CZ20003117A3 - Inhibitory fosfolipázy - Google Patents
Inhibitory fosfolipázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003117A3 CZ20003117A3 CZ20003117A CZ20003117A CZ20003117A3 CZ 20003117 A3 CZ20003117 A3 CZ 20003117A3 CZ 20003117 A CZ20003117 A CZ 20003117A CZ 20003117 A CZ20003117 A CZ 20003117A CZ 20003117 A3 CZ20003117 A3 CZ 20003117A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- cooh
- benzyl
- alkoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
Abstract
Popisují se inhibitory aktivity enzymu cPLA2, které mají
obecné vzorce zvolené ze skupiny sloučenin vzorců (I), (II) a
(III), (IV), (V) nebo (VI), způsob léčení zánětlivého stavu a
farmaceutický prostředek s obsahem některé z uvedených
sloučenin.
Description
Inhibitory fosfolipázy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chemických inhibitorů aktivity různých fosfolipázových enzymů, zvláště enzymů typu fosfolipázy A.
Dosavadní stav techniky
Leukotrieny a prostaglandiny jsou důležité látky zprostředkující záněty. Leukotrieny způsobují stahování zánětlivých buněk, jako jsou leukotrieny do místa zánětu, způsobují výron tekutin z těchto buněk a stimulují uvolňování superoxidu a proteáz, které poškozují tkáně. Leukotrieny také mají patofyziologickou úlohu při přecitlivělosti vyskytující se u astmatiků (viz např. B. Samuelson a další, Science, 237: 1171 - 76 (1987)). Prostaglandiny zesilují zánět zvyšováním průtoku krve a tím infiltrací leukocytů do míst zánětu. Prostaglandiny také zesilují odezvu na bolest indukovanou stimulujícími podněty.
Prostaglandiny a leukotrieny jsou nestabilní a v buňkách se neuchovávají, ale syntetizují se z kyseliny arachidonové jako odezva na podnět (W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315 - 324 (1989)). Prostaglandiny se produkují z kyseliny arachidonové působením enzymů COX-1 a COX-2. Kyselina arachidonová je také substrát pro určitou enzymatickou biochemickou cestu, která vede k produkci leukotrienů.
Kyselina arachidonová, která vstupuje do těchto dvou rozdílných biochemických cest zánětů se uvolňuje z polohy sn-2 membránových fosfolipidů fosfolipázou A (dále bude označována jako PLA2). Reakce katalyzovaná PLA2 je pravděpodobně krokem, který omezuje rychlost procesu biosyntézy podmíněné lipidy a produkce zánětlivých prostaglandinů a leukotrienů. Jestliže je fosfolipidovým substrátem • ·
PLA2 látka ze skupiny fosfatidylcholinů s etherovou vazbou v poloze sn-1, vytvořený lyzofosfolipid je bezprostředním prekurzorem faktoru aktivujícího destičky (platelet activating factor, PAF), který je dalším silným mediátorem zánětů (S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49 s - 58 (1988)).
Většina protizánětlivých terapií se soustředila na prevenci produkce buď prostaglandinů nebo leukotrienů těmito konkrétními biochemickými cestami, ale nikoliv všemi těmito cestami. Například ibuprofen, aspirin a indomethacin jsou všechny látkami typu NSAID, ío které inhibují produkci prostaglandinů podmíněnou COX-1/COX-2, ale které nemají žádný vliv na produkci leukotrienů při zánětech z kyseliny arachidonové jinými biochemickými cestami. Naopak zileuton inhibuje pouze biochemické cesty konverze kyseliny arachidonové na leukotrieny, aniž by ovlivňoval produkci prostaglandinů. Žádné z těchto široce používaných protizánětlivých prostředků neovlivňují produkci PAF.
Přímá inhibice aktivity PLA2 byla tedy navrhována jako mechanismus použitelný pro léčiva, tj. pro zásah do protizánětiivé odezvy (viz např. J. Chang a další, Biochem. Pharmacol., 36: 2429 20 2436 (1987)).
Skupina enzymů PLA2 charakterizovaná přítomností sekrečního signálu sekvenovaného a nakonec vylučovaného z buňky byla sekvenována a strukturně definována. Tato sekrenovaná PLA2 má molekulovou hmotnost přibližně 14 kD a obsahuje sedm disuifidových vazeb, které jsou nezbytné pro její aktivitu. Tyto enzymy PLA2 se nalézají ve velkém množství ve slinivce savců, včelím jedu a různých druzích hadího jedu (viz např. ref. 13 - 15 v Chang a další výše; a E.
A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205 - 220 (1987)). Předpokládá se však, že pankreatický enzym má funkci při trávení a jako takový by
3o neměl být důležitý při produkci zánětlivých mediátorů, jejichž syntéza musí být přesně regulována.
Primární struktura první lidské nepankreatické PLA2 dosud nebyla zjištěna. Tato nepankreatická PLA2 se nachází v destičkách, synoviální kapalině a slezině a také patří mezi sekrenované enzymy. Tento enzym patří do výše uvedené skupiny (viz J. J. Seilhamer a další, J, Biol. Chem., 264: 5335 - 5338 (1989); R. M. Kramer a další, J. Biol. Chem., 264: 5768 - 5775 (1989); a A Kando a další, Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42 - 48 (1989)). Existují však pochybnosti, že by byl tento enzym důležitý při syntéze prostaglandinů, leukotrienů a PAF, protože nepankreatická PLA2 je extracelulární protein, který by bylo obtížné regulovat, a další enzymy v biosyntetických cestách těchto sloučenin jsou intracelulámí proteiny. Navíc jsou důkazy, že PLA2 je regulována proteiny proteinkinázou C a G (R. Burch a J. Axelrod, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 84: 6374 - 6378 (1989)), což jsou proteiny cytosolu, které musí působit na intracelulámí proteiny. Nepankreatická PLA2 by nemohla v cytosolu fungovat, protože vysoký redukční potenciál by redukoval disulfidové vazby a došlo by k inaktivaci enzymu.
Myší PLA2 byla identifikována v buněčné linii myších makrofágů označené RAW 264.7. Bylo uvedeno, že s touto molekulou o molekulové hmotnosti přibližně 60 kD je spojená specifická aktivita 2 pmol/min/mg, která je rezistentní na redukující podmínky. Tento protein však nebyl vyčištěn do homogenity (viz C. C. Leslie a další, Biochem. Biophys. Acta, 963: 476 - 492 (1988)). Výše uvedené odkazy jsou zařazeny odkazem pro informaci týkající se funkce fosfolipázových enzymů, zvláště PLA2.
Cytosolová fosfolipáza A2 (dále označovaná „cPLA2“) byla rovněž identifikována a klonována (viz US patenty No. 5,322,776 a 5,354,677, které jsou ve svém celku zařazeny odkazem). Enzym popisovaný v těchto patentech je enzym intracelulámí PLA2, který je vyčištěný z přírodního zdroje nebo jinak produkovaný ve vyčištěné formě, který působí intracelulárně za vytváření kyseliny arachidonové jako odpovědi na zánětlivý podnět.
« ·
- 4 Nyní je identifikováno několik fosfolipázových enzymů a bylo by potřebné identifikovat chemické inhibitory působení enzymů, které by mohly být použity pro léčeni zánětlivých stavů, zvláště v případech, kdy se požaduje inhibice produkce prostaglandinů, leukotrienů a PAF. 5 Je tedy ještě potřebné identifikovat takové protizánětlivé prostředky pro terapeutické použití při různých stavech onemocnění.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného chemického vzorce zvoleného ze skupiny:
2o nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
A je nezávislé na jakékoli další skupině a je zvolené ze skupiny -CH2- a -CH2-CH2-;
B je nezávislé na jakékoli další skupině a je zvolené ze skupiny
-(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-,
-(O)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;
w w www w w w w v w w w w w
- 5 R-ι je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -X-R6, -H, -OH, halogen, -CN, -NO2, C1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;
R2 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze 5 skupiny -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5,
-(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10 alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;
R3 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, Ci-Ck) alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;
R4 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, -ORS, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, Ci-C5 alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;
R5 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -CORS, -NHR6, -COOH, -NO2,
-COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, C1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, substituovaný aryl, -CF3, -CF2CF3 a
R6 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, C-1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;
R7 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, C-1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;
R8 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny C-i-C3 alkyl, aryl a substituovaný aryl;
Rg je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazol, -CONHSO2R8, -CORs, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
R10 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, -CONReRz, tetrazol, -CONHSO2R8, -COR6i -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;
W je nezávisle pro každé použití ve stejné sloučenině zvoleno ze skupiny -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C- a -N(Re)-;
X je nezávisle na jakékoli jiné skupině a nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny zvoleno ze skupiny -0-, -S- a -N(Rg)-;
Z je nezávisle na jakékoli jiné skupině a nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny zvoleno ze skupiny -CH2-, -0-, -S-, -N(Re)-, -00-, -CON(R6)- a N(R6)C0-;
m je nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny celé číslo od O do 4; a n je nezávislé na m a je vždy nezávisle použito v rámci stejné sloučeniny celé číslo od O do 4.
Sloučeniny podle vynálezu mají s výhodou inhibiční účinek na enzym fosfoiipázu.
Mezi další výhodná provedení patří sloučeniny s následujícím obecným chemickým vzorcem:
Sloučeniny s následujícím chemickým vzorcem:
a
sloučeniny s následujícím chemickým vzorcem:
Ve zvláště výhodných provedeních je skupina A -CH2- a skupina R2 je -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5. Mezi tyto výhodné sloučeniny patří látky, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-; látky, ve kterých skupina R5 je -NHR6; látky, ve kterých skupina Re je substituovaná arylová skupina a látky, ve kterých je uvedená arylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny halogen, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)PCH3, -(CH2)POH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2 a -CHRnCOOH, kde Rn je zvolena ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, -(CH2)pOH a O(CH2)pCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4.
Mezi další výhodné sloučeniny patří látky, ve kterých je skupina Rt zvolena ze skupiny -H a -OCH2(C6H6) a skupina R3 je -COR5, skupina R5 je -OCH2R6 a skupina R6 je substituovaná arylová skupina.
U zvláště výhodných sloučenin je uvedená arylová skupina 20 substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny
-CF3, -CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří sloučeniny vzorce:
nebo
• · kde:
Rt a Rr jsou nezávisle zvoleny ze skupiny Ct-C6 alkyl, -Z-Ct-C6 alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n5 pyrimidinyl, kde skupiny alkyl, fenyl, benzyl, naftyl a pyrimidinyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ct-C6 alkyl, Ct-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;
Z je O nebo S; n je celé číslo od 0 do 3;
to R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -Ct-Cto alkyl,
Ct-Cto alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ct-C6 alkyl, -N(Ct-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl nebo -SO2-Ct-C6 alkyl;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -Ct-Cto alkyl, Ct-Cto alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, is -NH-Ct-C6 alkyl, -N(Ct-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ct-C6 alkyl, -SO2-Ct-C6 alkyl nebo skupiny vzorce
Rs
n je při každém výskytu nezávislé zvoleno z celých čísel od 0 do 3;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)25 -COOH, -Ct-C6 alkyl, -O-Ct-C6 alkyl, -NH(Ct-C6 alkyl), nebo -N(Ct-C6 alkyl)2;
R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny -L1-M1 nebo skupin vzorců:
R12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ο-ι-Οθ alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(ΟΗ2)Π-ΟΟΟΗ, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C-i-Cg alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N^-Cg alkyl)2;
L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N- nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH nebo skupina zvolená ze skupiny obecných vzorců:
R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH-, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CvCg alkyl, -O-C^Cg alkyl,
s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující R obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny nebo skupiny obecných vzorců:
R5 je zvoleno z:
a) skupiny obecného vzorce -L2-M2;
L2 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(0) -(CH2)n-O-, -C(O)-N- nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N;
M2 je zvoleno ze skupiny -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl,
* · ·
- 11 kde R8 a R9 jsou jak definovány výše a mohou být substituovány v kterémkoli místě cyklického nebo bicykfického kruhu; nebo
b) skupiny obecných vzorců:
kde L3 je chemická vazba nebo skupina zvolená z -CH2-, -CH210 -Z-, -C(O)-, -0-, -S- nebo -(CH2)n-Z-(CH2)n-;
M3 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl,
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze sloučenin v právě definované skupině představují výhodnou podmnožinu sloučeniny, ve kterých je jádrem molekuly indol. V této indolové skupině je další podmnožina složena ze sloučenin, ve kterých skupiny R1 a R2 znamenají atom vodíku, a skupiny R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 jsou jak definováno výše. V této podmnožině
• · · • · · ·· ···
- 12 jsou další výhodnou skupinou látky, ve kterých je skupina R1 v poloze 5 indolu.
Do sloučenin podle předkládaného vynálezu patří také látky vzorce:
kde:
R1 je zvoleno ze skupiny -O-Ci-C6 alkyl, -S-Ci-C6 alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, kde skupiny alkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, -NO2, NH2, -CN, -CF3 nebo
-OH;
R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, s výhodou -C-i-Cg alkyl, C^Cio alkoxy, s výhodou Ο^Οθ alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CrCe alkyl, -N(C1-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C5 alkyl nebo -SO2-Ci-Ce alkyl;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, s výhodou -Ci-Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Ce alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2i -NH-CvCg alkyl, -NCC^Cs alkyl)2, -N-SOa-C^Ce alkyl, -SO2-C1-C6 alkyl nebo skupiny obecného vzorce:
R
ÍCK2)~ O-(CH2)n « « n je při každém výskytu nezávisle zvoleno z celého čísla od 0 do 3;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)5 -COOH, -Ct-Cs alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -Ν(Οτ-Ο6 alkyl)2;
L1 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, is -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ct-Cs alkyl,
• ·
s podmínkou, že kombinace skupin obsahujících skupinu R4 zahrnuje karboxylovou kyselinu nebo skupinu obecných vzorců:
R5 struktura vzorce -L2-M2;
L2 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M2 je zvoleno ze skupiny -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl,
kde R8, R9 a R10 jsou jak definováno výše;
- 15 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodné jsou také sloučeniny z výše uvedené skupiny, které mají strukturu obecného vzorce:
kde
R-ι je zvoleno ze skupiny -O-CrC6 alkyl, -S-Ci-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, kde skupiny alkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C6 alkyl, ΟΊ-Ο6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, C1-C10 alkyl, s výhodou C-1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou CtCio alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ct-Cs alkyl, -Ν(Οτ-Ο6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2-C1-C6 alkyl nebo skupiny obecného vzorce:
kde R4, R5, R8, R9 a R10 jsou jak definováno výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu také patří sloučeniny obecných vzorců:
kde
Rt a Rt’ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, Ct-Cto alkyl, s výhodou Ct-C6 alkyl, -S-Ct-Cto alkyl, s výhodou -S-Ct-C6 alkyl, Ct-Cto alkoxy, s výhodou Οτ-Οθ alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo kruhová skupina zvolená ze skupin a), b) nebo c) níže, která je přímo navázaná na indolový kruh nebo je na indolový kruh navázaná prostřednictvím můstku -S-, -O- nebo -(CH2)n-;
a) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, pětičlenný heterocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ct-Cto alkyl, s výhodou Οτ-Οθ alkyl, Ct-Cto alkoxy, s výhodou Ct-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebo
b) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, přičemž šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-Cto alkyl, s výhodou Ci-Ce alkyl, Ct-Cto alkoxy, s výhodou Ct-Co alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo • · • *
- 17 c) bicyklická kruhová skupina, která obsahuje popřípadě 1 až 3 heteroatomy kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, přičemž bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i-C-io alkyl, s výhodou C-iC6 alkyl, Ci-Cw alkoxy, s výhodou C-Cs alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
d) skupina obecných vzorců:
Z je O nebo S;
R6 je zvoleno z příslušných členů ze skupiny H, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou C^Ce alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo -S-benzyl, kde fenylové a benzylové kruhy těchto skupin mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ct-Cs alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;
a ·» w · · * * · · « « * * · • · ' * »' B » * · ** ··· fr·· frfrfr frfr frfr
- 18 R7 je zvoleno z příslušných členů ze skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(Ci-C6 alkyl), -N-íCrCe alkyl)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(Ci-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl nebo -0-benzyl; nebo
a) pětičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden nebo dva kruhové heteroatomy zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, kde pětičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i-C-ιο alkyl, s výhodou C1C6 alkyl, CrC-io alkoxy, s výhodou Ο^Οθ alkoxy, -NO2, -NH2, -CN nebo -CF3; nebo
b) šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden, dva nebo tři kruhové heteroatomy zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadaizin, oxazin nebo morfolin, kde šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, CrCio alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
c) bicyklické kruhové skupiny obsahující od 8 do 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující od 1 do 3 kruhových heteroatomů zvolených ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, kde bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C^Cio alkoxy, s výhodou Ct-Cs alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;
- 19 • · n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;
R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, CiC-io alkyl, s výhodou Ci-Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C^-Cq alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CrCg alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl nebo -SO2-C-i-C6 alkyl;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, C1-C10 alkyl, C1C10 alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-Cg alkyl, -N(Ci-Cg alkyl)2, -N-SO2-Ci-Cg alkyl, -SO2-C-,-Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0-0,5 alkyl, -C(O)-O-C^-CQ alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), přičemž kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH nebo -OH; nebo skupina vzorce:
kde n při každém jeho výskytu znamená celé číslo nezávisle zvolené od 0 do 3;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCg alkyl, -O-O-Cg alkyl, -ΝΗ(Ο-06 alkyl), nebo -Ν(Ο-06 alkyl)2;
R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny obecného vzorce -L1-M1 nebo skupin obecných vzorců:
R12 je zvoleno ze skupiny H, CF3, Ci-Οθ alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrCe alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH^-Ce alkyl) nebo -NíCvCg alkyl)2;
L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -0(0)-0-, -(CH2)n-O-,
-(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, C(O)-CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n20 -C(O)-N-;
M1 je -COOH nebo skupina zvolená ze skupin obecných vzorců:
R8 je při každém výskytu nezávisle zvolena ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, c
q—F—OH / O nebo
R9 je při každém výskytu nezávisle zvolena ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Cr -C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl); nebo -N(C1-C6 alkyl)2;
R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3i -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CvCg alkyl, -O-CrCg alkyl,
Rn je zvoleno ze skupiny H, Ci-C6 nižší alkyl, C1-C6 cykloalkyl,
-CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,
s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny, tetrazolu nebo skupin vzorců:
- 23 R5 je zvoleno ze skupiny Ci-C6 nižší alkyl, C1-C6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-0-(CH2)n-C3-C-io cykloalkyl nebo skupin:
a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O5 -fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzthiazol nebo skupin obecných vzorců:
(CH2a y
(CH2)
-Y
»Y '0'
(CH2)rr-\
Y
(CH2)^
Y kde n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2,
Y je C3-C5 cykloalkyl, nebo
a) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, kde pětičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl s výhodou CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Ce alkoxy, -NO2, -NH2, -CN nebo CF3; nebo
b) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadaizin, oxazin nebo morfolin, kde
- 24 šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, CF3 nebo -OH; nebo
c) bicyklická kruhová skupina obsahující od 8 do 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo ío naftyridin, kde bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C-io alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C-i-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, CF3 nebo -OH;
d) skupina vzorců -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A-, nebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina
c kde D je H, Ci-C6 nižší alkyl, Ci-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo
-(CH2)n-CF3;
B a C jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, kde každá tato skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, CF3, -OH, -Ci-C6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2 nebo -NO2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Mezi výhodné sloučeniny patří látky obecného vzorce;
kde
Rt je zvoleno ze skupiny H, halogen, CF3, -OH, -C-i-Ce alkyl, s výhodou C-i-Ce alkyl, -S-C1-C10 alkyl, s výhodou -S-Ci-C6 alkyl, C-t10 -Cw alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo kruhová skupina ze skupiny a), b) nebo c) definované níže, která je přímo navázaná na indolový kruh nebo je navázaná na indolový kruh prostřednictvím můstku -S-, -O- nebo -(CH2)n-;
a) furan, pyrrol nebo thiofen, které mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C-i-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebo
b) pyridin, pyrimidin, piperidin nebo morfolin, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C^Cio alkyl, s výhodou Ci-Cs alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-|-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
c) benzofuran, indol, naftalen, purin nebo chinolin, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C^Ce alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
d) skupina obecných vzorců • ·
Z je O nebo S;
Rq je zvoleno z příslušných členů skupiny H, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C-i-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Ce alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo -S-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO,
-NO2, -NH2i -CN, -CF3 nebo -OH;
R7 je zvoleno z příslušných členů skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(Ci-C6 alkyl), -Ν-(Οτ-Ο6 alkyl)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(Ci-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl nebo -O25 benzyl, furan, pyrrol, thiofen, pyridin, pyrimidin, thiazol, pyrazol nebo morfolin, přičemž kruhy v těchto skupinách mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen,
- 27 Ci-C-ιο alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C-i-C10 alkoxy, s výhodou Ci-Οθ alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;
n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;
R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH,
C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -ΝΗ-Ο·,-Ο6 alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl nebo -SO^CrCg alkyl;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2,
-NH-Ci-Ce alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-C-i-C6 alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, CÍOj-CrCg alkyl, -C(O)-O-Ci-C6 alkyl, -C(O)-CF3, nebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), kde kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny halogen, C1-C5 alkyl, Οι-Οθ alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH nebo -OH; nebo skupiny vzorce:
přičemž n je při každém výskytu nezávisle zvoleno jako celé číslo ze skupiny 0 až 3;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, 25 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N^-Cs alkyl)2;
- 28 R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny -L?-M2 nebo skupiny obecných vzorců:
R12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ο-ι-Οθ alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny halogen, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ct-Cs alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -Ν(Οι-Οθ alkyl)2;
L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -0(0)-0-,
-(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-,
-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-,
-C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N nebo -(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH nebo skupina zvolená z
(Ct-C6 nižší haloalkyl) is Rs, je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H,
-COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, o
li o—-c-CH nebo
OH·
Rg je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(C1-C6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;
R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n25 -C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, • ·
O
Ikyl)
N‘ '(H-Cg nižší haloalkyl) s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou ze skupiny karboxylová kyselina, tetrazol nebo skupina obecných vzorců:
nebo
R5 je zvoleno ze skupiny C1-C6 nižší alkyl, Ci-C6 nižší alkoxy, 5 -(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-Cw cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyi-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzthiazol nebo skupiny vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, nebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:
E
D je H, Ci-C6 nižší alkyl, Ci-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3;
B a C jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, fůry, thienyl nebo pyrrolyl, kde každá tato skupina může být popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -CrC6 alkyl, C-i-Cg alkoxy, -NH2 nebo -NO2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Mezi další výhodné sloučeniny patří látky obecného vzorce:
Ri je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, s výhodou -Ci-Ce alkyl, -S-C1-C10 alkyl, s výhodou -S-C1-C6 alkyl, C-iC10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo furan, pyrrol nebo thiofen, navázané k indolovému kruhu chemickou vazbou nebo můstkem -S-, -O- nebo -(CH2)n-, přičemž kruhy fenyl, benzyl, furan, pyrrol nebo thiofen mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebo n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;
R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-Ce alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl, nebo SO2-Ci-C6 alkyl;
R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, Ct-Cw alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6 alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-C1-C6 alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, C(O)-Ci-C6 alkyl, -0(0)-0-0^6 alkyl, -C(O)-CF3, nebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), přičemž kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, -N02, -CF3, -C(O)-OH, nebo -OH; nebo skupiny obecného vzorce:
- 33 na
(CH2)-O-(CH2)n n je při každém výskytu nezáviste zvoleno z celých čísel od 0 do
3;
R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CvCe alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl), nebo -N^-Ce ío alkyl)2;
R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupina -L1-M1 nebo skupina vzorce:
R12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ci-C6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-C^Ce alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -NÍCrCs alky l)2;
« ·
- 34 L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6)-,
-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6) -(CH2)n-, 5 -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;
M1 je -COOH nebo nebo skupina zvolená ze skupin obecného vzorce;
nebo
- 35 R8 je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, 5 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,
-C'lf
O
OH nebo
ΌΗ ·
R9 je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^ Ce alkyl, -O-C1-C6 alkyl, -NH(C-i-C6 alkyl), nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;
R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^Ce alkyl, -O-CrCe alkyl,
(Ci-C6 nižší haloalkyl)
- 36 s podmínkou, že jestliže skupina nebo kombinace skupin obsahující skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny, tetrazolu nebo skupiny obecných vzorců:
R5 je zvoleno ze skupiny C1-C6 nižší alkyl, C-i-Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-0-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH220 -fenyl-C(O)-benzthiazol nebo skupiny vzorců -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, nebo -(CH2)n-O-A, kde Aje skupina
D
C ϋ
D je H, C1-C6 nižší alkyl, Ci-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3;
• · · ·
- 37 B a C jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá tato skupina může být popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH,
-Ci-C6 alkyl, C-I-C6 alkoxy, -NH2 nebo -NO2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob inhibice aktivity fosfolipázového enzymu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu savci v případě potřeby. Sloučeniny mohou být také použity pro léčení zánětlivých odpovědí nebo stavů, přičemž toto léčení zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu savci v případě potřeby. Poskytují se také farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Částí předkládaného vynálezu jsou také popisované farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity tam, kde se využívá sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 až 13 znázorňují způsoby syntézy sloučenin podle předkládaného vynálezu. Zobrazená schémata se podrobněji popisují dále.
Podrobný popis výhodných provedení
Jak se zde používá, termíny „aryl“ a „substituovaný aryl“ zahrnují monocyklické, zvláště pěti a šestičlenné monocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové skupiny a bicyklické aromatické a # « · · · ···» ··· · · ···· • · » « · ···· • · · · · ··· · · · · · ··
- 38 heteroaromatické kruhové skupiny, zvláště skupiny obsahující 9 až 10 atomů v kruhu. Je zřejmé, že mezi tyto arylové skupiny patří fenylové kruhy, včetně kruhů, které se vyskytují ve skupinách fenoxy, benzyl, benzyloxy, bifenyl a jiných takových skupinách. Arylové a heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu také zahrnují následující skupiny:
a) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol nebo oxathiazol; nebo
b) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy v kruhu, zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiazidin, oxazin nebo morfolin; nebo
c) bicyklická kruhová skupina obsahující popřípadě 1 až 3 heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin.
Skupiny označované jako „substituovaný aryl“ podle předkládaného vynálezu zahrnují skupiny, které jsou popřípadě substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, CiC-io alkyl, s výhodou Ο-ι-Οβ alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CHO, -COOH nebo její estery, -NO2, -NH2, -CN, CF3 nebo -OH nebo jejich kombinace jako je -CH2CF3, -NH(CH3), atd.
