TWI794369B - 用於治療神經肌肉病症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於適用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症，包括逆轉藥物誘導的神經肌肉阻斷之化合物。如本文中所定義之化合物較佳抑制ClC-1離子通道。

Description

用於治療神經肌肉病症的化合物
本發明係關於化合物及其用途，其用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症，包括藥物誘導的神經肌肉阻斷之逆轉。如本文中所定義之化合物較佳抑制ClC-1離子通道。本發明進一步係關於治療、預防及/或緩解神經肌肉病症之方法，其藉由向有需要之個體投予該組成物。
行走、呼吸及眼球轉動為基本日常生理活動之實例，該等生理活動由骨胳肌肉之收縮活動所驅動。骨骼肌肉本身處於靜止狀態，且僅回應於來自中樞神經系統（central nervous system；CNS）之命令而出現收縮活動。此類神經元命令呈在若干階段中自大腦行進至肌肉纖維之動作電位形式。神經肌肉會合處（neuromuscular junction；NMJ）為肌肉纖維上之高度特化細胞膜區域，運動神經元在神經肌肉會合處與肌肉纖維緊密接觸，且在NMJ處經由突觸傳遞以一對一方式將神經元動作電位傳遞至肌肉動作電位。
神經肌肉傳遞係指NMJ處之細胞事件序列，下運動神經元中之動作電位藉此傳遞至肌肉纖維中之對應動作電位（Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction.Prog. Neurobiol. 2001 ,64 , 393-429）。當神經元動作電位到達突觸前末梢時，其觸發Ca2+ 經由神經末梢細胞膜中電壓閘控之P/Q型Ca2+ 通道之內流。此內流引起神經末梢中之細胞溶質Ca2+ 上升，從而觸發乙醯膽鹼（Ach）之胞外分泌。接著所釋放的ACh跨突觸間隙擴散，活化突觸後肌肉纖維細胞膜中之菸鹼型ACh受體。活化後，ACh受體將Na+ 之興奮性電流傳遞至肌肉纖維中，從而引起NMJ處之肌肉纖維之局部去極化，其被稱為終板電位（endplate potential；EPP）。在EPP足夠大時，肌肉纖維中之電壓閘控型Na+ 通道將活化，且接著將會引起肌肉纖維中之動作電位。此動作電位隨後自NMJ傳播至整個肌肉纖維中，且觸發Ca2+ 自肌質網之釋放。所釋放的Ca2+ 活化肌肉纖維內之收縮性蛋白，由此產生纖維收縮。
神經肌肉傳遞障礙可係由於突觸前功能異常[蘭伯特-伊頓症候群（Lambert Eaton syndrome）（Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol. 2011 , 10, 1098-107）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化（Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.Muscle Nerve ,1994 ,17 , 747-754）、脊髓性肌萎縮（Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3.Neurology ,2012 ,79 , 2050-2055）]及突觸後功能異常[如重症肌無力中之情形（Le Panse R, Berrih-Aknin S. Autoimmune myasthenia gravis: autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation.Curr Opin Neurol. ,2013 ,26 , 569-576）]而發生。無法在肌肉中激發及/或傳遞動作電位亦可由肌肉興奮性降低而引起，諸如危重病肌病（critical illness myopathy；CIM）之情形（Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis.Lancet Neurol. 2011 ,10 , 931-941）。在蘭伯特-伊頓症候群中，對突觸前P/Q型Ca2+ 通道之自體免疫攻擊使得在突觸前動作電位期間Ca2+ 至神經末梢中之內流顯著減少，且因此使得ACh至突觸間隙中之釋放減少。在重症肌無力中，最常見情形為對突觸後細胞膜之自體免疫攻擊，攻擊肌肉纖維細胞膜中之菸鹼型ACh受體抑或麝香受體（musk-receptor）3 。亦已知先天性形式之肌無力5 。具有神經肌肉傳遞障礙之病症(蘭伯特-伊頓症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化、脊髓性肌萎縮及重症肌無力)的共同之處為，由ACh受體活化而產生的電流顯著減小，且因此EPP不足以觸發肌肉纖維動作電位。
神經肌肉阻斷劑亦藉由對ACh受體起拮抗作用而降低EPP。在肌肉興奮性降低之CIM中，EPP可具有正常振幅，但其仍不足以觸發肌肉纖維動作電位，此係因為用於動作電位激發之膜電位臨限值由於肌肉纖維中電壓閘控型Na+ 通道之功能喪失而變得更加去極化。
雖然ACh釋放（蘭伯特-伊頓症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化、脊髓性肌萎縮）、ACh受體功能（重症肌無力、神經肌肉阻斷）及電壓閘控型Na+ 通道之功能（CIM）為NMJ處突觸傳遞之基本要素，但EPP之量值亦受在肌肉纖維之NMJ區域中流動的抑制性電流影響。此等電流往往會超過流經ACh受體之興奮性電流，且因此預料之中地往往會使EPP振幅減小。肌肉纖維中承載此類抑制性膜電流的最重要的離子通道為肌肉特異性ClC-1 Cl- 離子通道（Kwieciński H, Lehmann-Horn F, Rüdel R. Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium.Muscle Nerve. 1984 , 7, 465-469；Kwieciński H, Lehmann-Horn F, Rüdel R. Drug-induced myotonia in human intercostal muscle.Muscle Nerve. 1988 ,11 , 576-581；Pedersen, T.H., F. de Paoli, 及O.B. Nielsen. Increased excitability of acidified skeletal muscle: role of chloride conductance.J. Gen. Physiol. ,2005 ,125 , 237-246）。
ACh酯酶（AChE）抑制劑傳統上用於治療重症肌無力。此治療使大部分患者改善，但其具有副作用，其中一些副作用係嚴重的（Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis.Cochrane Database Syst Rev. 2014 , Oct 13;10）。由於ACh為自主神經系統中之輸入神經傳遞質，因此其分解之延遲會引起胃不適、腹瀉、流涎及肌肉痙攣。過量為一個重要關注點，因為其會引起肌肉麻痹及呼吸衰竭，該情形通常被稱為膽鹼能危象。儘管AChE抑制劑具有嚴重副作用，但此等藥物現今仍為涉及神經肌肉損傷之多種病症之治療選擇。在吡啶斯的明（pyridostigmine）（一種擬副交感神經劑及可逆的ACHE抑制劑）效力不足的患者中，使用皮質類固醇治療劑（強體松（prednisone））及免疫抑制治療劑（硫唑嘌呤（azathioprine））。使用血漿置換可獲得快速改善，但其為暫時性的。
令人遺憾的係，儘管存在鑑別新穎治療劑之研究（Gilhus, N.E. New England Journal of Medicine,2016 ,375 , 2570-2581），但用於治療重症肌無力的所有當前所用藥物方案具有有害的長期後果（Howard, J.F. Jr. Adverse drug effects on neuromuscular transmission.Semin Neurol. 1990 ,10 , 89 - 102）。
ClC-1離子通道（Pedersen, T.H., Riisager, A., Vincenzo de Paoli, F., Chen, T-Y, Nielsen, O.B. Role of physiological ClC-1 Cl- ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle.J. Gen. Physiol. 2016 ,147 , 291 - 308）作為潛在藥物之目標出現，但其潛能在很大程度上尚未實現。
已存在關於ClC-1離子通道處之各種配位體之出版品，參見例如：Liantonio, A., Accardi, A., Carbonara, G., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella P, Traverso S, Guida P, Pierno S, De Luca A, Camerino DC, Pusch M. Molecular requisites for drug binding to muscle CLC-1 and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid.Mol. Pharmacol. ,2002 , 62, 265 - 271及Liantonio, A.等人, Structural requisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity on native rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologously expressed CLC-1.Br. J. Phamacol. ,2003 ,129 , 1255 - 1264。
文獻Liantonio, A., Pusch, M., Picollo, A., Guida, P., De Luca, A., Pierno, S., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella, P., Conte-Camerino, D. Investigations of pharmacologic properties of the renal CLC-K1 chloride channel co-expressed with barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid derivatives and other structurally unrelated chloride hannels blockers.Journal of the American Society of Nephrology ,2004 ,15 , 13 - 20中揭示CLC-K1氯離子通道之配位體。
Bettoni, G., Ferorelli, S., Loiodice, F., Tangari, N., Tortorella, V., Gasparrini, F., Misiti, D., Villani, C. Chiral α-substituted α-aryloxyacetic acids: synthesis, absolute configuration, chemical resolution, and direct separation by HPLC.Chirality ,1992 ,4 , 193 - 203中研究一些其他經取代之苯氧基乙酸。
在出版品Pusch, M., Liantonio, A., Bertorello, L., Accardi, A., De Luca, A., Pierno, S., Tortorella, V., Conte-Camerino, D. Pharmacological characterization of chloride channels belonging to the ClC family by the use of chiral clofibric acid derivatives.Molecular Pharmacology ,2000 ,58 , 498 - 507中，作者揭示2-(對氯苯氧基)丙酸之鏡像異構物對CLC-1及CLC-2離子通道之效用。
在文獻Ferorelli, S., Loiodice, F., Tortorella, V., Conte-Camerino, D., De Luca, A.M. Carboxylic acids and skeletal muscle chloride channel conductance: effects on the biological activity induced by the introduction of methyl groups on the aromatic ring of chiral α-(4-chloro-phenoxy)alkanoic acids,Farmaco ,2001 ,56 , 239 - 246中，針對骨胳肌肉氯離子傳導測試(4-氯-苯氧基)烷酸之衍生物。
在出版品Conte-Camerino, D., Mambrini, M., DeLuca, A., Tricarico, D., Bryant, S.H., Tortorella, V., Bettoni, G. Enantiomers of clofibric acid analogs have opposite actions on rat skeletal muscle chloride channels,Pfluegers Archiv. ,1988 ,413 , 105 - 107以及Feller, D.R., Kamanna, V.S., Newman, H.A.I., Romstedt, K.J., Witiak, D.T., Bettoni, G., Bryant, S.H., Conte-Camerino, D., Loiodice, F., Tortorella, V. Dissociation of hypolipidemic and antiplatelet actions from adverse myotonic effects of clofibric acid related enantiomers.Journal of Medicinal Chemistry ,1987 ,30 , 1265 - 1267中，研究了降固醇酸之鏡像異構物。
Edoardo Aromataris在其PhD論文「Pharmacology of the ClC-1 Chloride Channel」中研究了4-氯苯氧基異丁酸衍生物；參見：https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.pdf
在WO 2005/105727中，Sandham等人報導了一系列作為用於治療發炎或過敏病況之CRTh2受體拮抗劑的經取代之苯氧基乙酸，包括2-(4-氯-2-環庚基苯氧基)乙酸。
在WO 2006/037982中，Bonnert等人描述了一組用於治療呼吸道病症的經取代之苯氧基乙酸。
在US 2006/0211765中，Pairaudeau等人報導了另一系列用於治療呼吸道病症的經取代之聯苯氧基乙酸。
在WO 2016/202341中，Pedersen等人報導了一系列似乎阻斷ClC-1離子通道以用於治療、改善及/或預防神經肌肉病症之苯氧基丙酸及相關化合物。然而，該等化合物與本發明中之化合物具有不同的結構特徵。
在WO 2004/002925中，Kim等人報導了一種用於製備(R )-芳氧基丙酸酯之方法。
在WO 2012/020567中，Morita等人報導了使用醯基哌口井衍生物作為TTX-S阻斷劑，以用於治療疼痛。
在出版品Buchinger等人 Chirally functionalized anion-exchange type silica monolith for enantiomer separation of 2-aryloxypropionic acid herbicides by nonaqueous capillary electrochromatography,Electrophoresis 2009 , 30, 3804-3813中，手性分離外消旋2-芳氧基丙酸。
在出版品Hsiao, Y.L.及Chen, S. LC Separation of Enantiomers on Silica-Bonded Thiostrepton Derivatives,Chromatographia 2009 , 70, 1031-8中，手性分離外消旋2-芳氧基丙酸。
在出版品Kato等人 Microbial Deracemization of r-Substituted Carboxylic Acids: Substrate Specificity and Mechanistic Investigation,J. Org. Chem. 2003 , 68, 7234-7242中，2-苯氧基丙酸經歷微生物去消旋化成(R )-鏡像異構物。
在FR 2 360 251中，Scott, R.M.及Armitage, G:D:揭示2-苯氧基丙酸酯之外消旋物及(R )-鏡像異構物。
本發明包含一系列新穎化合物，該等化合物經由抑制ClC-1通道來減輕神經肌肉會合處之病症。
已發現一組抑制ClC-1離子通道的新穎化合物能夠恢復神經肌肉傳遞，如藉由在本文中所描述之生物學模型中研究該組化合物而產生的數據所證明。此等化合物由此構成一組新的潛在藥物，其可用於治療或緩解由疾病或神經肌肉阻斷劑所引起的神經肌肉會合處病症中之肌肉無力及肌肉疲勞。
由此，本發明係關於對新穎ClC-1離子通道抑制劑之探索，該等抑制劑用於治療一系列病況，諸如阻斷之逆轉、ALS及肌無力病況，其中神經系統對肌肉之活化受損且主要症狀為虛弱及疲勞。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（IIa）化合物：
Figure 02_image001
式（IIa） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物（polymorph）、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為： 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基； 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基； 當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基； 當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基； 當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且 當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。
在另一態樣中，本發明係關於一種包含如本文中所定義之化合物的組成物及其用途，諸如用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
定義
術語「C1-4 烷基」係指具有一至四個碳原子之分支鏈或非分支鏈烷基，包括（但不限於）甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-基及丁-2-基。
術語「C1-4 烯基」係指具有一至四個碳原子且其中兩者由雙鍵連接的分支鏈或非分支鏈烯基，包括（但不限於）乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基及異丁烯基。
術語「C1-4 炔基」係指具有一至四個碳原子且其中兩者由參鍵連接的分支鏈或非分支鏈炔基，包括（但不限於）乙炔基、丙炔基及丁炔基。
術語「C3-4 環烷基」係指具有三至四個碳原子之基團，包括（但不限於）環丙基、環丁基及環丙基甲基。
如本文所使用之術語「半衰期（half-life）」為化合物失去其一半藥理學活性所經過的時間。術語「血漿半衰期（plasma half-life）」為化合物在血漿中失去其一半藥理學活性所經過的時間。
術語「治療（treatment）」係指疾病或病症之防治。如本文中所用之「治療（treatment/treating）」包括對如本文所描述之疾病或病況之症狀或病理學的任何所需作用，且甚至可包括所治療疾病或病況之一或多個可量測標誌物之最小改變或改善。「治療」不一定表示完全根除或治癒疾病或病況或其相關症狀。在一些具體實例中，術語「治療」涵蓋緩解及預防。
術語「緩解（amelioration）」係指減輕疾病或病況之症狀的嚴重程度。改善患者之病況，或與患者病況有關的試圖改變難以承受的病況或至少使其更加可接受之活動被視為「緩解性」治療。
術語「預防（prevent/preventing）」係指尤其藉由提前行動而排除、防止、避免、預先阻止、遏止或阻礙某事之發生。
術語「逆轉（reversal/reversing）」係指化合物恢復骨胳肌肉中之神經刺激力量之能力，該骨胳肌肉在活體外或活體內暴露於非去極化神經肌肉阻斷劑或另一能夠減少神經肌肉傳遞的醫藥。
