CN111587109A - 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸 - Google Patents

用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸 Download PDF

Info

Publication number
CN111587109A
CN111587109A CN201880080205.1A CN201880080205A CN111587109A CN 111587109 A CN111587109 A CN 111587109A CN 201880080205 A CN201880080205 A CN 201880080205A CN 111587109 A CN111587109 A CN 111587109A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
acid
different substituents
optionally substituted
deuterium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880080205.1A
Other languages
English (en)
Inventor
T·霍尔姆彼得森
L·J.S.克努森
N·凯利
M·布洛克-利普斯
C·埃尔斯伯格奥勒森
M·拉贝尔
O·贝卡德尼尔森
R·库马尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NMD Pharma AS
Original Assignee
NMD Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NMD Pharma AS filed Critical NMD Pharma AS
Publication of CN111587109A publication Critical patent/CN111587109A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及适合于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症(包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞)的化合物。如本文所定义的化合物优选抑制ClC‑1离子通道。

Description

用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸
技术领域
本发明涉及用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞的化合物及其在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，包括逆转药物诱导的神经肌肉阻滞中的用途。如本文所定义的化合物优选抑制ClC-1离子通道。本发明进一步涉及通过将所述组合物向有需要的人给药来治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法。
发明背景
步行、呼吸和眼球运动是由骨骼肌的收缩活动所驱动的基本的日常生理活动的实例。骨骼肌本身是静止的，且收缩活动仅在响应来自中枢神经系统的命令时发生。这种神经元命令采取动作电位的形式，在几个步骤中大脑传递至肌纤维。神经肌肉接头(NMJ)是运动神经元与肌纤维紧密接触的肌纤维上的高度特化的膜区域，并且在NMJ处，神经元动作电位通过突触传递以一对一的方式传递到肌肉动作电位。
神经肌肉传递是指在NMJ处的细胞事件序列，由此下运动神经元中的动作电位被传递到肌纤维中相应的动作电位(Wood SJ,Slater CR.Safety factor at theneuromuscular junction.Prog.Neurobiol.2001,64,393-429)：当神经元动作电位到达突触前末梢时，其触发Ca2+通过神经末梢膜中的电压门控P/Q型Ca2+通道流入。这种流入导致触发乙酰胆碱(ACh)的胞吐作用的神经末梢中胞质Ca2+的升高。释放的Ach接下来跨越突触间隙扩散以激活突触后肌纤维膜中的烟碱型ACh受体。一旦激活，ACh受体传递Na+的兴奋性电流进入肌纤维，这导致NMJ处肌纤维的局部去极化，称为终板电位(EPP)。如果EPP足够大，则肌纤维中的电压门控Na+通道将被激活，并且肌纤维中的动作电位将随之发生。然后这个动作电位从NMJ传播到整个肌纤维，并触发Ca2+从肌浆内质网的释放。释放的Ca2+激活肌纤维内的收缩蛋白，从而导致纤维收缩。
神经肌肉传递的失败可能源于突触前功能障碍[Lambert Eaton综合征(TitulaerMJ,Lang B,Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinicalcharacteristics to therapeutic strategies.Lancet Neurol.2011,10,1098-107)、肌萎缩侧索硬化症(Killian JM,Wilfong AA,Burnett L,Appel SH,Boland D.Decrementalmotor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.Muscle Nerve,1994,17,747-754)、脊髓性肌萎缩症(Wadman RI,Vrancken AF,van den Berg LH,van der PolWL.Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types2and 3.Neurology,2012,79,2050-2055)以及由如在重症肌无力中发生的突触后功能障碍导致(Le Panse R,Berrih-Aknin S.Autoimmune myasthenia gravis:autoantibodymechanisms and new developments on immune regulation.Curr Opin Neurol.,2013,26,569-576)]。肌肉中的动作电位不能激发和/或传播也可能是由于如在危重病性肌病(critical illness myopathy，CIM)中的肌肉兴奋性降低(Latronico,N.,Bolton,C.F.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscleweakness and paralysis.Lancet Neurol.2011,10,931-941)。在Lambert Eaton综合征中，针对突触前P/Q型Ca2+通道的自身免疫攻击导致在突触前动作电位期间流入到神经末梢中的Ca2+的显著减少，并且因此导致释放到突触间隙的Ach的减少。在重症肌无力中，最常见的发现是对突触后膜上的肌纤维膜中的烟碱型ACh受体或musk受体的自身免疫攻击3。先天形式的肌无力也是已知的5。对于具有神经肌肉传递失败的病症(Lambert Eaton综合征、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症和重症肌无力)而言常见的是由ACh受体激活产生的电流显著减少，因此EPP不足以触发肌纤维动作电位。
