PT1828172E - Derivados de pirrol com a actividade antagonista de receptor crth2 - Google Patents

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PT1828172E
PT1828172E PT05815747T PT05815747T PT1828172E PT 1828172 E PT1828172 E PT 1828172E PT 05815747 T PT05815747 T PT 05815747T PT 05815747 T PT05815747 T PT 05815747T PT 1828172 E PT1828172 E PT 1828172E
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acetic acid
trifluoromethyl
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Simon James Watson
Catherine Leblanc
David Andrew Sandham
Claire Adcock
Kamlesh Jagdis Bala
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Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
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Description

1 ΡΕ1828172
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIRROL COM ACTIVIDADE ANTAGONISTA DE RECEPTOR CRTH2" O presente invento refere-se aos compostos orgânicos, sua preparação e sua utilização como produtos farmacêuticos.
Num primeiro aspecto, o presente invento fornece compostos de fórmula (I)
em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em que Q é
R1 e R2 são, independentemente, H, Ci-C6-alquilo, ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C8-cicloalifático bivalente; 2 ΡΕ1828172 R3 e R4 são independentemente seleccionados de H e Ci-C8-alquilo; R5 é ciano R6 é seleccionado a partir de H, halogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, S02-R6a, Ci-C8-alquilcarbonilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, -SR6b, carboxil carboxi-Ci-C8-alquilo, amino, amino(Ci-C8-alquilo), Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci~ C8-alquilo), Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C6_alquil)amino, S02NR6cR8d, -C (0)NR6eR6f, Ci-C8-hidoxialquilo, NR6gS02R6h, NR6l(CO)R6j, SOR6k, um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membos tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em oxigénio, azoto e enxofre; R5a, R6k e R6b são independentemente seleccionados a partir de Ci-C8-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8-alquilo), Ci-C6-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8-haloalquilo e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em oxigénio, azoto e enxofre; R6c, R8d, R6e e R6f são independentemente seleccionados a partir de H, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di (Ci-C8- 3 ΡΕ1828172 alquilo) amino (Ci-C8-alquilo) , Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-C8-haloalquilo, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclico C4-C10; R6g e RSl são independentemente seleccionados a partir de H, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquil) , di- (Ci-C8-alquil) amino (Ci-C8- alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-C8-haloalquilo e um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, R6h e R6j são independnetemente seleccionados a partir de Ci-C8-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, Ci-C8-hidroxialquilo, amino (Ci-C8-alquilo) , Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8-alquilo) e Ci-C6-cianoalquilo; W é seleccionado a partir do grupo C3-Ci5-carbocíclico e heterociclo de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; 4 ΡΕ1828172 m é um número inteiro seleccionado de 1 a 3; e n é um número inteiro seleccionado de 1 a 4.
Na fórmula (I), os seguintes significados são preferidos independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação: (i) R1 e R2 são independentemente H ou Ci-Cs-alquilo; (ii) R3 e R4 são H ou Ci-Cs-alquilo; (iii) R5 é ciano; (iv) R8 é H, halogénio, Ci-Cs-alquilo, Ci-Cs-haloalquilo, ciano, S02R6a ou -SR6b; (v) R6a e R6b são independentemente seleccionados a partir de Ci-Cs-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico e Ci-Ce-haloalquilo; (vi) W é um grupo C3-Cio-carbociclico ou um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais átomo de oxigénio no anel; (vii) m é 1; e (viii) n é um número inteiro seleccionado de 1-4.
Compostros preferidos de fórmula (I), em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, incluem aqueles de fómrula (Ia) 5 ΡΕ1828172
em que R3, R4, R6 e n são como definidos anteriormente.
Compostos mais preferidos de fórmula (I), em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, incluem aqueles de fórmula (Ia) em que R3 e R4 são H; R6 é seleccionado a partir de H, haloqénio, haloalquilo, ciano, S02R6a e -SR6b; R6a e R6b são independentemente seleccionados de C1-C4-alquilo, grupo C3-Cio-carboxílico e Ci-C4-haloalquilo; W é um grupo carbociclico C6-Cio-aromático ou um grupo heterocíclico de 6 a 10 membros tendo um anel aromático e um ou mais átomos de oxigénio de anel; e n é um número inteiro seleccionado de 2-3.
Numa outra modalidade, o presente invento provê a utilização de um composto de fórmula (I) em quaisquer das modalidades mencionadas anteriormente, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença de vias aéreas obstrutiva ou inflamatória. 6 ΡΕ1828172 WO 03101981 e WO 2005116001 revelam antagonistas CRTh2. Alguns derivados 4-CN pirrol são revelados em PEST MANAGEMENT SCIENCE, 60, 2004, 1063.
DEFINIÇÕES
Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Opcionalmente substituído", como aqui utilizado, significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais listados em seguida. "Halogénio" ou "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferivelmente é cloro ou flúor. "Ci-Cs-Alquilo" denota Ci-Cs-alquilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado, heptilo linear ou ramificado ou octilo linear ou ramificado. Preferivelmente, Ci-Cs-alquilo é Ci-C4-alquilo. "Grupo C3-Ci5-carbociclico", como aqui utilizado, denota um grupo carbocíclico tendo átomos de carbono de 3 a 15 anéis, por exemplo, um grupo monociclico, ou cicloalifático, tal como um C3-C8-cicloalquilo, por 7 ΡΕ1828172 exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ou ciclooctilo; ou aromático, tal como fenilo, fenileno, benzenotriilo, naftilo, naftileno ou naftalenotriilo; ou um grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluindo indanilo e indenilo, e biciclodecilo incluindo naftilo. De preferência, o grupo C3-Ci5-carbocíclico é um grupo C3-Cio-carbociclico, particularmente um grupo carbociclico C6-Cio-aromático, pr exemplo, grupo de fenilo, fenileno, benzenonitrilo, naftilo, naftileno ou naftalenotriilo. 0 grupo C3-C15-carbocíclico pode ser substituído com 1-3 substituintes ou não-substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, amino, nitro, carboxi, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-cianoalquilo, Ci-C8-alquilcarbonilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Ci-C8-haloalcoxi, carboxi-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C8-alquilamino) , Ci-C8-alquilsulfonilo, -SO2NH2, (Ci-C8-alquilamino)sulfonilo, di (Ci-C8-alquilo)aminossulfonilo, amino-carbonilo, Ci-C8-alquilaminocarbonilo e di(Ci-C8-alquilo) aminocarbonilo, um grupo C3-Cio-carbocíclico e um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre. "C3-C8-cicloalifático bivalente" denota cicloalquileno tendo átomos de carbono de 3 a 8 anéis, por exemplo, um grupo monocíclico, tal como ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, ciclo-heptileno ou ciclooctileno, qualquer um dos quais pode ser ΡΕ1828172 substituído por um ou mais, habitualmente um ou dois, grupos de Ci-C4-alquilo; um grupo bicíclico, tal como bicicloheptileno ou biciclooctileno. Preferivelmente "C3-C8-cicloalquileno" é C3-C5-cicloalquileno, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno ou ciclopentileno. "Ci-C8-Alcoxi" denota Ci-C8-alcoxi de cadeia linear ou ramificado que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi linear ou ramificado, hexiloxi linear ou ramificado, heptiloxi linear ou ramificado ou octiloxi linear ou ramificado. Preferivelmente, Ci-C8-alcoxi é Cq-C^alcoxi. "Ci-C8-Haloalquilo" e "Ci-Cs-haloalcoxi" denotam Ci-C8-alquilo e Ci-C8-alcoxi, como anteriormente definido, substituído por um ou mais átomos de halogénio, preferivelmente um, dois ou três átomos de halogénio, preferivelmente átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, Ci-C8-haloalquilo é Ci-C4-alquilo subsitituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. Preferivelmente, Ci-C8-haloalcoxi é Ci-C4-alcoxi substituído por um, dois ou três átomos de flúor, bromo ou cloro. "Ci-C8-Hidroxialquilo" denota Ci-C8-alquilo como anteriormente definido, substituído por pelo menos um grupo de hidroxi. "Ci-Cs-Cianoalquilo" denota Ci-C8-alquilo, como anteriormente definido, substituído por pelo menos um grupo 9 ΡΕ1828172 de ciano. "Ci-Cs-Alquilsulfonilo", como aqui utilizado, denota Ci-C8-alquilo, como anteriormente definido, ligado a -SO2-. Preferivelmente, Ci-Cs-alquilsulfonilo é C1-C4-alquilsulfonilo. "Ci-Cs-Haloalquilsulfonilo", como aqui utilizado, denota Ci-Cs-haloalquilo, como anteriormente definido, ligado a -S02- - Preferivelmente, Ci-Cs-haloalquilsulfonilo é Ci-C4-haloalquilsulfonilo, especialmente trifluorometil- sulfonilo. "Amino-Ci-Ce-alquilo" e "amino-Ci-Ce-alcoxi" denotam amino ligado por um átomo de azoto a Ci-Ce-alquilo, por exemplo, NH2- (Ci-C8)-, ou a Ci-Cs-alcoxi, por exemplo, NH2-(Ci-Cg)-0-, respectivamente, como anteriormente definido. Preferivelmente, amino-Ci-Cs-alquilo e amino-Ci-Cs-alcoxi são, respectivamente, amino-Ci-C4-alquilo e amino-Ci-C4-alcoxi. "Ci-C8-Alquilamino" e "di (Ci-Cg-alquilo) amino" denotam amino substituído respectivamente por um ou dois grupos de Ci-Cs-alquilo, como anteriormente definido, que podem ser os mesmos ou diferentes. Preferivelmente, Ci-Cs-alquilamino e di(Ci-C6-alquilo)amino são respectivamente Ci-C4-alquilamino e di(Ci-C4-alquilo)amino. "Ci-C8- "Amino-Ci-Cg-alquilo de Ci-Cs-alquilo" e 10 ΡΕ1828172 alquilo de di(Ci-C8-alquil)amino" denotam Ci-C8-alquilo, como anteriormente difinido, substituído respectivamente por Ci-C8-alquilamino ou di (Ci-C8-alquil) amino, como anteriormente definido. Preferivelmente, Ci-C8-alquilamino-Ci-C8-alquilo e di (Ci-C8-alquilo) amino-Ci-C8-alquilo são, respectivamente, Ci-C4-alquilamino-Ci-C4-alquilo e di (C1-C4-alquilo) amino-Ci-C4-alquilo. "Amino-(hidroxi)-Ci-C8-alquilo" denota amino ligado por um átomo de azoto a Ci-C8-alquilo e hidroxi ligado por um átomo de oxigénio ao mesmo Ci-C8-alquilo. Preferivelmente, amino-(hidroxi)-Ci-C8-alquilo é amino-(hidroxi)-C2-C4-alquilo. "Carboxi-Ci-C8-alquilo" e "carboxi-Ci-C8-alcoxi" denotam carboxi ligado por um átomo de carbono a Ci-C8-alquilo ou Ci-C8-alcoxi, respectivamente, como anteriormente definido. Preferivelmente, carboxi-Ci-C8-alquilo e carboxi-Ci-C8-alcoxi são, resectivamente, carboxi-Ci-C4-alquilo e carboxi-Ci-C4-alcoxi.
