ES2338697T3 - Compuestos organicos para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alergicas. - Google Patents

Compuestos organicos para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alergicas. Download PDF

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ES2338697T3 ES06753784T ES06753784T ES2338697T3 ES 2338697 T3 ES2338697 T3 ES 2338697T3 ES 06753784 T ES06753784 T ES 06753784T ES 06753784 T ES06753784 T ES 06753784T ES 2338697 T3 ES2338697 T3 ES 2338697T3
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Kamlesh Jagdis Bala
Catherine Leblanc
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Abstract

Un compuesto de fórmula (1) **(Ver fórmula)** en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es R1aO-, en donde R1a es **(Ver fórmula)** en donde R1b y R1c se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C3-C8; R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, nitro, ciano, SO2R5a, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8, haloalcoxi C1-C8, -SR5b, carboxi, carboxi-alquilo C1-C8, amino, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino (alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8, di(alquilo C1-C8)amino), SO2NR5cR5d, -C(O)NR6eR5f, hidroxialquilo C1-C8, NR5gSO2R6h, NR5i(CO)R5j, SOR5k, un grupo carbocíclico aromático C6-C15 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R5a, R5k y R5b se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8 (alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R5c, R5d, R5e y R5f son, independientemente, H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico C4-C10; R5g y R5i se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alquilamino C1-C8 (alquilo C1-C8), di (alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8), cianoalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, haloalquilo C1-C8 y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, R5h y R5j se seleccionan independientemente de alquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, hidroxialquilo C1-C8, amino(alquilo C1-C8), alquilamino C1-C8(alquilo C1-C8), di(alquilo C1-C8)amino(alquilo C1-C8) y cianoalquilo C1-C8; R6 y R7, juntos con el nitrógeno al cual ellos se unen forman, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C1-C4, ciano-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C8 o di(alquilamino C1-C8); R8 se selecciona de H, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C15, alquilo C1-C8 (grupo carbocíclico aromático C6-C15) y un grupo carbocíclico aromático C6-C15; X es -CH2-; Y es -O-; m y n son cada uno, independientemente, un número entero seleccionado de 0-3; v es un número entero seleccionados de 1-3; y w es un número entero seleccionados de 0-3.

Description

Compuestos orgánicos para el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas.
La presente invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I)
1
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,
en donde
R^{1} es R^{1a}O-, en donde R^{1a} es
2
en donde
R^{1b} y R^{1c} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C_{3}-C_{8};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C_{3}-C_{8};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, SO_{2}R^{5a}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, -SR^{5b}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, amino(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, SO_{2}NR^{5c}R^{5d}, -C(O)NR^{5e}R^{5f}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, NR^{5g}SO_{2}R^{5h}, NR^{5i}(CO)R^{5j}, SOR^{5k}, un grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{5a}, R^{5k} y R^{5b} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico C_{4}-C_{10};
R^{5g} y R^{5i} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{5h} y R^{5j} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, amino(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}) y cianoalquilo C_{1}-C_{8};
R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{8} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{15}, alquilo C_{1}-C_{8}(grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15}) y grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15};
X es -CH_{2}-;
Y es -O-;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero seleccionado de 0-3;
v es un número entero seleccionado de 1-3; y
w es un número entero seleccionado de 0-3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la fórmula (I), R^{1} es R^{1a}O-, donde R^{1a} es
3
y R^{1b} y R^{1c} son H.
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De acuerdo con la fórmula (I), R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8}, por ejemplo, metilo.
De acuerdo con la fórmula (I), R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros, que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{8} o di(alquilamino C_{1}-C_{8}). Ejemplos del grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros incluyen, pero no se limitan a, un anillo de pirrolidina, un anillo de morfolina, un anillo de piperazina, y un anillo de piperidina. Cuando el grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros tiene un anillo de piperazina el anillo de piperazina se sustituye apropiadamente por un metilo o un grupo propionitrilo.
De acuerdo con la fórmula (I), R^{12} y R^{13} son, independientemente, H, o halógeno.
De acuerdo con la fórmula (I), v es 1;
De acuerdo con la fórmula (I), w es un número entero seleccionado entre 0-3.
Otra modalidad de la presente invención proporciona compuestos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de fórmula (Ia)
4
en donde
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros, que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4} o ciano-alquilo C_{1}-C_{4};
X es -CH_{2}-.
R^{12} y R^{13} son, independientemente, H, o halógeno; y
w es 1.
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En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualquiera de los elementos de una modalidad está destinado a ser combinado con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de la modalidades para describir modalidades adicionales.
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Definiciones
Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido", como se utiliza aquí, significa que el grupo al que se refiere puede ser sustituido en una o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.
"Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente es bromo o cloro o flúor.
"Alquilo C_{1}-C_{8}" indica un alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metilo, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, pentil lineal o ramificado, hexil lineal o ramificado, heptil lineal o ramificado u octil lineal o ramificado. Preferiblemente, el alquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
"Grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}", como se utiliza aquí, indica un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo C_{3}-C_{8}, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil o ciclooctil; o aromático, tal como fenil; o un grupo bicíclico, tal como biciclooctil, biciclononil incluyendo indanil y indenil, y biciclodecil incluyendo naftil. Preferiblemente, el grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} es un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10}, por ejemplo, fenil o naftil. El grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} puede ser sustituido con 1-3 sustituyentes o no sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilamino C_{1}-C_{8}), alquilosulfonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8}) aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{10} y un grupo heterocíclico de 5- a 12-miembros, que tiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15}", como se utiliza aquí, indica un grupo aromático divalente que tiene 6- a 15-átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, fenileno, naftileno o antrileno. El grupo aromático C_{6}-C_{15} puede ser sustituido con 1-3 sustituyentes o puede ser no sustituido. los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi, alquilo C_{1}-C_{8}, halo-alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilamino C_{1}-C_{8}), alquilsulfonil C_{1}-C_{8}, -SO_{2}NH_{2}, (alquilamino C_{1}-C_{8})sulfonil, di(alquilo C_{1}-C_{8}) aminosulfonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonil, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 5- a 12-miembros que tiene al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
"Cicloalifático C_{3}-C_{8} divalente" indica un cicloalquileno que tiene 3- a 8-átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como un ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno o ciclooctileno, cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptileno o biciclooctileno. Preferiblemente "cicloalquileno C_{3}-C_{8}" es un cicloalquileno C_{3}-C_{5}, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno o ciclopentileno.
