JP4791729B2 - インドール−3−硫黄誘導体 - Google Patents
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Description
式(I)
[式中、
nは1または2を表し、
R1は、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基であって、後の方の5基は、所望によりハロゲン、OR7およびNR8R9、NR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、COR4またはC1−C7アルキルであって、後の方の基は、所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R3は、アリールまたは5〜7員ヘテロアリール環であって、N、SおよびOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、OR7およびNR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10およびNR11R12S(O)xR13(式中、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
R5およびR6は、独立して水素原子、C1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR13およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)x(式中、xは0、1または2である)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい3〜8員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R7およびR13は、独立してC1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により1個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る)、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々、独立して水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(それらは全て、所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る)を表し、そして
R16は、水素、C1−4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、C(O)YC1−C4アルキルであり、YはOまたはNR7である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
好ましくは、R1は、ハロゲン、ニトリル、C1−6アルキルまたはSO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、アリール、NR5R6である。さらに好ましくは、R1は、メチル、ニトリル、クロロ、SO2ME、SO2Et、NO2、NHCOR4、NHSO2R4、フェニル、NH(アルキル)である。
好ましくは、R2は、C1−6アルキル、さらに好ましくはメチルである。
置換基は、R3基のいずれかの適切な位置に存在し得る。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
6−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
7−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸、ナトリウム塩;
4−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−エチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−ニトロ−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルアミノ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−フェニル−1H−インドール−1−酢酸
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸,
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸,
5−フルオロ−2−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−1−酢酸
およびその医薬上許容される塩類。
[式中、
R1およびR2は、独立して水素、ハロゲン、CN、アミノ、ニトロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、SO2C1−6アルキルまたはCONR4R5であり、R4およびR5は、独立して水素またはC1−6アルキルであり、R3はハロゲンにより置換されたフェニルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩のサブクラスを提供する。
化合物(IA)について好ましくは、R3はクロロにより置換されたフェニルである。
[式中、
nは1または2を表し、
R1は、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OR4、SR4、SO2R4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキルであって、後の方の3基は、所望によりハロゲン、−OR7および−NR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
pは0〜4であり、
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、COR4またはC1−C7アルキルであって、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、−OR7および−NR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R3は、所望によりハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであり、
R4は、水素または所望により、ハロゲン原子、アリール、−OR10および−NR11R12から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るC1−6アルキルであり、
R5およびR6は、独立して水素原子、C1−C6アルキル基、またはフェニル基を表し、後の方の2基は、所望によりハロゲン原子、アリール、−OR13および−NR14R15、CONR14R15、−NR14COR15、−SO2NR14R15、NR14SO2R15から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい3〜8員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりC1−C3アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいものとし、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15は各々、独立して水素原子、C1−C6アルキル、またはアリール基を表し、そして
R16は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキルであり、Y=OまたはNR7である]
で示される化合物のさらなるサブクラスを提供する。
{3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−イル}酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
6−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
7−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸ナトリウム塩、
およびそれらの医薬上許容される塩類。
[式中、
nは1または2を表し、
