JPS63246372A - ３−ヘテロ置換−ｎ−ベンジル−インドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン及びそれに関する生物学的活性、特に種
々の疾患状態や条件に対する役割についてはすでに記述
されている。例えば、ＥＰ第１４０．６８４（５月８日
、１９８５）参照、参考として本明細書の中に記載され
ている。

化合物のいくつかのクラスには哺乳動物、とりわけ人体
に対してロイコトリエンの生合成を阻止する能力を持つ
ものがある。

例えばＥＰ第１６６．５９１　（１月２日、１９８６）
参照。

本発明の化合物は、ＥＰ第１６６．５９１の化合物に対
して、その第３位の部位において、水素あるいは炭素置
換基の代わりにヘテロ原子を持つという重要な特性によ
って区別されている。ペテロ原子はインドール核に対し
て、独特の電子的、化学的性質を誘起させる。

本発明の化合物は、ＥＰ第１６６．５９１の化合物が、
ロイコトリエン生合成に対する阻害特性を保持してはい
るが、プロスタグランジンの拮抗剤であるという点に関
して、その独特なロイコトリエンの生合成阻止剤である
という事からよりはっきりと区別される物である。

ＣＨ−Ａ　４５４，８５８及びＣＨ−Ａ−４５５，７７
７は炎症性疾患の治療に際して有効なインドール−２−
酢酸の誘導体を示したものである。これら２種のスイス
特許の化合物は、ＥＰ第１６６．５９１の場合と同様に
、その化学的差異及び生物学的活性の範囲の違がいによ
り本発明の化合物と区別されている。

ウオルトン（Ｗａｌｔｏｎ）等〔ジエイ、メト、ケム。

（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、第１１巻、第１２５
２頁、１９６８）は、いくつかのインドール−３−酢酸
誘導体について、腫瘍に対する化学療法活性を測定した
。

ウオルトン等は、第２位よりも、第３位の部位にアルカ
ン酸を持つ化合物について、説明しており、それらは、
ヘテロ原子置換基を持っていない。

又、２−アルカン酸なるウオルトン等の唯一の化合物も
、同様に、３−へテロ置換基を持っていなかった。ウオ
ルトン等は、それらインドール−２−アルカン酸には有
効な生物学的活性がないことを明らかにした。

Ｊ　Ｐ−２３８０１７には、３−置換−２−フェニルイ
ンドール誘導体がリポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲ
ナーゼ阻害活性を持つことが示されている。

更に生物学的活性に対する重要な違いに加えて、これら
の化合物は、２位にフェニル基を持ち、本発明の化合物
におけるＮ−ベンジル置換基を欠失している。

本発明は、ロイコトリエン生合成阻害活性を持つ化合物
、それら化合物の調製法及びそれら化合物の哺乳動物（
特に人体）に使用する為の方法及び調剤上の形態に関す
るものである。

ロイコトリエン生合成阻害剤としての活性を持つので、
本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギー、及び抗炎症因
子として有効利用され、アレルギー性鼻炎あるいは慢性
気管支炎の治療及び乾府あるいは過敏性湿疹などの皮膚
疾患の軽減に効果的である。また、これら化合物は、ア
ンギナまたは内毒素ショックなどによる作用、つまり心
臓血管及び脈管系におけるロイコトリエンの病理学的作
用の阻害にも、効果的である。本発明の化合物はアレル
ギー性結膜炎も含め、眼の炎症及びアレルギー性疾患の
治療にも有効である。更にこの化合物は細胞保護剤ある
いは片頭痛に対する治療においても効果的に使用される
。

以上により本発明の化合物は哺乳動物（特に人体）の種
々の疾患状態に対して、治療及び予防においても使用さ
れるものである。例えば、びらん性胃炎、びらん性食道
炎、炎症性腸疾患、エタノール誘発胃粘膜びらん、肝臓
虚血、肝臓、膵臓、腎臓あるいは心筋組織に損傷や壊死
を引き起こす有害因子、ＣＣｌ４あるいはＤ−ガラクト
サミンの様な肝臓毒素因子による肝実質の損傷、虚血性
腎不全、疾患誘導肝損傷、胆汁酸塩誘発膵臓あるいは胃
損傷、外傷性あるいはストレスによる細胞損傷、グリセ
ロール誘導腎不全などである。

本発明の化合物は、５−ＨＰＥＴＥ、５−１１ＥＴＥあ
るいはロイコトリエンなどのアラキドン酸代謝産物５−
リポキシゲナーゼの生合成阻害剤である。

ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４及びＥ４は喘息、乾窟
、痛み、潰瘍、系統的アナフィラキシ−などの多様な疾
患条件の一因であると知られている。

よってこれら物質の合成阻害は、これまで説明してきた
、あるいは、その他のロイコトリエン関連の疾患状態を
緩和するであろう。

本発明の化合物は構造式Ｉとして表現されうる物である
。

式中、 Ｒ１はＨあるいは低級アルキル、 Ｒ２はＨあるいは低級アルキル、または２個のＲ２が結
合して３−６原子の環式構造になるもの、Ｒ３はアルキ
ル、Ｃｚ　−Ｃｈアルケニル、置換あるいは未置換フェ
ニル、　（ＣＨｚ　）　、Ｈｅ　ｔ　％あるいはＭ−置
換アルキル、 Ｒ４、Ｒ８及びＲ６はそれぞれ独立的にＨ１１個アルキ
ル、Ｃｚ　　Ｃｂアルケニル、あるいは−（ＣＲ”Ｒ”
）　ＰＭ、 Ｒ７及びＲ８は独立的にＨｌＣｌ−Ｃ３アルキル、ハロ
ゲン、○Ｈ，，ＣＮ、ＣＦ３　、Ｃｌ−Ｃｘアルコキシ
、Ｃ，−Ｃ３アルキルチオ、ＣＯ□Ｈ，Ｃ。

〜Ｃ３アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ，アルキルカル
ボニル、あるいはアザイド、 Ｒ９はＣＲ８、低級アルキル、置換または未置換ベンジ
ル、または置換あるいは未置換フェニル、ＲＩＯはＨ１
１個アルキル、未置換フェニル、未置換ベンジル、ある
いは窒素に結合した２個のＲ１＋１が５から７員環構造
をとるもの、 Ｒ”はＩ−１あるいは−（ＣＩｌ□）ＯＲ９、Ｒ１２は
低級アルキル、置換あるいは未置換ベンジル、または置
換あるいは未置換フェニル、Ｒ１３はＨ１１個アルキル
、置換あるいは未置換フェニル、または、置換あるいは
未置換ベンジル、Ｒ”は−ＧＨｚＣＩＩＪ（ＲＩＯ）ｚ
　、Ｃ１１ｚＣＩＩ（ＯＨ）ＣＩＩｚＯＨ。

−ＣＨｆｆｌＯＺＣＣ（ＣＩ＋３）３、−ＣＩ（ＣＨ３
）Ｏ□ＣＣ（Ｃ１ｌ＋）＋、ＥはＣＨｚＯＨ、ＣＯＪ”
、Ｃ０２Ｒ目、テトラゾール−５−イル、ＣＩＯ、Ｃ（
０）ＮＲ”Ｒ”　、Ｃ（０）ＮＩＩＳ（０）２Ｒ’、あ
るいはＣ（０）Ｎ（ＯＲ”）Ｒ”、 Ｍはａ）ＯＲ”、ｂ）　ハロゲン、Ｃ）ＣＦ２、ｄ）Ｓ
Ｒ９、ｅ）　　置換あるいは未置換フェニル、ｆ）　Ｃ
００ＲＩＯ。

１）　−Ｃ−ＣＨｚＯＩｌ、 ｍ）−Ｓ（０）Ｒ’、 ｎ）　−ＣＯＮＲ”Ｒ”、 ｏ）−５（０）ＪＲＩｏＲ”、 ｐ）　　−５（０）２Ｒ９、 ｑ）　　ＮＯ□　、 ｒ）　　　０−Ｃ−Ｒ皿１　、 ｓ）　　０−Ｃ−ＮＲ’°ＲＩ０、 ｔ）０−Ｃ−ＯＲ”　　、 ｕ）　　ＣＮ。

ｖ）　Ｎ３、あるいは 讐）　Ｉ＋、 ＸはＯ，Ｓ、　５（０）、あるいは５（０）ｚ、ｍは０
−２、 ｎは０−５ ｐは０−３、及び ｑは０−４、 そして、それらについて薬剤的許容の塩類。

アルキル及びアルケニルは直鎖状、枝分れ状、環状及び
直鎖／環状（たとえば、アルキルシクロアルキル）等の
構造を含む物である。

ここで使用している“アルキル”という用語は“低級ア
ルキル”を含み、さらに、２０個の炭素原子を持つ炭素
鎖にまで、適応拡大したものである。アルキル基の例と
しては、オクチル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル
、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル
、エイコシル、３．７−エチル−２，２−メチルー４−
プロピルノニル、シクロドデシル、アダマンチル、など
がある。

また、′低級アルキル”とは、１から７個の炭素原子よ
りなるアルキル基を含むものである。例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−及
ヒｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどである。

アルケニル基とは、ビニル、アリル、イソプロペニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２
−ブテニル、などを包含するものである。

“アルコキシ”とは、それぞれ直鎖、枝分れ、あるいは
環状配置などをとる、１〜７個の炭素原子からなるアル
コキシ基を含む用語であり、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロビロキシ
、ベンチロキシ、シクロブチロキシ、などが含まれる。

置換フェニル及び置換ベンジルとは、ＣＩ　　Ｃｓアル
キル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３　、Ｃｌ−Ｃ５アルコキ
シ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣＯ□）ｉ、、Ｃ。

Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボ
ニル及びアザイドよりなり置換基を１つか２つそのベン
ゼン環中に持つものである。

“Ｈｅｔ”は２−１３−１あるいは４−ピリジル、テト
ラゾリル、２−１あるいは３−チェニル、２−１４−１
あるいは５−チアゾリル、２−１４−１あるいは５−チ
アゾリニル、１−１２−１４−１あるいは５−イミダゾ
リル、３−　（１，２，５）−チアジアゾリル、ベンゾ
チアゾール−２−イル、または２−１３−５あるいは４
−キノリニルを意味するものであり、それぞれ任意にＣ
，−Ｃ，アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦｚ　、ＣＩ　
　Ｃ２ア／Ｌ／Ｄキシ、ＣＩ　　Ｃ３７／Ｌ／キルチオ
、Ｃ０ｚＨＳＣ＋　　Ｃｚアルコキシカルボニル、ＣＩ
−Ｃ，アルキルカルボニル及びアザイドからなる、１つ
あるいは２つの置換基を持つものである。

１ハロゲン”とは、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ及びＩである。

個々の分子におけるそれら置換基（例えば、Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５等）の限定は、この分子の他の場合における置換
基の限定とは独立的なものである。っまり、−ＮＲｚＲ
”とは、−ＮＨＨ、−ＮＨＣ）＋３、−ＮＣ１ｈＣＩ（
ｓ、等である。

本明細書の中には、１つ、あるいはそれ以上の不整中心
を持ち、それによってジアステレオマー及び光学異性体
を生じる化合物もある。本発明はラセミ体同様、それら
可能なジアステレオマーを理解し、光学的活性体を解析
することを意味するものである。

光学的活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は常法により解析さ
れる。また、本明細書には、オレフィン系二重結合を持
ち、その他については特異的でないＥ及びＺなる幾何異
性体を意味する化合物もある。

構造式■なる化合物の好ましいものを構造式■ａとして
表示した。

式中 Ｒ３は低級アルキル（枝分れ低級アルキルが好ましい）
、アルキルシクロアルキル、アルキル−置換フェニル、
未置換フェニル、あるいは未置換ベンジル、 Ｒ４は低級アルキル（枝分れ低級アルキルが好ましい）
、ハロ、置換あるいは未置換フェニル、あるいはアルコ
キシ、 Ｒ７はアルキル、アルコキシ、アザイド、ハロゲン、あ
るいはヒドロキシ、 Ｒ１１はＨあるいは低級アルキル、 ＥはＣＯ□Ｒ′３、Ｃ０ＮＩ［ｚ　、あるいはテトラゾ
ール−５−イル、 ｎは１−３、 及びその他の置換基は構造式Ｉにおいて定義されたもの
。

以下の構造式Ｉなる化合物を参照にして、調製の方法の
ディスカッジョンでは、薬剤的許容塩類も含まれている
ことは、よく知られるところである。

構造式！なる化合物のロイコトリエン生合成に対する阻
害能力により、それが人体におけるロイコトリエン誘導
症状の阻止に有効的に使用されうるところである。ロイ
コトリエンの哺乳動物における生合成阻害は、この化合
物あるいは、それらの薬剤的形態により、哺乳動物及び
特に人体における治療、予防、軽減という面に際して有
効に使用される事を示している。

１）喘息などの疾患を含む肺の条件、２）アレルギー及
びアレルギー性反応、たとえばアレルギー性鼻炎、接触
性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、及び類似症状、３）関
節炎、あるいは炎症性腸疾患などの炎症、４）痛み、５
）乾宿及び類似疾患などの皮膚条件、及び６）心臓血管
条件として、アンギナ、内毒素ショック等、更に、これ
ら化合物が細胞保護剤でもあることを示している。

化合物の細胞保護活性が、例えば、アスピリンあるいは
インドメタシンの潰瘍原性作用のような強烈な刺激剤に
よる有毒効果に対する胃腸粘膜の抵抗性の上昇に注目す
ることで、哺乳動物及び人体において観察される。更に
、胃腸管内に対する非ステロイド系抗炎症剤の効果の軽
減がある動物実験により、強酸、強塩基、エタノール、
高張食塩水及び類似溶液などの経口投与によって引きお
こされる胃病変を、これら細胞保護化合物が防御するの
であろうことが示された。

細胞保護活性の測定には２通りの方法が用いられた。（
Ａ）エタノール誘発病変アッセイ、（Ｂ）インドメタシ
ン誘発潰瘍アッセイ、これらはＥＰ１４０、６８４に記
載されている。

哺乳動物ロイコトリエン生合成阻害活性を以下のアッセ
イ系を使用して、構造式■なる化合物に対して測定した
。

一フト　　　　ノ　　　・　ＰＭＮ）ア・・セイエーテ
ル麻酔したラットにカゼインナトリウム（約５０ｍ１ｌ
の水に６ｇ）の懸濁液８ｍＡを接種（ｉ、ｐ、）。

１５−２４時間後にラットをサクリファイス（Ｃｏ□）
して、腹腔内より得た細胞を２０ｍβの緩衝液（イーグ
ルＭＥＭ、ＮａＯＨでｐＨ７，４に調整し、３０ｍＭＨ
ＥＰＥＳを含む）で洗浄する。

細胞を沈殿（３５０Ｘｇ、５分間）し、再度緩衝液に浮
遊させ、激しく振盪、濾過、レンズペーパーに通し、再
度遠心、最終懸濁液濃度が１０細胞／　ｍ　１になるよ
うに緩衝液を加える。