Mezi výhodnou podmnožinu těchto skupin, popřípadě substituovaných jak bylo popsáno výše, patří skupiny vytvořené z benzenových, pyridinových, naftylenových nebo chinolinových kruhů. Další výhodná skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obsahující furanové, pyrrolové, thiofenové, pyrimidinové a morfolinové kruhy.
• · * tt·· ·· · · » * tl· · • · · · · . , » • · · · · »·,.«· ··· · · · · · · • tt ··· ··· ··· · · ··
- 39 Mezi výhodnou skupinu bicyklických aromatických skupin patří benzofuranové, indolové, naftalenové a chinolinové kruhy.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uváděné v přihlášce, označují tyto skupiny s obsahem 1 až 10, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku, a mohou být přímé, rozvětvené nebo cyklické. Pokud není uvedeno jinak, je výhodné, jestliže jsou tyto skupiny přímé nebo rozvětvené. Mezi halogeny zde mají patřit atomy F, Cl, Br a I.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu se popisují v tabulkách I až VI níže. Způsoby syntézy sloučenin uvedených v tabulkách I až VI se popisují dále. Čísla sloučenin v tabulkách odpovídají číslům příkladů uvedených dále, které popisují syntézu konkrétních sloučenin.
Tabulky I až VI také uvádějí data pro vyjmenované sloučeniny v testu „LysoPC“ a kumarinovém testu (viz příklad 88 níže). Ve sloupcích obsahujících údaje v těchto tabulkách jsou výsledky uváděny jako hodnoty „IC50“, což je koncentrace sloučeniny nutná pro inhibici 50 % účinnosti fosfolipázového enzymu v takovém testu. Jestliže není uvedena číselná hodnota IC50, znamená výraz „NA“, že inhibiční aktivita nebyla v příslušném testu u takové sloučeniny detekována, a prázdný oddíl označuje, že sloučenina nebyla v době podání předkládané přihlášky uvedeným testem testována.
«» · · · ·· • · · · · » • · ·· · ··· • · · · « · • · · · · · « · · · ·
Tabulka I
• ·
Φ ♦ « · · t « · · « · · • · β * Λ * · ··· ··· Μ·
| Γ- | οο | ο |
v » ··· ···
Tabulka II
- 46 C\
| co O ÍZ — rs ci |
| W) | 2.5 | — | |
| οι'ο | υο θ' | Ό *s. | ο-ι *s |
| I ο ο υ „Λ d r | ί X 2 / Λ | X ο ο υ Ο ο/ \ Ο 2 5 / | I ο ο ο > ο d / Q, / |
| 0-4 | η | ΙΓ) | |
| 04 | 04 | 04 | ΓΜ |
• · * ·
| \C | r- | 00 |
| CM | CN | CN |
-49 oc (Ν
| σ' | ο | |
| Π | (—1 |
• ·
| ’Τ | ||
| m | Γ*Ί |
• · · · · · · ·· ··· · · · «·· ··
| cc CN | Tj- |
| c- | |
| *> o | CN |
- 52 Tabulka III
| cc | 22 | 2 | ||
| csí | CM | 1 í CC í | ||
| r\i | ·*. r-s. i |
hoo:
marin • ·
| O | Ό | i/“, un | ll (E< | |
| r* | '<3 | r~, | o | |
| n | »*x | »v | o | T |
| o | σ | |||
| 1 σπ | ||||
| X | ||||
| u | ||||
| v | k | \ / | ||
| 7 | ||||
| / | / | \\ p | ||
| u / \ | O2 | 7 | ||
| “V? | \ / | / ' | \ | |
| y | Y~\ | / \ | ||
| u | \ / | \ / | \χ // | |
| CO | \=/ | |||
| ΙΖΊ | \O | Γ- | oo | o |
| T | ’Τ | \J |
• a
Tabulka V
| \ί | ||
| ),23 | ir*, | Γ- ’Τ |
| o | o |
>30
« ·
Tabulka VI
• *
| τί | vC | Γ*· | |
| Ρ» | Γ | Γ~~ | Γ- |
• ·
| co | <3\ | c | |
| r-~ | co | cc |
* »
* · • · fc·
-68 • · · · « * » · · • Λ « · · » ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také testovány na aktivitu in vivo v testu otoku krysí tlapky způsobem popisovaným v příkladu 89. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.
Tabulka Vil
| Sloučenina No. | % inhibice otoku tlapky u krysy indukovaného karagenanem |
| 8 | 29 |
| 10 | 8,9 |
| 14 | 34,2 |
| 15 | 21,8 |
| 16 | 26,3 |
| 17 | 29,3 |
| 19 | 10,5 |
| 20 | 19,5 |
| 25 | 17,5 |
| 26 | 10,3 |
| 32 | 26,7 |
| 33 | 4,2 |
| 46 | 12,5 |
| 47 | 7,8 |
| 50 | 11,7 |
| 67 | 17,5 |
| 70 | 21,7 |
| 76 | 8,2 |
| 77 | 13,0 |
·»
4 ·· ·· ·· <
• · · · · * ···· · · · · • · β · * · · ···· ·<· ··· »· ·»
- 69 Jak se zde používá, termín „aktivita enzymu fosfolipázy“ znamená kladnou aktivitu v testu na metabolismus fosfolipidů (s výhodou jeden z testů popsaných v příkladu 88 níže). Sloučenina má „inhibiční účinky na enzym fosfolipázu“, jestliže inhibuje aktivitu fosfolipázy (s výhodou cPLA2) v jakémkoli dostupném testu (s výhodou test popsaný níže v příkladu 88 nebo v příkladu 89) na enzymatickou aktivitu. Ve výhodných provedeních má sloučenina (1) při testu LysoPC hodnotu IC50 méně než přibližně 25 μΜ, s výhodou méně než přibližně 6 μΜ; (2) při vesikulárním testu má hodnotu IC50 méně než přibližně 50 μΜ; (3) v testu PMN má hodnotu IC50 méně než přibližně 1 μΜ; (4) při kumarinovém testu má hodnotu IC50 méně než přibližně 15 μΜ; a/nebo (5) při testu otoku krysí tlapky indukovaného karagenanem má měřitelnou účinnost (s výhodou alespoň přibližně 5% snížení otoku, výhodněji alespoň přibližně 10% snížení, ještě výhodněji alespoň přibližně 15 % snížení, nejvýhodněji přibližně 20 až 30% snížení otoku).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro inhibici aktivity fosfolipázového enzymu (s výhodou cPLA2), a proto jsou použitelné při „léčení“ (tj. léčení, prevenci nebo zmírňování) zánětlivých odpovědí nebo stavů nebo odpovědí nebo stavů spojených se zánětem, například revmatoidní artritida, lupénka, astma, zánětlivé onemocnění tlustého střeva a jiná onemocnění podmíněná prostaglandiny, leukotrieny nebo PAF) a dalších stavů jako je osteoporóza, kolitida, myelogenní leukémie, diabetes, tělesné ochabování a ateroskleróza.
Předkládaný vynález zahrnuje jak farmaceutické prostředky, tak i způsoby léčení nebo použití, u kterých se využívá sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity ve farmaceutickém prostředku, jestliže se spojí s farmaceuticky přijatelným nosičem. Takový prostředek může také obsahovat (navíc
- 70 ke sloučenině nebo sloučeninám podle předkládaného vynálezu a nosiči) řediva, plniva, soli, pufry, stabilizátory, solubilizační látky a jiné látky známé v oboru. Termín „farmaceuticky přijatelný“ znamená netoxický materiál, který neinterferuje s účinností nebo biologickou aktivitou účinné složky nebo složek. Vlastnosti nosiče budou záviset na způsobu podávání. Farmaceutický prostředek může dále obsahovat jiné protizánětlivé prostředky. Tyto další faktory a/nebo prostředky mohou být zahrnuty ve farmaceutickém prostředku pro dosažení synergického účinku se sloučeninami podle předkládaného vynálezu nebo pro minimalizaci vedlejších účinků způsobených sloučeninou podle předkládaného vynálezu.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být ve formě lipozomu, ve kterém jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci, navíc k jiným farmaceuticky přijatelným nosičům, s amfipatickými prostředky jako jsou lipidy, které existují ve vodném roztoku v agregované formě jako micely, nerozpustné monovrstvy, kapalné krystaly nebo lamelární vrstvy. Vhodné lipidy pro formulaci lipozomů zahrnují bez omezení monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lysolecitin, fosfolipidy, saponin, žlučové kyseliny apod. Příprava takových lipozomálních prostředků spadá do znalostí odborníka v oboru, jak se například popisuje v US patentech No. 4,235,871; 4,501,728; 4,837,028; a 4,737,323, které se všechny zařazují odkazem.
Jak se zde používá, termín „terapeuticky účinné množství“ znamená celkové množství každé účinné složky farmaceutického prostředku, které je dostatečné pro dosažení významného prospěchu pro pacienta, tj. léčení, vyléčení, prevence nebo zmírnění zánětlivé odezvy nebo stavu, nebo pro zvýšení rychlosti léčení, vyléčení, prevence nebo zmírnění takových stavů. Jestliže se tohoto termínu použije na jednotlivou aktivní složku podávanou samostatně, termín se vztahuje k samotné této složce. Jestliže se termín použije u kombinace, označuje spojená množství účinných složek, která vedou
- 71 k terapeutickému účinku, ať se podávají v kombinaci, postupně nebo současně.
Při provádění léčení nebo použití podle předkládaného vynálezu se terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu podává savci trpícímu léčeným stavem. Sloučeniny podle předkládaného stavu mohou být podávány podle vynálezu buď samostatně nebo v kombinaci s jinými způsoby léčení, jako jsou léčení využívající jiné protizánětlivé látky, cytokiny, lymfokiny nebo jiné hematopoetické faktory. Jestliže se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají společně s jedním nebo více dalšími protizánětlivými látkami, cytokiny, lymfokiny nebo dalšími hematopoetickými faktory, mohou být podávány buď současně nebo s dalším protizánětlivým prostředkem nebo prostředky, cytokinem nebo cytokiny, lymfokinem nebo lymfokiny, dalším hematopoetickým faktorem nebo faktory, trombolytickými nebo antitrombotickými faktory, nebo mohou být podávány postupně. Jestliže se provádí postupné podávání, ošetřující lékař rozhodne o vhodném pořadí podávaných sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jiným protizánětlivým prostředkem nebo prostředky, cytokinem nebo cytokiny, lymfokinem nebo lymfokiny, dalším hematopoetickým faktorem nebo faktory, trombolytickými nebo antitrombotickými faktory.
Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu použitých ve farmaceutickém prostředku nebo při použití podle vynálezu mohou být podávány celou řadou běžných způsobů, jako je příjem ústy, inhalací, do kůže nebo pod kůži nebo intravenózní injekcí.
Jestliže se terapeuticky účinné množství sloučenin podle předkládaného vynálezu podává orálně, sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou ve formě tablety, kapsle, prášku, roztoku nebo elixíru. Jestliže se podávají ve formě tablety, farmaceutický prostředek podle vynálezu může navíc obsahovat pevný nosič jako je želatina, nebo adjuvans. Tableta, kapsle a prášek
- 72 obsahují od 5 do 95 % hmotnostních z prostředku sloučeniny podle předkládaného vynálezu a s výhodou od přibližně 25 do 90 % hmotnostních z prostředku sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Jestliže se provádí podávání ve formě kapaliny, mohou se přidávat kapalné nosiče jako voda, minerální olej, oleje živočišného nebo rostlinného původu, jako je podzemnicový olej, minerální olej, sojový olej nebo sezamový olej nebo syntetické oleje. Kapalná forma farmaceutického prostředku může dále obsahovat fyziologický roztok chloridu sodného, roztok dextrózy nebo jiného sacharidu nebo glykoly, jako je ethylenglykol, propylenglykol nebo polyethylenglykol. Při podávání v kapalné formě obsahuje farmaceutický prostředek od přibližně 0,5 do 90 % hmotnostních z prostředku sloučeniny podle předkládaného vynálezu a s výhodou od přibližně 1 do 50 % hmotnostních z prostředku sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Jestliže se terapeuticky účinné množství sloučenin podle předkládaného vynálezu podává intravenózní, kožní nebo podkožní injekcí, sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou ve formě apyrogenního, parenterálně přijatelného vodného roztoku. Příprava takových parenterálně přijatelných proteinových roztoků s příslušnými ohledy na pH, osmotický tlak, stabilitu apod., je v rámci znalostí v oboru, výhodný farmaceutický prostředek pro intravenózní, kožní nebo podkožní injekci by měl obsahovat navíc ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu isotonické vehikulum jako je chlorid sodný pro injekce, Ringerův roztok pro injekce, injekční roztok dextrózy, injekční roztok dextrózy a chloridu sodného, Ringerův roztok pro injekce s kyselinou mléčnou nebo jiné v oboru známé vehikulum. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat stabilizátory, ochranné látky, pufry, antioxidanty nebo další aditiva známá odborníkům v oboru.
Množství sloučeniny nebo sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu bude záviset na povaze a vážnosti léčeného onemocnění a na povaze • ·
- 73 předchozího léčení, které pacient prodělal. O konečném množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro léčení každého pacienta rozhodne ošetřující lékař. Zpočátku bude ošetřující lékař podávat nízké dávky sloučeniny podle předkládaného vynálezu a pozorovat reakci pacienta. Větší dávky sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být podávány až do dosažení optimálního terapeutického účinku u pacienta, a od tohoto bodu se dávky dále nezvyšují. Předpokládá se, že různé farmaceutické prostředky použité pro provádění způsobu podle předkládaného vynálezu by měly obsahovat přibližně 0,1 pg až přibližně 100 mg (s výhodou přibližně 0,1 mg až přibližně 50 mg, výhodněji přibližně 1 mg až přibližně 2 mg) sloučeniny podle předkládaného vynálezu na kg tělesné hmotnosti.
Trvání intravenózního léčení s použitím farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se bude lišit v závislosti na vážnosti léčeného onemocnění a stavu a možné idiosynkratické reakci každého jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že doba trvání každé aplikace sloučenin podle předkládaného vynálezu bude v rozmezí 12 až 24 hodin trvalého intravenózního podávání. Konečné rozhodnutí o délce trvání intravenózního léčení s použitím farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu provede ošetřující lékař.
Způsoby syntézy pro příklady 1 - 87
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny následujícími způsoby.
Způsob A
Ethylester kyseliny indol-2-karboxylové I se přeměňuje na aldehyd II ve dvou stupních: redukcí lithiumaluminiumhydridem (LAH) nebo jiným hydridem ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) při 0 °C, a potom oxidací oxidačním činidlem jako je oxid
- 74 manganičitý v rozpouštědle jako THF. Deprotonací aldehydu II silnou bází jako je hexamethyldisilylamid draselný (KHMDS) v THF s následnou reakcí s chloroformátem v přítomnosti báze jako je triethylamin vzniká karbamát III. Karbamát lil se převede na bromid IV ve dvou stupních: (1) redukcí borohydridem sodným v alkoholickém roztoku a (2) reakcí s bromidem uhličitým v přítomnosti fosfinového činidla jako je bis(difenylfosfino)propan v dichlormethanu. Reakce s odstraněním bromu ve sloučenině IV fenoxidem draselným připraveným reakcí fenolu s KHDMS ve vhodném rozpouštědle jako je THF nebo DMF poskytne ether V. Sloučenina V může být převedena různými způsoby buď na trifluormethylketon VII nebo karboxylovou kyselinu IX. Reakce sloučeniny V s trifluormethyltrimethylsilanem (TMSCF3) v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu poskytne trifluormethylalkohol, který se potom oxiduje jodistanem (DessMartinovo činidlo) v dichlormethanu za poskytnutí ketonu VI. V tomto stupni může být karbamát odstraněn buď kyselinou trifluoroctovou (TFA) nebo bází jako je hydroxid sodný. Dusík indolu se potom alkyluje vhodným alkylbromidem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný za vytvoření sloučeniny VII. Alternativně může být sloučenina V zbavena ochranných skupin pomocí TFA nebo vodné báze a potom může reagovat s alkylbromidem za poskytnutí sloučeniny Vlil, která se oxiduje chlornanem sodným ve vodném THF za získání kyseliny IX.
Způsob B
Ethylester kyseliny 2-indolyl-karboxylové I se deprotonuje silnou bází jako je hydrid sodný (NaH) v THF a potom se ponechá reagovat s vhodným alkylbromidem za poskytnutí sloučeniny X. Hydrolýza sloučeniny X vodnou bází jako je hydroxid sodný a reakce s anilinem nebo substituovaným anilinem v přítomnosti karbodiimidu jako je hydrochlorid dimethylaminopropylethylkarbodiimidu (EDCI) ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan poskytne amid XI. XI se • ·
- 75 hydrolyzuje na odpovídající kyselinu XII ve vodné bázi jako je hydroxid sodný.
Způsob C
Indol I může být brómován v poloze 3 reakci s bromem nebo Nbromsukcinimidem ve vhodném rozpouštědle jako chlorid uhličitý nebo dichlormethan za získání bromidu XIII. Reakce XIII s vhodným alkylbromidem v přítomnosti silné báze jako je NaH v THF nebo DMF poskytne indol XIV. Reakce látky XIV v přítomnosti paladia s vhodným alkenem v přítomnosti fosfinu a báze jako je triethylamin poskytne 3substituovaný indol XV. XV může být přeměněn na amid XVII dvoustupňovou reakcí. (1) Provede se hydrolýza vodnou bází jako je NaOH a (2) provede se reakce s aminem v přítomnosti karbodiimidu jako je EDCI. Ester XIV může být převeden na lithnou sůl XVIII hydrolýzou vodnou bází a potom reakcí s hydroxidem lithným ve vhodném rozpouštědle jako je ether. Lithiace n-butyllithiem ve vhodném rozpouštědle jako je THF a potom acylace acylchloridem v THF poskytne keton XIX. Karbodiimidem (EDCI) katalyzovaná reakce látky XIX a vhodného aminu poskytne amid XX.
Způsob D
Indol I může být převeden na sloučeninu XXI ve dvou krocích:
(1) provede se redukce pomocí LAH v rozpouštědle jako je THF a (2) provede se silylace t-butyldimethylsilylchloridem (TBDMSCI) v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF v přítomnosti báze jako je imidazol. Reakce látky XXI s Grignardovým činidlem jako je methylmagnesiumbromid v rozpouštědle jako THF při 60 °C, acylace získané magnesiové soli vhodným acylchloridem jako je acetylchlorid v etheru a konečně alkylace na atomu dusíku alkylhalogenidem jako je ethylbromid v přítomnosti silné báze jako je NaH v DMF poskytne
- 76 keton XXII. Silylové skupina na sloučenině XXII se odstraní tetrabutylamoniumfluoridem v rozpouštědle jako je THF, a získaný alkohol se potom převede na bromid použitím bromidu uhličitého a bis(difenylfosfino)ethanu v rozpouštědle jako je dichlormethan za získání bromidu XXIII. Odstranění bromu z látky XXIII thiolovou sloučeninou v přítomnosti báze jako je CS2CO3 nebo s alkoholem v přítomnosti silné báze jako je NaH v DMF poskytne látku XXIV (ve formě sulfidu, popřípadě etheru).
Způsob E
Aldehyd II, připravený způsobem A, může být alkylován vhodným alkylbromidem (nebo jodidem) jako je benzylbromid nebo ethyljodid v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný nebo KHMDS v rozpouštědle jako je DMF, za získání sloučeniny XXV. Látka XXV může být převedena na nenasycenou kyselinu XXVI ve dvou stupních:
(1) Wittigovou reakcí s vhodným činidlem jako je trimethylfosfonoacetát v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako THF a (2) hydrolýzou vodným roztokem hydroxidu sodného. Reakce sloučeniny XXVI s aminem katalyzovaná diimidem jako je EDCI (hydrochlorid dimethylaminopropylethylkarbodiimidu) s následnou hydrolýzou vodnou bází jako je hydroxid sodný poskytne látku XXVII.
Způsob F
Indol I se redukuje LAH v rozpouštědle jako je THF. Druhá redukce kyanoborohydridem sodným v rozpouštědle jako je kyselina octová vede k získání alkoholu XXVIII. Provádí se ochrana atomu dusíku látky XXVIII pomocí t-butoxykarbonylové skupiny (BOC) s použitím di-t-butyldikarbonátu ((BOC2)O) v přítomnosti báze jako je triethylamin, za získání karbamátu XXIX. Hydroxylová skupiny v látce • ·
- 77 XXIX se mesyluje s použitím mesylchloridu a triethylaminu v rozpouštědle jako je dichlormethan, a potom se odstraní buď thiolem nebo alkoholem, jak je popsáno ve způsobu D, za získání indolinu XXX. Odstranění ochranné skupiny ze sloučeniny XXX použitím kyseliny trifluoroctové poskytne látku XXXI, která je buď acylovaná (acylchlorid, triethylamin, dichlormethan) nebo alkylovaná (alkylhalid, K2CO3, DMF) za získání látky XXXII nebo XXXIII.
Způsob G
Karboxylová kyselina XXXIV se převádí na aldehyd XXXV ve dvou stupních: (1) reakcí s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem v přítomnosti EDCI v rozpouštědle jako je dichlormethan, a (2) redukcí diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL) v rozpouštědle jako je THF. Působení trimethylfosfonoacetátu na sloučeninu XXXV v přítomnosti silné báze jako KHMDS v rozpouštědle jako je THF vede k vytvoření esteru XXXVI. Redukce látky XXXVI cínem v chlorovodíku s následnou cyklizaei v zahřátém inertním rozpouštědle jako je toluen poskytne látku XXXVII. Alkylace na atomu dusíku látky XXXVII za podmínek popsaných ve způsobu F, a hydrolýza esteru vodnou bází jako je NaOH poskytne kyselinu XXXVIII. Látka XXXVIII může být převedena na amid XXXIX reakcí s vhodným aminem jako je benzylamin v přítomnosti EDCI.
Způsob H
Aldehyd XXXV, připravený ve způsobu G, se ponechá reagovat Wittigovou reakcí s použitím methyltrifenylfosfoniumjodidu v přítomnosti silné báze jako je KHMDS nebo NaH v rozpouštědle jako je THF, za poskytnutí alkenu XL. Redukce nitroskupiny sloučeniny XL práškovým železem v roztoku chloridu amonného s následným působením benzylchloroformátu v přítomnosti báze jako je triethylamin poskytne karbamát XLI. Látka XLI se ponechá reagovat s jodem v bazickém roztoku jako je vodný roztok NaHCO3 v THF za získání jodidu XLII. Vytěsnění jodu z látky XLII benzoátem lithným v rozpouštědle jako DMF, a následující hydrolýza NaOH poskytne alkohol XLIII.
- 78 Způsob I
Indolin XXVIII, připravený ve způsobu F nebo způsobu H, může být buď acylován reakcí s acylchloridem v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo alkylován použitím alkylhalogenidu v přítomnosti K2CO3 v rozpouštědle jako je DMF za získání alkoholu XLIV. Působením mesylchloridu a triethylaminu na látku XLIV v rozpouštědle jako je dichlormethan s následnou reakcí s thiolem jako je methylmerkaptoacetát, v přítomnosti báze jako je Cs2CO3 v rozpouštědle jako je acetonitril poskytne ester XLV. Hydrolýza XLV vodnou bází jako NaOH poskytne kyselinu XLVI, která může reagovat s aminem za katalýzy s diimidem jako je EDCI v rozpouštědle jako je dichlormethan za získání amidu XLVil. XLVII může být alkylována na amidovém dusíku působením alkylhalidu a silné báze jako NaH v DMF. Hydrolýza získaného amidu vodnou bází jako je NaOH poskytne kyselinu XLIX. Látka XLIV může být také přímo hydrolyzována NaOH na karboxylovou kyselinu XLVIII.
Způsob J
Způsob J ilustruje syntézu esterů alfa-substituované kyseliny aminofenyloctové. Ester L může být deprotonován silnou bází jako je diisobutylamid lithný (LDA) v rozpouštědle jako je THF, a potom alkylován alkylhalidem jako je methyljodid, za poskytnutí látky LI. Redukce látky LI na amin Lili může být provedena hydrogenací katalyzovanou paladiem v rozpouštědle jako je ethanol. Látka L může
být oxidována na alkohol Lil použitím LDA a oxaziridinu v rozpouštědle jako je THF. Alkylace látky Lil alkylačním činidlem jako je methyljodid v přítomnosti silné báze jako je NaH v DMF, s následnou katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia poskytne amin LIV.
Způsob K
Způsob K ukazuje syntézu esterů substituované kyseliny aminobenzoové. Monokyselina LV může být převedena na amid LVI v následujících krocích: (1) reakcí s oxalylchloridem v dichlormethanu za vytvoření chloridu kyseliny a a (2) působením vhodného aminu jako je dimethylamin. Redukce nitroskupiny na amin se provádí hydrogenací katalyzovanou paladiem, jak se popisuje ve způsobu J. Látka LV může být redukována na alkohol LVIII komplexem hydrboranTHF v THF. Ochrana hydroxylové skupiny jako silyletheru s použitím TBDMSCI v přítomnosti imidazolu a následná redukce nitroskupiny (H2/Pd-C) na amin poskytne látku LIX. Látka LVIII může být převedena na sekundární alkohol LX ve dvou stupních: (1) oxidací vhodným činidlem jako je oxid manganičitý (MnO2) v ethylacetátu a (2) přídavkem vhodného Grignardova činidla jako je methylmagnesiumbromid v THF. Oxidace látky LX pomocí MnO2 v THF a redukce nitroskupiny (H2/Pd-C) poskytne keton LXIII. Redukce látky LVII (H2/Pd-C) poskytne sloučeninu LXI.
Způsob L
Alkohol LXIV, připravený způsobem I, může být debenzylován hydrogenolýzou katalyzovanou paladiem na uhlí v rozpouštědle jako je ethanol. Získaný alkohol se ponechá reagovat s pmethoxybenzylchloridem v přítomnosti K2CO3 v rozpouštědle jako je THF za získání sloučeniny LXV. Alkohol LXV může být převeden na ether nebo sulfid LXVI postupy popsanými ve způsobu D. Odstranění
-80 ochranných skupin z p-methoxybenzylové skupiny prostřednictvím TFA v rozpouštědle jako je dichiormethan, a následná alkylace na kyslíku vhodným činidlem jako je 4-benzylbenzylbromid v přítomnosti K2CO3 v rozpouštědle jako je THF poskytne látku LXVII.
Experimentální část
Následující příklady budou dále ilustrovat vynález. Všechny uváděné teploty jsou ve °C. Všechny sloučeniny byly charakterizovány spektry protonové magnetické rezonance změřenými na spektrometru
Varian Gemini 300 nebo ekvivalentních přístrojích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 2-(2-(1-fenvlmethoxvkarbonvl-5-fenvlmethoxv)indolyl)metho15 -xybenzoová
Krok 1: 2-(5-fenylmethoxv)indolylaldehvd
12,3 g (42 mmol) ethyl-2-(5-fenylmethoxy)indolyl)karboxylátu bylo rozpuštěno ve 100 ml THF, ke kterému bylo přidáno 130 ml (130 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v THF při 0 °C.