R1は、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基であって、後の方の5基は、所望によりハロゲン、OR7およびNR8R9、NR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、COR4またはC1−C7アルキルであって、後の方の基は、所望によりハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R3は、アリールまたは6,6−または6,5−縮合二環式芳香族環であって、各々N、SおよびOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、OR7およびNR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10およびNR11R12S(O)xR13(式中、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
R5およびR6は、独立して水素原子、C1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR13およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)x(式中、xは0、1または2である)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい3〜8員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R7およびR13は、独立してC1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により1個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る)、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々、独立して水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(それらは全て、所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る)を表し、そして
R16は、水素、C1−4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、C(O)YC1−C4アルキルであり、YはOまたはNR7である]。
(a)式(II):
[式中、R17は水素またはアルキルであり、R1、R2およびR3は式(I)の場合と同じ意味であるかまたはその保護誘導体である]
で示される化合物の酸化、または
(b)式(III)
[式中、R1、R2およびR3は式(I)の場合と同じ意味であるかまたはその保護誘導体である]
で示される化合物と式(IV):
L−C(O)OR18 (IV)
[式中、R18はアルキル基であり、Lは塩基の存在下における脱離基である]
で示される化合物の反応、次いで所望により(a)または(b)の後いずれかの順で:
・エステル基R17またはR18を対応する酸に加水分解する
・保護基があれば除去する
・医薬上許容される塩を形成する
ことにより製造され得る。
の化合物と酸化剤の反応により製造され得、所望によりその後保護基があればそれらを除去してもよい。
[式中、R1、R2およびR3は、式(I)の場合と同じ意味であるかまたはそれらの保護誘導体である]。
好ましくは、この反応は、加熱しながら酢酸中で実施される。
R1=ハロゲン R1=アリール
(8)PGD2またはその代謝物のレベル上昇に伴う疾患。
(i)実施例および方法の標題および副題化合物は、カナダ国アドバンスト・ケミカル・デベロップメント・インコーポレイテッドによるACD実験室/命名プログラム(バージョン6.0)を用いて命名された。
(iv)溶媒をMgSO4またはNa2SO4で乾燥した。
(vii)収率は実例として与えられているに過ぎず、必ずしも到達可能な最大値ではない。
EtOAC 酢酸エチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
NMP N−メチルピロリジン
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
(a)3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2,5−ジメチル−1H−インドール
アセトニトリル(100ml)中のメチルフェニルヒドラジン(7g)の溶液に、1−[(4−クロロフェニル)チオ]アセトン(8.84g)および水(10ml)を加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さをジクロロメタンに溶かした。溶液を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残さを再結晶化(メタノール)することにより、副題化合物(6g)を得た。
MS:APCI+[M+H]288
実施例1工程(a)の生成物(1.85g)を0℃のジクロロメタン(20ml)に溶かし、この溶液にMCPBA(2.85g)を加え、2時間攪拌した。次いで、反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機抽出物をMgSO4で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として35%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(1.27g)を得た。
MS:ES+[M+H]320
工程(b)の生成物(1.27g)を0℃のTHF(20ml)に溶かし、NaH(0.115g、油中60%分散液)を加え、30分間攪拌した。次いでブロモ酢酸エチル(0.66ml)を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールを加えて反応をクエンチングし、溶媒を除去し、生成物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(0.716g)を得た。
MS:ES+[M+H]406
工程(c)の生成物をエタノール(10ml)に溶かし、10%NaOH(水溶液)(10ml)を加え、1時間攪拌した。次いで反応混合物をHCl(水溶液)で酸性化し、EtOAcで抽出した。NH2吸着剤(2g)を用い、アセトニトリル、次いで10%酢酸/アセトニトリルで溶離する固相抽出により精製し、標記化合物(0.301g)を得た。
MS:ES−[M−H]376
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール
酢酸(30ml)中の(4−クロロフェニル)−ヒドラジン塩酸塩(2g)の懸濁液に、1−[(4−クロロフェニル)チオ]−アセトン(2.24g)、アセトニトリル(20ml)および水(10ml)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さをEtOAcに懸濁し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残さを酢酸(20ml)に溶かし、一晩80℃に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、NaOHを用いて塩基性にし、有機物をEtOAc中へ抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(2.2g)を得た。
THF(5ml)中の工程(a)の生成物(0.2g)の溶液に、THF(0.65ml)中の1Mビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液を加えた。混合物を30分間攪拌した後、ブロモ酢酸、メチルエステル(62μl)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。さらなる0.3mlのTHF中1.0Mのビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム溶液および30μlのブロモ酢酸メチルを混合物に加え、さらに3時間攪拌した。次いで、混合物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として14%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(0.21g)を得た。
ジクロロメタン(5ml)中の工程(b)の生成物(0.1g)の溶液にMCPBA(121mg)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下濃縮することにより、副題化合物(0.1g)を得た。それ以上精製および特性確認せずに工程(d)で使用した。
