JP2009518343A - アリール酢酸およびエステル誘導体、並びに抗炎症剤としてのそれらの使用 - Google Patents
アリール酢酸およびエステル誘導体、並びに抗炎症剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、有機化合物、それらの製造およびそれらの医薬品としての使用に関する。
第一の態様において、本発明は、遊離形または塩形での、式(I):
[式中、
Aは、CHおよび少なくとも1個の窒素から独立して選択され;
Dは、CR3およびNから独立して選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲンもしくはC1−C8−アルキルであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、C3−C15−炭素環式基を形成し;
R3は、C1−C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、およびC1−C8−ヒドロキシアルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、および4員から10員の複素環式基から選択され;
R5は各々、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、4員から10員の複素環式基、
{R5aおよびR5bは、H、4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、および所望により4員から10員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成し;
R5c、R5dおよびR5eは、H、および所望により4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5cは、R5dもしくはR5eと共に、それらが結合する窒素原子およびカルボニルと一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5fは、H、所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R5gは、H、および所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから選択され;
R5fおよびR5gは、それらが結合するNSO2基と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5hおよびR5iは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5hおよびR5iは、それらが結合するNCO基と一緒に、5員から14員の複素環を形成し;
R5jおよびR5kは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5jおよびR5kは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成し;
R5l、R5mおよびR5qは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5lは、R5mもしくはR5qと共に、それらが結合するアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
は、4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基、およびC3−C15−炭素環式基から選択される。}
から選択され;
R6は、H、もしくは所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;
Wは、C6−C15−芳香族炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、または4員から14員の複素環式基であり;
Xは、単結合、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、およびアミノ(ジアルキル)から選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C8−アルキレン、(V1)−T−(V)、4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基、またはC3−C15−炭素環式基であり;
V1は、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC1−C7−アルキレンであり;
Vは、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC0−C7−アルキレンであり;
Tは、酸素またはNR7であり;
R7は、HまたはC1−C8−アルキルであり;
(ここで、各々のC3−C15−炭素環式基、C6−C15員の芳香族炭素環式基、および各々の4員から14員の複素環式基は、特に記載しない限り、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、ハロ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C3−C15−炭素環式基、C6−C15員の炭素環式基、4員から14員の複素環式基、シアノ−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)C1−C8−アルキル、並びに所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−C8−アルコキシから選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。)
mおよびnは各々、独立して、0−3の整数であり;そして
pは、0−4の整数である。]
で示される化合物を提供する。
Aは、CHおよび少なくとも1個の窒素から独立して選択され;
Dは、CR3およびNから独立して選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲンもしくはC1−C8−アルキルであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、C3−C15−炭素環式基を形成し;
R3は、C1−C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、およびC1−C8−ヒドロキシアルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、および4員から10員の複素環式基から選択され;
R5は各々、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、4員から10員の複素環式基、
R5c、R5dおよびR5eは、H、および所望により4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5cは、R5dもしくはR5eと共に、それらが結合する窒素原子およびカルボニルと一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5fは、H、所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R5gは、H、および所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから選択され;
R5fおよびR5gは、それらが結合するNSO2基と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5hおよびR5iは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5hおよびR5iは、それらが結合するNCO基と一緒に、5員から14員の複素環を形成し;
R5jおよびR5kは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5jおよびR5kは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成し;
R5l、R5mおよびR5qは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5lは、R5mもしくはR5qと共に、それらが結合するアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
から選択され;
R6は、H、もしくは所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;
Wは、C6−C15−芳香族炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、または4員から14員の複素環式基であり;
Xは、単結合、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、およびアミノ(ジアルキル)から選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C8−アルキレン、(V1)−T−(V)、4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基、またはC3−C15−炭素環式基であり;
V1は、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC1−C7−アルキレンであり;
Vは、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC0−C7−アルキレンであり;
Tは、酸素またはNR7であり;
R7は、HまたはC1−C8−アルキルであり;
(ここで、各々のC3−C15−炭素環式基、C6−C15員の芳香族炭素環式基、および各々の4員から14員の複素環式基は、特に記載しない限り、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、ハロ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C3−C15−炭素環式基、C6−C15員の炭素環式基、4員から14員の複素環式基、シアノ−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)C1−C8−アルキル、並びに所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−C8−アルコキシから選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。)
mおよびnは各々、独立して、0−3の整数であり;そして
pは、0−4の整数である。]
で示される化合物を提供する。
式(I)によれば、R1およびR2は、適切には共にHである。
式(I)によれば、R3は、適切にはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。
式(I)によれば、R4は、適切には存在しない。
式(I)によれば、R3は、適切にはC1−C8−アルキル、好ましくはメチルである。
式(I)によれば、R4は、適切には存在しない。