\newpage
"Alcoxi C_{1}-C_{8}" indica un alcoxi C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi lineal o ramificado, hexiloxi lineal o ramificado, heptiloxi lineal o ramificado u octiloxi lineal o ramificado. Preferiblemente, el alcoxi C_{1}-C_{8} es un alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Haloalquilo C_{1}-C_{8}" y "haloalcoxi C_{1}-C_{8}" indican un alquilo C_{1}-C_{8} y un alcoxi C_{1}-C_{8}, como se define anteriormente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, bromo o cloro. Preferiblemente, el haloalquilo C_{1}-C_{8} es un alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por un uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro. Preferiblemente, el haloalcoxi C_{1}-C_{8} es un alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro.
"Alquilsulfonil C_{1}-C_{8}", como se utiliza aquí, indica un alquilo C_{1}-C_{8}, como se define anteriormente, unido a -SO_{2}-. Preferiblemente, el alquilsulfonil C_{1}-C_{8} es un alquilsulfonil C_{1}-C_{4}, especialmente metilsulfonil.
"Amino-alquilo C_{1}-C_{8}" y "amino-alcoxi C_{1}-C_{8}" indican un amino unido por un átomo de nitrógeno al alquilo C_{1}-C_{8}, por ejemplo, NH_{2}-(C_{1}-C_{8})-, o al alcoxi C_{1}-C_{8}, por ejemplo, NH_{2}-(C_{1}-C_{8})-O-, respectivamente, como se define anteriormente. Preferiblemente, amino-alquilo C_{1}-C_{8} y amino-alcoxi C_{1}-C_{8} son, respectivamente, amino-alquilo C_{1}-C_{4} y amino-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Amino-(hidroxi)-alquilo C_{1}-C_{8}" indica un amino unido por un átomo de nitrógeno al alquilo C_{1}-C_{8} y un hidroxi unido por un átomo de oxígeno al mismo alquilo C_{1}-C_{8}. Preferiblemente, el amino-(hidroxi)-alquilo C_{1}-C_{8} es un amino-(hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{4}.
"Carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}" y "carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8}" indican un carboxi unido por un átomo de carbono al alquilo C_{1}-C_{8} o al alcoxi C_{1}-C_{8}, respectivamente, como se define anteriormente. Preferiblemente, el carboxi-alquilo C_{1}-C_{8} y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{8} son, respectivamente, carboxi-alquilo C_{1}-C_{4} y carboxi-alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}", "alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}" y "haloalquilcarbonilo C_{1}-C_{8}" indican un alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o haloalquilo C_{1}-C_{8}, respectivamente, como se define anteriormente, unido por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}" indica un alcoxi C_{1}-C_{8}, como se define anteriormente, en donde el oxígeno del grupo alcoxi se une al carbono del carbonilo. Preferiblemente, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8} y haloalquilcarbonilo C_{1}-C_{8} son, respectivamente, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} y haloalquilcarbonilo C_{1}-C_{4}.
"Alquilamino C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})amino" indican un alquilo C_{1}-C_{8}, como se define anteriormente, unido por un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos alquilo C_{1}-C_{8} en di(alquilo C_{1}-C_{8})amino pueden ser los mismos o diferentes. Preferiblemente, el alquilamino C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino son, respectivamente, alquilamino C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})amino.
"Alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8}" y "di(alquilo C_{1}-C_{8})aminocarbonilo" indican un alquilamino C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})amino, respectivamente, como se define anteriormente, unido por un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo. Preferiblemente, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{8} y di(alquilo C_{1}-C_{8})-aminocarbonilo son, respectivamente, alquilaminocarbonilo C_{1}-C_{4} y di(alquilo C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo.
Como se utiliza aquí, el término "grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros" tiene la intención de dar a entender un estable anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), y que consiste de al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furano, tetrahidrofurano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, triazina, oxazina, tiazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzofurano, indol, indazol o benzimidazol. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, pirrolidina, furano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, tetrazol benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol y benzofurano. El grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros puede ser no sustituido o sustituido. los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un ciano, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, amino-alquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino amino(hidroxi)alquilo C_{1}-C_{8} y alcoxi C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido por un aminocarbonil. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{4}, hidroxi-alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, amino-alquilo C_{1}-C_{4} y amino (hidroxi) alquilo C_{1}-C_{4}. A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "que comprende", se entiende que implican la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Muchos de los compuestos representados por la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrogenados, tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido nítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico y ácido butírico; ácidos hidroxi alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, o ácido nicotínico; ácidos hiodroxi aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido etanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) por conocidos procedimientos de formación de sales.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen ácidos, por ejemplo, grupos carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien conocidas en el oficio; tales sales apropiadas incluyen sales metálicas, particularmente, sales metálicas alcalinas o alcalinotérreas, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc; o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como benetamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)morfolina,1-(2-hidroxietil)pirrolidina, N-metil glucamina, piperazina, trietanolamina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I) por conocidos procedimientos de formación de sales.
En aquellos compuestos donde existe un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad, los compuestos existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de estas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S individuales ópticamente activos, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diastereoméricas de estas.
Los compuestos de fórmula (I) específicos especialmente preferidos incluyen aquellos descritos más adelante en los Ejemplos.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende que incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes efectivos activos para tratar las enfermedades inflamatorias descritas en este documento.