ＰＭＮ懸濁液の一部、５００μｌと、試験化合物を３７
℃で２分間プレインキエベーションする、次に１０℃Ｍ
　　Ａ−２３１８７を加える。

懸濁液を更に４分間攪拌したのち、３７℃でＰＭＮを新
たに５００μ！加えて、ＬＴＢＡ量のバイオアッセイを
行なった。最初のインキュベーションにより産生された
ＬＴＢ、は、透過光の変化を測定することにより、２回
目のＰＭＮに対して凝集を引きおこしているのが確認さ
れた。アッセイ使用の一定量サイズは未処理コントロー
ルに対してサブマキシムの透過変化（だいたい７０％）
を持つように、調製使用される。ＬＴＢ４ｇ！成物の阻
止率はサンプルと化合物−フリーコントロールの透過光
変化の比率として計算される。

マウスマクロフ　−ジア・セイ マウス腹腔内マクロファージを順次アラキドン酸（トリ
チウム標識）で処理し、阻害剤及び刺激剤（ザイモサン
）としての化合物の評価が行なわれる。アラキドン酸由
来代謝産物（ＰＧＥｚ、６−ケドＰＧ−Ｆ、、及びロイ
コトリエンＣ４）は抽出及びクロマトグラフィーなどに
より培養液中から分離され、それらに結合している放射
活性（ｃｐｍ）量の決定により定量化される。阻害剤は
得られた代謝産物結合放射活性（ｃｐｍ　）　ｉｔの減
少を引き起こす。（プロトコールは参考文献記載のとお
りであるが、ＬＴＣ，結合放射活性はクロマトグラフィ
ーにかけるよりも前に、最終反応溶液の一定量について
測定し決定する。

参考文献〔ヒユーメス（Ｈｕｍｅｓ）、Ｊ、Ｌ（ジエイ
・エル）、等、ジェイ、パイオルＵ、　Ｂｉｏｌ）、ケ
ム（ＣｈｅＩＩ＋）、第２５７巻、第１５９１−４頁、
チャレンジ「インビトロ」ア・・セイ 体重３００〜３５０ｇの雄ギューニアビッグに０．４■
卵アルブミン（オバルプミン、グレードＶ、シグマケミ
カル社）、１９．６ｍｌ１の生理食塩水に水酸化アルミ
ニウム４．Ｏｇｔ−溶かしたものを含む０、５　ｍ　ｌ
の懸濁液を接種（腹腔内）し、感作する、感作期間を２
週間とする。

３匹の感作ギューニアビッグを気絶させ、全採血後、気
管を摘出し付着組織より気管を切り離し、筋肉着点の反
対側から直接的に軟骨組織を切断していき、縦長に分離
した。

切開した気管は次にそれぞれ軟骨２個ずつごとに横に切
断した。４つの切断部分を隘７の組糸で端と端を結びつ
け、それぞれ一つにし、気管筋を同様の垂直面になるよ
うにした。

そして、それぞれの連結組織には、３匹の異なった動物
の組織が含まれるようにした。

これらの連結組織は３７℃、９５％０８．５％Ｇｏ！ガ
スにおける１　０＋ｎｊ！の改変クレブス・ヘンセリ−
）　’　　（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）　１１
衝液を含む臓器バス２０ｍβ中で、１ｇの緊張物（絹に
よりそれぞれの末端が結ばれたもの）として浮遊される
。

これら２通りの異なった方法が試験化合物に対して使用
される。

１改変クレブス溶液、ｇ／ｍｅ及び（ｍＭ）Ｎａ　Ｃ１
−６，８７（１２０）　、グルコース−２，１（１１）
　、ＮａＨＣＯ＋−２，１（２５）　、ＫＣｌ−０，３
２（４，７２）、ＣａＣｊ！ｚ　　　Ｏ，２８（２，５
）　　、Ｍｇ５Ｏ，・　７１１２０　−０．１１　　（
０，５）　　、ＫＨ！ＰＯ４−０，１６（１，２）　、
バス溶液のｐＨは７．３５±０．０５゜プロトコール　
Ａ メビラミン（０，５５μｇ／＋ｌ及びインドメタシン（
２，６７℃ｇ／ｌ１１１）を緩衝液に加えて、ヒスタミ
ンレセプターへの影響や、萎縮を引きおこすシクロオキ
シゲナーゼ産物をなくした。レスポンス測定のために、
気管連結組織の一端をベックマンＲ−グイノグラフ型に
接続したボウルドースタラタム（Ｇｏｕｌｄ−Ｓｔａｔ
ｈａｍ）　Ｕ　Ｃ−２フオ一ス変位変換器に付着させる
。１時間調製物を平衡化し、その間に、組織を６分間毎
に自動的洗浄（１０＋ｍ　ｌ　）する。

平衡後、組織をメタクロリン（３μｇ／ｌａ１．１．５
　Ｘ　１０−’Ｍ）でプライミングをし、洗浄後、ベー
スラインより回収する。

組織を更にメタクロリンで処理し、洗浄後、ベースライ
ンに戻し１時間追加洗浄をする。

２つの連結組織をコントロールとする。

これらを濃縮卵アルブミン中でのインキュベーションを
、メタクロリンレスポンスの平均収縮が５０〜８０％に
なるまで十分に行なう。

試験用の化合物をそれぞれバス中に加え（最終濃度は１
０μｇ／／り　、１５分後に、卵アルブミンを含む新鮮
連結組織に対するチャレンジを行なう。

チャレンジ組織に対するレスポンスは、メタクロリン最
大値の百分率で示される。それぞれの化合物の阻止率と
いうものが計算される。卵アルブミンに対するレスポン
スが５０％あるいはそれ以上において阻止されるならば
、１０μｇ　／　ｍ　ｌ（最終濃度）の化合物の濃度を
下げて再テストする。

プロトコール　Ｂ 気管連結組織は上述同様に調製した。実験は緊張（イン
ドメタシン非存在下）及び非緊張（０，５ＩＩＷ／１１
１Ｉｌインドメタシン）の調製物をｌＸｌ０−７Ｍアト
ロパイン及び２．０■／ｍｌｌメピラミンを単独あるい
は併用存在下において行なわれた。

種々の化合物の単独によるもの、（３０分の前処理）混
合物、あるいは賦形剤などによる効果を０．１■／　ｍ
　Ｉｔオバルブミンに対する標準単一量チャレンジによ
り測定される。

レスポンスは、種々の化合物添加前のヒスタミン（１０
■／　ｍ　ｌ　）により得られる最大収縮に対する百分
率として示される。

抗原に対する最大収縮レスポンス率のピークは、抗原を
コントロール、及び化合物処理組織へ加えた後種々の時
間経過（０〜６０分）の後に記録される。

非緊張実験においては、インドメタシンは実験操作の開
始とともにタレブス（ｋｒｅｂｓ　’　）　ｆｆｔｆｔ
中に加えられるので、組織は、実験中−関してこの薬剤
が含まれるバス中で取り扱われる。組織はすべて、ヒス
タミンの最大濃度（１０■／ｎ＋ｊりで２〜３回プライ
ミングし、抗原に対するレスポンスは、ヒスタミンの最
大収縮に対する百分率として示される。

インドメタシン非存在下（緊張）において、組織は自然
に内在性緊張を持たらし、その次に、それぞれ最大収縮
及び最大弛緩測定のために適応されるヒスタミン（１０
■／ｍ１）及びイソプロテレノール（０，５■／ｍＪ）
による、最初のプライミング操作が行こなわれる。

もし、インドメタシン不在（緊張調製物）の条件下で、
これら化合物が内在性気管緊張を減少させたのなら、ベ
ースライン緊張におけるこの変化を考慮に入れ、抗原チ
ャンレジに対するレスポンスは新たらしいヒスタミン最
大値の百分率として示される（ヒスタミンレスポンスに
ベースライン緊張の減少分を加える）。

申　−ットアーセイ ラットは喘息性の近文系ラットより得た。雌、雄ともに
２００〜３００ｇのラットを使用卵アルブミン（ＥＡ）
　、グレードＶ、結晶化及び、凍結乾燥したものは、シ
グマケミカル社、（セントルイス（Ｓｔ、　Ｌｏｕｔｓ
））より入手。百日咳菌ワクチン、１ｌＩｌｌ中３０Ｘ
１０’死滅バクテリアを含むもの、をインステイテユー
ト　アルマント・フラフピール、ラボル　デス　ラビデ
ス、ケベック（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ａｒｍａｎｄ−Ｐ
ｒａｐｐｉｅｒ、　Ｌａｖａｌ　ｄｅｓＲａｐｉｄｅｓ
、　Ｑｕｅｂｅｃ、）より入手。水酸化アルミニウムは
レギス・ケミカル・カンパニー（Ｒｅｇｉｓ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ　−、）シカゴ（Ｃｈｉｃａｇ
ｏ）より入手。

チャレンジ及びその後の呼吸記録は内部の大きさが１０
Ｘ６Ｘ４インチなる透明なプラスチック箱において行な
われる。この箱の上の部分はとりはずしか可能で、使用
時においては、柔らかいゴム製のバフキングを入れ気密
テープで、シールし、きっちりと上ぶたをして、４ケ所
をクランプで止める。それぞれチェンバーの中心付近に
ある端からはデビルビス（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ　）ネブ
ライザー（ｌｌｈ４０）が気密シールを通って挿入され
ている。もち論出口としての空気穴もある。

フライシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ　）　Ｎｎ　ＯＯＱ　Ｑ呼
吸速度記録計は箱の一端より挿入され、適当なカプラー
によりベックマンＲダイノグラ型に接続されているグラ
ス（Ｇｒａｓｓ）容積測定圧力変換器（ＰＴ５−Ａ）に
連結している。

抗原の噴霧注入中は、出口が開らかれており、呼吸速度
記録計はチェンバーより隔離されている。

出口を閉じて呼吸速度記録計及びチェンバーを接続して
呼吸パターンを記録していく。チャレンジ用には、生理
食塩水による３％の抗原溶液２ｍｌをそれぞれネプライ
ザの中に入れ、小さなポーター（Ｐｏｔｔｅｒ）膜ポン
プで１ｏｐｓｉ及び８ｆ／分の速度で空気と伴に噴霧す
る。

ラットを１■のＥＡ及び２００■の水酸化アルミニウム
を含む生理食塩水の懸濁液１ｍＡの接種（皮下）により
感作する。同時に、百日咳菌ワクチンの接種（１１！腔
）を０．５　ｍ　１１受ける。ラットは感作より１４〜
１８日後に使用する。レスポンスに対するセロトニンコ
ンポーネントを排除するために、噴霧チャレンジ５分前
にラットを３０ｇｍ／ｋｇのメチルセルシトの静脈注射
を行なっておく。

ラットを３％のＥＡを含む生理食塩水の噴霧を正確に１
分間行ない、その後、更に２５分から３０分間にわたり
、ラットの呼吸様式を記録する。そして、この呼吸記録
より連続して起こる呼吸困難の持続時間を測定した。

化合物は一般的に腹腔内接種ならチャレンジ１時間前、
また、経口投与ならば、チャレンジ１時間３０分前にそ
れぞれ投与する。またそれら化合物はジメチルスルホキ
サイドに融解するか、あるいは０．１％メトセル及び０
．５％ツイーン８０に懸濁する。接種量は２ｍｌ／ｋｇ
（腹腔内）あるいは１０ｍ１／ｋｇ（経口）である。経
口投与に先立ち、ラットは一晩絶食させる。

化合物の活性能力は賦形剤投与コントロール群と比較し
、それらの呼吸困難の持続症状の減少能力により検討し
た。通常、化合物は一連の投与量において評価され、Ｅ
ＤＳ。が決定される。これは用量（■／ｋｇ）において
、症状の持続を５０％阻止するものとして、定義される
。

ＰＡＦ−悸４　“・　アーセイ ３５から４０ｇの雌のスプラーグーダウレイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを一晩絶食させる。血小
板活性因子、ＰＡＦ、（Ｌ−レシチンローアセチル０−
アルキル）１μｇ１０．１ｍＪをラットの足の足下に接
種する。評価すべき化合物を水溶性ｌｕ剤（０，９％ベ
ンジルアルコール、０．５％ツイーン８０．０．４％メ
チルセルロース）とよくまぜあわせ、これを０．１ｎｌ
、ＰＡＦ投与投与３荊ＰＡＦ投与後、１、２、３、及び
４時間目に、動物をテストする。

チューチュー鳴き出すレスポンスを引き起こすのに必要
な圧力（ｉｍｌｌｇ）として限定されている発声限界値
が、対何の足にも両方接種して、記録された。５３ｍｍ
Ｈｇ以上の圧力をかけた動物はいない。

痛覚過敏は、正常足に比較することにより、その発声限
界値がどれだけ減少したかによって定義される。

痛覚過敏の阻止率はコントロールに対して２００％以上
の発声限界値を持つ動物の割合から算定した。

ブルワアーズ（Ｂｒｅｗｅｒ’　ｓ）イースト（Ｙｅａ
ｓｔ）痛覚過敏アッセイイースト痛覚過敏に対する標準
的な方法〔ウィンター、シー、ニー、　（Ｗｉｎｔｅｒ
．　ｃ。

Ａ．）、等、ジエイ．ファーム、イクスプ．テラ。

（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．）　、第
１５０巻、第１６５−１７１頁（１９６５））を使用し
た。

雌のスプラーグーダウレイ　（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）ラット、３５−４０ｇ，を−晩絶食させる。プ
ルファーズ（Ｂｒｅｗｅｒ’　ｓ）イーストの５％溶液
（０．１ｍｌ容ｉｔ）をラットの足に接種する。その２
時間後に、水溶性賦形剤とよくまぜあわせた化合物を経
口投与する。投与後１時間（イースト投与後３時間）し
たら、発声限界値を記録する。痛覚過敏に対する阻止率
は２５ｍｍＨｇ以上の発声限界値を持つ動物の割合によ
り決定される。

構造式Ｉなる化合物の予防上あるいは治療上の投与量と
いうものは、処理される時の条件の激烈な状態や、構造
式Ｉなる化合物のそれぞれの特色、あるいは、その投与
ルートにより、変化するという重要性をもっている。更
に、個々の患者の年齢、体重、レスポンスによっても変
化するものである。

一般的に、抗喘息、抗アレルギーあるいは抗炎症として
使用あるいは、細胞保護以外で使用する時の−日の投与
量は、哺乳動物の体重１　ｋｇについて、約Ｑ、ＯＯ１
■から約１００■の範囲内であり、１ｋｇあたり約０．
０１■から約１０ｏｗまでが好ましく、また、最も好ま
しい量は、１　ｋｇあたり、０．１から１■であり、一
度に投与してもよいし、分けてもよい。一方、ある種の
場合においては、これら限定量以外の量を投与する必要
もでてくる。

構造式Ｉなる化合物を細胞保護剤と使用する時の適正量
はとりわけ損傷細胞の治療に対する適用であろうと、今
後の損傷を避ける為の適用であろうとも、損傷細胞の性
質による（例えば、胃腸潰瘍形成対、腎症壊死）、また
、その適正量は原因因子の性質にもよる。

今後の損傷を避けるための構造式Ｉなる化合物の使用の
一例として別な方法では損傷の原因となるような（例え
ば、インドメタシン）非ステロイド系抗炎症剤との構造
式■なる化合物の併用もありうる。その様な使用に際し
て、構造式Ｉなる化合物の投与は、Ｎ５ＡＩ　Ｄの投与
３０分後の前３０分から行なわれるものである。好まし
くは、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄの以前あるいは同時投与が好まし
い、（例えば、混合投与形態）。