Reakční směs byla míchána při této teplotě 2 hod a reakce byla ukončena přídavkem 65 ml 6N roztoku NaOH. Produkt byl extrahován ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodným chloridem amonným. Odpaření rozpouštědla poskytlo surový alkohol, který byl bez dalšího čištění rozpuštěn ve 400 ml THF, bylo přidáno 52 g oxidu manganičitého a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Odstranění oxidu manganičitého filtrací a čištění bleskovou chromatografií s použitím směsi 3 : 1 hexan : ethylacetát poskytlo 8,15 g v názvu uvedené sloučeniny.
• · · · · ί
- 81 Krok 2: Benzyl (1-(2-formvl-5-fenvlmethoxv)indolyl)formát
K roztoku 6,9 g (27,5 mmol) aldehydu z kroku 1 ve 140 ml THF bylo pomalu přidáno 61 ml (30,5 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu při -35 °C. Po míchání při této teplotě 10 min bylo přidáno 4,4 ml (29,5 mmol) benzylchloroformátu při -35 °C a směs byla zahřívána při teplotě od -35 °C do 0 °C 3,5 hod. Reakce byla ukončena vlitím směsi do vodného roztoku chloridu amonného. Zpracování ve vodě a blesková ío chromatografie s použitím 12:1 toluen : ethylacetát poskytly 4,8 g v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 3: Benzyl (1-(2-hvdroxvmethvl-5-fenvlmethoxv)indolyl)formát
K roztoku 2,9 g (7,5 mmol) aldehydu z kroku 2 ve 40 ml THF a 20 ml trifluorethanolu bylo přidáno 760 mg (20 mmol) borohydridu sodného při 0 °C. Směs byla míchána při 0 °C 30 min a potom byla reakce ukončena přidáním vodného chloridu amonného. Blesková chromatografie s použitím směsi 2 : 1 hexan-ethylacetát poskytla 2,2 g v názvu uvedené sloučeniny.
Krok 4: Benzyl (1-(2-brommethvl-5-fenylmethoxy)indolvl)formát
K roztoku 2,2 g (5,7 mmol) alkoholu z kroku 3 a 2,05 g (5,0 mmol) 1,3-bis(difenylfosfin)propanu v 60 ml dichlormethanu byl přidán roztok 2,0 g (6 mmol) bromidu uhličitého ve 4 ml dichlormethanu při 15 °C. Směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod a byl přidán 1 g (3 mmol) 1,3-bis(difenylfosfin)propanu při pokojové teplotě. Po 1 hod míchání byla reakce ukončena přidáním vodného chloridu amonného. Zpracování s vodou a blesková chromatografie s použitím směsi 4 : 1 hexan : ethylacetát poskytly
1,7 g v názvu uvedené sloučeniny.
- 82 ·· ··· ··· ···
Krok 5: Benzyl (1-(2-(2-formvlfenoxv)methvl-5-fenvlmethoxv)indolyl)-formát
K roztoku 439 mg (3,6 mmol) methyl-2-hydroxybenzoátu v 18 ml THF bylo přidáno 6 ml (3 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu při 0 °C. Roztok byl míchán při 0 °C 10 min, potom byl přidán roztok 1,25 g (2,8 mmol) bromidu, připraveného v kroku 4, v THF, při 0 °C, Reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a míchána při této teplotě 2 hod. Po zpracování s vodou (NH4CI/ethylacetát) bylo organické rozpouštědlo odděleno, směs byla sušena nad síranem sodným a odpařena. Produkt byl ponechán ztuhnout a promyt směsí ethylacetát : hexan, 1:1. Výtěžek 690 mg (51 %).
Krok 6:
120 mg (0,24 mmol) aldehydu z kroku 5 bylo rozpuštěno v 11 ml směsi 5:1:5 THF-acetonitril-2,2-dimethylethanol. K tomuto roztoku byl přidán roztok 56 mg (0,5 mmol) chlornanu sodného v 0,5 ml vody a 1 kapka vodného roztoku peroxidu vodíku. Po 4 hod bylo přidáno dalších 56 mg (0,5 mmol) chlornanu sodného. Směs byla míchána při pokojové teplotě tři dny. Zpracování s vodou a blesková chromatografíe s použitím směsi 2,5 : 1 : 0,05 hexan-ethylacetátkyselina octová poskytly 110 mg v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 2
Kyselina 4-(2-( 1 -fenvlmethoxvkarbonyl-5-fenvlmethoxv)indolvl)-methoxybenzoová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena obdobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, ale s použitím 4hydroxybenzaldehydu.
Příklad 3
Kyselina 3-(2-1 -fenvlmethoxvkarbonvl-5-fenylmethoxv)indolvl)-methoxybenzoová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena obdobným způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 1, ale s použitím 3hydroxybenzaldehydu.
Příklad 4 ío Benzyl (1-(2-(2-(1-oxo-2,2,2-trifluorethvl)fenoxv)methyl-5-fenyl-methoxy)indolyl)formát
Krok 1: Benzyl (1-(2-(2-(1-hydroxv-2,2l2-trifluorethvl)fenoxv)methyl-5-fenylmethoxv)indolyl)formát
Roztok 0,4 g (0,8 mmol) aldehydu, připravený v kroku 1 příkladu 1, ve 4 ml THF, byl ochlazen na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,24 ml (1,6 mmol) trifluormethyltrimethylsilanu a 5 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs byla míchána
2,5 hod při 0 °C a bylo přidáno dalších 0,2 ml (1,3 mmol) trifluormethyltrimethylsilanu a 5 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Po míchání při 0 °C 2 hod byla reakční směs zpracována s vodným chloridem amonným a ethylacetátem. Čištění chromatografii na silikagelu s použitím směsi 4 : 1 hexanethylacetát poskytlo odpovídající TMS ether. Smísení TMS etheru s 1,3 ml 1N roztoku HCI při pokojové teplotě, promytí roztokem soli a ethylacetátem a čištění chromatografii s použitím směsi 3 : 1 hexanethylacetát poskytlo 230 mg v názvu uvedené sloučeniny.
- 84 Krok 2:
K roztoku 150 mg (0,27 mmol) trifluorethanolu, připraveného v kroku 1, v 5,5 ml dichlormethanu, bylo přidáno 255 mg (0,6 mmol) Dess-Martinova jodistanu. Směs byla míchána při pokojové teplotě
1 hod a rozdělena mezi vodný NaHCO3 a ethylacetát. Organická fáze byla jednou promyta vodným NaHCO3 a čištěna chromatografií s použitím směsi 3 : 1 hexan-ethylacetát, za získání 150 mg v názvu uvedené sloučeniny.
ío Příklad 5
Kyselina 3-(2-(1-benzvl-5-benzyloxv)indolkarboxamido)benzoová
Krok 1: Ethyl 2-(1-benzyl-5-benzvloxv)indolkarboxylát
K roztoku 1 g (3,4 mmol) ethyl 5-benzyloxyindol-2-karboxylátu ve 12 ml DMF byl přidán hydrid sodný (0,163 g, 60% olejová disperze,
4,07 mmol) při pokojové teplotě. Reakční směs byla míchána 30 min.
V tomto okamžiku byl přidán benzylbromid (0,44 ml, 3,73 mmol) a reakční směs byla míchána ještě další hodinu. Při ukončení reakce (monitorováno TLC = 0,5 Rf ve směsi 3 : 1 hexan : ethylacetát) byla reakce ukončena vodou, směs byla extrahována ethylacetátem (3 x).
Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, koncentrovány a použity v následujícím kroku.
Krok 2: Kyselina 2-(1-benzvl-5-benzvloxv)indolkarboxylová
Ester (3,4 mmol) připravený v kroku 2 byl rozpuštěn v THF (20 ml), byl přidán methanol (20 ml) a potom 1N NaOH (15 ml).
Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a potom byla zakoncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCI a extrahována ethylacetátem (3 x), organické extraakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za získání indolové kyseliny ·· · ·
- 85 (1,14 g, 94,2 %, TLC = 0,5 Rf ve směsi 1 : 1 hexan - ethylacetát s 1% kyselinou octovou).
Krok 3: Ethyl 3-(2-(1-benzvl-5-benzyloxv)indolkarboxamido)benzoát
Kyselina (0,54 g, 1,5 mmol) z kroku 2, 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimid (EDCI) (0,32 g, 1,66 mmol), 4-dimethyl-aminopyridin (DMAP) (0,018 g, 0,15 mmol) a ethyl-3-aminobenzoát (0,27 g, 1,66 mmol) byly míchány v tetrahydrofuranu (9 ml) při pokojové teplotě přes noc. Následující den byla reakční směs zředěna ío ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 3 : 1 hexan-ethylacetát za získání čistého amidu (0,578 g, 76 %, TLC = 0,4 Rf ve směsi 3 : 1 hexan :
ethylacetát).
Krok 4:
Ester (0,578 g, 1,15 mmol) připravený v kroku 3 byl rozpuštěn v THF (13,6 ml), byl přidán methanol (13,6 ml) a potom 2N NaOH (9,6 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, koncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCI a extrahována ethylacetátem (3 x), organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,437 g, 80 %, TLC = 0,5 Rf ve směsi 3 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou).
Látky z příkladů 6, 7, 8, 9, 10 a 11 v tabulce I byly připraveny způsobem z příkladu 5 s použitím vhodných aminů a alkylhalidů.
- 86 Příklad 12
Kyselina (2-(3-(2,4-bis( 1,1 -dimethvlpropyl)fenoxyacetyl)-5-methoxy-1 -methvl)indolvl)methvlthioacetamido-4-methoxybenzoová
Krok 1: 2-(methoxv)indolylmethanol
Ethyl-5-methoxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) se rozpustí v 250 ml THF a ochladí na 0 °C, a v průběhu 40 min se přikapávací nálevkou přidá lithiumaluminiumhydrid (LAH) (255 ml 1,0M roztoku v THF). Reakční směs byla míchána další 2 hod při 0 °C a potom zpracována přidáním 4N NaOH (190 ml). Získané soli byly zfiltrovány a promyty ethylacetátem (3 x 400 ml), filtráty spojeny a sušeny nad MgSO4 a koncentrovány za získání 24,8 g alkoholu, který byl použit přímo pro další reakci.
Krok 2: 2-(-methoxv)indolvlmethoxv-terc-butvldimethylsilan
Surový indolalkohol připravený v kroku 1 (6,2 g, 32,6 mmol) byl rozpuštěn v DMF (10,5 ml). K tomuto roztoku byl přidán imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) a t-butyldimethylsilylchlorid (5,4 g, 35,8 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Surový materiál byl čištěn na koloně silikagelu s použitím směsi 19:1 hexan : ethylacetát za získání čistého produktu (9,5 g, 31 mmol, výtěžek 94 %, TLC: 0,8 Rf ve směsi toluen : ethylacetát 2 : 1).
Krok 3: 3-(2-terc-butyldimethylsilvloxymethvl-5-methoxv')indolvl-(2,4-bis(1,1-dimethvlpropvl)fenoxv)methylketon
2,32 g (7,95 mmol) kyseliny 2,4-bis-terc-amylfenoxyoctové bylo rozpuštěno v dichlormethanu (21 ml), byl přidán oxalylchlorid (1,4 ml,
16,1 mmol) a potom dimethylformamid (0,5 ml) při pokojové teplotě. Po jedné hodině byla reakce zakoncentrována a azeotropně
- 87 destilována s toluenem a ponechána pod vysokým vakuem dvě hodiny.
V další reakční nádobě byl roztok silylovou skupinou chráněného indolu připraveného v kroku 2 (2 g, 6,56 mmol) v etheru (20 ml) po kapkách přidán k ethylmagnesiumbromidu (2,4 ml 3M roztoku v etheru, 7,2 mmol) v etheru (10 ml), přičemž směs byla udržována při -78 °C. Reakční směs byla míchána při -60 °C 2 hod. K tomuto reakčnímu roztoku byl pomalu přidán chlorid kyseliny v etheru (4 ml) připravený výše. Reakční směs byla udržována mezi ío -50 °C a -60 °C další 2 hod. Reakce byla ukončena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a byla extrahována ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Surový materiál byl čištěn na koloně silikagelu s použitím směsí 19:1 hexan : ethylacetát, za získání čistého is produktu (2,36 g, 50 %, TLC: 0,15 Rf ve směsi hexan : ethylacetát 19 :
1).
Krok 4: 3-(2-terc-butvldimethvlsilvloxvmethyl-5-methoxv-1-methyl)-indolyl-(2,4-bis(1,1-dimethypropvl)fenoxv)methylketon
Ke ketonu (1,97 g, 3,4 mmol) z kroku 3 ve 12 ml DMF byl při pokojové teplotě přidán hydrid sodný (0,163 g, 60 % olejové disperze, 4,07 mmol). Reakční směs byla míchána 30 min. Byl přidán methyljodid (0,23 ml, 3,73 mmol) a reakční směs byla míchána další hodinu. Po ukončení reakce (monitorována TLC) byla reakce přerušena vodou, směs byla extrahována ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, koncentrovány a surový produkt byl užit v následujícím kroku.
- 88 • · · • · ·
Krok 5: 3-(2-hydroxvmethvl-5-methoxv-t-methyl)indolyl-(bis-2,4-(1,1-dimethylpropvl)fenoxv)methylketon
Směs N-methylindolu, připravená v kroku 4 (2,01 g, 3,4 mmol) a tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF) (8,5 ml 1M roztok v THF,
8,5 mmol) v THF (17,9 ml) byla míchána při pokojové teplotě jednu hodinu. Potom byla reakce zředěna ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi hexan : ethylacetát 2 : 1 za poskytnutí čistého alkoholu (0,82 g, ío 60 %, TLC: 0,3 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát).
Krok 6: Methyl 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1-dimethylpropvl)fenoxv)acetyl-5methoxv-1-methylindolvl)methvlthioacetamido)-4-methoxvbenzoát
Indolalkohol, připravený v kroku 5 (0,20 g, 0,43 mmol), byl is rozpuštěn v dichlormethanu (0,7 ml) a smísen s triethylaminem (0,1 ml, 0,64 mmol) a ochlazen na 0 °C, a byl přidán mesylchlorid (0,04 ml, 0,52 mmol) v průběhu 5 minut, a potom dvě kapaky DMF. Reakční směs byla míchána další 2 hod při 0 °C, byla koncentrována a ihned použita pro další reakci.
Výše připravený mesylát byl rozpuštěn v DMF (0,8 ml). Roztok byl odplyněn probubláváním dusíkem po dobu 10 min. Byl přidán uhličitan česný (0,25 g, 1,29 mmol), potom thiol (0,11 g, 0,43 mmol) připravený v meziproduktu 1. Směs byla míchána přes noc, potom vlita do nasyceného chloridu amonného a byla extrahována ethylacetátem (3 x), sušena, koncentrována. Surový materiál byl čištěn na koloně silikagelu s použitím směsi hexan : ethylacetát = 2 : 1 za získání čistého produktu (0,12 g, 40 %, TLC: 0,3 Rf ve směsi hexan : ethylacetát 1 : 1).
• · * * * ··· ·· ··· · · · ··· ·· ··
- 89 Krok 7:
Ester připravený v kroku 6 (0,12 g, 0,17 mmol) byl rozpuštěn v THF (1,0 ml), methanolu (1,0 ml) a potom byl přidán 1N NaOH (0,4 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a potom byla zakoncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCl a extrahována ethylacetátem (3 x), organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (85 mg, 72 %, TLC = 0,3 Rf ve směsi 1 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyseliny octové).
Příklady 13, 14, 15 a 16 v tabulce I byly připraveny způsoby podle příkladu 12 s použitím ethyl-2-(5-benzyloxy)indolkarboxylátu, acetylchloridu a vhodných alkylhalogenidů.
Příklad 17
Kyselina 3-(2-(5-benzvloxv-1-(2,4-bis(1,1-dimethvl)propyl)fenoxv-acetvDindolinvDmethylthioacetamidobenzoová
Krok 1: 2-(5-benzyloxv)indolinylmethanol
Ethyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) byl 2o rozpuštěn v 250 ml THF a směs byla ochlazena na 0 °C. Přikapávací nálevkou byl v průběhu 40 min přidán lithiumaluminiumhydrid (LAH) (255 ml, 1,0 M roztok v THF). Reakční směs byla míchána 2 hod při 0 °C a potom zpracována přidáním 4N NaOH (190 ml). Získané soli byly zfiltrovány a promyty ethylacetátem (3 x 400 ml), filtráty byly spojeny, sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány za získání 24,8 g. Tento surový materiál byl potom rozpuštěn v ledové kyselině octové (260 ml) a získaný žlutý roztok byl ochlazen na 15 °C, po částech byl v průběhu 10 min přidán kyanoborohydrid sodný (18,5 g, 294 mmol) a získaná směs byla míchána 3 hod. Reakce byla ukončena pomalým
3o vlitím do 1,5 I téměř nasyceného roztoku NaHCO3, směs byla • · · ·· ·· ···· ·· ·· * * * · ··· · * » “ · ·· · · · <···»» ··* * * · · · ♦
- 90 - *· ·♦· ·*· ·*· ·· ·· extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad MgSO4 a zakoncentrována za získání oranžové pevné látky (29,6 g).
Krok 2: Terc-butvl-1-(5-benzvloxv-2-hvdroxymethvl)indolinylformát
25 g (85 mmol) surového alkoholu připraveného v kroku 1 a 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (1,19 g, 9,78 mmol) bylo rozpuštěno v dichlormethanu (180 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a potom byl přidán trimethylamin (13,6 ml, 98 mmol). Po 10 min míchání byl přidán roztok di-terc-butyldikarbonátu (21,3 ml, 98 mmol) rozpuštěného w v dichlormethanu (20 ml) pomocí pístového čerpadla v průběhu 2 hod. Po 1 hod míchání byla reakce ukončena přidáním přidáním roztoku zpola nasyceného NH4CI a extrahována CH2CI2 (3 x), sušena nad MgSO4 a koncentrována za získání 36,3 g žlutého oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně s použitím směsi hexan : ethylacetát při gradientu 9 : 1 až 4 : 1 až 1 : 1 za získání produktu (15,25 g, 44 %).
Krok 3: Ethyl-2-(5-benzyloxv-1 -terc-butoxvkarbonvQindolinylmethylthio-acetát
Karbamát připravený v kroku 2 (15,25 g, 43 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (180 ml) a smísen s triethylaminem (9,0 ml, 64,4 mmol). Roztok byl ochlazen na -10 °C a byl přidán mesylchlorid (4,3 ml, 56 mmol) v průběhu 5 min. Reakční směs byla míchána další 2 hod při -10 °C, byla koncentrována a ihned použita pro následující reakční krok. Výše připravený mesylát byl rozpuštěn v DMF (85 ml, důrazně se doporučuje odplynění rozpouštědla), byl přidán uhličitan česný (35 g, 107,3 mmol) a potom ethylthioacetát (4,70 ml,
42,9 mmol). Směs byla míchána 1 den, potom byla vlita do 1/2 nasyceného chloridu amonného a extrahována ethylacetátem (3 x), sušena, koncentrována a chromatografována (gradient hexan »· * < · · · • ♦ ·
- 91 « · * »« · · · ethylacetát 10 : 1 až 4 : 1) za získání 8,55 g žlutého olejovitého produktu.
Krok 4: Kyselina 2-(5-benzvloxv-1-terc-butoxvkarbonvl)indolinvlmethyl-thiooctová
K roztoku esteru indolinu připraveného v kroku 3 (5 g, 11 mmol) v 1M hydroxidu draselného v methanolu (100 ml) byla přidána voda (10 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dvě hodiny, byla zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCl a extrahována ethylacetátem (3 x), organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za získání indolinové kyseliny (4,5 g,
95,5 %, TLC = 0,5 Rf ve směsi 2 : 1 hexan ; ethylacetát s 1% kyselinou octovou). Surový materiál byl ihned použit pro následující krok.
Krok 5: Ethyl 3-(2-5-benzvloxv-1-terc-butoxvkarbonvl)indolinvl)methyl-thioacetamidobenzoát
Kyselina (3 g, 7 mmol) připravená v kroku 4, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (1,6 g, 8,4 mmol), 4dimethylaminopyridin (0,85 g, 7 mmol) a ethyl-3-aminobenzoát (1,27 g,
7,7 mmol bylyly míchány v tetrahydrofuranu (43 ml) při pokojové teplotě přes noc. Následující den byla reakční směs zředěna ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 3 : 1 hexan : ethylacetát za získání produktu (3,4 g, 85 %, TLC = 0,3 Rf ve směsi 3 : 1 hexan : ethylacetát.
Krok 6: Ethyl 3-(2-(5-benzvloxv)indolinvl)methvlthioacetamidobenzoát
K indolinu (3,4 g, 5,9 mmol) z kroku 5 byla přidána kyselina trifluoroctové (24 ml) a reakční směs byla míchána 2 hod při 0 °C. Reakce byla ukončena přidáním vody a TFA byla neutralizována
- 92 99 · «·· · • fcfc ·· • · · * * · • « «' * • · · ' · v 9 « » · ··· ·· ·· přidáním hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát za získání produktu (2,7 g, 96 %, TLC = 0,3 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát).
Krok 7: Ethyl 3-(2-(5-benzyloxv-1-(2,4-bis(1,1-dimethvl)propyl)fenoxy-acetyl)indolinyl)methvlthioacetamidobenzoát
Kyselina 2,4-bis(1,1-dimethylpropyl)fenoxyoctová (0,228 g, 0,78 mmol byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml), byl přidán oxalylchlorid (0,14 ml, 1,6 mmol) a potom dimethylformamid (0,1 ml) při pokojové teplotě. Po jedné hodině byla reakční směs zakoncentrována a azeotropně destilována s toluenem a ponechána ve vysokém vakuu dvě hodiny. Indolinový ester (0,308 g, 0,65 mmol) připravený v kroku 6 a 4-dimethylaminopyridin (0,008 g, 0,066 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1,2 ml) a potom byla přidána výše připravený chlorid kyseliny v dichlormethanu (0,5 ml) a potom triethylamin (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, potom byla zředěna ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát za získání produktu (0,291 g, 60 %, TLC = 0,4 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát).
Krok 8:
Ester (0,231 g, 0,31 mmol) z kroku 7 byl rozpuštěn v THF (4,3 ml), byl přidán methanol (4,3 ml) a potom 1N NaOH (3,2 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a byla koncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCl a extrahována ethylacetátem (3 x), organické extrakty byly sušeny nad
-93-.....
síranem hořečnatým a koncentrovány za získání v názvu uvedeného produktu (0,207 g, 93,2 %, TLC = 0,3 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát s 1,5% kyselinou octovou).
Příklad 18
Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethyl)propyl)fenoxv-acetvl)indolinvl)methvlthioacetamido-4-methylbenzoová
Krok 1: Ethyl 2-(5-benzyloxv)indolinvlmethylthioacetát
N-terc-butoxykarbonylindolin (3,0 g, 6,6 mmol), připravený v kroku 3 příkladu 17, byl přidán do baňky a ochlazen na 0 °C. K této reakční směsi byla přidána kyselina trifluoroctové (35 ml) a směs byla míchána 1 hod při 0 °C a potom 1 hod při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přidáním vody a TFA byla neutralizována přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (4 x) a sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována na oranžový olej (1,85 g, 79 %), který byl ihned použit pro následující krok.
Krok 2: Ethyl 2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethyl)propyl)fenoxy-acetyD-indolinylmethylthioacetát
Kyselina 2,4-bis(1,1-dimethyl)propyl)fenoxyoctová (2,0 g, 6,8 mmol), dichlormethan (15 ml), oxalylchlorid (1,2 ml, 13,6 mmol), dimethylformamid (0,1 ml) byly míchány při 0 °C 45 min, reakční směs byla koncentrována a azeotropně destilována s toluenem (1 x) a koncentrována ve vysokém vakuu 2 hod před použitím. Indolinový ester (1,85 g, 5,2 mmol) připravený v kroku 1 a 4-dimethylaminopyridin (0,08 g) byly rozpuštěny v dichlormethanu (15 ml) a potom byl přidán výše vytvořený chlorid kyseliny v dichlormethanu (5 ml), potom triethylamin (0,95 ml, 6,8 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě, zpracována a koncentrována (4,0 g, oranžový
olej), chromatografována s použitím gradientu 9 : 1 až 6 : 1 směsi hexan : ethylacetát za poskytnutí produktu (2,5 g, 85 %), který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 3: Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethyl)propvl)fenoxy-acetvDindolinvImethylthiooctová
Ester (2,5 g, 3,9 mmol) připravený v kroku 2 byl rozpuštěn v THF (20 ml), byl přidán methanol (6 ml) a potom 1N hydroxid sodný (12 ml). Získaná směs byla míchána 24 hod, byla koncentrována, w zředěna vodou, okyselena na pH 4 koncentrovanou HCl a extrahována ethylacetátem (4 x), organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, koncentrovány a čištěny chromatografii (3 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou) za poskytnutí 1,17 g (50 %) produktu jako bílé pevné látky.
Krok 4: Methyl 3-(2-(5-benzyloxv-1-(2,4-bis(1-1-dimethvl)propyl)-fenoxvacetvl)indolinyl)methvlthioacetamido-4-methvlbenzoát
Kyselina (0.22 g, 0,33 mmol), připravená v kroku 3, EDCI (0,08 g, 0,43 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a methyl-3-amino-420 -hydroxybenzoát (0,06 g, 0,33 mmol) byly rozpuštěny v THF (3 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 16 hod. Zpracování ve vodném roztoku v přítomnosti chloridu amonného a ethylacetátu a čištění chromatografii na silikagelu (hexan : ethylacetát 3 : 1) poskytly 0,13 g (52 %) produktu jako bílé pevné látky.
Krok 5:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z esteru připraveného v kroku 4, způsobem popsaným v kroku 3.
Příklady 17 až 36 v tabulce popsanými v příkladu 17 nebo v příkladu byly připraveny způsoby 18.
Příklad 37
Kyselina 2-(5-benzyloxv-1-(3-.5-bis(trifluormethvl)fenoxvacetvl)-indolinvDmethylthiooctová
Krok 1: 2-(5-benzyloxv-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxvacetvl)indolinvl)-methanol
I kulová baňka vysušená v sušárně, opatřená magnetickou ío míchací tyčinkou a vyrovnávací přikapávací nálevkou byla naplněna 17,0 g (59 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluormethyl)fenoxyoctové, DMF (5 kapek) a bezvodého CH2CI2 (300 ml). Po kapkách byl přidáván oxalylchlorid (23 ml, 263 mmol) v průběhu 10 min. Po 2,5 hod míchání při pokojové teplotě byly ve vakuu odstraněno rozpouštědlo, přebytek oxalylchloridu, za poskytnutí chloridu kyseliny jako bílé pevné látky. Ta byla použita ihned v následující reakci.