神经肌肉阻断剂也通过拮抗ACh受体来减少EPP。在肌肉兴奋性降低的CIM中，EPP可能具有正常的幅度，但是它们仍然不足以触发肌纤维动作电位，这是因为动作电位激发的膜电位阈值由于肌纤维中的电压门控Na+通道的功能丧失而变得更加去极化。
虽然ACh释放(Lambert Eaton、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症)、ACh受体功能(重症肌无力、神经肌肉阻滞)和电压门控Na+通道的功能(CIM)是NMJ处的突触传递中的必要组成部分，但是EPP的幅度也受在肌纤维的NMJ区域中流动的抑制性电流的影响。这些电流倾向于通过ACh受体相较于兴奋性电流占优势，并且预期它们由此倾向于降低EPP幅度。在肌纤维中携带这种抑制性膜电流的最重要的离子通道是肌肉特异性ClC-1Cl-离子通道(Kwieciński H,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Membrane currents in human intercostalmuscle at varied extracellular potassium.Muscle Nerve.1984,7,465-469；Kwieciński H,Lehmann-Horn F,Rüdel R.Drug-induced myotonia in human intercostalmuscle.Muscle Nerve.1988,11,576-581；Pedersen,T.H.,F.de Paoli和O.B.Nielsen.Increased excitability of acidified skeletal muscle:role ofchloride conductance.J.Gen.Physiol.,2005,125,237-246)。
ACh酯酶(AChE)抑制剂传统上用于治疗重症肌无力。这种治疗导致大多数患者有所改善，但与副作用相关，其中一些是严重的(Mehndiratta MM,Pandey S,KuntzerT.Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis.CochraneDatabase Syst Rev.2014,Oct 13；10)。由于ACh是自主神经系统中的一种输入神经递质，延缓它的分解可导致胃部不适、腹泻、流涎和肌肉痉挛。过量是一个严重的问题，因为它会导致肌肉瘫痪和呼吸衰竭，这种情况通常被称为胆碱能危象。尽管AChE抑制剂存在严重的副作用，但是这些药物是当今治疗许多涉及神经肌肉损伤的病症的选择。在吡啶斯的明(拟副交感神经药和可逆ACHE抑制剂)不足的患者中，使用皮质类固醇治疗(泼尼松)和免疫抑制治疗(硫唑嘌呤)。血浆置换可用于获得快速但短暂的改善。
不幸的是，所有目前使用的用于治疗重症肌无力的药物疗法都与有害的长期后果有关(Howard,J.F.Jr.Adverse drug effects on neuromuscular transmission.SeminNeurol.1990,10,89–102)，尽管有研究在识别新的疗法(Gilhus,N.E.New EnglandJournal of Medicine,2016,375,2570-2581)。
ClC-1离子通道(Pedersen,T.H.,Riisager,A.,Vincenzo de Paoli,F.,Chen,T-Y,Nielsen,O.B.Role of physiological ClC-1Cl-ion channel regulation for theexcitability and function of working skeletal muscle.J.Gen.Physiol.2016,147,291-308)正逐渐成为潜在药物的靶标，尽管其潜力尚未实现。
对于ClC-1离子通道的各种配体已有出版物，见例如：Liantonio,A.,Accardi,A.,Carbonara,G.,Fracchiolla,G.,Loiodice,F.,Tortorella P,Traverso S,Guida P,Pierno S,De Luca A,Camerino DC,Pusch M.Molecular requisites for drug bindingto muscle CLC-1and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkylderivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid.Mol.Pharmacol.,2002,62,265-271和Liantonio,A.et al.,Structural requisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionicacid analogues for activity on native rat skeletal muscle chlorideconductance and on heterologously expressed CLC-1.Br。J.Phamacol.,2003,129,1255-1264。
以下文章中，Liantonio,A.,Pusch,M.,Picollo,A.,Guida,P.,De Luca,A.,Pierno,S.,Fracchiolla,G.,Loiodice,F.,Tortorella,P.,Conte-Camerino,D.Investigations of pharmacologic properties of the renal CLC-K1 chloridechannel co-expressed with barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy)propionicacid derivatives and other structurally unrelated chloride hannelsblockers.Journal of the American Society of Nephrology,2004,15,13-20，公开了CLC-K1氯化物通道的配体。
在Bettoni,G.,Ferorelli,S.,Loiodice,F.,Tangari,N.,Tortorella,V.,Gasparrini,F.,Misiti,D.,Villani,C.Chiralα-substitutedα-aryloxyacetic acids:synthesis,absolute configuration,chemical resolution,and direct separation byHPLC.Chirality,1992,4,193-203中,研究了一些其他取代的苯氧基乙酸。