哺乳動物とりわけ人体の細胞保護を含む構造式■なる化
合物の効果的な一日の投与量は、一般的に約０．１ｍｇ
／ｋｇから約１００　ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、
約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。

投与量は、一度にまとめてもよいし、個々の量に分けて
もよい。

本発明の薬剤組成は活性成分としての構造式Ｉなる化合
物を含みあるいは、それについての薬剤的許容塩類を含
むものであり、更に、薬剤的許容キャリヤー、または任
意に他の治療的成分をも含むものである。“薬剤的許容
塩類”という用語は、無機塩基あるいは酸、及び有機塩
基あるいは酸を含む薬剤的に許容されうる非毒性の塩基
あるいは酸よりなる塩を示すものである。

塩類は、アルミニウム、アモニウム、カルシウム、銅、
第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、３価マンガ
ン、２価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びそ
の他類似体を含む無機塩基より得られるものである。特
に好ましくは、アルニウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。また、
薬剤許容有機的非毒性塩基より得られる塩類はプライマ
リ−、セコンダリー、及びターシャリ−アミン、置換ア
ミンの塩類であり当然、置換アミンや環式アミン及び塩
基性イオン交換レジンなどからも得られる。例えば、ア
ルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジ
エチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グ
ルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル
アミン、リジン、メチルグルコサミン、モルフォリン、
ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、ブロカイ
ン、プリン、セロプロミン、トリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリプロピルアミン、トロメサミン等など
である。

本発明の化合物が塩基性ならば薬剤的許容非毒性酸は無
機及び有機酸も含むものである。例えば酢酸、ベンゼン
スルフオニツク、ベンゾイック、カムフォルスルフオニ
ツク、クエン酸、ヒドロプロミンク、ヒドロクロリンク
、イセチオニック、ラフチック、マレインク、マリツク
、マンデリック、メクネスルフォニフク、ムシツク、ニ
トリツク、バモイック、パントセニック、ホスフォリン
ク、スクシニック、スルフリック、タータソックなどの
酸及び、ｐ−トルエンスルフオニツク等などである。特
に好ましいものとして、臭酸、塩酸、リン酸、及び硫酸
などである。

種々の場合における最もよい投与ルートは、治療を受け
る側の状態の本質や厳密さ及び活性成分の性質などにも
よるが、これら化合物の構成要素には、経口、直腸、局
所、非経口（皮下、訪中、静脈中を含む）、目（眼病用
）、肺（鼻あるいは口内吸入）、あるいは、経鼻投与な
どの投与に適した組成が含まれている。これらは常に、
単一投薬形態をとっており薬剤学において公知の技術と
してよく知られている、種々の方法により調製されてい
る。

投薬形態とは、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液
、カプセル、クリーム、軟膏、噴霧及び類似投与形態な
どを含むものである。

静脈内投与として、その構成成分が使用される時は、抗
喘息、抗炎症、及び抗アレルギー用としての適用量の範
囲は一日につき体重１　ｋｇに対して、構造式Ｉなる化
合物の約０．００１■から約１０■（好ましくは、約０
．０１■から約１■）であり、また細胞保護剤として使
用する時も同様に、約０．１■から約１００■（好まし
くは、約１■から約１００■でありとりわけ、約１■か
ら約１０■がより好ましい）である。

経口投与時の適用量は、抗喘息、抗炎症、あるいは抗ア
レルギーに対して、構造式ｌなる化合物を一日、体重１
　ｋｇにつき約０．０１■から約１００■であり、好ま
しくは、約０．１■から１０■である。また細胞保護用
としては、約０．１■から約１００■（好ましくは、約
１■から約１００■であり、とりわけ、約１０■から約
１００■がより好ましい）である、吸入法により投与す
る時は、本発明の化合物は圧縮パックするか、ネブライ
ザーにより霧状にして噴霧するのが便利である。あるい
は粉末として、その構成物がある適当装置により吸入さ
れる様なカートリッジであってもよい。

好ましい吸入用の噴出システムとしては、吸入している
量の計量ができる（ＭＤＩ）噴霧器がよい。それは、ス
プレー用のフルオロカーボンガスにより懸濁液あるいは
溶液を噴霧するものである。

化合物Ｉの局所用に適した処方には、皮膚内導入装置、
噴霧、クリーム、軟膏、ローション、散布剤及び類似方
法がある。目の疾患に対する治療には、眼処方に適した
、溶液あるいは懸濁液中に０．００１−１％の重量で構
造式Ｉなる化合物を含む、眼投与用の調製がなされる。

実際に使用する時には、構造式Ｉなる化合物は一般的な
薬剤上のカップリング技術により薬剤キャリヤーと活性
成分を完全に混合して併用されるべき物である。

キャリヤーは、投与上の必要に応じた調製形態を取るた
めに多種類の様式が使用される０例えば経口あるいは非
経口（静脈内を含む）。経口的投薬形態を調製するには
、製剤上、使用される媒体が利用される。例えば、水性
グリコール、オイル、アルコール、香料、防腐剤、着色
剤及び経口使用時の液性調製物の様な類似体。例えば、
懸濁液、エリキシル、及び溶液、あるいは１．スターチ
、砂糖、微細結晶セルロース、希釈液、造粒因子、潤滑
剤、結合剤、崩解剤、などのキャリヤー及び経口使用時
の固型調製物の様な類似体。例えば、粉末、カプセル、
錠剤であり、液状よりも好ましい固型経口製剤である。

投与上の簡便さから錠剤及びカプセルがもっとも経口投
与単一形態としてすぐれているとされる。当然、その時
には、固型薬剤的キャリヤーが使用されている。もし必
要ならば、標準水あるいは非水性技術により錠剤をコー
ティングしてもよい。

上記に示した一般的投薬形態に加えて、構造式Ｉなる化
合物は、制御付き発散手段により投与されるか、あるい
は、Ｕ、Ｓ、特許第３，８４５，７７０　　。

３．９１６，８９９　：　３，５３６．８０９　：　３
．５９８．１２３　：　３，６３０．２００：及び４．
００８，７１９記載の噴出装置により、投与されるか、
または両方の方法により投与されるであろう。それに間
する明細は参考としてここに含まれている。

経口投与として適している本発明の薬剤構成物は個々別
々の単位としても提供される。例えば、予かしめ決めら
れた活性成分の量をそれぞれ含むカプセル、カシュ剤あ
るいは錠剤、または、粉末、あるいは、顆粒、または水
性溶液、非水性溶液、水中油乳剤、油中水乳剤などの溶
液あるいは懸濁液などである。この様な構成成分の調製
は、どんな製剤方法を用いてもよいが、すべての方法が
、一つあるいはそれ以上の必要成分からなる活性成分と
キャリヤーとの混合を導びくステップを含むものではな
い。

一般的に、構成成分は活性成分と液性キャリヤーあるい
は、微細に分割した固型キャリヤー、あるいはその両者
と、均一にしかも完全に混合され、調製される。そして
、もし必要ならば、要求にあわせてその型体を形成する
。例えば、錠剤は圧縮あるいは、成形法により、任意に
一つあるいはそれ以上の副成分と伴に調剤化される。圧
縮錠剤は、粉末あるいは顆粒のようなフリーフローイン
グツオーム（ｆ、ｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ　ｆｏｒｍ　
）の活性成分を任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈液
、表面活性剤あるいは分散剤などと伴に、適当な機械で
圧縮して、作られる。

成形錠剤とは適当な型込機により、粉末化合物を不活性
溶液の希釈液で湿らせ、混合して成形したものである。

要求に応じて、これら錠剤は約２．５■から約５００■
の活性成分を含むことができ、また、カシェ剤あるいは
カプセルも、それぞれ、約２．５■から約５００■の活
性成分を含む。

以下に構造式Ｉなる化合物の薬剤投薬形態の実例を示す
。

ン　・　部２゛１０Ｍ、　　　　　　　　　　工Ｌｉ構
造式Ｉなる化合物　　　　　　　　　１０メチルセルロ
ース　　　　　　　　　　　５．０ツイーン８０　　　
　　　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　
　　　　　　９．０ベンザルコニウム　クロライド　　
　　　１．０注射用の水を加えて総量１ｍｌ１とする錠
−一眉　　　　　　　　　　　　　　　玉Ｚ症徂構造式
Ｉなる化合物　　　　　　　　　　２５徽細結晶化セル
ロース　　　　　　　　４１５プロピトン　　　　　　
　　　　　　　　１４．０プレゲラチナイズドスターチ
　　　　　　４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　２．５カプセル　　　　　　　　　　　　　
ユＺ左プ皇ユ構造弐Ｉなる化合物　　　　　　　　　２
５ラクトースパウダー　　　　　　　　　５７３．５ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５構造式■
なる化合物に加えて、更に本発明の薬剤構成成分は、そ
の他の活性成分を含む。例えば、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡ　Ｉ　Ｄ５　
）　、未梢鎮痛剤たとえば、ゾメビラク、ジフルニサル
、及び類似体などである。構造式Ｉなる化合物と二次的
活性成分の重量比は多様性をもち、それら成分の効果に
より左右される。一般的に効果的投薬量は使用時に決め
られる。たとえば、構造式■なる化合物がＮ５ＡＩＤと
供に併用される時は、Ｎ５ＡＩＤに対する構造式■なる
化合物の重量比は、だいたい、約１０００：１から約１
　：　１０００に及ぶ。更に構造式Ｉなる化合物がその
他の活性成分と併用される時にも、その範囲内にあり、
それぞれ活性成分の効果的投薬量が使用される。

Ｎ５ＡＩＤ３は５つのグループに分離される。

（１）　　プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）　　フエナム酸誘導体 （４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体及び（５）オキ
シカム あるいはそれらの薬剤的許容塩類などである。

本発明の範囲内にあるＮ５ＡＩＤｓは、ＥＰ１４０．６
８４の明細書中にある。

構造式！なる化合物を含む薬剤構成成分はロイコトリエ
ンの生合成の阻害剤でもあり、ＥＰ１３８．４８１（４
月２４日、１９８５）　、ＥＰ１１５，３９４　　（８
月８日、１９８４）　、ＥＰ１３６．８９３　　（４月
１０日、１９８５）、及びＥ　Ｐ　１４Ｑ、７０９　　
（５月５日、１９８５）の明細書中に記載されており、
この中に参考として含まれている。

構造式■なる化合物は、ロイコトリエン拮抗剤と、供に
併用されることもある。例えばＥｒ’１０６，５６５（
４月２５日、１９８４）、及びＥ　Ｐ　１０４．８８５
（４月４日、１９８４）において、この中で参考として
含まれている明細書中にある。またその他公知の方法と
して知られているものもある。例えば、ヨーロッパ特許
出願第５６．１７２（７月２１日、１９８２）及び第６
１，８００　（１０月６日、１９８２）あるいは、Ｕ、
に、特許明細第２．０５８，７８５における明細書中に
あり、参考として、この中にも含まれている。

構造式■なる化合物を含む薬剤構成成分は二次的活性成
分として、プロスタグランジン（スロンボキサンを含む
）拮抗剤でもあり、Ｅ　Ｐ　１１，０６７（５月２８日
、１９８０）　、ＥＰ１６６．５９１　　（１月１日、
１９８６）あるいはＵ、　Ｓ、　４，２３７．１６０の
それら明細書の中に記載されている。また、それらはヒ
スチジンデカルボキシラーゼ阻害剤であるα−フルオロ
メチルヒスチジンをも含み、Ｕ、Ｓ。

４．３２５，９６１において記載されている。更に構造
式■なる化合物は、Ｈ，あるいはＨ２レセプター拮抗剤
とも有効的に併用される。例えば、ベナドリル、ドラマ
ミン、ヒスタジル、フエネルガン、チルフェナジン、ア
セタマゾール、シメチヂン、ラニチヂン、ファモチヂン
、アミノチアジアゾールなどがＥ　Ｐ２Ｏ，６９６（１
２月２日、１９８１）の明細書中にある。例えばＵ、Ｓ
、特許第４　、２８３　、４０１３、第４．３６２，７
３６　、及び第４，３９４．５０８の明細書中にある吻
などである。又、薬剤構成成分としてＵ、Ｓ。

特許第４．２５５．４３１の明細書中にある、オメプラ
ゾール等の様なＫ”／）ド　ＡＴＰａｇｅ阻害剤をも含
むものである。その他有効利用される薬剤構成成分はネ
イチ＋−（Ｎａｔｕｒｅ）　、第３１６巻、第１２６１
−１３１頁、１９８５、に記述されているセロトニン拮
抗剤であるメチセルギド等との併用がみられる構造式Ｉ
なる化合物を含むものである。このパラグラフにおける
それぞれの参考資料は、参考として、ここに含まれてい
る。

本発明における構成成分の二次的活性成分がスロンボキ
サン合成阻害剤であるならば、その様な阻害剤はＵ　Ｋ
　２．０３８．８２１　　（例えば、ＵＫ３７２４８及
びダシキシベンヒドロクロライド）　、Ｕ、Ｓ、Ｐ。

４．２１７．３５７（例えば、Ｕ　Ｋ３４７Ｂ？　）　
、Ｕ、Ｓ、Ｐ。

４．４４４，７７５　　（例えば、ＣＧ　３１３０８０
　”）　、［１，Ｓ、Ｐ。

４．２２６，８７８（例えば、ＯＮＯ０４６）　、ＩＪ
、Ｓ、Ｐ、　４，４９５．３５７（例えば、Ｕ６３５５
７　Ａ）　、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　４，２７３，７８２（例え
ば、Ｕ　Ｋ　−３８４８５）、あるいはＢＰ９８，６９
０（例えば、ＣＶ−４１５１）の明細書中にあるもので
ある。

以上併用構成成分は、経口あるいは非経口、例えば、吸
入、局所、直腸などの非経口、の投与経路により適当な
投薬形態をもち、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、溶
液、あるいは類似形態、で投与すべきである。経口投与
に際しては、懸濁エマルジョン等、又、非経口投与に際
しては、静脈内接種用の溶液として、また、局所投与に
際しては、軟膏、経皮的パンソウコラ等による。これら
併用構成成分も上記説明した構成成分と同様に形成され
る。

しかしながら、種々の患者に対する特異的投薬レベルと
いうちは、使用される特異的化合物の活性、年令、体重
、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速
度、併用薬剤及び治療中の特定疾患の重さく５ｅｖｅｒ
ｉｔｙ）などの種々の要因によって左右されるべきもの
であることはよく知られる所である。

本発明の化合物は以下の方法により調製される。

方法Ａ　非インドール前駆体より ａ）フィック＋　−（Ｆｉｓｃｈｅｒ）環状化反応コレ
ら化合物Ｅ＝Ｃ（ｈＲＩ３、Ｃ０ｚＯＨ５ＣＯＮＲ”Ｒ
”　。

Ｃ０ＮＨＳＯ□Ｒ’）は、標準フィッシャーインドール
合成条件を使用して、調製した。（例えば、“ヘテロシ
フリック　コンパウンズ”　（”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”）第２５巻、パートＩ、■、
■、ダブル、ジェイ、ホーリーハン、（Ｗ、　Ｊ、　Ｈ
ｏｕｌｉｈａｎ）、著、インターサイエンス（Ｉｎｔｅ
ｒｓｃｉｅｎｃｅ）　％ジョン・ウィリー（Ｊｏｈｎ　
Ｗｉｌｅｙ）及びソング（Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　、１９７９、のレビュー参照）。