THF(5ml)中の工程(c)からの生成物(0.09g)の溶液に、NaOHの1.25M水溶液(0.25ml)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを水に溶解/懸濁した。希塩酸(水溶液)を用いてpHを2に調節し、沈澱した固体を濾過により分離し、40℃で真空下乾燥し、標記化合物を得た。
6−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)6−クロロ−3−[4−(クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール
(3−クロロフェニル)−ヒドラジン塩酸塩を用いる実施例2(a)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10%EtOAc/ヘキサン)を用いて生成物を精製した。
(b)項からの生成物を用いて実施例2(c)項の方法により副題化合物を製造した。それ以上精製または特性確認せずに工程(d)で使用した。
7−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)7−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール
(2−クロロフェニル)−ヒドラジン塩酸塩を用いる実施例2(a)項の方法により副題化合物を製造した。
(b)項からの生成物を用いて実施例2(c)項の方法により副題化合物を製造した。それ以上精製または特性確認せずに工程(d)で使用した。
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2,5−ジメチル−1H−インドール−4−カルボニトリル
−78℃の乾燥ジクロロメタン(150ml)中の1−[(4−クロロフェニル)チオ]−アセトン(6.14g)の攪拌溶液を、スルフリルクロリド(2.25ml)で処理した。30分後、乾燥ジクロロメタン(80ml)中のN,N,N',N'−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(6.01g)および5−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(3.89g)の調製溶液を、30分間にわたって滴下した。混合物をさらに2時間攪拌した後、トリエチルアミン(4.26ml)を加え、反応物を室温に到達させた。反応混合物をジクロロメタン(200ml)で希釈し、水、1NのHClおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で蒸発させ、イソへキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残さを精製することにより、副題化合物(1g)を得、位置異性体(600mg)を下記実施例6で使用した。
(b)項の生成物から実施例1(b)項の方法により副題化合物を製造した。
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例5(a)項から得られた。
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
a)3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸、エチルエステル
MCPBA(1.07g)を、0℃のジクロロメタン(20ml)中の実施例1a)項(1.79g)の溶液に加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、さらなるmCPBA(53mg)を加え、さらに30分間攪拌した。反応混合物を室温に到達させ、濾過後白色固体(0.68g)として副題化合物を得た。それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
NaH(0.13g、鉱油中60%の分散液)を、0℃のTHF中の(a)項からの生成物(0.685g)に加えた。反応混合物を30分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル(0.26ml)を加え、混合物を1時間攪拌した。エタノールを加え、次いで真空下で濃縮した。生成物をEtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮することにより、白色固体(761mg)を得た。固体をエタノール(15ml)、NaOH(10%溶液、5ml)に溶かし、次いで溶液を一晩攪拌した。反応混合物を酸性化(希HCl)し、EtOACで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生成物を、MeCN、次いでMeCN中5%の酢酸で溶離し、アミン樹脂で精製することにより、標記化合物(60mg)を得た。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)3−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−2−メチル−1H−インドール
5−(エチルスルホニル)−2−メトキシベンゼンアミンから実施例5(a)項の方法により製造した。
工程(a)の生成物を用いて、実施例5(b)項の方法により製造した。
工程(b)の生成物を用いて実施例5(c)項の方法により製造した。
MS:ES+[M+H]435
工程(c)の生成物を用いて実施例5(d)項の方法により製造した。
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)3−[(4−クロロフェニル)チオ]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール
−70℃に冷却したジクロロメタン(150ml)中の4−アミノベンゾニトリル(5g)の攪拌溶液に、5分間にわたって次亜塩素酸t−ブチル(4.6g)を滴下した。反応物を10分間攪拌した後、1−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−プロパノン(8.49g)をジクロロメタン(20ml)中の溶液として加えた。1時間後、トリエチルアミン(5.9ml)を加え、反応物を放置して室温に温めさせた。反応物をジクロロメタンで希釈し、HCl(水溶液)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮することにより、褐色固体を得た。メタノールからの再結晶化により精製し、副題化合物(7.5g)を得た。
(a)項からの生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて実施例5(b)項の方法により副題化合物を製造した。それ以上特性確認せずに生成物を(c)工程で使用した。
mCPBA(128mg)を、ジクロロメタン(10ml)中の(b)項の生成物(200mg)に加え、一晩攪拌した。溶液を(NaHCO3)ブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮することにより、白色固体(170mg)として副題化合物を得た。
工程(c)の生成物を用いて実施例5(d)項の方法により標記化合物を製造した。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
a)1H−インドール−1−酢酸、3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸、メチルエステル
実施例9(b)項の生成物を用いて実施例5(c)項の方法により副題化合物を製造した。
工程(a)の生成物を用いて実施例5(d)項の方法により標記化合物を製造した。
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸ナトリウム
水酸化ナトリウム(1M、4.3ml)を、THF(60ml)中の実施例1(c)項の生成物(1.75g)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残さを水から再結晶化することにより、白色固体として標記化合物を得た。
4−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(3−クロロフェニル)−ヒドラジン塩酸塩を用いて実施例2(a)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10%EtOAc/へキサン)を用いて生成物を精製した。
(a)項からの生成物を用いて実施例1(b)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として33%EtOAc/へキサン)を用いて生成物を精製した。
