JP2007536311A - Crth2受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3はHまたはC1−C8−アルキルであり;
Zは
R4およびR5は各々独立してC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6はHまたはC1−C8−アルキルである)
であるか、
またはZは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上のヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはZはC3−C15−炭素環式基であり;
Yはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、C6−C10−アリールオキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノであるか、
またはYは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはYは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nは0−3の整数であり;そして
mは1−2の整数である。〕
の化合物を提供する。
ここで使用する“所望により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に列記されているラジカルの任意の1個または任意の組合せにより、1箇所以上の位置を置換され得ることを意味する。
好ましくは、アミノ−(ヒドロキシ)−C1−C8−アルキルはアミノ−(ヒドロキシ)−C2−C4−アルキルである。
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C8−アルキルである)
であり;
XがO、S、SO、SO2、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yが、所望によりCN、NO2、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nが0−3の整数であり;そして
mが1−2の整数である、
遊離形または塩形の、式(I)の化合物を提供する。
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C4−アルキルであり;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が一体となってC5−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C4−アルキルである)
であり;
XがOまたはSであり;
Yが、所望によりCN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノまたはジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC3−C10−炭素環式基であり;
YがXに対してパラであり、そしてZがXに対してオルトであり;
nが1であり;そして
mが1である、
遊離形または塩形の、式(I)の化合物を提供する。
〔式中、
R1およびR2は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3はHまたはC1−C8−アルキルであり;
Zは
R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6はHまたはC1−C8−アルキルである)
であるか、
またはZは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上のヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはZはC3−C15−炭素環式基であり;
XはO、S、SO、SO2、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、C6−C10−アリールオキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノであるか;
またはYは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはYは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nは0−3の整数であり;そして
mは1−2の整数である。〕
の化合物(ただし、式(I)の化合物は2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−フルオロ−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−メチル−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−シクロペンチルフェノキシ酢酸または4−クロロ−(2−(2)−アリルフェノキシ)酢酸ではない)を提供する。
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−シクロアルキルを形成し;そして
R6がHまたはC1−C8−アルキルである)
であり;
XがO、S、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nが0−3の整数であり;そして
mが1−2の整数である、
遊離形または塩形の、式(I)の化合物を含む。
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C4−アルキルであり;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が一体となってC5−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C4−アルキルである)
であり;
XがOまたはSであり;
Yが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノまたはジ(C1−C4−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C10−炭素環式基であり;
YがXに対してパラであり、そしてZがXに対してオルトであり;
nが1であり;そして
mが1である、
遊離形または塩形の、式(I)の化合物を含む。
式(I)で示される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸;硝酸;硫酸;リン酸;ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸;乳酸、クエン酸、グルコン酸、マンデル酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸;アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マロン酸、セバシン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸;安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ニコチン酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸;o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸;およびエタンスルホン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式(I)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