Ci-C8-alcoxi- "Ci-C8-Alquilcarbonilo", "Ci-C8-alcoxicarbonilo" e "Ci-C8-haloalquilcarbonilo" denotam Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi ou Ci-C8-haloalalquilo, respectivamente, como anteriormente definido,ligado por um átomo de carbono a um grupo de carbonilo. "Ci-C8-Alcoxicarbonilo" denota Ch-C8-alcoxi, como anteriormente definido, em que 0 oxigénio do grupo de alcoxi é ligado ao carbono de carbonilo. Preferivelmente, Ci-C8-alquilcarbonilo, 11 ΡΕ1828172 carbonilo e Ci-Cg-haloalquilcarbonilo são, respectivamente, Ci-C4-alquilcarbonilo, Ci-C4-alcoxicarbonilo e C1-C4-haloalquilcarbonilo. "Ci-Cg-Alquilamino" e "di (Ci-C8-alquil) amino" denotam Ci-Cg-alquilo, como anteriormente definido, ligado por um átomo de carbono a um grupo amino. Os grupos de Ci-Cg-alquilo e di(Ci-Cg-alquil)amino podem ser idênticos ou diferentes. Preferivelmente, Ci-Cg-alquilamino e di(Ci-Cg-alquil)amino são, respectivamente, Ci-C4-alquilamino e di (Ci-C4-alquil) amino. "Ci-Cg-Alquilaminocarbonilo" e "di (Ci-C8-alquil) -aminocarbonilo" denotam Ci-Cg-alquilamino e di(Ci-Cg-alquil)amino, respectivamente, como anteriormente definido, ligados por um átomo de azoto ao átomo de carbono de um grupo carbonilo. Preferivelmente, Ci-Cg-alquilamino-carbonilo e di (Ci-C8-alquil)aminocarbonilo são, respectivamente, Ci-C4-alquilaminocarbonilo e di (Ci-C4-alquil) -aminocarbonilo. "Grupo heterociclico de quatro (4) a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel seleccionado do grupo consistindo em azoto, oxigénio e enxofre", como aqui utilizado, pode ser monociclico ou biciclico, por exemplo, furano, tetrahidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, 12 ΡΕ1828172 triazinz, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, indol, benzodioxol de indazol ou benzimidazol.
Grupos heterocíclicos preferidos incluem piperazina, morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, benzotiofeno de tetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzodioxol e benzofurano. 0 qrupo heterocíclico de 4 a 10 membros pode ser não-substituído ou substituído. Substituintes preferidos incluem halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-cianoalquilo, Ci~C8-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, amino-Ci-Cs-alquilo, amino (hidroxi) Ci-C8-alquilo e Ci-C8-alcoxi opcionalmente substituído por aminocarbonilo. Substituintes especialmente preferidos incluem halo, oxo, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, amino-Ci-C4-alquilo e amino (hidroxi) Ci-C4-alquilo.
Em toda esta especificação e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreendem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida implicar a inclusão de um número inteiro estabelecido ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas. 13 ΡΕ1828172
Muitos dos compostos representados pela fórmula (I) são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (I) incluem aqueles ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos , tais como ácido clorídrico ou ácido bromídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico e ácido butírico; ácidos hidroxi alifáticos, tais como láctico, ácido cítrico, ácido glucínico, ácido mandélico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tais como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácio ou ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ou ácido nicotínico; ácidos hidroxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; e ácidos sulfónicos, tais como ácido etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I) por conhecidos 14 ΡΕ1828172 procedimentos de formação de sal.
Compostos de fórmula (I) contêm grupos acidicos, por exemplo, carboxilo, e são também capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aquelas bem conhecidas na técnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente, sais de metal alcali ou de metal alcalino-terroso, tais como sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou zinco; ou sais com amónio ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas, tais como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)-morfolina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, glucamina de N-metilo, piperazina, trietanolamina ou trometamina. Estes sais podem ser preparados de compostos de fórmula (I) por procedimentos de formação de sal conhecidos.
Naqueles compostos onde existe um átomo de carbono assimétrico ou um eixo de quiralidade, os compostos existem em formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas destas, por exemplo, como misturasracémicas ou diastereoméricas. 0 presente invento abrange ambos os isómeros R e S opticamente activos individuais, bem como misturas, por exemplo, misturas racémicas ou diastereoméricas das mesmas.
Compostos especialmente preferidos de fórmula (I) incluem aqueles posteriormente descritos nos exemplos. 15 ΡΕ1828172
Uma vez que os pró-fármacos são conhecidos por realçarem numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos, por exemplo, solubilidade, biodisponi- bilidade, fabricação, etc., os compostos do presente invento podem ser distribuídos em forma de pró-fármaco. Desse modo, o presente invento pretende abranger pró-fármacos dos compostos actualmente reinventados, métodos de distribuição do mesmo e composições contendo o mesmo. "Pró-fármacos" pretendem incluir quaisquer portadores covalentemente ligados que libertem um fármaco de origem activa do presente invento in vivo quando tal pró-fármaco for administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos do presente invento são preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira que as modificações sejam clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto de origem. Pró-fármacos incluem compostos do presente invento em que um grupo de carboxi, hidroxi, amino ou sulfidrilo está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do presente invento é administrado a um indivíduo mamífero, ele cliva-se para formar um grupo de carboxi livre, hidroxilo livre, amino livre ou sulfidrilo livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de éster de grupos funcionais de carboxi, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de amina e álcool nos compostos do presente invento. "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto do presente invento 16 ΡΕ1828172 singular ou uma quantidade da combinação de compostos reinventados ou uma quantidade de um composto do presente invento em combinação com outros ingredientes activos eficazes par tratar as doenças inflamatórias aqui descritas.
Como aqui empregado, "tratando" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença num mamifero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenção do estado de doença de ocorrência num mamifero, em particular, quando tal mamifero está disposto ao estado de doença porém ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibição do estado de doença, isto é, interrompendo o seu desenvolvimento; e/ou (c) alivio do estado de doença, isto é, causando regressão do estado de doença.
Sintese
Outra modalidade do presente invento fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) , em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, que compreende as etapas de: (i) clivagem de um grupo de éster -COOR7 em um composto de fórmula (II) 17 PE1828172
em que R7 é Ci-C8-alquilo; e tudo como anteriormente definido; e (ii) recuperação do composto resultante de fórmula (I), em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. 0 processo pode ser realizado empregando-se procedimentos conhecidos para clivagem de éster ou analogamente como posteriormente descrito nos Exemplos.
Materiais de partida para o processo, e compostos para a preparação daqueles materiais de partida, podem ser novos ou conhecidos; eles podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos ou analogamente, como posteriormente descrito nos Exemplos. 0 presente invento revela compostos de fórmula (II) PE1828172 18
<») em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em que Q é R,
2 -J R1 e R2 são independentemente H, Ci-C8-alquilo, ou juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo de C3-C8-cicloalifático bivalente; R3 e R4 são independentemente seleccionados de H e Ci-C8-alquilo; R5 é seleccionado de H, halogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, nitro, ciano, S02R5a, SOR5b, Ci-Cg-alquilcarbonilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-Cs-haloalcoxi, carboxi, carbpxo-Ci-C8-alquilo, amino, amino(Ci-C8-alquilo), Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C8-alquil) amino, S02NR5dR5g, um grupo carbociclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; 19 ΡΕ1828172 R5a, R5b e R5c são inependentemente seleccionados a partir de Ci-Ce-alquilo, Ci-C8_hidroxialquilo, Ci-Cs-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8-haloalquilo, e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; R5d, R5e^ R5f e R5g s~0 Íncjepncjentemente H, Ci-C8-alquilo, Ci~ C8-hidroxialquilo, Ci-Cs-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di(Ci-C8-alquil) amino (Ci-Cs-alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-Cs-haloalquilo, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligado, formam um grupo C4-Cio-heterocíclico; R6 é seleccionado de H, halogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, nitro, ciano, SChR63, Ci-Cs-alquilcarbonilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Ci-Cs-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, -SR6b, carboxi, carboxi-Ci-Cs-alquilo, amino, amino(Ci-C8-alquilo), Ci-C8-alquilamino(Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquil) amino (Ci-C8-alquilo) , Ci-C8-alquilamino, di (Ci-C8-alquil) amino, S02NR6cR6d, -C (0) NR6eR6f, Ci-C8-hidroxialquilo, NR6gS02R6h, NR6i(CO)R6j, S0R6\ um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; R6a, R6k e R6b são independentemente seleccionados de Ci-C8- 20 ΡΕ1828172 alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di(Ci-C8-alquil)amino (Ci-C8-alquilo), Ci-C8-ciano-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8-haloalquilo e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroa'tomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; r6C, R6d^ R6e e R6f s~0 incjepencjentemente H, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquil) amino (Ci-C8-alquilo) , Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-C8-haloalquilo, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um grupo C4-C10-heterocíclico; R6g e r6i sãQ incjepen(;jentemente seleccionados de H, Ci-C8-alquilo, Ci-Cs-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8- alquilo) , di (Ci-C8-alquil) amino (Ci-C8-alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8- haloalquilo e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; R6h e R6j são independentemente seleccionados de Ci-C8-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste 21 ΡΕ1828172 emoxigénio, azoto e enxofre, Ci-Cs-hidroxialquilo, amino(Ci-Cs-alquilo), Ci-Cs-alquilamino (Ci-Cs-alquilo) , di(Ci-Cs-alquil)amino(Ci-Cs-alquilo) e Ci-Cs-cianoalquilo; R7 é Ci-Cs-alquilo; W é seleccionado do grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático e heterociclo de 5 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; m é um número inteiro seleccionado de 1 a 3; e n é um número inteiro seleccionado de 1 a 4.
Compostos de fórmula (II) podem ser empregados para preparar compostos de fórmula (I) de acordo com procedimentos conhecidos ou analogamente como posterior-mente descrito nos Exemplos ou Esquema 1.