術語「酯水解試劑（ester hydrolysing reagent）」係指能夠藉由消除原始酯之醇部分而將酯官能基轉化成羧酸的化學試劑，其包括（但不限於）酸、鹼、氟源、PBr3 、PCl3 及脂肪酶。
術語「非去極化阻斷劑」係指藉由阻斷受體上之乙醯膽鹼結合位點而對突觸後肌肉纖維細胞膜處之乙醯膽鹼受體活性起拮抗作用的醫藥試劑。此等試劑用於阻斷神經肌肉傳遞且誘導與手術有關的肌肉麻痹。
術語「恢復神經肌肉功能異常之肌肉之力量」係指在神經刺激上健康的大鼠肌肉在暴露於次最大濃度（115 nM）之管箭毒素90分鐘後，化合物恢復其收縮力之能力。化合物所恢復的力量恢復量經量化為管箭毒素前之力量的百分比。
術語「總膜電導（Gm）」為離子穿過肌肉纖維表面細胞膜之能力的電生理學量測值。其反映在使肌肉纖維放鬆方面起作用的離子通道之功能，已知在大部分動物物種中，ClC-1約佔該等離子通道之80%。 化合物
在本發明之範疇內提供一種化合物，其用於治療、緩解及/或預防特徵為神經肌肉功能降低之神經肌肉病症。如本文所揭示，ClC-1之抑制改善或恢復神經肌肉功能。本發明之化合物包含能夠抑制ClC-1通道且由此改善或恢復神經肌肉功能之化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（Ia）化合物：
Figure 02_image003
式（Ia） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為： 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基； 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基； 當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基； 當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基； 當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且 當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為Et，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、-CN或-CF3 。在一具體實例中，當R2 為Cl，R3 為Me，R4 為Me、Et、環己基、環戊基或正丁基，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R1 不為Cl。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、I、-CH3 或-CF3 。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為Et、正丙基或異丙基。在一具體實例中，當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為環丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基環丁-3-基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物：
Figure 02_image005
式（I） 其中： - R1 選自由以下組成之群：氫、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（IIa）化合物：
Figure 02_image001
式（IIa） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為： 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基； 當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基； 當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基； 當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基； 當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且 當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為Et，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、-CN或-CF3 。在一具體實例中，當R2 為Cl，R3 為Me，R4 為Me、Et、環己基、環戊基或正丁基，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R1 不為Cl。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、I、-CH3 或-CF3 。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為Et、正丙基或異丙基。在一具體實例中，當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為環丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基環丁-3-基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（II）化合物：
Figure 02_image008
式（II） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H及C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（III）化合物：
Figure 02_image010
式（III） 其中： - R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； - R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br、I及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（IV）化合物：
Figure 02_image012
式（IV） 其中： - R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； - R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br及I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（V）化合物：
Figure 02_image014
式（V） 其中： - R1 為Br、Cl或I； - R2 獨立地為氘、F、Cl、Br或I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VI）化合物：
Figure 02_image016
式（VI） 其中： - R1 為Br、Cl或I； - R2 獨立地為氘、F、Cl、Br或I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物：
Figure 02_image018
式（VII） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：Cl及Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；且 - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C3-5 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基及C3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R9 為氘；且 n為0、1、2或3。 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-4 環烷基及-S-CH3 ； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br及I； R3 選自由以下組成之群：氟甲基、氟乙基及氟丙基，其各自可視需要經一或多個氘取代； R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個具體實例中，R1 選自由F、Cl、Br及I組成之群，諸如R1 選自由Cl及Br組成之群。在一個具體實例中，R1 為Br。
在一個具體實例中，R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟。在一個具體實例中，R2 選自由F、Cl及Br組成之群。在一個具體實例中，R2 為氘或F，諸如氘。在一個具體實例中，R2 為氫或氘。在另一具體實例中，R2 為肟，諸如醛肟。該肟可經C1 烷基取代。
在一些具體實例中，R1 不同於R2 ，諸如R1 為Cl且R2 為F；R1 為Cl且R2 為Br；諸如R1 為Cl且R2 為H；諸如R1 為Cl且R2 為D；諸如R1 為Br且R2 為F；諸如R1 為Br且R2 為Cl；諸如R1 為Br且R2 為H；諸如R1 為Br且R2 為D。
在一些具體實例中，R1 與R2 相同，諸如R1 為Cl且R2 為Cl，或諸如R1 為Br且R2 為Br。
在一個具體實例中，R3 選自由C1-3 烷基及C3-4 環烷基組成之群，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。在一個具體實例中，R3 選自由C1-3 烷基及C3-4 環烷基組成之群，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代，其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。在一個具體實例中，該C1-3 烷基為甲基。
在一個具體實例中，R3 選自由C2-3 烷基及C3-4 環烷基組成之群，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。在一個具體實例中，R3 選自由C2-3 烷基及C3-4 環烷基組成之群，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代，其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。
在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基或異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。在一個具體實例中，R3 為經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之甲基；諸如R3 為甲基。在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之乙基，其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；諸如R3 為乙基。在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之正丙基。在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之異丙基。在一個具體實例中，R3 為正丙基或異丙基。
在一個具體實例中，R3 為經一或多個F取代之C1-5 烷基。由此，在一個具體實例中，R3 選自由氟甲基、氟乙基及氟丙基組成之群。在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 ，較佳為-CH2 F。在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S )-1-氟乙-1-基、(1R )-1-氟乙-1-基、(1S )-1,2-二氟乙-1-基、(1R )-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S )-1-氟丙-1-基、(1R )-1-氟丙-1-基、(2S )-2-氟丙-1-基、(2R )-2-氟丙-1-基、(1S )-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S )-2-氟-1-甲基-乙-1-基及2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S )-1-氟乙-1-基及(1R )-1-氟乙-1-基。
在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之環丙基。在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之環丙基甲基。在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之環丁基。
在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個F取代之C3-5 環烷基。由此，在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基，其視需要經一或多個F取代。
在一個具體實例中，R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之C2-5 烯基。在一個具體實例中，該C2-5 烯基為環烯基。在一個具體實例中，R3 選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及戊烯基，其視需要經一或多個F取代。
在一個具體實例中，R3 視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。在一個具體實例中，R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代。
在一個具體實例中，R5 獨立地為氘或F。在一個具體實例中，R3 經一或多個氘取代，諸如R3 選自由以下組成之群：三氘化甲基、1,2-二氘化乙基及1,1,2,2-四氘化乙基。
在一個具體實例中，R3 經一個氟取代。
在一個具體實例中，R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OC1-5 烷基取代；諸如R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OMe基團取代；諸如R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OEt基團取代；或諸如R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OC3-5 環烷基取代。
在一個具體實例中，R4 為H，從而形成酸。在一個具體實例中，該酸去質子化。該去質子化酸可與諸如鹼金屬陽離子之陽離子相互作用。在一個具體實例中，R4 為鈉相對離子。
在一個具體實例中，R6 為H。在另一具體實例中，R6 為D。
在一個具體實例中，n為整數0、1、2、3或4，諸如n為0；諸如n為1；諸如n為2。
在一個具體實例中， - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H及C1-5 烷基組成之群，較佳為H； - n為0； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。
在一個具體實例中， - R1 為Cl； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。
在一個具體實例中， R1 為Cl； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0。
在一個具體實例中， R1 為Cl； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R9 為氘；且 n為0、1、2或3。
在一個具體實例中， - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。
在一個具體實例中， R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0。
在一個具體實例中， R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R9 為氘；且 n為0、1、2或3。
在一特定具體實例中，化合物選自由以下組成之群：
Figure 107145015-A0304-0001
在一特定具體實例中，化合物選自由以下組成之群： (2R )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯； (2R )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸； (2S )-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亞胺基)甲基]苯氧基}丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸； 2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； 2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； (2S )-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸； 2-(4-溴苯氧基)-2-環戊基乙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-羥丙酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸鈉； (2S )-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸鈉； (2S )-2-(4-乙基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氰基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-[4-(甲基氫硫基)苯氧基]丙酸鈉； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸2,2,2-三氟乙酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-環丁基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸； (2S ,3E )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(2-2 H)丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2 H2 )丁酸； (2R )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2 H)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸； (2S )-2-環丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸， (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丙基乙酸， (2R ,3R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，及 (2R ,3R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。 治療方法
在一個態樣中，本發明係關於如本文中所定義之化合物之用途，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症。在一個態樣中，本發明係關於如本文中所定義之化合物之用途，其係用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於式（I）化合物之用途，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症。在一個態樣中，本發明係關於式（I）化合物之用途，其係用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於式（Ia）化合物之用途，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症。在一個態樣中，本發明係關於式（Ia）化合物之用途，其係用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於式（VII）化合物之用途，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症。在一個態樣中，本發明係關於式（VII）化合物之用途，其係用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