式(I)によれば、R5は、適切には存在しないか、またはハロゲン、例えばクロロ、C1−C8−ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、C1−C8−アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニルもしくはエチルスルホニルから独立して選択される1つもしくは2つの基を表す。
式(I)によれば、R5はまた、適切には−SO2N(R5a)R5bでもあり、ここで、R5aおよびR5bは、適切にはC1−C8−アルキル、例えばメチル、およびC3−C15−炭素環式基、例えばシクロヘキシルから独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、適切には4員から14員の複素環式基、例えば4−モルフォリニルを形成する。より適切には、R5aおよびR5bは、共にメチルおよびシクロヘキシルを表すか、または一緒に4−モルフォリニル基を形成する。
式(I)によれば、Wがフェニルを表し、そしてR5がC1−C8−アルキルスルホニルまたは−SO2N(R5a)R5bである場合、R5は4−フェニル位にあるのが最も好ましい。
Wは、適切にはC6−C15−芳香族炭素環式基、例えばフェニル、またはC3−C15−炭素環式基、例えばインダニルである。Wがフェニルである場合、適切には置換されていないか、R5で4−置換または2,4−置換されている。
Wがフェニルである場合、Xは、適切にはC2−C8−アルキレン、例えばエチレン、1−プロピレン、2−プロピレンもしくは3−プロピレン、またはC1−C8−アルキレンオキシ、例えばエチレンオキシである。
Wがインダニル(1、2、または3 インダニル)である場合、Xは、適切には単結合である。
本発明の好ましい態様は、遊離形または塩形での、式(Ia):
[式中、
Wは、フェニルを表し、そしてXは、C2−C8−アルキレンもしくはC1−C8−アルキレンオキシを表すか、またはWは、インダニル表し、そしてXは、単結合を表し;
R5は、存在しないか、またはハロゲン、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2N(R5a)R5b{ここで、R5aおよびR5bは、C1−C8−アルキルおよびC3−C15−炭素環式基から独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基、例えば4−モルフォリニルを形成する。}から独立して選択される1つもしくは2つの基を表す。]
で示される化合物を提供する。
Wは、フェニルを表し、そしてXは、C2−C8−アルキレンもしくはC1−C8−アルキレンオキシを表すか、またはWは、インダニル表し、そしてXは、単結合を表し;
R5は、存在しないか、またはハロゲン、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2N(R5a)R5b{ここで、R5aおよびR5bは、C1−C8−アルキルおよびC3−C15−炭素環式基から独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基、例えば4−モルフォリニルを形成する。}から独立して選択される1つもしくは2つの基を表す。]
で示される化合物を提供する。
本明細書中で使用する用語は、以下の意味を有する。
本明細書中で使用する“所望により置換されていてもよい”とは、言及されている基が、その後に挙げられる基のいずれか1つまたはいずれかの組み合わせにより、1つまたはそれ以上の位置で置換され得ることを意味する。
本明細書中で使用する“所望により置換されていてもよい”とは、言及されている基が、その後に挙げられる基のいずれか1つまたはいずれかの組み合わせにより、1つまたはそれ以上の位置で置換され得ることを意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
“C1−C8−アルキル”は、直鎖状または分岐鎖状のC1−C8−アルキルを意味し、これは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖状もしくは分岐鎖状のペンチル、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘキシル、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘプチル、または直鎖状もしくは分岐鎖状のオクチルであり得る。
本明細書中で使用する“C3−C15−炭素環式基”は、C3−C8−シクロアルキルといったような、飽和された、または部分的に飽和された、3個から15個の環炭素原子を有する炭素環式基を意味する。C3−C15−炭素環式基の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル、またはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニル、並びにビシクロデシルといったような二環式基が含まれる。
本明細書中で使用する“C6−C15−芳香族炭素環式基”は、6個から15個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。C6−C15−芳香族炭素環式基の例には、限定されるものではないが、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンが含まれる。
“C1−C8−アルコキシ”は、直鎖状または分岐鎖状のC1−C8−アルコキシを意味し、これは、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のペントキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘキシルオキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状のヘプチルオキシ、または直鎖状もしくは分岐鎖状のオクチルオキシであり得る。好ましくは、C1−C8−アルコキシは、C1−C4−アルコキシである。
“C1−C8−ハロアルキル”および“C1−C8−ハロアルコキシ”は、1個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは、1個、2個または3個のハロゲン原子、好ましくは、フッ素、臭素または塩素原子で置換されている、先に定義したC1−C8−アルキルおよびC1−C8−アルコキシを意味する。好ましくは、C1−C8−ハロアルキルは、1個、2個または3個のフッ素、臭素または塩素原子で置換されているC1−C4−アルキルである。
本明細書中で使用する“C1−C8−アルキルスルホニル”は、−SO2−に結合した、先に定義したC1−C8−アルキルを意味する。
本明細書中で使用する“C1−C8−アルキルスルフィニル”は、−SO−に結合した、先に定義したC1−C8−アルキルを意味する。
“アミノ−C1−C8−アルキル”および“アミノ−C1−C8−アルコキシ”は各々、窒素原子により、先に定義したC1−C8−アルキルに結合したアミノ、例えば、NH2−(C1−C8)−、またはC1−C8−アルコキシに結合したアミノ、例えば、NH2−(C1−C8)−O−を意味する。
“アミノ−(ヒドロキシ)−C1−C8−アルキル”は、窒素原子によりC1−C8−アルキルに結合したアミノ、そして酸素原子により同じC1−C8−アルキルに結合したヒドロキシを意味する。
“カルボキシ−C1−C8−アルキル”および“カルボキシ−C1−C8−アルコキシ”は各々、炭素原子により、先に定義したC1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシに結合したカルボキシを意味する。
“C1−C8−アルキルカルボニル”、“C1−C8−アルコキシカルボニル”および“C1−C8−ハロアルキルカルボニル”は各々、炭素原子によりカルボニル基に結合した、先に定義したC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシまたはC1−C8−ハロアルキルを意味する。“C1−C8−アルコキシカルボニル”は、アルコキシ基の酸素がカルボニル炭素に結合した、先に定義したC1−C8−アルコキシを意味する。
“C1−C8−アルキルアミノ”および“ジ(C1−C8−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合した、先に定義したC1−C8−アルキルを意味する。ジ(C1−C8−アルキル)アミノにおけるC1−C8−アルキル基は、同じであっても、異なっていてもよい。
“C1−C8−アルキルアミノカルボニル”および“ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル”は各々、窒素原子によりカルボニル基の炭素原子に結合した、先に定義したC1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノを意味する。
“ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルキル”および“ジ(C1−C8−アルキル)アミノ−C1−C8−アルコキシ”は、窒素原子により、各々、C1−C8−アルキルまたはC1−C8−アルコキシ基の炭素原子に結合した、先に定義したジ(C1−C8−アルキル)アミノを意味する。
“4員から14員の複素環式基”は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む4員から14員の複素環式環を示し、これは、飽和されていても、部分的に飽和されていても、または不飽和(芳香族)であってもよい。4員から14員の複素環式基の例には、限定されるものではないが、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルフォリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,4−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドールまたはチアゾールが含まれる。その4員から14員の複素環式基は、置換されていなくても、または置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルカルボニル、シアノ−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)C1−C8−アルキル、および所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−C8−アルコキシが含まれる。とりわけ好ましい置換基には、ハロ、オキソ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、アミノ−C1−C4−アルキル、およびアミノ(ヒドロキシ)C1−C4−アルキルが含まれる。
本明細書を通して、またそれに続く特許請求の範囲において、文脈から他の解釈を必要としない限り、“含んでなる”という語、または“含む”もしくは“含み”といったような異形語は、指定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の包含を意味するが、いずれかの他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
