RU2008127439A

RU2008127439A - Арилуксусная кислота и ее сложно-эфирные производные и их применение в качестве противовоспалительного средства

Info

Publication number: RU2008127439A
Application number: RU2008127439/04A
Authority: RU
Inventors: Линдон Найджел БРАУН (GB); Линдон Найджел БРАУН; Катрин ЛЕБЛАН (GB); Катрин Леблан; Дейвид Эндрью САНДХЕМ (GB); Дейвид Эндрью САНДХЕМ; Хариндер Пал СИНГ (GB); Хариндер Пал СИНГ
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-12-07
Publication date: 2010-01-20
Also published as: ATE482957T1; AR056887A1; AU2006322206B2; TW200732337A; AU2006322206A1; PE20071035A1; PT1960398E; DE602006017256D1; US20080312229A1; CN101326185A; EP1960398B1; EP1960398A1; GB0525144D0; KR20080065699A; JP2009518343A; WO2007065683A1; CA2630611A1; BRPI0619529A2

Abstract

1. Соединение формулы (I) ! ! в свободной или солевой форме, ! где А выбирают независимо из СН и по крайней мере одного азота; ! D выбирают независимо из CR3 и N; ! R1 и R2 обозначают независимо Н, галоген или С1-С8алкил или ! R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С15карбоциклическую группу; ! R3 выбирают из С1-С8алкила, галогена, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, аминоалкила, амино(ди)алкила, С3-С15карбоциклической группы, С1-С8галоалкила, ! С1-С8алкоксиС1-С8алкила и С1-С8гидроксиалкила; ! R4 выбирают из галогена, С1-С8алкила, С1-С8галоалкила, С3-С15карбоциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С8алкилсульфонила, С1-С8алкилкарбонила, ! С1-С8алкоксикарбонила, С1-С8алкоксигруппы, С1-С8галоалкоксигруппы, карбоксильной группы, карбоксиС1-С8алкила, аминогруппы, С1-С8алкиламиногруппы, ! ди(С1-С8алкил)аминогруппы, SO2NH2, (С1-С8алкиламино)сульфонила, ди(С1-С8алкил)аминосульфонила, аминокарбонила, С1-С8алкиламинокарбонила, ди(С1-С8алкил)аминокарбонила и от 4- до 10-членной гетероциклической группы; ! каждый R5 выбирают из галогена, С1-С8алкила, С1-С8галоалкила, С3-С15карбоциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, С1-С8алкилсульфонила, С1-С8алкилкарбонила, С1-С8алкоксикарбонила, С1-С8алкоксигруппы, ! С1-С8галоалкоксигруппы, карбоксильной группы, карбоксиС1-С8алкила, аминогруппы, С1-С8алкиламиногруппы, ди(С1-С8алкил)аминогруппы, аминокарбонила, ! С1-С8алкиламинокарбонила, ди(С1-С8алкил)аминокарбонила, от 4- до 10-членной гетероциклической группы !! и ! R5a и R5b независимо выбирают из Н, от 4- до 14-членной гетероциклической группы, С6-С15ароматической карбоциклической группы, С3-С15карбоциклической группы и С1-С8алкила, необязательно замещенно�

Claims

1. Соединение формулы (I)

в свободной или солевой форме,

где А выбирают независимо из СН и по крайней мере одного азота;

D выбирают независимо из CR³ и N;

R¹ и R² обозначают независимо Н, галоген или С₁-С₈алкил или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₅карбоциклическую группу;

R³ выбирают из С₁-С₈алкила, галогена, цианогруппы, гидроксила, аминогруппы, аминоалкила, амино(ди)алкила, С₃-С₁₅карбоциклической группы, С₁-С₈галоалкила,

С₁-С₈алкоксиС₁-С₈алкила и С₁-С₈гидроксиалкила;

R⁴ выбирают из галогена, С₁-С₈алкила, С₁-С₈галоалкила, С₃-С₁₅карбоциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, С₁-С₈алкилсульфонила, С₁-С₈алкилкарбонила,

С₁-С₈алкоксикарбонила, С₁-С₈алкоксигруппы, С₁-С₈галоалкоксигруппы, карбоксильной группы, карбоксиС₁-С₈алкила, аминогруппы, С₁-С₈алкиламиногруппы,