因此，在一個態樣中，本發明係關於一種式（Ia）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷； 其限制條件為： 當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基； 當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基； 當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且 當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為Et，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、-CN或-CF3 。在一具體實例中，當R2 為Cl，R3 為Me，R4 為Me、Et、環己基、環戊基或正丁基，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R1 不為Cl。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、I、-CH3 或-CF3 。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為Et、正丙基或異丙基。在一具體實例中，當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為環丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基環丁-3-基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（I）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：氫、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（IIa）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷； 其限制條件為： 當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基； 當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基； 當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且 當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為Et，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、-CN或-CF3 。在一具體實例中，當R2 為Cl，R3 為Me，R4 為Me、Et、環己基、環戊基或正丁基，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R1 不為Cl。
在一具體實例中，當R3 為Me，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、I、-CH3 或-CF3 。
在一具體實例中，當R1 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為Et、正丙基或異丙基。在一具體實例中，當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為環丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基環丁-3-基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（II）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H及C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（III）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br、I及視需要經C1 烷基取代之-肟； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（IV）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br及I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（V）化合物，其中： - R1 為Br、Cl或I； - R2 獨立地為氘、F、Cl、Br或I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VI）化合物，其中： - R1 為Br、Cl或I； - R2 獨立地為氘、F、Cl、Br或I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷；
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： - R1 選自由以下組成之群：Cl及Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷；
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷；
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；且 - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C3-5 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 n為0 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基及C3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 為Br； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； R4 為H； R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； R6 為氘； R7 獨立地選自由氘及F組成之群； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個態樣中，本發明係關於一種式（VII）化合物，其中： R1 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-4 環烷基及-S-CH3 ； R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br及I； R3 選自由以下組成之群：氟甲基、氟乙基及氟丙基，其各自可視需要經一或多個氘取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； R6 選自由氫及氘組成之群； R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； R9 為氘；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。
在一個具體實例中，用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷之化合物選自由以下組成之群：化合物A-1、化合物A-2、化合物A-3、化合物A-4、化合物A-5、化合物A-6、化合物A-7、化合物A-8、化合物A-9、化合物A-10、化合物A-11、化合物A-12、化合物A-13、化合物A-14、化合物A-15、化合物A-16、化合物A-17、化合物A-18、化合物A-19、化合物A-20、化合物A-21、化合物A-22、化合物A-23、化合物A-24、化合物A-25、化合物A-26、化合物A-27、化合物A-28、化合物A-29、化合物A-30、化合物A-31、化合物A-32、化合物A-33、化合物A-34、化合物A-35、化合物A-36、化合物A-37、化合物A-38、化合物A-39、化合物A-40、化合物A-41、化合物A-42、化合物A-43、化合物A-44、化合物A-45、化合物A-46、化合物A-47、化合物A-48、化合物A-49、化合物A-50、化合物A-51、化合物A-52、化合物A-53、化合物A-54、化合物A-55、化合物A-56、化合物A-57及化合物A-58。
在一個具體實例中，用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷之化合物選自由以下組成之群： (2R )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯； (2R )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸； (2S )-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亞胺基)甲基]苯氧基}丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸； 2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； 2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； (2S )-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸； 2-(4-溴苯氧基)-2-環戊基乙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-羥丙酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸鈉； (2S )-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸鈉； (2S )-2-(4-乙基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氰基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-[4-(甲基氫硫基)苯氧基]丙酸鈉； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸2,2,2-三氟乙酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-環丁基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸； (2S ,3E )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(2-2 H)丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2 H2 )丁酸； (2R )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2 H)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸； (2S )-2-環丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸， (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丙基乙酸， (2R ,3R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，及 (2R ,3R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
在一個具體實例中，根據本發明之化合物或所用化合物已經修飾，以增加其投予至患者時之半衰期，特定言之其血漿半衰期。
在一個具體實例中，根據本發明之化合物或所用化合物進一步包含與該化合物結合之部分，由此產生部分結合之化合物。在一個具體實例中，該部分結合之化合物的血漿及/或血清半衰期長於非部分結合之化合物的血漿及/或血清半衰期。
在一個具體實例中，與根據本發明之化合物或所用化合物結合之部分為選自由以下組成之群的一或多種類型之部分：白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇（PEG）、醯化基團、抗體及抗體片段。 神經肌肉病症
本發明之化合物或所用化合物用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症，或逆轉由非去極化神經肌肉阻斷劑或抗生素藥劑所引起的神經肌肉阻斷。
本發明之發明人已證實，對ClC-1通道之抑制加強神經肌肉傳遞。因此在神經肌肉傳遞受損的病況中，ClC-1功能可造成肌肉無力。
因此，在本發明之一個具體實例中，如本文中所描述之化合物或所用化合物抑制ClC-1通道。由此，應理解，式（I）之化合物及/或所用化合物抑制ClC-1通道。
神經肌肉病症亦可包括神經肌肉功能異常。
神經肌肉病症包括例如具有肌肉無力及疲勞症狀之病症。此類病症可包括神經肌肉傳遞安全因數降低的病況。在一個具體實例中，神經肌肉病症為運動神經元病症。運動神經元病症為神經肌肉傳遞安全性降低的病症。在一個具體實例中，運動神經元病症係選自由以下組成之群：肌肉萎縮性脊髓側索硬化（ALS）（Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.Muscle Nerve ,1994 ,17 , 747-754）；脊髓性肌萎縮（SMA）（Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3.Neurology ,2012 ,79 , 2050-2055）；夏馬杜三氏病（Charcot-Marie Tooth disease）（Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmüller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies.Neurology ,2017 , 28;88(13):1226-1234）；X性聯脊髓延髓肌肉萎縮（Yamada, M., Inaba, A., Shiojiri, T. X-linked spinal and bulbar muscular atrophy with myasthenic symptoms.Journal of the Neurological Sciences ,1997 ,146 , 183-185）；甘迺迪氏症（Kennedy's disorder）（Stevic, Z., Peric, S., Pavlovic, S., Basta, I., Lavrnic, D., Myasthenic symptoms in a patient with Kennedy's disorder.Acta Neurologica Belgica ,2014 ,114 , 71-73）；多灶性運動神經病變（Roberts, M., Willison, H.J., Vincent, A., Newsom-Davis, J. Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conduction in mice. Ann Neurol.1995 ,38 , 111-118）；格巴二氏症候群（Guillain-Barré syndrome）（Ansar, V., Valadi, N.Guillain-Barré Syndrome Prim. Care ,2015 ,42 , 189-193）；小兒麻痹症（Trojan, D.A., Gendron, D., Cashman, N.R. Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit. Orthopedics,1991 ,14 , 1353-1361及Birk T.J. Poliomyelitis and the post-polio syndrome: exercise capacities and adaptation - current research, future directions, and widespread applicability.Med. Sci. Sports Exerc. ,1993 ,25 , 466-472）；後小兒麻痹症候群（Garcia, C.C., Potian, J.G., Hognason, K., Thyagarajan, B., Sultatos, L.G., Souayah, N., Routh, V.H., McArdle, J.J. Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junction dysfunction in type 1 diabetic neuropathy.Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. ,2012 ,15 , E551 - 561）；及肌肉減少症（Gilmore K.J., Morat T., Doherty T.J., Rice C.L., Motor unit number estimation and neuromuscular fidelity in 3 stages of sarcopenia.2017 55(5):676-684）。
由此，在本發明之一個較佳具體實例中，神經肌肉病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化（ALS）。在另一較佳具體實例中，神經肌肉病症為脊髓性肌萎縮（SMA）。在另一較佳具體實例中，神經肌肉病症為夏馬杜三氏病（CMT）。在另一較佳具體實例中，神經肌肉病症為肌肉減少症。在另一較佳具體實例中，神經肌肉病症為危重病肌病（CIM）。
如上文所述，神經肌肉病症包括例如具有肌肉無力及疲勞症狀之病症。此類病症可例如包括糖尿病（Burton, A. Take your pyridostigmine: that's an (ethical?) order!Lancet Neurol. ,2003 ,2 , 268）。
在一個具體實例中，本發明之化合物或所用化合物用於預防神經肌肉病症。該化合物或所用化合物可例如預防性地用於抵抗已知會引起肌肉無力及疲勞症狀之神經毒氣（Kawamura, Y., Kihara, M., Nishimoto, K., Taki, M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports.Pathophysiology ,2003 ,9 , 189-194）。
在另一具體實例中，神經肌肉病症為慢性疲勞症候群。慢性疲勞症候群（chronic fatigue syndrome；CFS）（Fletcher, S.N., Kennedy, D.D., Ghosh, I.R., Misra, V.P., Kiff, K., Coakley, J.H., Hinds, C.J. Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness.Crit. Care Med. 2003 ,31 , 1012 - 1016）係特徵為虛弱性症狀，包括成人疲勞持續至少六個月之醫學病況的常用名。CFS亦可被稱為全身性運動不耐受病症（systemic exertion intolerance disorder；SEID）、肌痛性腦脊髓炎（myalgic encephalomyelitis；ME）、病毒後疲乏症候群（post-viral fatigue syndrome；PVFS）、慢性疲勞免疫功能障礙症候群（chronic fatigue immune dysfunction syndrome；CFIDS）或若干其他術語。CFS之症狀包括運動後不適；睡眠後無法恢復精神、大面積肌肉及關節痛、身體疲憊及肌肉無力。
在另一具體實例中，神經肌肉病症為危重病多發性神經病變（Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies.Biochim. Biophys. Acta. ,2015 ,1852 , 615 - 621）或CIM（Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis.Lancet Neurol. 2011 ,10 , 931-941）。危重病多發性神經病變及CIM為危重患者中出現的大面積肌肉無力及神經功能障礙之重疊症候群。
