1970-04-07 Geigy Chem Corp 2-methyl-3-p-halobenzoylindole-n-aliphatic acids
DE1816335A1 (de) * 1968-12-21 1970-07-09 Thiemann Gmbh Chem Pharm Fabri Verfahren zur Herstellung von [2-Methyl-5-alkoxy-3-acyl-indol-1]-essigsaeuren und deren Estern
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
ES2045420T3 (es) * 1988-04-13 1994-01-16 Ici America Inc Amidas ciclicas.
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
US5290798A (en) * 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1993023391A1 (en) * 1992-05-13 1993-11-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indoles and azaindoles as angiotensin ii antagonists
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
DE4338770A1 (de) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
KR100482268B1 (ko) * 1996-08-01 2005-04-14 메르클레 게엠베하 세포질 포스포리파제 ａ2의 저해제로서의 아실피롤디카르복실산
AU717430B2 (en) * 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
ID27280A (id) 2001-03-22
KR20010041343A (ko) 2001-05-15
HUP0100757A3 (en) 2001-11-28
BR9908280A (pt) 2000-10-31
EA200000868A1 (ru) 2001-04-23
NO20004220L (no) 2000-10-05
IL137718A0 (en) 2001-10-31
AU2782699A (en) 1999-09-15
EE200000486A (et) 2002-02-15
PL342995A1 (en) 2001-07-16
CN1299347A (zh) 2001-06-13
EP1056719A2 (en) 2000-12-06
NO20004220D0 (no) 2000-08-23
CA2322161A1 (en) 1999-09-02
TR200002446T2 (tr) 2000-12-21
JP2002504539A (ja) 2002-02-12
HUP0100757A1 (hu) 2001-08-28
BG104780A (en) 2001-10-31
HRP20000552A2 (en) 2001-04-30
WO1999043651A3 (en) 1999-12-16
WO1999043651A2 (en) 1999-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12742000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
AU765427B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12782000A3 (sk) Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6500853B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6630496B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US7160918B2 (en) Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI-1)
US20070203209A1 (en) Useful indole compounds
KR20010085917A (ko) 디아미노프로피온산 유도체
US6127389A (en) Benzimidazole derivatives as bradykinin agonists
JP4657605B2 (ja) 細胞質内ホスホリパーゼａ２の阻害剤
US20080009485A1 (en) Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2 in the treatment of thrombosis
CZ20003113A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
MXPA00008295A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
CZ20003115A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
CZ20003117A3 (cs) Inhibitory fosfolipázy
Bach et al. 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors
MXPA00008294A (en) Inhibitors of phospholipase a2