(a)(A)R3がHである式(I)の化合物の製造のために、R3がC1−C8−アルキルである式(I)の化合物
の化合物と、式(III)
R1およびR2は上記で定義の通りであり;そして
R3はC1−C8−アルキルである。〕
の化合物を反応させ;そして
(b)得られた式(I)の化合物を遊離または塩形で回収する
工程を含む、方法を提供する。
の化合物と、フリーデル−クラフトアルキル化剤を、例えば、既知のフリーデル−クラフト反応条件を使用して、または下記の通りにそれに準じて、反応させることにより製造できる。
YがCNである化合物について、式(II)
の化合物を、アリールハライドのニトリルへの変換に関して既知の方法を使用して反応させて、例えば、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中、シアン化銅(I)と170℃で反応させて、Y=CNである式(II)の化合物を得る。
式(II)の化合物はまた、X=Oである式(IV)の化合物と、アリル型臭化物(allylic bromide)を塩基存在下で反応させて、アリル型エーテル(allylic ether)誘導体を得て、それを次いで、例えば既知のクライゼン転位条件を使用して、加熱クライゼン転位に付す。得られた生成物を、次いで水素化して式(II)の化合物を得る。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、本発明の薬剤と代替的に呼ぶ)は医薬として有用である。特に、本化合物は、良好なCRTh2受容体アンタゴニスト活性を有し、下記アッセイで試験できる。
ヒトCRTh2受容体で安定にトランスフェクトしたK562またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から膜を調製する。
用量−応答曲線上の各濃度値について、試験化合物をアッセイ刺激緩衝液/DMSO中に調製し、5μL/ウェルをアッセイプレートに添加する(384ウェル、白色optiplate)。
アゴニスト(10nMプロスタグランジンD2)および5μM ホルスコリンの混合物をアッセイ刺激緩衝液中に調製し、アッセイプレートに添加する(5μL/ウェル)。
アッセイプレートをシェーカー上、室温で60分インキュベートする。
(a)吸入可能な形態の、例えば、エアロゾルまたは他の微粒化(atomizable)組成物の、または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の、本発明の薬剤;
(b)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な医薬;
(c)吸入可能な形態の本発明の薬剤を、吸入装置と共に含む、医薬製品;および
(d)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置
を含む。
の化合物でもあり、それらの製造法は下記に記載する。表1はまた特徴的質量分析データも示す。
LCMSはWaters Xterra MS C18 4.6×100 5μMカラムを備えたAgilent 1100 LCシステムで、陰イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中5−95%10mM 水性重炭酸アンモニウムで10分にわたり溶出、または陽イオンエレクトロスプレーイオン化と共にアセトニトリル中5−95%水+0.1%TFAで溶出する。NMRを、特記されない限りCDCl3中400MHzで記録する。
(±)−2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸
1a)エチル−2−ブロモプロピオネート(1.72g、9.5mmol)を、炭酸セシウム(6.2g、19mmol)および4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノール(2g、9.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)中の懸濁液に添加する。反応物を16時間、環境温度で撹拌し、次いで冷1M 水性HClに注ぎ、酢酸エチル(EtOAc)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(1:8 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステルを得る、MH+ 311。
(4−クロロ−2−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸
2a)炭酸セシウム(1.6g、4.8mmol)を、4−クロロ−2−シクロヘプチルフェノール[Bangladesh J Sci Ind Res, Vol. 31, p. 1(1996)参照](0.55g、2.4mmol)のDMF(2mL)溶液に添加し、続いてブロモ酢酸エチル(0.27mL、2.4mmol)を添加する。反応物を2時間撹拌し、次いで1M 水性HClに注ぎ、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(1:10 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、(4−クロロ−2−シクロヘプチル−フェノキシ)酢酸エチルエステルを得る。
NMR 1H: δ 1.30(3H t, J=7.1), 1.55-1.92(12H, m), 3.14(1H, m), 4.26(2H, q, J=7.1), 4.62(2H, s), 6.64(1H, d, J=8.7), 7.06(1H, dd, J=2.6-8.7), 7.18(1H, d, J=2.6)。
(4−ブロモ−2−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸
(4−ブロモ−2−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸を、実施例2と同じ経路に従い、4−クロロ−2−シクロヘプチルフェノールを4−ブロモ−2−シクロヘキシルフェノールで置き換えて製造する。
(2−シクロヘキシル−4−メトキシフェノキシ)酢酸
4a)4−メトキシフェノール(3g、24.2mmol)および85%リン酸(2.65g、1.58mL)の混合物を130℃に加熱し、その後シクロヘキサノール(1.7mL、16.1mmol)を5分にわたり滴下する。反応物をさらに1.5時間加熱し、次いで環境温度に冷却し、水およびトルエンに分配する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(3:97 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、2−シクロヘキシル−4−メトキシフェノールを得る。
NMR 1H: δ 1.38-1.50(4H, m), 1.74-1.90(6H, m), 2.80(1H, m), 3.79(3H, s), 4.48(1H, s), 6.60(1H, dd, J=2.5, 8.8), 6.70(1H, d, J=8.8), 6.75(1H, d, J=2.5)。
NMR 1H: δ 1.30(3H, d, J=7.1), 1.40-1.90(10H, m), 3.05(1H, m), 3.76(3H, m), 4.26(2H, q, J=7.1), 4.58(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.5-8.8), 6.68(1H, d, J=8.8), 6.78(1H, d, J=2.5)。
(4−ブロモ−2−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸
(4−ブロモ−2−シクロヘプチルフェノキシ)酢酸を、実施例2と同じ経路に従い、4−クロロ−2−ヘプチルフェノールを4−ブロモ−2−シクロヘプチルフェノールで置き換えて製造する。
[4−ブロモ−2−(1−メチルシクロヘキシル)フェノキシ]酢酸
6a)酢酸無水物(1.1mL、11.7mmol)を、1−メチルシクロヘキサノール(1.14g、10mmol)および濃H2SO4(0.297mL)混合物のヘプタン(5mL)溶液にゆっくり添加し、続いて4−ブロモフェノール(1.73g、10mmol)を添加する。反応物を環境温度で16時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。水を残渣に添加し、飽和水性NaHCO3でpHを7に調整し、溶液をエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(5:1 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、4−ブロモ−2−(1−メチルシクロヘキシル)フェノールを得る、[M−H]− 268。
NMR 1H: δ 1.28(3H, t, J=7.1), 1.30-1.75(8H, m), 2.1(2H, m), 2.19(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1), 4.62(2H, s), 6.61(1H, d, J=8.7), 7.25(1H, dd, J=2.5-8.7), 7.42(1H, d, J=2.5)。
(4−シアノ−2−シクロヘキシルフェノキシ)酢酸
7a)シアン化銅(I)(0.260g、2.90mmol)のN,N−DMA(0.2mL)の懸濁液を170℃に加熱し、2−シクロヘキシル−4−ブロモフェノール[Pesticide Sci, Vol. 3, p. 575(1972)参照](0.569g、2.23mol)のDMA(0.7mL)溶液を添加する。反応物を170℃で3時間撹拌し、次いで環境温度に冷却し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(5:95 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、3−シクロヘキシル−4−ヒドロキシベンゾニトリルを得る、[M−H]− 200。
(+)−2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸
(±)−2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸(実施例1)を、98%n−ヘキサンおよび2%イソプロパノールで0.01%トリフルオロ酢酸の存在下溶出するChiralpak AD 250mm×4.6mmカラムを使用した分取キラルHPLCにより分割させ、(+)−2−(4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸を得る、α25 D +3.0(c=0.3、EtOH)。
(3−シクロヘキシル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酢酸
(4−ブロモ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステルを、実施例3と同じ経路に従い製造する。
9a)(4−ブロモ−2−シクロヘキシルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステル(0.25g、0.73mmol)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.14g、0.88mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042g、0.04mmol)をTHF(14mL)にアルゴン下溶解する。炭酸ナトリウム(Na2CO3)(0.22g、2.05mmol)の水(1mL)溶液を反応混合物に添加し、それを還流温度で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5:95 EtOAc−イソヘキサン溶出)で精製して、(3−シクロヘキシル−3’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酢酸エチルエステルを得る。
NMR 1H: δ 1.24(3H, t, J=7.1), 1.30-1.45(4H, m), 1.65-1.90(5H, m), 2.96-3.05(1H,m)4.21(2H, q, J=7.1), 4.61(2H, s), 6.69(1H, d, J=8.5), 7.07-7.30(5H, m)。
NMR 1H(DMSO d6): δ 1.20-1.58(4H, m), 1.67-1.86(5H, m), 2.95- 3.06(1H, m), 4.75(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.5), 7.4-7.52(4H, m), 7.69-7.78(1H, m)。
これらの実施例化合物、すなわち(3−シクロヘキシル−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酢酸、(3’−クロロ−3−シクロヘキシル−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルオキシ)−酢酸および(3−シクロヘキシル−4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イルオキシ)−酢酸は、実施例9の記載と同じ方法を使用し、適当なボロン酸を使用して製造する。
(2−シクロヘキシル−4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−酢酸
工程13a)および13b)はJ. Org. Chem. 2003, 68, 9643 - 9647に記載されている。
13a)4−トリフルオロメチル−フェノール(1.62g、10mmol)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.38g、10mmol)、続いて3−ブロモ−シクロヘキセン(1.61g、10mmol)を添加する。反応混合物を3時間還流後、固体を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン溶出)で精製して、1−(シクロヘキシ−2−エニルオキシ)−4−トリフルオロメチル−ベンゼンを得る。
NMR 1H(CDCl3): δ 7.56(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01(d, 2H, J = 8.7Hz), 6.07 - 6.01(m, 1H), 5.91 - 5.85(m, 1H), 4.93 - 4.87(m, 1H), 2.29 - 1.60(m, 6H)
NMR 1H(CDCl3): δ 7.48(d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.88(s, 2H), 6.78(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.04 - 5.94(m, 1H), 5.72 - 5.64(m, 1H), 4.29(q, 2 H, J = 7 Hz), 4.01 - 3.94(m, 1H), 2.20 - 2.02(m, 3H), 1.73 - 1.51(m, 3H), 1.32(t, 3H, J = 7Hz)。
Claims (11)
- 医薬として使用するための、遊離形または塩形の、式(I)
R1およびR2は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3はHまたはC1−C8−アルキルであり;
Zは