神經肌肉病症亦可包括代謝性肌病（Milone, M., Wong, L.J. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol. Genet. Metab., 2013, 110, 35 - 41）及粒線體性肌病（Srivastava, A., Hunter, J.M. Reversal of neuromuscular block.Br. J. Anaesth. 2009 ,103 , 115 - 129）。代謝性肌病由主要影響肌肉之生物化學代謝缺陷引起。此等代謝性肌病可包括肝醣儲積病症、儲脂症及3-磷酸肌酸儲積病症。粒線體性肌病係一種與粒線體病症相關的肌病。粒線體性肌病之症狀包括肌肉及神經問題，諸如肌肉無力、運動不耐、聽覺損失以及在平衡及協調方面出問題。
在另一具體實例中，神經肌肉病症為週期性麻痹，特定言之低鉀血週期性麻痹，一種骨胳肌肉興奮性障礙，其表現為無力之反覆性發作，通常由運動、應激或富含碳水化合物之膳食觸發（Wu, F., Mi, W., Cannon, S.C.,Neurology ,2013 ,80 , 1110-1116及Suetterlin, K.等人,Current Opinion Neurology ,2014 ,27 , 583-590）；或高鉀血週期性麻痹，一種常染色體顯性遺傳病，其影響肌肉細胞中之鈉通道及血液中之鉀水準調節能力（Ammat, T.等人,Journal of General Physiology ,2015 ,146 , 509-525）。
在一較佳具體實例中，神經肌肉病症為肌無力病況。肌無力病況之特徵為肌肉無力及神經肌肉傳遞障礙。先天性重症肌無力（Finlayson, S., Beeson, D., Palace, J. Congenital myasthenic syndromes: an update.Pract. Neurol. ,2013 ,13 , 80 - 91）係由神經肌肉接合處之若干種缺陷所引起的遺傳性神經肌肉病症。
重症肌無力及蘭伯特-伊頓症候群（Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol. 2011 , 10, 1098-107）為肌無力病況之實例。重症肌無力係一種導致波動性肌肉無力及疲勞之自體免疫性或先天性神經肌肉病症。在最通常情況下，肌肉無力係由阻斷ACh受體之抗體在突觸後神經肌肉接合處循環，從而抑制神經傳遞質ACh對神經肌肉接合處之菸鹼性ACh受體之興奮作用而引起（Gilhus, N.E., Owe, J.F., Hoff, J.M., Romi, F., Skeie, G.O., Aarli, J.A. Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches,Autoimmune Diseases ,2011 , 文章ID 84739）。蘭伯特-伊頓重肌無力症候群（亦稱為LEMS、蘭伯特-伊頓症候群或伊頓-蘭伯特症候群）係一種罕見的自體免疫病症，其特徵為四肢肌肉無力。其為自體免疫反應的結果，在該自體免疫反應中，神經肌肉接合處形成針對突觸前電位閘控鈣通道且可能針對其他神經末梢蛋白質之抗體。
因此，在本發明之一個具體實例中，神經肌肉病症為重症肌無力。在另一較佳具體實例中，神經肌肉病症為蘭伯特-伊頓症候群。
在全身麻醉下，神經肌肉阻斷與手術結合使用。在此類阻斷後，使用逆轉劑來更快速且更安全地恢復肌肉功能。手術中阻斷後之過度肌肉無力之併發症會導致呼吸機撤離延遲及手術後呼吸道併發症。由於此類併發症對於手術結果及患者之未來生活品質具有顯著影響，因此需要改良之逆轉劑（Murphy GS, Brull SJ. Residual neuromuscular block: lessons unlearned. Part I: definitions, incidence, and adverse physiologic effects of residual neuromuscular block. Anesth Analg.2010 111(1):120-8）。因此，在一個具體實例中，神經肌肉病症係由神經肌肉阻斷劑誘導。在一個特定具體實例中，神經肌肉病症係由手術後神經肌肉阻斷所引起的肌肉無力。在本發明之另一較佳具體實例中，化合物或所用化合物用於逆轉及/或緩解手術後神經肌肉阻斷。在一個具體實例中，神經肌肉阻斷係藥物誘導的。在一個具體實例中，神經肌肉阻斷係由抗生素誘導。在一個具體實例中，神經肌肉阻斷係由非去極化神經肌肉阻斷劑誘導。 醫藥調配物
在一個具體實例中，提供一種包含根據本發明之化合物或所用化合物的組成物。根據本發明之組成物用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。因此，本文所描述之組成物及化合物較佳為醫藥學上可接受的。在一個具體實例中，如本文所描述之組成物呈醫藥調配物之形式。在一個具體實例中，如本文所描述之組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。 組合療法
本發明之組成物可包含其他活性成分/活性劑或其他組分以提高組成物之功效。因此，在一個具體實例中，該組成物進一步包含至少一種其他活性劑。應理解，該活性劑適用於治療、預防或緩解該神經肌肉病症。
在一較佳具體實例中，活性劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。該乙醯膽鹼酯酶抑制劑可例如選自由以下組成之群：δ-9-四氫大麻酚、胺基甲酸酯、毒扁豆鹼（physostigmine）、新斯的明（neostigmine）、吡啶斯的明、安貝氯銨（ambenonium）、地美溴銨（demecarium）、雷斯替明（rivastigmine）、菲衍生物、加蘭他敏（galantamine）、哌啶、多奈派齊（donepezil）、他可林（tacrine）、艾卓酚（edrophonium）、石杉鹼（huperzine）、拉多替吉（ladostigil）、恩其明（ungeremine）及山萵苣苦素（lactucopicrin）。
較佳地，乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自由新斯的明、毒扁豆鹼及吡啶斯的明組成之群。較佳地，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為新斯的明或吡啶斯的明。
該活性劑亦可為免疫抑制藥物。免疫抑制藥物為抑制或降低人體免疫系統之強度的藥物。其亦被稱為抗排斥藥物。免疫抑制藥物包括（但不限於）糖皮質素、皮質類固醇、細胞抑制劑、抗體及作用於免疫親和素之藥物。在一個具體實例中，該活性劑為強體松。
該活性劑亦可為用於抗肌強直治療之藥劑。此類藥劑包括例如電壓閘控型Na+ 通道之阻斷劑及胺基糖苷類。
該活性劑亦可為用於逆轉手術後神經肌肉阻斷之藥劑。此類藥劑包括例如新斯的明或舒更葡糖鈉（sugammadex）（Org 25969，商標布瑞亭（Bridion））。該活性劑亦可為用於增加肌肉中收縮絲之Ca2+ 敏感度的藥劑。此類藥劑包括提拉塞替（tirasemtiv）及CK-2127107（Hwee, D.T., Kennedy, A.R., Hartman, J.J., Ryans, J., Durham, N., Malik, F.I., Jasper, J.R. The small-molecule fast skeletal troponin activator, CK-2127107, improves exercise tolerance in a rat model of heart failure. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 353, 159 - 168）。
該活性劑亦可為藉由阻斷突觸前末梢中之電位閘控型K+ 通道而增加ACh釋放的藥劑。此類藥劑包括3,4-胺基吡啶。 方法
在一個態樣中，本發明係關於一種治療、預防及/或緩解神經肌肉病症之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如本文所定義之化合物或所用化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如本文所定義之化合物或所用化合物。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於恢復神經肌肉傳遞之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如本文所定義之化合物或所用化合物。
有需要之個體可為具有神經肌肉病症之個體，或具有患上神經肌肉病症之風險的個體，或具有肌肉無力及/或疲勞之症狀的個體。在另一具體實例中，有需要之個體為神經肌肉阻斷後長時間恢復的情況下神經肌肉傳遞安全性降低的個體。上文已定義神經肌肉病症之類型。在一較佳具體實例中，個體患有肌肉萎縮性脊髓側索硬化、脊髓性肌萎縮、重症肌無力或蘭伯特-伊頓症候群。
治療有效量為在採用該量之個體中產生治療反應或所要效果的量。投予途徑、調配物及劑量可由所屬技術領域中具有通常知識者最佳化。
該治療方法可與已知用於治療、預防及/或緩解神經肌肉病症之其他方法組合。該治療方法可例如與上文所提及藥劑中之任一者之投予組合。在一個具體實例中，該治療與乙醯膽鹼酯酶抑制劑（諸如新斯的明或吡啶斯的明）之投予組合。
本發明之另一態樣係關於如本文所定義之化合物之用途，其係用於製造用以治療、預防及/或緩解神經肌肉病症之藥劑。
另一態樣係關於如本文所定義之化合物之用途，其係用於製造用以逆轉及/或緩解手術後神經肌肉阻斷之藥劑或逆轉劑。 製備方法
在一個態樣中，本發明係關於製備式（I）之化合物或所用化合物之方法。
一種製備根據本發明之化合物或所用化合物之方法包含以下步驟 使具有式（VIII）之化合物
Figure 02_image136
， 其中R3 如本文中所定義，且R6 為保護基，諸如選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳環、雜芳環及-亞烷基-Si-烷基；首先與能夠將醇（OH）轉化成脫離基之試劑反應，且接著與具有式（VII）之化合物反應
Figure 02_image138
， 其中R1 、R2 及n如本文中所定義，且Y為O；以產生具有式（IX）之化合物
Figure 02_image140
；及 使a）之產物化合物與酯水解試劑反應，由此產生如本文中所定義之化合物。
用於製備根據本發明之化合物或所用化合物之第二方法包含以下步驟 使具有式（XI）之化合物
Figure 02_image142
， 其中R1 、R2 及n如本文中所定義，且Q為脫離基，諸如選自由氟及碘組成之群；與具有式（XII）之化合物反應
Figure 02_image144
， 其中R3 如本文中所定義，且R6 為保護基，諸如選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳環、雜芳環及-亞烷基-Si-烷基；以產生具有式（X）之化合物
Figure 02_image146
， 其中Y為O；及 b.使a）之產物化合物與酯水解試劑反應，由此產生如本文中所定義之化合物。
用於製備根據本發明之化合物或所用化合物之第三方法包含以下步驟 使具有式（XIII）之化合物
Figure 02_image148
， 其中R3 如本文中所定義，Z為OH，且R7 為保護基，諸如-Si-烷基；首先與能夠將醇（Z）轉化成脫離基之試劑反應，且接著與具有式（VII）之化合物反應
Figure 02_image150
， 其中R1 、R2 及n如本文中所定義，且Y為O；以產生具有式（XIV）之化合物
Figure 02_image152
； 使a）之產物化合物與醚裂解試劑反應，以產生具有式（XV）之化合物
Figure 02_image154
；及 使b）之產物化合物與氧化劑反應，由此產生如本文中所定義之化合物。 項目
1.一種式（Ia）化合物：
Figure 02_image003
式（Ia） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 2.如項目1所述之化合物，當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1或2時，R3 不為甲基。 3.如項目1至2中任一項所述之化合物，其中當R1 為Cl，R4 為H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基；當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基或異丙基；當R1 為Br，R4 為Me，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為異丙基；且當R1 為I，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為甲基。 4.如項目1至3中任一項所述之化合物，其中當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R3 不為乙基。 5.如項目1至4中任一項所述之化合物，其中當R3 為Me，R4 為Et，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、-CN或-CF3 ；且當R2 為Cl，R3 為Me，R4 為Me、Et、環己基、環戊基或正丁基，R5 為H，R6 為H，且n為1時，R1 不為Cl。 6.如項目1至5中任一項所述之化合物，其中當R3 為Me，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R1 不為F、Cl、Br、I、-CH3 或-CF3 。 7.如項目1至6中任一項所述之化合物，其中當R1 為Cl，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為Et、正丙基或異丙基；且當R1 為Br，R4 為H，R5 為H，R6 為H，且n為0時，R3 不為環丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基環丁-3-基。 8.如項目1至7中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（I）：
Figure 02_image005
式（I） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。 9.如項目1至7中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（IIa）：
Figure 02_image001
式（IIa） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OH； - R6 獨立地選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；且 - n為整數0、1、2、3或4； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 10.如項目1至9中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（II）：
Figure 02_image008
式（II） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C1-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由H及C1-5 烷基組成之群； - R5 獨立地選自由F及OH組成之群；且 - n為整數0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物； 其限制條件為當R1 為Cl，R4 為H且n為0時，R3 不為甲基或乙基。 11.如項目1至10中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（VII）：
Figure 02_image018
式（VII） 其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 獨立地選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 12.如項目1至11中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（VII），其中： - R1 選自由以下組成之群：Cl及Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 13.如項目1至12中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（VII），其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基及C3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 為氘； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 14.如項目1至13中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（VII），其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；且 - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 15. 如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（VII），其中： - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C3-4 環烷基及-S-CH3 ； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl、Br及I； - R3 選自由以下組成之群：氟甲基、氟乙基及氟丙基，其各自可視需要經一或多個氘取代； - R4 選自由以下組成之群：H；C1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；C3-6 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R8 獨立地選自由以下組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 16.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R4 為H。 17.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R4 為鈉相對離子。 18.如前述項目中任一項所述之化合物，其中n為0。 19.如前述項目中任一項所述之化合物，其中n為1。 20.如前述項目中任一項所述之化合物，其中n為2。 21.如前述項目中任一項所述之化合物，其中 - R1 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、C4 環烷基及-S-CH3 ； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H及C1-5 烷基組成之群，較佳為H； - n為0； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 22.如項目6所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基或異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 23.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為甲基。 24.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為乙基。 25.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為正丙基或異丙基。 26.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為經一或多個F取代之C1-5 烷基。 27.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 ，較佳為-CH2 F。 28.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C2-5 烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 29.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及戊烯基，其視需要經一或多個F取代。 30.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C3-5 環烷基，其視需要經一或多個F取代。 31.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基，其視需要經一或多個F取代。 32.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環烯基，其視需要經一或多個F取代。 33.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R2 為氘。 34.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（III）：