Compostos de fórmula (II) podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (III)
onde todos os símbolos são como anteriormente definidos, 22 ΡΕ1828172 com um composto de fórmula (IV) X-Q-COOR7 (IV) cinamonitrilo 2 pode ser preparado por reacção do derivado de aldeído 1 na presença de uma base inrogânica, tal como hidreto de sódio, e um derivado de fosfonato, preferivelmente cianometilfosofnato de dietilo de acordo com March, 5a ed., p. 1233. 0 derivado de cinamonitrilo 2 pode em seguida ser reagido com um (arilsulfonil)metilisocianeto, tal como (p-toluenos-sulfonil)metilisocianeto na presença de uma base, como em Pavi e Trudell (1997) , supra, para fornecer o derivado de pirrol 3. Derivado de pirrol 3 pode ser alquilado com um haleto alquilo, tal como metil-2-bromoacetato, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, para fornecer o composto 4_. O composto 4_ pode em seguida ser hidrolizado para fornecer o composto _5. 23 ΡΕ1828172
Esquema 1
á 0 invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos:
Exemlos
Condições Gerais LCMS são registados num sistema Agilent 1100 LC com uma coluna Waters Xterra MS C18 4,6 x 100 5 μΜ, eluindo com 5-95% de bicarbonato de amónio aquoso a 10 mM em acetonitrilo durante 2,5 minutos, com ionização por electrovaporização de ião negativo ou 5 a 95% de água + TFA a 0,1% em acetonitrilo com ionização por lectrovaporização de ião positivo. [M+H]+ e [M-H]“ referem-se aos pesos 24 ΡΕ1828172 moleculares monoisotrópicos Abreviaturas
AcOH - ácido acético MeCN - acetonitrilo BH3 - borano MeOH - metanol CUCI2 - Cloreto de cobre (II) MgS04 - Sulfato de magnésio DCM - diclorometano NaH - Hidreto de sódio DIBAL-H - Hidreto de di-iso-butilalumínio NaOH - Hidróxido e sódio DMF - dimetilformamida Na3S04 - Sulfato de sódio DMSO - Sulfóxido de PS-CDI - Carbodiimida suportada dimetilo por polímero Et3N - Trietilamina SO2 - dióxido de enxofre EtOAc - Acetato de etilo TA - Temperatura ambiente HCI - Ácido clridrico t-BuOK - terc-butóxido de potássio HOBt - 1- hidroxibenzotriazol THF - tetrahidrofurano HPLC - Cromatografia TosMIC - (p- liquida de alto desempenho LiOH - Hidróxido de litio toluenossulfonil)metilisocianeto Os seguintes exemplos foram preparados empregando-se o processo aqui descrito. 25 PE1828172
R3 = Η , excepto no Exemplo 67, onde R3 = CH3 R3 = H, except in Example 67, where R3 =CH3 Example R1 r2 [M+H]+/ [M-H]- 1 X -X 361 2 X X Cl 293/295 3 X F p-fF 0' 305 26 PE1828172 (continued)
Example R| r2 [M+ H]+y [M-H]' 4 X çi 293 5 X "Ό 227 6 271 ? a 261 8 % 259/261 9 X α 259 10 X χχ 245 [M+H]< 11 '%N A 293 12 Xv F U f 293 13 X o^N 250 27 PE1828172 (eontínued)
Example Ri r2 [M+H3+/ [M-H]- 14 X F 261 15 % Cl^ /v .Cl & 293/296 16 v _ *k % F Jv /Cl ! ηΓ 277 17 % F cr^^· 327 18 250 19 Xf 243 20 X Cl ci^i 293/295 21 X F X]|/\TF F P F 361 28 PE1828172 (continued)
Exampíe R, Rg [M+Hj+Z [ΜΉ]' 22 α f 327 23 F F 311 24 X f Ti i F 293 25 F JL λ F-J 345/347 26 f>L 311 27 % v^V"sV"F í ΤΛ F 325 28 Vo Ύ7 303 29 X >N Xf Cl 327 (MH+CH3CIM)+ 29 PE1828172 (continued)
Example R-i r2 [M+H]+/ [M-H]· 30 °v ch3 X u. f u—\i 394 31 OH *v L· F N 380 32 h3c"Nnch3 ir í F jLf Y* N 407 33 X F ''ÇTF Cl 327/329 34 X 226 35 v, %· VÇT^ /O H,C^ 285 30 PE1828172 (continued)
Example Ri Rg [M+H]+/[M-H]· 38 X 265 37 X Lf t 419 38 '* ' II n 318 39 %* Lf 'çr 0=S=0 385 40 X * 0=1=0 440 31 PE1828172 (eontinued)
Exampie Ri r2 [M+H]+/ [M-H]' 41 0"S”0 H,C' ^ CH, 414 42 0==|==0 õ 426 43 0=S—0 Λ ch3 CHj 428 44 0=|=0 0 N N 494 PE1828172 32 (continued)
Example Ri R, [Μ+Η]+/ [ΜΉ]- 45 i 4 4 4 0=|=0 WL H>C\J 428 48 Lf o=s=o /Nv V 439 47 o~^~o 0 442 48 % -.çk 0~s~0 HN. H3cJ H/T XHj 444 33 PE1828172 (contínued)
Exampie Ri «2 [M+H]+/ [M-H]' 49 % % F Lf '' 0—s==o 444 50 Q~S—0 _ ,NH cr 428 51 Lf 0=$“0 cr 456 52 %y* 0"s'° 357 34 PE1828172 (continued)
Example R1 r2 [M+H]+/ [M-H]- 53 .'X -çr" 0=1=0 0 406 54 ry O—S—O ó 392 55 X -çr° 0=|=0 HN. 394 56 X 0=|=0 0 408 35 PE1828172 (continued)
Example R., r£ [M+H]+/ [M-Hj- 57 "Cf 0=(=0 0 N XJ 462 58 0=S=0 h3ct 353/355 59 'X í^fcl 0=1=0 H3C OH 398 60 /// * » 0=s=0 Η,ο'ν 413 61 "Çr^ 0=s=0 399 36 PE1828172 (continued)
Exampie R) [M+H]+/ [M-H]· 62 X F F 387 63 X CH, 0, 5 çr° Cl 366 64 X ÇM, ,, >s; ch, vX/ \\ 400 65 í F F a* γν0’· N 399 66 X X γ N 371 37 ΡΕ1828172
Exemplo 1
Preparação de ácido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético
a) A uma solução em agitação arrefecida com gelo de t-BuOK (0,471 g, 4,2 mmols) em THF (20 ml) sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota durante 15-20 minutos uma solução combinada de 3,5-bis (trifluorometil)cinamonitrilo comercialmente disponível (0, 7 9 5g, 3 mmols) e TosMIC (0, 7 0 2g, 3,6 mmols) em THF (10 ml). Uma hora depois da adição o banho de gelo é removido e a suspensão castanha avermelhada é agitada a uma temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido residual é dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, secas sobre Na2S04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer uma goma castanha escura, o produto bruto é purificado por cromatografia instantânea (eluição 3.1 isohexano:EtOAc), para fornecer 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-carbonitrilo : [M+H]+ 305. 38 ΡΕ1828172 b) A uma suspensão em agitação arrefecida com gelo de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 19,7 mg, 0,494 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado sob atmosfera inerte uma solução de 4-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-lH-pirrol-3-carbonitrilo (0,100g, 0,329 mmol) em DMF. Depois de 45 minutos, metil-2-bromoacetato (37,4 μΕ, 0, 395 mmol) é adicionado e a mistura de reacção é deixada agitar durante 1,5 hora. A mistura é dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura em seguida é seca sobre MgS04. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir éster metílico de ácido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético como um sólido laranja pálido que é adoptado sem purificação adicional para a etapa seguinte. c) 1M de NaOH aquoso (80 μΐ^ 0,08 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução de éster de ácido de metilo [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (30 mg, 0,08 mmol) em 1:1 THF : H20 (4 ml).
Depois de 2 horas, á adicionado DCM e a mistura é agitada durante 10 minutos. A camada aquosa é isolada, acidificada para pH 1 com 1M de HC1 e é extraída com DCM. A fase orgânica é evaporada para fornecer ácido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -4-ciano-pirrol-l-il] acético como um sólido não totalmente branco; [M-H]' 361,3.
Exemplo 2
Preparação de ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-1-il]acético. 39 ΡΕ1828172 a) A uma suspensão em agitação arrefecida com gelo de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 0,23 g, 6 mmols) em THF seco (25 ml) sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota (cianometil)fosfonato de dietilo (0,94 ml, 6 mmols). Depois de 50 minutos a 0°C, uma solução de 3,5-diclorobenzaldeido (0, 875g, 5 mmols) em THF seco (5 ml) é adicionada durante um período de 10 minutos a 0°C. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura e secas sobre MgS04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer 3-(3,5-dicloro-fenil)-acrilonitrilo como um sólido laranja que é adoptado para a etapa seguinte som outra caracterização. b) A uma solução em agitação arrefecida com gelo de t-BuOK (0, 673g, 6 mmols) em THF (20 ml) sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota durante 20-30 minutos numa solução combinada de 3-(3,5-dicloro-fenil)-acrilonitrilo (0,99 g, 5 mmols) e TosMIC (1,17 g, 6 mmols) em THF (10 ml). Uma hora depois da adição o banho de gelo é removido e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o sólido residual é dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura e secas sobre MgS04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido castanho. O produto bruto é é purificado por 40 PE1828172 cromatografia instantânea (gradiente de iso-hexano para 1:1 isohexano:EtOAc), para fornecer 4-(3,5-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo; [Μ—H] 235/237. c) A uma suspensão em agitação arrefecida com gelo de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 24,3 mg, 0, 633 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado gota a gota e sob atmosfera inerte uma solução de 4-(3,5-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carbonitrilo (0,10Og, 0,422 mmol) em DMF (2 ml). Depois de 45 minutos, metil-2-bromoacetato (48μ]1, 0,506 mmol) é adicionado a 0°C e a mistura é deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura em seguida é seca sobre MgS04. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético como sólido cor de laranja que é adoptado sem mais purificação para a etapa seguinte. d) 1M Auqeous LiOH (194 μ]1, 0,194 mmol) é adicionado gota a gota a 0°C a uma solução de éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il] -acético (60 mg, 0,194 mmol) em 1:1 THF:H2= (4 ml). A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 30 minutos em seguida à temperatura ambiente durante a nite. DCM é adicionado e a camada aquosa é isolada, acidificada para pH 1 com 1M de HCl e é extraída com DCM. A fase orgânica é evaporada para fornecer ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il] acético como um sólido; [M-H]“ 293/295. 41 ΡΕ1828172
Exemploos 3-27
Estes exemplos, nomeadamente, ácido [3-ciano-4-(2,2-difluoro-benzol[1,3]dioxol-4-il)-pirrol-l-il-acético; referência exemplo ácido 4-[3-ciano-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]-acético, ácido (3-ciano-4-fenil-pirrol-l-il) acético; ácido (3-Benzo[1,3]dioxol-il-4-ciano-pirrol-l-il)-acético; ácido [3- (2-Clorofenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; ácido [3-(3-Cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; ácido [3-(4-Cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético; ácido [3-Ciano-4-(4-fluoro-fenil)-pirrol-l-il] acético; ácido [3-Ciano-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético; ácido [3-Ciano-4-(3-trifluorometil-fenil)pirrol-l-il)acético; ácido [3-Ciano-4-(3-ciano-fenil)pirrol-l-il]acético; ácido [3-ciano-4-(2,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético, ácido [3-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético, ácido [3-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético, ácido [3-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-pirrol-l-il]acético, ácido [3-Ciano-4-(3-fluoro-fenil)-pirrol-l-il]acético, ácido [3-Ciano-4-(2,β-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético, ácido [3-(2,5-Bis-trifluorometilfenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético, ácido [3-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético, ácido [3-Ciano-4-(2 — fluoro-3-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético, ácido [3-Ciano-4-(2- trifluorometil-fenil-pirrol-l-il] acético, ácido [3-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] -acético, ácido [3-Ciano-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético, e ácido [3-ciano-4-(3- 42 ΡΕ1828172 trifluorometilsulfanilfenil)-pirrol-l-il]acético são preparados por processos semelhantes aos descritos nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 28
Preparação de ácido [3-Ciano-4-(3-metanos-sulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético. a) A uma solução em agitação arrefecida com gelo de 1M de BH3 em THF (25 ml, 25 mmols) sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota durante um período de 10 minutos uma solução de ácido 3-metanossulfonilbenzóico (2 g, 10 mmols) em THF (20 ml) . A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite em seguida é arrefecida até 0°C antes da adição de água (2 ml) . O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre DCM e NaOH. A camada orgânica é isolada e seca sobre MgS04 e filtrada. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer (3-metanossulfonil-fenil)-metanol; [M-H]" 185. b) A uma solução de cloreto de oxalilo (1,05 ml, 12 mmols) em DCM (15 ml) a -78°C é adicionada uma solução de DMSO (1,9 ml, 26,6 mmols) em DCM (15 ml) durante 5 minutos. A mistura de reacção é agitada durante 20 minutos, em seguida uma solução de (3-metanossulfonil-fenil)-metanol (0,992 g, 5,33 mmols) em DCM (20 ml) é adicionada durante um período de 5 minutos. A mistura de reacção é agitada 43 ΡΕ1828172 durante 15 em seguida Et3N (3,78 ml, 27,2 mmols) é adicionado durante um período de 5 minutos. 0 banho de gelo é removido e é adicionada água (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é agitada durante 10 minutos, em seguida a camada orgânica é isolada, seca sobre MgSC>4 e filtrada. O solvente é removido sob pressão reduzida para produzir 3-metanossulfonilbenzaldeído como um sólido laranja pálido; [Μ—H] 183. c) A uma suspensão em agitação arrefecida com gelo de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 0,23 g, 6 mmols) em THF seco (25 ml) sob atmosfera inerte é adiciondo gota a gota (cianometil)fosfonato de dietilo (0,94 ml, 6 mmols) . Depois de 50 minutos a 0°C, uma solução de 3-metanossulfonil-benzaldeído (0,918g, 5 mmols) em THF seco (5 ml) é adicionado gota a gota durante um período de 10 minutos a 0°C. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura e secas sobre MgS04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer 3-(3-metanossulfonilfenil)-acrilonitrilo como um sólido pegajoso laranja; [M-H]’ 206. d) A uma solução em agitação arrefecida com gelo de t-BuOK (0, 673g, 6 mmols) em THF (20 ml) sob atmosfera inerte é adicionado gota a gota durante 20-30 minutos uma solução combinada de 3-(3-metanossulfonilfenil) - 44 ΡΕ1828172 acrilonitrilo (lg, 5 mmols) e TosMIC (1,17 g, 6 mmols) em THF (10 ml) . Uma hora depois da adição o banho de gelo é removido e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre EtOAc e água. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura e secas sobre MgS04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo castanho. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de iso-hexano para 1:1 isohexano:EtOAc), para fornecer 4-(3-metanossulfonil-fenil)-l-H-pirrol-3-carbonitrilo; [Μ—H] 245. e) A uma suspensão em agitação arrefecida com gelo de NaH (60% de dispersão em óleo mineral; 48,8 mg, 1,22 mmol) em DMF (3 ml) é adicionado gota a gota e sob atmosfera inerte uma solução de 4-(3-metanossulfonil-fenil)-lH-pirrol-3-carbonitrilo (0,2 g, 0,814 mmol) em DMF (2 ml). Depois de 10 minutos a 0°C e 50 minutos à temperatura ambiente, é adicionado metil-2-bromoacetato (92 μΙ;, 0, 976 mmol) a 0°C e a mistura de reacção é deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura em seguida é seca sobre MgS04. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo que é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de iso-hexano para 7:3 isohexano:EtOAc), para fornecer éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-metanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético; [M-H]" 317. 45 ΡΕ1828172 f) 1M de LiOH aquoso (189 μ]1, 0,189 mmol) é adicionado gota a gota a 0°C a uma solução de éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3-metanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético (60 mg, 0,189 mmol) em 1:1 THF:H20 (4-ml) . A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 30 minutos em seguida à temperatura ambiente durante 5 horas. DCM é adicionado e a camada aquosa é isolada, acidificada pata pH 1 com 1M de HC1 e é extraída com CDM. A fase orgânica é evaporada para fornecer ácido [3-ciano-4-(3-metanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]-acético como um sólido branco; [M-H]“ 303.