Do 1 I kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a vyrovnávací přikapávací nálevkou, bylo vloženo
15,3 g (60 mmol) 2-(5-benzyloxy)indolinylmethanolu připraveného v kroku 1 příkladu 17, DMAP (0,73 g, 6 mmol) a bezvodý CH2CI2 (300 mí). Po ochlazení na 0 °C byl po kapkách přidáván roztok výše připraveného chloridu kyseliny (59 mmol) v bezvodém CH2CI2 (100 ml), potom NEt3 (9 ml, 64,7 mmol). Po míchání 1 hod při 0 °C byla reakční směs promyta nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), 1N roztokem HCI (100 ml) a H2O (100 ml), sušena nad Na2SO4 a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Čištění chromatografií na koloně silikagelu s užitím 25 - 40% AcOEt v hexanu poskytlo produkt jako světle žlutou pevnou látku. Výtěžek 22,0 g (71 %).
ΛΛ ··· · · ·»··
- yo - ·· ··· ··· ··· ·· ··
Krok 2: Ethyl 2-(5-benzyloxv-1-(3l5-bis(trifluormethvl)fenoxvacetyl)-indolinvOmethylthioacetát
Do 500 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen alkohol (19,0 g,
36,15 mmol), připravený v kroku 1, bezvodý CH2CI2 (300 ml), a NEt3 (7,5 ml, 54,23 mmol). Po kapkách byl přidán MsCI v průběhu 2 min a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 10 min. Roztok byl zředěn CH2CI2 (500 ml) a promyt 1N roztokem HCI (100 ml) a nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml). Roztok CH2CI2 byl sušen nad
Na2SO4 a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno a mesylat byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Do 500 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen ethylthioacetát (4,2 ml,
38,5 mmol) a bezvodý THF (75 ml). Po ochlazení v lázni suchý led/aceton byl přidán NaN(SiMe3)2 (1M roztok v THF, 50 ml, 50 mmol). Po 15 min byl přidán roztok výše připraveného mesylátu (21 g, 35 mmol) v bezvodém THF (60 ml). Po 15 min byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 100 min míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem
4 hod. Roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu. Byl zředěn
CHCI3 (500 ml), promyt nasyceným roztokem Na2CO3 (200 ml) a 1N roztokem HCI (200 ml). Organický roztok byl sušen nad Na2SO4 a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím 15% AcOEt v hexanu za poskytnutí 13,8 g (63 %) produktu.
Krok 3:
Do 250 ml kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen ester (12,45 g, 19,8 mmol), připravený v kroku 2, THF (100 ml), MeOH (33 ml) a H2O (33 ml). Byl přidán LiOH.H2O (1,8 g,
25,7 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod.
Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl vložen do 1N roztoku HCl (200 ml) a extrahován AcOEt (2 x 400 ml). Spojené extrakty byly promyty 1N roztokem HCl (100 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. Výtěžek 11,9 g (100 %).
- 97 Příklad 38
Kyselina 5-(2-(5-benzyloxv-1-(3,5-bis(trifluormethvl)fenoxvacetyl)-indolinyl)methvlthioacetamido)benzen-1,3-dikarboxvlová
Krok 1: 5-(2-(5-benzyloxv-1-(3,5-bis(trifluormethvl)fenoxvacetyl)-indolinvl)methylthioacetamido)benzen-1,3-dikarboxylát
Do 100 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla vložena kyselina (1,2 g, 2 mmol) připravená v kroku 3 příkladu 37, bezvodý THF (40 ml), EDCI (0,544 g,
2,8 mmol), DMAP (0,024, 0,2 mmol) a kyselina 5-amino-1,3benzendikarboxylová (0,46 g, 2,2 mml). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem do doby, kdy již nebyla na TLC detekována žádná změna. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (200 ml), promyt 1N roztokem HCl (25 ml), sušen nad Na2SO4 a zfiltrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl čištěn chromatografíí na koloně silikagelu s použitím 1 až 2% MeOH v CH2CI2 za poskytnutí 1,2 g (77 %) produktu.
Krok 2:
Do 25 ml kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen ester (0,6 g, 0,76 mmol), připravený v kroku 1, THF (7,5 ml), MeOH (2,5 ml) a H2O (2,5 ml). Byl přidán LiOH.H2O (0,084 g, 2 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 6 hod. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl vložen do 1N
• ·
- 98 roztoku HCI (10 ml) a extrahován AcOEt (2 x 50 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Surový materiál byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent: 5% MeOH v CHCI3 + 0,5 - 0,7 % AcOH) za získání
0,28 g (46 %) v názvu uvedené sloučeniny.
Příklady 39, 40, 43 v tabulce 3 byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 38.
Příklad 41
Kyselina 5-(2-(5-benzyloxv-1-(3,5-bis(trifluormethvl)fenoxyacetyl)-indolinvl)methvlthioacetamido)-3-hydroxymethvlbenzoová
Krok 1: Methyl 5-(2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy-acetvl)indolinvl)methvlthioacetamido)-3-terc-butyldimethvlsilvloxy15 -methylbenzoát
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v kroku 1 příkladu 38.
Krok 2: Methyl 5-(3-(5-benzyloxv-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy20 -acetvl)indolinvl)methvlthioacetamido)-3-hydroxvmethvlbenzoát
Do 25 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen silylester (1,32 g, 1,5 mmol), připravený v kroku 1, bezvodý THF (100 ml) a TBAF (1M roztok v THF,
2,5 mol. ekv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Olejovitý zbytek byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu s použitím 0 až 30% AcOEt v CH2CI2 za poskytnutí 0,94 g (92 %) požadovaného produktu.
- 99 Krok 3:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným v kroku 2 příkladu 38.
Příklad 42 v tabulce 3 byl připraven způsobem popsaným v příkladu 41.
Příklad 44
Kyselina 5-(2-(5-hydroxv-1-(3,5-bis(trifluormethvl)fenoxvacetyl)-indolinyl)methvlthioacetamido)benzen-1,3-dikarboxylová
Krok 1: 2-(5-hvdroxv-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxyacetvl,)indolinvl)-methanol
Do 500 ml Parrovy hydrogenační lahve byl vložen 2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxyacetyl)indolinyl)methanol 10 g, 19,1 mmol), připravený v kroku 1 příkladu 37, 5% paladium na uhlí (1,0 g), AcOEt (150 ml) a MeOH (100 ml) a potom byla provedena hydrogenace při tlaku 345 kPa po dobu 18 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surového produktu. Ten byl použit v následujícím kroku reakce bez dalšího čištění.
Krok 2: 2-(5-(4-methoxv)benzvloxv-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxv-acetvDindolinyQmethanol
Do 1 I kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a zpětným chladičem, byl vložen alkohol (8,56 g,
19,6 mmol) připravený v kroku 1, K2CO3 s velikostí částic 74 pm (6,53 g, 47,2 mmol), KI (3,91 g, 23,6 mmol) a nakonec pmethoxybenzylchlorid (3,2 ml, 23,6 mmol) ve 450 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem
- 100 4 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi AcOEt (500 ml) a H2O (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována AcPEt (3 x 500 ml). Spojené AcOEt extrakty byly promyty roztokem soli (500 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatografii na koloně silikagelu (eluent: 40% AcOEt v hexanu) poskytlo požadovaný produkt. Výtěžek 8,7 g (83 %).
Krok 3: Methvl-5-(2-(5-(4-methoxy)benzvloxv-t-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenoxvacetvl)indolinyl)methvlthioacetamido)benzen-1,3-dikarboxylát ío Do 100 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen alkohol (3,2 g, 5,77 mmol), vyrobený v kroku 2, a bezvodý CH2CI2 (44 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán bezvodý Et3N (1,2 ml, 8,61 mmol) a potom MsCI (0,53 ml, 6,84 mmol). Reakční směs byla míchána při
0 °C 5 min. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (100 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené CH2CI2 extrakty byly promyty 1N roztokem HCl (100 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), roztokem soli (100 ml), sušena nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za poskytnutí mesylátu. Ten byl použit v následujícím kroku reakce bez dalšího čištění.
Do 100 ml kulové baňky vysušené v sušárně a opatřené magnetickou míchací tyčinkou a zpětným chladičem byl vložen výše připravený mesylát (3,60 g, 5,70 mmol), bezvodý Cs2CO3 (5,19 g,
15,9 mmol) a bezvodý DMF (20 ml). Reakční roztok byl probubláván
N2 15 min. Najednou byl přidán methyl-5-thioacetamido-1,3benzendikarboxylát, připravený jako meziprodukt 2 a reakční směs byla zahřívána na 50 °C 18 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi AcOEt (500 ml) a H2O (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována AcOEt (3 x 100 ml). Spojené AcOEt extrakty byly promyty nasyceným roztokem Na2CO3 (100 ml), H2O (100 ml), roztokem soli (500 ml), • ·
- 101 sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatgografií na koloně silikagelu (eluent: 5% AcOEt v CH2CI2) poskytlo požadovaný produkt. Výtěžek 2,5 g (53 %).
Krok 4: Methyl 5-(2-(5-hvdroxv-1-(3l5-bis(trifluormethyl)fenoxyacetvl)-indolinvl)methylthioacetamido)benzen-1 ,3-dikarboxylát
Do kulové baňky 100 ml, vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen ester (2,60 g, 3,17 mmol), připravený v kroku 3, a bezvodý CH2CI2 (30 ml). K reakční směsi byla přidána TFA (25 ml) v několika podílech v průběhu 1 min. Reakční směs byla vlita do 500 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahována CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené CH2CI2 extrakty byly promyty nasyceným roztokem Na2CO3 (200 ml), H2O (200 ml), roztokem soli )500 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 12,5% - 20% AcOEt v CH2CI2) poskytlo produkt. Výtěžek 1,5 g (68 %).
Krok 5:
Do 25 ml kulové baňky vysušené v sušárně a opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen ester (270 mg, 0,40 mmol), připravený v kroku 4, hydrát LiOH (3,3 ekv.), THF (3,6 ml), MeOH (1,2 ml) a H2O (1,2 ml). Reakční směs byla heterogenní a obsahovala bílou pevnou látku suspendovanou v roztoku. Po 4 hod míchání byla přidána další rozpouštědla v poměru 3:1:1= THF : MeOH : H2O do vytvoření čirého roztoku. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod a monitorována TLC. Reakční směs byla okyselena 1N roztokem HCI na pH = 2 nebo kyselinou octovou na pH = 4 a potom byla rozdělena mezi AcOEt (20 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována AcOEt (3 x 20 ml). Spojené AcOEt extrakty byly promyty H2O (20 ml), roztokem soli (20 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány.
• ·
- 102 Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatografií na koloně silikagelu rekrystalizací ze směsi aceton/hexan poskytlo 130 mg v názvu uvedené sloučeniny (50 %).
Příklad 45
Kyselina 5-(2-(5-(3,5-dibrom)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluormethyl)-fenoxvacetyl)indolinvl)methvlthioacetamido)benzen-1,3-di-karboxylová
Krok 1: Methyl-5-(2-(5-(3,5-dibrom)benzvloxv-1-(3,5-bis(trifluormethyl)io -fenoxvacetyl)indolinvl)methvlthioacetamido)benzen-1,3-dikarboxylát
Do 25 ml kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou a zpětným chladičem byl vložen methyl 5-(2-(5-hydroxy-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxyacetyl)indolinyl)methylthioacetamido)benzen1,3-dikarboxylát (0,19 g, 0,27 mmol), připravený v kroku 4 příkladu 4,
K2CO3 se zrnitostí 74 pm (2,4 ekv.) a 3,5-dibrombenzylbromid (1,2 ekv.) v 7,5 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 2 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi AcOEt (30 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována AcOEt (3 x 30 ml). Spojené extrakty AcOEt byly promyty roztokem soli (50 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatografií na koloně silikagelu s použitím EtOAc v dichlormethanu poskytlo 0,20 g produktu (77 %).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z esteru připraveného v kroku 1, způsobem popsaným v kroku 5 příkladu 44.
Příklady 46 až 50 byly vyrobeny způsobem popsaným v příkladu 44, ale s použitím odpovídajícího alkylačního činidla.
- 103 • ·· · · · ·· ··
Příklad 51
Methvl-3-(2-(5-benzvloxv-1-(4-benzvlbenzovl)indolinyl)methylthioacet-amidolbenzoát
Kyselina 4-benzylbenzoová (0,19 g, 0,91 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2,3 ml), dále byl přidán oxalylchlorid (0,16 ml,
1,82 mmol) a potom dimethylformamid (0,5 ml) při pokojové teplotě. Po jedné hodině byla reakční směs zakoncentrována a azeotropně destilována s toluenem a ponechána ve vysokém vakuu 2 hodiny.
Ethyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)methylthioacetamidobenzoát (0,308 g, 0,65 mmol), připravený v kroku 6 příkladu 17 a 4dimethylaminopyridin (8 mg, 0,066 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1,2 ml) a potom byl přidán výše připravený chlorid kyseliny v dichlormethanu (0,5 ml), následovaný přídavkem triethylaminu (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát, za získání 0,354 g v názvu uvedeného produktu (81,7 %, TLC = 0,4 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát).
Příklad 52
Kyselina 3-(2-(5-benzvloxv-1-(4-benzvlbenzovl)indolinvl)methylthio-acetamido)benzoová
Ester (0,354 g, 0,53 mmol), připravený v příkladu 51, byl rozpuštěn v THF (5,6 ml), byl přidán methanol (5,6 ml) a potom 1N NaOH (4,2 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, potom byla zakoncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 5 10% HCl a extrahována ethylacetátem (3 x). Organické extrakty byly
- 104 sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za získání v názvu uvedeného produktu (0,32 g, 94,4 %, TLC = 0,3 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát s 1,5% kyselinou octovou).
Příklady 53 až 58 v tabulce 5 byly připraveny způsobem popsaným v příkladech 51 a 52.
Příklad 59
Kyselina 3-(2-5-benzvloxv-1-(2-naftoxvacetvl)indolinyl)methylthioacet-amido)-4-methoxybenzoová
Krok 1: Methyl 3-(2-(5-benzvloxvindolinyl)methvlthioacetamido)-4-methoxybenzoát
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným v kroku 6 příkladu 17, ale s methyl-4-methoxybenzoátem.
Krok 2: Methyl 3-(2-(5-benzvloxv-1-(2-naftoxvacetvl)indolinvl)methyl-thioacetamido)-4-methoxybenzoát
Indolový ester (0,22 g, 0,45 mmol), připravený v kroku 1, kyselina 2-naftoxyoctová (0,11 g, 0,53 mmol), EDCI (0,10 g, 0,53 mmol) a DMAP (5 mg, 0,04 mol) byly naváženy do baňky opatřené zpětným chladičem, propláchnuty dusíkem a potom byl přidán tetrahydrofuran (5 ml) a reakční směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem a byla vařena 18 hod; reakční směs byla zředěna zpola nasyceným roztokem chloridu amonného a ethylacetátem, extrahována 3 x ethylacetátem, sušena nad síranem sodným, zakoncentrována za poskytnutí (0,30 g, 100% suroviny) bílé pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění.
• « · ·· ·
105 Krok 3:
Ester (0,12 g, 0,20 mmol) připravený v kroku 2 byl rozpuštěn ve směsi THF/methanol a byl přidán 1N hydroxid sodný (0,8 ml) a získaná směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě a dalších
5 hod při 45 °C; zpracování poskytlo 0,12 g žluté pevné látky, která byla čištěna preparativní TLC (1 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou) za získání 0,12 g v názvu uvedeného produktu (95 %).
Příklady 60 až 63 v tabulce 5 byly vyrobeny způsobem ío popsaným buď v příkladu 59 nebo v příkladech 51 a 52.
Příklad 64
Kyselina 3-(2-(5-benzvloxv-1-terc-butoxvkarbonvl)indolinyl)methvl-sulfonylacetamidobenzoová
Krok 1: Ethyl 3-(2-(5-benzvloxv-1-terc-butoxvkarbonvl)indolinvl)methyl-sulfonylacetamidobenzoát
K roztoku ethyl-3(2-(5-benzyloxy-1-terc-butoxykarbonyl)-indolinyl)methylthioacetamidobenzoátu (0,05 g, 0,09 mmol), připravenému v kroku 5 příkladu 17, v dichlormethanu (0,1 ml) byla při pokojové teplotě přidána kyselina m-chlorperbenzoová (0,06 g 60% mcPBA, 0,21 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Následující den byla reakce ukončena vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována. Surový sulfon (0,52 g, 98 %, TLC =
0,3 Rf ve směsi 1 : 1 hexan : ethylacetát) byl ihned použit pro následující reakci.
- 106 -
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným v kroku 3 příkladu 59.
Příklady 66 a 65 byly vyrobeny způsobem popsaným v příkladu
18.
Příklad 67
Kyselina 2-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethvl)propyl)fenoxyio -acetyQindolinvDmethylthiobenzová
Krok 1: 5-benzyloxy-1,2,4-bis(1,1-dimethyl)propvl)fenoxyacetvl)-2hvdroxymethylindolin
Diisopropylethylamin (3,5 ml, 20,5 mmol), DMAP (0,25 g, 2,05 mmol) a indolinalkohol (4,53 g, 17,7 mmol), připravený v kroku 1 příkladu 17, byly promývány dusíkem a ochlazeny na 0 °C a potom byl jehlou přidán roztok di-terc-amylfenoxyacetylchloridu (20,5 mmol) v CH2CI2 (50 ml) o teplotě 0 °C. Získaný roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu přes noc a potom byla reakce ukončena přídavkem zpola nasyceného roztoku chloridu amonného a CH2CI, roztok byl extrahován CH2CI2 (3 x), spojené vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za poskytnutí 10,4 g) žluté pěny, která byla čištěna chromatografií s gradientem (hexan : ethylacetát 7 : 1 až 3 : 1 až 1 : 1), výtěžek 3,62 g produktu.
Krok 2: 2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethyl)propvl)fenoxvacetyl)-indolinylmethylmethylsulfonát
K roztoku alkoholu (1,2 g, 2,26 mmol) v CH2CI2 (15 ml), připravenému v kroku 1, byl přidán triethylamin (0,44 ml, 3,16 mmol). Roztok byl ochlazen na -50 °C a potom byl přidán mesylchlorid
- 107 (0,23 ml, 2,93 mmol). Směs byla míchána 2 hod při -50 °C, reakce byla zastavena nasyceným chloridem amonným a byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla převedena do CHCI3 (50 mml), promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1 x 10 ml), roztokem soli (1 x 10 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí produktu (1,19 g, 86 %).
Krok 3: Methyl 2-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimethvl)propyl)-fenoxvacetvDindolinvDmethylthiobenzoát
K roztoku mesylátu (0,54 g, 0,89 mmol, připravenému v kroku 2, v odplyněném DMF (2 ml) se přidá CSCO3 (0,724 g, 2,22 mmol) a methylthiosalicylát (0,134 ml, 0,98 mmol). Směs se míchá 4 hod, převede do ethylacetátu (20 ml), promyje roztokem soli (3x3 ml), suší MgSO4, filtruje a zakoncentruje. Chromatografie (gradient hexan : ethylacetát 15 : 1 až 4 : 1) poskytla 0,53 g (86 %) v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje.
Krok 4:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným v kroku 3 příkladu 59.
Příklad 68 byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 67.
Příklad 69
Kyselina S-fN-Ž-fS-benzyloxv-l-fžZ-bisd ,1-dimethvl)propyl)fenoxv-acetvl)indolinyl)methvlthioethvl)aminobenzoová
V názvu uvedený produkt byl vyroben způsobem popsaným v kroku 3 příkladu 59, ale s použitím meziproduktu 15.
• ·
- 108 Příklad 70
Kyselina 3-N-methyl-(2-(5-benzyloxv-1-(2,4-bis(1,1-dimethyl)propyl)-fenoxvacetvl)indolinvl)methvlthioacetamido-4-methoxybenzoová
Do trojhrdlé kulové baňky o objemu 100 ml vysušené v sušárně, opatřené míchací tyčinkou a vstupem dusíku byl vložen methyl-3-(2-(5-benzyloxy-1 -2,4-b i s (1,1 -dimethyl)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)-methylthioacetamido-4-methoxybenzoát (581 mg, 0,757 mmol), připravený v syntéze z příkladu 20 s použitím způsobu popsaného v příkladu 18, a stříkačkou bylo přidáno 10 ml THF. K získanému žlutému roztoku byl přidán NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 39 mg, 0,975 mmol). Reakční směs byla míchána při 25 °C 1,5 hod za poskytnutí bledé suspenze. Byl přidán methyljodid (161 mg,
1,14 mmol, a reakční směs byla míchána při 25 °C 2 dny. Po ochlazení na 0 °C byla přidána voda (10 ml), potom 50 ml zpola nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml EtOAc. Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla jednou extrahována EtOAc (50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny (síran sodný), zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí 0,6 g surového produktu jako oranžového oleje. Tento materiál byl rozpuštěn v 15 ml THF a 10 ml methanolu, a v atmosféře dusíku bylo přidáno 7 ml 1N roztoku NaOH. Po 2 hod míchání při 25 °C byla reakční směs zakoncentrována do sucha na rotační odparce a bylo přidáno 100 ml 1N HCI a 100 ml EtOAc. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla sušena (síran hořečnatý), zfiltrována a koncentrována. Získaný surový materiál (0,565 g) byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: chloroform do 3 % MeOH v chloroformu) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,415 g, výtěžek 70 %).
Příklad 71 byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 70, ale s použitím allylbromidu.
- 109 Příklad 72
Kyselina 3-(2-(5-benzvloxv-1-(2-(4-pyridinvl)ethvl)indolinvl)methvlthio-acetamidobenzoová
Krok 1: Ethyl 3-(2-(5-benzyloxv-1-(2-(4-pvridinvl)ethvl)indolinyl)-methylthioacetamidobenzoát
K roztoku ethyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)methylthíoacetamido-benzoátu (0,30 g, 0,63 mmol), připraveného v kroku 6 příkladu 17, v dichlormethanu (3,0 ml) a kyselině octové (2,0 ml), byl přidán 4io vinylpyridin (0,08 ml, 0,75 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakce byla ukončena zpola nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím gradientu 2 : 1 hexan :
ethylacetát až 100% ethylacetát za poskytnutí 0,023 g produktu (25 %, TLC = 0,7 Rf v ethylacetátu).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem 20 popsaným v kroku 3 příkladu 59.
Příklad 73
Kyselina 3-(2-(5-benzvloxv-1-(2-naftvl)methvl)indolinvl)methylthioacet-amidobenzoová
Krok 1: Ethvl-3-(2-(5-benzvloxv-1-(2-naftvl)methyl)indolinvl)methvlthio-acetamidobenzoát
Směs 3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)methylthioacetamidobenzoátu (0,2 g, 0,42 mmol), připraveného v kroku 6 příkladu 17, 2(bromomethyl)naftalenu (0,1 g, 0,42 mmol) a uhličitanu draselného
- 110 -
(0,17 g, 1,26 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Potom byla reakční směs zředěna ethylacetátem a vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát za poskytnutí 0,22 g produktu (85 %, TLC = 0,5 Rf ve směsi 2 : 1 hexan : ethylacetát).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla připravena způsobem ío popsaným v kroku 3 příkladu 59.
Příklady 74 a 75 v tabulce 6 byly vyrobeny způsobem popsaným v příkladu 73.
Příklad 76
Kyselina 2-(2-(5-benzvloxv-1-(2-naftvl)methvl)indolinyl)methylthio-benzoová
Krok 1: 2-(2-(5-benzyloxy-1-(1,1-dimethvl)ethoxykarbonyl)indolinyl)-methylmethylsulfonát
Terc-butyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymethyl)indolinylformát (6,72 g, 19 mmol), připravený v kroku 2 příkladu 17, byl rozpuštěn v CH2CI2 (80 ml, před použitím sušen nad MgSO4). Čirý žlutý roztok byl ochlazen v lázni suchého ledu. Potom byl přidán Et3N (4,0 ml) a potom methansulfonylchlorid (2,0 ml). Reakční směs byla míchána 2 hod při
-40 °C, potom byla reakce zastavena H2O. Směs byla promyta nasyceným NaHCO3 (300 ml) a vodná vrstva byla dvakrát extrahována CH2CI. Spojené vrstvy CH2CI2 byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny do sucha za získání produktu (7,30 g, výtěžek 89,1 %), který byl ihned použit pro následující reakci.
• · • · · ·
- 111 Krok 2: Methyl 2-(2-(5-benzyloxy-1-(1,1-dimethvl)ethoxykarbonvl')-indolinvDmethylthiobenzoát
Mesylát (7,2 g, 1,8 mmol), připravený v kroku 1, byl rozpuštěn v DMF (50 ml). Čirý světlehnědý roztok byl odplyněn důkladným probubláním Ar 30 min. Byl přidán uhličitan česný (13,8 g), potom methylthiosalicylát (2,4 ml). Barva roztoku se změnila na jasně žlutou a suspenze byla míchána přes noc. Pro ukončení reakce byl přidán methylthiosalicylát (0,15 ml) a směs byla míchána přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného NaHCO3 (400 ml). Směs byla extrahována CH2CI2 (3 x) a spojený roztok CH2CI2 byl zpětně promyt H2O (200 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha za získání produktu (9,71 g, 99 %).
Krok 3: Methyl 2-(2-(5-benzvloxy)indolinyl)methylthiobenzoát
Ethylacetát (75 ml, před použitím usušený nad MgSO4) byl vložen do 500 ml kulové baňky. Byl probubláván HCl a roztok EtOAc/HCI byl ochlazen v ledové lázni. Methylester (8,4 g), připravený v kroku 2, byl rozpuštěn v EtOAc (25 ml, před použitím sušen nad MgSO4). Tento roztok byl převeden do roztoku HCI/EtOAc pomocí stříkačky. Roztok se zbarvil dočervena a byl míchán v ledové lázni. V průběhu 1 hod se objevila bílá sraženina a roztok byl míchán přes noc pro ukončení reakce. Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta suchým EtOAc, suspendována v nasyceném NaHCO3 (175 ml) a míchána s EtOAc (400 ml). Mléčná emulze se postupně rozpustila a směs se přeměnila na čirý roztok. Vrstvy byly oděleny a vodná vrstva byla extrahována (2 x) EtOAc, zatímco spojené vrstvy EtOAc byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny do sucha za získání produktu (6,06 g, výtěžek 90 %).