つまり、２０℃の還流温度によるアルコール性溶剤中に
おいて、ヒドラジン↓とα−ヘテロケトンｌを処理して
、土を産生ずる。アルコール性溶剤の実例としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ｔｅｒ　ｔ
−ブタノール、ｔｅｒ　ｔ−アミルアルコール及びその
類縁体である。ヒドラジン窒素の置換基がＨであれば、
この方法より得られる化合物は構造式■−ａとなる。

ｂ）　　Ｎ−クロロアニリンより 土（Ｅ−ＣＯ２ＲＩ　’） Ｎ−クロロアニリンＭはインサイチュ−（ｉｎＳｉ　ｔ
ｕ）でｔ−ブチルヒポクロライドあるいはその他の塩素
付加物質により形成される。（ピー・ジー・ガスマン（
Ｐ、　Ｇ、　Ｇａｓｓｍａｎ）及びティー・ジェイ・フ
ォンベルゲン（Ｔ、　Ｊ、　Ｖａｎ　Ｂｅｒｇｅｎ）　
、ジェイ・アメル・ケム・ツク（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）、第９５巻、第５９０頁（１９７
３）、参照）。

ヱとチオケトンｌとの反応は低温（−７８℃→−２３℃
）で行なわれ、その後、トリアルキルアミン塩基ととも
に処理され（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、等）、３−チオインドールＩを与える
。

方法Ｂ　インドール前駆体より ａ）　メチル化エンアミン ｌ−ａ 二 二 亘 方法Ａの過程を使用して、化合物Ｖｌ−ａを調製する（
■−ａとしても表記されている）、この化合物は、レー
ニイ−（Ｒａｎｅｙ）ニッケルにより脱硫化されインド
ール−■−を産生ずる。

タイプ■のインド−口における窒素原子の脱陽子反応を
強塩基（ＥｔＭｇＢｒ、　ＭｅＭｇＢｒ、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム、ヘキサ
メチルジシルアミン、等）により行ない、チオ化反応試
薬とそれらの結果より得られた塩との反応で３−チオイ
ンドール、■−を産生ずる、時には、Ｒ’ＳＣｆ試薬の
同時使用もありうる。

またトリエチルアミンの様な弱塩基もＨＣＩ構造体の中
和に際して必要である。

ｂ）窒素原子部位におけるアルキル化 化合物■−ａ　（方法Ａより産生）の塩基（リチウムジ
イソプロピルアミド、カリウムへキサメチルジシルアミ
ド、エチルマグネシウムプロミド、カリウムヒドライド
等）による脱陽子化及び産生アニオンとベンジルハライ
ドあるいは置換ベンジルハライドとの反応により土を得
る。

ｃ）　　Ｎ−ベンジルインドールの硫化土 選択的に土の硫化物誘導体を弱塩基存在下で置換サルフ
ェニルハライドの還流温度を０℃にして、反応させ、溶
剤（例えば、メチレンクロライド、クロロホルム、１．
２−ジクロロエタン）中においてＮ〜ベンジルインドー
ル誘導体人工より産生ずる。

方法Ｃ官能基の操作 ａ）　スルホキサイド及びスルホンの調製ｎｚ ■ ± 土のスルホキサイド及びスルホン誘導体をメタ−クロロ
ベルベンゼン酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、ヒドロゲノ、ベルオ
キサイド、過酢酸、オキソン及び類縁体よりなる、よ（
知られている酸化剤を使用して、方法Ｃ（ａ）に示しで
ある通りスルホキサイドあるいはスルホン前駆体より、
産生ずる。同様にして反応中間体としてｌのスルホキサ
イド及びスルホン誘導体も得られる。酸化剤の使用量の
制限あるいは反応経過の追跡は、スルホキサイドの分離
を考慮してのものである。

ｂ）炭素のアルキル化 ±（ＩＥ−Ｃ（ｈＲ”、　Ｃ０ＪＲ”Ｒ”、　ＣＨＯ）
−ｂ Ｅ基に対するα−炭素の脱陽子化反応は、−７８℃から
０℃の間において不活性溶剤（例えば、テ　　、：トラ
ヒドロフラン、エーテル、トルエン、あるいはそれらの
混合液）中で、リチウムあるいはカリウムジイソプロピ
ルアミド（カリウムへキサメチルジシルアミドあるいは
ＫＨ）などの強塩基により行なわれる。産生エルレート
とアルキル化試薬　　４）（Ｒ”　　−ＬＧ　：　ＬＧ
＝Ｃ［、、Ｂｒ　、ｒ、０−トシル、０−メシル、ＲＺ
は低級アルキル）の反応は一７８℃より、溶剤の還流温
度によって行なわれ、相当するアルキル化化合物１−ｂ
が得られる。

ｃ）　　Ｅの酸化及び還元 土’　　　　　　　　　　Ｉ−ｃ ＢＨｆｆ’ＳＭｅｚ／１１（ＯＣＩＩｓ）ｓあるいは　
Ｂ１１１ スウアーン酸化あるいは モファット酸化 ０　　　　　　　ピリジニウム　ジクロメートＣ−）１ 土の酸化あるいは還元誘専体目−Ｃ）は上記方法により
調製される。

ｄ）　アミド及びテトラゾールの調製 Ｓｏ　（ＬＧ　’　）　ｚ （Ｅ＝ＣＯｔＨ）　　　（ＣＯ（ＬＧ’））ｚあるいは １！ｔｏ−Ｃ−ＣＪ　／ｌ！ｔ３Ｎ （ＬＧ’−Ｃ１あるいはＢｒ） Ｎ）Ｉｆｆあるいは　　　　　　Ｒ４ 蔦 あるいは Ｈ，ＮＲ”あるいは　　　　　　Ｒ Ｎ）ＩＲ２Ｒ” ピリジン （ＮＲ”Ｒ”＝ＮＨｚ）　　　　　　　　Ｒン ハ Ｒ＆ Ｖｌ　（ＬＧ’、ＬＧ’あるいは ０Ｃ−ＯＥｔ） ＼ノ＾＼ 〉ン ■（±） 〉二 ｎｚ 活性化カルボン酸誘導体、■−の産生と、アンモニアと
の反応によりアミド■を得る。この化合物は脱水反応に
よりニトリル入を与え、これは、順次、種々のアザイド
による反応で、テトラゾール団を再生する。−■−ζ■
は倶に構造体上として表記される。

１皿 Ｂｎｚ± ■とスルホンアミド誘導体１且との、トリエチルアミン
の様な弱塩基存在下での反応は上のアシルスルホンアミ
ド化合物を与える。

当業者において公知の技術として、上記方法においては
、適当な保護基によって、それら官能基を保護すること
が考えられている。また、これら方法において、種々の
反応段階で次々に官能基を変化させる時には、加水分解
、エステル化、酸化、還元等による標準的転換方法が使
用される事もよ（知られている。

上記方法Ａ及びＢの参考として、使用ベンジルハライド
（Ｂｎｚ−ｈａｔ　、ここでＲ’＝Ｒ’＝Ｈ）を第２表
で示す： 第２表 １、　　　Ｃ１４−ＣＩＨ４−クロロベンジルクロライ
ド（アルドリッチ化学社） ２、　　　ＣＩ！４−ＯＭｅ　　ＩＩ　　　　４−メト
キシベンジルクロライド（アルドリッチ） ３、　　　Ｃ１２−Ｃｆｆｉ　　　４−ＣＡ　　２，４
−ジクロロベンジルクロライド　（アルドリッチ） ４、　　　Ｂｒ　　　２−Ｃｆｆｉ　　１Ｉ２−クロロ
ベンジルブロマイド（アルトリフチ） ５、　　　ｎｒ　　　３−Ｃｍ！　　ＩＩ　　　　３−
クロロヘンジルプｏｖイド（アルドリッチ） ６、　　４−Ｆ　　３−ＣＩ　　）ｌ　　　　４−フル
オロベンジルブロマイド（アルドリッチ） ？’、　　　Ｂｒ　　　４−Ｃｈ　　ｔｌ　　　　４−
トリフルオロメチルベンジルブロマイド　（アルトリフ
チ） 第　２　表（つづき） ８、　　　Ｃ１４−ＣＯＪｅ　　Ｈ４−カルボメトキシ
ベンジルクロライド（ジャール、アメル、ケ ム、ツク（１９５０）第７２巻、第 ５１５２頁） ９、　　　Ｃ１４−５Ｍｅ　　　ＩＩ　　　４−メチル
チオベンジルクロライド（ケム、アブストル、第５６巻
、 第４７７３！￥（１９６２）） １０、　　　Ｃ１４−４−３（０）　　Ｉ　　　４−メ
チルスルフィニルベンジルクロライド（シー、ニー、第
８４ 巻、第１０５２２７ｈ　（１９７６）　）１１、　　　
Ｃ１４−５（０）Ｊｅ　Ｈ４−メチルスルホニルヘンシ
ルクロライド（シー、ニー、第７８巻、 第１１１３２５ｑ（１９７３）） １２、　　　Ｂｒ　　　４−ＮＯｘ　　　Ｈ４−−１−
トロヘンシルフロマイト（アルドリッチ） 第　２　表（つづき） １３．　　Ｃ１４−Ｃ４−Ｃ０Ｎ　　Ｈ４−ジメチルカ
ルボキサミドベンジルクロライド １４、　　Ｃ１４−３４−３（０）Ｊ　Ｈ４−ジメチル
スルファモイルベンジルクロライド（シー、ニー。

第８４Ｓ１第１３５４８４ｒ（１９７６））１５、　　
Ｃ１４−ＣＯＪ　　　Ｈ４−カルボキシベンジルクロラ
イド（アルドリッチ） １６、　　Ｃ１４−（：ＯＭｅ　　　Ｈ４−アセチルベ
ンジルクロライド（シー、ニー、第９３ｔ１、 第２３０００４（１９８０）） その他調製方法１及び２の方法により調製される構造式
■なる１−ベンジルフェニルヒドラジンは、第３表に示
しである。

第３表 １、　２−Ｍｅ、ＩＩ、Ｈ４−Ｃｊ！　、ＨＨ，Ｈ１−
（４−クロロベンジル）−１−（２−メチルフェニル）
ヒド ラジンヒドロクロライド ２、　３−Ｆ、Ｈ，Ｈ４−Ｃｆｆｉ、ＨＨ，Ｈ１−（４
−クロロベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）ヒ ドラジンヒドロクロライド ３、　２．４−ＣＩｔｚ、Ｈ４−ＣＩ　、ＨＨ，Ｈ１−
（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロフェ
ニル）ヒ ドラジンヒドロクロライド ４、　４−Ｆ、Ｈ，ＨＩｌ、ＨＨ，Ｉｌ　　　１−（ベ
ンジル−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン ヒドロクロライド ５、　４−Ｆ、Ｈ，Ｈ４−ＯＭｅ、ＨＨ，Ｈ１−（４−
メトキシベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒ ドラジンヒドロクロライド 第　３　表（つづき） ６、　４−Ｆ、ＩＩ、Ｈ３，４−Ｃ１ｘ　　ＩＩ、Ｈ１
−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フロロフ
ェニル）ヒ ドラジンヒドロクロライ ド ７、　４−Ｆ、Ｈ，ＩＩ　　　ＨＪ　　　’　　ＣＨｌ
Ｈ１−（１−（フェニル）エチル）　−１−（４−フル
オロフェ ニル）ヒドラジンヒドロ クロライド ８、　２−Ｆ、Ｈ，１１４−Ｃ１，ＨＨ，Ｈ１−（４−
クロロベンジル）−１−（２−フルオロフェニル）ヒ ドラジンヒドロクロライ ド 第　３　表（つづき） １−ペンジルフヱニルヒドラジン ９、　４−ＣＰｓ、１１．Ｈ４−Ｃｍ！、ＨＩＩ、Ｈ１
−（４−クロロベンジル）−１−（４−トリフルオロメ
チルフ ェニル）ヒドラジンヒド ロクロライド １０、　４−３Ｍｅ、Ｈ，Ｈ４−Ｃ１、ＨＨ，Ｈ１−（
４−クロロベンジル）−１−（４−メチルチオフェニル
） ヒドラジンヒドロフロラ イド １１、　２−ＣＯ２−Ｃ０（、４−Ｃｆ　、ＨＨ，Ｈ１
−（４−クロロベンジル）−１−（２−イソプロピルフ
ェニル） ヒドラジンヒドロフロラ イド 以下の略語の意味を示す。

Ｍｅ＝メチ“ル Ｂｚ＝ベンジル ｐｈ　＝フェニル ｔ　−Ｂｕ　＝ｔｅｒｔ−ブチル ｔ−Ｐｒ＝イソプロピル （−Ｃ，）ｌ、、＝ａシクロヘキシル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル Ｃ−＝シクロ Ａｃ　−アセチル Ｔｚ＝５−テトラゾリル 以下の化合物（第１表）は、本発明の範囲内にある。

第　　１　　表 新規３−へテロ−１１Ａ−Ｎ−ペンジルーインドール エーコ＝り：＝り＝＝り＝コ＝コ；り：コーロ　　　ロ
　　　　　　　ロ　　　ロ　　　ψ硝ψψψψψ　ψ　
ψ　リψ ＝冨閃＋ｆ−閃＝　工　；＝ ＝工＝閃＝＝≠＝　＝　閃工 の　　リ　　の　　膿　　の　　１　　ロ　　ロ　　　
　　３　　　　−　　〇ロ　　　ロ　　　　　　　　　
　　　　　　　ロ　　　　　　　ロ　　　　　　　ロψ
　　　リ　　　（／ｌ　　　　ψ　　　ψ　　　ψ　　
　ψ　　　哨　　　の　　　ψ　　　ψ　　　ロ　　　
ψ！　ｅｅｌ　ｗｓ閃＝＝＝＝閃士ニー＝ロ　　　ロ　
　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　ロ　
　　ロ　　　ψψψψのψりりψψψψ　ψ 一＋２＝閤＝＝１□＝冨＝コ■＝＝１□２−＝閤＝＝；
ｊ−零ｍ＋ツＩ：；：□ＺＷ本発明は以下の実施例によ
り、更に説明される。

これらは、例証であって、限定されるものではない、す
べての反応温度は摂氏表示である。

１−（ｐ−クロロベンジル）　−１−（４−（ｉ　−プ
ロピル）フェニル〕ヒドラジンヒドロクロライ１７．９
ｇの４−イソーブロビルフヱニルヒドラジン、３００ｃ
ａｌの乾燥トルエン、１９．１　ｇの４−クロロベンジ
ルクロライド、及び１．１６　ｇのテトラ−ｎ−プチル
アモニウムブロマイドの混合液を４時間、還流加熱する
。