Exemplo 29 - Preparação de ácido [3-(3-cloro-5-ciano- fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético a) 3-Cloro-5-(2-ciano-vinil)-benzonitrilo;
Uma mistura de reacção compreendendo 3-cloro-5-iodobenzonitrilo comercialmente disponível (1 g, 3,79 mmols), iodeto de tetrabutilamónio (1,39 g, 3,79 mmols), acetato de paládio (II) (42,6 mg, 0,19 mmol), carbonato de potássio (1,57 g, 11,3 mmols) em DMF (10 ml) é tratada com acrilonitrilo (0,375 ml, 5m69 mmols) e aquecida empregando-se radiação de microondas num reactor de microonda Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 100°C durante 5 horas. A mistura é despejada em água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre MgS04 e 46 PE1828172 concentradas no vácuo. Purificação do produto bruto resultante por cromatografia em silica eluindo com iso-hexano/EtOAc (EtOAc aumentando desde 0-20%) produz o composto em titulo; [M-H]~ b) Ácido [3-(3-cloro-5-ciano-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético O composto em titulo é preparado analogamente ao Exemplo 1 substituindo 3,5-bis(trifluorometil)cinamonitrilo com 3-cloro-5-(2-ciano-vinil)benzonitrilo; (MH+CH3CN)+ 327.
Referência Exemplo 30 Preparação de éster metilico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1-carboximetil-lH-pirrol-3-carboxílico. O composto em titulo é preparado analogamente ao Exemplo 1 substituindo 3,5-bis(trifluorometil)cinamonitrilo com éster metilico de ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-acrilico (preparado de acordo com Bioorg Med Chem, Volume 12, N° 9, pp. 2021-2034 (2004).
Referência Exemplo 31 Preparação de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -l-carboximetil-lH-pirrol-3-carboxílico. A uma solução de éster metilico de ácido 4-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -l-carboximetil-lH-pirrol-3-carbo-xílico (Exemplo 30) (0,08 g, 0,02 mmol)em MeOH (2 ml) é 47 ΡΕ1828172 adicionado 1M de NaOH (1 ml) e a mistura de reacçâo é aquecida empregando-se radiação de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 60°C durante 30 minutos. Depois de agitação adicional à temperatura ambiente durante 2 dias, o pH da mistura é ajustado para pH 5-6 utilizando 1M de HC1 e o produto é extraído com DCM (3x3 ml) . As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), secas (MgS04) e concentradas no vácuo. O produto bruto resultante é dissolvido em EtOAc e triturado com iso-hexano para fonecer o composto em título como um sólido branco; [M-H]' 380.
Referência Exemplo 32 Preparação de ácido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-dimetilcarbamoil-pirrol-l-il]-acético. a) 3- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N,N-dimetil-acrilamida; A uma solução de (E)-3-(3,5-bistrifluoro-metil)cinâmico ácido comercialmente disponível (1,04g, 3,65 mmol) em MeCN (10 ml) é adicionado HOBt (0,56 g, 3,65 mmol) seguido de PS-CDI (5,85 g de uma resina a 1,25 mmol/g, 7,31 mmols) e 2M dimetilamina em THF (1,82 mL, 3,65 mmol). A mistura de reacção é aquecida empregando-se radiação de microondas da Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 100°C durante 5 minutos e depois é filtrada e lavada com DCM (5 ml), MeOH (5 ml), DCM (5 ml), MeOH (5 ml) novamente. O filtrado é concentrado no vácuo e o produto bruto 48 ΡΕ1828172 resultante é dissolvido em DCM (20 ml) e lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), seco sobre MgS04 e concentrado no vácuo para fornecer 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N,N-dimetilacrilamida; [M-H]“ b) Ácido_[3- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-dimetil- carbamoil-pirrol-l-il]acético. O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 1 substituindo 3,5-bis(trifluorometil)cinamonitrilo por 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N,N-dimetilacrilamida.
Exemplo 33 e 36
Estes exemplos nomeadamente, Ácido [3-(3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético (Exemplo 33), Ácido (3-ciano-4-piridin-3-il-pirrol-l-il)-acético (Exemplo 34), Ácido 3-ciano-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-pirrol-l-il]acético (Exemplo 35) e Ácido (3-benzofuran-2-il-4-ciano-pirrol-l-il)acético (Exemplo 36), são preparados por processos semelhantes aos descritos no Exemplo 2.
Exemplo 37 Preparação de ácido [3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il-acético. 49 ΡΕ1828172 a) (3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-metanol
Uma solução arrefecida (-78°C) de éster metílico de ácido 3-iodo-5-trifluorometil-benzóico (EP 612723) (lg, 3,03 mmols) em tolueno (20 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é tratada gota a gota com 1,5 M DIBAL-H (4,44 ml, 6,67 mmols) durante 5 minutos. A mistura amarelo pálido resultante é agitada a -78°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. 1M de HC1 (7 ml) é adicionado à mistura de reacção o que resulta na formação de um precipitado branco. A mistura é diluída com água (50 ml) e é extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre MgS04 e concentradas no vácuo. O sólido cristalino não totalmento branco resultante é seco sob vácuo à temperatura ambiente para produzir o composto em título que é utilizado na etapa seguinte som mais purificação. b) 3-iodo-5-trifluorometil-benzaldeído A uma solução arrefecida (-78°C) de cloreto de oxalilo (0,612 ml, 7,02 mmols) em DMSO (1,1 ml, 15,6 mmols) e DCM (5 ml) que foi pré-agitada durante 40 minutos sob uma atmosfera inerte de argônio é adicionada gota a gota a uma solução arrefecida (-78°C) de (3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-metanol (0,943g, 3,12 ml) em DCM (5ml). Depois de agitar a aproximadamente -70°C durante 8 horas, a mistura de reacção é tratada com Et3N (2,23 ml, 15,9 mmols) e em 50 PE1828172 seguida é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante a noite. A mistura é dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml) em seguida seca sobre MgS04. O solvente é removido no vácuo para fornecer o composto em titulo como um óleo que cristaliza em repouso. c) Ácido [3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-1-il]acético O composto em título é preparado analogamente ao Exemplo 2 substituindo, 3,5-diclorobenzaldeído por 3-iodo-5-trifluorometil-benzaldeído; [M-H]‘
Exemplo 38 Preparação de ácido [3-ciano-4-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético a) éster metilico de ácido 3-ciano-4-(3-iodo-5- trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético O composto em título é preparado analogamente ao éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético (um intermediário no Exemplo 2) substituindo 3,5-diclorobenzaldeido por 3-iodo-5-trifluorometil-benzaldeído (intermediário 37b) . b) éster metilico de ácido (3-ciano-4-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético 51 ΡΕ1828172
Uma solução de éster metílico de ácido 3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético (0,2g, 0,4 6 mmol) em DMF (5 ml) é tratada com cianeto de cobre (0,046g, 0,51 mmol) seguido de um cristal único de cianeto de sódio (aproximdamente 4 mg) . Depois de agitar sob uma atmosfera inerte de argônio a 105°C durante 2 dias, a mistura de reacção é deixada arrefecer para a temoeratura ambiente. A purificação é realizada empregando-se LC-MS preparativa direccionada à massa eluindo com acetonitrilo: água para fornecer o composto em titulo; [M-H]"332. c) Ácido [3-ciano-4-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético 1M de NaOH aquoso (66μύ, 0,066 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (0°C) de éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético (22 mg, 0,066 mmol) em 1:1 THF:H20 (4 ml). Depois de agitar a 0°C durante 5 minutos, a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. DCM (4 ml) é adicionado e a mistura é agitada durante mais 5 minutos. A camada aquosa é isolada, acidificada para pH 3-4 com 1M de HC1 e é extraída com DCM (2x3 ml) . A fase orgânica é concentrada no vácuo e o sólido resultante é dissolvido em EtOAc (1 ml) e é triturado com iso-hexano para produzir o composto em título como um sólido não totalmente branco; [M-H]'318. 52 ΡΕ1828172
Exemplo 39 Preparação de ácido [3-ciano-4-(3-etanos-sulfonil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético a) Éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético 0 composto em título é preparado analogamente ao éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3-metanos-sulfonilfenil)-pirrol-l-il]acético (Intermediário 28 e) substituindo ácido 3-metanossulfonilbenzóico por ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzóico. b) Éster metilico de ácido [3-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético
Uma suspensão compreendendo éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il] acético (0,897 g, 2,54 mmols) e pó de ferro (0,709 g, 12,7 mmols) em etanol seco (3 ml) e AcOH (5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é aquecida até 135°C durante 1 hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, o solvente é removido no vácuo e o resíduo bruto resultante é dividido entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secas sobre MgS04 e o solvente é removido no vácuo para fornecer um sólido castanho. O produto bruto é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica eluindo com 9:1 iso-hexano:EtOAc 53 ΡΕ1828172 para fornecer o produto em título; [M-H] 322. c) Éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético
Uma solução arrefecida (0°C) de éster metílico de ácido [3-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético (0,396 g, 1,22 mmol) em HC1 concentrado (10 ml) é tratada gota a gota com nitrito de sódio (0, 089 g, 1,29 mmol) em água (0,5 ml). Depois de agitar a 0°C durante 1 hora, a mistura de reacção é tratada com iodeto de potássio (0,244 g, 1,47 mmol) e em seguida deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante é extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e as porções orgânicas combinadas são tratadas com 1M de NaOH de modo que o pH seja ajustado para o pH 12. As porções orgânicas são lavadas com água, salmoura, secas sobre MgS04 e o solvente é removido no vácuo para dar o produto em título; [M-H]~ 433. d) Ácido [3-ciano-4-(3-etanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético
Uma solução de éster metílico de ácido [3-ciano-4- (3-iodo-5-trifluorometil-fenil)pirrol-l-il]acético(0,263 g, 0, 606 mmol) em DMSO (5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é tratada com etanossulfinato de sódio (preparado de acordo com J. Med. Chem,, Vol.32, pp. 2436-2442 (1989) (0,282 g, 2,43 mmols e iodeto de cobre) (0,462 g, 2,43 54 ΡΕ1828172 mmols). A suspensão resultante é aquecida a 120°C durante a noite e depois do arrefecimento, a mistura de reacção é tratada com 2M de NaOH (0, 606 ml, 0, 606 mmol) . Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 dias, 2M de NaOH (0,606 ml, 0,606 mmol) é adicionado, seguido de água. DCM é adicionado e a camada aquosa é isolada, acidificada para pH 1 com 1M de HC1 e é extraída com DCM. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada no vácuo. A purificação é realizada empregando-se LC-MS preparativa direccionada à massa eluindo com MeCNrágua para fornecer um sólido que é recristalizado de 1:1 EtOH:água para fornecer o composto em título ; [M-H]" 385.