• ·
Krok 4: Methyl 2-(2-(5-benzvloxv-1-(4-benzvl)benzyl)indolinvl)methyl-thiobenzoát
V 50 ml kulové baňce byl v DMF (6 ml) rozpuštěn ester (1 g) připravený v kroku 3. Byl přidán p-benzylbenzylbromid (1 ekv.) následovaný K2CO3 (1 ekv.). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Pro ukončení reakce byl přidán další pbenzylbenzylbromid (0,5 ekv.) a reakční směs byla míchána ještě 2 hod při teplotě místnosti. Po ukončení reakce byla reakční směs zředěna H2O a extrahována EtOAc (2 x). Organické vrstvy byly ío spojeny a sušeny nad MgSO4. MgSO4 byl zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno za získání olejovitého materiálu, který byl sušen přes noc ve vysokém vakuu za poskytnutí produktu (1,59 g, výtěžek 109 %).
Krok 5:
Ester (1,52 g), připravený v kroku 4, byl rozpuštěn v THF (10 ml) v 50 ml kulové baňce. Ke směsi byl přidán NaOH (1 ekv., 2N) a MeOH (3 ml) a reakční směs byla míchána přes víkend. Potom byla směs okyselena a zředěna H2O a extrahována EtOAc (2 x). Organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad MgSO4. MgSO4 byl zfiltrován a
2o rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla sušena ve vysokém vakuu za získání surové červenavé pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v EtOAc a byl přidán hexan k vysrážení produktu. Získaná pevná látka byla zfiltrována a nečistý filtrační koláč byl spojen s filtrátem a odpařen do sucha. Tento materiál byl smísen s EtOAc a EtOH.
Získaná látka byla zfiltrována, potom suspendována EtOH za míchání a zahřívání při nízké teplotě. Potom byl roztok ponechán ochladit na pokojovou teplotu. Suspenze byla zfiltrována a promyta EtOH za získání v názvu uvedeného produktu (280 mg, výtěžek 19 %).
• ·
-113- ...........
Příklady 77, 78 a 79 v tabulce 6 byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 76.
Příklad 80
Kyselina 4-(1-(5-benzvloxv-2-(bis-2,4-trifluormethvl)benzvloxymethyl)-indolinvDmethylbenzoová
Krok 1: Methyl 1-(5-benzvloxv-2-(hydroxvmethvl)indolinvl)methvl-benzoát
2-(5-benzyloxyindolinyl)methanol (3,21 g, 12,6 mmol) v DMF (20 ío ml), methyl-4-(brommethyl)benzoátu (2,88 g, 14,5 mmol) a uhličitan draselný (1,77 g, před použitím zahřátý na 125 °C) byly smíseny a míchány při pokojové teplotě 2 hod. Reakční směs byla zředěna 100 ml H2O a extrahována třikrát EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc byly odpařeny do sucha za získání surového produktu (5,66 g). Surový materiál byl čištěn na koloně silikagelu s použitím směsi hexan : ethylacetát 3 : 1 až 2 : 1. Příslušné frakce byly spojeny, odpařeny do sucha a dále sušeny ve vysokém vakuu na produkt (3,00 g, 64 %).
Krok 2: Methyl 4-(1-(5-benzyloxv-2-(bis-2,4-trifluormethvl)benzvloxv20 -methyl)indolinyl)methylbenzoát
Ester (700 mg) připravený v kroku 1 a bis(2,4-trifluormethyl)-benzylbromid (0,35 ml) byly rozpuštěny v DMF (5 ml). Získaný čirý žlutý roztok byl ochlazen v ledové lázni a potom byl přidán NaH (85 mg) v malých částech v průběhu 5 min. Suspenze byla míchána při
0 °C 4 hod. Pro ukončení reakce bylo přidáno dalších 0,35 ml 2,4-bis(trifluormethyl)benzylbromidu a míchání pokračovalo další 3 hod 40 min. Reakční směs byla potom zředěna H2O a extrahována třikrát EtOAc. Spojené vrstvy EtOAc byly odpařeny za získání surového produktu, který byl potom čištěn na koloně silikagelu s použitím směsi • · hexan : ethylacetát 8:1. Příslušné frakce byly spojeny a odpařeny do sucha za poskytnutí produktu (0,417 g, výtěžek 38,2 %).
Krok 3:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem pospaným v kroku 5 příkladu 76.
Příklady 81 a 82 v tabulce 6 byly připraveny způsobem popsaným v příkladu 80.
Příklad 83
Kyselina 5-(2-(1-(214-bis)trifluormethvl)benzyl)indolinvl)karboxamido-1,3-benzendikarboxylová
Krok 1: Kyselina 2-(1-(2,4-bis(trifluormethyl)benzvl)indolinvl)15 -karboxylová
Kyselina 2-indolinylkarboxylová (0,43 g, 2,6 mmol) byla rozpuštěna v DMF (5 ml), umístěna pod N2 a ochlazena na 0 °C, byl přidán hydrid sodný (0,26 g, 60% disperze, 6,5 mmol) a míchání pokračovalo 1 hod při této teplotě. Dále byl přidán bis(trifluormethyl)benzylbromid (1,22 ml, 6,5 mmol) a reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu přes noc. Reakční směs byla potom zředěna zpola nasyceným roztokem chlorid amonný/ethylacetát, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x), organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány. Surový produkt byl čištěn chromatografií (hexan : ethylacetát 9 : 1) za získání 0,96 g esteru. Získaný ester (0,87 g, 0,141 mmol) byl rozpuštěn ve směsi THF/methanol a potom byl přidán 1N hydroxid sodný (4,21 ml) a získaná směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě, zpracována a • · čištěna chromatografií (7 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou) za poskytnutí 0,58 g produktu.
Krok 2:
Kyselina (0,25 g, 0,64 mmol), připravená v kroku 1, EDCI (0,16 g, 0,83 mmol), DMAP (7 mg, 0,06 mmol) a dimethyl-5-aminoisoftalát (0,16 g, 0,77 mmol) byly rozpuštěny v THF (2 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 16 hod, čímž bylo získáno po zpracování s vodou 0,33 g surového produktu. Ester (0,29 g, ío 0,50 mmol) byl rozpuštěn ve směsi THF/methanol a potom byl přidán 1N hydroxid sodný (1,5 ml) a získaná směs byla míchána 16 hod při pokojové teplotě, zpracována a čištěna chromatografií (1 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou) za poskytnutí 0,22 g v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 84
N-methvlsulfonvl-2-(1-(2,4-bis(trifluormethvl)benzyl)indolinvl)-karboxamid
Kyselina (0,13 g, 0,32 mmol), připravená v kroku 1 příkladu 83,
EDCI (0,07 g, 0,39 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a methylsulfon-anilid (0,04 g, 0,39 mmol) byly rozpuštěny v THF (5 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 16 hod, čímž bylo získáno po zpracování (0,16 g produktu) a čištění chromatografií (98 : 2 dichlormethan : methanol) 0,04 g v názvu uvedené sloučeniny (29 %).
Příklad 85
N-fenvlsulfonyl-2-(1-(bis-2,4-trifluormethvl)benzvl)indolinvl)karboxamid
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným v příkladu 84, ale s použitím fenylsulfonylamidu.
- 116 Příklad 86
Kyselina 5-(2-(5-methoxvbenzvloxv-1-(2,4-bis(trifluormethvl)benzyl)-indolinyllmethylaminokarboxamido-l ,3-benzendikarboxylová
Krok 1: 2-trimethvlsiivlethvl-1-(5-benzvloxv-2-hydroxvmethvl)indolinvl-formát
Do 1 I kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené míchací tyčinkou, byl vložen 2-(5-benzyloxy)indolinylmethanol (33,2 g, 130 mmol) připravený v kroku 1 příkladu 17, 2-(trimethylsilyl)ethyl-pio nitrofenylkarbonát (36,8 g, 130 mmol), NEt3 (38 ml, 273 mmol) a bezvodý DMF. Reakční směs byla míchána při 60 °C 28 hod a při pokojové teplotě přes noc. Získaný roztok byl zakoncentrován do sucha ve vakuu a byl přidán 1 I CHCI3 a 200 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Vrstvy byly odděleny a organická fáze byla sušena (Na2SO4), zfiltrována a koncentrována. Získaný surový materiál (55,7 g) byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent: 0 až 5 % MeOH v dichlormethanu) za poskytnutí produktu (33,5 g, výtěžek 60 %).
Krok 2: 2-Trimethvlsilvlethvl-1-(5-hvdroxv-2-hvdroxymethyl)indolinvl20 -formát
Do 500 ml Parrovy tlakové láhve vysušené v sušárně byl vložen alkohol (30 g, 75 mmol), připravený v kroku 1, Pd/C (10 %, 2,2 g), 100 ml MeOH a 300 ml EtOAc. Po třepání přes noc v Parrově přístroji v atmosféře H2 (tlak 344,7 kPa) byla reakční směs zfiltrována přes
Florisil. Filtrát byl zakoncentrován do sucha na rotační odparce. Získaný surový materiál (24 g) byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu (eluent: 0 až 3 % MeOH v dichlormethanu) za poskytnutí produktu (20,9 g, výtěžek 90 %).
• ·
- 117 Krok 3: 2-Trimethvlsilylethyl-1 -(5-(4-methoxv)benzvloxv-2-hydroxv-methyDindolinylformát
Do 1 I kulové baňky opatřené míchací tyčinkou, vysušené v sušárně, byl vložen diol (27,1 g, 87,7 mmol), připravený v kroku 2, 45 -methoxybenzylchlorid (Aldrich, 15 ml, 110 mmol), K2CO3 (zrnitost 74 pm, 30,4 g, 220 mmol), KI (Aldrich, 18,3 g, 110 mmol) a 800 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 hod. Roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu a byla přidána voda (800 ml) a CHCI3 (1,5 I). Vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována CHCI3 (800 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (200 ml), sušeny Na2SO4), zfiltrovány a koncentrovány. Získaný surový materiál (45 g) byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 20 až 25 % EtOAc v hexanu) a rekrystalizován z EtOAc/hexan za poskytnutí produktu (22,2 g, výtěžek 59 %).
Krok 4: 2-Trimethvlsilvlethvl-1-(5-(4-methoxy)benzvloxy-2-brom-methyl)indolinylformát
K roztoku 3,0 g (6,4 mmol) alkoholu, připraveného v kroku 3, ve 30 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,53 g (7,6 mmol) bromidu uhličitého a 3,15 g (7,6 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propanu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod. Reakce byla ukončena nasyceným vodným NHCI a produkt byl extrahován dichlormethanem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi hexan:ethylacetát 3 : 2 za poskytnutí
1,51 g produktu.
• ·
- 118 Krok 5: 2-Trimethvlsilylethvl-1-(5-(4-methoxv)benzyloxv-2-azido-methyDindolinylformát
K roztoku 1,4 g (2,6 mmol) bromidu, připraveného v kroku 4, v 15 ml dimethylformamidu, bylo přidáno %,51 g (7,9 mmol) azidu sodného. Reakční směs byla zahřáta na 75 °C a byla míchána 18 hod. Reakce byla ukončena vodou a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografíí s použitím směsi hexan : ethylacetát 4 : 1 za poskytnutí 1,08 g io produktu.
Krok 6: 2-Trimethvlsilylethyl-1 -(5-(4-methoxv)benzyloxv-2-amino-methvDindolinylformát
K roztoku 0,88 g (1,9 mmol) azidu, připraveného v kroku 5, ve
20 ml ethanolu, bylo přidáno 90 mg (10 % hmotnostních) Pd/CaCO3.
Směs byla umístěna v atmosféře vodíku a byla míchána 18 hod. Reakční směs byla potom zfiltrována přes celitové lože a organická fáze byla koncentrována. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografíí s použitím 10% MeOH/CH2Cl2 za poskytnutí 0,717 g produktu.
Krok 7: Methvl 5-(2-(5-methoxvbenzvloxy-1-(2-trimethvlsilvloxv)ethoxv-karbonvl)indolinvl)methylaminokarboxamido-1,3-benzendikarboxylát
K roztoku 0,164 g (0,6 mmol) trifosgenu v 5 ml dichlormethanu byl během 30 min pístovým čerpadlem přidán roztok 0,31 g (1,5 mmol) dimethyl-5-aminoisoftalátu a 0,39 g (3,0 mmol) diisopropylethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 1 hod po přidání při pokojové teplotě a potom byl najednou přidán roztok 0,64 g (1,5 mmol) aminosloučeniny připravené v kroku 6, v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 2 hod a potom byla
- 119 ukončena vodou. Produkt byl extrahován ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, nasyceným vodným NaHCO3, roztokem soli a sušen nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 10% MeOH/ChbCh za poskytnutí
0,78 g produktu.
Krok 8: Methvl-5-(2-(5-methoxvbenzvloxv)indolinyl)methvlamino-karboxamido-1,3-benzendikarboxylát
K roztoku 0,485 g (0,7 mmol) esteru připraveného v kroku 7, ve ío 20 ml acetonitrilu, bylo přidáno 2,2 ml (2,2 mmol) 1,0 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod. Reakce byla ukončena roztokem soli a produkt byl extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NH4CI, roztokem soli a sušeny nad
MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím 5% MeOH/CH2Cl2 za poskytnutí 0,342 g produktu.
Krok 9: Methvl-5-(2-(5-methoxvbenzyloxv-1-(bis-2,4-triflu-ormethvl)-benzvl)indolinvl)methylaminokarboxamido-1-3-benzendikarboxvlát
K roztoku 0,15 g (0,3 mmol) índolinového diesteru připraveného v kroku 8, v 5 ml dimethylformamidu, bylo přidáno %,097 g (0,3 mmol)
2,4-bis(trifluormethyl)benzylbromidu a 0,12 g (0,9 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod. Reakce byla zastavena vodou a produkt byl extrahován ethylacetátem.
Spojené organické exrakty byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím směsi hexan : ethylacetát 1 : 1 za poskytnutí 0,066 g produktu.
- 120 -
Krok 10:
K roztoku 0,063 g (0,1 mmol) diesteru připraveného v kroku 9, v 5 ml tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,8 ml (0,8 mmol) 1,0 N roztoku NaOH a 0,5 ml methanolu. Reakční směs byl míchána při pokojové teplotě 18 hod. Organická rozpouštědla byla odpařena a získaná pevná látka byla suspendována vodou a okyselena na pH 3 10% HCI. Produkt byl extrahován ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografii s použitím 5% ío MeOH/CH2Cl2 za poskytnutí 0,049 g v názvu uvedené sloučeniny.
Příklad 87 byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 86, avšak s použitím 4-(3,5-bis(trifluormethyl)fenoxymethyl)benzylbromidu.
Meziprodukt 1
Methyl-4-methoxv-3-thioacetamidobenzoát
Krok 1: Bis(methyl-4-methoxv-3-dithioacetamidobenzoáť)
Do 2 I kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou byla vložena kyselina dithiooctová (10,2 až 15,5 g,
56 až 85 mmol) a bezvodý CH2CI2 (50 ml). Po kapkách byl přidán v průběhu 10 min oxalylchlorid (2,1 mol. ekv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 4 až 5 hod. Při pokojové teplotě byl přidán methyl-4-methoxy-3-amidobenzoát (2,1 mol. ekv.) v bezvodém CH2CI2 (300 - 500 ml) a DMAP (0,1 mol. ekv.). V průběhu 30 min byl po kapkách přidán NEt3 (4,2 mol. ekv.). Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla reakční směs promyta 1 N roztokem HCI (2 x 300 ml), sušena nad Na2SO4 a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Čištění zbytku chromatografii na koloně silikagelu s použitím směsi hexan : ethylacetát = 5:1 poskytlo požadovaný produkt ve 56% výtěžku.
« ·
- 121 Krok 2:
Do 1 I kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen disulfid připravený v kroku 1 (15,7 až 26,3 g, 36,6 až
57,5 mmol) a PPh3 (1,1 mol. ekv.). Reakční složky byly suspendovány ve směsi dioxan/H2O (4/1, 375 až 500 ml) a byl přidán koncentrovaný roztok HCI (5 kapek). Reakční směs byla zahřívána na 40 °C, dokud nebyl spotřebován všechen disulfid. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl ihned čištěn chromatografií na koloně silikagelu ío s použitím směsi hexan : ethylacetát 2 : 1 za poskytnutí v názvu uvedeného produktu v 89% výtěžku.
Meziprodukt 2
Methyl-5-thioacetamido-1,3-benzendikarboxylát
V názvu uvedená sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v meziproduktu 1, s použitím 5-amino-1,3benzendikarboxylátu.
Meziprodukt 3
Methvl-2-(3-amino-4-methoxyfenvl)-2-methoxvacetát
Krok 1: Methyl-2-(3-nitro-4-methoxvfenyl)acetát
Do 2 I tříhrdlé kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem pro nízké teploty a vyrovnávací překapávací nálevkou byl vložen acetanhydrid (631 ml) a směs byla potom ochlazena na -78 °C. Přikapávací nálevkou chráněnou vysoušeči trubičkou naplněnou CaCI2 byla po kapkách přidávána dýmavá kyselina dusičná (Baker, 90 %, 27 ml). Po ukončení přidávání byla směs ponechána ohřát v průběhu 1 hod na 20 °C. Reakční směs byla znovu ochlazena na -78 °C a po kapkách byla přikapávací • » ·»» ···
- 122 nálevkou přidána kyselina methoxyfenyloctová (50 g, 0,28 mol). Po 1 hod míchání při -50 °C byla reakční směs ponechána ohřát na 30 °C v průběhu 20 min a znovu byla ochlazena na -50 °C. Reakce byla ukončena H2O (500 ml) při -50 °C a ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 0,5 hod. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (500 ml) a H2O. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 500 ml). Spojené extrakaty CH2CI2 byly koncentrovány ve vakuu za získání žlutého oleje. Ten byl pomalu přidán k 2 M roztoku NaOH (2 I) ochlazenému na 0 °C a míchán při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI (500 ml) a H2O. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 500 ml). Spojené extrakty CH2CI2 byly míchány s 2 M roztokem NaOH (1 I) 1 hod. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta H2O (500 ml), roztokem soli (500 ml), sušena nad Na2SO4 a zfiltrována. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za oskytnutí surového produktu jako světležluté pevné látky (56
g). Čištění rekrystalizací z MeOH (600 ml) poskytlo produkt. Výtěžek 48 g (77 %).
Krok 2: Methyl-2-(3-nitro-4-methoxvfenvl)-2-hvdroxyacetát
Do 25 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen ester (2,3 g, 10 mmol), připravený v kroku 1, a bezvodý THF (100 ml). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C a po kapkách byl v průběhu 10 min přidán roztok NaN(SiMe3)2 (1,0 M v THF, 12 ml, 12 mmol). Po 30 min míchání při -78 °C byl přidán k tmavě červenému roztoku po kapkách roztok racemického karfsulfonyloxaziridinu (3,4 g, 15 mmol), připravený smícháním komerčně dostupného (1S)-(+)-(10-kafrsulfonyl)oxaziridinu (1,7 g) a (1R)-(-)-(10-karfsulfonyl)oxaziridinu (1,7 g) v 50 ml THF. Po 30 min míchání při -78 °C byla reakce ukončena nasyceným roztokem NH4CI (45 ml) při -78 °C a byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs byla rozdělena mezi ether (250 ml) a H2O (50 ml).
- 123 ··· · · · · · • ·
Vodná vrstva byla extrahována etherem (3 x 250 ml). Spojené etherové extrakty byly promyty roztokem soli (250 ml), sušeny nad
Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 50% AcOEt v hexanu) poskytlo požadovaný produkt. Výtěžek 2,2 g (88 %).
Krok 3: Methyl-2-(3-nitro-4-methoxvfenvl)-2-methoxvacetát
Do 10 ml kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen alkohol (0,30 g, 1,24 mmol), připravený v kroku 2, AgO (0,68 g, 3,0 mmol) a toluen (3 ml). K této směsi byl přikapáván CH3I (0,36 g, 5,75 mmol). Reakční baňka byla těsně uzavřena a umístěna do komory sonikátoru. Reakční směs byla sonikována 18 hod za míchání při pokojové teplotě. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a koncentrována ve vakuu do sucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 30% AcOEt v hexanu) za poskytnutí požadovaného produktu. Výtěžek 0,26 g (82 %).
Krok 4:
Do 100 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou a trojcestným adaptérem napojeným na balónek s vodíkem a vodní vývěvou byla vložena nitrosloučenina (0,7 g, 2,6 mmol), 5% Pd na uhlí (10 % hmotnostních) a MeOH (20 ml). Reakční baňka byla evakuována vodní vývěvou a potom naplněna vodíkem. Tento krok byl třikrát opakován. Reakční směs byla míchána 18 hod v přetlaku vodíku až do zreagování veškerého výchozího materiálu. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a koncentrována ve vakuu do sucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu s použitím 10% ethylacetátu v dichlormethanu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,57 g, 97 %).
- 124 Meziprodukt 4
Methyl-2-(3-amino-4-methoxvfenyl')-2-terc-butvldimethvlsilvloxvacetát
Do 25 ml kulové baňky opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen alkohol (0,30 g, 1,24 mmol) vyrobený v kroku 2 u meziproduktu 3 a bezvodý CH2CI2 (10 ml). Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a byl přidán 2,6-lutidin (sušený nad pecičkami NaOH, 0,36 ml, 3,11 mmol) a po kapkách BuMe2SiOTf (0,43 ml, 1,87 mmol). Po 30 min míchání při 0 °C byla reakční směs rozdělena mezi CH2CI2 (20 ml) a H2O (15 ml). Vodná vrstva byla extrahována
CH2CI2 (3 x 20 ml). Spojené extrakty CH2CI2 byly promyty roztokem soli (20 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění chromatografii na koloně silikagelu (eluent: 30% AcOEt v hexanu) poskytlo požadovaný produkt. Výtěžek 0,42 g (95 %).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla připravena z nitrosloučeniny z kroku 1 způsobem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
Meziprodukt 5
Methyl-2(3-amino-4-methoxvfenyl)acetát
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z nitrosloučeniny připravené v kroku 1 meziproduktu 3 způsobem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
• · • · · · ♦ * * • · ·«· · · · · · · ·· *·
- 125 Meziprodukt 6
Methyl-2-(3-amino-4-methoxvfenvl)-2-methylacetát
Krok 1: Methyl-2-(3-nitro-4-methoxvfenvl)-2-methylacetát
Do 25 ml kulové baňky vysušené v sušárně opatřené magnetickou míchací tyčinkou byl vložen redestilovaný diisopropylamin (0,84 ml, 6,0 mmol) a bezvodý THF (10 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl v průběhu 5 min přidán roztok n-BuLi (2,5 M v hexanu, 2,4 ml, 6,0 mmol). Po 15 min míchání při 0 °C byla teplota reakční směsi ponechána ochladit na -78 °C a po kapkách ío byl přidán roztok esteru (1,13 g, 5,0 mmol) připraveného v kroku 1 meziproduktu 3, v 10 ml THF. Po 45 min míchání při -78 °C byl po kapkách přidán dimethylsulfid (1,60 g, 12,5 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi CH2CI2 (50 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 50 ml). Spojené extrakty CH2CI2 byly promyty roztokem soli (50 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 30% AcOEt v hexanu) poskytlo 0,7 g produktu (58 %).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z nitrosloučeniny připravené v kroku 1 postupem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
- 126 Meziprodukt 7
Methvl-2-(3-amino-4-methoxyfenvl)-2-allvlacetát
Krok 1: Methvl-2-(3-nitro-4-methoxyfenvl)-2-allylacetát
Tato sloučenina byla syntetizována z esteru připraveného v kroku 1 meziproduktu 3, způsobem popsaným v kroku 1 meziproduktu 6, ale s použitím allylbromidu.
Krok 2:
Do 25 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené ío magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen ester (0,30 g, 1,13 mmol), připravený v kroku 1, SnCl2-2H2O (1,28 g, 5,66 mmol) a EtOH (5 ml). Reakční směs byla zahřívána při 70 °C 30 min. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a vlita do směsi led/voda (20 ml) a nasyceným roztokem Na2CO3 na pH = 8. Bylo přidáno AcOEt (50 ml).
Získaná emulze byla zfiltrována přes celit. Filtrát byl rozdělen mezi AcOEt (20 ml) a H2O (15 ml). Vodná vrstva byla extrahována AcOEt (3 x 50 ml). Spojené extrakty AcOEt byly promyty roztokem soli (50 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Čištění zbytku chromatografií na koloně silikagelu (eluent: 10%
2o AcOEt v CH2CI2) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu. Výtěžek 0,16 g (60 %).
Meziprodukt 8
Kyselina 2,4-bis( 1,1 -dimethylpropyl)fenoxyoctová
2,4-bis(1,1-dimethyl)propylfenol (12 g, 51,2 mmol) v dimethyl-formamidu (100 ml) byl ochlazen na -30 °C, smísen s pevným bis(trimethylsilyl)amidem draselným (12,3 g, 61,5 mmol), směs byla míchána 30 min a potom byl přidán methylbromacetát (5,7 ml, 61,5 mmol), reakční směs byla míchána 1 hod při této teplotě a 5 hod po • ·
- 127 odstranění chladicí lázně, a zpracování poskytlo (16,6 g, ~ 100 %) žlutého oleje. Olej byl rozpuštěn ve směsi THF/methanol a smísen s 1N hydroxidem sodným (155 ml) a míchán 48 hod. Reakční směs byla koncentrována, zředěna vodou, okyselena na pH 4 koncentrovanou HCl, extrahována ethylacetátem (4 x), sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována. Krystalizace z ethylacetátu a hexanu poskytla 12,85 g v názvu uvedené sloučeniny (86 %).
Meziprodukt 9 ío Kvselina 4-benzvlfenoxyoctová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 4-benzylfenolu způsobem popsaným v meziproduktu 8.
Meziprodukt 10
Kyselina 2-naftoxyoctová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 2-naftolu způsobem popsaným v meziproduktu 8.
Meziprodukt 11
Kvselina 3,5-bis(trifluormethyl)fenoxvoctová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5bis(trifluormethyl)fenolu způsobem popsaným v meziproduktu 8.
- 128 Meziprodukt 12
Methvl-5-amino-3-(N,N-dimethvl)karbamoylbenzoát
Krok 1: Methvl-5-nitro-3-(N,N-dimethyl)karbamovlbenzoát
Do 100 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byla vložena kyselina 5-nitro-3-methoxykarbonylbenzoová (3,15 g, 10 mmol), DMF (1 kapka), bezvodý CH2CI2 (70 ml) a oxalylchlorid (3,7 ml, 42,4 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za poskytnutí chloridu kyseliny jako bílé pevné látky. Ta byla ihned použita v dalším kroku bez dalšího čištění.