在出版物Pusch,M.,Liantonio,A.,Bertorello,L.,Accardi,A.,De Luca,A.,Pierno,S.,Tortorella,V.,Conte-Camerino,D.Pharmacological characterization ofchloride channels belonging to the ClC family by the use of chiral clofibricacid derivatives.Molecular Pharmacology,2000,58,498–507中，作者公开了2-(p-氯苯氧基)丙酸对映体对CLC-1和CLC-2离子通道的影响。
在文章Ferorelli,S.,Loiodice,F.,Tortorella,V.,Conte-Camerino,D.,DeLuca,A.M.Carboxylic acids and skeletal muscle chloride channel conductance:effects on the biological activity induced by the introduction of methylgroups on the aromatic ring of chiralα-(4-chloro-phenoxy)alkanoic acids,Farmaco,2001,56,239–246中，对(4-氯-苯氧基)链烷酸的衍生物的骨骼肌氯化物电导进行了测试。
在出版物Conte-Camerino,D.,Mambrini,M.,DeLuca,A.,Tricarico,D.,Bryant,S.H.,Tortorella,V.,Bettoni,G.Enantiomers of clofibric acid analogs haveopposite actions on rat skeletal muscle chloride channels,Pfluegers Archiv.,1988,413,105–107中,研究了氯纤维酸对映体，以及Feller,D.R.,Kamanna,V.S.,Newman,H.A.I.，Romstedt,K.J.,Witiak,D.T.,Bettoni,G.,Bryant,S.H.,Conte-Camerino,D.,Loiodice,F.,Tortorella,V.Dissociation of hypolipidemic and antiplateletactions from adverse myotonic effects of clofibric acid relatedenantiomers.Journal of Medicinal Chemistry,1987,30,1265-1267。
Edoardo Aromataris在其博士学位论文“Pharmacology of the ClC-1ChlorideChannel”中研究了4-氯苯氧基异丁酸衍生物，见https：//digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.pdf。
在WO 2005/105727中，Sandham等人报道了一系列取代的苯氧乙酸，包括2-(4-氯-2-环庚基苯氧基)乙酸，作为CRTh2受体拮抗剂，用于治疗炎症或过敏性病况。
在WO 2006/037982中，Bonnert等人描述了一组用于治疗呼吸道病症的取代的苯氧基乙酸。
在US 2006/0211765中，Pairaudeau等人报告了另一系列的取代联苯氧基乙酸，用于治疗呼吸道病症。
在WO 2016/202341中，Pedersen等人报告了一系列苯氧丙酸和相关化合物，这些化合物似乎会阻塞ClC-1离子通道，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症。但是，它们具有本发明中的替代结构特征。
在WO 2004/002925中，Kim等人报告了一种制备(R)-芳氧基丙酸酯的方法。
在WO 2012/020567中，Morita等人报告了使用酰基哌嗪衍生物作为TTX-S阻滞剂为人们治疗疼痛。
在出版物Buchinger et al.Chirally functionalized anion-exchange typesilica monolith for enantiomer separation of 2-aryloxypropionic acidherbicides by nonaqueous capillary electrochromatography,Electrophoresis2009,30,3804–3813中，外消旋2-芳氧基丙酸经手性分离。
在出版物Hsiao,Y.L.and Chen,S.LC Separation of Enantiomers on Silica-Bonded Thiostrepton Derivatives,Chromatographia 2009,70,1031-8中，外消旋2-芳氧基丙酸经手性分离。
在出版物Kato et al.Microbial Deracemization of r-SubstitutedCarboxylic Acids:Substrate Specificity and Mechanistic Investigation,J.Org.Chem.2003,68,7234-7242中，对2-苯氧丙酸进行了微生物脱氨处理，生成(R)-对映体。
在FR 2 360 251中,Scott，R.M.和Armitage,G：D公开了2-苯氧基丙酸酯的外消旋体和(R)-对映体。
发明概述
本发明包括一系列通过抑制ClC-1通道缓解神经肌肉接头病症的化合物。
已经发现，一组抑制ClC-1离子通道的新颖化合物能够恢复神经肌肉传递，如通过在本文所述的生物学模型中研究该组化合物所产生的数据所证明的。因此，这些化合物构成了一组新的潜在药物，可用于治疗或改善由疾病或神经肌肉阻断剂引起的神经肌肉接头障碍中的肌无力和肌肉疲劳。
因此，本发明涉及发现新的ClC-1离子通道抑制剂，其用于治疗一系列病况，例如逆转阻断、ALS和肌无力病况，其中神经系统的肌肉激活受到损害，并且无力和疲劳症状明显。
一方面，本发明涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000061
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，以及任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基；
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基；
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；