(b)項からの生成物を用いて実施例1(c)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として33%EtOAc/へキサン)を用いて生成物を精製した。
(c)項からの生成物を用いて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取HPLC(溶離剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて生成物を精製した。
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
60%水素化ナトリウム/油(0.64g)を、DMF(15ml)中の2,5−ジメチル−1H−インドール(2.0g)の溶液に加えた。15分後、ブロモ酢酸エチル(2.7ml)を迅速に加え、反応物を20分間攪拌した。混合物を1%酢酸水溶液(100ml)によりクエンチングし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、水(2×50ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で蒸発させることにより、褐色固体を得た。固体をEtOH(20ml)に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(1M、10ml)を加えた。1時間後、溶液を塩酸水溶液(1M、〜10ml)によりpH6に調節し、次いで真空下で蒸発させた。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン中1〜10%のメタノール)により精製した。副題化合物を赤色/褐色固体(1.3g)として得た。
ヨウ素(0.51g)を、DMF(5ml)中の4−メトキシベンゼンチオール(0.25g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さをエーテルで処理することにより、固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.27g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.44g)を、アセトニトリル(4ml)中の実施例13工程ii)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(98mg)として標記化合物を得た。
MS: APCI- [M-H] 372
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.51g)を、DMF(5ml)中の3−メトキシベンゼンチオール(0.25g)および実施例13工程i)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さをエーテルで処理することにより、固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.22g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.4g)を、アセトニトリル(4ml)中の実施例14工程i)からの生成物(0.18g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(70mg)として標記化合物を得た。
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.22g)を、EtOH(5ml)中の2−クロロベンゼンチオール(0.13g)および実施例13工程a)からの生成物(0.15g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、無色油状物として生成物を得た。次いで、油状物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.52ml)で処理したMeOH(10ml)に溶かし、真空下で蒸発させることにより、白色固体(0.13g)としてナトリウム塩を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.14g)を、アセトニトリル(2ml)および水(0.5ml)中の実施例13工程a)からの生成物(0.07g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(11mg)として標記化合物を得た。
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.29g)を、EtOH(5ml)中の3−クロロベンゼンチオール(0.175g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させることにより、無色油状物として生成物を得た。次いで、油状物を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.52ml)で処理したMeOH(10ml)に溶かし、真空下で蒸発させることにより、白色固体(0.19g)としてナトリウム塩を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.32g)を、アセトニトリル(4ml)および水(1ml)中の実施例16工程a)からの生成物(0.16g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(65mg)として標記化合物を得た。
3−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.51g)を、DMF(5ml)中の4−シアノベンゼンチオール(0.27g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.25g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.44g)を、アセトニトリル(4ml)中の実施例137工程a)からの生成物(0.21g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(58mg)として標記化合物を得た。
3−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.29g)を、DMF(5ml)中の2−メチルベンゼンチオール(0.16g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.19g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.32g)を、アセトニトリル(4ml)中の実施例18工程a)からの生成物(0.14g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(65mg)として標記化合物を得た。
3−[(2−エチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.44g)を、DMF(5ml)中の2−エチルベンゼンチオール(0.32g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.18g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.32g)を、アセトニトリル(4ml)中の実施例19工程a)からの生成物(0.14g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(45mg)として標記化合物を得た。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−ニトロ−1H−インドール−1−酢酸
−78℃に冷却したTHF(700ml)中の3−ニトロアニリン(8g)の攪拌溶液に、5分間にわたって次亜塩素酸t−ブチル(6.3g)を滴下した。反応物を20分間かけて−65℃に温めた後、1−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−プロパノン(11.6g)を、テトラヒドロフラン(20ml)中の溶液として加えた。2時間後、トリエチルアミン(8.1ml)を加え、反応物を室温に温めた。2MのHCl(水溶液)を反応混合物に加えた後、真空下で濃縮した。残さをメタノール中でスラリー化し、沈澱した固体を濾過により分離して、副題化合物(5.8g)を得た。