式(I)において、mまたはnが2であるならば、その2つの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。mまたはnが3であるならば、その置換基の2つまたは全てが同じであってもよいし、または3つ全てが異なっていてもよい。
またさらなる態様において、本発明は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬物の製造のための、遊離形または塩形での、前述の態様のいずれかにおける式(I)の化合物の使用を提供する。
塩および異性体
式(I)で表わされる化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。式(I)の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸といったようなハロゲン化水素酸;硫酸;リン酸;並びに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸といったような脂肪族モノカルボン酸;乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸といったような脂肪族ヒドロキシ酸;アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸といったようなジカルボン酸;安息香酸、p−クロロ安息香酸またはニコチン酸といったような芳香族カルボン酸;o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸といったような芳香族ヒドロキシ酸;およびエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸といったようなスルホン酸の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式(I)の化合物から製造することができる。
式(I)で表わされる化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。式(I)の化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩には、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸といったようなハロゲン化水素酸;硫酸;リン酸;並びに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸といったような脂肪族モノカルボン酸;乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸といったような脂肪族ヒドロキシ酸;アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸といったようなジカルボン酸;安息香酸、p−クロロ安息香酸またはニコチン酸といったような芳香族カルボン酸;o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸といったような芳香族ヒドロキシ酸;およびエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸といったようなスルホン酸の酸付加塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式(I)の化合物から製造することができる。
酸性の、例えば、カルボキシル基を含む式(I)化合物はまた、塩基、特に、当業界で周知の塩基といったような、薬学的に許容され得る塩基と塩を形成することもできる;そのような適当な塩には、金属塩、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛塩といったような、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩;またはベネタミン、アルギニン、ベンザチン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)モルフォリン、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、N−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンもしくはトロメタミンといったような、アンモニアもしくは薬学的に許容され得る有機アミンもしくは複素環式塩基との塩が含まれる。これらの塩は、既知の塩形成法により、式(I)の化合物から製造することができる。
不斉炭素原子または鏡像異性軸がある化合物において、その化合物は、個々の光学活性異性体形で、またはその混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性RおよびS異性体の両方、さらにはまた、その混合物、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
式(I)の具体的に好ましい化合物は、以下に実施例において記載する。
式(I)の具体的に好ましい化合物は、以下に実施例において記載する。
本発明はまた、遊離形または塩形での、式(I)の化合物の製造方法であって、
(i)(A)R6がHである、式(I)の化合物の製造に関しては、式(I):
[ここで、
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、R5、A、D、W、X、m、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物におけるエステル基−COOR6を切断すること;または
(B)R6が所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基である、式(I)の化合物の製造に関しては、式(II):
[式中、
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、A、D、およびmは、先に定義した通りである。]
の化合物を、式(III):
G−X−W−(R5)n (III)
[式中、
Gは、脱離部分、例えば、ハロゲン原子であり;
R5、W、X、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物と反応させること;そして
(ii)結果として生ずる式(I)の化合物を遊離形または塩形で回収すること;
という段階を含んでなる製造方法も提供する。
(i)(A)R6がHである、式(I)の化合物の製造に関しては、式(I):
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、R5、A、D、W、X、m、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物におけるエステル基−COOR6を切断すること;または
(B)R6が所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基である、式(I)の化合物の製造に関しては、式(II):
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、A、D、およびmは、先に定義した通りである。]
の化合物を、式(III):
G−X−W−(R5)n (III)
[式中、
Gは、脱離部分、例えば、ハロゲン原子であり;
R5、W、X、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物と反応させること;そして
(ii)結果として生ずる式(I)の化合物を遊離形または塩形で回収すること;
という段階を含んでなる製造方法も提供する。
変法(A)は、カルボキシエステル基の切断に関する既知の方法を使用して(または以下に実施例において記載するのと同様にして)行うことができ、そしてR6が所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基である式(I)の化合物の製造後、系中で行うことができる。例えば、好都合には極性有機溶媒またはその水との混合物中の溶液である、R6が所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基である式(I)の化合物を、NaOHといったような水性無機塩基と反応させて、エステル基を加水分解することができる;該塩基がNaOHであるならば、該反応は、10−40℃の温度で、好都合には周囲温度で行うことができる。
変法(B)は、既知の手順を使用して、または以下に実施例において記載するのと同様にして行うことができる。例えば、NaHといったような塩基の存在下、式(II)の化合物を式(III)のハロゲン化アルキル[ここで、Gは、ハロゲンであり;そしてR5、W、X、およびnは、先に定義した通りである。]と反応させることができる;該反応は、有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)といったような極性非プロトン溶媒中で行うことができ、そして10−40℃で、好都合には周囲温度で行うことができる。
式(II)の化合物は、既知であり、または既知の方法により、例えば、米国特許第3,320,268号に記載されているようにして、もしくは以下に実施例において記載するのと同様にして得ることができる。式(III)の化合物は、既知であり、または既知の方法により、もしくは以下に実施例において記載するのと同様にして得ることができる。
遊離形での式(I)の化合物は、従来の方法で塩形へと変換することができ、そしてその逆もまた同様である。遊離形または塩形での化合物は、結晶化のために使用する溶媒を含む水和物または溶媒和物の形で得ることができる。式(I)および(II)の化合物を反応混合物から回収して、従来の方法で精製することができる。鏡像異性体といったような異性体は、対応して非対照的に置換された、例えば、光学活性な出発物質から、従来の方法で、例えば、分別再結晶、鏡像異性HPLC分割または不斉合成により得ることができる。
薬学的使用およびアッセイ
以下に“本発明の薬剤”と代替的に称する、式(I)および(II)の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬品として有用である。特に、該化合物は、有効なCRTh2受容体モジュレーター活性を有し、そして次のアッセイで試験することができる。
以下に“本発明の薬剤”と代替的に称する、式(I)および(II)の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬品として有用である。特に、該化合物は、有効なCRTh2受容体モジュレーター活性を有し、そして次のアッセイで試験することができる。
濾過結合アッセイプロトコル