反応混合液を室温に戻どしエーテル及び０．　Ｉ　ＮＮ
ａ０■（１００ｍｊりを加えて希釈する。有機層を分離
抽出して、水及び塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する
。濾過し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで濃縮してオレンジ色油状
成分として得る。この物質をヘキサン−エーテル、２：
１の混合液で溶解し、乾燥ＨＣｌガスを吹き付ける。産
生固型物を真空濾過により集め標記化合物として得る。

そしてこれを次の反応に使用する。

方韮二」− 機械的攪拌ができ、窒素引入口をもつ乾燥した５Ｅフラ
スコの中に４−イソプロピルフェニルヒドラジンヒドロ
クロライド（１８６，６ｇｍ、　１ｍｏｌ）及びトルエ
ン（１，２１）を入れ、瞬間的に窒素ガスを吹き込む。

トリエチルアミン（２０２ｇｍ、２ｍｏｌ）、テトラ−
ｎ−フ゛チルアモニウムフ゛ロマイド（１０ｇｍ、　０
．０３ｍｏｌ）及び４−クロロベンジルクロライド（１
６０ｇｍ、１ｍｏｌ）を更に加え、これら混合物を４時
間、還流加熱した。反応混合液を室温に戻し、濾過して
、残存トリエチルアミンを除去して、約６００ａｌｌに
まで濃縮した。

トルエン（２，５Ｊ）及びエーテル（１，２ｊ？）を加
え、混合液を０℃に冷却し、ＨＣＩＩ　（１ｍｏｌ）を
含むトルエン溶液で処理する。産生ヒドロクロライド塩
を０℃に一装置いて、吸水濾過により結晶化した。エー
テル洗浄後、乾燥（２５℃１０．４ｔｏｒｒ）　Ｌ／て
標記化合物を得た。

星袈−１ １−（ｐ−クロロベンジル）　−１−（４−（ｔ−５１
ｇのｔｅｒ　ｔ−ブチルアニリン、７００ｎ＋ｊ！のト
ルエン及び５３ｇの４−クロロベンズアルデヒドの混合
液を水を除去して、還流加熱した。１時間反応溶液をｉ
ｎ　ｖａｃｕｏで除去し、８００ａｌｌの乾燥テトラヒ
ドロフランに移し変えた。１００ＩＩ１１のエタノール
に２１．５ｇのナトリウムシアノボロヒドライドを含む
溶液を更に加え、産生混合液に酢酸（２０ｓｊりを徐々
に加えることによって酸性化した。

一夜攪拌後、反応混合液を０℃に冷やし、過剰量の３Ｎ
塩酸を加えた。産生沈澱物を真空濾過で集め、エーテル
で２度洗浄し、ｉｎ　ｖａｃｕｏで乾燥後Ｎ−（ｐ−ク
ロロベンジル）−４−ｔ−ブチルアニリンヒドロクロラ
イド塩を得た。

ス±ヱ１−１ ステップ１によるヒドロクロライド塩５０ｇ。

５００ｓｊ２の水、２５０ｍｌのエーテル及び１７０ｎ
ｕのＩＮ塩酸の懸濁液を５０ｖａｎの水に１２．３ｇの
亜硝酸ナトリウムを含む溶液で処理する。２時間室温で
攪拌後、反応混合液を２回エーテル抽出する。混合抽出
物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。

濾過及び：ａ縮によりＮ−ニトロソ−Ｎ−（ｐ−クロロ
ベンジル）−４−ｔ−プチルアニリンヲ得る。

スーープ　３ 冷しながら（０℃）、ステップ２によるニトロソ誘導体
２５ｇと５００ｒｇｌｌのテトラヒドロフランの混合液
を攪拌し、ジイソブチルアルミニウムヒドライドのＩＭ
ｔ９液を含むトルエン溶液２８５ｍＡで処理する。室温
で２日間攪拌を続け、その後４時間還流する。反応混合
液を冷却し、希釈塩酸中に注意深くそそぎ込む。産生混
合物を酢酸エチル（３回）で抽出する。

混合抽出物を減圧下で乾燥させる。この様にして得られ
た物質をヘキサン、酢酸エチル（１：１）の混合液に溶
解して、乾燥ＨＣｌガスを吹き付ける。産生固型物を真
空濾過により集めた。この物質はこれ以上の精製なしに
使用される。

更に、ヒドラジン出発材料はわかっている（例えば、Ｅ
Ｐ１６６．５９１の実施例１参照）。

星翌−エ １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−ビフェニル　
ヒ゛−ジンヒドロクローイ゛ 出発材料としては、４−アミノビフェニルが使用される
が標記化合物は、調製２の方法で得られる。

Ａ、メチル２．２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタノエート（化合物１）ス±ヱエ上 ２００１ａｌの乾燥メタノールに含まれている１０ｇの
２，２−ジメチル−４−オキソ−ペンタノイックアシッ
ドの溶液を攪拌し、３．７５ｎｊ！のプロマインを１５
分かけて滴下し処理する。反応混合液を２時間室温で撹
拌し、２時間還流する。

室温に戻した後、水及び固体ナトリウムバイカーボネー
トを加え酢酸エチルでその反応混合液を希釈する。有機
層を分離抽出して、塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥す
る。濾過し、濃縮することによってオレンジ色油状成分
が得られ、これは、さらに、エーテル及びＭｇＳ（１ｇ
で再乾燥される。分離抽出及び乾留（８７”−９５°、
ｌ、　３　ｔｏｒｒ）によりメチル５−ブロモー２．２
−ジメチル−４−オキソペンタノエートを得た。

ＩＲ（フィルム”）　２９５８．１７７２及び１７２０
ｃｎ−’　；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　−ＣＤＣ１ｚ
　）　　６１．２６（ｓ、　６ｆｌ）　、２．９３（ｓ
、　２Ｈ）　、３．６７（ｓ、　３Ｈ）　、３．８６（
ｓ、　２Ｈ）　。

スーツプ　２ 冷しながら（０℃）、６６ａＪの乾燥テトラヒドロフラ
ンに含まれるナトリウムヒドライド（３６５１Ｗ）の懸
濁液を窒素ガス下で、攪拌し１．４ｇのチオフェノール
を加える。０℃で３０分間、攪拌を続け、更に室温で３
０分間行なう。ナトリウ・ムチオフエノキサイドの産生
白色懸濁液を一７８℃にまで冷却し、これに１０ｍ１の
乾燥テトラヒドロフランにステップ２によるメチル５−
ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート
３．０　ｇを含む溶液を加える。反応混合液を一７８’
で１５分間攪拌し、更に６時間周囲の室温中で攪拌、そ
して、飽和硫安で反応を停止する。

エーテルを加え有機層を分離抽出して水で洗浄（２回）
後、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過及
び濃縮により黄色油状成分が得られた。

この物質は、シリカゲルによる迅速クロマトグラフィー
により精製される。カラムからの溶出には４対１のヘキ
サン、酢酸エチルによって行なわれ、標記化合物が得ら
れる。

ＩＲ（フィルム）３０４０．２９６０．１７２１及び１
１４５■−１、’　ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　ＳＣＤ　
Ｃｌ！　）　６１．１８（ｓ、　６Ｈ）　、２．９０ｓ
、　２１１）　、３．６０（ｓ、　３Ｈ）　、３．６３
（ｓ、　２Ｈ）　、７．１３−７．３５（ｍ、　５Ｂ）
　。

Ｂ、その他のα−ヘテロ−ケトン 上記記載の過程と同様方法使用により第４−１表に示し
であるヘテロ−ケトン２−１０．１２、及び１４−２１
を調製した。

Ｃ，メチル−５−メトキシ−４−オキソペンタノエート
（化合物１３） ０℃において、１５０ｍ１のジエチルエーテルに６．７
５　ｇ　（０，０５ｎＪ）のメチル（３−りｏ。

ホルミル）プロピオネートを含む溶液に０．０７５ｍａ
ｉｌのジアゾメタンを含むエーテルを加える。反応混合
液を室温で３時間攪拌して、その後、２ｃａｌの氷酢酸
で処理する。１：１の無水メタノール、エーテル溶液４
０ａｌｌを滴下していく。溶媒を減圧乾留によって２４
時間に除去し、小さなシリカゲルカラムに通して産生物
を分離し、その後ショート・パス（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔ
ｈ）減圧乾留（１＋ｎ１１ｇ。

６０−８０℃）を行なう、第４−１表の化合物■はこの
方法と類似操作により得られる。

Ｄ、メチル−５−ｔ−ブチルチオ−２，２−ジメチル−
４−オキソペンタノエート（化合物６）ｘ−ｔ−じ乙−
上 空気による攪拌ができ、圧力に対して均一なる漏斗付き
の窒素引入口をもつ５１の三ソロフラスコに、ジイソプ
ロピルアミン（１３６ｇｍ、　１．３４ｍｏ１）及び乾
燥テトラヒドロフラン（１，５Ｎ）を入れる。反応混合
液を０℃に冷やし、１．６Ｍのブチルリチウムを含むヘ
キサン（８００ｍｌ、１．２８ｏ＋ｏｎりの溶液を３０
分にわたって加えていき、更に１５分間攪拌を続ける。

リチウムジイソプロピルアミド（１，２８ｍｏｌ）なる
産生溶液を３００ＩＩ１１の乾燥テトラヒドロフランに
エチルイソブチレート（１３４ｇｍ％１．１６ｏ＋ｏｎ
）を含む、溶液で１時間にわたって処理する。

反応混合液を室温に戻し１８時間攪拌を続ける。

０℃において２．３−ジクロロ−１−プロペン（１４２
ｇｍ、１．２８ｍｏＪ）を加え、産生溶液を室温で６時
間攪拌する。

反応混合液を０℃にまで冷やし、飽和塩化アンモニウム
で反応を停止させ、酢酸エチルで希釈する（約２１）。

有機層を分離抽出して、ＩＮ　　ＨＣＩ　（１’）、水
（５００ｍｌ、２回）、塩水（１１）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥する。

濾過及び濃縮により、褐色油状成分を得る。これは、乾
留（ｂｐ６９−７８℃、２０Ｔｏｒｒ）で精製すること
により、純粋（２５０ＭＨｚ　、　ＮＭＲ）のエチル−
４−クロロ−２，２−ジメチル−４−ペンタノエート２
００ｇｍ（９０％）となる。

ステップ　２ マグネチックスタラー、温度計の使用が可能な、３１の
三ツロフラスコにステップ１による４−クロロ−２，２
−ジメチル−４−ペンタノエート（１，５ｎ＋ｏｇ）、
メタノール（１，１３４’）及び水（０，３７１）を入
れ、０℃に冷やす。プロマイン（１，５５ｍｏｆｆｉ）
を１時間にわったて滴下していく。

産生黄色溶液を室温で９０分間攪拌する。

酢酸エチル（４１）及び水を加える。有機層を分離抽出
して水、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（３回）、水、及び塩水で洗
浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。濾過及び濃縮により黄色
溶液を得た。

これは乾留（ｂｐ８３−１１２°、１．２　Ｔｏｒｒ）
精製により、２８４ｇｍの無色油状成分を与える。この
物質は’ＨＮＭＲにより、メチル５−ブロモ−２，２−
ジメチル−４−オキソペンタノエート（９０％）と５−
クロロ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート
（１０％）の混合物であることが判明したが、これ以上
の精製なしに、次のステップで使用可能である。

ステップ　３ 冷しながら（０℃）、８００ｍｊ＋の乾燥テトラヒドロ
フランに含まれるステップ２によるブロモケトン（１，
１７ｍｏｊりの溶液を攪拌し、更に、２−メチル−２−
プロピルチオール（１，２３ｍｏｊり及びトリエチルア
ミン（１，４１ｍｏｌ）を加える。

反応混合液を室温に戻し、１８時間後、酢酸エチル（２
，５Ａ’）を加え、この反応混合液を、水、ＩＮ　　Ｈ
ＣＩ（２回）、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
する。濾過及び濃縮後、薄黄色油状成分を得る。これは
、乾留（１１０−１３２℃、］、０Ｔｏｒｒ）により、
標記生成物を与える。

１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｑ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　Φｘ：ｔ　　　　　　　　工　　　　　
　　Ｉ　　　　　　　に　　　　　　　！　　　　　　
　！ψ　　　　　リ　　　　　ψ　　　　　リ　　　　
　０　　　　　ロ　　　　　ロー　　　　　　冨　　　
　　　Ｃｈ−Ｃｂ　　　　　　　−黒　　　　　　龜星
裂−」− エチル５−クロロ−３−フェルチオインドール−２−カ
ルホキシレー 冷しながら（０℃）、アルゴン気流下において、エチル
−５−クロロインドール−２−カルボキシレート（２２
３■）を含む、４．５＋ｌＩｔの乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液を攪拌し、エチルマグネシウムブロマイドを含む
エーテル溶液を０．５５ｎ＋１加える。産生混合液を一
７８℃において３０分間攪拌する。

固型Ｓ−フェニルベンゼンチオスルホネート（３００■
）を加え、−７８℃で３０分、さらに０℃で１時間攪拌
する。

エーテルで反応混合液を希釈後、飽和塩化アンモニウム
を加える。有機層を分離抽出して、水及び塩水で洗浄後
、Ｍｇ５Ｏａで乾燥する。濾過及び濃縮により黄色油状
成分を得る。この物質はシリカゲルの迅速クロマトグラ
フィーにより、精製される。ヘキサン−酢酸エチル（８
５：１５）により溶出され、標記化合物を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　　３３４０．３０６０．２９９４
．１６８０．１５０８．１２６３及び７３８ｃ１１−’
　；　　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　。

ＣＤ（ｌｆｆｉ　）６１．２８（ｔ、　３８．　Ｊ−７
１（ｚ）、４．３９（ｑ、　２Ｂ。

Ｊ−７Ｈｚ）、７．０８−７．２４（ｍ、　５Ｈ）、７
．２７（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ、９及び２Ｈｚ）、７．３９
（ｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ−９Ｈｚ）　　、７．６０（ｄ、
　１［（、Ｊ＝２Ｈ２）。

週１し−１ ５−クロロ−３−フェニルチオインド−／Ｌ／−２−カ
ルボン 調製５によるエチル５−クロロ−３−フェニルチオイン
ドール−２−カルボキシレート５７■を含む、１．７ｍ
ｊ！の乾燥テトラヒドロフラン溶液をアルゴン気流下で
、４８■の固型カリウムトリメチルシラル−トに加える
。産生混合液を室温で２０時間攪拌する。

酢酸エチル及びＩＮ　　ＨＣｌを加える。有機層を塩水
（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過及び濃
縮により黄色ゴム状成分を得る。これをエーテル−ヘキ
サンにより、粒状にして、標記化合物とする。　　’Ｈ
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　。

ＣＤ　Ｃ１１３）６７．０９−７．１８（ｍ、　　３Ｈ
）、７．２０−７．２５（ｎ＋。

２１１）　、７．３０　　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．６
及び２．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ。

ＬＨ，Ｊ−２，０Ｈｚ）、７．５２（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）。

訓１し−１ ４−メチルチオフェニルヒドラジンヒドロクロライド ４−メチルチオアニリン（１３，９ｇ）を冷１１ｃｌ（
６Ｎ、５０ｍｊ２）へ滴下し、氷水浴中で５分間撹拌す
る。ＮａＮ０．を含む水溶液（７，２５ｇ、１５ｍ１）
をさらに滴下して加へ、１５分間攪拌する。