Como se utiliza aquí, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una condición de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluyen:
(a) prevención de la condición de enfermedad desde que se produce en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la condición de enfermedad, pero aún no ha sido diagnosticado con esta;
(b) inhibición de la condición de enfermedad, i.e., deteniendo su desarrollo; y/o
(c) alivio de la condición de enfermedad, i.e., provocando la regresión de la condición de enfermedad.
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Síntesis
Otra modalidad de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula
(I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas de:
(i) (A) para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
en donde R^{1} es R^{1a}S-, R^{1a}O- o R^{1a}NR^{9},
en donde R^{1a} es
5
y todos los otros símbolos son como se definen anteriormente;
\newpage
(B) convirtiendo un grupo éster -COOR^{8} en un compuesto de fórmula (I),
en donde R^{1} es R^{1a}S-, R^{1a}O- o R^{1a}NR^{9},
en donde R^{1a} es
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6 
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y
R^{8} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{15}, alquilo C_{1}-C_{8} (grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15}), y grupo carboxílico C_{6}-C_{15} aromático; y todos los otros símbolos son como se definen anteriormente; y
(ii) recuperación del compuesto de fórmula (I) resultante, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
El proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la conversión del éster o análogamente como se describe más adelante en los Ejemplos.
Los materiales iniciales para el proceso de preparación de los compuestos de fórmula (I), y los compuestos para la preparación de aquellos materiales iniciales, pueden ser novedosos o conocidos; se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos o análogamente como se describe más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, utilizando las reacciones y técnicas descritas a continuación. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y apropiado para las transformaciones que se realizan. Será entendido por aquellos de habilidad en el oficio de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requiere un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema del proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diversos sustituyentes en los intermedios sintéticos y productos finales, mostrados en los siguientes esquemas de reacción pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores apropiados cuando se necesita, tal como se entiende por alguien de habilidad en el oficio, o en formas precursoras que luego se pueden elaborar en sus formas finales, mediante métodos familiares para alguien de habilidad en el oficio. Los sustituyentes también se pueden adicionar en varias etapas en toda la secuencia sintética o después de la finalización de la secuencia sintética. En muchos casos, normalmente las manipulaciones del grupo funcional empleadas, se pueden utilizar para transformar un intermedio en otro intermedio, o un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I). Ejemplos de tales manipulaciones son, la conversión de un éster o una cetona a un alcohol; conversión de un éster a una cetona; interconversiones de esteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchos otros. Los sustituyentes también se pueden adicionar utilizando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación o oxidación. Tales manipulaciones son bien conocidas en el oficio, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia, los cuales dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de síntesis orgánica para muchas manipulaciones del grupo funcional, así como otras transformaciones se utilizan normalmente en el oficio de síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991).
Generalmente, los compuestos descritos en el alcance de esta aplicación de la patente se pueden sintetizar por las rutas descritas en los Esquemas 1 y 2.
En el Esquema 1, la alquilación de un fenol 1 sustituido con un éster haloacetato (preferiblemente metil bromoacetato) en la presencia de una base inorgánica, genera el intermedio 2. La reducción de la fracción aldehído del intermedio 2 con borohidruro de sodio, proporciona el derivado alcohol 3. La brominación del derivado alcohol 3 con tribromuro de fósforo, proporciona el intermedio 4. A continuación, el intermedio 4 se acopla con un ácido borónico aromático utilizando un catalizador de paladio para generar el intermedio 5. La alquilación del intermedio 5 con un halocarboxilato éster (preferiblemente ter-butil bromopropionato), produce el derivado ter-butil éster 6. La posterior conversión del ter-butil éster proporciona 7 que puede ser transformado en una amida cíclica 8, utilizando una amina secundaria cíclica y el polímero soportado carbonil diimidazol y el N-hidroxibenzotriazol en acetonitrilo con irradiación de microondas de acuerdo con Org Lett, Vol. 5, p. 4721 (2003). Por último, la hidrólisis proporciona el compuesto 9.
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Esquema 1
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7 
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Alternativamente, como se muestra en el Esquema 2, cuando R^{4} y R^{5} son los mismos, el intermedio 10 se puede alquilar selectivamente utilizando un derivado bromoacetato, tal como benzil bromoacetato, de acuerdo con el procedimiento de Synlett, p. 199 (2003) para proporcionar el intermedio 11. A partir del intermedio 11, los intermedios 12, 13, 14 y el compuesto 15 se pueden generar análogamente a los procedimientos descritos en el Esquema 1.
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Esquema 2
8 
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Ejemplos
9
X = CH_{2}
Y=O
10
11
12 
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Condiciones generales
LCMS se registraron en un sistema Agilent 1100 LC con una columna Waters Xterra MS C18 4.6 x 100 de 5 \muM, eluyendo con 5-95% de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM en acetonitrilo durante 2.5 minutos, con ionización electrospray de ion negativo o 5-95% de agua + 0.1% de TFA en acetonitrilo con ionización electrospray de ion positivo. MH+ se refiere a los pesos moleculares monoisotópicos.
Los puntos de fusión (m.p.) no se corrigen.
NMR se registraron a 400 MHz en CDCl_{3}, a menos que se indique de otra manera. El instrumento de microondas Emrys^{TM} Optimiser (PersonalChemistry AB) se utilizó en la configuración estándar como se entrega.
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Abreviaturas
13 
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Preparación de los Intermedios
Intermedio A
Ácido 2-[2-(2-Benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico A1) Preparación del ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético benzil éster
2,2'-Metileno-bis(4-cloro-fenol) (12 g, 44.6 mmol) se disuelve en DMF (100 mL). Se adiciona carbonato de litio (3.3 g, 44.6 mmol), seguido por el benzil-2-bromoacetato (7.7 mL, 49 mmol). La suspensión se agita a 80ºC por 8 horas. Además se adiciona benzil-2-bromoacetato (1 mL, 6.4 mmol) y se continua la agitación a 100ºC por 4 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad, se adiciona agua al residuo que se acidifica a pH 1 con HCl 2 M acuoso y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía de columna instantánea sobre silica gel eluyendo con 4:1 eso-hexano:EtOAc. El producto se suspende en iso-hexano, se disuelve en un volumen mínimo de EtOAc, se siembra y se deja en reposo. El sólido resultante se recolecta por filtración, se lava con iso-hexano y se seca para proporcionar el ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético benzil éster; m.p. = 135-137ºC.