ヒトCRTh2−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO.K1−CRTh2)から調製される膜を使用して、CRTh2モジュレーターの結合を測定する。細胞膜を製造するために、細胞解離緩衝液(インビトロゲン)を使用して、回転瓶内で培養したCHO.K1−CRTh2細胞を回収する。その細胞を遠心分離(167g、5分)によりペレット化する。その細胞ペレットを、低浸透圧緩衝液(15mM Tris−OH、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、1x Complete(商標)錠剤)中、4℃で30分間インキュベートする。Polytron(商標)(IKA Ultra Turrax T25)を1秒のバーストで5回使用して、4℃で細胞をホモジナイズする。そのホモジネートを遠心分離する(Beckman Optima TM TL 超遠心機、48000g、4℃で30分)。上澄みを捨てて、その膜ペレットを均質化緩衝液(75mM Tris−OH、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、250mM スクロース、1x Complete(商標)錠剤)中に再懸濁させる。膜調製物を等分して、80℃で保存する。Bradford タンパク質アッセイ色素(Bio Rad)を使用して、そのタンパク質含有量を概算する。
ヒトCRTh2−発現チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO.K1−CRTh2)から調製される膜を使用して、CRTh2モジュレーターの結合を測定する。細胞膜を製造するために、細胞解離緩衝液(インビトロゲン)を使用して、回転瓶内で培養したCHO.K1−CRTh2細胞を回収する。その細胞を遠心分離(167g、5分)によりペレット化する。その細胞ペレットを、低浸透圧緩衝液(15mM Tris−OH、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、1x Complete(商標)錠剤)中、4℃で30分間インキュベートする。Polytron(商標)(IKA Ultra Turrax T25)を1秒のバーストで5回使用して、4℃で細胞をホモジナイズする。そのホモジネートを遠心分離する(Beckman Optima TM TL 超遠心機、48000g、4℃で30分)。上澄みを捨てて、その膜ペレットを均質化緩衝液(75mM Tris−OH、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、250mM スクロース、1x Complete(商標)錠剤)中に再懸濁させる。膜調製物を等分して、80℃で保存する。Bradford タンパク質アッセイ色素(Bio Rad)を使用して、そのタンパク質含有量を概算する。
[3H]−PGD2(157Ci/mmol)のCHO.K1−CRTh2膜への結合を非標識PGD2(1μM)の不存在下(全結合)および存在下(非特異的結合)に測定する。過剰な非標識PGD2の不存在下に観察される[3H]−PGD2結合のcpm(カウント/分)から、過剰な非標識PGD2の存在下における[3H]−PGD2結合のcpm(カウント/分)を引き算したものを、特異的結合として定義する。活性CRTh2モジュレーターは、CRTh2受容体への結合に関して[3H]−PGD2と競合することができ、そしてcpm結合の数における減少で同定される。
該アッセイをGreiner U型底 96ウェルプレートにおいて最終容積100μl/ウェルで行う。CHO.K1−CRTh2膜をアッセイ緩衝液(10mM HEPES−KOH(pH 7.4)、1mM EDTAおよび10mM MnCl2)で希釈して、10μgを各々のウェルに加える。[3H]−PGD2をアッセイ緩衝液で希釈して、各々のウェルに最終濃度2.5nMで加える。非特異的結合を測定するために、非標識PGD2を最終ウェル濃度1μMで使用して、CRTh2受容体への[3H]−PGD2結合を競合させる。次のように試薬をウェルに加えて、実験を3回行う:
−25μL アッセイ緩衝液(全結合のため)または
−25μL PGD2(非特異的結合を測定するため)
−25μL [3H]−PGD2
−50μL 膜
−25μL DMSO/アッセイ緩衝液中の試験化合物。
−25μL アッセイ緩衝液(全結合のため)または
−25μL PGD2(非特異的結合を測定するため)
−25μL [3H]−PGD2
−50μL 膜
−25μL DMSO/アッセイ緩衝液中の試験化合物。
そのプレートを振盪機上にて室温で1時間インキュベートした後、洗浄緩衝液(10mM HEPES−KOH、pH 7.4)を使用して、GF/C フィルタープレート上に回収する(Tomtec Harvester 9600)。そのプレートを2時間乾燥させた後、Micro−Scint 20(商標)(50μL)を加えて、TopSeal−S(商標)で密閉する。次いで、Packard Top Count 装置を使用して、プレートをカウントする。次いで、3H シンチレーションプログラム(1分/ウェル)を用いて、プレートをPackard Topcountで読む。
CRTh2モジュレーターに関するKi(阻害に関する解離定数)値を記録する。Cheng−Prussoff 等式を利用し、Sigma Plot(商標)ソフトウェアを使用して、Ki値を測定する。
Ki = IC50/1+[S]/Kd
ここで、Sは、放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは、解離定数である。
Ki = IC50/1+[S]/Kd
ここで、Sは、放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは、解離定数である。
CRTh2 cAMP 機能アッセイプロトコル
このアッセイは、CHO.K1−CRTh2細胞において行う。細胞をアデニル酸シクラーゼ活性化薬である5μM フォルスコリンで刺激することにより、その細胞においてcAMPを産生させる。PGD2を加えて、CRTh2受容体を活性化させると、その結果、フォルスコリン誘発性cAMP蓄積の減弱が生ずる。PGD2が媒介するフォルスコリン誘発性cAMP蓄積の減弱を阻害する能力に関して、潜在的なCRTh2アンタゴニストをCHO.K1−CRTh2細胞において試験する。
このアッセイは、CHO.K1−CRTh2細胞において行う。細胞をアデニル酸シクラーゼ活性化薬である5μM フォルスコリンで刺激することにより、その細胞においてcAMPを産生させる。PGD2を加えて、CRTh2受容体を活性化させると、その結果、フォルスコリン誘発性cAMP蓄積の減弱が生ずる。PGD2が媒介するフォルスコリン誘発性cAMP蓄積の減弱を阻害する能力に関して、潜在的なCRTh2アンタゴニストをCHO.K1−CRTh2細胞において試験する。
用量反応曲線上での各々の濃度値に関して、試験化合物を、DMSO(3% 容積/容積)を含むアッセイ刺激緩衝液(HBSS、5mM HEPES、10μM IBMX±0.1% ヒト血清アルブミン)で調製して、5μL/ウェルをアッセイプレート(384ウェルの白色のOptiPlate)に加える。
組織培養フラスコ内で培養したCHO.K1−CRTh2をPBSで洗浄して、解離緩衝液を用いて回収する。細胞をPBSで洗浄して、0.4×106/mlの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させて、アッセイプレートに加える(10μL/ウェル)。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で15分間インキュベートする。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で15分間インキュベートする。
アゴニスト(10nM プロスタグランジンD2)および5μM フォルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液で調製して、アッセイプレートに加える(5μL/ウェル)。
さらに、cAMP標準物質をアッセイ刺激緩衝液で連続的に希釈して、アッセイプレート上の個々の空のウェルに加える(20μL/ウェル)。そのcAMP標準物質は、CHO.K1−CRTh2細胞において産生されたcAMPの定量化を可能にする。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で60分間インキュベートする。
そのアッセイプレートを振盪機上にて室温で60分間インキュベートする。
細胞溶解緩衝液(溶解緩衝液:Milli−Q H2O、5mM HEPES、0.3% Tween−20、0.1% ヒト血清アルブミン)をビーズ混合物(Alphascreen(商標)抗cAMPアクセプタービーズ 0.06単位/μL、Alphascreen(商標)ストレプトアビジンで被覆されたドナービーズ 0.06単位/μL、ビオチン化cAMP 0.06単位/μL、10μM IBMXを含む)に加え、暗条件下に調製して、60分後、アッセイプレートに加える。その結果得られる溶解混合物をアッセイプレートの全てのウェルに加える(40μL/ウェル)。
そのアッセイプレートをTopseal−S(商標)で密閉して、振盪機上にて室温で45分間暗所でインキュベートする。次いで、Packard Fusion(商標)装置を使用して、そのプレートをカウントする。
作成したcAMP標準曲線を使用することにより、その結果得られるカウント/分をnM cAMPに換算する。次いで、Prism(商標)ソフトウェアを使用して、IC50値(CHO.K1−CRTh2細胞においてPGD2が媒介するフォルスコリン誘発性cAMP蓄積の減弱の50%を阻害するのに必要とされるCRTh2アンタゴニストの濃度)を決定する。
本明細書中の以下の実施例の化合物は、一般的には、SPA結合アッセイにおいて1μM以下のKi値を有する。例えば、実施例1の化合物は、0.716μMのKi値を有する。
遊離形または塩形での、式(I)および(II)の化合物は、G−タンパク質共役型化学誘引物質受容体であるCRTh2のモジュレーターであり、Th2細胞、好酸球および好塩基球上で発現する。PGD2は、CRTh2に対する天然リガンドである。従って、CRTh2およびPGD2の結合を阻害するモジュレーターは、アレルギー性および抗炎症性状態の処置において有用である。本発明に従っての処置は、対症的または予防的であり得る。本明細書中で使用する“モジュレーター”は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニストおよび/または部分的アゴニストを包含することを意図する。好ましくは、モジュレーターは、アンタゴニストである。従って、本発明の薬剤は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少を結果的にもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、並びに細菌感染後に誘発される喘息を含め、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示して、“喘鳴小児”と診断されるまたは診断でき、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであって、現在では初発性または初期相の喘息と同定されることの多い、例えば、年齢4歳または5歳未満の患者の処置を包含するとも理解されるべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば、急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の減少、肺機能における改善、または気道過敏性の改善により証明されるであろう。さらに、他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こった場合、それを制限するまたは中断させるための、またはそのことを意図した治療、例えば、抗炎症剤(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張剤に対する必要性の減少により証明され得る。