Do kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen chlorid kyseliny (14 mmol), bezvodý CH2CI2 (50 ml) a hydrochlorid dimethylaminu (70 mmol) a po kapkách byl přidán NEt3 (2 ml, 144 mmol). Po míchání při pokojové teplotě 30 až 60 min byl přidán nadbytek NEt3 (1 ml, 72 mmol) a míchání pokračovalo. Po 30 až 60 min byl roztok promyt nasyceným roztokem Na2CO3 (2 x 20 ml), sušen nad Na2SO4 a zfiltrován. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za poskytnutí 3,3 g produktu. Ten byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z nitrosloučeniny připravené v kroku 1, způsobem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
Meziprodukt 13
Methyl-5-amino-3-acetylbenzoát
Krok T. Methyl-5-nitro-3-acetylbenzoát
Do 250 ml kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen di-terc-butylmalonát (2,16 g,
- 129 10 mmol), bezvodý toluen (50 ml) a NaH (60% suspenze v minerálním oleji, 0,88 g, 22 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C 1 hod. Byl přidán roztok methyl-5-nitro-3-chloroformylbenzoátu (10 mmol), vyrobený v kroku 1 meziproduktu 12, v bezvodém toluenu (20 ml), a zahřívání pokračovalo 2 hod. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byla přidána p-toluensulfonová kyselina (0,21 g, 1,2 mmol). Získaná směs byla zfiltrována a olejovitý zbytek byl promýván toluenem až do vzniku bílé pevné látky. Filtráty byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný olej byl rozpuštěn v bezvodém toluenu (50 ml) a byla přidána kyselina p-toluensulfonová (0,3 g, 1,74 mmol). Po zahřívání pod zpětným chladičem 18 hod byla reakční směs ponechána ochladit na pokojovou teplotu, promyta nasyceným roztokem Na2CO3 (2 x 25 ml), sušena nad Na2SO4 a zfiltrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluent: CH2CI2) za poskytnutí produktu. Výtěžek 1,06 g (50 %).
Krok 2:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z nitrosloučeniny připravené v kroku 1, způsobem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
Meziprodukt 14
Methvl-5-amino-3-(1-terc-butyldimethylsilvloxv)ethvlbenzoát
Krok 1: Methyl-5-nitro-3-(1-hvdroxv)ethylbenzoát
Do kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen methyl-5-nitro-3-acetylbenzoát (0,5 g), připravený v kroku 1 meziproduktu 13, BH3THF (1 M roztok v THF, 5 mol. ekv.) a bezvodý THF. Po míchání při pokojové teplotě 24 hod byla přidána H2O (20 ml) a roztok byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl vložen do H2O (20 ml) a extrahován CHCI3 (3 x 100 ml). Spojené • ·
- 130 -
extrakty CHCI3 byly promyty nasyceným roztokem Na2CO3, sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání produktu. Ten byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2: Methvl-5-nitro-3-(1-terc-butvldimethvlsilvloxv)ethylbenzoát
Do kulové baňky vysušené v sušárně, opatřené magnetickou míchací tyčinkou, byl vložen alkohol (0,5 g, 5 mmol), připravený v kroku 1, terc-BuMe2SiCI (1,3 mol. ekv.), imidazol (2,15 mol. ekv.) a ío bezvodý THF. Po míchání při pokojové teplotě 28 hod bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl vložen do H2O (50 ml) a extrahován CHCH (2 x 100 ml). Spojené extrakty CHCI3 byly promyty H2O (50 ml), sušeny nad Na2SO4 a zfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový materiál byl čištěn na silikagelu s použitím 25% až 50% dichlormethanu v hexanu za poskytnutí produktu (0,69 g, 91 %).
Krok 3:
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z nitrosloučeniny, 20 připravené v kroku 2, postupem popsaným v kroku 4 meziproduktu 3.
Meziprodukt 15
Methvl-4-methoxv-3-(2-thioethyl)aminobenzoát
Krok 1: Bis(2-bromethyl)disulfid
Dithioethanol (0,79 ml, 6,48 mmol), bromid uhličitý (4,3 g,
13,0 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propan (5,34 g, 13,0 mmol) byly naváženy do baňky a propláchnuty dusíkem a potom převedeny do CH2CI2 (15 ml) a míchány 16 hod; zpracování spočívalo ve vlití do zpola nasyceného roztoku chloridu amonného a extrakci CH2CI2 (3 x),
- 131 sušení síranem hořečnatým a zakoncentrován! za získání (9,0 g) surového produktu, který byl čištěn chromatografii (hexan : ethylacetát 9 : 1) s výtěžkem 1,49 g produktu.
Krok 2: Bis-(methvl-4-methoxv-3-(dithioethyl)aminobenzoát
Bromid (0,39 mg, 1,387 mmol), připravený v kroku 1, a methyl-3-amino-4-methoxybenzoát (1,00 g, 5,51 mmol) byly přidány do baňky, propláchnuty dusíkem a převedeny do DMF (5 ml) a potom byla směs zahřívána na 60 °C 24 hod, potom byla reakční směs zředěna ío ethylacetátem a reakce byla ukončena vodou, extrahována ethylacetátem (3 x), spojené organické vrstvy byly promyty vodou (3 x), sušeny a koncentrovány za poskytnutí 1,27 g produktu, který byl čištěn chromatografii (hexan : ethylacetát 5 : 1 až 3 : 1) za poskytnutí
0,15 g požadovaného produktu.
Krok 3:
Disulfid (0,15 g, 0,24 mmol), vyrobený v kroku 2, a trifenylfosfin (0,14 g, 0,53 mmol) byly vloženy do THF (3 ml). Byla přidána voda (0,3 ml) a dvě kapky konc. HCl a získaná směs byla míchána při 40 °C
2 hod, byla zředěna vodou a ethylacetátem. extrahována ethylacetátem (3 x) a sušena nad síranem hořečnatým za poskytnutí 0,27 g surového produktu, který byl čištěn chromatografii (hexan : ethylacetát 9 : 1 až 6 : 1) s výtěžkem 0,11 g v názvu uvedené sloučeniny.
Způsoby syntézy pro příklady 88-135
Další sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny následujícími způsoby. Dále se uvádějí také konkrétní příklady syntézy sloučenin související s těmito způsoby.
« ·
- 132 Způsob A
Aldehyd se ponechá reagovat s α-uhlíkem heterocyklu jako je
2,4-thiazolidindion nebo rhodanin nebo 2-thiohydantoin v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo hydroxid draselný v systému rozpouštědel jako je voda : ethanol nebo ethanol. Získaný produkt může potom být N-alkylován bází jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako je DMF nebo DMSO. Konečná kyselina může být potom získána štěpením esteru fluorovodíkem v rozpouštědle jako je acetonitrol.
Způsob B
Kyselina indol-2-karboxylová byla alkylována vhodným alkylbromidem, který byl potom vstaven Suzukiho reakčním podmínkám s použitím Pd(PPh3)4 jako katalyzátoru ve směsném rozpouštědle (ethanol-benzen-voda) při zvýšené teplotě za poskytnutí
1-alkyl-5-substituovaného indolu.
Způsob C
Výchozí materiál pro inhibitory v této skupině, 2-ethoxy-5benzyloxyindol [, byl deprotonován vhodnou bází jako je hydrid sodný a alkylován na atomu dusíku vhodnými elektrofilními činidly, jako jsou alkyl- nebo benzylhalogenidy, za poskytnutí sloučenin II. Zmýdelnění esterové funkční skupiny bází, jako je vodný hydroxid sodný, v mísitelných rozpouštědlech jako tetrahydrofuran a methanol poskytlo inhibitory III. Další prodloužení v poloze 2 byla prováděna prostřednictvím tvorby amidu kyselé funkční skupiny přes vytvoření chloridu kyseliny vhodným činidlem jako oxalylchlorid a reakcí s aminoesterem v přítomnosti báze jako pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid. Zmýdelnění poskytlo skupinu kyseliny V s prodlouženým řetězcem.
• ·
- 133 Způsob D
Isoestery kyselin jako je tetrazol byly vyrobeny z karboxylových kyselin i přes nitrily IH. Přeměny na nitrily bylo dosaženo prostřednictvím tvorby primárního amidu kyselé funkční skupiny přes chlorid kyseliny vhodným reakčním činidlem jako je oxalylchlorid a reakcí s amoniakem s následnou dehydratační sekvencí použitím vhodného reakčního činidla jako je oxalylchlorid a báze jako je pyridin. Nitrily jako je například látka H[ mohly být převedeny na tetrazoly reakcí zdrojem azidu jako je azid sodný ve vhodném vysokovroucím rozpouštědle jako N-methylpyrrolidinon za poskytnutí sloučenin jako je látka IV.
Způsob E
Další isoestery kyselin jako je thiazolidindionová skupina s delšími můstky složenými z uhlíkových atomů byly vyrobeny postupem zahrnujícím nenasycenou aldehydovou skupinu v poloze 2, jako například ve sloučenině IV. Částečná redukce esterové skupiny látky i vhodným činidlem jako je diizobutylaluminiumhydrid nebo redukce na hydroxylovou skupinu vhodným činidlem jako je lithiumaluminiumhydrid s následnou oxidací na aldehyd vhodným oxidačním činidlem poskytly aldehyd H. Horner-Wittigova reakce s trimethoxyfosfonacetátem ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran poskytla nenasycený ester IH, který byl převeden na aldehyd IV za podmínek popsaných pro látku H. Aldehyd mohl být potom převeden na thiazolidindion V s použitím báze jako je piperidin a izolován s kyselinou jako je kyselina octová.
• ·
- 134 Způsob F
Ethylester kyseliny 2-indolylkarboxylové I se deprotonuje silnou bází jako je hydrid sodný (NaH) v THF a potom se ponechá reagovat s vhodným alkylbromidem za získání VI. Hydrolýza látky VI vodnou bází jako je hydroxid sodný a reakce s anilinem nebo substituovaným anilinem v přítomnosti karbodiimidu jako je dimethylaminopropyl-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDCI) ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan poskytla amid VII. Amid VII se hydrolyzuje na odpovídající kyselinu VII ve vodné bázi jako je hydroxid sodný.
Způsob G
Aldehyd IX se vyrábí z ethylesteru kyseliny indol-2-karboxylové I ve dvou krocích: (1) redukce s lithiumaluminiumhydridem nebo jiným hydridem ve vhodném rozpouštědle jako je THF při 0 °C, a (2) oxidace oxidačním činidlem jako je oxid manganičitý v rozpouštědle jako je THF. Aldehyd IX může být aikylován vhodným alkylbromidem (nebo jodidem) jako je benzylbromid nebo ethyljodid v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný nebo KHMDS v rozpouštědle jako je DMF za získání indolu X. Indol X může být přeměněn na nenasycenou kyselinu XI ve dvou krocích: (1) Wittigovou reakcí s vhodným činidlem jako je trimethylfosfonoacetát v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouštědle jako THF, a (2) hydrolýzou vodným hydroxidem sodným.
Způsob H
Indol I může být převeden na sloučeninu II ve dvou krocích:
(1) redukcí LAH v rozpouštědle jako je THF, a (2) silylací tbutyldimethylsilylchloridem (TBDMSCI) v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF v přítomnosti báze jako je imidazol. Smísení látky II s Grignardovým činidlem jako je ethylmagneziumbromid v rozpouštědle jako je THF při -60 °C, acylace získané hořečnaté soli • ·
- 135 vhodným acylchloridem jako je acetylchlorid v etheru a konečně alkylace na atomu dusíku alkylhalogenidem jako je ethylbromid v přítomnosti silné báze jako je NaH v DMF poskytnou keton III. Silylová skupina na sloučenině III se odstraní použitím tetrabutylamoniumfluoridu v rozpouštědle jako je THF, získaný alkohol je potom převeden na bromid použitím bromidu uhličitého a bis(difenylfosfino)ethanu v rozpouštědle jako je dichlormethan za získání bromidu IV. Vytěsnění bromu ze sloučeniny IV thiolovou sloučeninou v přítomnosti báze jako je uhličitan česný nebo alkoholem v přítomnosti silné báze jako je NaH v DMF poskytnou sloučeninu V (sulfid, popřípadě ether).
- 136 Způsob A
• · • ·
Způsob Β
CCOH
R1 B(OK)j
Na2CO3
ni
• ·
- 138 Způsob C
NaH y-OO:Ei η
H
DMF
RX
CO?Ei
R
II
I NaOH.
LiOH.
THF-H^)
V
- 139 Způsob D
1)(COCI)2, DMF. CHjCN j 2) Pyridin
- 140 Způsob Ε
1) LiAlH-t
2) MnO2
Π trimethoxyfosfonoacetát
v • a · • · · · • · ♦
- 141 a a « * * · • · aaa aaa · · · ♦ ·
Způsob F
R'X (Br. I), NaH
íOOEt
CZ CZ CL = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogen, CN, NO2, alkyl nebo aryl = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl = halogen, CN, alkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, amido, acyl, H, OH
- 142 Způsob G
)(MeO)2POCH2COOMe COOH NaH
- R
2)NaOH, THF/MeOH or or
CHO = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogen, CN, NO2, alkyl nebo aryl = alkyl, aryl
- 143 -
Způsob Η
R‘SH, CsCO3 \ R°OH, NaH or K2CO3
V R
X—R' = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogen, CN, NO2, alkyl nebo aryl = alkyl, aryl
R” = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl
R”’ = alkyl, aryl
X = O, S
Y = halogen, mesylát • *
- 144 »· a · · · · · • β ί · • · · · · β » * » » »·· · * ·
Příklad 88
Kyselina f(5-((E)-[5-(benzvloxv)-1-(4-([3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy1-methvl)benzvl)-1H-indol-2-vnmethvliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yQmethvnbenzoová
Krok 1: Aldehyd z příkladu 124 (5,2 h) byl suspendován v ethanolu (150 ml). Do vzniklé husté kaše byl přidán 2,4-thiazolidindion (1,28 g) a uhličitan draselný (6,1 g). Směs byla zahřívána v lázni na 60 °C (později byla teplota snížena na 45 °C). Po 1 hod neukázala TLC žádnou reakci. Byl přidán hydroxid sodný (2,1 g) a směs byla zahřáta na 58 °C. Po 45 min ukázala TLC postup reakce. Byl přidán další 2,4-thiazolidindion (0,1 g). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla vlita do vody (500 ml) a okyselena na pH 2 6N HCI, extrahována ethylacetátem, sušena (MgSO4) a zfiltrována. Rozetření z ethanolu poskytlo oranžovou pevnou látku, která byla zfiltrována a promyta ethanolem za poskytnutí požadovaného produktu (5,74 g, 94 %) jako oranžové pevné látky.
Krok 2: K materiálu připravenému v kroku 1 (1,1 g) v DMF (15 ml) při 0 °C byl přidán hydrid sodný (0,08 g 60% disperze v minerálním oleji). Suspenze byla míchána 30 min. K reakční směsi byl přidán benzylbromid (0,54 g) a reakce byla míchána přes noc. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly koncentrovány. Chromatografie na koloně (1 : 6 ethylacetát : hexan až 1 : 4 ethylacetát : hexan) poskytla požadovaný produkt (1,18 g, 75 %) jako žlutou pevnou látku.
Krok 3: K materiálu připravenému v kroku 2 (0,34 g) v acetonitrilu (15 ml) byl stříkačkou přidán HF (48 % vodný roztok,
3,7 ml). Reakční směs byla míchána přes noc. Reakce byla sledována TLC a bylo zjištěno, že ještě není kompletní; proto byl přidán THF pro ··
- 145 99 f · • ·· ·· * »
9 · » • · 9 · · · • *- ”
999 999 999 rozpuštění výchozího materiálu a další HF (0,6 ml). Reakční směs byla míchána 2 hod, a potom ukázala TLC ukončení reakce. Byla přidána voda, což vedlo k vytvoření žluté pevné látky. Pevná žlutá látka byla rozpuštěna v ethylacetátu, promyta roztokem soli, sušena nad MgSO4 a zakoncentrována. Získaná surová látka byla suspendována v ethanolu a míchána 30 min, zfiltrována a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (140 mg, (48 %) jako žluté pevné látky.
Příklad 89
5-f(E)-(5-(benzyloxv)-1-{3-[3,5-bis(trifluormethvl)fenoxv1propvl)-1H-indol-2-yl)methylidenl-1,3-thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Příklad 90
5-((E)-(5-(benzvloxv)-1-f2,4-bis(trifluormethyl)benzvl1-1H-indol-2-yl)methyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Příklad 91
5-f(E)-f5-(benzvloxv)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-vHmethyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
- 146 Příklad 92
5-{(E)-í5-(benzvloxv’)-1-(2-naftvlmethyl)-1H-indol-2-vllmethvliden}-1,3-thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno 5 v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Příklad 9,3
5-{(E’)-í1-(4-benzylbenzyl,)-5-(benzvloxv)-1H-indol-2-vnmethvliden’)-1,3-thiazolan-2,4-dion ίο V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Příklad 94
5-{(E)-f5-(benzyloxv)-1-[4-chlorbenzvl)-1 H-indol-2-vUmethyliden}-1,315 -thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Příklad 95
5-(,(E)-(5-(benzvloxv)-1-f2,4-bis(trifluormethyl)benzvU-1H-indol-2-yl)methyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dion
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
• · • ·
- 147 Příklad 96
Kyselina 2-(5-((E)-í5-(benzyloxv)-1-(4-{f3,5-bis(trifluormethvl)fenoxv1-methvl)benzvl)-1H-indol-2-vHmethvliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl-octová
Krok 1: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 3.
Příklad 97
Kyselina 4-í(5-{(E)-f5-(benzyloxv)-1-(4-chlorbenzvl)-1 H-indol-2-νΠ-methyliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-vl)methyllbenzoová
Krok 1: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla připravena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 3.
- 148 Příklad 98
Kyselina2-(5-((E)-[5-(benzvloxy')-1-(2-naftvlmethvl)-1 H-indol-2-yll-methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)octová
Krokl: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla připravena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 3.
Příklad 99
Kyselina 4-f(5-((E')-r5-(benzvloxv)-1 -(2-naftylmethyl)-1 H-indol-2-νΠ-methyliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)methvnbenzoová
Krokl: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla připravena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 3.
- 149 Příklad 100
Kyselina 2-(5-{(E)-f5-(benzvloxv)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-vn-methvliden)-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)octová
Krokl: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 1, výchozí materiál byl příslušný indol.
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla připravena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 3.
Sloučeniny z následujících příkladů 101 až 106 byly vyrobeny jak je ilustrováno v příkladu 88, kroku 1, výchozí materiál je vždy příslušný indol a rhodanin.
Příklad 101
5-((E)-(5-(benzyloxv)-1-í2,4-bis(trifluormethvl)benzvn-1H-indol-2-vl)-methyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
Příklad 102
5-((E)-f5-(benzyloxv)-1-f2-naftvlmethyl)-1H-indol-2-vnmethvliden}-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
Příklad 103
5-ί(Ε)-(5-(06ηζνΙοχν)-1-{3-[3,5-όί5(ίΓίΐΙυοΓΠ6ΐήνΙΚ6ηοχν1ρΓορνΙ}-1 H-indol-2-vllmethyliden1-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
- 150 5 Příklad 104
5-{(E)-[5-(benzvloxv)-1-[4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-yllmethvliden)-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
Gl1418 ío Příklad 105
5-{(E’)-í1-(4-benzvlbenzvl)-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-vl1methvliden)-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
Příklad 106
5-((E’)-í5-(benzvloxv)-1-(4-{f3,5-bis(trifluormethyl)fenoxv1methvl)-benzvl)-1 H-indol-2-vl1methyliden)-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on
Příklad 107
Kyselina 4-{f5-((E)-(5-(benzvloxv)-1-F2,4-bis(trifluormethvl)benzyn-1H20 -indol-2-vl)methyliden)-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl1methyl}-benzoová
Krokl: Požadovaný meziprodukt byl vyroben jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 1, výchozí materiál byl příslušný indol a rhodanin.
« ·
-151- ...........
Krok 2: Požadovaný meziprodukt byl vyroben z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 2, s použitím vhodného alkylačního činidla.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla připravena z výše uvedeného meziproduktu, jak je ilustrováno v příkladu 88, krok 3.
Příklad 108
5-((E)-{5-(benzvloxy)-1-f2,4-bis(trifluormethvl)benzvl1-1H-indol-2-vl)io -methvliden)-2-thioxotetrahydro-4H-imidazol-4-on
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jak je ilustrováno v příkladu 88, výchozí materiál byl příslušný indol a 2-thiohydantoin.
Příklad 109
Kyselina 1-benzyl-5-(2-thienyl)-1 H-indol-2-karboxylová
Zatavená trubice obsahující kyselinu 2-[5-brom-1-benzyl-1H-indol-2-karboxylovou (100 mg, 0,303 mmol) a kyselinu 2thiofenboronovovou (116 mg, 0,909 mmol), (C6Hs)4Pd (42 mg, 0,036 mmol), Na2CO3 (2,42 mmol) ve směsi benzen - ethanol - H2O (5/1/2
2o objemových, 4,5 ml) byla zahřívána při 100 °C 23 hod. Směs byla vlita do diethyletheru a pH bylo nastaveno před extrakcí diethyletherem na
3. Organická vrstva byla promyta NaH2PO4, sušena nad MgSO4 a odpařena za získání surového produktu, který byl čištěn na koloně silikagelu (15% EtOAc v hexanu s 1% HCOOH) za poskytnutí 65 mg produktu.
- 152 -
Příklad 110
Kyselina 5-(1-benzofuran-2-vl)-1-benzyl-1H-indol-2-karboxvlová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 109, s výjimkou, že byla použita kyselina benzo[b]furan-2-boritá.
Příklad 111
Kyselina 1 -benzyl-5-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena postupem w popsaným v příkladu 109, s výjimkou, že byla použita kyselina 4-fluorfenylboritá.
Příklad 112
Kyselina 1 -benzyl-5-(3-methoxyfenvl)-1 H-indol-2-karboxylová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 109, s výjimkou, že byla použita kyselina 3-methoxyfenylboritá.
Příklad 113
Kyselina 1 -benzyl-5-fenyl-1 H-indol-2-karboxylová
V názvu uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 109, s výjimkou, že byla použita kyselina fenylboritá.
- 153 Příklad 114
Kyselina 1-benzhydryl-5-brom-1 H-indol-2-karboxylová
Ke kyselině 5-bromindol-2-karboxylové (1,024 g, 4,26 mmol) v 1methyl-2-pyrrolidinonu (13 ml) byly při O °C přidány PrNEt (25,6 mmol), tetrabutylamoniumjodid (157 mg, 0,426 mmol) a bromdifenyl-methan (1,20 g, 4,86 mmol). Reakční směs byla zahřívána při 50 °C 21 hod, před rozdělením mezi diethylether a ledovou vodu. Po nastavení na pH 3 byla vodná vrstva extrahována diethyletherem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty NaH2PO4, sušeny nad MgSO4 io a odpařeny do sucha. Čištění na koloně silikagelu (15% EtOAc v hexanu) poskytlo 1,51 g (výtěžek 87 %) produktu.
Příklad 115
Kyselina 5-f3-(acetylamino)fenvH-1-benzhvdrvl-1H-indol-2-karboxylová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena postupem popsaným v příkladu 109, s tím že byly použity kyselina 3-acetamidobenzenboritá a kyselina 1-benzhydryl-5-brom-1 H-indol-2-karboxylová.
Příklad 116
Kyselina 1 -benzhydryl-5-(2-thienyl)-1 H-indol-2-karboxylová
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena postupem popsaným v příkladu 109 s tím, že byly použity kyselina 1-benzhydryl-5-brom-1Hindol-2-karboxylová a kyselina 2-thiofenboritá.
• ·
- 154 Příklad 117A
Kyselina 5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluormethvl)benzyl1-1 H-indol-2-karboxylová
Krok 1
K ledově chladnému (0 °C) roztoku 2-ethoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (5,0 g, 16,9 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán hydrid sodný (0,62 g, 18,6 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna po 10 min a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min, potom byl po kapkách přidán bis(trifluormethyl)benzylio -bromid (3,8 ml, 20, 3 mmol). Zelená směs byla míchána při pokojové teplotě 4 hod, byla přidána voda a směs byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány. Produkt byl rekrystalizován ze směsi EtOAc/hex za poskytnutí 6,87 g (81 %) požadovaného meziproduktu jako bělavého prášku.
Krok 2
K roztoku výše uvedeného meziproduktu (1,3 g, 2,5 mmol) v THF (50 ml) byly přidány 1N NaOH (5 ml) a MeOH (6 ml). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl suspendován vodou a okyselen HOAc. Produkt byl extrahován EtOAc, spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány za poskytnutí kvantitativního výtěžku v názvu uvedené sloučeniny jako bělavě pevné látky.
• ·
- 155 Příklad 117B
Kyselina 5-f({5-(benzyloxv)-1 -í2,4-bis(trifluormethyl)benzvn-1 H-indol-2-vl)karbonvl)amino1-2-(5-chlor-3-pyridinvl)oxv1benzoová
Krok 1
K roztoku v názvu uvedené sloučeniny (0,4 g, 0,8 mmol) v CH2CI2) a několika kapkách DMF byl přidán oxalylchlorid (0,2 ml,
2,4 mmol). Reakční směs byla míchána 1,5 hod a zakoncentrována. Získaný žlutý zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (2 ml) a přidán k roztoku pyridylaminobenzoátetheru (0,24 g, 0,8 mmol) a pyridinu (0,1 ml, 0,9 mmol) v CH2CI2 (8 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, byla přidána voda a produkt byl extrahován CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným NH4CI, vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Koncentrace a blesková chromatografie (hex/EtOAc, 3/2) poskytly 0,182 g (51 %) požadovaného meziproduktu jako světle hnědé pevné látky.
Krok 2
K roztoku výše uvedeného meziproduktu (0,136 g, 0,2 mmol) v THF (3 ml) byl přidán LiOH (0,022 g, 0,5 mmol) a voda (0,5 ml).
Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, koncentrována a získaný zbytek byl suspendován vodou a okyselen HOAc. Produkt byl extrahován EtOAc, spojené organické vrstvy byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Koncentrace poskytla 0,122 g v názvu uvedené sloučeniny (94 %) jako bílé krystalické pevné látky.
- 156 Příklad 117C
Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-fí3,5-bis(trifluornnethvl)fenoxv1methvl)-benzvl)-1 H-indol-2-karboxylová
Postup v příkladu 117A krok 1 a 2 byl následován použitím 2-ethoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačního činidla za poskytnutí 1,7 g (41 % pro dva kroky) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky.
Příklad 117D
Kyselina 5-(benzvloxv)-1-(4-{í3,5-bis(trifluormethvl)fenoxv1methyl}-benzvl)-1 H-indol-2-karboxylová
Postup v příkladu 117A kroku 1 a 2 byl opakován s použitím 2-ethoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačního činidla za poskytnutí 1,7 g (41 % pro dva kroky) v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky.