以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
另一方面，本发明涉及一种包含如本文定义的化合物的组合物，及其用于例如治疗、改善和/或预防神经肌肉病症的用途，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
附图的简要说明
图1：图A显示当插入到单个骨骼肌纤维中以进行Gm测定时，三个微电极(V1、V2和V3)的定位的示意图。请注意，附图中仅示出了刺穿的纤维，尽管它是包含许多这种纤维的完整肌肉的部分。所有电极记录纤维的膜电位，两个外围电极用于注入电流(～30nA，50ms)。以已知的电极间距离(X1，X2和X3)插入电极。插入后，电流首先通过V1电极，然后通过V3电极。膜电压的最终偏转由其他电极测量。测量膜电位的稳态偏差，并将其除以注入电流的大小(-30nA)，以获得转移电阻。接下来将这些相对于电极间的距离作图，并拟合到指数函数(图B)，可以从中使用线性索理论(linear cable theory)计算出Gm。在暴露于浓度增加的化合物A-19期间，对肌肉中的几根肌纤维重复图A和B中描述的方法，每个浓度约10根纤维。图C中，将每个浓度下的平均Gm作为化合物浓度的函数作图，并拟合为4参数S形函数，由此获得化合物的EC50值(虚线)。
图2：图A显示了暴露于化合物A-19之前和之后的代表性力迹线。在1)添加神经肌肉阻断剂之前的对照条件下，典型肌肉刺激至收缩时力迹线，在2)用筒箭毒碱温育90分钟后，典型肌肉刺激至收缩时对刺激响应的力的迹线。这里肌肉显示严重的神经肌肉传递障碍，以及3)加入50μM化合物A-19之后，肌力的响应。图B显示相对于其初始力来自3块肌肉的平均力(AUC)。图A(1、2、3)中显示的迹线分别对应于图B中的虚线。因此，由于在筒箭毒碱中温育90分钟而失去了力，并且随后在添加化合物A-19时恢复了力。
图3：图A显示了用于在表达人ClC-1通道的CHO细胞的全细胞膜片中引起电流的电压方案(voltage protocol)。图B显示了来自表达人ClC-1通道的膜片CHO细胞的代表性全细胞电流迹线。电流通过施用图A中所示的电压方案引发。
图4：图A显示了在表达ClC-1的CHO细胞中，应用100μM ClC-1抑制剂、9-蒽羧酸(9-AC，Sigma A89405)之前(圆圈)和之后(方块)的代表性恒定电流密度I/V图。图B显示在施加100μM 9-AC之前(圆圈)和之后(方块)，来自与图A中所示相同的表达ClC-1的CHO细胞的瞬时尾电流密度的I/V图。
图5：图5显示了在施加100μM 9-AC之前(圆圈)和之后(方块)来自表达ClC-1的CHO细胞膜片的归一化瞬时尾电流的代表性图。将每个电压阶跃的瞬时尾电流归一化为(+)120mV电压阶跃后获得的最大尾电流，拟合Boltzmann函数以确定半激活电位V1/2。
发明详述
定义
术语“C1-4-烷基”是指具有1-4个碳原子的支链或直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-基和丁-2-基。
术语“C1-4-烯基”是指具有1-4个碳原子的支链或直链烯基，其中两个碳原子通过双键连接，包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基。
术语“C1-4-炔基”是指具有1-4个碳原子的支链或直链炔基，其中两个碳原子通过三键连接，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“C3-4-环烷基”是指具有三至四个碳原子的基团，包括但不限于环丙基、环丁基和环丙基甲基。
如本文所用，术语“半衰期”是化合物失去其药理活性的一半的时间。术语“血浆半衰期”是指化合物在血浆中失去其药理活性一半的时间。
术语“治疗”是指抗击疾病或病症。如本文所用，“治疗”包括对如本文所描述的疾病或病症的症状或病理的任何期望的影响，并且可以包括所治疗疾病或病症的一种或多种可测量标志物的甚至最小的改变或改善。“治疗”并不一定表示已完全根除或治愈该疾病或病症或其相关症状。在一些实施方案中，术语“治疗”涵盖改善和预防。
术语“改善”是指疾病或病况的症状的严重性的缓和。患者病况的改善，或努力矫正或至少使难以忍受的与患者病况相关的状况更可接受的活动被认为是"改善性"治疗。
术语“防止”是指阻止、避免、排除、制止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过预先行动。
术语“逆转”是指化合物恢复骨骼肌的神经刺激力的能力，该骨骼肌离体或体内暴露于非去极化的神经肌肉阻断剂或另一种能够抑制神经肌肉传递的药物。
术语“酯水解试剂”是指能够通过消除原始酯的醇部分而将酯官能团转化为羧酸的化学试剂，包括但不限于酸、碱、氟化物源、PBr3、PCl3和脂肪酶。
术语“非去极化的阻断剂”是指通过阻断受体上的乙酰胆碱结合位点来拮抗在突触后肌纤维膜上乙酰胆碱受体的激活的药剂。这些药物被用来阻止神经肌肉传递并引起与手术有关的肌肉瘫痪。
术语“具有神经肌肉功能障碍的肌肉中的力量恢复”是指化合物暴露于筒箭毒碱的亚最大浓度(115nM)90分钟后，在神经刺激的健康大鼠肌肉中恢复收缩力的能力。力量恢复被量化为在该化合物回收筒箭毒碱之前的力的百分比。
术语“总膜电导(Gm)”是离子穿过肌纤维表面膜的能力的电生理指标。它反映了在静息肌纤维中活跃的离子通道的功能，其中已知ClC-1在大多数动物物种中贡献约80％。
化合物
在本发明的范围内提供了用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症的化合物，其特征在于降低神经肌肉功能。如本文所公开的，抑制ClC-1改善或恢复了神经肌肉功能。本发明的化合物包括能够抑制ClC-1通道从而改善或恢复神经肌肉功能的化合物。
一方面，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000101
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，以及任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；且
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基；
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基；
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；