ди(С₁-С₈алкил)аминогруппы, SO₂NH₂, (С₁-С₈алкиламино)сульфонила, ди(С₁-С₈алкил)аминосульфонила, аминокарбонила, С₁-С₈алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₈алкил)аминокарбонила и от 4- до 10-членной гетероциклической группы;

каждый R⁵ выбирают из галогена, С₁-С₈алкила, С₁-С₈галоалкила, С₃-С₁₅карбоциклической группы, нитрогруппы, цианогруппы, С₁-С₈алкилсульфонила, С₁-С₈алкилкарбонила, С₁-С₈алкоксикарбонила, С₁-С₈алкоксигруппы,

С₁-С₈галоалкоксигруппы, карбоксильной группы, карбоксиС₁-С₈алкила, аминогруппы, С₁-С₈алкиламиногруппы, ди(С₁-С₈алкил)аминогруппы, аминокарбонила,

С₁-С₈алкиламинокарбонила, ди(С₁-С₈алкил)аминокарбонила, от 4- до 10-членной гетероциклической группы

и

R^5a и R^5b независимо выбирают из Н, от 4- до 14-членной гетероциклической группы, С₆-С₁₅ароматической карбоциклической группы, С₃-С₁₅карбоциклической группы и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой, или R^5a и R^5b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 14-членную гетероциклическую группу,

R^5c, R^5d и R^5e независимо выбирают из Н и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного от 4- до 14-членной гетероциклической группой, С₆-С₁₅ароматической карбоциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой, или R^5c наряду с R^5d или R^5e вместе с атомами азота, к которым они присоединены, и карбонилом образуют от 5- до 14-членную гетероциклическую группу;

R^5f обозначает Н, С₁-С₈алкил, необязательно замещенный от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой;

R^5g выбирают из H и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой;

R^5f и R^5g вместе с NSO₂-группой, к которой они присоединены, образуют от 5- до 14-членную гетероциклическую группу;

R^5h и R⁵ⁱ независимо выбирают из Н и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного

от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой, или R^5h и R⁵ⁱ вместе с NCO-группой, к которой они присоединены, образуют от 5- до 14-членный гетероцикл;

R^5j и R^5k независимо выбирают из Н и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного

от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой, или R^5j и R^5k вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 14-членную гетероциклическую группу;

R^5l, R^5m и R^5q независимо выбирают из Н и С₁-С₈алкила, необязательно замещенного от 4- до 14-членной гетероциклической группой или С₃-С₁₅карбоциклической группой, или R^5l наряду с R^5m или R^5q вместе с атомами азота аминосульфонамида, к которому они присоединены, образуют от 5- до 14-членную гетероциклическую группу;

выбирают из от 4- до 14-членной гетероциклической группы,

С₆-С₁₅ароматической карбоциклической группы и С₃-С₁₅карбоциклической группы;

R⁶ обозначает Н, С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой, или С₃-С₁₅карбоциклическую группу;

W обозначает С₆-С₁₅ароматическую карбоциклическую группу, С₃-С₁₅карбоциклическую группу или от 4- до 14-членную гетероциклическую группу;

X обозначает связь, С₂-С₈алкилен, необязательно замещенный одной или более группами, которые выбирают из С₁-С₈алкила, галогруппы, оксогруппы, гидроксила, аминогруппы, аминоалкила; и амино(диалкил)группу, (V₁)-T-(V), от 4- до 14-членную гетероциклическую группу, С₆-С₁₅ароматическую карбоциклическую группу или

С₃-С₁₅карбоциклическую группу;

V₁ обозначает С₁-С₇алкилен, необязательно замещенный С₁-С₈алкилом, галогруппой, оксогруппой, гидроксилом, аминогруппой, амино С₁-С₈алкилом, амино(ди-С₁-С₈алкил)группой;

V обозначает С₀-С₇алкилен, необязательно замещенный С₁-С₈алкилом, галогруппой, оксогруппой, гидроксилом, аминогруппой, аминоС₁-С₈алкилом, амино(ди-С₁-С₈алкил)группой;

Т обозначает кислород или NR⁷;

R⁷ обозначает Н или С₁-С₈алкил;