Exemplo 40 Preparação de ácido (3-ciano-4-[3-(piperidina-1-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-pirrol-l-il)acético a) Éster metilico de ácido [3-(3-clorossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético
Uma soluçãao arrefecida (0°C) de éster metilico de ácido [3-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (Intermediário 39b) (0,527 g, 1,49 mmol) em AcOH (15 ml) e HC1 concentrado (5 ml) é tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (0,103 g, 1,49 mmol) em água (2 ml). Depois de agitar a 0o durante 1 hora, a mistura de reacção é adicionada a uma solução agitada de SO2/ECOH/CUCI2/H2O (50 ml) (a preparação do reagente é descrita em seguida). A mistura de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada 55 ΡΕ1828172 durante a oite. A mistura de reacção é então despejada em água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 75 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com ágia (2 x 70 ml) seguido por salmoura (200 ml) e secas sobre MgS04. Depois da filtração o solvente é removido no vácuo para fornecer o composto em título.
Preparação do reagente SO2/ACOH/CUCI2(H20:
De acordo com o procedimento reportado (E.E.
Gilbert, Synthesis, 1-10, p6 (1969), AcOH glacial (100 ml) vigorosamente agitado à temperatura ambiente, é tratado por borbulhamento de gás de S02. Logo que uma solução saturada é obtida (aproximadamente 10 g por 100 ml), a solução é tratada com CUCI2 (4g) em água (5 ml). A mistura resultante é deixada assentar para fornecer uma solução verde. b) Ácido (3-ciano-4-[3-(piperidina-4-sulfonil)-5-tri-fluorometil-fenil]-1-il)acético
Uma solução de éster metílico de ácido [3-(3- clorossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (0,166 g, 0, 408 mmol) em THF (3 ml) é tratada com piperidina (0,042 ml, 0,489 mmol) e EtsN (0,069 ml, 0,489 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, 1M de LiOH (0,408 ml, 0,408 mmol) é adicionado e a mistura de reacção é deixada agitar durante 2 dias. É adicionada água e em seguida uma mistura de reacção é carregada numa coluna de separação de af se e 56 ΡΕ1828172 lavada com DCM. A mistura é acidificada para pH 1 com 1M de HC1 e é extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas são concentradas no vácuo e purificadas empregando-se LC-MS preparativa direccionada à massa eluindo com MeCNrágua fornece o composto em título; [M-H]' 440.
Exemplos 41 a 50
Estes exemplos nomeadamente: Ácido {3-ciano-4-[3-(etil-metil-sulfamoil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}-acético (Exemplo 41), Ácido {3-ciano-4-[3-(pirrolidina-l-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}-acético (Exemplo 42), Ácido [3-ciano-4-(3-dietilsulfamoil-5-trifluorometil- fenil)-pirrol-l-il]-acético (Exemplo 43), Ácido (3-ciano-4-{3-[4 - (2-ciano-etil)-piperazina-1- sulfonil]-5-trifluorometil-fenil}-pirrol-l-il)-acético (Exemplo 44), Ácido [3-(3-butilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano--pirrol-l-il]-acético (Exemplo 45), Ácido 3-ciano-4-{3-[(2-ciano-etil)-metil-sulfamoil]-5-tri-fluorometil-fenil}-pirrol-l-il)-acético (Exemplo 46), Ácido {3-ciano-4-[3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}-acético (Exemplo 47), Ácido {3-ciano-4-[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-5-tri-fluorometil-fenil]-pirrol-l-il}-acético (Exemplo 48), Ácido {3-[3-(butil-metil-sulfamoil)-5-trifluorometil- fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}-acético (Exemplo 49), 57 ΡΕ1828172 Ácido [3-ciano-4-(3-ciclobutilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético (Exemplo 50) e Ácido [3-ciano-4-(3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético (Exemplo 51), São preparados por processos semelhantes aos descritos no Exemplo 40.
Exemplo 52 Preparação de ácido 3-ciano-4-(3-trifluorometanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético a) éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-trifluoro-metilsulfanil-fenil)-pirrol-l-il]acético O composto em titulo é preparado analogamente ao éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético (Exemplo 2c) substituindo 3,5-diclorobenzaldeído por 3-trifluorometilsulfanil- benzaldeído. b) éster metilico de ácido [3-ciano-4-(3-trifluorometanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético A uma solução de éster metilico de ácido [3- ciano-4- (3-trifluorometilsulfanil-fenil)-pirrol-l-il]-acético (0,221 g, 0,65 mmol) em MeCN (2 ml) é adicionado água (2 ml)) seguido de periodato de sódio (0,417 g, 1,95 mmol) e ruténio (III) hidrato de cloreto (6 mg, 0,0325 mmol). A mistura de reacção é agitada a 10-15°C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 4 58 ΡΕ1828172 horas. A mistura é dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada no vácuo. 0 produto bruto resultante é purificado por cromatografia sobre silica com iso-hexano/EtOAc (EtOAc aumentndo de 0-20%) para produzir o composto em titulo; [M-H]“ 371. c) Ácido 3-ciano-4-(3-trifluorometanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético 1M de NaOH aquoso (0,2 ml, 0,193 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (0°C) de éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-
trifluorometanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]acético (72 mg, 0,193 mmol) em 1.1 THF:H20 (4 ml). Depois de gitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, DCM (4 ml) é adicionado e a mistura é agitada durante 5 minutos. A camada aquosa é siolada, acidificada para pH 3-4 com 1M de HC1 e é extraída com DCM. A fase orgânica é concentrada no vácuo e a purificação do resíduo por LC-MS preparativa direccionada à massa eluindo com MeCN:água fornece o composto em título; [M-H]“ 357.
Exemplo 53 Preparação de ácido {3-[3-cloro-5-(piperidina-1-sulfonil)fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}-acético a) Éster metilico de ácido [3-(3-cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético 59 ΡΕ1828172 0 composto em título é preparado analogamente so éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-metanos-sulfonilfenil)-pirrol-l-il]acético (Intermediário 28e) substituindo o ácido 3-metanossulfonilbenzóico por 3-cloro-5-nitrobenzaldeído (WO 2005/037196). b) Éster metílico de ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético
Uma suspensão de éster metílico de ácido [3— (3— cloro-5-nitro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético (0,16g, 0,5 mmol) em etanol (10 ml) é tartada com cloreto de estanho (II) (0,56 g, 2,5 mmol) e em seguida é agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reacção é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e é despejada sobre gelo (aproximadamente 20g). O pH da solução é ajustado para pH 7-8 pela adição de 5% carbonato de hidrogénio de sódio e a emulsão resultante é filtrada e é extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As porções orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre MgSCh e concentradas no vácuo para produzir o composto em título como um sólido oleoso, vermelho pálido; [M-H]“ 288. c) Ácido {3-[3-cloro-5-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}acético O composto em título é preparado analogamente ao ácido {3-ciano-4-[3-(piperidina-l-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}acético (Exemplo 40) substituindo 60 ΡΕ1828172 éster metílico de ácido [3-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético (Intermediário 39b) por éster metílico de ácido [3-(3-amino-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético.
Exemplo 54 a 59
Estes exemplos nomeadamente, Ácido {3-[3-cloro-5 - (pirrolidina-l-sulfonil)-fenil]-4- ciano-pirrol-l-il}acético (Exemplo 54) Ácido 3-(3-butilsulfamoil-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (Exemplo 55). Ácido {3-[3-cloro-5-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il } acético (Exemplo 56) Ácido (3-{3-cloro-5-[4 - (2-ciano-etil)-piperazina-1- sulfonil]-fenil}-4-ciano-pirrol-l-il)acético (Exemplo 57) Ácido [3-(3-cloro-5-etanossulfonil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (Exemplo 58, e Ácido (3-{3-cloro-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]- fenil}-4-ciano-pirrol-l-il)acético (Exemplo 59), são preparados por processos semelhantes aos descritos no Exemplo 53.
Exemplo 60 Preparação de ácido {3-[3-butano-I-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}acético a) Éster metílico de ácido {3-[3-(butano-l-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}-acético 61 ΡΕ1828172 0 composto em título é preparado analogamente ao ácido [3-ciano-4-(3-etanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il] acético (Exemplo 39) substituindo etanos-sulfinato de sódio (preparado de acordo com J. Med. Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442 (1989) com butanossulfinato de sódio. b) Ácido {3-[3-(butano-l-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}-acético 1M de LiOH aquoso (270 μί, 0,270 mmol) é adicionado gota a gota a 0°C a uma solução de éster metílico de ácido {3-[3-(butano-l-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil] -4-ciano-pirrol-l-il}acético (116 mg, 0,270 mmol) em 1:1 THF:H20 (4 ml). A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. DCM é adicionado e a camada aquosa é isolada, acidificada para pH 1 com 1M de HC1 e é extraída com DCM. A fase orgânica é evaporada para fornecer um sólido bruto amarelo que é recristalizada de 1:1 EtOH:água para produzir o composto em titulo como um sóldio cristalino branco; [M-H]~ 413.