喘息における予防的利点は、特に、“モーニングディップ”を起こしやすい患者において明らかとなり得る。“モーニングディップ”は、認識された喘息症候群であり、相当な割合の喘息患者に共通であって、例えば、およそ午前4−6時の時間の間での、すなわち、通常、前に施された何らかの喘息対症療法から相当に離れた時間での喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害(ALI)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性気管支炎またはそれらと関連した呼吸困難を含め、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(COPD、COADまたはCOLD)、肺気腫、さらにはまた、他の薬物療法、特に、他の吸入薬物療法の結果として生ずる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核性(phthinoid)気管支炎を含め、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。さらに、本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症(aluminosis)、炭粉沈着症(anthracosis)、石綿肺症、石肺症(chalicosis)、ダチョウ塵肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、煙草中毒症(tabacosis)および綿肺症を含め、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(気道閉塞を伴うことが多く、慢性であろうと急性であろうと、粉塵の反復吸入により引き起こされる、炎症性、一般的には職業性肺疾患)も含まれる。
それらの抗炎症性活性を考慮すると、特に、好酸球活性化の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、好酸球関連障害、例えば、好酸球増加症、特に、例えば、気道および/または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含め、肺組織の病的好酸球湿潤を伴う、気道の好酸球関連障害、さらにはまた、例えば、レフラー症候群の結果としてまたはそれと同時に起こる気道の好酸球関連障害;好酸球性肺炎;熱帯性好酸球増加症を含め、寄生虫の、特に、後生動物の侵襲;気管支肺アスペルギルス症;チャーグ・ストラウス症候群を含め、結節性多発動脈炎;好酸球性肉芽腫症;および薬物反応により引き起こされる、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置においても有用である。
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の処置においても有用である。
本発明の薬剤はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタルといったような、眼の疾患および状態;アレルギー性鼻炎を含め、鼻に影響を及ぼす疾患;並びに自己免疫性血液障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含め、自己免疫反応が関係する、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患;全身性エリテマトーデス;多発性軟骨炎;強皮症(sclerodoma);ウェゲナー肉芽腫症;皮膚筋炎;慢性活動性肝炎;重症筋無力症;スティーブンス・ジョンソン症候群;特発性スプルー;自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病;内分泌性眼疾患;グレーブス病;サルコイドーシス;肺胞炎;慢性過敏性肺炎;多発性硬化症;原発性胆汁性肝硬変;ブドウ膜炎(前部および後部);乾性角結膜炎および春季角結膜炎;間質性肺線維症;乾癬性関節炎;並びに、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型(minal change)腎症を含め、ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない糸球体腎炎の処置に使用することもできる。
本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態には、敗血症性ショック;関節リウマチ;変形性関節炎;癌といったような増殖性疾患;肥満細胞症;アテローム性動脈硬化症;移植術後に起こる同種移植片拒絶;脳卒中;肥満症;再狭窄;糖尿病、例えば、I型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病;下痢性疾患;虚血/再灌流傷害;糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発性網膜症といったような網膜症;並びに、緑内障といったような、眼圧の上昇または眼房水の分泌により特徴付けられる状態が含まれる。本発明の薬剤で処置することができる他の疾患または状態には、WO 05/102338に記載されているような神経因性疼痛が含まれる。
例えば、炎症性気道疾患における炎症性状態を阻害する際の本発明の薬剤の有効性は、例えば、Szarkaら,J Immunol Methods,202巻,49頁−57頁(1997);Renziら,Am Rev Respir Dis,148巻,932頁−939頁(1993);Tsuyukiら,J Clin Invest,96巻,2924頁−2931頁(1995);Cernadasら,Am J Respir Cell Mol Biol,20巻,1頁−8頁(1999);並びにWilliamsおよびGalli,J Exp Med,192巻,455頁−462頁(2000)により記載されているように、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて実証され得る。
本発明の薬剤はまた、特に、上述したような、閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質といったような他の薬物物質と組み合わせて使用するための治療補助剤として、例えば、そのような薬物の治療活性の増強物質として、またはそのような薬物の必要な投与量もしくは潜在的な副作用を減少させる方法としても有用である。本発明の薬剤は、定型的な医薬組成物において他の薬物物質と混合することができ、または他の薬物物質とは別々に、それより前に、それと同時に、もしくはそれより後に投与することができる。従って、本発明には、先に記載したような本発明の薬剤と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳性薬物物質との組み合わせが含まれ、本発明の該薬剤および該薬物物質は、同一または別個の医薬組成物である。
そのような抗炎症性薬物には、ステロイド、特に、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドもしくはフロ酸モメタゾンといったような、糖質コルチコステロイド;またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(とりわけ、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のもの)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445およびWO 03/072592に記載されているステロイド;WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195およびWO 04/005229に記載されているものといったような、非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト;米国特許第5,451,700号に記載されているものといったような、LTB4アンタゴニスト;モンテルカストおよびザフィルルカストといったような、LTD4アンタゴニスト;シロミラスト(Ariflo(商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Ceigene)、SelCID(TM)CC−10004(Celgene)、KW−4490(協和発酵工業)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839およびWO 04/005258(Merck)といったような、PDE4阻害剤、さらにはまた、WO 98/18796およびWO 03/39544に記載されているもの;欧州特許第1052264号、欧州特許第1241176号、欧州特許第409595A2号、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462およびWO 03/086408に記載されているものといったような、A2aアゴニスト;WO 02/42298に記載されているものといったような、A2bアンタゴニスト;並びにアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、そしてとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容され得る塩、およびWO 00/75114(この文献は参照により本明細書中に包含される)の式(I)の(遊離形または塩形または溶媒和物形での)化合物、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式:
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、さらにはまた、WO 04/16601の式(I)の(遊離形または塩形または溶媒和物形での)化合物といったような、ベータ(β)−2−アドレナリン受容体アゴニストが含まれる。さらなるβ−2−アドレナリン受容体アゴニストには、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 2004/011416および米国特許第2002/0055651号に記載されているものといったような化合物が含まれる。
そのような気管支拡張性薬物には、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF4226(Chiesi)が含まれるが、WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/33495、WO 03/53966、欧州特許第0424021号、米国特許第5171744号および米国特許第3714357号に記載されているものもまた含まれる。
そのような治療補助的な抗ヒスタミン薬物物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。
本発明の薬剤と、ステロイド、β−2アゴニスト、PDE4阻害剤またはLTD4アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、COPD、または特に、喘息の処置において使用することができる。本発明の薬剤と、抗コリン剤もしくは抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、ドパミン受容体アゴニストまたはLTB4アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、喘息、または特に、COPDの処置において使用することができる。