где каждая С₃-С₁₅карбоциклическая группа, С₆-С₁₅-членная ароматическая карбоциклическая группа и каждая от 4- до 14-членная гетероциклическая группа, если не указано особо, независимо необязательно замещены одной или более группами, которые выбирают из галогруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, С₁-С₈алкила, галоС₁-С₈алкила,

С₁-С₈алкоксигруппы, С₁-С₈алкилкарбонила, С₁-С₈алкилсульфонила, -SO₂NH₂,

(С₁-С₈алкиламино)сульфонила, ди-(С₁-С₈алкил)аминосульфонила, аминокарбонила,

С₁-С₈алкиламинокарбонила и ди-( С₁-С₈алкил)аминокарбонила,

С₃-С₁₅карбоциклической группы, С₆-С₁₅-членной карбоциклической группы, от 4- до 14-членной гетероциклической группы, циано С₁-С₈алкила, гидроксиС₁-С₈алкила,

С₁-С₈галоалкила, аминоС₁-С₈алкила, амино(гидрокси)С₁-С₈алкила и С₁-С₈алкоксигруппы, необязательно замещенной аминокарбонилом;

m и n каждый независимо обозначают целое число от 0 до 3 и

р обозначает целое число от 0 до 4.

2. Соединение формулы (I) по п.1 в свободной или солевой форме,

где

обозначает

R¹ и R² обозначают Н;

R³ обозначает С₁-С₈алкил;

R⁵ обозначает одну или две группы, которые независимо выбирают из галогена, С₁-С₈галоалкила, С₁-С₈алкилсульфонила, или R⁵ обозначает -SO₂N(R^5a)R^5b, где R^5a и R^5b независимо выбирают из С₁-С₈алкила и С₃-С₁₅карбоциклической группы, или R^5a и R^5b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 14-членную гетероциклическую группу;

W обозначает связь, С₆-С₁₅ароматическую карбоциклическую группу или С₃-С₁₅карбоциклическую группу; и

X обозначает связь, С₂-С₈алкилен или С₁-С₈алкиленоксигруппу; и

n обозначает от 0 до 3.

3. Соединение формулы (I) по п.2, где соединение представлено формулой (Iа)

в свободной или солевой форме,

где W обозначает фенил или инданил;

X обозначает связь, С₂-С₈алкилен или С₁-С₈алкиленоксигруппу;

R⁵ обозначает одну или две группы, которые независимо выбирают из галогена, С₁-С₈галоалкила, С₁-С₈алкилсульфонила, -SO₂N(R^5a)R^5b, где R^5a и R^5b независимо выбирают из С₁-С₈алкила и С₃-С₁₅карбоциклической группы, или R^5a и R^5b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4-до 14-членную гетероциклическую группу; и

n обозначает от 0 до 3.

4. Соединение по п.1, по существу описанное в одном из примеров.

5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства.

6. Фармацевтические композиции, включающие соединение по одному из пп.1-5.

7. Применение соединения по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения болезни, опосредуемой CRTh2- рецептором.

8. Применение соединения по одному из пп.1-5 при получении лекарственного средства для лечения нейропатической боли.

9. Применение соединения по одному из пп.1-5 при получении лекарственного средства для лечения воспалительного или аллергического заболевания, в частности воспалительной или обструктивной болезни дыхательных путей.

10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1 в свободной или солевой форме, заключающийся в проведении следующих стадий:

(i) (А) для получения соединений формулы (I), где R⁶ обозначает Н, отщепление сложно-эфирной группы -COOR⁶ в соединении формулы (I)

где R⁶ обозначает С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой, или С₃-С₁₅карбоциклическую группу, и R¹, R², R⁴, R⁵, A, D, W, X, m, и n определены выше; или

(Б) для получения соединений формулы (I), где R⁶ обозначает С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой, или С₃-С₁₅карбоциклическую группу, введение в реакцию соединения формулы (II)

где R⁶ обозначает С₁-С₈алкил, необязательно замещенный С₃-С₁₅карбоциклической группой, или С₃-С₁₅карбоциклическую группу, и R¹, R², R⁴, A, D и m обозначены выше, с соединением формулы (III)

где G обозначает уходящую группу;

R⁵, W, X и n определены выше; и

(ii) выделение полученного соединения формулы (I) в свободной или солевой форме.