Figure 02_image010
式（III） 其中： R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br、I及視需要經C1 烷基取代之-肟； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 35.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基或異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 36.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為甲基。 37.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為乙基。 38.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為正丙基或異丙基。 39.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為經一或多個F取代之C1-5 烷基。 40.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 ，較佳為-CH2 F。 41.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C2-5 烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 42.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及戊烯基，其視需要經一或多個F取代。 43.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C3-5 環烷基，其視需要經一或多個F取代。 44.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基，其視需要經一或多個F取代。 45.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環烯基，其視需要經一或多個F取代。 46.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 不同於R2 。 47.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（IV）：
Figure 02_image012
式（IV） 其中： R1 選自由以下組成之群：Cl、Br及I； R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br及I； R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 48.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基或異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 49.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為甲基。 50.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為乙基。 51.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為正丙基或異丙基。 52.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為經一或多個F取代之C1-5 烷基。 53.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 ，較佳為-CH2 F。 54.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C2-5 烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 55.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及戊烯基，其視需要經一或多個F取代。 56.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C3-5 環烷基，其視需要經一或多個F取代。 57.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基，其視需要經一或多個F取代。 58.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環烯基，其視需要經一或多個F取代。 59.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 不同於R2 。 60.如前述項目中任一項所述之化合物，其中n為2。 61.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物具有式（V）或（VI）：
Figure 02_image158
式（V） 式（VI） 其中： - R1 為Br、Cl或I； - R2 獨立地為氘、F、Cl、Br或I； - R3 選自由以下組成之群：C1-5 烷基、C2-5 烯基、C3-5 環烷基及C5 環烯基，其各自可視需要經一或多個F取代；且 - R4 選自由H或C1-5 烷基組成之群；較佳為H； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物。 62.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基或異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 63.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為甲基。 64.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為乙基。 65.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為正丙基或異丙基。 66.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為經一或多個F取代之C1-5 烷基。 67.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 ，較佳為-CH2 F。 68.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C2-5 烯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 69.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基及戊烯基，其視需要經一或多個F取代。 70.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為C3-5 環烷基，其視需要經一或多個F取代。 71.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基，其視需要經一或多個F取代。 72.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環烯基，其視需要經一或多個F取代。 73.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 不同於R2 。 74.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br。 75.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R2 為氘或F。 76.如前述項目中任一項所述之化合物，其中肟為醛肟。 77.如前述項目中任一項所述之化合物，其中視需要經C1 烷基取代之-肟為
Figure 02_image160
。 78.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 選自由F、Cl、Br及I組成之群。 79.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 選自由Cl及Br組成之群。 80.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R2 選自由以下組成之群：氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3 及視需要經C1 烷基取代之-肟。 81.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R2 選自由F、Cl及Br組成之群。 82.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R2 為氫或氘。 83.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Cl且R2 為F。 84.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Cl且R2 為Cl。 85.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Cl且R2 為Br。 86.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Cl且R2 為H。 87.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Cl且R2 為D。 88.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br且R2 為F。 89.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br且R2 為Cl。 90.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br且R2 為Br。 91.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br且R2 為H。 92.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R1 為Br且R2 為D。 93.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代。 94.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R6 為H。 95.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R6 為D。 96.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：C1-3 烷基及C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 97.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：C1-3 烷基及C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 98.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；及C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 99.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 100.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：C2-3 烷基及C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 101.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：C2-3 烷基及C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 102.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代之乙基，其限制條件為當R1 為Cl，R2 為Cl，R4 為H，R6 為H，n為0，且R3 為乙基時，該乙基經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 103.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為正丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 104.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為異丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 105.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環丙基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 106.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環丙基甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 107.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 為環丁基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代。 108.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經一或多個氘取代。 109.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：三氘化甲基、1,2-二氘化乙基及1,1,2,2-四氘化乙基。 110.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經一個氟取代。 111.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由氟甲基、氟乙基及氟丙基組成之群。 112.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S )-1-氟乙-1-基、(1R )-1-氟乙-1-基、(1S )-1,2-二氟乙-1-基、(1R )-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S )-1-氟丙-1-基、(1R )-1-氟丙-1-基、(2S )-2-氟丙-1-基、(2R )-2-氟丙-1-基、(1S )-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S )-2-氟-1-甲基-乙-1-基及2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。 113.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S )-1-氟乙-1-基及(1R )-1-氟乙-1-基。 114.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OC1-5 烷基取代。 115.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OMe基團取代。 116.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OEt基團取代。 117.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R3 經視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代之一或多個-OC3-5 環烷基取代。 118.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R5 獨立地選自由氘及F組成之群。 119.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R6 為H。 120.如前述項目中任一項所述之化合物，其中R6 為D。 121.如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Cl； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。 122.如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Cl； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； - R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 - n為0。 123.如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Cl； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； - R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 為氘； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。 124. 如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：F、Cl及Br； - R3 為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；C2-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。 125.如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； - R3 為C1-3 烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 選自由氫及氘組成之群； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群；且 - n為0。 126.如前述項目中任一項所述之化合物，其中： - R1 為Br； - R2 選自由以下組成之群：氫、氘、F、Cl及Br； - R3 為C1-3 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R5 取代；或C3-4 環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5 取代； - R4 為H； - R5 獨立地選自由以下組成之群：氘；F；-OC1-5 烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代；及-OC3-5 環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7 取代； - R6 為氘； - R7 獨立地選自由氘及F組成之群； - R9 為氘；且 - n為0、1、2或3。 127.