本発明の薬剤と抗炎症性薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、CCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9、CCR−10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5のアンタゴニストとのものであり;特に有用であるのは、WO 2002/026723に記載されているもの、とりわけ4−{3−[(S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−モルフォリン−2−イルメチル]−ウレイドメチル}−ベンズアミド、並びにWO 2003/077907、WO 2003/007939およびWO 2002/102775に記載されているものといったような、CCR−3アンタゴニストである。
とりわけ有用であるのはまた、シェリング・プラウのアンタゴニスト SC−351125、SCH−55700およびSCH−Dといったような、CCR−5アンタゴニスト;N−[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾ−シクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アルミニウムクロライド(TAK−770)といったような、武田のアンタゴニスト;並びに米国特許第6166037号、WO 00/66558およびWO 00/66559に記載されているCCR−5アンタゴニストでもある。
本発明の薬剤は、いずれかの適当な経路により、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、例えば、経口的に;非経口的に、例えば、静脈内に;例えば、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置において、吸入により;例えば、アレルギー性鼻炎の処置において、鼻腔内に;例えば、アトピー性皮膚炎の処置において、皮膚へ局所的に;または例えば、炎症性腸疾患の処置において、直腸的に投与することができる。
従って、本発明はまた、遊離形での、または薬学的に許容され得る塩形での、式(I)の化合物を、所望により薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物も提供する。該組成物は、先に記載したような抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物といったような治療補助剤を含み得る。そのような組成物は、従来の希釈剤または賦形剤、およびガレヌス(galenic)技法において知られている技術を使用して製造することができる。それ故、経口的な剤形には、錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形態をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含んでなり得る。
該組成物がエアロゾル製剤を含んでなる場合、例えば、HFA134aもしくはHFA227またはこれらの混合物といったような、ヒドロ−フルオロ−アルカン(HFA)噴霧剤を含むのが好ましく、そしてエタノール(20重量%まで)といったような、当業界で既知の1つまたはそれ以上の共溶媒;および/または、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンといったような、1つまたはそれ以上の界面活性剤;および/または、ラクトースといったような、1つまたはそれ以上の充填剤を含み得る。該組成物が乾燥粉末製剤を含んでなる場合、例えば、10ミクロンまでの粒子直径を有する式(I)の化合物を、所望により、望ましい粒径分布の、ラクトースといったような、希釈剤または担体、および湿気による製品の性能劣化を防ぐのに役立つ化合物と共に含むのが好ましい。該組成物が噴霧化製剤を含んでなる場合、例えば、水を含む媒体、エタノールまたはプロピレングリコールといったような共溶媒、および界面活性剤であり得る安定剤中、溶解させるかまたは懸濁させた式(I)の化合物を含むのが好ましい。
本発明には、
(a)吸入可能な形態での、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能な組成物での、または吸入可能な粒子、例えば、微粒子化された形態での、本発明の薬剤;
(b)本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる、吸入可能な薬物;
(c)吸入装置と関連して、そのような本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる医薬製品;および
(d)本発明の薬剤を吸入可能な形態で含む吸入装置
が含まれる。
(a)吸入可能な形態での、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能な組成物での、または吸入可能な粒子、例えば、微粒子化された形態での、本発明の薬剤;
(b)本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる、吸入可能な薬物;
(c)吸入装置と関連して、そのような本発明の薬剤を吸入可能な形態で含んでなる医薬製品;および
(d)本発明の薬剤を吸入可能な形態で含む吸入装置
が含まれる。
本発明を実施する際に使用する本発明の薬剤の投与量は、勿論、例えば、処置すべき個々の状態、所望の効果、および投与方法により様々であろう。一般的に、経口投与に関する適当な一日の投薬量は、約0.01−100mg/kgである。
本発明を次の実施例により説明する。
本発明を次の実施例により説明する。
実施例
一般的な条件
LCMSは、陰イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の5−95% 10mM 重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の5−95% 水 + 0.1% TFAで、2.5分間にわたり溶出する、ウォーターズのXterra MS C18 4.6×100 5μM カラムを備えたアジレントの1100LCシステムで記録する。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を示す。
一般的な条件
LCMSは、陰イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の5−95% 10mM 重炭酸アンモニウム水溶液で、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化ではアセトニトリル中の5−95% 水 + 0.1% TFAで、2.5分間にわたり溶出する、ウォーターズのXterra MS C18 4.6×100 5μM カラムを備えたアジレントの1100LCシステムで記録する。[M+H]+は、モノアイソトピック分子量を示す。
略語
CH2Cl2 ジクロロメタン
MgSO4 硫酸マグネシウム
aq 水溶液
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
MeCN アセトニトリル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NaH 水素化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
Et3N トリエチルアミン
MeOH メタノール
PS−DIEA ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2 ジクロロメタン
MgSO4 硫酸マグネシウム
aq 水溶液
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
MeCN アセトニトリル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
NaH 水素化ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
TFA トリフルオロ酢酸
Et3N トリエチルアミン
MeOH メタノール
PS−DIEA ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン
実施例1
(2−メチル−1−フェネチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−酢酸の製造:
a)(2−メチル−1−フェネチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル:
室温での無水DMF(2ml)中の(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(0.1g、0.49mmol)およびNaI(0.073g、0.49mmol)の撹拌溶液に、95% NaH(0.012g、0.49mmol)を少しずつ加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、無水DMF(1ml)中の商業的に入手可能な(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(0.91g、0.49mmol)の溶液をPS−DIEAと共に15分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を60℃で2時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させる。IST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質を得る。1:1 イソヘキサン:EtOAcを使用してのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 309。
(2−メチル−1−フェネチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−酢酸の製造:
a)(2−メチル−1−フェネチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル:
室温での無水DMF(2ml)中の(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(0.1g、0.49mmol)およびNaI(0.073g、0.49mmol)の撹拌溶液に、95% NaH(0.012g、0.49mmol)を少しずつ加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、無水DMF(1ml)中の商業的に入手可能な(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(0.91g、0.49mmol)の溶液をPS−DIEAと共に15分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を60℃で2時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させる。IST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質を得る。1:1 イソヘキサン:EtOAcを使用してのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 309。