Exemplo 61: Preparação de ácido {3-ciano-4-[3-(propano-1-sulfonil)-5-trifluorometilfenil-pirrol-l-il}-acético O composto em titulo é preparado analogamente ao Exemplo 60 substituindo butanossulfinato de sódio (preparado de acordo com J. Med. Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442 (1989) por sulfinato de propano de sódio. 62 ΡΕ1828172
Exemplo 62: Preparação de ácido [3-ciano-4-(4'-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-il]-acético
Uma solução desgaseificada compreendendo éster metílico de ácido [3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético (intermediário 39d) (0,3g, 0,691 mmol) em dioxano (2 ml) à temperatura ambienteé tratada com ácido 4-fluorofenilborónico (0,106g, 0,760 mmol) seguido de carbonato de sódio (0,146 g, 1,38 mmol) e tetracis(trifenil fosfina) de paládio (0,039 gm 0,035 mmol) e água (0,3 ml). A mistura de reacção é aquecida empregando-se radicção de microondas num reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer a 120°C durante 2 horas e em seguida é adicionada água e 2 M de
NaOH (2 ml) . O aquoso é isolado, lavado com DCM e em
seguida acidificado para pH 1 empregando-se 1M de HC1. O aquoso é extraido com DCM e as porções orgânicas são lavadas com água e salmoura em seguida secas sobre MgS04. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo castanho que é purificado por cromatografia instantânea eluindo com 2% de MeOH/DCM aumentando para 10% MeOH/DCM para fornecer um sólido castanho. Recristalização do produto de EtOAc produz o composto em titulo como um sólido rosa pálido; [M-H]~ 387.
Exemplo 63 Preparação de ácido (3-(3-cloro-5-dimetilsulfamoil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético. 63 ΡΕ1828172 a) Éster metílico de ácido 3-cloro-5-clorossulfonil-benzóico
Uma solução arrefecida (0°C) de éster metílico de ácido 3-amino-5-cloro-benzóico (WO 2004/014382) (2,27g, 12,2 mmols) em AcO (50 ml) e HCl concentrado (25 ml) é tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (0,843g, 12,2 mmols) em água (2 ml). Depois de agitar a 0°C durante 1 hora, a mistura de reacção é adicionada a uma solução agitada de S02/Ac0H/CuCl2/H20 (100 ml) (a preparação do reagente é aqui descrita) . A mistura de reacção é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é agitada durante a noite. A mistura de reacção é então despejada em água (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (2 x 70 ml) seguido de salmoura (200 ml) e secas sobre MgS04. Depois da filtração o solvente é removido no vácuo para fornecer o composto em título que é utilizado na etapa seguinte sem purificação. b) Éster metílico de ácido 3-cloro-5-dimetilsulfamoil-benzóico
Uma suspebsão de éster metílico de ácido 3-cloro-5-clorossulfonil benzóico (0,48 g, 1,78 mmol) em THF (10 ml) sob um atmosfera inerte de argônio é tratada com 2M de dimetilamina em THF (1,07 ml, 2,14 mmols) seguido de Et2N (0,3 ml, 2,14 mmols) . Depois da agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, o solvente é removido no vácuo 64 ΡΕ1828172 e o produto bruto é dissolvido em EtOAc. Esta porção orgânica é lavada com água (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre MgS04 e concentrada no vácuo para fornecer o composto em titulo como um sólido oleoso que cristaliza em repouso; [M+H]+ 278. c) Ácido (3-(3-cloro-5-dimetilsulfamoil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético O composto em titulo é preparado analogamente ao ácido [3-ciano-4- (3-iodo-5-trifluorometilfenil)-pirrol-1-il]acético (Exemplo 37) substituindo éster metilico de ácido 3-iodo-5-trifluorometil-benzóico (EP 612723) por éster metilico de ácido 3-cloro-5-dimetilsulfamoil-benzóico.
Exemplo 64: Preparação de ácido [3-ciano-4-(3- dimetilsulfamoil-5-trifluorometilfenil)-pirrol-l-il]-acético. O composto em titulo é preparado analogamente ao ácido (3-(3-cloro-5-dimetilsulfamoilfenil)-4-ciano-pirrol-1-il]acético (Exemplo 63) substituindo éster metilico de ácido 3-amino-5-cloro-benzóico (WO 2004/014382) por éster metilico de ácido 3-amino-5-trifluorometil-benzóico (WO 2004/014382).
Exemplo 65: Preparação de ácido (3-ciano-4-[3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometilfenil]-pirrol-l-il)-acético 65 ΡΕ1828172 a) Éster metílico de ácido 3-clorossulfonil-6-trifluorometil-benzóico 0 composto em título é preparado analogamente ao éster metílico de ácido 3-cloro-5-clorossulfonil-benzóico (Exemplo 63a) substituindo éster metílico de ácido 3-amino-5-cloro-benzóico (WO 2004/014382) por éster metílico de ácido 3-amino-5-trifluorometil-benzóico (WO 2004/014382). b) Éster metílico de ácido 3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico
Uma solução de éster metílico de ácido 3-clorossulfonil-5-trifluorometil-benzóico (1,31 g, 4,34 mmols) em dioxano (30 ml) é tratada com sulfito de sódio (1,09 g, 8,68 mmols) e carbonato de hidrogénio de sódio (0,73 g, 8,68 mmols) e é deixada agitar a 80°C durante 2 horas. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente é removido no vácuo e o resíduo bruto é dissolvido em DMF (15 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio. À suspensão amarela resultante é adicionado gota a gota 2-iodopropano (0,87 ml, 8,68 mmols) à temperatura ambiente. A mistura de reacção é sonicada durante 5 minutos e em seguida é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água (70 ml) à mistura de reacção e o aquoso é extraído com EtOAc (3 x 50 ml) . As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água, salmoura, secas sobre MgS04 e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido cor de laranja. O produto bruto é purificado por cromatografia 66 PE1828172 em sílica (gradiente de eluente de iso-hexano para 1.1 iso-hexano:EtOAc) para fornecer o composto em título; [Μ—H] 295/309. c) Ácido {3-ciano-4-[3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]pirrol-l-il}-acético O composto em título é preparado analogamente ao ácido (3-(3-cloro-5-dimetilsulfamoilfenil)-4-ciano-pirrol-1-il]-acético (Exemplo 63) substituindo éster metílico de ácido 3-cloro-5-dimetilsulfamoil-benzóico (Exemplo 63b) por éster metílico de ácido 3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-benzóico (Exemplo 65b).
Exemplo 66: Preparação de 13-ciano-4-(3-metanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)pirrol-l-il]acético O composto em título é preparado analogamente a ácido (3-ciano-4-[3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]pirrol-l-il)-acético (Exemplo 65) substituindo 2-iodopropano por iodeto de metilo.
Exemplo 67: Preparação de ácido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -4-ciano-pirrol-l-il]-propiónico O composto em título é preparado analogamente ao ácido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético (Exemplo 1) substituindo metilo-2-bromoacetato por éster etilo de ácido 2-bromopropiónico. 67 PE1828172
Utilização farmacêutica e ensaio
Os compostos de fórmula (I) e (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, referidos em seguida alternativamente como "agentes do invento", são úteis como fármacos. Em particular, os compostos têm boa actividade antagonista de receptor de CRTh2 e podem ser testados nos ensaios seguintes.
Protocolo de ensaio de ligação de filtração A ligação de antagonistas de CRTh2 é determinada empregando-se membranas preparadas de células de Ovário de Hamster Chinês expressando CRTh2 humano (CHO.Kl-CRTh2) . Para produzir membranas celulares CH0.Kl-CRTh2 cultivadas em frascos cilíndricos são colectadas empregando-se tampão de dissociação celular (Invitrogene) . As células são peletizadas por centrifugação (167 g, 5 minutos). A pelete é incubada num tampão hipotónico (15 mM de Tris-OH, 2 mM de MgCl2, 0,3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 x comprimido Complete™) a 4°C durante 30 minutos. A 4°C as células são homogeneizadas empregando-se um Politron (IKA Ultra Turax T25) durante 5 jactos de 1 segundo. O homogenato é centrifugado (Ultra-centrífuga Beckman Óptima TM TL, 48000g, 30 minutos a 4°C). O sobrenatante é descartado e a pelete de membrana ressuspensa em tampão de homogeneização (75 mM de Tris-OH, 12,5 mM de MgCl2, 0,3 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 250 mM de Sucrose, 1 x comprimido Complete™. As preparações de membrana são aliquotadas e armazenadas a 80°C. O conteúdo 68 ΡΕ1828172 de proteína é estimado empregando-se Bradford Protein Assey Dye (Bio Rad). A ligação de [3H]-PGD2 (157 Ci/mmol) às membranas de CHO. Kl-CRTh2 é determinada na ausência (ligação total) e presença (ligação não-específica) de PGD2 não rotulado (ΙμΜ). Sbtracção do cpm (contas por minuto) de ligação de [3H]-PGD2 na presença de excesso de PGD2 não rotulado é definido como ligação específica. Os antagonistas de CRTh2 activos são capazes de competir com [3H]-PGD2 para ligação ao receptor de CRTh2 e são identificados num decréscimo no número de ligação de cpm. 0 ensaio é realizado em placas de 96 cavidades, se base em forma de U Greiner, em volume final de ΙΟΟμΕ por cavidade de CH0.Kl-CRTh2 foram diluídas em tampão de massa (10 mM de HEPES-KOH (pH 7,4), lmM de EDTA e 10 mM de MnCl2) e lC^g são adicionados a cada cavidade. [3H]-PGD2 é diluído em tampão de ensaio e adicionado a cada cavidade, numa concentração final de 2,5nM. Para determinar ligação não-específica, ligação [3H]-PGD2 ligando-se ao receptor de CRTh2 é rivalizada empregando-se PGD2 não rotulado numa concentração de cavidade final de ΙμΜ. A experiência foi feita em triplicado, com reagentes adicionados às cavidades como se segue: . 25μ17 de tampão de ensaio para ligação total ou . 25μΒ de PGD2 para dterminar ligação não-específica . 25μΙϋ de [3H]PGD2 . 50μ]7 de membranas 69 ΡΕ1828172 . 25pL de composto em teste em DMSO/tampão de ensaio
As placas são incubadas à temperatura ambiente numa agitadora durante 1 hora, e em seguida recolhidas (Tomtec Harvester 9600) sobre placas filtrantes GF/C empregando-se tampão de lavagem (10 mM de HEPES-KOH, pH 7,4). A placa é seca durante 2 horas, antes da adição de Micro-Scint 20™ (50μ10 e selando com TopSeal-S™. As placas são então contadas empregando-se um instrumento Packerd Top Count, as placas são então lidas na Packard Topcount com o programa de 3H Scintillation program (1 min./cavidade).
Os valores de Ki (constante de dissociação para a inibição) para os antagonistas de CRTh2 são reportados. Os valores Ki são determinados empregando-se software Sigma Plot™, empregando-se a equação Chemg-Prussoff.
Ki = ICso/l + [S]/Kd onde S é a concentração de radioligando e Kd é a constante de dissociação.
Protocolo de ensaio funcional cAMP de CRTH2
Este ensaio é conduzido em células CHO.Kl-CRTh2 é gerado na células pelas células estimulantes com 5μΜ de forscolina, um activador de adenilato ciclase. PGD2 é adicionado para activar o receptor de CRTh2 o que resulta na atenuação do acúmulo de cAMP induzido por forscolina. Os 70 ΡΕ1828172 agonistas de CRTh2 potenciais são testados quanto à sua capacidade de inibir a atenuação mediada por PGD2 do acúmulo de cAMP induzido por forscolina em células CHO.K1-CRTh2.