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群： (2R )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(3,5-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯； (2R )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]-3-氟丙酸； (2S )-2-[4-溴(2,6-²H2 )苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸； (2S )-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亞胺基)甲基]苯氧基}丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸； 2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； 2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯； (2S )-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸； 2-(4-溴苯氧基)-2-環戊基乙酸； (2R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸； (2R )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-羥丙酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸； (2S )-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸； (2S )-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸鈉； (2S )-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸鈉； (2S )-2-(4-乙基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-(4-氰基苯氧基)丙酸鈉； (2S )-2-[4-(甲基氫硫基)苯氧基]丙酸鈉； (2S )-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸2,2,2-三氟乙酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯； (2S )-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲酯； (2S )-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-環丁基苯氧基)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸； (2S ,3E )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(2-2 H)丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)戊酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-環丙基丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2 H2 )丁酸； (2R )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸； (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2 H)丙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丁基乙酸； (2S )-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸； (2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-環丙基乙酸； (2S )-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸； (2S )-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸； (2S )-2-環丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸， (2S )-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-環丙基乙酸， (2R ,3R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，及 (2R ,3R )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。 128.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物對ClC-1受體具有活性。 129.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物為ClC-1離子通道之抑制劑。 130.如前述項目中任一項所述之化合物，其中EC50 ＜50 µM，較佳＜40 µM，更佳＜30 µM，更佳＜20 µM，更佳＜15 µM，甚至更佳＜10 µM，且最佳＜5 µM。 131.如前述項目中任一項所述之化合物，其中神經肌肉功能異常之肌肉之力量恢復率＞5%，較佳＞10%，更佳＞15%，更佳＞20%，更佳＞25%，甚至更佳＞30%，且最佳＞35%。 132.如前述項目中任一項所述之化合物，其中該化合物改善暴露於管箭毒素後之經分離大鼠比目魚肌之力量恢復。 133.一種組成物，其包含如項目1至132中任一項所述之化合物。 134.如項目133所述之組成物，其中該組成物為醫藥組成物。 135.如項目1至132中任一項所述之化合物或如項目133至134中任一項所述之組成物，其適用作藥劑。 136.如項目133至135中任一項所述之組成物，其中該組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。 137.如項目133至136中任一項所述之組成物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性劑。 138.如項目137所述之化合物，其中該其他活性劑適合於治療、預防或緩解神經肌肉病症。 139.如項目137至138中任一項所述之組成物，其中該其他活性劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 140.如項目139所述之組成物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自由以下組成之群：δ-9-四氫大麻酚、胺基甲酸酯、毒扁豆鹼、新斯的明、吡啶斯的明、安貝氯銨、地美溴銨、雷斯替明、菲衍生物、加蘭他敏、哌啶、多奈派齊、他可林、艾卓酚、石杉鹼、拉多替吉、恩其明及山萵苣苦素。 141.如項目140所述之組成物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為新斯的明或吡啶斯的明。 142.如項目137至138中任一項所述之組成物，其中該其他活性劑為舒更葡糖鈉。 143.如項目137至138中任一項所述之組成物，其中該其他活性劑為提拉塞替或CK-2127107。 144.如項目137至138中任一項所述之組成物，其中該其他活性劑為3,4-胺基吡啶。 145.一種用於製備如項目1至132中任一項所述之化合物之方法，該方法包含以下步驟 使具有下式之化合物
Figure 02_image162
， 其中R3 如項目1至132中任一項中所定義，且R6 選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳環、雜芳環及-亞烷基-Si-烷基；首先與能夠將醇（OH）轉化成脫離基之試劑反應，且接著與具有下式之化合物反應
Figure 02_image164
， 其中R1 、R2 及n如項目1至132中任一項中所定義，且Y為O；以產生具有下式之化合物
Figure 02_image166
；及 使a）之產物化合物與酯水解試劑反應，由此產生如項目1至132中任一項所述之化合物。 146.一種用於製備如項目1至132中任一項所述之化合物之方法，該方法包含以下步驟 使具有下式之化合物
Figure 02_image168
， 其中R1 、R2 及n如項目v中任一項中所定義，且Q為選自由氟及碘組成之群的脫離基；與具有下式之化合物反應
Figure 02_image170
， 其中R3 如項目1至132中任一項中所定義，且R6 選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳環、雜芳環及-亞烷基-Si-烷基；以產生具有下式之化合物
Figure 02_image172
， 其中Y為O；及 使a）之產物化合物與酯水解試劑反應，由此產生如項目1至132中任一項所述之化合物。 147.一種用於製備如項目1至132中任一項所述之化合物之方法，該方法包含以下步驟 使具有下式之化合物
Figure 02_image174
， 其中R3 如項目1至132中任一項中所定義，Z為OH，且R7 選自由-Si-烷基組成之群；首先與能夠將醇（Z）轉化成脫離基之試劑反應，且接著與具有下式之化合物反應
Figure 02_image176
， 其中R1 、R2 及n如項目1至132中任一項中所定義，且Y為O；以產生具有下式之化合物
Figure 02_image178
； 使a）之產物化合物與醚裂解試劑反應，以產生具有下式之化合物
Figure 02_image180
；及 使b）之產物化合物與氧化劑反應，由此產生如項目1至132中任一項所述之化合物。 148.如項目1至132中任一項所述之化合物，其係用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷。 149.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該化合物改善暴露於管箭毒素後之經分離大鼠比目魚肌之力量恢復。 150.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為重症肌無力。 151.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為自體免疫性重症肌無力。 152.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為先天性重症肌無力。 153.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為蘭伯特-伊頓症候群。 154.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為危重病肌病。 155.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化（ALS）。 156.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為脊髓性肌萎縮（SMA）。 157.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為危重病肌病（CIM）。 158.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為夏馬杜三氏病（CMT）。 159.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為肌肉減少症。 160.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為逆轉性糖尿病性多發性神經病變。 161.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症為週期性麻痹、高鉀血週期性麻痹或低鉀血週期性麻痹。 162.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症選自由以下組成之群：格巴二氏症候群、小兒麻痹症、後小兒麻痹症候群、慢性疲勞症候群及危重病多發性神經病變。 163.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該化合物適用於治療選自由以下組成之群的適應症之症狀：重症肌無力（諸如自體免疫性及先天性重症肌無力）、蘭伯特-伊頓症候群、危重病肌病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化（ALS）、脊髓性肌萎縮（SMA）、危重病肌病（CIM）、逆轉性糖尿病性多發性神經病變、格巴二氏症候群、小兒麻痹症、後小兒麻痹症候群、慢性疲勞症候群、危重病多發性神經病變、週期性麻痹、低鉀血週期性麻痹及高鉀血週期性麻痹。 164.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉病症係由神經肌肉阻斷劑誘導。 165.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉阻斷為手術後神經肌肉阻斷。 166.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該神經肌肉阻斷係藥物誘導的。 167.如項目81所述使用之化合物，其中該藥物為抗生素。 168.如項目81所述使用之化合物，其中該藥物為非去極化神經肌肉阻斷劑。 169.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該化合物進一步經修飾，以增加其投予至患者時之半衰期，特定言之其血漿半衰期。 170.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該化合物進一步包含與該化合物結合之部分，由此產生部分結合之化合物。 171.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中部分結合之化合物的血漿及/或血清半衰期長於非部分結合之化合物的血漿及/或血清半衰期。 172.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中與化合物結合之部分為選自由以下組成之群的一或多種類型之部分：白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇（PEG）、醯化基團、抗體及抗體片段。 173.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該化合物包含於組成物中。 174.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該組成物為醫藥組成物。 175.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該組成物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。 176.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性劑。 177.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該其他活性劑適用於治療、預防或緩解該神經肌肉病症。 178.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該其他活性劑為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 179.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自由以下組成之群：δ-9-四氫大麻酚、胺基甲酸酯、毒扁豆鹼、新斯的明、吡啶斯的明、安貝氯銨、地美溴銨、雷斯替明、菲衍生物、加蘭他敏、哌啶、多奈派齊、他可林、艾卓酚、石杉鹼、拉多替吉、恩其明及山萵苣苦素。 180.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為新斯的明或吡啶斯的明。 181.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該其他活性劑為舒更葡糖鈉。 182.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該其他活性劑為提拉塞替或CK-2127107。 183.如前述項目中任一項所述使用之化合物，其中該其他活性劑為3,4-胺基吡啶。 184.一種治療、預防及/或緩解神經肌肉病症之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如前述項目中任一項中所定義之化合物。 185.一種如項目1至132中任一項中所定義之化合物之用途，其係用於製造用以治療、預防及/或緩解神經肌肉病症及/或用以逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷之藥劑。 186.一種逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如前述項目中任一項中所定義之化合物。 187.一種用於恢復神經肌肉傳遞之方法，該方法包含向有需要之個體投予治療有效量的如前述項目中任一項中所定義之化合物。 188.一種用於恢復神經肌肉傳遞之方法，該方法包含向有需要之個體投予如前述項目中任一項中所定義之化合物。 實例 材料及方法 化學物質
一些用於測試之化合物獲自一系列不同供應商，包括Enamine、Vitas及CanAm Bioresearch。特定化合物之合成請參見下文。 通用合成策略
式（I）化合物可藉由以下合成策略通用方法A至C合成： NMR光譜
在Bruker AM-300光譜儀上記錄1 H-NMR光譜，且使用殘餘未氘化溶劑作為內部參考物進行校準。使用Spinworks版本4.0（由Dr. Kirk Marat, Department of Chemistry, University of Manitoba研發），或在裝備有探針BBO 400MHz S1 5mm與Z梯度探針之Bruker 400 MHZ Ultrashield plus或裝備有Bruker 5mm SmartProbeTM之Bruker 500 MHz Avance III HD光譜儀上處理光譜，使用殘餘非氘化溶劑作為內部參考物進行校準，且使用topspin版本3.2.7處理光譜。 HPLC方法1
藉由由Waters 996光電二極體陣列偵測器、Kromasil Eternity C18, 5 µm, 4.6 × 150 mm管柱組成之Waters 2695 HPLC分析產物。流動速率：每分鐘1 mL，運行時間20分鐘。溶劑A：甲醇；溶劑B：0.1%於水中之甲酸。梯度0-100%溶劑B經15分鐘，在280 nm下監測。 HPLC方法2
Waters Acquity UPLC，X-Select；管柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7 µm，2.1 × 30 mm。溶劑A：0.1%於水中之甲酸；溶劑B：0.1%於MeCN中之甲酸。梯度5-95%溶劑B經10分鐘；偵測器：二極體陣列。 HPLC方法3
Waters Acquity UPLC，X-Select；管柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7 µm，2.1 × 30 mm。溶劑A：0.1%於水中之甲酸；溶劑B：0.1%於MeCN中之甲酸。梯度5-95%溶劑B經3分鐘；偵測器：二極體陣列。 通用方法A
Figure 02_image182
Figure 02_image184
方法A涉及式（X）（其與R4 為H之式（I）相同）之合成，其在Y =氧時為醚結構，且-R1 、-R2 及-R3 如上文式（I）中所定義。在Y = O為酚的情況下，化合物（VII）可以商業方式或以合成方式獲得，且可藉由包括光延反應條件及式（VIII）化合物之方法轉化成醚（IX）。此醚含有酯官能基-CO2 R6 ，其可在涉及酸或鹼之一系列標準條件下水解，得到羧酸結構（X），Y = O。此等標準條件亦可（例如）涉及使用例如酯酶或脂肪酶進行酶促水解。當酯分子（IX）包括例如(CH3 )3 S iCH2 CH2 O-基團作為-OR6 時，可使用諸如氟化四正丁基銨之氟離子源將（IX）轉化成對應的羧酸（X）。一些化合物可視需要在無酯基水解的情況下進行測試，且在此情形中，R6 等於如上文式（I）中所定義之R4 。
具有通式（VII）之經取代苯酚（Y = O）可藉由各種標準方法製備，例如：藉由在Fries重排反應中進行酯重排；藉由在Bamberger重排反應中進行N-苯基羥胺重排；藉由酚酯或酚醚之水解；藉由醌之還原；藉由在Bucherer反應中用水及氫硫化鈉置換芳胺或羥基。其他方法包括重氮鹽之水解；藉由在二烯酮酚重排反應中進行二烯酮之重排反應；藉由芳基矽烷之氧化；藉由異丙苯氧化法（Hock process）。
若需要產物羧酸之鹽形式，則可使用例如含1當量氫氧化鈉或碳酸氫鈉之水溶劑來製備鹼金屬鹽，例如鈉鹽。此步驟亦適用於通用方法B及C。 通用方法B
Figure 02_image186