THF(100ml)中の水素化ナトリウム、鉱油中60%の分散液(0.85g)の攪拌懸濁液に、THF(50ml)中の溶液として(a)項からの生成物(5.6g)を加えた。室温で30分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(2.3ml)を10分間にわたって滴下した。2時間後、反応物を真空下で濃縮し、残さを酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。沸騰エタノールから再結晶化後、副題化合物(5g)を得た。
ジクロロメタン(10ml)中の(b)項からの生成物(0.2g)の溶液に、MCPBA(0.245g)を加えた。一晩攪拌した後、さらに20mlのジクロロメタンを反応物に加えた後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残さをそれ以上特性確認せずに工程(d)で使用した。
(c)項からの生成物を用いて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取HPLC(溶離剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて生成物を精製した。
4−(アセチルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
エタノール(170ml)中の実施例20(b)項からの生成物(2.25g)の懸濁液を、H2の2バール圧力下、5%Pt/C(0.5g)の存在下で攪拌した。一晩攪拌後、触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として14%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(1.4g)を得た。
ジクロロメタン(10ml)中の(a)項からの生成物(0.5g)の溶液に、トリエチルアミン(0.18ml)およびアセチルクロリド(0.1ml)を加え、反応物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として33%EtOAc/ヘキサン)により精製して、副題化合物(0.52g)を得た。
(b)項からの生成物を用いて実施例20(c)項の方法により副題化合物を製造した。それ以上特性確認せずに(d)項で使用した。
(c)項からの生成物を用いて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取HPLC(溶離剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて生成物を精製した。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸
氷酢酸(50ml)中の実施例20(c)項からの生成物(1g)の懸濁液を、24時間H2の3バール圧力下、5%Pt/C(0.5g)の存在下で攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、副題化合物(0.45g)を得た。
アセトニトリル(10ml)中の(a)項からの生成物(0.2g)の溶液に、トリエチルアミン(72μl)およびメタンスルホニルクロリド(41μl)を加え、反応物を一晩還流温度に加熱した。次いで、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として33%EtOAc/ヘキサン)により精製して、副題化合物(0.18g)を得た。
(b)項の生成物を用いて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。生成物を沸騰水性エタノールから再結晶化させた。
m.p. 分解>237℃
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルアミノ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
実施例22(a)項からの副産物を用いて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。生成物を、逆相分取HPLCを用いて精製した。
3−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸
ヨウ素(0.51g)を、DMF(5ml)中の2,6−ジクロロベンゼンチオール(0.36g)および実施例13工程a)からの生成物(0.2g)の溶液に加えた。1時間後、溶液を逆相HPLCにより精製した。溶媒を真空下で蒸発させ、油状残さを、エーテルで処理して固体を得た。濾過し、乾燥することにより、白色固体(0.22g)として標記化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.34g)を、アセトニトリル(5ml)および水(0.5ml)中の実施例24工程a)からの生成物(0.18g)の溶液に加えた。反応物を1時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2ml)を加え、さらに15分間攪拌した。混合物を濾過し、逆相HPLCにより精製し、真空下で蒸発させることにより、白色固体(40mg)として標記化合物を得た。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−フェニル−1H−インドール−1−酢酸
(3−ブロモフェニル)−ヒドラジン塩酸塩を用いて実施例2(a)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10%EtOAc/ヘキサン)を用いて生成物を精製した。
(a)項の生成物およびブロモ酢酸t−ブチルを用いて実施例20(a)項の方法により副題化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10%EtOAc/ヘキサン)を用いて生成物を精製した。
エタノール(0.8ml)およびトルエン(3ml)中の(b)項の生成物(0.5g)の溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.4ml)、フェニルボロン酸(0.131g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(1.2g)を加えた。反応物を2時間還流温度に加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物(0.4g)を得た。
(c)項からの生成物を用いて実施例20(c)項の方法により副題化合物を製造した。生成物をそれ以上特性確認せずに(e)工程で使用した。
反応混合物を20分間還流温度に加熱することを加えて実施例2(d)項の方法により標記化合物を製造した。逆相分取HPLC(溶離剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて生成物を精製した。
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸、アンモニウム塩
アセトン240ml中の5−フルオロ−2−メチルインドール(2.4g)、炭酸セシウム(16.6g)およびブロモ酢酸メチル(5.4ml)の混合物を、攪拌し、還流下16時間加熱した。溶媒を除去し、水および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせて乾燥し、濃縮乾固した。ジクロロメタン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固体として副題化合物(2.9g)を得た。
MS:APCI+[M+H]222
工程a)からの生成物をTHF(30ml)に溶かし、H2O(10ml)中のLiOH.H2O(0.91g)の溶液を加えた。24時間後、溶媒を除去し、10%HCl水溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、油状物に濃縮した。ジクロロメタン:酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色粉末として副題化合物(1.2g)を得た。
MS:APCI+[M−H]−206
ヨウ素(0.98g)を、NMP(5ml)中の4−クロロベンゼンチオール(0.55g)および工程b)からの生成物(0.4g)の溶液に加えた。溶液を24時間攪拌し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、固体(0.29g)として副題化合物を得た。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.4g)を、アセトニトリル(4ml)中の工程c)からの生成物(0.19g)の溶液に加えた。反応物を3時間攪拌し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(5ml)を加え、さらに15分間攪拌し、10%HCl水溶液および酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、固体に濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製することにより、固体(0.12g)として標記化合物を得た。