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A2) Preparación del ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico ter-butil éster
A una solución del ácido 2-bromopropiónico ter-butil éster (0.827 g, 3.95 mmol) en DMF (15 mL), se le adiciona ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético benzil éster (1.5 g, 3.60 mmol) y carbonato de potasio (0.547 g, 3.95 mmol). La mezcla de reacción se agita a RT durante la noche y el solvente se elimina in vacuo. El producto crudo se disuelve en EtOAc (50 mL) y se lava con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La porción orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra in vacuo para producir un aceite de color amarillo, el cual se seca en un horno con vacío por 2 horas para proporcionar el producto de título, el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
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A3) Preparación del ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico
Una solución del ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico ter-butil éster (1.736 g, 3.18 mmol) en DCM (10 mL) se trata con TFA (5 mL) y se deja agitar a RT por 1 hora. El solvente se elimina in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco crema.
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Intermedio B
Ácido 2-[2-(5-Cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxil]-propiónico B1) Preparación del ácido (2-bromometil-4-cloro-fenoxi)-acético metil éster
A una solución fría (0ºC) del ácido (4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-acético metil éster (5 g, 0.022 mmol) en DCM (50 mL) bajo una atmósfera inerte de nitrógeno, se le adiciona tribromuro de fósforo (1.03 mL, 0.011 mol) y la mezcla se agita a 0ºC por 90 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua (15 mL) y se deja calentar a RT. La mezcla luego se lava con agua (2 x 25 mL) y la porción orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra in vacuo para producir el compuesto de título como un sólido de color blanco.
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B2) Preparación del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético metil éster
(i) Una solución de Na_{2}CO_{3} 2M (70 mL, 0.053 mol) se trata con ácido 2-hidroxifenil borónico (9.7 g, 0.074 mol) en DME (200 mL). A esta mezcla se le adiciona bis(trifenilfosfina)paladio (II) cloruro (3.24 g, 4.72 mmol) seguido por el ácido (2-bromometil-4-cloro-fenoxi)-acético metil éster en DME (200 mL) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite® y se concentra in vacuo para producir una mezcla 1:1 del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético y el ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético metil éster.
(ii) Una solución que comprende una mezcla 1:1 del ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético y el ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético metil éster (3.32 g, 0.011 mol - aproximadamente) en metanol (70 mL) se trata gota a gota con ácido sulfúrico concentrado (2.2 mL) y se calienta a reflujo por 2 horas. La mezcla se enfría a RT y el solvente se elimina in vacuo. El producto crudo se disuelve en EtOAc (300 mL) y se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL). La capa orgánica se separa y la porción acuosa se extrae con EtOAc (200 mL). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua (300 mL), salmuera (300 mL), se secan sobre MgSO_{4} y se concen-
tran in vacuo para producir un sólido, que se seca en un horno con vacío a 40ºC, para producir el producto de título.
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B3) Preparación del ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propiónico
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-clorofenoxi]-propiónico, reemplazando el ácido [4-cloro-2-(5-cloro-2-hidroxibenzil)-fenoxi]-acético benzil éster con el ácido [4-cloro-2-(2-hidroxi-benzil)-fenoxi]-acético metil éster.
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Intermedio C
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-clorofenoxi]-propiónico (Intermedio A) reemplazando el ácido 2-bromopropiónico ter-butil éster con el ter-butil bromoacetato.
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Ejemplo 1 Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi)-acético a) Preparación del ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético benzil éster
A una suspensión del ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico (Intermedio A) (100 mg, 0.204 mmol), HOBt (27.6 mg, 0.204 mmol) y PS-CDI (326.4 mg, 1.25 mmol/g, 0.408 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se le adiciona pirrolidina (17.1 mL, 0.204 mmol). La mezcla de reacción se calienta utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys^{TM} Optimizer a 100ºC por 5 minutos. La resina PS-CDI se elimina por filtración, se aclara con DCM y MeOH y el filtrado se concentra in vacuo. El producto crudo se disuelve en EtOAc (50 mL) y se lava con agua (50 mL), solución acuosa de carbonato de sodio (30 mL), salmuera (50 mL) y luego se seca (MgSO_{4}). El solvente se elimina in vacuo y la purificación del producto crudo por cromatografía sobre silica eluyendo con EtOAc/iso-hexano (1:4), proporciona el producto de título como una mezcla racémica; MH+ = 542.
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b) Preparación del ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético
Una solución que comprende el ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-feno-
xi}-acético benzil éster (63 mg, 0.116 mmol) en MeOH (1 mL) se trata con NaOH 2 M (145 mL) y se deja agitar a RT durante la noche. La suspensión resultante se filtra, se disuelve en agua (1 mL) y el pH de la solución se ajusta a pH 1 utilizando HCl 2 M. Se forma un precipitado, el cual se filtra y se seca en un horno con vacío para proporcionar el producto de título; MH+ = 452.
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Ejemplo 2 Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético - Enantiómero 1 y Enantiómero 2
Los enantiómeros preparados en el Ejemplo 1a se resolvieron utilizando una columna chiralcel OD eluyendo con 30% de IPA en hexanos, para proporcionar el enantiómero A (tiempo de retención = 8.44 minutos) y el enantiómero B (tiempo de retención = 12.7 minutos). El enantiómero 1 se prepara utilizando un procedimiento análogo al ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)-benzil]-fenoxi}-acético, reemplazando la mezcla racémica del ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético benzil éster con el enantiómero A; MH+=452. El enantiómero 2 se prepara análogamente utilizando el procedimiento descrito anteriormente reemplazando el Enantiómero A con el Enantiómero B; MH+ = 452.