Figure 02_image188
亦可藉由如通用方法B所說明之步驟製備式（X）之羧酸（其與R4 為H之式（I）相同）。可藉由（XI）中適當脫離基Q之置換來製備式（IX）之酚醚。Q可例如為諸如氟或碘之鹵素，且式（IX）之醚產物可藉由方法A中所概述的涉及酯官能基水解之一系列方法中之一者而轉化成羧酸衍生物（X）。一些化合物可視需要在無酯基水解的情況下進行測試，且在此情形中，R6 等於如上文式（I）中所定義之R4 。 通用方法C
Figure 02_image190
Figure 02_image192
可藉由如通用方法C所說明之步驟來製備式（X）之羧酸（其與R4 為H之式（I）相同）。當（VII）為酚結構，亦即Y = O時，可藉由利用（例如）光延反應條件來製備式（XIV）之酚醚，且XIII為合適的二級醇，亦即Z = OH，且-R7 為合適的保護基，諸如含有矽烷基之部分。在去除保護基-R6 時，一級醇（XV）可在涉及高錳酸鉀、瓊斯（Jones）氧化條件、Heyns氧化、四氧化釕或TEMPO之標準條件下氧化成羧酸。
下表1說明由通式（I）定義之實例化合物。在表1中，HPLC系統為如材料及方法部分中所定義方法中之一者。 表1：通式（I）之實施例
Figure 107145015-A0304-0002
 合成之特定實施例 實施例1：(2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸之合成；遵循通用方法C之合成策略
Figure 02_image194
(S )-1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-醇（1.2）
向(R)-2-((苯甲氧基)甲基)環氧乙烷（1.1 ）（15.56 g，95 mmol）於無水甲苯（300 mL，95 mmol）中之溶液中添加氟化四丁基銨（於THF中之1 M溶液）（114 mL，114 mmol），且在80℃下在氮氣下攪拌混合物24小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 脫水且在真空中蒸發，得到粗油狀物。將物質吸附至矽石上，隨後藉由矽膠層析（220 g管柱，0-100%之EtOAc/異己烷）純化，得到呈淡黃色油狀物之(S )-1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-醇（1.2 ）（6.419 g，31.4 mmol，33%產率）。藉由LCMS（Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 µm，2.1 × 30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）3分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析產物，0.978分鐘在254 nm下純度91%；1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H); 4.59 (s, 2H); 4.58 - 4.49 (m, 1H); 4.43 (qd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H); 4.12-3.96 (m, 1H); 3.67 - 3.54 (m, 2H); 2.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。 (R )-1-((1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-基)氧基)-4-溴苯（1.3）
在0℃下向(S )-1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-醇（1.2 ）（1.725 g，9.36 mmol）、4-溴苯酚（1.62 g，9.36 mmol）及三苯膦（3.44 g，13.11 mmol）於無水THF（90 mL，1098 mmol）中之溶液中添加DIAD（2.55 mL，13.11 mmol）。使溶液升溫至室溫且攪拌4小時。在指定時間之後，添加MeOH且在真空中移除揮發物。藉由矽膠層析（40 g管柱，0-30%之EtOAc/異己烷）純化粗產物，得到呈透明無色油狀物之(R )-1-((1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-基)氧基)-4-溴苯（1.3 ）（998 mg，2.80 mmol，30%產率）。藉由LCMS（Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 µm，2.1 × 30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）3分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析產物：m/z 339.822 (M+H)+ (ES+)，1.858分鐘在254 nm下純度99%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.37-7.25 (m, 5H); 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 4.89-4.67 (m, 2H); 4.61 (qd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); 3.73-3.62 (m, 2H)。 (R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙-1-醇（1.4）
在氮氣下在0℃下，向(R)-1-((1-(苯甲氧基)-3-氟丙-2-基)氧基)-4-溴苯（1.3 ）（998 mg，2.94 mmol）於無水二氯甲烷（45 mL，699 mmol）中之經攪拌溶液中添加三氯硼烷（於二氯甲烷中之1 M溶液）（3.24 mL，3.24 mmol）。2小時後，使混合物升溫至室溫，添加NaHCO3 水溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。隨後分離各相且用EtOAc進一步萃取水相。合併之有機相經MgSO4 脫水且在真空中移除揮發物，得到淺黃色油狀物。該物質在無進一步純化的情況下向下一步推進。 (2R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸（1.5）
將亞氯酸鈉（1.342 g，14.84 mmol）溶解於pH6之1 M磷酸鈉緩衝液（60 mL，60.0 mmol）中，且將其添加至(R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙-1-醇（2.843 g，7.42 mmol）（1.4 ）於乙腈（60 mL）中之溶液中，接著添加次氯酸鈉水溶液（0.087 mL，0.074 mmol）及TEMPO（0.041 g，0.260 mmol）。在室溫下攪拌2相混合物1小時。添加另外的次氯酸鈉水溶液（0.087 mL，0.074 mmol）及TEMPO（0.041 g，0.260 mmol），且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加另外的次氯酸鈉水溶液（0.27 mL，0.222 mmol）及TEMPO（0.123 g，0.780 mmol），且攪拌反應物另外3小時。向混合物中添加飽和偏亞硫酸氫鈉溶液（40 mL），且將混合物用水稀釋，藉由添加濃鹽酸酸化，且用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉水溶液（1 M）萃取有機相。水相藉由添加濃鹽酸而酸化至pH 2，隨後用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物經MgSO4 脫水，且在真空中移除揮發物。將物質吸附至矽石上，隨後藉由矽膠層析（80 g管柱，0-50%之EtOAc/異己烷）純化，得到呈無色固體狀之(R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸（1.5 ）（1.307 g，4.72 mmol，63%產率）。藉由LCMS（Agilent Infinity，X-Select，Waters X-Select C18，2.5 µm，4.6×30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）15分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析產物：(M+H)+ (ES+)；260.900 (M-H)- (ES-)，4.166分鐘在254 nm下純度95%。（注意：產物在254 nm下具有不佳吸光率）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.53 (s, 1H); 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 5.20 (ddd, J = 29.1, 3.9, 2.5 Hz, 1H)；4.97-4.71 (m, 2H)。
向(R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸（1.5 ）（867 mg，3.30 mmol）於乙腈（23 mL）中之溶液中添加含碳酸氫鈉（277 mg，3.30 mmol）之H2 O（8 mL），且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。在指定時間之後，在真空中移除揮發物，且藉由與甲苯共蒸發而移除多餘水，得到透明油狀物。添加二氯甲烷並移除，得到無色固體。用另外的二氯甲烷濕磨固體，且在乾燥器中脫水隔夜，得到(R )-2-(4-溴苯氧基)-3-氟-丙酸鈉（1.6 ）（0.496 g，1.65 mmol，50%）。藉由LCMS（Agilent Infinity，X-Select，Waters X-Select C18，2.5 µm，4.6×30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）15分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析無色固體產物：(ES+)；260.976 (M-Na)- (ES-)，1.476分鐘在254 nm下純度95%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 4.86-4.53 (m, 2H); 4.47 (ddd, J = 23.5, 7.5, 2.2 Hz, 1H)。 實施例2：(2S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸，根據通用方法A改寫
Figure 02_image196
(S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基)丁酸（2.2）
在0℃下向2-羥基-3-甲基丁酸(R )-第三丁酯（2.1 ）（1.5 g，8.61 mmol）、4-溴-2-氟苯酚（1.037 mL，9.47 mmol）及三苯膦（3.16 g，12.05 mmol）於無水四氫呋喃（50.6 mL，8.61 mmol）中之經攪拌溶液中添加DIAD（2.343 mL，12.05 mmol），且攪拌30分鐘後使其升溫至室溫。16小時後，將混合物在真空中蒸發成糊漿，將其再溶解於甲酸（33.0 mL，861 mmol）中且加熱至70℃後保持1小時。添加MeOH（20 mL），且在真空中蒸發所得溶液，並且將殘餘物與甲苯（2 × 30 mL）共蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（100 mL）中，且用0.5 M氫氧化鈉溶液（100 mL）萃取。將水相用乙酸乙酯（2 × 100 mL）洗滌，隨後藉由逐滴添加濃鹽酸而酸化至pH 2-3。用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取所得混濁溶液。經由相分離漏斗過濾有機萃取物。藉由管柱層析（40 g Grace矽石濾筒）純化殘餘物，用0-40%之乙酸乙酯/異己烷梯度洗提，得到油狀物，使該油狀物在40℃下在真空中脫水隔夜，得到呈白色蠟質固體狀之(S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸（2.2 ）（1.6436 g，5.53 mmol，64.3%產率）。藉由LCMS（Waters Acquity UPLC，X-Select，Waters X-Select UPLC C18，1.7 µm，2.1×30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）10分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析產物：m/z 289-291 (M-H)- (ES-)，4.352分鐘在254 nm下純度97.6%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 6.5 Hz, 6H)。
向含(S )-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸（2.2 ）（0.8254 g，2.77 mmol）之MeCN（27 mL）中添加含NaHCO3 （0.232 g，2.77 mmol）之H2 O（9 mL），且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在減壓下移除水溶劑，得到白色固體，將其溶解於H2 O（30 mL）中且用DCM（3 × 30 mL）洗滌。在減壓下移除水，且將殘餘物在45℃下在真空中脫水72小時，得到呈白色固體狀之(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸鈉（2.3 ）（0.866 g，2.63 mmol，95%產率）。藉由LCMS（Waters Acquity UPLC，X-Select，Waters X-Select UPLC C18，1.7 µm，2.1×30 mm，酸性條件（0.1%甲酸）10分鐘方法，5-95%之MeCN/水）分析產物：m/z 288.915，290.966 (M-H)- (ES-)，在254 nm下純度89%。在210-400 nm下純度100%。（254下吸光度不佳）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 藥理學方法及圖式之描述 實施例3：對大鼠肌肉中ClC-1之化合物抑制的電生理學量測
此等實驗之研究性目的為評估化合物是否抑制大鼠骨胳肌肉纖維原生組織中之ClC-1通道。表觀ClC-1親和力藉由觀測到化合物對ClC-1具有50%完全抑制之化合物濃度（EC50 ）報告。
ClC-1 Cl- 離子通道在包括大鼠及人類之大部分動物之靜止骨胳肌肉纖維中產生大約80%的總膜電導（Gm ）（Bretag, A H. Muscle chloride channels. Physiological Reviews,1987 ,67 , 618-724）。因此可忽略促成Gm 之其他離子通道，且有可能藉由比較暴露於化合物前後之Gm 量測值來評估化合物是否抑制大鼠肌肉中之ClC-1。在此記錄中，ClC-1抑制將由Gm 之降低反映。
在實驗上，使用此實施例中描述且在其他地方詳盡描述的三個微電極技術來量測完整大鼠比目魚肌中之個別纖維之Gm （Riisager A.等人, Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials. Journal of Physiology,2014 ,592 , 4417-4429）。簡言之，自12至14週齡韋斯大鼠（Wistar rat）解剖出完整大鼠比目魚肌，且將其置放於灌注有標準Krebs Ringer溶液之實驗室中，該溶液含有122 mM NaCl、25 mM NaHCO3 、2.8 mM KCl、1.2 mM KH2 PO4 、1.2 mM MgSO4 、1.3 mM CaCl2 、5.0 mM D-葡萄糖。在實驗期間，將溶液保持在大約30℃，且持續不斷地用pH約7.4的95% O2 與5% CO2 之混合物進行平衡。將實驗室置放於Nikon立式顯微鏡中，用該顯微鏡觀測個別肌肉纖維及三個電極（填充有2 m檸檬酸鉀之玻璃吸液管）。就Gm 量測而言，將電極以已知電極間距離0.35至0.5 mm（V1-V2，X1）及1.1至1.5 mm（V1-V3，X3）插入至同一纖維中（圖1A）。藉由所有電極記錄所穿刺肌肉纖維之膜電位。使用兩個電極進一步注入50 ms -30 nA之電流脈衝。鑒於電極之位置，可確定三個不同的電極間距離（X1-X2、X1-X3、X2-X3），且因此可在距電流注入點之三個距離處獲得對電流注入之膜電位反應。用各距離處之穩態電壓偏轉除以所注入電流之量值（-30 nA），且針對電極間距離繪製所得到的轉移電阻，並且將數據擬合至單指數函數，可使用線性電纜理論根據該函數計算出Gm （圖1B）。
為了確定劑量反應關係，首先測定在無化合物存在下10條肌肉纖維中之Gm ，且隨後測定四個遞增化合物濃度下之Gm ，其中在各濃度下在5至10條纖維中進行Gm 測定。針對化合物濃度繪製各濃度下之平均Gm 值，且將數據擬合至S形函數以獲得EC50 值（圖1C）。表2示出一系列化合物之EC50 值，其中n值係指分別反映大約50條纖維之記錄的實驗數目。 表2：使用本發明化合物對ClC-1離子通道之抑制
Figure 107145015-A0304-0003
總之，此實施例表明，本發明之化合物具有介於3至10 µM範圍內之EC50 值。舉例而言，化合物A-27具有4.5 µM之EC50 值。相比而言，化合物A-27之(2R )-對映異構物具有高於80 µM之EC50 值，其表明手性中心顯著影響對ClC-1通道之活性。 實施例4：活體外模型中之力量量測
本發明係關於如下化合物，其抑制ClC-1離子通道且增加肌肉興奮性，且藉此改善肌肉活動故障之臨床病況中之肌肉功能。此類病況導致骨胳肌肉之收縮功能喪失、無力及過度疲勞。在此系列實驗中，測試化合物恢復經分離大鼠肌肉之收縮功能之能力，該大鼠肌肉之神經肌肉傳遞已類似於神經肌肉病症般受損。
在實驗上，在運動神經保持連接的情況下，自4至5週齡大鼠分離出比目魚肌。將神經肌肉標本固定在允許對運動神經進行電刺激之實驗裝置中。對運動神經之刺激引起肌肉纖維活動，且記錄隨之產生的力量。在此等實驗中亦將神經肌肉標本在標準Krebs Ringer（參見實施例5）中進行培育，且將溶液加熱至30℃並且持續不斷地用pH約7.4的95% O2 與5% CO2 之混合物進行平衡。
在將神經肌肉標本固定於實驗配置中之後，首先在對照條件下評估肌肉之收縮功能（圖2A）。隨後向實驗浴中添加次最大濃度的管箭毒素（115 nM）（一種乙醯膽鹼受體拮抗劑），以強制地部分抑制運動神經使肌肉纖維活動之能力。該實驗條件模擬一系列神經肌肉病症中之神經肌肉傳遞障礙。添加管箭毒素之後，收縮力量在隨後90分鐘內下降至對照力量之10-50%。隨後添加50 µM測試化合物且收縮力量恢復，儘管仍然存在管箭毒素。為了量化化合物恢復力量之能力，在暴露於化合物40分鐘之後測定所恢復的初始力量之百分比（圖2B），且在表3中報告增長點。 表3：使用本發明化合物恢復的初始力量之增加百分比
Figure 107145015-A0304-0004
總之，此實施例表明，本發明之化合物能夠增加肌肉興奮性且藉此改善臨床病況中之肌肉功能。肌肉收縮性恢復20-62%個點，其意謂力量幾乎完全恢復。
數據進一步表明，相比於鏡像異構純(2S )-鏡像異構物，(2R )-鏡像異構物未能恢復力量。 實施例5：使用自動化膜片鉗在CHO細胞中所表現的ClC-1之人類同功異構物上篩選化合物
此等實驗之研究性目的為評估化合物影響CHO細胞中所表現的人類ClC-1通道之開放概率及電流振幅之方式。使用自動化膜片鉗系統進行實驗，該自動化膜片鉗系統允許高通量地測試全細胞膜片以及在細胞內及細胞外添加化合物。 自動化電壓鉗量測
在室溫下用Qpatch 16系統（Sophion Bioscience, Ballerup, Denmark）進行自動化全細胞膜片鉗實驗。在Qassay軟體（版本5.6，Odense）中進行數據採集及分析。 電壓方案以及對全細胞ClC-1電流之分析
為了在全細胞膜片中誘發ClC-1電流，首先將膜電位自-30 mV之保持電位階躍至+60 mV，持續100 ms，且隨後以20 mV之階躍值階躍至介於+120 mV至-140 mV範圍內的各種測試電壓（掃描），持續300 ms。為了獲得尾電流，在各測試電壓持續300 ms之後將膜電位階躍至-100 mV，且隨後鬆弛至-30 mV，掃描之間持續2秒（圖3）。
藉由針對膜電位繪製300 ms階躍開始及結束時之平均電流密度，獲得全細胞瞬時及穩態電流幅值之I/V關係（圖4）。
為了判定相對總體開放概率（P0 ），將瞬時尾電流以在最大正電壓階躍後所獲得之最大尾電流標準化，且針對測試電壓進行繪製。隨後將各全細胞膜片之標準化尾電流之曲線圖擬合至波茲曼函數，從而允許判定半活化電壓（V1/2 ，圖5）。 溶液