冷ジアゾニウム塩を冷却攪拌されている、Ｎａ、Ｓ、Ｏ
。

を含む水溶液（５０ｇ、２５０…Ｅ）中へ、カニュレー
ションし、２０分後、エーテル（２０抛β）を加え、反
応混合液にＮａＯＨ（１ＯＮ）を加えて、塩基性とする
。エーテル層をデカントで取り出し、塩水で洗浄後、Ｎ
ａｚＳＯａで乾燥し、エーテル溶液中にＨ（ｌガスを通
し、沈澱物としてヒドロクロライド塩を形成させる。濾
過後、純粋な標記化合物として得られる。

以下のフェニルヒドラジンも同様操作により調製される
。

２−イソプロピルフェニルヒドラジンヒドロクロライド ２−メチルチオフェニルヒドラジンヒドロクロライド ２．４−ジメチルフェニルヒドラジンヒドロクロライド ４−メトキシ−２−メチルフェニルヒドラジンヒドロク
ロライド。

他のフェニルヒドラジンもまた、デーマー（Ｄｅｒｍｅ
ｒ）とタラウベルト（Ｋｌａｕｂｅｒｔ）がテトラヘド
ロン　レターズ（↑ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ）、２８巻、４９３３頁（１９８７年）に記載した
方法によって得ることができる。

最終生成物の製造 実施例ル −ト 乾燥テトラヒドロフラン３．５＋ｓｌ中に製造（Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎ）　５による５−クロロ−３−チオフ
ェニルインドール−２−カルボキシレート６６４曙を含
有する冷（−７８℃）攪拌溶液に、アルゴン下で、０．
６２Ｍのへキサメチルシラミドカリウム溶液３．５ＩＩ
１１を加えた。反応混合物を一７８℃で１時間さらに０
℃で１時間攪拌し、再度−７８℃に冷却した０次いで、
ｐ−クロロベンジルクロライド０．７５ｎ＋１．ヘキサ
メチルフォスフォリツクトリアミド１．０ｍｊ！及びテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム２０■を加えた。その混
合物を室温にし、１８時間攪拌した。飽和アンモニウム
クロライド水溶液とエーテルを加えた。エーテル層を分
離し、水、１０％硫酸銅水溶液、水及び食塩水で洗浄し
次いでＭｇ５Ｏ，で乾燥した。

濾過し及び濃縮により固体を得、それをシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフにより精製した。

ヘキサン−エチルアセテ−）（９：１）の混合液による
カラム溶出液は表題の生成物を与えた。融点９５．５−
９６℃。

元素分析ＣＣｚａＨｒｑＣＩｌｚＮＯｔＳ）計算値　Ｃ
，６３，１６；　Ｈ１４，２０；　　Ｎ、　３．０７分
析値　Ｃ，６３，３５：　Ｈ，４，４４：　　Ｎ、　３
．０１実施例２ 出発物質としてエチル１−（ｐ−クロロベンジル）−５
−クロロ−３−チオフェニルインドール−２−カルボキ
シレートを使用し、溶媒としてテトラヒドロフランを使
用した以外は製造６に従って表題化合物を得た。融点１
ｓｓ−ｔｓｅ℃（分解）。

実施例３ 第３級ブタノール３５ｍｆ中の４−メチルチオ−３−オ
キソブタノエート２．４ｇに１−（ｐ−クロロベンジル
）　−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロ
クロライド４．３ｇを加えた。反応混合物を窒素下で１
６時間還流した。次いで、その反応混合物を留去して乾
燥し、残渣を二一テルに懸濁した。エーテル層をＩＮＨ
ｃＩ（２回）水及び食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４
で乾燥した。

濾過及び濃縮により淡黄色油状物を得、それをシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフにより精製した。ヘキサ
ン−エチルアセテート（８５：１５）の混合液によるカ
ラム溶出液は固体の表題化合物を与えた。融点１１８−
１１９℃。

実施例４ 出発物質として実施例３で得たエチル１−（ｐ−クロロ
ベンジル）−５−フルオロ−３−メチルチオインドール
−２−アセテートを使用し、溶媒としてテトラヒドロフ
ランを使用した以外は調製６に従って表題化合物を製造
した。融点１５４−１５５℃（分解）。

実施例５ １−　−クロロベンジル　−５−フルオロ−３−メチル
スルフォニルインドール−２−カルボン並 、　　水３ＩＩ１１とエタノール３ｍｌの混合液中の実
施例４でｉ３た１　−（ｐ−クロロベンジル）−５−フ
ルオロ−３−メチルチオインドール−２−カルボン酸２
００■に、オキソン１．６ｇを加えた。６時間攪拌後、
その反応混合物を食塩水とエーテルで希釈した。そのエ
ーテル層をＩ　Ｎ　　ＨＣｌ　、及び食塩水で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により表題
化合物物を得た。融点２０２−２０２、５℃。

実施例６ 乾燥テトラヒドロフラン６．７５ｍＪ中に実施例３で得
たエチル１−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−
３−メチルチオインドール−２−アセテート５６０■を
含有する冷（−７８℃）攪拌溶液に、アルゴン下で、０
．６３Ｍのへキサメチルジシラジドカリウム溶液２．７
２ｍｌ１を加えた。−７８℃に２時間おいた後、メチル
インドール１２３μβを加え、次いでその混合物を一７
８℃で３０分間、０℃で１時間攪拌した。それから１０
％亜硫酸ナトリウムとエーテルを加えた。有機層を分離
し、１０％亜硫酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄し、
次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮により淡黄
色油状物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフにより精製した。ヘキサン−エチルアセテート（
８５：１５）の混合液による溶出液はインドール誘導体
を与えた。融点１３１−１３２℃。

工里１上 出発物質として工程ｌで得たエチル１−（ｐ−クロロベ
ンジル）−５−フルオロ−α−メチル−３−メチルチオ
インドール−２−アセテートを用い、そして溶媒として
テトラヒドロフランを用いること以外は製造６の方法に
従って、表題化合物を得た。融点１３６−１４０℃。

実施例７ １−（−クロロベンジル）−α　α−ジメチル−５−フ
ルオロ−３−メチルチオインドール−２出発物質として
実施例６、工程１で得たエチル１−（ｐ−クロロベンジ
ル）−５−フルオロ−α−メチル−３−メチルチオイン
ドール−２−アセテートを使用し、溶媒としてテトラヒ
ドロフランを使用した以外は調製６に従って表題化合物
を製造した。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）　３４３０．１７０８．１４８２　
ａｎｄ　１１６７　ｃｍ−’；’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ
ｚ　５ＣＤＣ１！＊）δ１．８１（ｓ、　６８）　、２
．２９（ｓ、　３Ｈ）　、５．３５（ｓ、　２１１）　
、６．８２（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５
（ｍ、　２Ｈ）　、７．２２（ｄ、　２１１゜Ｊ＝８．
４Ｈ２）、７．４６（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．５１１ｚ）
。

実施例８ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
−フルオロフヱニル）ヒドラジンハイドロクロライド及
び３−オキソ−４−フェニルチオブタノエートを使用し
た以外は実施例３及び実施例４の方法に従って表題化合
物を製造した。融点１６７．５−１６８．５°　（分解
）。

元素分析（ＣｚｚＨ＋、ＣＩＦＮＯ□Ｓ）計算値　Ｃ１
６４，８６、Ｈ１４，０２、Ｎ、　３．２９゜分析値　
Ｃ，６４，７２？　Ｈ，４，２Ｌ　、　　Ｎ、　３．１
５゜実施例９ 出発物質としてエチル１−（ｐ−クロロベンジル）−５
−フルオロ−３−フェニルチオインドール−２−アセテ
ート（実施例８、工程１）を使用し、溶媒としてテトラ
ヒドロフランを使用した以外は実施例６の方法に従って
表題化合物を製造した。融点８０−８２°。

実施例１０ 兆ヱ筐 工ＪＬＬ二 ｔ−ブタノール３ＩＩｌｌ中のエチル３−オキソ−４−
フェニルチオブタノニー′ト２２９ｍｇに、１−（ｐ−
クロロベンジル）−１−（４−ｉ−プロピルフェニル）
ヒドラジンハイドロクロライド３００■を加えた。その
反応物を窒素下で２時間還流した。次いでその反応混合
物を蒸発乾固しそして残渣をエーテルに懸濁し、水、Ｉ
ＮＨＣｊｉ’（２回）、水及び食塩水で洗浄し、次いで
ＭｇＳＯ４で乾燥した。

濾過及びｔＭｔ’ＦＭにより淡黄色油状物を得、それを
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフにより精製した
。ヘキサン−エチルアセテート（８５：　１５）の混合
液によるカラム溶出液は固体の１−（ｐ−クロロベンジ
ル）−３−フェニルチオ−５−（ｉ−プロピル）−イン
ドール−２−アセテートを与えた。

元素分析（ＣｚａＨｚｓＯｔＣＩＮＳ）計算値　Ｃ，７
０，３５：　Ｈ，５，９０゜分析値　Ｃ，７０，６９；
　Ｈ，６，２０゜ユｌ テトラヒドロフラン１．Ｏｗｊ！とメタノール０．５１
Ｉ１１中の工程１で得たエチルエステル１００■に、２
、ＯＮのＬｉＯＨ０，５ｍｊ！を室温で加えた。

４５分後、ＩＮ　　Ｈ（ｌ及びエチルアセテートを加え
た。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ
，で乾燥した。濾過及び濃縮により白色固体として表題
化合物を得、それをヘキサンで摩砕し濾過した。融点１
５１−１５３°。

元素分析ＣＣｔｂＨｔａＣＩ！Ｎｏ□Ｓ）計算値　Ｃ１
６９，３９；　Ｈ，５，３８；　　Ｎ、　３．１１分析
値　Ｃ，６９，１８；　Ｈ，５，４２；　　Ｎ、　３．
０４実施例１１ 工程上： 出発物質としてエチル１−（ｐ−クロロベンジル）−３
−フェニルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドールー
２−アセテート（実施例１０１工程１）を使用し、塩基
としてリチウムジイソプロピルアミドを使用し、溶媒と
してテトラヒドロフランを使用した以外は実施例６、工
程１の方法に従ってエチル１−（ｐ−クロロベンジル）
−α−メチル−３−フェニルチオ−５−（ｉ−プロピル
）−インドール−２−アセテートを得た。

元素分析ＣＣｚｑＨｓ。Ｃｊ！　Ｎ　Ｏｔ　Ｓ　）計算
値　Ｃ，７０，７８；　Ｈ，６，１４分析値　Ｃ，７０
，８６；　Ｈ２Ｃ，２１工■１上　テトラヒドロフラン
３ｍｌとメタノール１．５ｍｌ中の工程ｌで得たエチル
エステル３０６■に２Ｎ　　ＬｉＯＨ１，５ｍ＋６を加
えた。還流１時間後その混合物を室温に冷却し、ＩＮ　
　ＨＣｌで酸性化し、エーテルで希釈した。エーテル層
を食塩水（２回）で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏ，で乾燥し
た。濾過及び濃縮により表題化合物を得た。融点１８１
−１８１．５゜ 実施例１２ １−　−りロロベンジル　−５−（ｔ−ブチル）−３−
フェニルチオ−インドール−２−カルボン出発物質とし
て１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−ｔ−ブチル
フェニル）ヒドラジンヒドロクロライド及びエチル３−
オキソ−４−フェニルチオブタノエートを使用し、溶媒
としてｔ−ブタノールを使用した以外は実施例１０の方
法に従って表題化合物を製造した。融点１４Ｂ−１５０
°。

実施例１３ 乾燥エチレンクライト１．４５ｓｌ中の実施例１２で得
た１−（ｐ−クロロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）−
３−フェニルチオインドール−２−カルボン酸（６７■
）の冷（−１０°）溶液に、窒素下で、ｍ−過安息香酸
クロライド３４Ｗ＠を加えた。その反応混合物を一１０
°で１時間そして室温で３０分間攪拌した。その反応混
合物を次いでエーテルで希釈し、そして水（２回）と食
塩水（２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。

濾過及び濃縮により固体を得、それをシリカゲルの短い
カラムに通した。エチルアセテートによる溶出により表
題化合物を得た。融点１６〇−１６１°　（分解）。

実施例１４ 出発物質として実施例１２で得た１−（ｐ−クロロベン
ジル）　−５−（ｔ−ブチル）−３−フェニルチオ−２
−インドール−２−カルボン酸を使用し、溶媒としてエ
タノールと水の混合液を使用した以外は実施例５の方法
に従って表題化合物を得た。融点１７？−１７９°　（
分解）。

実施例１５ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロライドとメ
チル４−オキソ−５−フェニルチオペンタノエートを使
用し、溶媒としてｔ−ブタノールを使用した以外は実施
例１０の方法に従うて表題化合物を得た。融点１３Ｂ−
１３９°。

実施例１６ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
−ｉ−プロピルフェニル）ヒドラジンヒドロクロライド
とメチル４−オキソ−５−フェニルチオペンタノエート
を使用し、溶媒として１−ブタノールを使用した以外は
実施例１０の方法に従って表題化合物を得た。融点１４
９−１５０°。

元素分析ＣＣｔｆｆＨｔｈ０１１Ｎｏ冨Ｓ）計算値　Ｃ
，６９，８９：　Ｈ，５，６４Ｓ　　Ｎ、　３．０２分
析値　Ｃ，６９，６０；　Ｈ，５，７３Ｓ　　Ｎ、　２
．９３実施例１７ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
−フルオロフェニル）ヒドラジンヒドロクロライドとメ
チル５−メチルチオ−４−オキソペンタノエートを使用
し、溶媒としてｔ−ブタノールを使用した以外は実施例
１０の方法に従って表題化合物を得た。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ３　）δ２．２
９（ｓ、　３Ｈ）　、２．５８　（ブロードｔ、　２Ｈ
，Ｊ−７，８Ｈｚ）、３．２３　（ブロードｔ、　２）
１．　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３７（ｓ、　２Ｈ）、６
．８７（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．５１１ｚ）、６．８９−
６．９５（ｍ、　ＬＨ）、７．０８（ｄｄ、　ＩＩＩ、
　Ｊ＝４．３及び８．９Ｈｚ）、７．２５（ｄ、　２１
１．　Ｊ＝８．５１１ｚ）　、７．４０（ｄ、ｄ、　１
１１．　Ｊ＝２．６及び９．４）１ｚ）。

実施例１８ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
フルオロフエニル）ヒドラジンヒドロクロライドとメチ
ル２．２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニルチオペ
ンタノエートを使用し、還流下で加水分解した以外は実
施例１０の方法に従って表題化合物を得た。融点１６２
−１６３°。

元素分析（ＣｚｂＨｚ３Ｃ１２ＦＮＯｚＳ）計算値　Ｃ
，６６，７２；　Ｈ，４，９５；　　Ｎ、　３．００分
析値　Ｃ１６６，８３；　Ｈ，５，０２：　　Ｎ、２．
９４実施例１９ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１（４−
（ｉ−プロピル）フェニル）ヒドラジンヒドロクロライ
ドとメチル２，２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニ
ルチオペンタノエートを使用し、還流下で加水分解した
以外は実施例１０の方法に従って表題化合物を得た。融
点１６２−１６５°。