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Ejemplos 3 y 4
Estos compuestos a saber,
\bullet Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Ejemplo 3); y
\bullet Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Ejemplo 4),
se preparan análogamente al ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Ejemplo 1) reemplazando la pirrolidina con la apropiada amina cíclica.
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Ejemplos 5-7
Estos compuestos a saber,
\bullet Ácido [4-Cloro-2-(2-{2-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-benzil)-fenoxi]-acético (Ejemplo 5);
\bullet Ácido (4-Cloro-2-{2-[1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético (Ejemplo 6); y
\bullet Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil)-fenoxi}-acético (Ejemplo 7),
se preparan análogamente al Ejemplo 1, reemplazando el ácido 2-[2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-propiónico (Intermedio A) con el ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propiónico (Intermedio B) y reemplazando la pirrolidina con la apropiada amina cíclica.
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Ejemplo 8 Ácido {4-Cloro-2-[2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético - Enantiómero 1 y Enantiómero 2
Estos compuestos se preparan análogamente al Ejemplo 2 por resolución quiral del precursor racemato (ácido {4-cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético metil éster) para producir el Enantiómero C (Tiempo de retención = 5.93 minutos) y el Enantiómero D (Tiempo de retención = 7.66 minutos). El Enantiómero C y el Enantiómero D luego se hidrolizan utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 1b para proporcionar el Enantiómero 2 y el Enantiómero 1, respectivamente.
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Ejemplo 9 Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético a) Preparación del ácido {4-cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético metil éster
A una solución de PS-EDC (0.558 g, 1.42 mmol/g, 0.792 mmol) en DMF (2 mL) se le adiciona ácido 2-[2-(5-cloro-2-metoxicarbonilmetoxi-benzil)-fenoxi]-propiónico (Intermedio B) (150 mg, 0.396 mmol) en DMF (2 mL) y HOAT (80.8 mg, 0.594 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agita por 50 minutos y luego se trata con piperidina (39.2 mL, 0.396 mmol) y se agita a RT por 2 días. La trisamina soportada sobre polímero (0.475 g, 1.42 mmol/g, 1.98 mmol) luego se adiciona y la mezcla adicionalmente se agita durante la noche. La mezcla de reacción se filtra para retirar las resinas y se aclara con metanol y DCM. El filtrado se reduce in vacuo y el sólido crudo se vuelve a disolver en DCM y se lava con agua. La porción orgánica se separa utilizando un separador de fase y se concentra in vacuo para producir un sólido, el cual se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con EtOAc/iso-hexano (30% aumentando a 50% de EtOAc) para producir el producto de título como un aceite de color amarillento; MH+ = 446.
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b) Preparación del ácido {4-cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético
El compuesto de título se prepara análogamente al ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético (Ejemplo 1) reemplazando el ácido {4-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2 -oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético benzil éster con el ácido {4-cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético metil éster; MH+ = 432.
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Ejemplo 10 Ácido (4-Cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético trifluoroacetato a) Preparación del ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético benzil éster
A una solución del ácido [2-(2-benziloxicarbonilmetoxi-5-cloro-benzil)-4-cloro-fenoxi]-acético (Intermedio C) (0.1 g, 0.211 mmol) en DCM (1 mL) se le adiciona DIPEA (37 mL, 0.211 mmol) y HATU (80 mg, 0.211 mmol). Después de agitar a RT por 1 hora, la mezcla de reacción se trata con 1-metil piperidina (24 mL, 0.211 mmol) y se deja en agitación a RT durante 2 días. La solución resultante se purifica por cromatografía sobre silica eluyendo con EtOAc/MeOH (95:5) para producir el producto de título.
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b) Preparación del ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-[2-[4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético trifluoroacetato
A una solución del ácido (4-cloro-2-{5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético benzil éster (76 mg, 0.137 mmol) en MeOH (1 mL), se le adiciona NaOH 2M (137 mL) y la mezcla de reacción se agita a RT durante 3 días. El solvente se elimina in vacuo y el producto crudo resultante se disuelve en agua (5 mL). El pH de la solución se ajusta por adición del HCl para formar un precipitado, el cual se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto de título; MH+ = 467.
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Ensayo y Uso Farmacéutico
Los compuestos de fórmula (I) y (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables, más adelante denominadas alternativamente como "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen buena actividad antagonista con el receptor CRTh_{2} y se pueden probar en los siguientes ensayos.
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Protocolo del ensayo de enlace por filtración
El enlace de los antagonistas de CRTh_{2} se determina utilizando membranas preparadas a partir de células de Ovario de Hámster Chino, que expresan CRTh_{2} humano (CHO.K1-CRTh_{2}). Para producir las membranas celulares, las células CHO.K1-CRTh_{2} cultivadas en botellas de cultivo rotatorias se cosechan utilizando solución reguladora de disociación celular (Invitrogen). Las células se peletizaron por centrifugación (167 g, 5 minutos). El pellet celular se incuba en solución reguladora hipotónica (Tris-OH 15 mM, MgCl_{2} 2 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM, 1 x tableta Complete^{TM}) a 4ºC por 30 minutos. A 4ºC las células se homogenizaron utilizando un Polytron® (IKA Ultra Turrax T25) por 5 estallidos de 1 segundo. El homogeneizado se centrifuga (Beckman Optima TM TL Ultracentrifuge, 48,000 g, 30 minutos a 4ºC). El sobrenadante se descarta y el pellet de la membrana se re-suspende en solución reguladora de homogenización (Tris-OH 75 mM, MgCl_{2} 12.5 mM, EDTA 0.3 mM, EGTA 1 mM, Sacarosa 250 mM, 1 x tableta Complete^{TM}). Las preparaciones de la membrana se dividieron en alícuotas y se almacenaron 80ºC. El contenido de proteína se estima utilizando Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad).