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸、アンモニウム塩
実施例26工程b)の生成物(0.55g)、ヨウ素(0.98g)および3−クロロベンゼンチオールを用いて実施例26工程c)の方法で製造することにより、固体として副題化合物を得た(0.25g)。
実施例27工程a)の生成物(0.15g)および3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.32g)を用いて実施例26工程d)の方法で製造することにより、固体として標記化合物を得た(0.09g)。
5−フルオロ−2−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−1−酢酸、アンモニウム塩
実施例26工程b)の生成物(0.55g)、ヨウ素(0.98g)および4−トリフルオロメチルベンゼンチオール(0.67g)を用いて実施例26工程c)の方法で製造することにより、固体として副題化合物を得た(0.25g)。
実施例28工程a)の生成物(0.17g)および3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(0.33g)を用いて実施例26工程d)の方法で製造することにより、固体として標記化合物を得た(0.11g)。
MS: APCI [M-H]- 414
リガンド結合検定法
[3H]PGD2は、パーキン・エルマー・ライフ・サイエンシーズから購入され、比活性は100〜210Ci/mmolであった。他の化学物質は全て分析等級に属していた。
Claims (8)
- 式(I)
[式中、
nは1または2を表し、
R1は、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基であって、後の方の5基は、所望によりハロゲン、OR7およびNR8R9、NR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
R2は、C1−C6アルキルであり、
R3は、アリールまたは5〜7員芳香族環であって、N、SおよびOから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、各々所望によりハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルキルから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、OR7およびNR8R9、S(O)xR7(式中、xは0、1または2である)から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいものとし、
R4は、アリール、ヘテロアリールまたはC1−C6アルキルを表し、それらは全て所望により、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10およびNR11R12S(O)xR13(式中、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
R5およびR6は、独立して水素原子、C1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリールを表し、後の方の3基は、所望によりハロゲン原子、アリール、OR13およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立して選択される1個またはそれ以上の置換基により置換され得るものとし、
または
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望によりO、S(O)x(式中、xは0、1または2である)、NR16から選択される1個またはそれ以上の原子等を含んでいてもよい3〜8員飽和複素環を形成し得、そして環それ自体所望によりC1−C3アルキルにより置換されていてもよいものとし、
R7およびR13は、独立してC1−C6アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基を表し、それらは全て所望によりハロゲン原子により置換され得るものとし、
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(所望によりハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリール基により置換されていてもよく、それらはまた両方とも所望により1個またはそれ以上のフッ素原子により置換され得る)、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るものとし、
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々、独立して水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(それらは全て、所望により1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換され得る)を表し、そして
R16は、水素、C1−4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、C(O)YC1−C4アルキルであり、YはOまたはNR7である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - nが2である、請求項1記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、ニトリル、C1−6アルキル、SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、アリールおよびNR5R6から選択される、請求項1または2記載の化合物。
- R1がインドール環の4位または5位にある、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3がハロゲンにより置換されたフェニルである、請求項4記載の化合物。
- 3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
6−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
7−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルスルホニル)−7−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルフィニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−シアノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
4−クロロ−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−シアノフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−エチルフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−ニトロ−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4−(エチルアミノ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2,6−ジクロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジメチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2−メチル−4−フェニル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−1−酢酸;
およびその医薬上許容される塩類
から選択される、請求項1記載の化合物。
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