Para cada valor de concentração na curva de resposta de dose, os compostos em teste são preparados em tampão de estimulação de ensaio (HBSS, 5mM de HEPES, ΙΟμΜ de IBMX ± 0,1% de albumina de soro humano) contendo DMSO (3% vol/vol) e 5 pL/cavidade são adicionados a uma placa de ensaio (optiplaca branca de 384 cavidades). CHO.Kl-CRTh2 cultivada em frascos de cultura de tecido são lavadas com PBS e recolhidas com tampão de dissociação. As células são lavadas com PBS e ressuspensas em tampão de estimulação numa concentração de 0,4 x 106/ml e adicionadas à placa de ensaio (10pL/caviddae). A placa de ensaio é incubada à temperatura ambiente numa agitadora durante 15 minutos.
Uma mistura agonista (10 nM de Prostaglandina D2) e 5 μΜ de forscolina é preparada em tampão de estimulação de ensaio e adicionada à placa de ensaio ( 5 ml/cavidade).
Além disso, um padrão de cAMP é serialmente diluido em tampão de estimulação de ensaio para separar cavidades vazias sobre as placas de ensaio (20μύ/θ3νίά3άβ) . O padrão de cAMP provê a qualificação de cAMP gerado em 71 ΡΕ1828172 células CH0.K1-CRTH2. A placa de ensaio é incubada à temperatura ambiente sobre uma agitadora durante 60 minutos. O tampão de lise celular (Tampão de lise: Milli-Q H20, 5mM de HEPES, 0,3% Tween-20, 0,1% albumina de soro humano) é adicionado a uma mistura de conta (contendo contas aceptoras anti-c/AMP Alfascreen™ de albumina de soro humano é adicionado a uma mistura de conta (containing Alphascreen™ 0,06 unidades/^L, contas doadoras revestidas por estreptavidina Alphascreen™ 0,06 units/^L, cAMP biotiniladas 0,06 unidades/^L, 10μΜ de IBMX) são preparados sob condições escuras 60 minutos antes da adição à placa de ensaio. A mistura de lise resultante é adicionada a todas as cavidades da placa de ensaio (^^L/cavidade) . A placa de ensaio é selada com Topseal-S™ e incubada no escuro à temperatura ambiente numa agitadora durante 45 minutos. A placa é então contada empregando-se um instrumento Packard Fusion™.
As contas resultantes, por minuto, são convertidas em nM de cAMP empregando-se a curva padrão preparada. Os valores IC5o (concentração de antagonista de CRTh2 para inibir 50% da atenuação mediada por PGD2 de acúmulo de c/AMP induzido por forscolina em células CHO-Kl-CRTh2) são determinados emregando-se software Prism™. 72 ΡΕ1828172
Os compostos dos exemplos, a seguir referidos, geralmente têm valores Ki no ensaio de ligação de filtração abaixo de ΙΟμΜ. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 3, 8, 12, 15, 17, 21, 25, 40, 42, 45, 50, 53 e 64 têm valores Ki de 0,010, 0,034, 0,244, 0,163, 0,172, 0,144, 0,089, 0,096, 0,040, 0,002, 0,006, 0,006, 0,004, 0,002 e 0,042 μΜ, respectivamente.
Os compostos de Exemplos, a seguir referidos, geralmente têm valores IC5o no ensaio funcional abaixo de 10μΜ. Por exemplo, os compostos de Exemplos 1, 2, 3, 8, 12, 15, 17, 21, 25, 40, 42, 45, 50, 53 e 64 têm valores IC5o de 0,028, 0,057, 0,846, 0,255, 0,069, 0,282, 0,161, 0,147, 0,025, 0,012, 0,017, 0,016, 0,009, 0,046 e 0,014μΜ, respectivamente.
Compostos de fórmula (I) e (Ia), em forma livre ou de sal, são antagonistas de receptor CRTh2 acoplado à proteina G, expresso em células Th2, eosinófilos e basófilos. PGD2 é o ligando natural para CRTh2. Deste modo, os antagonistas que inibem a ligação de CRTh2 e PGD2 são úteis no tratamento de condições alérgicas e anti-inflamatórias. O tratamento de acordo com o invento pode ser sintomático ou profilático. hiperactividade
Consequentemente, os agentes do invento são úteis no tratamento de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas, resultando, por exemplo, na redução de dano do tecido, inflamação das vias aéreas, 73 ΡΕ1828172 bronquial, remodelagem ou progressão de doença. Doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais o presente invento é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou génese incluindo tanto asma intrínseca (não-alérgica) e asma intrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, bronquite asmática, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida segundo infecção bacteriana. 0 tratamento da asma deve também ser entendido como abrangendo o tratamento de pacientes, por exemplo, menores de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração dificil e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças asmáticas", uma categoria de pacientes estabelecida de maior envolvimento médico e actualmente frequentemente identificado como asmáticos de fase incipiente ou precoce. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como síndroma de criança asmática) . A eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada por frequência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora em função de pulmão ou hiperactividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evidenciado por requesito reduzido de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorre, por exemplo, anti-inflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatador. 0 benefício profilático na asma pode, em particular, ser evidente em pacientes propensos a 74 ΡΕ1828172 "declínio matinal" ("Morning Dipping"). "Declínio matinal" é um síndroma asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, por volta das 4 até às 6 horas, isto é, num momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
Outras doenças e condições das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais o presente invento é aplicável incluem dano de pulmão agudo (ALI), síndroma de dificuldade respiratória de adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, das vias aéreas ou pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispeneia associada a ela, enfisema, bem como exacerbação de hiperactividade das vias aéreas consequente à outra terapia de fármaco, em particular, outra terapia de fármaco inalada. 0 invento é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, aguda, araquídica, catarral, crupe, bronquite crónica ou ftinóide. Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais o presente invento é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de qualquer que seja o tipo ou génese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose. 75 ΡΕ1828172
Considerando sua actividade antiinflamatória, em particular, com relação à inibição de activação de eosinófila, os agentes do invento são também úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófila, por exemplo, eosinofilia, em particular, distúrbios relacionados com eosinófilos das vias aéreas, por exemplo, envolvendo a infiltração eosinofilica mórbida de tecidos pulmonares, incluindo hipereosinofilia quando ela afecta as vias aéreas e/ou pulmões, bem como, por exemplo, distúrbios relacionados com eosinófila das vias aéreas consequenciais ou concomitantes ao síndroma de Lõffer; pneumonia eosinofilica; parasítica, em particular, metazoan, infestação incluindo eosinofilia trópica; aspergilose broncopulmonar; poliartrite nodosa, incuindo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; e distúrbios relacionados com eosinófila que afectam as vias aéreas ocasionados pela reacção ao fármaco.
Os agentes do invento também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoríase, dermatite atópica, alopécia aérea, eritema multiforme, dermatite hipertifórme, escleroderma, virtiligo, angite de hipersensibilidade, urticária, penfigóide bulhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bulhosa adquirida e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes do invento também podem ser usados para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por 76 ΡΕ1828172 exemplo, tratamento de doenças e condições do olho, tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz inclindo rinite alérgica; e doença inflamatória, em que as reacções autoimunes estão implicadas ou tendo um componente autoimune ou etiologia, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes, por exemplo, anemia hemolitica, anemia aplástica, anemia de célula vermelha pura e trombocitopenia idiopática; lúpus sistémico eritematoso; policondrite; escleroderma; granulomatose de Wegener; dermatomiosite; hepatite activa crónica; miastenia grave; síndrome Steven-Johnson; espru idiopático; doença do intestino inflamatório autoimune, por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn; oftalmopatia endócrina; doença de Grave; sarcoidose; alveolite; pneumonite de hipersensibilidade crónica; esclerose múltipla; cirrose biliar primária; uveite (anterior e posterior); ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal; fibrose de pulmão intersticial; artrite psoriática; e glomerilonefrite, com e sem sindrome nefrótica, por exemplo, incluindo sindrome nefrótica idiopática ou nefropatia de mudança minai.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com agentes do invento incluem choque séptico; artrite reumatóide; osteoartrite; doenças proliferativas, tais como cancro; aterosclerose; rejeição a aloenxerto, seguindo transplante; acidente vascular cerebral; obesidade; restenose; diabetes, por exemplo, diabetes melito tipo I (diabetes juvenil) e diabetes melito tipo II, 77 ΡΕ1828172 doenças diarreicas; isquemia/danos de repefusão; retinopatia, tais como retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigénio hiperbárico; e condições caracterizadas por pressão intraocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glaucoma. A eficácia de um agente do invento na inibição de condições inflamatórias, por exemplo, em doenças das vias aéreas, pode ser demonstrada num modelo animal, por exemplo, um modelo de camundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas e outras condições inflamatórias, por exemplo, como descrito em Szarka e outro, J. Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi e outro, Am Rev Respir Dis, vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki e outro, J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas e outro, Am J Respir Cell Mol Biol, Vol 20, pp. 1-8 (1999); e Williams e Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Os agentes do invento são também úteis como agentes terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco, tais como substâncias de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, ou anti-istamina, particularmente no tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias, tais como aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo, como potenciadores de actividade terapêutica de tais fármacos como um método de redução da dosagem requerida ou efeitos secundários potenciais de tais fármacos. Um agente do invento pode ser misturado com a outra substância de fármaco numa composição 78 ΡΕ1828172 farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco. Consequentemente o invento inclui uma combinação de um agente do invento como anteriormente descrito com uma substância de fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, antiistaminica ou antitússica, o referido agente do invento e a referida substância de fármaco sendo da mesma ou diferente composição farmacêutica.
Tais fármacos antiinflamatórios incluem esteróides, em particular, glicocorticosteróides, tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato ou fluticasona, ciclesonida ou furoato mometasona; ou esteróides, descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles de Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 e WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920; agonistas de receptor de glicocorticóide não-esteroidal, tal como aqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/063163, WO 04/005229, WO 03/086294 e WO 04/26248, WO 04/071389; antagonistas LTB4, tal como aqueles descritos em U.S. Patente No. 5,451,700; antagonistas de LTD4, tal como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tal como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden) , V-11294a (Napp), BAY19-8004 (Bayer); SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofylline (Almirall Prodesfarma), 79 ΡΕ1828172
PD189659 (Parke-Davis); AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM)CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO
04/000839 e WO 04/005258 (Merck), bem como aqueles descritos em WO 98/18796 e WO 03/39544; agonistas A2a, tal como aqueles descritos em EP 1052264 , EE ’ 1241176, EP 409595a2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449 , WC ) 99/24450, WO 99/24451, W099/38877 , WO 99/41267 , WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 e WO 03/086408; A2b antagonistas, tal como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas beta (β)-2-adrenoceptores, tal como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaaterol, e especialmente, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, cujo documento é incorporado aqui por referência, preferivelmente os compostos dos seus Exemplos, especialmente um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os 80 ΡΕ1828172
compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Outros agonistas de β-2-adrenorreceptor incluem compostos de JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, Patente dos Estados Unidos n° 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/ 046083, WO 04/033412, WO 04/ 037768, WO 04/037773 e EP 1440966.
Tais fármacos broncodilatadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), porém também aqueles descritos em WO 04/096800, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, Patente dos Estados Unidos n° 5. 171.744, Patente dos Estados Unidos n° 3.714.357 e WC i 03/33495.
Tais substâncias de fármaco antiistaminica co-terapêuticas incluem hidrocloreto de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e hidrocloreto de fexofenadina.