El enlace de [^{3}H]-PGD_{2} (157 Ci/mmol) con las membranas de CHO.K1-CRTh_{2} se determina en la ausencia (enlace total) y presencia (enlace no específico) del PGD_{2} sin marcar (1 \muM). La sustracción de cpm (recuentos por minuto) del enlace de [^{3}H]-PGD_{2} en la presencia de un exceso de PGD2 sin marcar de aquel observado en la ausencia de un exceso de PGD2 sin marcar se define como un enlace específico. Los antagonistas de CRTh_{2} activos son capaces de competir con [^{3}H]-PGD_{2} por el enlace con el receptor CRTh_{2} y se identifican en una disminución en el número de cpm unidos.
El ensayo se realiza en placas de 96 pozos Greiner U-bottomed, en un volumen final de 100 \muL/pozo. Las membranas de CHO.K1-CRTh_{2} se diluyeron en solución reguladora de ensayo (HEPES-KOH 10 mM (pH 7.4), EDTA 1 mM y MnCl_{2}10 mM) y se adicionaron 10 \mug a cada pozo. [^{3}H]-PGD_{2} se diluye en solución reguladora de ensayo y se adiciona a cada pozo en una concentración final de 2.5 nM. Para determinar el enlace no específico, el enlace de [^{3}H]-PGD_{2} con el receptor CRTh_{2} compite con el PGD_{2} sin marcar utilizado a una concentración final del pozo de 1 \muM. El experimento se hace por triplicado, con la adición de los reactivos a los pozos de la siguiente manera:
\bullet 25 \muL de solución reguladora de ensayo para un enlace total o
\bullet 25 \muL de PGD_{2} para determinar el enlace no específico
\bullet 25 \muL de [^{3}H]PGD_{2}
\bullet 50 \muL de membranas
\bullet 25 \muL del compuesto de prueba en DMSO/solución reguladora de ensayo
Las placas se incuban a RT en un agitador por 1 hora, y luego se cultivan (Tomtec Harvester 9600) sobre las placas de filtro GF/C utilizando solución reguladora de lavado (HEPES-KOH 10 mM, pH 7.4). La placa se seca por 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20^{TM} (50 \muL) y se sella con TopSeal-S^{TM}. Las placas luego se recuentan utilizando un instrumento Packard Top Count, las Placas luego se leen en el Packard Topcount con el programa 3H Scintillation (1 minuto/pozo).
Los valores Ki (constante de disasociación para la inhibición) para los antagonistas de CRTh_{2} se reportan. Los valores Ki se determinan utilizando el software Sigma Plot^{TM}, utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
14
donde S es la concentración del radioligando y Kd es la constante de disasociación.
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Protocolo del ensayo funcional de cAMP del CRTH_{2}
Este ensayo se conduce en células CHO.K1-CRTh_{2}. cAMP se genera en la célula estimulando las células con forskolina 5 mM, un activador de la adenilato ciclasa. Se adiciona PGD_{2} para activar el receptor CRTh_{2}, lo que resulta en la atenuación de la acumulación de cAMP inducida por la forskolina. Los potenciales antagonistas de CRTh_{2} se probaron por su capacidad para inhibir la atenuación mediada por PGD_{2} de la acumulación de cAMP inducida por la forskolina en las células CHO.K1-CRTh_{2}.
Para cada valor de concentración en la curva dosis-respuesta, los compuestos de prueba se preparan en solución reguladora de estimulación de ensayo (HBSS, HEPES 5 mM, IBMX 10 mM \pm 0.1% albúmina de suero humano) que contiene DMSO (3% vol/vol) y 5 \muL/pozo) se adicionan a una placa de ensayo (384-well white optiplate).
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CHO.K1-CRTh_{2} cultivadas en frascos de cultivo de tejido se lavan con PBS y se cosechan con solución reguladora de disasociación. Las células se lavan con PBS y se resuspenden en solución reguladora de estimulación a una concentración de 0.4 x 10^{6}/mL y se adicionan a la placa de ensayo (10 \muL/pozo).
La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador por 15 minutos.
Se prepara una mezcla de agonista (10 nM Prostaglandina D_{2}) y 5 \muM de forskolina en solución reguladora de estimulación de ensayo y se adiciona a la placa de ensayo (5 \muL/pozo).
Además, un estándar de cAMP se diluye en serie en solución reguladora de estimulación de ensayo y se adiciona para separar los pozos vacíos en la placa de ensayo (20 \muL/pozo). El estándar cAMP permite la cuantificación de cAMP generado en las células CHO.K1-CRTH_{2}.
La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador durante 60 minutos.
La solución reguladora de lisis celular (Solución reguladora de lisis: H_{2}O Milli-Q, HEPES 5 mM, 0.3% de Tween-20, 0.1% de albúmina de suero humano) se adiciona a una mezcla de cuentas (que contiene cuentas aceptor anti-cAMP Alphascreen^{TM} 0.06 unidades/\muL, cuentas donantes recubiertas con estreptavidina Alphascreen^{TM} 0.06 unidades/\muL, cAMP biotiniladas 0.06 unidades/mL, IBMX 10 \muM) preparada bajo condiciones de oscuridad 60 minutos antes de la adición a la placa de ensayo. La mezcla de lisis resultante se adiciona a todos los pozos de la placa de ensayo (40 \muL/pozo).
La placa de ensayo se sella con Topseal-S^{TM} y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente en un agitador por 45 minutos. La placa luego se recuenta utilizando un instrumento Packard Fusion^{TM}.
Los recuentos por minuto resultantes se convierten a nM de cAMP, utilizando la curva de estándar de cAMP preparada. Los valores IC_{50} (concentración del antagonista de CRTh_{2} necesaria para inhibir el 50% de la atenuación mediada por PGD_{2} de acumulación de cAMP inducida por la forskolina en las células CHO.K1-CRTh_{2}) luego se determinan utilizando el software Prism^{TM}.
Los compuestos de los Ejemplos en este documento generalmente tienen valores Ki en el ensayo de enlace SPA por debajo de 1 \muM. Los compuestos también generalmente tienen valores de IC_{50} en los ensayos funcionales por debajo de 1 \muM.