Příklad 118
5-(benzvloxv)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzvl1-2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-vl)-1 H-indol
Krok 1
K suspenzi kyseliny připravené v příkladu 117A (1,5 g, 3,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) byl přidán oxalylchlorid (0,8 ml, 9,1 mmol) a tři kapky DMF. Směs se stala homogenní a byla míchána 1 hod při pokojové teplotě. Reakční směs byla koncentrována a znovu zředěna CH2CI2 (5 ml) a byl přidán NH4OH (2,0 ml). Dvoufázová směs byla míchána 24 hod a zakoncentrována. Vodný zbytek byl extrahován CH2CI2 a spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny a koncentrovány za získání 1,4 g (95 %) požadovaného meziproduktu jako žlutého prášku.
- 157 Krok 2
K ledově chladnému roztoku DMF (0,23 ml, 3,0 mmol) v CH3CN (10 ml) byl přidán oxalylchlorid (0,24 ml, 0,28 mmol). Ihned se vytvořila bílá sraženina a roztok byl míchán ještě dalších 5 min. Byl přidán roztok výše uvedeného meziproduktu (1,2 g, 2,5 mmol) v CH3CN (5 ml). Získaný žlutooranžový roztok byl míchán 10 min a byl přidán pyridin (0,44 ml, 5,5 mmol). Po 5 min byla červená směs rozdělena mezi 10% vodný HCl a EtOAc. Organická vrstva byla sušena a koncentrována za získání 1,0 g (84 %) požadovaného meziproduktu jako žlutého prášku.
Krok 3
Gl1563
Kyselina 5-(benzyloxv)-1-(4-fr3,5-bis(trifluormethvl)fenoxy1methyl)-benzvl)-1 H-indol-2-karboxylová
K roztoku výše uvedeného meziproduktu (0,94 g, 2,0 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (10 ml) byl přidán azid sodný (0,39 g, 5,9 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a byla vlita do 50 ml ledové vody. pH získaného roztoku bylo upraveno na pH = 2 10% vodným HCl a utvořila se světle hnědá sraženina. Směs byla zfiltrována a promyta EtOAc. Blesková chromatografie (C^C^/MeOH, 10:1) poskytla 0,78 g (78 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku.
Příklad 119
Kyselina benzyl-1 -(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}-benzyl)-2-(1 H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-1 H-indol-5-yl-etherová byla
- 158 vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 118 podle kroků 1 až 3, přičemž se vycházelo z kyseliny vyrobené v příkladu 117C.
Příklad 120
Kyselina 4-(f5-((E)-{5-(benzvloxv)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzvn-1H-indol-2-vl}methyliden)-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yllmethvD-benzoová
Krok 1
Thiazolidindion vyrobený v příkladu 101 (0,1 g, 0,2 mmol) byl ío alkylován hydridem sodným (0,006 g, 0,22 mmol) a brommethyl SEM esterem (0,058 g, 0,2 mmol) v DMF (2 ml). Blesková chromatografie (hex/EtOAc, 4/1) poskytla 0,073 g (50 %) požadovaného meziproduktu jako hustého oleje.
Krok 2
K roztoku výše uvedeného meziproduktu (0,07 g, 0,1 mmol) v CH3CN (5 ml) byl přidán vodný 48% HF (2 ml). Po 2 hod byla přidána voda a produkt byl extrahován EtOAc, spojené organické vrstvy byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny nad MgSO4. Koncentrace poskytla 0,025 g v názvu uvedené sloučeniny (42 %) jako oranžového prášku.
Příklad 121
5-((Z,2E)-3-{5-(benzyloxv)-1-[2,4-bis(trifluormethvl)benzvH-1H-indol-225 yl)-2-propenyliden)-1,3-thiazolan-2,4-dion
Krok 1
Roztok meziproduktu vyrobeného v příkladu 117A, krok 1 (4,4 g,
8,4 mmol) v THF (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a po kapkách za • ·
- 159 důkladného míchání byl přidán roztok lithiumaluminiumhydridu v THF (1,0 M, 8,4 ml). Po 1 hod při 0 °C byla reakce opatrně zastavena nasyceným roztokem NH4CI. Soli byly zfiltrovány a promyty EtOAc. Koncentrace rozpouštědel poskytla 3,9 g (96 %) alkoholu jako žluté pěny. Alkohol (1,6 g, 3,3 mmol) byl rozpuštěn v THF (50 ml) a byl přidán MnO2 (2,91 g, 33,4 mmol). Reakční směs byla míchána 12 hod a zfiltrována přes lože celitu. Zakoncentrování filtrátu poskytlo 1,47 g (92 %) požadovaného meziproduktu jako hustého čirého oleje.
Krok 2
K ledově chladnému roztoku trimethylfosfonacetátu (0,5 ml,
3,1 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán hydrid sodný (0,14 g, 3,4 mmol) a reakční směs byla míchána 20 min. Byl přidán roztok výše uvedeného meziproduktu (1,47 g, 3,1 mmol) v DMF (3 ml), ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při pokojové teplotě. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla promyta vodou, roztokem soli, sušena nad síranem hořečnatým a zakoncentrována. Blesková chromatografie (hex/EtOAc, 3/2) poskytla 1,5 g (93 %) požadovaného meziproduktu jako žluté pevné látky.
Krok 3
Výše uvedený meziprodukt (0,5 g, 0,9 mmol) byl rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a roztok byl ochlazen na -20 °C. Po kapkách byl přidán roztok disobutylaluminiumhydridu (1,0 M v toluenu, 1,9 ml) a reakční směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě přes noc. Byla přidána voda a směs byla zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl zředěn EtOAc, promyt vodou a spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny a zakoncentrovány. Blesková chromatografie (hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,49 g (75 %) oranžové pevné látky. Tento
- 160 materiál byl rozpuštěn v THF (12 ml) a byl přidán MnO2 (1,1 g,
12,3 mmol). Směs byla míchána přes noc a zfiltrována přes lože celitu. Koncentrace rozpouštědla poskytla 0,4 g (65 %) požadovaného produktu jako hustého světle hnědého oleje.
Krok 4
Výše uvedený meziprodukt (0,1 g, 0,2 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (1 ml), byl přidán piperidin (6 μΙ, 0,1 mmol), kyselina octová (1,2 pl) a 2,4-thiazolidindion (0,023 g, 0,2 mmol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hod. Reakční směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu, byla přidána voda a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a roztokem soli, sušeny a koncentrovány. Blesková chromatografie (hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,056 g (47 %) v názvu uvedené sloučeniny jako červeného prášku.
Příklad 122
Kyselina 5-(benzyloxv)-1-(4-(f3l5-bis(trifluormethvl)fenoxv1methyl}-benzvl)-1 H-indol-2-karboxylová
Krok 1: K ethyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylátu (1 g, 3,4 mmol) ve 12 ml DMF se přidá při pokojové teplotě hydrid sodný (0,163 g, 60% olejová disperze, 4,07 mmol). Reakční směs se míchá 30 min. Potom se přidá a-brom-a’-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxyl]-p-xylen (1,54 g, 3,73 mmol a reakční směs se míchá přes noc. Jakmile je reakce skončena (monitorování TLC), zastaví se přidáním vody a extrahuje ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým, koncentrovány a použity v následujícím kroku.
Krok 2: Ester (2,1 g, 3,39 mmol) se rozpustí ve 40 ml 1/1
THF/methanol a potom se přidá 1N hydroxid sodný (15 ml) a získaná • ·
- 161 směs se míchá 16 hod při pokojové teplotě, zpracování poskytne surový produkt, který se čistí chromatografii (1 : 1 hexan : ethylacetát s 1% kyselinou octovou) za získání (1,73 g, 85 %) pevné látky.
s Příklad 123
Kyselina 5-({f1-benzvl-5-(benzvloxv)-1H-indol-2-vnkarbonyl)amino)-isoftalová
Krok 1: Tento meziprodukt byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 122, ale s použitím benzylbromidu.
Krok 2: Kyselina (0,27 g, 0,75 mmol) vyrobená v kroku 1,
EDCI (0,18 g, 0,97 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) a dimethyl-5aminoixoftalát (0,18 g, 0,75 mmol) byly rozpuštěny v THF (8,8 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem 16 hod, po zpracování a čištění (hexan : ethylacetát 3:1) výtěžek (0,25 g, 60 %) čistého produktu.
Krok 3: V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z esteru připraveného v kroku 2 výše, postupem popsaným v kroku 2 příkladu 122.
Příklad 124
Kvselina (E)-3-f5-(benzyloxy)-1-(2-naftvlmethyl)-1H-indol-2-yn-2-propenová
Krok 1: Ethyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) se rozpustí ve 250 ml THF a ochladí na 0 °C a v průběhu 40 min se přidávací nálevkou přidá lithiumaluminiumhydrid (LAH) (255 ml 1,0 M roztoku v THF). Reakční směs byla míchána další 2 hod při 0’C a potom zpracována přídavkem 4 N NaOH (190 ml). Získané soli byly zfiltrovány a promyty ethylacetátem (3 x 400 ml), filtráty byly • e
- 162 spojeny a sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány na výtěžek 24,8 g (96 %).
Krok 2: Indolalkohol (26,1 g, 103 mmol) z kroku 1 se rozpustí v THF (900 ml). Přidá se oxid manganičitý (106,6 g) a směs se míchá 2 hod při pokojové teplotě. Po ukončení reakce se směs zfiltruje přes celit a promyje ethylacetátem. Filtrát se zakoncentruje za sníženého tlaku, suší za získání požadovaného aldehydu (22,9 g, 89 %).
Krok 3: Tento meziprodukt byl vyroben z indolu připraveného v kroku 2 výše a 2-(brommethyl)naftalenu, postupem popsaným v kroku 1 příkladu 122.
Krok 4: K hydridu sodnému (0,025 g, 60% olejová disperze,
0,63 mmol) v 7,5 ml THF se přidá trimethylfosfonacetát (0,1 ml, 0,62 mmol) ve 2,5 ml THF při pokojové teplotě. Reakční směs se míchá 10 min. Po kapkách se při pokojové teplotě přidá aldehyd (0,24 g, 0,62 mmol) připravený v kroku 3 výše ve 2,5 ml THF. Reakční směs se míchá dalších 30 min.
Příklad 133
Kyselina 2-(ff3-acetvl-1-í4-(1,3-benzthiazol-2-vlkarbonyl)benzvl1-5-(benzvloxv)-1H-indol-2-vnmethvl)sulfanyl)octová
Krok 1: K triethylaminu (2,44 ekv.) byl přidán p-toluoylchlorid (0,8 M) a methoxymethylamin HCl (1,1 ekv.) rozpuštěný v methylenchloridu, při 0 °C v průběhu 20 min. Reakční směs byla ponechána ohřát na 25 °C. Po míchání při 25 °C 1 den zpracování • *
- 163 methylenchloridem a vodou poskytlo surový produkt v přibližně 100% výtěžku.
Krok 2: Za bezvodých podmínek byl rozpuštěn benthiazol v THF (0,35 M). Při -78 °C byl přidán BuLi (1,1 ekv.). Po 1 hod při -78 °C byl přidán amid z kroku 1 v THF, v průběhu 15 min. Reakční směs byla ponechána ohřát na 25 °C. Po míchání při 25 °C 1 den, zpracování ethylacetátem a vodou a chromatografie poskytly čistý tolylketonový produkt (52 %).
Krok 3: Tolylketon z kroku 2 byl rozpuštěn v chloridu uhličitém (0,19 M) a byl přidán NBS (1,2 ekv.) a AIBN (0,11 ekv.). Po 1 dnu při 60 °C byl přítomen výchozí materiál a produkt v poměru přibližně 1:1. Opakováním reakce za stejných podmínek s následnou filtrací a rekrystalizací z ethylacetátu byl získán čistý brombenzylketonový produkt (28 %).
Krok 4: Meziprodukt z kroku 3, příkladu 131 byl rozpuštěn v DMF (0,1 M), potom byl přidán NaH (1,2 ekv.). Po 1,5 hod při 25 °C byl přidán brombenzylketon z kroku 4 a směs byla míchána 1 den při 25 °C. Zpracování (ethylacetát/hexany) a rozetření (ethylacetát/hexany) poskytlo produkt ve 46% výtěžku.
Krok 5: Produkt z kroku 4 byl rozpuštěn v methylenchloridu a 1 N HCl (přibližně 0,04 M) a byl míchán při 25 °C 1 hod. Zpracování (hydrogenuhličitan sodný) a rozetření s etherem poskytlo produkt alkohol (89 %).
• ·
- 164 Krok 6: Alkohol z kroku 5 byl rozpuštěn v suchém methylenchloridu (0,014 M), smísen s thionylchloridem (1,2 ekv.) a míchán při 25 °C 1 den. Koncentrace a rozetření se směsí ethylacetát/hexany poskytly produkt chlorid (100 %).
Údaje o účinnosti sloučenin z příkladů 88 až 135 se uvádějí v tabulce Vlil (test se popisuje v příkladu 136) a v tabulce IX (test z příkladu 137).
ío Příklad 136
Testy na aktivitu (a) Test s měchyřky
1-palmitoyl-2-[14C] arachidonylfosfotidylcholin (1,57 MBq/mmol) (konečná koncentrace 6 μΜ) a 1,2-dioleyolglycerol (konečná koncentrace 3 μΜ) byly smíseny a sušeny v proudu dusíku. K lipidům byl přidán 50 mM Hepes pH 7,5 (2 x konečná koncentrace lipidů) a suspenze byla sonikována 3 min při 4 °C. K suspenzi byl přidán 50 mM Hepes pH 7,5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCI2 a 2 mg/ml bovinního sérového albuminu (BSA) (Sigma A7511) (1,2 x konečná koncentrace lipidů). Typický test se skládal ze směsi lipidu (85 μΙ), do které byl potom přidán inhibitor (5 μΙ v DMSO) a cPLA2, 10 ng pro automatizovaný systém nebo 1 ng pro manuální test, v 10 μΙ pufru BSA. Tento test byl prováděn buď jako manuální nebo jako automatický test, kde tyto testy se popisují dále.
(b) Test s rozpustným substrátem (LysoPC)
-[14C]-palmitoyl-2-hydroxyfosfotidylcholin (2,11 MBq/mmol) konečná koncentrace 4,4 μΜ) byl sušen v proudu dusíku. Lipid byl resuspendován silným mícháním 80 mM Hepes pH 7,5, 1 mM EDTA • ·
* to
- 165 (1,2 x konečná koncentrace). Typický test obsahoval suspenzi lipidu (85 μΙ), do které byly postupně přidány inhibitor (5 μΙ v DMSO) a CPLA2, 200 ng v 80 mM Hepes pH 7,5, 2 mM DTT a 1 M EDTA. Tento test byl prováděn buď ručně nebo automaticky podle protokolů popsaných níže.
(f) Test RBL
Buňky RBL-2H3 byly běžným způsobem pěstovány při 37 °C v atmosféře 5% CO2 v minimálním esenciálním médiu s obsahem neesenciálních aminokyselin a 12 % fetálního telecího séra. Den před experimentem byly buňky zaočkovány do otáčivých lahví v koncentraci 3x10 buněk/ml a bylo přidáno 100 ng/ml DNP-specifického IgE. Po 20 hod byly buňky sklizeny centrifugací a jednou promyty v bezsérovém minimálním esenciálním médiu a resuspendovány v koncentraci 2 x 106 buněk/ml v bezsérovém médiu. Buňky byly potom předinkubovány s testovaným inhibitorem v DMSO (1 % obj.) nebo DMSO (1 % obj.) po dobu 15 min při 37 °C s následnou stimulací DNP-BSA (300 ng/ml). Po 6 min byly buňky odstraněny centrifugací a supernatant byl testován na obsah PGD2 známými metodami.
(g) Kumarinový test
7-hydroxykumarinyl-6-heptenoát byl použit jako monomerní substrát pro cPLA2, jak bylo uvedeno výše (Huang, Z. a další, 1994, Analytical Biochemistry 222, 10 - 115). Inhibitory byly smíseny s 200 μΙ testovacího pufru (80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA) s obsahem 60 μΜ 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu. Reakce byla zahájena přídavkem 4 pg cPLA2 v 50 μΙ testovacího pufru. Hydrolýza esteru 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu byla monitorována fluorometricky s excitační vlnovou délkou 360 nm a monitorováním emise při 460 nm.
Enzymatická aktivita je úměrná přírůstku emise při 460 nm za minutu.
V přítomnosti inhibitoru cPLA2 je rychlost přírůstku menší.
- 166 Příklad 137
Test edému tlapky u krysy indukovaný karagenanem
Každá sloučenina byla suspendována v 0,3 ml absolutního ethanolu, 0,1 ml Tween-80 a 2,0 ml média Dulbecco’s PBS (bez vápníku nebo hořčíku). K této směsi bylo přidáno 0,1 ml 1 N NaOH. Po dokončení přípravy roztoku byl přidán další PBS pro nastavení ío koncentrace na 1 mg/ml. Všechny sloučeniny zůstaly v roztoku. Sloučeniny byly podávány i.v. v objemu 5 ml/kg samci krys Sprague Dawley ve stejné době, kdy byl indukován edém injekcí 0,05 ml 1% karagenanu typ IV do zadní tlapky. Objem tlapky byl měřen před dávkováním sloučeniny a 3 hod po dávce karagenanu.
- 167 Tabulka Vlil
| Přiklad | Struktura | Procento inhibice | Koncentrace (pmol) |
| 38 | 0 <F | 68 | 6,25 |
| 88 | 50 | 3l | |
| 89 I I I | >< F F | 50. | 22! |
| 89 | 50 | 24 | |
| 89 | 50 | 37 | |
| 90 | (χ., _ V^O~éf pf | (n O | 30 |
| 90 | 50 | 23 | |
| 90 | 50 | 24 | |
| 90 | 50 | 23 | |
| 90 | 50 | 38 |
- 168 Tabulka Vlil
| 91 | Cl | N^>° 0^ I \^-s ryy CjA^ci | 50; | 18 | |
| 91 | 50; | 25 | |||
| 92 | Π | N·^0 I | 50- | 18 1 | |
| A/i. 0 | V-s y_Z -|/ | ||||
| 92 | 50 | 22' | |||
| 93 | ΓΊι | X/ | 50 | 12,5 | |
| 'Vv h Γ | \^s yy | ||||
| N | |||||
| cx | 1 1 | ||||
| 0 | 1 _! | ||||
| 93 | 55 | 12,£í | |||
| 96 | 0 | 57 | e,25| | ||
| X o χ_ | |||||
| α.. | //“5 | ||||
| y x / \ί^Ί4 s | XX4 | 1 | |||
| \ <F | |||||
| 96 | 50 | 5 |
• ·
- 170 Tabulka Vlil
| 100 | 50 | g | ||||
| 101 | /¼. Η I | 50 | 9;5 | |||
| 1 1 | -w | \ í | ||||
| F \ | Tr | ~ r | ||||
| 101 | 50 | 10 | ||||
| 101 | 50 | 12,5 | ||||
| 101 | 50 | 14 | ||||
| 101 | 50 | 17 | ||||
| 101 | - | 50 | 22 | |||
| 101 | 50 | 10 | ||||
| 102 | 1 ί | O^N' -°ΎΛΛ-Η· | ς 7 | 50 | 16 | |
| ^// | ||||||
| 102 | 50 | 13 | ||||
| 102 | 50 | 25 | ||||
| 103 | α | ww-5 | 50 | 15 I | ||
| \í^-N | ||||||
| 0 | ||||||
| h- | ||||||
| W / F | ||||||
| 103 | 50 | 16 | ||||
| 103 | 50 | 22 |
• ·
Tabulka Vlil
| 104 | - ZN. z$ j 3^ | 50 | 17 | ||||
| pry \^n < | J 5 | ||||||
| ^^-CI | |||||||
| 104 | 50 | - 20 | |||||
| 104 | 50 | 12 | |||||
| 104 | 50 | 12 | |||||
| 104 | 50 | 14 | |||||
| 104 | 50 | 18 | |||||
| 105 | <33 L Ϊ | vw z/ | •Ny3 —5 | 50 | 13 | ||
| ó | |||||||
| 105 | 50 | 16 | |||||
| 106 | 33 L 1 | ’ϋ | 0i5/Nyss ^_75 N | 50 | 9 | ||
| 0 | 1 | f | |||||
| <?> | |||||||
| 106 | 50 | 12,5 | |||||
| 107 | 0 I| | 50 | 3,8 | ||||
| ip | |||||||
| Q | ΛΊ 33 | \ / <y_y 5 N | |||||
| F F | |||||||
| «Τ | fi.2 |
- 172 Tabulka Vlil
Tabulka Vlil
- 173 -
| 112 | h3c^ / | 0 | 50 | 12,5 | |||
| V •N 1 1 Ί | OH Y | ||||||
| 112 | 32 | 25 | |||||
| 112 | 46 | 50 | |||||
| 112 | 50 | 50 | |||||
| 113 | r^Y | 38 | 100 | ||||
| G | 1 | 0 | |||||
| - | YW | ||||||
| OH | |||||||
| Y | A | ||||||
| 113 | 50 | 1701 | |||||
| 114 | 50 | 401 | |||||
| II | Á | L zO | |||||
| λ | |||||||
| \ OH | |||||||
| V | 1^1' | ||||||
| i | i xY | ||||||
| 114 | ŽQ | 42 | |||||
| 115 | 50 | 30 | |||||
| Ύ | |||||||
| v | |||||||
| Vv | í| | ||||||
| H3C/\ | 1 J \A | II A | 0 | ||||
| OH | |||||||
| ifV | li | Y> | |||||
| 1 YY | y |
- 174 Tabulka Vlil
| 116 | 50 | 60 I | ||||
| c | JI 0 A °H A/ | |||||
| 116 | | 50 j 70l | |||||
| 117A | 50 | 28 | ||||
| ύι | 0 0 ý— OH | |||||
| (l | XX | Xn~ÝA“°v._ | ||||
| F | xh | F A0 y M=/ | ||||
| Fř | ||||||
| ř | ||||||
| 117A | 3S | 50 | ||||
| 117B | 50 | 3X | ||||
| A | ||||||
| AXoh | I | |||||
| i li | ||||||
| ^x > 0 | ||||||
| f II | ||||||
| Γχ | ||||||
| F | 4 | |||||
| 117B | 50 | 34 | ||||
| 1176 | 50 | 43 | ||||
| 117B | 50 | 43 |
- 175 Tabulka Vlil
| 117C | /A | A o x/xA | A A 0 | 50 | 9 | |
| F l F- F' | \Á. A,A | |||||
| 117C | 50 | 4 | ||||
| 117C | 50 | 8,5 | ||||
| 118. | 50 | 12 | ||||
| u | ||||||
| ON | 1 1 A | |||||
| íi n | ||||||
| N^z | ||||||
| F | ||||||
| FxA | aAA | c Jl | ||||
| 1 c | C 1 ► r· r | |||||
| 118 | 50· | 15 | ||||
| 119 | íf | 50 | 5 | |||
| LA | ji | |||||
| aa | /X .N Af > | |||||
| A | AAa | |||||
| J | ||||||
| P A | ||||||
| 119 | 50 | 4 | ||||
| 119 | 50 | S |
• ·« • · • · · · • « ·
Tabulka Vlil
- 176 -
| 120 | u | A- ,N —s | 50 | 3,8 | |||
| N ) | |||||||
| F-—, F | p F | T | |||||
| 120 | 67 | I 6,2 | |||||
| 120 | 50 | 3,8 | |||||
| 120 | 67 | 6,2 | |||||
| c | 0 K. | 50 | 18,5 | ||||
| II | II | ||||||
| F | ° F F F | ||||||
| 50 | 20 | ||||||
| 122 | A | 50 | 3,75 | ||||
| A | I tl | ||||||
| I | k Jk/OH Ν γ | ||||||
| Λ | Ar | í | J 0 | ||||
| U | |||||||
| Fp'F | |||||||
| 122 | 50 | 10 | |||||
| 123 | π | 31 | 50 | ||||
| Ά | Ύ | Ί] | OH | ||||
| li | -A, | |T | NYY^o | ||||
| í | y | c | I Λ HO C | ||||
| ςηΐ |
- 177 Tabulka Vlil
| 124 | 50 | 12,5 | ||||
| Aa | ||||||
| I II \<C\ xA N | -— | \ /0H | ||||
| cď | 0 | |||||
| 124 | 50! | 15 | ||||
| 125 | A | 50' | 23 | |||
| LAa- | ||||||
| ΆΑ | \χ0Η | |||||
| 1 1 | 0 | |||||
| F | AA | |||||
| F | F? | « | ||||
| 125 | Cl, | γ— | 50· | 17 | ||
| «ΑΛ | aaqh π | |||||
| íAr | li 0 | |||||
| cť | >u | |||||
| 125 | 50: | 18 | ||||
| 127 | /C\ | 50 | 28 | |||
| u | Cy | |||||
| T | Ar | c | ||||
| F ιΓΎ | AA | |||||
| U i | ||||||
| - | A· | |||||
| 127 | 50 | 86 |
- 178 Tabulka Vlil
| 128' | O. | 1 0 i ÍI X. fi 1» ^T 0M ° ά | 50 | 5 | ||
| Fř | / - l X N ď | |||||
| 128: | 50 | 6 | ||||
| 128 | 50 | 8,3 | ||||
| 128 | 52 | 12,5 | ||||
| 123 | 50 | 44 | ||||
| 129 | ΓΥ | -Π | 50 | ¥ | ||
| kík. | lip | |||||
| pp \| F^ | ΥΎ0' | £ | j 0 U | |||
| T | ||||||
| 129 | 50 | 4 | ||||
| 129 | 50 | 3,5 | ||||
| 129 | 50 | 3,3 i | ||||
| 129 | 95 | 12,51 | ||||
| 129 | 50 | 30 | ||||
| 130 | - | 50 | 12 | |||
| uc | VA | |||||
| |V | 0 kkv | |||||
| F^ | O^OH | |||||
| M | ||||||
| i f/P | ||||||
| 130 | 50 | 80 | ||||
| 130 | 50 | 10 | ||||
| 130 | 50 | 16 | ||||
| 130 | 50 | 32 | ||||
| 130 | 50 | 44 | ||||
| 130 | 50: | 50: |
Tabulka Vlil
- 179 -
| 131 | Ογ | C XX XX | C /^-CH. / 0 | I Xx ~ C’H | 50: | 7 | |
| 131 | 50 | 46 | ||||
| 132A | li | 50 | g | |||
| 0. | Xr i | 0 X | ||||
| XX | iXX | |||||
| XX | ||||||
| u | ||||||
| 0 | ||||||
| 132A | 50; | 17’ | ||||
| 132A | 50 | 30 | ||||
| 132B | 50 | 19 | ||||
| c | 0 | 0 /F X | ||||
| XXr | I | Ά_ — | |||||
| z 4} | ||||||
| F- | χΧ x° xx - | |||||
| r | F | |||||
| 132S | 50 | 20 | ||||
| 133 | r | i | 50 | S>5 | ||
| 4 | II | c | ||||
| I % | χ»3 ° | |||||
| I | A--A, VirP XXx^zX | |||||
| n N | ||||||
| 0 |
- 180 -
Tabulka Vlil
- 181 Veškeré patenty a odkazy na literaturu uváděné v přihlášce se tímto ve své úplnosti zařazují odkazem.