室温でのMeOH(0.5ml)中の(2−メチル−1−フェネチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−酢酸メチルエステル(10mg、0.032mmol)の撹拌溶液に、1N NaOH aq(0.5ml)を加える。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させ、水で希釈して、2N HCl aqで酸性のpHまで酸性化する。CH2Cl2を加えて、有機相を分離する。減圧下に蒸発させると、純粋な生成物を白色の固形物質として得る。[M+H]+ 295。
実施例2
[2−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸の製造:
(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例1と同様に製造して、[2−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸を得る;[M+H]+ 309。
[2−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸の製造:
(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(3−ブロモ−プロピル)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例1と同様に製造して、[2−メチル−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸を得る;[M+H]+ 309。
実施例3
[2−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸の製造:
(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例1と同様に製造して、[2−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸 PSを得る。[M+H]+ 311。
[2−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸の製造:
(2−ブロモ−エチル)−ベンゼンを(2−ブロモ−エトキシ)−ベンゼンに代替することにより、標記化合物を実施例1と同様に製造して、[2−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−酢酸 PSを得る。[M+H]+ 311。
実施例7
{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸の製造:
a){1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル:
室温での無水DMF(10ml)中の(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(1.0g、4.9mmol)およびNaI(0.73g、4.9mmol)の撹拌溶液に、95% NaH(0.12g、4.9mmol)を少しずつ加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、無水DMF(5ml)中の商業的に入手可能な2−ブロモ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン(1.36g、4.9mmol)の溶液をPS−DIEAと共に15分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を55℃で2時間撹拌する。その反応混合物を水(150ml)で希釈して、ジクロロメタン(2×60ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮する。酢酸エチルでのトリチュレーション後、イソヘキサンの添加を行って、固形の不純物を沈殿させ、これを濾過して取り除く。その濾液を乾燥状態となるまで減圧下に濃縮して、メタノールで再結晶化させて、所望の生成物を白色の固形物質として得る;[M+H]+ 401。
{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸の製造:
a){1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル:
室温での無水DMF(10ml)中の(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステル(1.0g、4.9mmol)およびNaI(0.73g、4.9mmol)の撹拌溶液に、95% NaH(0.12g、4.9mmol)を少しずつ加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。次いで、無水DMF(5ml)中の商業的に入手可能な2−ブロモ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン(1.36g、4.9mmol)の溶液をPS−DIEAと共に15分間振盪した後、その反応混合物に加える。その反応混合物を55℃で2時間撹拌する。その反応混合物を水(150ml)で希釈して、ジクロロメタン(2×60ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮する。酢酸エチルでのトリチュレーション後、イソヘキサンの添加を行って、固形の不純物を沈殿させ、これを濾過して取り除く。その濾液を乾燥状態となるまで減圧下に濃縮して、メタノールで再結晶化させて、所望の生成物を白色の固形物質として得る;[M+H]+ 401。
b){1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル:
10℃での無水MeOH(4ml)中の{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(60mg、0.15mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)を加える。その反応混合物を室温で1時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させて、メタノールを除去した後、水(10ml)でクエンチして、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮すると、所望の生成物を白色の泡状物質として得る;[M+H]+ 403。
10℃での無水MeOH(4ml)中の{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(60mg、0.15mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.32mmol)を加える。その反応混合物を室温で1時間撹拌する。その反応混合物を減圧下に蒸発させて、メタノールを除去した後、水(10ml)でクエンチして、ジクロロメタン(2×20ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、乾燥状態となるまで減圧下に濃縮すると、所望の生成物を白色の泡状物質として得る;[M+H]+ 403。
c){1−[2−ヨード−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル:
室温での無水ジクロロメタン(2ml)中のトリフェニルホスフィン(39mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、ヨウ素(28mg、0.11mmol)を加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。この後、イミダゾール(11mg、0.16mmol)を加えた後、{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(40mg、0.10mmol)を無水ジクロロメタン(1ml)溶液として加える。その反応混合物を室温で2時間撹拌する。その反応混合物を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮した後、ジクロロメタン/水(20ml:10ml)の間で分配する。有機相を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮すると、粗生成物を得る;[M+H]+ 513。
室温での無水ジクロロメタン(2ml)中のトリフェニルホスフィン(39mg、0.14mmol)の撹拌溶液に、ヨウ素(28mg、0.11mmol)を加える。その反応混合物を室温で15分間撹拌する。この後、イミダゾール(11mg、0.16mmol)を加えた後、{1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(40mg、0.10mmol)を無水ジクロロメタン(1ml)溶液として加える。その反応混合物を室温で2時間撹拌する。その反応混合物を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮した後、ジクロロメタン/水(20ml:10ml)の間で分配する。有機相を乾燥状態となるまで減圧下に室温で濃縮すると、粗生成物を得る;[M+H]+ 513。
d){1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル:
無水DMSO(2ml)中の{1−[2−ヨード−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(52mg、0.10mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.20mmol)を室温で加える。その反応混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を水(20ml)でクエンチして、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出する。有機相を合わせて、減圧下に蒸発させる。水中の0.1% TFA/MeCNを使用してのIST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 387。
無水DMSO(2ml)中の{1−[2−ヨード−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(52mg、0.10mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.20mmol)を室温で加える。その反応混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を水(20ml)でクエンチして、ジクロロメタン(2×40ml)で抽出する。有機相を合わせて、減圧下に蒸発させる。水中の0.1% TFA/MeCNを使用してのIST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 387。