對於自動化膜片鉗實驗，細胞外溶液含有：2 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、10 mM HEPES、4 mM KCl、145 mM NaCl、10 mM葡萄糖，用NaOH（2 M）將pH調整至7.4。使用蔗糖將滲透重量莫耳濃度調整至約320。
細胞內溶液含有：80 mM CsF、60 mM CsCl、5/1 mM KOH/EGTA、10 mM HEPES、10 mM NaCl，用NaOH（2 M）將pH調整至7.2。使用蔗糖將滲透重量莫耳濃度調整至約320 mOsm。 細胞株資訊：
膜片鉗實驗中所使用的細胞為組成型表現人類ClC-1通道之中國倉鼠卵巢細胞（Chinese hamster ovary cell；CHO）。由用於產生此細胞株之cDNA編碼的胺基酸序列與GenBank寄存編號NM_000083.2之轉譯序列一致。細胞係由Charles River（目錄CT6175, Cleveland OH, USA）以冷凍保存型式生產。解凍後直接對細胞進行實驗（各實驗中使用3 × 106 個細胞）。 測試方案
為了評估化合物對ClC-1之作用，在直接施加至細胞膜之細胞內側時，測定在化合物添加至細胞內溶液中的情況下全細胞膜片之半活化電壓V1/2 ，且隨後與在僅媒劑添加至細胞內溶液中的情況下測定的對照細胞膜片之V1/2 進行比較。另外，藉由測定在將細胞外溶液改變成含有化合物前後之V1/2 及穩態電流振幅，評估細胞外添加的化合物之作用。
將ClC-1通道之半活化電壓之差值ΔV1/2 判定為用化合物在細胞內進行處理之細胞膜片與對照細胞膜片之間的差值，且在下表4中加以報告。ΔV1/2 之正移位反映所測試化合物之ClC-1通道抑制。＜0.05之P值被視為顯著。 表4：所恢復的初始力量之增加百分比
Figure 107145015-A0304-0005
 實施例6：在體肌肉收縮特徵之量測
在存在及不存在化合物之情況下，量測12週齡雌性路易斯大鼠（Lewis rat）之等長後肢力量。
用異氟醚（2-4%）使大鼠處於麻醉，插管，且隨後連接至微型呼吸器（Microvent 1, Hallowell EMC, US）。將兩個刺激電極插入穿過皮膚以刺激坐骨神經。靠近踝關節處劃出較小切口以暴露跟腱，用棉繩系住跟腱且將其連接至位置可調節（游標調節）的力轉換器（Fort250, World Precision Instruments）。隨後在所連接的棉繩遠側切割跟腱。將大鼠置放於經加熱之襯墊上，且為了避免由踝關節背屈所引起的移動假像，藉由膠帶將腳固定在踏板上。
藉由（在超大電壓狀態下）向神經施加電流且記錄肌肉所產生的力量，評估肌肉收縮特性。在藉由2 Hz刺激進行評估時，肌肉拉伸直至獲得最大力量。每30秒在12 Hz（抽搐）、10脈衝下量測等長力量，且每5分鐘在持續1秒之80 Hz（強直）（80脈衝）下量測等長力量。在整個實驗中採用此刺激模式，預期在少數情形中將80 Hz刺激替換為12 Hz（10脈衝）。藉由以可調整輸注速度（針對各動物單獨調整）恆速輸注濃度為0.1 mg/kg之順式阿曲庫銨（Cisatracurium）（Nimbex，GlaxoSmithKline）部分抑制神經肌肉傳遞，以獲得在第4脈衝在12 Hz刺激下產生的力量之約50%抑制水準。在神經肌肉抑制水準穩定時，以所選濃度靜脈內注射測試物品。針對測試物品增加由所施加刺激模式所產生的力量的能力，來評估測試物品之效應。在增加力量本身之能力（強直，80 Hz，刺激）及個別抽搐峰值之間的比率（12 Hz刺激）方面評估效應。在注射測試物品之後，至少監測功效1個小時。另外，可能的話，記錄自注射測試物品至對力量具有最大效應（抽搐及強直）之時間以及效應消失（恢復至基線）之時間。適當時，停止輸注神經肌肉阻斷劑，繼續刺激模式，且監測力量相比於對照水準之回復。在完全鎮靜的同時藉由頸椎脫位術處死動物。
化合物A-27以40 mg/kg靜脈內給藥。強直力量之平均增加為36.4%，且抽搐峰值之平均增加為12.2%（3次實驗）。
化合物A-31以20 mg/kg靜脈內給藥。強直力量之平均增加為29.8%，且抽搐峰值之平均增加為7.3%（3次實驗）。
化合物A-60以20 mg/kg靜脈內給藥。強直力量之平均增加為52.7%，且抽搐峰值之平均增加為18.5%（3次實驗）。
化合物A-87以42 mg/kg靜脈內給藥。強直力量之平均增加為19.3%，且抽搐峰值之平均增加為5.8%（2次實驗）。
化合物A-94以21 mg/kg靜脈內給藥。強直力量之平均增加為34.8%，且抽搐峰值之平均增加為11.5%（2次實驗）。
此實施例表明，諸如化合物A-27、A-31、A-60、A-87及A-94之本發明化合物可恢復已藉由神經肌肉阻斷劑部分抑制的活體內肌肉之力量。
無
圖 1 ： A圖示出將三個微電極（V1 、V2 及V3 ）插入單條骨胳肌肉纖維中以進行Gm 測定之示意性表示。請注意，該圖僅說明進行穿刺的纖維，但其為含有多條此類纖維之完整肌肉的部分。所有電極皆記錄纖維之膜電位，且兩個外周電極用於注入電流（-30 nA，50 ms）。以已知電極間距離（X1 、X2 及X3 ）插入電極。插入後，電流首先經過V1 電極且隨後經過V3 電極。藉由其他電極來量測所產生的膜電壓偏轉。量測膜電位之穩態偏轉，且除以所注入電流之量值（-30 nA），獲得轉移電阻。接下來針對電極間距離繪製此等轉移電阻，且將其擬合至指數函數（B圖），可使用線性電纜理論根據該指數函數計算Gm 。在暴露於逐漸增加濃度之化合物A-19期間，針對肌肉中之若干肌肉纖維重複A圖及B圖中所描述之方法，每一濃度下大約10條纖維。在C圖中，將各濃度下之平均Gm 繪製為化合物濃度之函數，且將其擬合至4-參數S形函數，根據該函數獲得化合物之EC50 值（虛線）。
圖 2 ：A圖示出暴露於化合物A-19前後之代表性力量軌跡。力量軌跡來自在以下情形中刺激至收縮的代表性肌肉：1）添加神經肌肉阻斷劑前之對照條件；2）與管箭毒素（Tubocurarine）一起培育90分鐘後對刺激之力量反應，此時肌肉呈現嚴重的神經肌肉傳遞障礙；及3）添加50 µM化合物A-19後之肌肉力量反應。B圖示出相對於3塊肌肉之初始力量的平均力量（AUC）。A圖中所呈現之軌跡（1、2、3）分別對應於B圖中之點線。因此，力量由於在管箭毒素中培育90 min而喪失，且隨後在添加化合物A-19時回升。
圖 3 ： A圖說明用於在表現人類ClC-1通道之CHO細胞之全細胞膜片（patch）中引起電流的電壓方案。B圖示出來自表現人類ClC-1通道之膜片CHO細胞的代表性全細胞電流軌跡。藉由應用A圖中所示的電壓方案來引起電流。
圖 4 ： A圖示出在應用100 µM ClC-1抑制劑9-蒽甲酸（9-AC，Sigma A89405）之前（圓形）及之後（方形），表現ClC-1之CHO細胞中恆定電流密度之代表性I/V曲線圖。B圖示出在應用100 µM 9-AC之前（圓形）及之後（方形），與A圖中所說明相同的表現ClC-1之CHO細胞中瞬時尾電流密度之I/V曲線圖。
圖 5 ： 圖5示出在應用100 µM 9-AC之前（圓形）及之後（方形），表現ClC-1之CHO細胞膜片中標準化瞬時尾電流之代表性曲線圖。各電壓階躍下之瞬時尾電流以在（+）120 mV電壓階躍後所獲得之最大尾電流標準化，且擬合至波茲曼（Boltzmann）函數以測定半活化電位V1/2 。
Figure 107145015-A0101-11-0001-1

Claims (16)

  1. 一種具有式(VII)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，
    Figure 107145015-A0305-02-0143-1
     其中：- R1選自由以下者組成之群：F、Cl、Br及I；- R2獨立地選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl、Br及I；- R3選自由以下者組成之群：C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5環烷基、C5環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5取代，以及C2-5炔基，其可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5取代；- R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；- R5獨立地選自由以下者組成之群：F；OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及OH；- R6獨立地選自由氫及氘組成之群；- R7獨立地選自由氘及F組成之群； - R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；- R9為氘；且- n為整數0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中該化合物為式(VII)
    Figure 107145015-A0305-02-0144-2
     其中：- R1選自由以下者組成之群：F、Cl、Br及I；- R2選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl及Br；- R3選自由以下者組成之群：C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5環烷基、C5環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5取代，以及C2-5炔基，其可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5取代；- R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；- R5獨立地選自由以下者組成之群：F；OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的 取代基R7取代；- R6係選自由氫及氘組成之群；- R7獨立地選自由氘及F組成之群；且- R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；- R9為氘；且- n為0、1、2或3。
  3. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中- R1選自由以下者組成之群：Cl及Br；- R2選自由以下者組成之群：F、Cl及Br；- R3選自由以下者組成之群：C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5環烷基、C5環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5取代；以及C2-5炔基，其可視需要經一或多個相同或不同的取代基R5取代；- R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；- R5獨立地選自由以下者組成之群：F；-OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及-OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；- R6選自由氫及氘組成之群；- R7獨立地選自由氘及F組成之群；- R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F； - R9為氘；且- n為0、1、2或3。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中- R1為Br；- R2選自由以下者組成之群：F、Cl及Br；- R3為甲基，其經一或多個相同或不同的取代基R5取代；C2-3烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5取代；或C3-4環烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5取代；- R4為H；- R5獨立地選自由以下者組成之群：F；-OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及-OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；- R6選自由氫及氘組成之群；- R7獨立地選自由氘及F組成之群；- R9為氘；且- n為0、1、2或3。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中：R1選自由以下者組成之群：F、Cl、Br、I；R2選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I；R3選自由以下者組成之群：C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基及C5環烯基，其各自經一或多個相同或不同的取代基R5取代；- R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不 同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；R5獨立地選自由以下者組成之群：F；OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；R6選自由氫及氘組成之群；R7獨立地選自由氘及F組成之群；且R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；R9為氘；且n為0、1、2或3。
  6. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中：R1為Br；R2選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl及Br；R3為C1-3烷基，其經一或多個相同或不同的取代基R5取代；R4為H；R5獨立地選自由以下者組成之群：F；-OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及-OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；R6選自由氫及氘組成之群；R7獨立地選自由氘及F組成之群；且n為0。
  7. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中：R1選自由以下者組成之群：F、Cl、Br、I；R2選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl、Br、I；R3選自由以下者組成之群：C1-5烷基及C3-5環烷基，其各經一或多個相同或不同的取代基R5取代；R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；R5獨立地選自由以下者組成之群：F；OC1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；及OC3-5環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；R6為氘；R7獨立地選自由氘及F組成之群；R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；R9為氘；且n為0、1、2或3。
  8. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中：R1選自由以下者組成之群：F、Cl、Br及I；R2選自由以下者組成之群：氫、氘、F、Cl、Br及I；R3選自由以下者組成之群：氟甲基、氟乙基及氟丙基； R4選自由以下者組成之群：H；C1-5烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；C3-6環烷基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R7取代；苯基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；及苯甲基，其視需要經一或多個相同或不同的取代基R8取代；R6選自由氫及氘組成之群；R8獨立地選自由以下者組成之群：氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I及F；R9為氘；且n為0、1、2或3。
  9. 如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中該化合物選自由以下者組成之群：(2R)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；(2R)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸；(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；(2R)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；(2R)-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；(2R)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；(2R)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸；(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-羥丙酸；(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸；(2S,3E)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸；(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸；(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸； (2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸；(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸；(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸；(2R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸；(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸；(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2H)丙酸；(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸；(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸；(2S)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸；(2R,3R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，及(2R,3R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物，其中該化合物為ClC-1離子通道之抑制劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、同質異晶物、互變異構物或溶劑合物之用途，其係用於製備用於治療、緩解及/或預防神經肌肉病症及/或用於逆轉及/或緩解神經肌肉阻斷的醫藥品。
  12. 如請求項11所述之用途，其中該神經肌肉病症選自由以下者組成之群：重症肌無力、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton Syndrome)、危重病肌病(critical illness myopathy，CIM)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、逆轉性糖尿病性多發性神經病變、格巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、小兒麻痹症、後小兒麻痹症候群、慢性疲勞症候群、危重病多發性神經病變及高鉀血週期性麻痹。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該重症肌無力是自體免疫性或先天性重症肌無力。
  14. 如請求項11所述之用途，其中該神經肌肉病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化(ALS)。
  15. 如請求項11所述之用途，其中該神經肌肉病症為重症肌無力。
  16. 如請求項11所述之用途，其中該神經肌肉病症係由神經肌肉阻斷劑誘導。
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