Claims (60)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, Sloučeniny obecného vzorce zvoleného ze skupiny:R4 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde:15 A je nezávislé na jakékoli další skupině a je zvolené ze skupiny-CH2- a -CH2-CH2-;B je nezávislé na jakékoli další skupině a je zvolené ze skupiny -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-, -(Οβ)π-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;20 R1 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -X-R6, -H, -OH, halogen, -CN, -N02, C1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;R2 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5,25 -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10 alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;- 183 R3 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10 alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;R4 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7-NO2, -CONHSO2R8, C1-C5 alkyl, alkenyl a substituovaný aryl;R5 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2,-COOH, -C0NR6R7, -CONHSO2R8, C1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, substituovaný aryl, -CF3, -CF2CF3 aR6 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, C1-C5 alkyi, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;R7 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, C1-C5 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a substituovaný aryl;Ra je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny C-|-C3 alkyl, aryl a substituovaný aryl;Rg je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazol, -CONHSO2Rs, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;R10 je nezávislé na jakékoli jiné skupině R a je zvolené ze skupiny -H, -OH, halogen, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazol, -CONHSO2R8, -COR6i -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;W je nezávisle pro každé použití ve stejné sloučenině zvoleno ze skupiny -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C- a -N(R6)-;- 184 -X je nezávisle na jakékoli jiné skupině a nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny zvoleno ze skupiny -0-, -S- a -N(R6)-;Z je nezávisle na jakékoli jiné skupině a nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny zvoleno ze skupiny -CH2-, -0-, -S-, s -N(Rs)-, -C0-, -CON(R6)- a N(R6)CO-;m je nezávisle na každém použití v rámci stejné sloučeniny celé číslo od O do 4; a n je nezávislé na m a je vždy nezávisle použito v rámci stejné sloučeniny jako celé číslo od O do 4.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 s inhibičním účinkem na enzym fosfolipázu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, která má následující obecný 15 chemický vzorec:
- 4. Sloučenina podle nároku 1, která má následující obecný chemický vzorec:- 185 5. Sloučenina podle nároku 1, která má následující obecný chemický vzorec:6. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina A je -CH2- a skupina R2 je -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5.7. Sloučenina podle nároku 6, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-.8. Sloučenina podle nároku 7, kde skupina Rs je-NHR6.9. Sloučenina podle nároku 8, kde skupina R6 je substituovaná arylová skupina.10. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedená arylová skupina 20 je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze skupiny halogen, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)PCOOH, -(CH2)PCH3, -O(CH2)PCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2 a -CHR-11COOH, kde Ru je zvoleno ze skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, -(CH2)pOH a O(CH2)PCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4.11. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina R1 je zvolena ze skupiny -H a -OCH2(C6H6).• · • · · · ·- 186 12. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina a skupina R3 je -COR5, skupina R5 je -OCH2R6 a skupina R6 je substituovaná arylová skupina.13. Sloučenina podle nároku 12, kde uvedená arylová skupina je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny -CF3, -CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.10 14. Způsob inhibice fosfolipázové enzymatické aktivity enzymu, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.15. Způsob léčení zánětlivého stavu, který zahrnuje podávání15 terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.16. Farmaceutický prostředek, tím, že obsahuje sloučeninu podle přijatelný nosič.vyznačující se nároku 1 a farmaceuticky17. Sloučenina obecného vzorce:kde:- 187 Ri a R-r jsou nezávisle zvoleny ze skupiny C1-C6 alkyl, -Z-C1-C6 alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z-(CH2)npyrimidinyl, kde skupiny alkyl, fenyl, benzyl, naftyl a pyrimidinyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;Z je O nebo S; n je celé číslo od 0 do 3;R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6 alkyl, -N^-Ce alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl nebo -SO2-Ci-C6 alkyl;R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, -CvC-,ο alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CvCe alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SOz-C^Ce alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl nebo skupiny vzorce n je při každém výskytu nezávisle zvoleno z celých čísel od 0 do 3;R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH^-Ce alkyl), nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny -L1-M1 nebo skupiny vzorců;- 188 -R12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ci-C6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CvCe alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -ΝΗ(Οτ-Ο6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -0(0)-0-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)N- nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;M1 je -COOH nebo skupina zvolená ze skupiny obecných vzorců:R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -0H-, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ct-Cs alkyl,- 189 - z r 3 s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující R obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny nebo skupiny obecných vzorců:R5 je zvoleno z:a) skupiny obecného vzorce -L2-M2;L2 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O) -(CH2)n-O-, -C(O)-N- nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N;M2 je zvoleno ze skupiny -Ci-C6 alkyl, -Ο-Ci-Ce alkyl, • · kde R8 a R9 jsou jak definovány výše a mohou být substituovány v kterémkoli místě cyklického nebo bicyklického kruhu; nebob) skupiny obecných vzorců:kde L3 je chemická vazba nebo skupina zvolená z -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -0-, -S- nebo -(CH2)n-Z-(CH2)n-;M3 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.18. Sloučenina podle nároku 17, obecného vzorce:- 191 - kde skupiny R1 a R2 znamenají atom vodíku, a skupiny R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 jsou jak definováno v nároku 17.19. Sloučenina obecného vzorce:15 kde:R1 je zvoleno ze skupiny -O-C1-C6 alkyl, -S-Ci-C6 alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, kde skupiny alkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C3 alkyl, Οι-Οθ alkoxy, -NO2, NH2, -CN, -CF3 nebo20 -OH;R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, s výhodou -C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Ce alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6 alkyl, -N(Ct-C6 alkyi)2, -N-SO^Ct-Cs alkyl nebo -S02-Ci-C6 alkyl;25 R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -Ci-C10 alkyl, s výhodou -C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2i -NH-Ci-C6 alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO^Ct-Cs alkyl, -SO^Ct-Cs alkyl nebo skupiny obecného vzorce:- 192 n je při každém výskytu nezávisle zvoleno z celého čísla od 0 do 3;R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-Ce alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R4 je skupina -L1-M1 neboL1 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -0(0)-0-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;M1 je skupina:- 193 R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Cí-Ce alkyl, s podmínkou, že kombinace skupin obsahujících skupinu R4 zahrnuje karboxylovou kyselinu nebo skupinu obecných vzorců:R5 struktura obecného vzorce -L2-M2;L2 je zvoleno z chemické vazby nebo přemosťující skupiny zvolené z -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;M2 je zvoleno ze skupiny -Ci-C6 alkyl, -Ο-Ci-Ce alkyl,- 194 - kde R8, R9 a R10 jsou jak definováno výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.20. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce:is kdeRt je zvoleno ze skupiny -Ο-Οτ-Οθ alkyl, -S-Ct-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, kde skupiny alkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ct-C6 alkyl, Ct-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;2o R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, Ct-Cto alkyl, s výhodou Ct-Cto alkyl, Ct-Cto alkoxy, s výhodou Ct-Cto alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2i -NH-Ct-Cs alkyl, -N(Ct-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ct-C6 alkyl, -SO2-Ct-C6 alkyl nebo skupiny obecného vzorce:.Rg (CH2)n- O- (CHA25 • ·- 195 kde R4, R5, R8, R9 a R10 jsou jak definováno v nároku 19, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se 5 tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 17 nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.22. Farmaceutický prostředek, vyznačující se ío tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 19 nebo její farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.23. Sloučenina obecného vzorce::20 kdeR1 a Rr jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, -S-C1-C10 alkyl, s výhodou -S-C1-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo25 kruhová skupina zvolená ze skupin a), b) nebo c) níže, která je přímo navázaná na indolový kruh nebo je na indolový kruh navázaná prostřednictvím můstku -S-, -O- nebo -(CH2)n-;* · ··· ··· ··· ··- 196 a) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, pětičlenný heterocyklický kruh, který může být popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ct-C6 alkyl, Ct-Cio alkoxy, s výhodou C-i-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebob) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, pipěrazin, tetrazin, thiazin, thiadiazin, oxazin nebo morfolin, přičemž šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy.,« -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; neboc) bicyklická kruhová skupina, která obsahuje popřípadě 1 až 3 heteroatomy kruhu zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, přičemž bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Cr C6 alkyl, CrC10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebod) skupina obecných vzorců;Z- 197 -Z je O nebo S;10 R6 je zvoleno z příslušných členů ze skupiny H, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou C-i-Ce alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Cí-Οθ alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo -S-benzyl, kde fenylové a benzylové kruhy těchto skupin mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi substituenty zvolenými ze skupiny15 halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Οτ-Ce alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;R7 je zvoleno z příslušných členů ze skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-Ce alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ο-ι-Οθ alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(Ci-C6 alkyl), -N-ÍCt-Cs aikyl)2, -(CH2)n-NH20 -(Ci-Ce alkyi), -(CH2)n-N-(Ci-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl nebo -0-benzyl; neboa) pětičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden nebo dva kruhové heteroatomy zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol,25 isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, kde pětičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou C19 9 9 99 9 9 9 • ·- 198 - • · ·Οβ alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN nebo -CF3; nebob) šestičlenného heterocyklického kruhu obsahujícího jeden, dva nebo tři kruhové heteroatomy zvolené ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadaizin, oxazin nebo morfolin, kde šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 nebo -OH; neboc) bicyklické kruhové skupiny obsahující od 8 do 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující od 1 do 3 heteroatomů kruhu zvolených ze skupiny N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, kde bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1C10 alkyl, s výhodou C^Ce alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C-1-C6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6 alkyl, -Ν(θ!-Ο6 alkyl)2, -Ν-SO2-Ci-C6 alkyl nebo -SO2-Ci-C6 alkyl;R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, C-1-C10 alkyl, C1C10 alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ci-C6 alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, C(O)-Ci-C6 alkyl, -C(O)-O-Ci-C6 alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), přičemž kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 • · • · skupinami zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -NO2,.-CF3, -C(O)-OH nebo -OH; nebo skupina vzorce:kde n při každém jeho výskytu znamená celé číslo nezávisle zvolené od 0 do 3;R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ct-Cs alkyl, -NH^-Ce alkyl), nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny obecného vzorce -L1-M1 nebo skupiny obecných vzorců:R12 je zvoleno ze skupiny H, CF3, CrCe alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze • · . 200 - ...............skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C-i-Ce alkyl, -Ο-CT-Ce alkyl, -NH(Ci-Ce alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, 5 -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(0)-(CH2)n-,-(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, C(O)-CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;ío M1 je -COOH nebo skupina zvolená ze skupin obecných vzorců:R8 je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,- 201 --P—OH neboO. .0 vA\ΌΗ·
- 5 Rg je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -0,-C6 alkyl, -0-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl); nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Οτ-Ο6 alkyl, -O-Ci-C6 ío alkyl,Rn je zvoleno ze skupiny Η, Οι-Οβ nižší alkyl, Ο-ι-Οθ cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,A/Fg • * β- 202 - s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny, tetrazolu nebo skupin vzorců:15 R5 je zvoleno ze skupiny Ci-Ce nižší alkyl, Ci-Ce nižší alkoxy,-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl nebo skupin:a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)20 -benzthiazol nebo skupin obecných vzorců:-(CH2)n' (ch2)^ ^(CH^ (CHa), (CH2)n\ (CH2)nxO- 203 kde n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2,Y je C3-C5 cykloalkyl, neboa) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy kruhu zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin furan, pyrrol, thiofen, imidazol, pyrazol, isothiazol, isoxazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, pyrazolidin, pyrazol, pyrazolin, imidazol, tetrazol, oxathiazol, kde pětičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN nebo CF3; nebob) šestičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy v kruhu zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin pyran, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, piperidin, piperazin, tetrazin, thiazin, thiadaizin, oxazin nebo morfolin, kde šestičlenný heterocyklický kruh může být popřípadě substituován 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; neboc) bicyklická kruhová skupina obsahující od 8 do 10 atomů v kruhu a popřípadě obsahující 1 až 3 heteroatomy v kruhu zvolené z N, S nebo O, včetně bez omezení skupin benzofuran, chromen, indol, isoindol, indolin, isoindolin, naftalen, purin, indolizin, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, chinazolin, cinnolin, ftalazin nebo naftyridin, kde bicyklická kruhová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;d) skupina vzorců -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A-, nebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina- 204 * · · · » « · ·♦ • · » · · · · · ·»*Β kde D je Η, Ci-C6 nižší alkyl, C-i-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo 5 -(CH2)n-CF3;BaC jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, kde každá tato skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, CF3, -OH, -Ci-Ce alkyl, ío Ci-C6 alkoxy, -NH2 nebo -NO2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.24. Sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce:20 kdeRt je zvoleno ze skupiny H, halogen, CF3, -OH, -Ct-C6 alkyl, s výhodou Ct-C6 alkyl, -S-Ct-Cto alkyl, s výhodou -S-C1-C6 alkyl, Ct-C10 alkoxy, s výhodou Οτ-Οβ alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo kruhová skupina ze25 skupiny a), b) nebo c) definované níže, která je přímo navázaná na indolový kruh nebo je navázaná na indolový kruh prostřednictvím můstku -S-, -O- nebo -(CH2)n-;• 0 • € · · ·« · · « <«· « • · · · 0 * · Aa) furan, pyrrol nebo thiofen, které mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou Ο-ι-Οθ alkyl, C-|-C10 alkoxy, s výhodou C-i-Ce alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebo5 b) pyridin, pyrimidin, piperidin nebo morfolin, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C-i-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, CvCio alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
- 10 c) benzofuran, indol, naftalen, purin nebo chinolin, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH; nebo
- 15 d) skupina obecných vzorců25 neboFt· • ·- 206 Z je O nebo S;R6 je zvoleno z příslušných členů skupiny H, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl nebo -S-benzyl, přičemž fenylové a benzylové kruhy těchto skupin mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Οι-Οθ alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;R7 je zvoleno z příslušných členů skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, Ci-C10 alkoxy, s výhodou Ci-C6 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(Ci-C6 alkyl), -N-(Ci-C6 alkyl)2, -(CH2)n-NH-(Ci-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(Ci-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl nebo -Obenzyl, furan, pyrrol, thiofen, pyridin, pyrimidin, thiazol, pyrazol nebo morfolin, přičemž kruhy v těchto skupinách mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, C1-C10 alkyl, s výhodou C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou C1-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 nebo -OH;n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10 alkyl, s výhodou Οι-Οθ alkyl, C1-C-10 alkoxy, s výhodou Ci-Ce alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Cj-Ce alkyl, -NíCrCe alkyl)2, -N-SO2-C1-C6 alkyl nebo -SO2-Ci-C6 alkyl;R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CvCe alkyl, -NíCrCe alkyl)2, -N-SOz-C^Ce alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, C(O)-Ci-C6 alkyl, -C(O)-O-Ci-C6 alkyl, -C(O)-CF3, nebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), kde kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny halogen, Ο^Οθ alkyl, Ci-C6 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH nebo -OH; nebo skupinou vzorce:- 207 O (CH2)n~ o- (CH2)n- přičemž n je při každém výskytu nezávisle zvoleno jako celé číslo ze skupiny 0 až 3;R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H,-COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(0)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-Cs alkyl) nebo -N(Ci-Cs alkyl)2;R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny -L1-M2 nebo skupiny obecných vzorců:C> R12 O R12 o R12..... M YM _*/ neboR12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ci-C6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, kde skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány jednou až třemi skupinami zvolenými ze skupiny halogen, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-C^Ce alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;• ·L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-,-(CH2)„-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-,-C(Z)-N(Rs)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-,5 -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N nebo-(CH2)n-C(O)-N-;- 208 M1 je -COOH nebo skupina zvolená z25 Rg, je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H,-COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol,- 209 OΠ-Χ-OH 0 neboOH5 Rg je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl) nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ci-C6 alkyl, -O-Ci-C6 ío alkyl, s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou ze skupiny karboxylová kyselina, tetrazol nebo skupinu obecných vzorců:- 210 - ío R5 je zvoleno ze skupiny Ci-C6 nižší alkyl, Οι-Οθ nižší alkoxy,-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-0-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzthiazol nebo skupiny vzorce -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A,15 nebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupina:B
- 20 D je H, Ci-C6 nižší alkyl, Ci-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3;B a C jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, fůry, thienyl nebo pyrrolyl, kde každá tato skupina může být popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty
- 25 zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -Ci-C6 alkyi, C1-C6 alkoxy, -NH2 nebo -NO2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.• · • · ·- 211 25. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce:kdeRt je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl,10 s výhodou -Ο-ι-Οθ alkyl, -S-Ci-C10 alkyl, s výhodou -S-C1-C6 alkyl, C-iC10 alkoxy, s výhodou C-i-Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; nebo furan, pyrrol nebo thiofen, navázané k indolovému kruhu chemickou vazbou nebo můstkem -S-, -O- nebo -(CH2)n-, přičemž kruhy fenyl, benzyl, furan, pyrrol nebo15 thiofen mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny halogen, Ci-C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1C10 alkoxy, s výhodou Ο^Οθ alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; nebo n je celé číslo od 0 do 3, s výhodou 1 až 3, výhodněji 1 až 2;R2 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, Cr20 C10 alkyl, s výhodou Ci-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, s výhodou Οι-Οθ alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-Ct-Cs alkyl, -Ν(Οτ-Ο6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl, nebo SO2-Ci-C6 alkyl;R3 je zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, Ct-Cto alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2,25 -NH-Ci-C6 alkyl, -N(Ci-C6 alkyl)2, -N-SO2-Ci-C6 alkyl, -SO2-Ci-C6 alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0·,-05 alkyl, -C(O)-O-Ci-C6 alkyl, -C(O)-CF3, nebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), přičemž kruhy příslušných skupin R3 mohou být popřípadě substituovány 1 až 3- 212 skupinami zvolenými ze skupiny halogen, Ci-Ce alkyl, C-i-C6 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, nebo -OH; nebo skupinou obecného vzorce:(CH2)-O-(CH2)n n je při každém výskytu nezávisle zvoleno z celých čísel od 0 do 3;10 R8 a R9 jsou nezávisle zvoleny při každém výskytu ze skupiny H,-COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, C-,-C6 alkyl, -O-Ci-C6 alkyl, -NH(Ci-Cs alkyl), nebo -N(Ci-C6 alkyl)2;R4 je zvoleno ze skupiny -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, skupiny -L1-M1 nebo skupiny vzorců:25 R12 je zvoleno ze skupiny H, -CF3, Ci-Cs alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl nebo benzyl, přičemž skupiny cykloalkyl, fenyl nebo benzyl mohou být popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými- 213 ze skupiny halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Οτ-Ce alkyl, -Ο-Οτ-Cg alkyl, -NHÍCt-Cs alkyl) nebo -Ν(Οτ-Ο6 alkyl)2;L1 je zvoleno ze skupiny -(CH2)n-, -S-, -0-, -0(0)-, -0(0)-0-, 5 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-0-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)„-, -(CH2)n-C(0)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, C(Z)-N(R6)-,-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6) -(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, nebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;ío M1 je -COOH nebo nebo skupina zvolená ze skupin obecného vzorce:- 214 -R8 je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, tetrazol, •CH neboRg je při každém výskytu nezávisle zvoleno ze skupiny H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -Ct-C6 alkyl, -O-C-i-C6 alkyl, -NH(Ci-C6 alkyl), nebo -N(Ct-C6 alkyl)2;R10 je zvoleno ze skupiny H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CvCg alkyl, -O-CrCgOss .O :s· (Ci-C6) nižší haloaikyl « ·-215s podmínkou, že skupina nebo kombinace skupin obsahující 5 skupinu R4 obsahuje kyselou skupinu zvolenou z karboxylové kyseliny, tetrazolu nebo skupiny obecných vzorců:R5 je zvoleno ze skupiny C-i-C6 nižší alkyl, C1-C6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n20 -0-(CH2)n-C3-Cio cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzthiazol nebo skupiny vzorců -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, nebo -(CH2)n-O-A, kde A je skupinaS- 216 D je H, C1-C6 nižší alkyl, C1-C6 nižší alkoxy, -CF3 nebo -(CH2)n-CF3;B a C jsou nezávisle zvoleny ze skupiny fenyl, pyridinyl,5 pyrimidinyl, furyl, thienyl nebo pyrrolyl, přičemž každá tato skupina může být popřípadě substituována 1 až 3, s výhodou 1 až 2 substituenty zvolenými ze skupiny H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -NH2 nebo -NO2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-[(5-{(E)[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1 H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)methyl]benzoová.15
- 27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[(E)-(5-(benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifiuormethyl)fenoxy]propyl}-1 H-indol-2-yl]methyliden]-1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.20
- 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-yl]methyli-den)-1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[525 -(benzyloxy)-l -[4-chlorbenzyl]-1 H-indol-2-yl]methyliden}-1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• ·- 217
- 30. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[5-(benzyloxy)-l -[2-naftylmethyl]-1 H-indol-2-yl]methyliden}-1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.5
- 31. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[1-(4-benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl]methyliden}-1,3-thiazolan2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 32. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[5io -(benzyloxy)-l -[4-chlorbenzyl]-1 H-indol-2-yl]methyliden}-1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}methyliden)15 -1,3-thiazolan-2,4-dion nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 34. Sloučenina podle nároku 1, kterou jekyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)octová nebo její20 farmaceuticky přijatelná sůl.
- 35. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná25 sůl.
- 36. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmethyl)-1H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · • ·- 218 -
- 37. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmethyl)-1H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)methyl]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná5 sůl.
- 38. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-l -(4-chlorbenzyl)-1 H-indol-2-yl]methyliden}-2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 39. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}methyliden)-2-thioxo-1-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.15
- 40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-l -(2-naftylmethyl)-1 H-indol-2-yl]methyliden}-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 41. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-[(E)-(520 -(benzyloxy)-l -{3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]propyl}-1 H-indol-2-yl)methylidenj-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 42. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[525 -(benzyloxy)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-yl]methyliden}-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.• ·
- 43. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5-{(E)-[1-(4-benzylbenzyl)-(5-(benzyloxy)-1 H-indol-2-yl]methyliden}-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.5
- 44. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1 H-indol-2-yl]methyliden}-2-thioxo-1,3-thiazolan-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.ío
- 45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}methyli-den)-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl]methyl}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.15
- 46. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}methyliden)2-thioxotetrahydro-4H-imidazol-4-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.20
- 47. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzyl-5-(2-thienyl)-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 48. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-(125 -benzofuran-2-yl)-1-benzyl-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · • :.. ... .·« .......- 220
- 49. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.5
- 50. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzyl-5-(3-methoxyfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 51. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzyl-5io -fenyl-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 52. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzhydryl-5-brom-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 53. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-[3-(acetylamino)fenyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.20
- 54. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-benzhydryl-5-(2-thienyl)-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 55. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-[({525 -(benzyloxy)-l -[2,4-b is(trif I uormethyl) benzyl]-1 H-indol-2-yl}karbonyl)-amino]-2-[(5-chlor-3-pyridinyl)oxy]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• ·
- 56. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.5
- 57. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 58. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-[({5io -(benzyloxy)-l -[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}karbonyl)-amino]-2-[(5-chlor-3-pyridinyl)oxy]benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 59. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 515 -(benzyloxy)-l -(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1 H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 60. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1 H-indol-220 -yl}methyliden)-4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl]methyl}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 61. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 5-((Z,2E)-3-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol-2-propenyliden)25 -1,3-thiazolan-2,4-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 62. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1H-indol-2-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · • «- 222
- 63. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-[({1-benzyl-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl]karbonyl}-amino)izoftalová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 64. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (E)-3-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmethyl)-1H-indol-2-yl]2-propenová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.ío
- 65. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (E)-3-{5-(benzyloxy)-1-(2,4-bis(trifluormethyl)benzyl)-1 H-indol-2-yl}-2-propenová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 66. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (E)-3-[515 -(benzyloxy)-1-(4-chlorbenzyl)-1H-indol-2-yl}-2-propenová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 67. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl)-1H-indol-2-karboxylová nebo20 její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 68. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 5-({[-5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl]-1H-indol-2-yl)karbonyl}-amino)-2-[(5-chlor-3-pyridinyl)oxy]benzoová nebo25 její farmaceuticky přijatelná sůl.• *
- 69. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3-({[1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl]-1 H-indol-2-yl)karbonyl}amino)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.5
- 70. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-[4-({[1-(4-{[3,5-bis(trifluormethyl)fenoxy]methyl}benzyl]-1H-indol-2-yl)karbonyl}amino)fenyljoctová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 71. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3-{[3-acetylio 5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmethyl)-1 H-indol-2-yl)methoxy}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 72. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-{[5i-(benzyloxy)-1-(2-naftylmethyl)-3-(2,2,2-trif/uoracetyl)-1H-indol-215 -yl)methoxy}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 73. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 3-{[5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluormethyl)benzyl]-3-(2,2,2-trifuoracetyl)-1 H-indol-2-yl)methoxy}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 74. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-({[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl)methyl}sulfanyl)octová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 75. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 2-({[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1 H-indol-2-yl)methyl}sulfanyl)benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.• · ·· • · » · • * » · • * * · • · · · ·· · ·- 224 • · ·«· ··«
- 76. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina 4-{[3 -acetyl-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl)methoxy}benzoová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003117A CZ20003117A3 (cs) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Inhibitory fosfolipázy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003117A CZ20003117A3 (cs) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Inhibitory fosfolipázy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003117A3 true CZ20003117A3 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=5471734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003117A CZ20003117A3 (cs) | 1999-02-17 | 1999-02-17 | Inhibitory fosfolipázy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003117A3 (cs) |
-
1999
- 1999-02-17 CZ CZ20003117A patent/CZ20003117A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6630496B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| JP2002504551A (ja) | ホスホリパーゼａ２の阻害剤 | |
| AU765427B2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| US6828344B1 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| AU2782699A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| KR101353982B1 (ko) | 시토졸 포스포리파제 ａ2의 억제제 | |
| US6916841B2 (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| AU4088297A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| KR20100071048A (ko) | Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 옥사디아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈이미다졸- 및 인돌-유도체 | |
| JPS63246372A (ja) | ３−ヘテロ置換−ｎ−ベンジル−インドール | |
| JPH0680666A (ja) | アンギオテンシンｉｉ拮抗剤 | |
| KR20090071642A (ko) | 유기 화합물 | |
| FR2804114A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| CZ89394A3 (en) | Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| WO2008059865A1 (fr) | Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants | |
| JP2009514817A (ja) | 新規インドール含有ベータ−アゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| CZ20003117A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
| MXPA00008294A (en) | Inhibitors of phospholipase a2 | |
| CZ20003113A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy | |
| MXPA99001864A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| MXPA00008292A (en) | Inhibitors of phospholipase enzymes | |
| CZ20003115A3 (cs) | Inhibitory fosfolipázy |