e){1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸:
室温でのMeOH(0.5ml)中の{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(10mg、0.026mmol)の撹拌溶液に、1N NaOH aq(0.5ml)を加える。その反応混合物を室温で1時間撹拌する。その反応混合物を水(10ml)で希釈して、ジクロロメタン(20ml)で抽出する。水中の0.1% TFA/MeCNを使用してのIST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 373。
室温でのMeOH(0.5ml)中の{1−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−酢酸メチルエステル(10mg、0.026mmol)の撹拌溶液に、1N NaOH aq(0.5ml)を加える。その反応混合物を室温で1時間撹拌する。その反応混合物を水(10ml)で希釈して、ジクロロメタン(20ml)で抽出する。水中の0.1% TFA/MeCNを使用してのIST isolute(商標)C18カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物を得る;[M+H]+ 373。
Claims (10)
- 遊離形または塩形での、式(I):
Aは、CHおよび少なくとも1個の窒素から独立して選択され;
Dは、CR3およびNから独立して選択され;
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲンもしくはC1−C8−アルキルであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合する炭素原子と一緒に、C3−C15−炭素環式基を形成し;
R3は、C1−C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、アミノ(ジ)アルキル、C3−C15−炭素環式基、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、およびC1−C8−ヒドロキシアルキルから選択され;
R4は、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、および4員から10員の複素環式基から選択され;
R5は各々、ハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C3−C15−炭素環式基、ニトロ、シアノ、C1−C8−アルキルスルホニル、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、4員から10員の複素環式基、
R5c、R5dおよびR5eは、H、および所望により4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5cは、R5dもしくはR5eと共に、それらが結合する窒素原子およびカルボニルと一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5fは、H、所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルであり;
R5gは、H、および所望により4員から14員の複素環式基またはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから選択され;
R5fおよびR5gは、それらが結合するNSO2基と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
R5hおよびR5iは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5hおよびR5iは、それらが結合するNCO基と一緒に、5員から14員の複素環を形成し;
R5jおよびR5kは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5jおよびR5kは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成し;
R5l、R5mおよびR5qは、H、および所望により4員から14員の複素環式基もしくはC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキルから独立して選択されるか、またはR5lは、R5mもしくはR5qと共に、それらが結合するアミノスルホンアミドの窒素原子と一緒に、5員から14員の複素環式基を形成し;
から選択され;
R6は、H、もしくは所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;
Wは、C6−C15−芳香族炭素環式基、C3−C15−炭素環式基、または4員から14員の複素環式基であり;
Xは、単結合、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノアルキル、およびアミノ(ジアルキル)から選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C8−アルキレン、(V1)−T−(V)、4員から14員の複素環式基、C6−C15−芳香族炭素環式基、またはC3−C15−炭素環式基であり;
V1は、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC1−C7−アルキレンであり;
Vは、所望によりC1−C8−アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ジ−C1−C8−アルキル)で置換されていてもよいC0−C7−アルキレンであり;
Tは、酸素またはNR7であり;
R7は、HまたはC1−C8−アルキルであり;
(ここで、各々のC3−C15−炭素環式基、C6−C15員の芳香族炭素環式基、および各々の4員から14員の複素環式基は、特に記載しない限り、独立して、所望によりハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、ハロ−C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2NH2、(C1−C8−アルキルアミノ)スルホニル、ジ(C1−C8−アルキル)アミノスルホニル、アミノカルボニル、C1−C8−アルキルアミノカルボニルおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノカルボニル、C3−C15−炭素環式基、C6−C15員の芳香族炭素環式基、4員から14員の複素環式基、シアノ−C1−C8−アルキル、ヒドロキシ−C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、アミノ−C1−C8−アルキル、アミノ(ヒドロキシ)C1−C8−アルキル、並びに所望によりアミノカルボニルで置換されていてもよいC1−C8−アルコキシから選択される1つまたはそれ以上の基で置換されていてもよい。)
mおよびnは各々、独立して、0−3の整数であり;そして
pは、0−4の整数である。]
で示される化合物。 - 遊離形または塩形での、請求項1に記載の式(I)の化合物であって、式中、
R1およびR2がHであり;
R3がC1−C8−アルキルであり;
R5がハロゲン、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルキルスルホニルから独立して選択される1つもしくは2つの基であるか、またはR5が−SO2N(R5a)R5b[ここで、R5aおよびR5bは、C1−C8−アルキル、およびC3−C15−炭素環式基から独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成する。]であり;
Wが単結合、C6−C15−芳香族炭素環式基、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
Xが単結合、C2−C8−アルキレンまたはC1−C8−アルキレンオキシであり;そして
nが0−3である;
化合物。 - 請求項2に記載の式(I)の化合物であって、該化合物が、遊離形または塩形での、式(Ia):
Wは、フェニルまたはインダニルであり;
Xは、単結合、C2−C8−アルキレンまたはC1−C8−アルキレンオキシであり;
R5は、ハロゲン、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルキルスルホニル、−SO2N(R5a)R5b{ここで、R5aおよびR5bは、C1−C8−アルキルおよびC3−C15−炭素環式基から独立して選択されるか、またはR5aおよびR5bは、それらが結合する窒素原子と一緒に、4員から14員の複素環式基を形成する。}から独立して選択される1つまたは2つの基であり;そして
nは、0−3である。]
で示される化合物。 - 実施例のいずれか1つに関して実質的に記載した、請求項1に記載の化合物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- CRTh2受容体により媒介される疾患の処置用薬物の製造における、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 神経因性疼痛の処置用薬物の製造における、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用薬物の製造における、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 遊離形または塩形での、請求項1に定義した式(I)の化合物の製造方法であって、
(i)(A)R6がHである、式(I)の化合物の製造に関しては、式(I):
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、R5、A、D、W、X、m、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物におけるエステル基−COOR6を切断すること;または
(B)R6が所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基である、式(I)の化合物の製造に関しては、式(II):
R6は、所望によりC3−C15−炭素環式基で置換されていてもよいC1−C8−アルキル、またはC3−C15−炭素環式基であり;そして
R1、R2、R4、A、D、およびmは、先に定義した通りである。]
の化合物を、式(III):
G−X−W−(R5)n (III)
[式中、
Gは、脱離部分であり;
R5、W、X、およびnは、先に定義した通りである。]
の化合物と反応させること;そして
(ii)結果として生ずる式(I)の化合物を遊離形または塩形で回収すること;
という段階を含んでなる製造方法。
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