R4およびR5は各々独立してC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6はHまたはC1−C8−アルキルである)
であるか、
またはZは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上のヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはZはC3−C15−炭素環式基であり;
XはO、S、SO、SO2、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、C6−C10−アリールオキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノであるか、
またはYは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはYは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nは0−3の整数であり;そして
mは1−2の整数である。〕
の化合物。 - 医薬として使用するための、
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C8−アルキルである)
であり;
XがO、S、SO、SO2、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yが、所望によりCN、NO2、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノで置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nが0−3の整数であり;そして
mが1−2の整数である、
請求項1記載の化合物。 - 医薬として使用するための、
R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C4−アルキルであり;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が一体となってC5−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C4−アルキルである)
であり;
XがOまたはSであり;
Yが、所望によりCN、NO2、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノまたはジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されていてよいC3−C10−炭素環式基であり;
YがXに対してパラであり、そしてZがXに対してオルトであり;
nが1であり;そして
mが1である、
請求項2記載の化合物。 - 遊離形または塩形の、式(I)
〔式中、
R1およびR2は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3はHまたはC1−C8−アルキルであり;
Zは
R4およびR5は各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6はHまたはC1−C8−アルキルである)
であるか、
またはZは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上のヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはZはC3−C15−炭素環式基であり;
XはO、S、SO、SO2、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yはハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールカルボニル、C6−C10−アリールオキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノであるか;
またはYは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される1個以上の環ヘテロ原子を有する5から7員ヘテロ環式環であるか、
またはYは、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nは0−3の整数であり;そして
mは1−2の整数である。〕
の化合物(ただし、式(I)の化合物は2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−フルオロ−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−メチル−2−シクロヘキシルフェノキシ酢酸、4−クロロ−2−シクロペンチルフェノキシ酢酸または4−クロロ−(2−(2)−アリルフェノキシ)酢酸ではない)。 - R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−環状脂肪族基を形成し;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が各々独立してHまたはC1−C8−アルキルであるか、または一体となってC3−C8−シクロアルキルを形成し;そして
R6がHまたはC1−C8−アルキルである)
であり;
XがO、S、CH2またはC1−C8−アルキルアミノであり;
Yが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルカルボニル、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルアミノまたはジ(C1−C8−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C15−炭素環式基であり;
nが0−3の整数であり;そして
mが1−2の整数である、
請求項4記載の式(I)の化合物。 - R1およびR2が各々独立してHまたはC1−C4−アルキルであり;
R3がHであり;
Zが
R4およびR5が一体となってC5−C8−環状脂肪族基を形成し;そして
R6がHまたはC1−C4−アルキルである)
であり;
XがOまたはSであり;
Yが、所望によりシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C1−C4−アルキルアミノまたはジ(C1−C4−アルキル)アミノから選択される1−3個の基で置換されていてよいC3−C10−炭素環式基であり;
YがXに対してパラであり、そしてZがXに対してオルトであり;
nが1であり;そして
mが1である、
請求項5記載の化合物。 - 実質的に実施例のいずれか一つに記載の通りの、請求項1記載の化合物。
- 炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項1−7のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 活性成分として、請求項1−7のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項4−6のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1記載の、遊離形または塩形の式(I)の化合物の製造法であって:
(a)(A)R3がHである式(I)の化合物の製造のために、R3がC1−C8−アルキルである式(I)の化合物
の化合物と、式(III)
R1およびR2は上記で定義の通りであり;そして
R3はC1−C8−アルキルである。〕
の化合物を反応させ;そして
(b)得られた式(I)の化合物を遊離または塩形で回収する
工程を含む、方法。
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