実施例２０ 工五上上乾燥メチレンクロライド５ｎ＋Ｉｔ中に実施例
１９、工程１で得たメチル１−（ｐ−クロロベンジル）
−α、α−ジメチルー３−フェニルチオ−５−（ｉ−プ
ロピル）−インドール−２−プロパノエート２５５■を
含有する冷（−１０°）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、
ｍ−過安息香酸クロライド１１８■を加えた。その反応
混合物を１時間に亘つてＯｏに暖め、次いでＩ　Ｎ　　
Ｎ　ａ　ＯＨで中和しそれからエーテルで希釈した。そ
の有機層をＩＮ　　ＮａＯＨ（２回）と食塩水（２回）
で洗浄し、次いでＭｇ５Ｑａで乾燥した。濾過及び濃縮
により淡黄色フオームを得、それをヘキサン−トルエン
混合液から再結晶して出発物エステルのスルフォキサイ
ドを得た。融点１１４−１１５°　（分解）。

、ＴＪＬＬＬテトラヒドロフラン’１ｍ１ｌとメタノー
ル１＋＋Ｎの混合液中に工程１で得たメチルエステル１
１８■を含有する溶液を２Ｎ　　Ｌｉ０Ｈ１ｎ＋ｊ！で
処理し、４時間還流した。それにより生じた黄色の溶液
を室温に冷却し、ＩＮ　　ＨＣｊ！で酸性にし、酢酸エ
チルで希釈した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥した。濾過
及び濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して表題
化合物を得た。融点１４２−１４４°　（分解）。

実施例２１ １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチル工■土
：　乾燥メチレンクロライド７．４ｍｆ中に実施例１９
、工程１で得たメチル１−（ｐ−クロロベンジル）−α
、α−ジメチルー３−フェニルチオ−５−（ｉ−プロピ
ル）−インドール−２−プロパノエート３７６■を含有
する冷（−１０°）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、ｍ−
過安息香酸クロライド３１９［を加えた。Ｏｏで２０分
さらに室温で４０分後、生じたスラリーをエーテルで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）と食塩水（２回）
で洗浄し、次いでＭｇ５Ｏａで乾燥した。濾過及び濃縮
により黄色固体を得、それをヘキサン−トルエン混合液
から再結晶して出発物エステルのスルフォンを得た。融
点１　ｓ　ｓ　−１５３，ｓｏ。

工■主：　テトラヒドロフラン１．５＋ｊ！とメタノー
ル■ｌの混合液中に工程１で得たメチルエステル１３９
■を含有する溶液を２Ｎ　　Ｌｉ０Ｈ１，０１１１に加
え、４時間還流した。それにより生じた溶液を室温に冷
却し、ＩＮ　　Ｈ（ｌで酸性にし、酢酸エチルで希釈し
た。有機層をＭｇ５Ｏｔで乾燥した。濾過及び濃縮によ
り淡黄色固体として表題化合物を得、それをヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得た。融点１６
９−１７２°。

実施例２２ 出発物質として１−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４
−ビフェニル）ヒドラジンヒドロクロライドとメチル２
．２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニルチオペンタ
ノエートを使用し、還流下で加水分解した以外は実施例
１０の方法に従って表題化合物を得た。融点１８２−１
８３°。

元素分析（ＣｓｇＨｇｓＣＩＩＮＯｚＳ）計算値　Ｃ，
？３．０６　；　Ｈ，５，３６；Ｎ　：　２．６６分析
値　Ｃ，？２．５８　；　Ｈ，５，６７；Ｎ　：　２．
６６スｍ １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
フルオロー３−メチル−チオインドール−２−プロパン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）ヒドラジン塩酸塩およびメチル２゜２−ジメチル
−５−メチルチオ−４−オキソペンタノエートを出発物
質として用いる以外は実施例１０の手順に従い、そして
還流下での加水分解によって、表題の化合物を製造した
。融点１６１−１６３°。

実施１土 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー３−
メチルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドール−２−
プロパン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−（ｉ−プロピ
ル）フェニル〕ヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２−
ジメチル−５−メチルチオ−４−オキソペンタノエート
を出発物質として用いる以外は実施例１００手順に従い
、そして還流下での加水分解によって、表題の化合物を
製造した。融点１４３−１４４°。

Ｃｚ４ＨｚｓＣＩ！０ｓＮＳについての計算値：Ｃ，６
７，０４；　Ｈ，６，６５ 実測値　Ｃ，６６，７２；　Ｈ１６，７８災立■１工 １−（ｐ−クロロベンジル”）−３−（ｔ−ブチルチオ
）−α、α−ジメチルー５−（ｉ−プロピル）−イン′
−ルー２−プロパン １−（ｐ−クロロベンジル”）　−１（（４−（ｉ−プ
ロピル）フェニル〕ヒドラジン塩酸塩およびメチル２．
２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−４−オキソペ
ンタノエートを出発物質として用いる以外は実施例１０
の手順に従い、そして還流下での加水分解によって、表
題の化合物を製造した。融点１８９−１９２°。

Ｃｚ７ＨｚａＣＩＮ０２３についての計算値；Ｃ，６８
，６９；　Ｈ，７，２５、Ｎ　：　２．９７実測値　Ｃ
，６Ｂ、３４　：　Ｈ，？、３５　；Ｎ　：　３．０Ｂ
スｍ １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルスルフ
ィニル）−α、α−ジメチルー５−（ｉ−プロピル　−
イン゛−ルー２−プロパンメチル１−（ｐ−クロロベン
ジル）　−３−（を−ブチルチオ）−α、α−ジメチル
ー５−　（ｉ−プロピル）−インドール−２−プロパノ
エート（実施例２５、工程１）を出発物質として用いる
以外は実施例２０の手順に従い、表題の化合物を製造し
た。融点１３８−１５０”　　（分解）。

災立Ｍｕ工 ■−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルスルホ
ニル）−α、α−ジメチルー５−（ｉ　−７”ロビル）
−インドール−２−プロパン メチル１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−α、α−ジメチルー５−（ｉ−プロピル）−イ
ンドール−２−プロパノエート（実施例２５、工程１）
を出発物質として用いる以外は実施例２１の手順に従い
、表題の化合物を製造した。融点２２５−２２６°　（
分解）。

スｆ１ １−（ｐ−クロロベンジル”）−３−（ｔ−ブチルチオ
）−α、α−ジメチルー５−フェニルインドール−２−
プロパン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−ビフェニル）
ヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２−ジメチル−５−
（ｔ−ブチルチオ）−４−オキソペントノエートを出発
物質として用いる以外は実施例１００手順に従い、そし
て還流下での加水分解によって、表題の化合物を製造し
た。融点２４５−２４６°。

Ｃ５ｏＨ，ＩｔＣＩＮＯｚＳについての計算値：Ｃ、７
１，２０ＳＲ，６，３７；Ｎ、　２．７６；Ｓ、　６．
３３実測値　Ｃ、７１，２８，１１，６，３５；Ｎ、２
．７７；Ｓ、　６．７１災施±１主 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー３−
（フェニルチオ）−５−（ｉ−プロピル）−イン゛−ル
ー２−ブ　ン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−（ｊ−プロピ
ル）フェニル〕ヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２−
ジメチル−５−オキソ−６−フヱニルチオヘキサノエー
トを出発物質として用いる以外は実施例１０の手順に従
い、そして還流下での加水分解によって、表題化合物を
製造した。

融点１６４−１６６°。

尖止開主土 ３−　（１−（１）−クロロベンジル”）−３−（ｔ−
ブチルチオ）−５−（ｉ−プロピル）−インドール−２
−イル　−２，２−ジメチルプロパツール１、５　ｍ　
ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２００■のメチ
ル１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ
）−α、α−ジメチルー５−（ｉ−プロピル）−インド
ール−２−プロパノエート（実施例２５から）の溶液に
、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で１．
０Ｍ）の０．４ｍｌを加えた。０℃で２時間後に、反応
混合物を飽和の水性Ｎａ、ＳＯ，で急冷し、エーテルで
希釈し、室温で１時間攪拌した。生成したスラリーを濾
過し、濾液を濃縮乾固した。生成した油をフラッシュク
ロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−エチルアセテー
ト、８：２）によって精製し、粘性の油として表題化合
物を製造した。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、アセトン−Ｄｈ）δ：０．
９４（ｓ、　９Ｈ）　、１．２６（ｓ、　６Ｈ）　、１
．２７（ｄ、　２ｆｌ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９５−３．０８（ｍ、　２１１
）、２．９９（七重線、Ｉｌｌ。

Ｊ＝７．０ＩＩｚ、）　３．２７（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７
．Ｏ１ｌｚ）　、４．０２（ｔ、　Ｉｌｌ。

Ｊ−７，０Ｈｚ、　ＤＪと交換）　、４．６９（ブロー
ドｓ、　２Ｈ）、６．９２（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．００（ｄｄ、　ｉｌｌ、　、ｒ＝’ｙ、ｓお
よび２．０Ｈｚ）、７．２４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．５
１１ｚ）、７．２９（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ−２，０
１１ｚ）Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）　３４２０Ｃ１１
−’。

去詣五上工１ ｌ−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（ｎ−ブチルチオ）イン′−ルー２
−プロパン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−（ｉ−プロピ
ル）フェニル〕ヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２−
ジメチル−４−オキソ−５−ｎ−ブチルチオペンタノエ
ートを出発物質として用い、そしてその後還流下におい
て加水分解すること以外は実施例１０４Ｑ手順に従い、
表題の化合物を得た。融点１２９−１３０°。

去応件上工互 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−シクロヘキシルチオインドール−２
−プロパン ２．５ｎ１の無水トルエン中の４６１■の１−（ｐ−ク
ロロベンジル）−１−（４−（ｉ−プロピル）フェニル
〕ヒドラジン塩酸塩および１２１■の無水酢酸ナトリウ
ムの混合物へ、１．２４ｍｆの氷酢酸を添加した。１５
分後に、０．５ｍｌのトルエン中に３３６■のメチル２
．２−ジメチル−４−オキソ−５−シクロヘキシルチオ
−ペンタノエートを含有する溶液を加え、その反応混合
物を室温で２４時間攪拌した。その反応物をエーテルで
希釈し、ＩＮ　　ＮａＯＨ（２ｘ）　、Ｈ２Ｏ，ブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、そして
濃縮すると粘性の油を得た。これをシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−エチル
アセテート、８５：１５）により精製した。表題の化合
物への加水分解はメタノール／ＴＨＦ　（１：　２）中
の’ｌＮ　　ＬｉＯＨを用い、還流下で６時間行ない、
ＩＮ　　Ｈ（１！で反応を停止し、濾過した。融点１６
６−１６８°。

実施貫土工Ｉ Ｎ−（１−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチル
ー５−イソプロピル−３−ｔ−ブチルチオインドール−
２−プロパノイルコグリシンナトリウム ５ａ／！のメチレンクロライド中に懸濁した４７２■の
１−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−ｔ−ブチルインドール−２−プロパ
ン酸に、窒素下で、４１７μ１Ｅｔ３Ｎを添加した。１
５０μｌのイソブチルクロロホルメートを滴下して加え
た。反応物をＯｏに冷却し、１．５時間保った。１．５
ｍｌのメチレンクロライド中に溶解したグリシンエチル
エステル塩酸塩（１８２■）を加え、その反応物を２時
間室温になるようにした。溶離剤としてエチルアセテー
ト−ヘキサン（３ニア）を用いるシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより生成物を分離する。

メタノール／ＴＨＦ　（１：　１）中のＩ　Ｎ　　Ｎａ
０ｆｌを用いて１６時間表題の化合物への加水分解を行
い、続いて溶媒を蒸発した。融点２８０°分解。

大旌五上皇主 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−シクロプロピルメチルチオインドー
ル−２−プロパン １−（ｐ−クロロベンジル−１（４−（ｉ−プロピル）
フェニルゴーヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２−ジ
メチル−４−オキソ−５−シクロプロピルメチルチオペ
ンタノエートを出発物質として用いる以外は実施例１０
４の手順に従い、そして還流下での加水分解を行い、表
題の化合物を単離した。融点１２３−１２４°。

実施貫工上主 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−シクロプロピルメチルチオインドー
ル−２−プロピミンアミド１ｗｉのＣｈＣ１、中の１１
０ｒＮＩのメチル１−（ｐ−クロロベンジル）−α、α
−ジメチルー５−イソプロピル−３−シクロプロピルメ
チルチオインドール−２−プロパノエート（実施例１０
８から）の溶液へ、アミノジメチルアラン（ＭｅｚＡ　
Ｉ　ＮＨ＊）のヘキサン／ｃｎｚｃ　Ａ　ｔで（１，０
Ｍ）中の１ｍｌを添加し、その反応物を６５°で１６時
間加熱した。

２Ｎ　　ＨＣｌ１で０℃で反応をとめ、０．５ＭＮａＫ
酒石酸塩を加え、エーテルで抽出した。エーテルからの
生成物をシリカゲル（トルエン／アセトン／酢酸）（８
５：１５：１）上でのクロマトグラフィーによって精製
し表題化合物、融点１３７−１３８°を得た。

裏施■上エエ １−（ｐ−アミノベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−フェニルスルホニルインドール−２
−プロパン エＪＬＬＬ　　１−（ｐ−二トロベンジル）−１−（４
−（ｉ−プロピル）フェニルゴーヒドラジン塩酸塩およ
びメチル２．２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニル
チオペンタノエートを出発物質として用いる以外は実施
例２２に記載の方法によってメチル（１−（４−ニトロ
ベンジル）−α。

α−ジメチル−５−イソプロピル−３−フェニルスルホ
ニルインドール〕−２−プロパノエートを製造した。

工■主上　４５ａ＋Ｊのエチルアセテート中の４８０■
のメチル（１−（４−二トロフェニル）−α。

α−ジメチル−５−イソプロピル−３−フェニルスルホ
ニルインド−シレー２−ブーパノエート〕溶液を１００
■のＰｄ　／Ｃ（５％）触媒と共に加熱し、４５ｐｓｉ
で１６時間その溶液を水素化した。

さらに５０■の触媒を加え、水素化をさらに１６時間継
続した。セライトによる濾過によってその触媒を除去し
、溶媒を除去した後生成物を単離した（４Ｂ（Ｉｇ）、
エステルを３ｒａｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ　　１：１中の
２Ｎ　　ＮａＯＨで処理し、加水分解を行った。０．５
Ｎ　　Ｉ（（ｌでその溶液を中和しエチルアセテート３
×１０１１＋１で生成物を抽出した。溶液を乾燥しくＮ
ａｚＳＯ＊）　、ストリップして表題化合物、融点２９
０°分解、を得た。

スＵ １−（ｐ−１０ロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（５−クロロペンツチアゾール−２
−イルチオ）インドール−２−プロノィ　ン １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−（ｉ−プロピ
ル）フェニルゴーヒドラジン塩酸塩およびメチル２．２
−ジメチル−４−オキソ−５−（５−クロロベンゾチア
ゾール−２−イルチオ）ペンタノエートを出発物質とし
て用いる以外は実施例１０４の手順に従い、そして還流
下にて加水分解を行うことにより、表題の化合物を得た
。融点１５４−１５６°。