Los compuestos de los Ejemplos a continuación en este documento, generalmente tienen valores Ki en el ensayo de enlace SPA por debajo de 1 \muM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 7 y 8 (enantiómero 1) tienen valores Ki de 0.0403, 0.0950 0.0824 y 0.0602 \muM, respectivamente.
Los compuestos de los Ejemplos a continuación en este documento, generalmente tienen valores de IC_{50} en el ensayo funcional por debajo de 1 \muM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 7 y 8 (enantiómero 1) tienen los valores de IC_{50} de 0.0225, 0.0225 0.0375 y 0.0250 \muM, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (I) y (Ia), en forma libre o de sal, son antagonistas del receptor CRTh_{2} quimioatrayente acoplado a la proteína G, se expresan en la células Th_{2}, eosinófilos y basófilos. PGD_{2} es el ligando natural para CRTh_{2}. De esta manera, los antagonistas que inhiben en enlace de CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y anti-inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, resultando, por ejemplo, en la reducción de daño tisular, inflamación de las vías aéreas, hiperreactividad bronquial, restauración o progreso de la enfermedad. La enfermedades de las vías aéreas inflamatorias u obstructivas a las cuales la presente invención es aplicable incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma de bronquitis, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de la infección bacteriana. El tratamiento del asma también se debe entender que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 o 5 años de edad, que muestran síntomas de sibilancia y diagnosticados o diagnosticables como "niños con sibilancia", una categoría de pacientes establecidos de importante preocupación médica y ahora a menudo identificada como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Por conveniencia esta condición asmática particular, se conoce como "síndrome de niño sibilante".)
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma será evidenciada por la reducción de la frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar o hiperreactividad de las vías aéreas mejorada. Además se puede evidenciar por las necesidades reducidas de otra, terapia sintomática, i.e., la terapia para o la intención de restringir o abortar el ataque sintomático cuando sucede, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma, en particular, puede ser aparente en sujetos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizados por ataque asmático, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente 4-6 a.m., i.e., en normalmente un plazo sustancialmente distante de cualquier terapia contra el asma sintomática, administrada previamente.
Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas y condiciones para las cuales la presente invención es aplicable incluyen, lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de angustia respiratoria de adulto (ARDS), enfermedad pulmonar o de las vías aéreas, pulmonar obstructiva crónica (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con esta, enfisema, así como la exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas consecuente con otra terapia de fármacos, en particular, otra terapia de fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, de croupus, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, para las cuales la presente invención es aplicable incluyen pneumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por la obstrucción de las vías aéreas, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Teniendo en cuenta su actividad anti-inflamatoria, en particular, en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con los eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas, por ejemplo, involucrando infiltración eosinifílica mórbida de tejidos pulmonares incluyendo hipereosinofilia, ya que afecta las vías aéreas y/o los pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas consecuentes o concomitantes con el síndrome de Löffler; neumonía eosinofílica; parasítica, en particular, infestación de metazoarios incluyendo eosinofilia tropical; aspergilosis broncopulmonar; poliarteritis nodosa incluyendo síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílica; y trastornos relacionados con los eosinófilos que afectan las vías aéreas ocasionadas por la reacción al fármaco.
Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitiligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide bulloso, lupus eritematoso, pemphisus, epidermólisis bullosa adquirida y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal; enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica; y enfermedad inflamatoria, en la cual las reacciones autoinmunes se implican o que tienen un componente autoinmune o etiológico, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegener; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Steven-Johnson; sprue idiopático; enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; oftalmopatia endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; pneumonitis por hipersensibilidad crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveitis (anterior y posterior); queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal; fibrosis pulmonar intersticial; artritis psoriática; y glomerulonefritis, con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambios mínimos.
Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con los agentes de la invención incluyen shock séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tales como cáncer; aterosclerosis; rechazo del trasplante alogénico después del trasplante; accidente cerebrovascular; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo, diabetes melitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes melitus tipo II; enfermedades diarreicas; lesiones por isquemia/reperfusión; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por el oxígeno hiperbárico; y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tal como glaucoma.
La eficacia de un agente de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías aéreas, se puede demostrar en un modelo de animal, por ejemplo, un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías aéreas u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo, como se describe por Szarka et al., J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al., Am Rev Respir Dis, Vol. 148, pp. 932-939 (1993); Tsuyuki et al., J Clin Invest, Vol. 96, pp. 2924-2931 (1995); Cernadas et al., Am J Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp. 1-8 (1999); y Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp. 455-462 (2000).
Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias farmacéuticas, tales como sustancias farmacéuticas anti-inflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación necesaria o los potenciales efectos secundarios de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia farmacéutica en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado por separado, antes de, simultáneamente con o después de la otra sustancia farmacéutica. Por consiguiente la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente con una sustancia farmacéutica anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o anti-tusiva, dicho agente de la invención y dicha sustancia farmacéutica que está en la misma o diferente composición farmacéutica.
Tales fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato; o esteroides, descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 and WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920; agonistas del receptor glucocorticoide no-esteroidal, tales como aquellos descritos en WO 00/00531, WO 02/10143 DE 10261874 (2004), WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/005229, WO 03//086294 and WO 04/26248; antagonistas de LTB4, tales como aquellos descritos en U.S. Patent No. 5,451,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), también como aquellos descritos en WO98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774,WO01/23399,WO01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como aquellos descritos en WO 02/42298; y agonistas del beta (\beta)-2-adrenoceptor, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de estos, y compuestos (en la forma libre o de sal o de solvato) de fórmula (I) de WO 00/75114, cuyo documento se incorpora aquí por referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos de estas, especialmente un compuesto de fórmula
15
y las sales farmacéuticamente aceptables de este, también como los compuestos (en la forma libre o de sal o de solvato) de fórmula (I) de WO 04/16601. Otros agonistas del \beta-2-adrenoreceptor incluyen los compuestos de JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, U.S. 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 y EP 1440966.