Combinações de agentes do invento e esteróides, agonistas β-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 81 ΡΕ1828172 podem ser usados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de agentes do invento e agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores de PDE4, agoistas de receptor de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser usados, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de agentes do invento com fármacos antiinflmatórios são aquelas com anatgonistas de recptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-β, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5; particularmente úteis são os antagonistas de CCR-3, tais como aqueles descritos em WO 02/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida e aqueles descritos nos WO 03/077907, WO 03/007939 e WO 02/102775.
Também especialmente úteis são so antagonistas de CCR-5, tais como os antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas Takeda, tal como cloreto de N-[[4-[[[6, 7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]fenil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminium (TAK-770); e antagonistas CCR-5, descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.166.037, WO 00/66558 e WO 00/66559.
Os agentes do invento podem ser administrados por qualquer rotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intavenosamente; por 82 ΡΕ1828172 inalação, por exemplo, no tratamento de doença das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica, ou retalmente, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória do intestino. 0 presente invento também fornece um composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntamente com um seu diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico, tal como um fármaco antiinflamatório, broncodilatador ou antihistamínico, como anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas empregando-se diluentes ou excipientes convencionais e as técnicas conhecidas na técnica galénica. Deste modo, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, unguentos, gels ou sistemas de libertação transdérmica, por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco. 0 presente invento também fornece a utilização de um composto do presente invento em qualquer das modalidades anteriormente mncionadas, em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável, na forma de sal, para a 83 ΡΕ1828172 fabricação de um medicamento ou para o tratamento ou uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas. 0 presente invento também fornece um método para tratar ou prevenir condições inflamatórias ou alérgicas compreendendo administrar a um paciente que dele necessite, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do presente invento, em forma livre, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
Quando a composição compreende uma formulação aerossol, ela contém preferivelmente, por exemplo, um propelante de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFAl34a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, tal como etanol (até 20% em peso); e/ou um ou mais tensoactivos, tal como ácido oléico ou trioleato de sorbitano; e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose. Qaundo a composição compreende uma formulação de pó seco, ela de preferência contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ou portador, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à humidade. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I), ou dissolvida ou suspensa, num veículo contendo água, um co-solvente, tal 84 ΡΕ1828172 como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, que pode ser um tensoactivo. 0 invento inclui: (a) um agente do invento em forma inalável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada; (b) um medicamento inalável compreendendo um agente do invento em forma inalável; (c) um produto farmacêutico compreendendo um tal agente do invento em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (d) um dispositivo de inalação contendo um agente do invento em forma inalável.
As dosagens de agentes do invento empregues na prática do presente invento, de facto, dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração oral são da ordem de 0,01 a 100 mg/Kg.
Lisboa, 9 de Fevereiro de 2010 1 PE1828172
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
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Claims (9)

  1. ΡΕ1828172 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) R*
    0) i em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre em que Q é
    R1 e R2 são, independentemente, H, Ci-C6_alquilo, ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C3-C8-cicloalifático bivalente; R3 e R4 são independentemente seleccionados de H e Ci-Cs-alquilo; R3 é ciano R6 é seleccionado a partir de H, halogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, nitro, ciano, S02~R6a, Ci-C8-alquilcarbonilo, Ci-C8- alcoxicarbonilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-haloalcoxi, -SR6b, carboxi, carboxi-Ci-C8-alquilo, amino, amino(Ci-C8-alquilo), Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo), di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci— 2 PE1828172 Cg-alquilo), Ci-C8-alquilamino, di(Ci-C6-alquil)amino, S02NR6cR8d, -C (0)NR6eR6f, Ci-C8-hidoxialquilO, NR6gS02R6h, NR61 (CO) R6j, SOR6k, um grupo carbocíclico C6-Ci5-aromático, e um grupo heterocíclico de 4 a 10 membos tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em oxigénio, azoto e enxofre; R6a, R6k e R6b são independentemente seleccionados a partir de Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8- alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, Ci-C8-haloalquilo e um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo em oxigénio, azoto e enxofre; r6C, R6d^ R6e e R6f são in(jepen(}entemente H, Ci-C8-alquilo, Ci-Cs-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8-alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-C6-haloalquilo, um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um grupo C4-C10 heterociclico; R6g e R61 são independentemente seleccionados a partir de H, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-hidroxialquilo, Ci-C8-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8- alquilo), Ci-C8-cianoalquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico, Ci-C8-haloalquilo e um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; 3 ΡΕ1828172 R6h e R6j são independnetemente seleccionados a partir de Ci-C8-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbocíclico, um grupo heterocíclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre, Ci-C8-hidroxialquilo, amino (Ci-C8-alquilo) , Ci-Cs-alquilamino (Ci-C8-alquilo) , di (Ci-C8-alquilo) amino (Ci-C8-alquilo) e Ci-C8-cianoalquilo; W é seleccionado a paretir do grupo C3-C15-carbocíclico e heterociclo de 4 a 10 membros tendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre; m é um número inteiro seleccionado de 1 a 3; e n é um número inteiro seleccionado de 1 a 4. com a condição de que os compostos Ácido [3-ciano-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]-acético; N-(2-carboxietil)-3-ciano-4-(2,3-dicloro-fenil)pirrol; N-(3-carboxipropil)-3-ciano-4-(2,3-dicloro-fenil)pirrol e N(1-carboxietil)-3-ciano-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrol são excluidos.
  2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em que os símbolos têm os seguintes significados independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação: 4 ΡΕ1828172 (i) R1 e R2 são independentemente H ou Ci-C8-alquilo; (ii) R3 e R1 são H ou Ci-C8-alquilo; (iii) R2 é ciano; (iv) R3 é H, halogénio, Ci-C8-alquilo, Ci-C8-haloalquilo, ciano, S02R6a ou -SR6b; (v) R6a e R6b são independentemente seleccionados a partir de Ci-C8-alquilo, um grupo C3-Ci5-carbociclico e Ci-C8-haloalquilo; (vi) W é um grupo C3-Cio-carbociclico ou um grupo heterociclico de 4 a 10 membros tendo um ou mais átomos de oxigénio no anel; (vii) m é 1; e (viii) n é um número inteiro seleccionado de 1-4.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, em que o composto é de fórmula (Ia)
    1 Composto de acordo com a reivindicação 3, em 2 forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, 3 em que 5 ΡΕ1828172 R3 e R4 são H; R6 é seleccionado a partir de H, halogénio,Ci-Cs-haloalquilo, ciano, S02R6a e -SR6b; R6a e R6b são independentemente seleccionados de C1-C4-alquilo, grupo C8-Ci0-carboxilico e Ci-C4-haloalquilo; e n é um número inteiro seleccionado de 2-3.
  4. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado a partir de Ácido [3- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l- il]acético; Ácido [3-ciano-4-(3,5-dicloro-feno)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-ciano-4-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)- pirrol-l-il]acético; Ácido (3-Ciano-4-fenil-pirrol-l-il]acético; Ácido (3-Benzo[1,3-]dioxol-4-il-4-ciano-pirrol-l-il]- acético; Ácido [3- (2-Cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-(3-Cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-(4-Cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(4-fluoro-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]- acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]-acético; 6 PE1828172 Ácido [3-Ciano-4- (3-ciano-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(3,5-difluoro-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(2,5-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3- (3-Cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]-acético; Ácido [3- (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4- (2-ciano-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-fluoro-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4- (2,6-dicloro-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-(2,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l- il] acético; Ácido [3-(2-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4-(2-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]- acético; Ácido [3-(3-Cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)-pirrol-l-il] acético; 7 ΡΕ1828172 Ácido [3-Ciano-4- (3-metanossulfonil-fenil)-pirrol-l-il]-acético; Ácido [3- (3-Cloro-5-ciano-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]- acético; Ácido [3-(3-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il] acético; Ácido (3-Ciano-4-piridin-3-il-pirrol-l-il)acético; Ácido 3-Ciano-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido (3-benzofuran-2-il-4-ciano-pirrol-l-il)acético; Ácido [3-ciano-4-(3-iodo-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il] acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-ciano-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l- il] acético; Ácido [3-Ciano-4- (3-etanossulfonil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido {3-Ciano-4-(3-(piperidina-l-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-Ciano-4-[3-(etil-metil-sulfamoil)-5-trifluoro-metil-fenil)-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-Ciano-4-[3<pirrolidina-l-sulfonil)-5-trifluoro-metil-fenil]-pirrol-l-il}acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-dietilsulfamoil-5-trifluorometil- fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido (3-Ciano-4-{3-[4-(2-ciano-etil)-piperazina-1- sulfonil]-5-trifluorometil-fenil}-pirrol-l-il)acético; PE1828172 Ácido [3- (3-butilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]acético; Ácido 3-Ciano-4-{3-[(2-ciano-etil)-metil-sulfamoil]-5-tri-fluorometil-fenil)-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-Ciano-4-[3-(morfolina-4-sulfonil)-5-trifluoro- metil-fenil]-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-Ciano-4-[3-(2,2-dimetil-propilsulfamoil)-5-tri- fluorometil-fenil]-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-[3-(butil-metil-sulfamoil)-5-trifluorometil- fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}acético; Ácido [3-ciano-4-(3-ciclobutilsulfamoil-5-trifluorometil- fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido [3-Ciano-4- (3-ciclohexilsulfamoil-5-trifluorometil-fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido 3-Ciano-4-(3-trifluorometanossulfonil-fenil)-pirrol- l-il] acético; Ácido {3- [3-Cloro-5-(piperidina-l-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il }acético; Ácido {3-[3-Cloro-5-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenil]-4- ciano-pirrol-l-il}acético; Ácido 3- (3-butilsulfamoil-5-cloro-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il) acético; Ácido {3- [3-Cloro-5-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il }acético; 9 ΡΕ1828172 Ácido (3-{3-cloro-5-[4-(2-ciano-etil)-piperazina-1- sulfonil]fenil}-4-ciano-pirrol-l-il]acético; Ácido [3- (3-cloro-5-etanossulfonil-feriio?-4-ciano-pirrol-1-il]acético; Ácido (3-{3-cloro-5-[(2-hidroxi-etil)-metil-sulfamoil]- fenil}-4-ciano-pirrol-l-il)acético; Ácido {3- [3- (butano-l-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil]-4-ciano-pirrol-l-il}acético; Ácido {3-ciano-4-[3-(propano-l-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil) -pirrol-l-il}acético; Ácido [3-ciano-4-(4'-fluoro-5-trifluorometil-bifenil-3-il)-pirrol-l-il]acético; Ácido 3-(3-cloro-5-dimetilsulfamoil-fenil)-4-ciano-pirrol-1-il]acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-dimetilsulfamoil-5-trifluorometil- fenil)-pirrol-l-il]acético; Ácido {3-ciano-4-[3-(propano-2-sulfonil)-5-trifluorometil-fenil] -pirrol-l-il}acético; Ácido [3-Ciano-4-(3-metanossulfonil-5-trifluorometilfenil)--pirrol-l-il]acético; e Ácido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-ciano-pirrol-l-il]propiónico;
  5. 6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-5 para utilização como um fármaco. 10 ΡΕ1828172
  6. 7. Composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-5.
  7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para utilização no tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica em particular uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
  8. 9. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-5 com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, antihistamínica ou anti-tússica.
  9. 10. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) como definido na Reivindicação 1, em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, a qual compreende as etapas de: (i) clivagem de um grupo de éster -COOR7 num composto de fórmula (II) PE1828172 11
    (») em que R7 é Ci-C8-alquilo; e todo o mais como anteriormente definido; e (ii) recuperação do composto resultante de fórmula (I), em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável Lisboa, 9 de Fevereiro de 2010
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