皇立斑上ｌ土 １−（（ｐ−クロロベンジル）−５−（イソプロピル）
−３−（ｔ−ブチルチオ）−インドール−２−メチル　
−１−シクロペン　ンカルボン１−（ｐ−クロロベンジ
ル）−１−（４−（ｉ−プロピル）フェニルゴーヒドラ
ジン塩酸塩およびメチル１−　（３−（ｔ−ブチルチオ
）−２−オ中ソプロビル−１−イル〕シクロペンクンカ
ルボキシレートを出発物質として用いる以外は実施例１
０４の手順に従い、そして還流下にて加水分解を行うこ
とによって、表題化合物、融点２０３−２０４°を得た
。

災衡桝土ｌ工 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（１−ブテン−４−イルチオ）イン
ドール−２−プロパン酸、ナトリウム塩−一一一一一−
−−−−−−−−−−−−−１−（ｐ−クロロベンジル
）−１−（４−（ｉ−プロピル）フェニル〕−ヒドラジ
ン塩酸塩およびメチル２．２−ジメチル−４−オキソ−
５−（１−ブテン−４−イルチオ）ペンタノエートを出
発物質として用いる以外は実施例１０４０手順に従い、
そして続いて還流下にて加水分解を行い、ナトリウム塩
として単離することによって表題化合物を製造した。融
点２０６−２０７°。

災立田上ｌ工 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（ベンジルチオ）インドール−２−
プロパン′ １−（ｐ−クロロベンジル）−１−（４−（ｉ−プロピ
ル）フェニル〕二ヒドラジン塩１塩およびメチル２．２
−ジメチル−４−オキソ−５−ベンジルチオペンタノエ
ートを出発物質として用い、続いて還流下にて加水分解
する以外は実施例１０４の手順に従って表題の化合物を
得た。融点１３５−１３７°。

実施皿土主主 １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニルチオ）
インドール−２−プロパン′１−（ｐ−クロロベンジル
”）−１−（４−（ｉ−プロピル）フェニル〕−ヒドラ
ジン塩酸塩およびメチル２．２−ジメチル−４−オキソ
−５−（２−イソプロピルフェニルチオ）ペンタノエー
トを出発物質として用い、続いて還流下において加水分
解することによって表題化合物を得た。融点１４２−１
４３°。

去Ｕ・ １−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチルー５−
イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル−スル
ホニル））インドール−２−プロパン メチル１−（ｐ−クロロベンジル）−α、α−ジメチル
ー５−イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニル
チオ）インドール−２−プロパノエートを出発物質（実
施例１２９から）として用いる以外は実施例２１の手順
に従い、そして続いて還流下において加水分解すること
によって表題化合物を得た。融点１８１−１８２°。

尖立桝上主上 １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
−α、α−ジメチルー５−（ｉ−プロピル）イン゛−ル
ー２−プロパン　、　ト１ウム工程上：　磁気攪拌機と
窒素導入口とを備えた１１のフラスコに、１−（ｐ−ク
ロロベンジル）−１（４−（ｉ−プロピル）フェニル〕
ヒドラジン塩酸塩（６２ｇＳ０．２モル）、無水酢酸す
）　ＩＪウム（１８ｇ、０．２２モル）およびトルエン
４００ｍ１）を充填した。氷酢酸（２００＋ｓＪ）を加
えた。その混合物を１５分間攪拌しトルエン（１００ｍ
　ｌ　）中のメチル−５−（ｔ−ブチルチオ）−２，２
−ジメチル−４−オキソペンタノエート（５４，１ｇ、
０．２２モル）の溶液で処理した。生温合物を４日間暗
所で攪拌した。

反応混合物を２００ｎｌの蒸留水で稀釈しく４Ｘ）相を
分離した。水性相（ｐＨΔ２）を廃棄し、有機相をＮａ
ＯＨ（５Ｎ）でセーフすることによって中和した。有機
相を分離し乾燥することなしに蒸発させ褐色のシロップ
を得、これをさらに精製することなしに加水分解した。

工■又：　工程１で得た生成シロップを３００−ｌのＭ
ｅＯＨおよび１００ｎｌのＴ　ＨＦに溶解させ、１００
ｎｌの２Ｎ　　ＬｉＯＨを添加した。

生成した懸濁液を還流下にて一晩攪拌した。澄んだ混合
物を室温まで冷却せしめＨＣｊ！　（３Ｎ）で中和した
。その反応物を水浴中へとり、生成物を晶出せしめた。

この粗製の酸を濾過により単離し４００ｍＪの冷メタノ
ール中に再び懸濁させ３−４時間スイソシュした。その
スイソシュした液から生成物を濾過し真空乾燥し表題化
合物を５５ｇ遊離酸として得た。７ｇの第二の生成物を
母液から得た。

工程ユニ　蒸留したテトラヒドロフラン（２３４ＩＩ１
１）中の工程３で単離した酸（３６，５ｇｍ　　０．０
７７モル）の溶液に脱イオン化水（７６ｍ１）中の水酸
化ナトリウムの１．００Ｍ溶液を加えた。反応混合物を
室温で３０分間攪拌し粘性の油まで濃縮し、これからエ
タノール（２ｘ）およびエーテル（２Ｘ）を蒸発させた
。ヘキサンから残留物を結晶化させ、エーテルで洗浄し
て、乾燥後（５０℃、０、５　Ｔｏｒｒ）表題の化合物
を得た。融点２８９℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１は水素または低級アルキル； Ｒ＾２は水素または低級アルキル、またはＲ＾２同志が
   結合して３〜６個の原子の環を形成することができる； Ｒ＾３はアルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、置換ま
   たは非置換フェニル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｈｅｔまた
   はＭ−置換アルキル； Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は互に独立的にＨ、低級ア
   ルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニルまたは−（ＣＲ＾２
   Ｒ＾２）＿ｐＭ； Ｒ＾７およびＲ＾８は互に独立的にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
   アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、ＣＯ
   ＿２Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿３アルキルカルボニルまたはアジド；Ｒ＾９はＣ
   Ｆ＿３、低級アルキル、置換または非置換ベンジル、ま
   たは置換または非置換フェニル； Ｒ＾１＾０はＨ、低級アルキル、非置換フェニル、非置
   換ベンジル、または窒素に結合している２個のＲ＾１＾
   ０が５〜７員環を形成することができる； Ｒ＾１＾１はＨまたは−（ＣＨ＿２）＿ｑＲ＾９；Ｒ＾
   １＾２は低級アルキル、置換または非置換ベンジル、ま
   たは置換または非置換フェニル； Ｒ＾１＾３はＨ、低級アルキル、置換または非置換フェ
   ニル、または置換または非置換ベンジル；Ｒ＾１＾４は
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ＾１＾０）＿２、ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ
   ＿３）＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）Ｏ＿２ＣＣ（ＣＨ＿３
   ）＿３、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−（ＣＨ＿２）ＮＨＡｃ、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ ＥはＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯ＿２Ｒ＾１＾３、ＣＯ＿２Ｒ＾
   １＾４、テトラゾール−５−イル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ＾２Ｒ＾２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾９または
   Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ＾２）Ｒ＾２； Ｍは（ａ）ＯＲ＾１＾０； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）ＣＦ＿３； （ｄ）ＳＲ＾９； （ｅ）置換または非置換フェニル； （ｆ）ＣＯＯＲ＾１＾０； （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｈ）ｔｅｔｒａｚｏｌｅ； （ｉ）−ＮＨ−Ｃ−Ｒ＾１＾１； （ｊ）−ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０； （ｋ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾９； （ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾９； （ｎ）−ＣＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０； （ｏ）−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０；（ｐ）
   −Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾９； （ｑ）ＮＯ＿２； （ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｕ）ＣＮ； （ｖ）Ｎ＿３；ｏｒ （ｗ）Ｈ； ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）＿２；ｍは０〜２
   ； ｎは０〜５； ｐは０〜３；および ｑは０〜４である〕 の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩。 ２、置換分 ▲数式、化学式、表等があります▼ が下記の通りである ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、エチル１−（ｐ−クロロベンジル）−５−クロロ−
   ３−チオフェニルインドール−２−カルボキシレート； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−クロロ−３−チオフ
   ェニルインドール−２−カルボン酸；エチル１−（ｐ−
   クロロベンジル）−５−フルオロ−３−メチルチオイン
   ドール−２−アセテート； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−３−メチ
   ルチオインドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−３−メチ
   ルスルホニルインドール−２−酢酸；１−（ｐ−クロロ
   ベンジル）−５−フルオロ−α−メチル−３−メチルチ
   オインドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   フルオロ−３−メチルチオインドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−３−フェ
   ニルチオインドール−２−酢酸；１−（ｐ−クロロベン
   ジル）−５−フルオロ−α−メチル−３−フェニルチオ
   インドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−フェニルチオ−５−
   （ｉ−プロピル）−インドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α−メチル−３−フェニ
   ルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドール−２−酢酸
   ； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）−３
   −フェニルチオ−インドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）−３
   −フェニルスルフィニル−インドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−（ｔ−ブチル）−３
   −フェニルスルホニル−インドール−２−酢酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−３−フェ
   ニルチオインドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−フェニルチオ−５−
   （ｉ−プロピル）−インドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−５−フルオロ−３−メチ
   ルチオインドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   フルオロ−３−フェニルチオインドール−２−プロピオ
   ン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−３−
   フェニルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドール−２
   −プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−３−
   フェニルスルフィニル−５−（ｉ−プロピル）−インド
   ール−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）
   −α，α−ジメチル−３−フェニルスルホニル−５−（
   ｉ−プロピル）−インドール−２−プロピオン酸；１−
   （ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−フェ
   ニル−３−フェニル−チオインドール−２−プロピオン
   酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   フルオロ−３−メチル−チオインドール−２−プロピオ
   ン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−３−
   メチルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドール−２−
   プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
   −α，α−ジメチル−５−（ｉ−プロピル）−インドー
   ル−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）−
   ３−（ｔ−ブチルスルフィニル）−α，α−ジメチル−
   ５−（ｉ−プロピル）−インドール−２−プロピオン酸
   ； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルスルホ
   ニル）−α，α−ジメチル−５−（ｉ−プロピル）−イ
   ンドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
   −α，α−ジメチル−５−フェニルインドール−２−プ
   ロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−３−
   （フェニルチオ）−５−（ｉ−プロピル）−インドール
   −２−酪酸； ３−〔１−（ｐ−クロロベンジル）−３− （ｔ−ブチルチオ）−５−（ｉ−プロピル）−インドー
   ル−２−イル〕−２，２−ジメチルプロパノール； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（ｎ−ブチルチオ）インドール−２
   −プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−シクロヘキシルチオインドール−２
   −プロピオン酸； Ｎ−〔１−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル
   −５−イソプロピル−３−ｔ−ブチルチオインドール−
   ２−プロパノール〕グリシンナトリウム塩； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−シクロプロピルメチルチオインドー
   ル−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）−
   α，α−ジメチル−５−イソプロピル−３−シクロプロ
   ピルメチルチオインドール−２−プロピオンアミド；１
   −（ｐ−アミノベンジル）−α，α−ジメチル−５−イ
   ソプロピル−３−フェニルフルホニルインドール−２−
   プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（５−クロロベンゾチアゾール−２
   −イル−チオ）−インドール−２−プロピオン酸； １−〔（ｐ−クロロベンジル）−５−（イソプロピル）
   −３−（ｔ−ブチルチオ）−インドール−２−メチル〕
   −１−シクロペンタン−カルボン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（１−ブテン−４−イルチオ）−イ
   ンドール−２−プロピオン酸ナトリウム塩； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（ベンジルチオ）インドール−２−
   プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニルチオ）
   インドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニルスルホ
   ニル）インドール−２−プロピオン酸；および １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
   −α，α−ジメチル−５−（ｉ−プロピル）インドール
   −２−プロピオン酸ナトリウム塩 である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、１−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−
   ３−フェニルチオ−５−（ｉ−プロピル）−インドール
   −２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−３−
   フェニルスルホニル−５−（ｉ−プロピル）−インドー
   ル−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）−
   α，α−ジメチル−５−フェニル−３−フェニル−チオ
   インドール−２−プロピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
   −α，α−ジメチル−５−（ｉ−プロピル）−インドー
   ル−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）−
   ３−（ｔ−ブチルスルホニル）−α，αジメチル−５−
   （ｉ−プロピル）−インドール−２−プロピオン酸；１
   −（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−
   α，α−ジメチル−５−フェニルインドール−２−プロ
   ピオン酸； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−シクロヘキシルチオインドール−２
   −プロピオン酸； Ｎ−〔１−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル
   −５−イソプロピル−３−ｔ−ブチルチオインドール−
   ２−プロパノール〕グリシンナトリウム塩； １−（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−
   イソプロピル−３−シクロプロピルメチルチオインドー
   ル−２−プロピオン酸；１−（ｐ−クロロベンジル）−
   α，α−ジメチル−５−イソプロピル−３−シクロプロ
   ピルメチルチオインドール−２−プロピオンアミド；１
   −（ｐ−クロロベンジル）−α，α−ジメチル−５−イ
   ソプロピル−３−（２−イソプロピルフェニルスルホニ
   ル）インドール−２−プロピオン酸；および １−（ｐ−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）
   −α，α−ジメチル−５−（ｉ−プロピル）インドール
   −２−プロピオン酸ナトリウム塩 である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、 Ｒ＾３は低級アルキル（好ましくは分岐低級アルキル）
   、アルキルシクロアルキル、アルキル置換フェニル、非
   置換フェニル、または非置換ベンジル； Ｒ＾４は低級アルキル（好ましくは分岐低級アルキル）
   、ハロ、置換または非置換フェニル、またはアルコキシ Ｒ＾７はアルキル、アルコキシ、アジド、ハロゲンまた
   はヒドロキシル； Ｒ＾１＾３はＨまたは低級アルキル； ＥはＣＯ＿２Ｒ＾１＾３、ＣＯＮＨ＿２またはテトラゾ
   ール−５−イル；および ｎは１〜３である〕 の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、特許請求の範囲第１項の化合物の治療上の有効量と
   薬学的に許容し得るキャリヤーとを含有する薬学的組成
   物。 ７、非ステロイド抗炎症薬、未梢鎮痛剤、シクロオキシ
   ゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリ
   エン生合成抑制剤、Ｈ＿２−レセプター拮抗物質、抗ヒ
   スタミ剤、プロスタグランジン拮抗物質、トロンボキサ
   ン拮抗物質およびトロンボキサン・シンテターゼ抑制剤
   より成る群から選ばれた第二活性成分の有効量を付加的
   に含有する特許請求の範囲第６項に記載の薬学的組成物
   。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の化合物と前記の第二
   活性成分との重量比が、約１０００：１乃至１：１００
   ０の範囲である特許請求の範囲第７項に記載の薬学的組
   成物。 ９、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を哺
   乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物のロイコ
   トリエン合成を予防する方法。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上の
   有効量を、眼疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与す
   ることを特徴とする哺乳動物の眼疾患の治療方法。