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Tales fármacos broncodilatadores incluyen los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, el bromuro de ipratropio, el bromuro de oxitropio, la sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, U.S. Patent No. 5,171,744, U.S. Patent No. 3,714,357 y WO 03/33495.
Tales sustancias farmacéuticas anti-histamínicas co-terapéuticas incluyen cetirizina clorhidrato, acetaminofen, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y fexofenadina clorhidrato.
Se pueden utilizar, combinaciones de los agentes de la invención y los esteroides, agonistas \beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de la dopamina o antagonistas de LTB4 se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento del asma o, particularmente, COPD.
Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquellas con antagonistas de los receptores de la quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCRS; particularmente útiles son los antagonistas de CCR-3, tales como aquellos descritos en WO 2002/026723, especialmente la 4-{3-[(S)-4-(3,4-diclorobenzil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzamida y aquellos descritos en WO 2003/077907, WO 2003/007939 y WO 2002/102775.
También especialmente útiles son los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio cloruro (TAK-770); y antagonistas de CCR-5, descritos en U.S. Patent No. 6,166,037, WO 00/66558 y WO 00/66559.
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Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, vía oral, por ejemplo, en la forma de un comprimido o cápsula; vía parenteral, por ejemplo, vía intravenosa; por inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas; vía intranasal, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; vía tópica a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o vía rectal, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable de esta. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador o antihistamínico, como se describe anteriormente. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el oficio galénico. De esta manera, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de entrega transdérmicos, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en cualquiera de las modalidades mencionadas anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas.
La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir las condiciones alérgicas o inflamatorias que comprende, la administración a un paciente con necesidad de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propulsor hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en el oficio, tal como etanol (hasta 20% en peso); y/o uno o más agentes tensoactivos, tales como ácido oleico o sorbitan trioleato; y/o uno o más agentes espesantes, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 micrones, opcionalmente junto con un diluente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), ya sea disuelto o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un co-solvente, tal como etanol o propileno glicol y un estabilizador, que puede ser un agente tensoactivo.
La invención incluye:
(a) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol u otra atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo, en forma micronizada;
(b) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable;
(c) un producto farmacéutico que comprende dicho agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y
(d) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable.
Las dosificaciones de los agentes de la invención, empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se trata, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias apropiadas para la administración oral son del orden de 0.01-100 mg/kg.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patentes citadas en la descripción
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\bulletWilliams; Galli. J Exp Med, 2000, vol. 192, 455-462 [0076]

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula (1)
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16 
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en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable,
en donde
R^{1} es R^{1a}O-, en donde R^{1a} es
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17 
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en donde
R^{1b} y R^{1c} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C_{3}-C_{8};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, y juntos con el átomo de carbono al cual ellos se unen, forman un grupo divalente cicloalifático C_{3}-C_{8};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, nitro, ciano, SO_{2}R^{5a}, alquilcarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, haloalcoxi C_{1}-C_{8}, -SR^{5b}, carboxi, carboxi-alquilo C_{1}-C_{8}, amino, amino(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino (alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}, di(alquilo C_{1}-C_{8})amino), SO_{2}NR^{5c}R^{5d}, -C(O)NR^{6e}R^{5f}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, NR^{5g}SO_{2}R^{6h}, NR^{5i}(CO)R^{5j}, SOR^{5k}, un grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{5a}, R^{5k} y R^{5b} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8} (alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre;
R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} son, independientemente, H, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico C_{4}-C_{10};
R^{5g} y R^{5i} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8} (alquilo C_{1}-C_{8}), di (alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}), cianoalquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C_{3}-C_{15}, haloalquilo C_{1}-C_{8} y un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre,
R^{5h} y R^{5j} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1}-C_{8}, un grupo carbocíclico C3-C15, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, hidroxialquilo C_{1}-C_{8}, amino(alquilo C_{1}-C_{8}), alquilamino C_{1}-C_{8}(alquilo C_{1}-C_{8}), di(alquilo C_{1}-C_{8})amino(alquilo C_{1}-C_{8}) y cianoalquilo C_{1}-C_{8};
R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual ellos se unen forman, un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{8} o di(alquilamino C_{1}-C_{8});
R^{8} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{15}, alquilo C_{1}-C_{8} (grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15}) y un grupo carbocíclico aromático C_{6}-C_{15};
X es -CH_{2}-;
Y es -O-;
m y n son cada uno, independientemente, un número entero seleccionado de 0-3;
v es un número entero seleccionados de 1-3; y
w es un número entero seleccionados de 0-3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde
R^{1} es R^{1a}O-, donde R^{1a} es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1b} y R^{1c} son H;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4}, ciano-alquilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{8} o di(alquilamino C_{1}-C_{8});
R^{12} y R^{13} son, independientemente, H, o halógeno;
X es -CH_{2}-;
Y es -O-;
m y n son 1,
v es 1; y
w es un número entero seleccionado de 0-3.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{6} y R^{7}, juntos con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico de 4- a 10-miembros que contiene el átomo de nitrógeno indicado como un heteroátomo del anillo y opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, cuyo anillo es no sustituido o sustituido por un alquilo C_{1}-C_{4} o ciano-alquilo C_{1}-C_{4};
X es -CH_{2}-;
R^{12} y R^{13} son, independientemente, H, o halógeno; y
w es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado de:
Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;
Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;
Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-morpholin-4-yf-2-oxa-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;
Ácido {4-Cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;
Ácido [4-Cloro-2-(2-{2-[4-(2-ciano-etil)-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-benzil)-fenoxi]-acético;
Ácido (4-Cloro-2-{2-[1-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil}-fenoxi)-acético;
Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético;
Ácido {4-Cloro-2-[2-((R/S)-1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi} acético;
Ácido {4-Cloro-2-[2-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-fenoxi}-acético; y
Ácido (4-Cloro-2-(5-cloro-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxi]-benzil)-fenoxi)-acético trifluoroacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 para utilizar como un producto farmacéutico.
6. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CRTh_{2}.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías aéreas.
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