以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是Et，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、-CN或-CF3。在一个实施方案中，当R2是Cl，R3是Me，R4是Me、Et、环己基、环戊基或正丁基，R5是H，R6是H，且n是1，则R1不是Cl。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、I、-CH3或-CF3。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是Et、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是环丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基环丁-3-基。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000121
其中：
-R1选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H或C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；且
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
一方面，本发明涉及式(IIa)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000131
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基；
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基；
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；
以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是Et，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、-CN或-CF3。在一个实施方案中，当R2是Cl，R3是Me，R4是Me、Et、环己基、环戊基或正丁基，R5是H，R6是H，且n是1，则R1不是Cl。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、I、-CH3或-CF3。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是Et、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是环丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基环丁-3-基。
一方面，本发明涉及式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000141
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H和C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；以及
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
一方面，本发明涉及式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000151
其中：
-R1选自Cl、Br和I；
-R2选自氘、F、Cl、Br、I和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000161
其中：
-R1选自Cl、Br和I；
-R2选自氘、F、Cl、Br和I；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000162
其中：
-R1是Br、Cl或I；
-R2独立地为氘、F、Cl、Br或I；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000171
其中：
-R1是Br、Cl或I；
-R2独立地为氘、F、Cl、Br或I；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000172
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
-R1选自Cl和Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；且
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
-R1是Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；以及
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-5环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基，或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基和–S-CH3；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br和I；
R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基，它们各自可任选被一个或多个氘取代；
R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R6选自氢和氘；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，R1选自F、Cl、Br和I，例如R1选自Cl和Br。在一个实施方案中，R1是Br。
在一个实施方案中，R2选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟。在一个实施方案中，R2选自F、Cl和Br。在一个实施方案中，R2是氘或F，例如氘。在一个实施方案中，R2是氢或氘。在另一实施方案中，R2是肟，例是醛肟。所述肟可以被C1烷基取代。
在某些实施方案中，R1不同于R2，例如R1是Cl且R2是F；R1是Cl且R2是Br；例如R1是Cl且R2是H；例如R1是Cl且R2是D；例如R1是Br且R2是F；例如R1是Br且R2是Cl；例如R1是Br且R2是H；例如R1是Br且R2是D。
在某些实施方案中，R1和R2相同，例如R1是Cl且R2是Cl或例如R1是Br且R2是Br。
在一个实施方案中，R3选自C1-3烷基和C3-4环烷基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3选自C1-3烷基和C3-4环烷基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0且R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，所述C1-3烷基是甲基。
在一个实施方案中，R3选自C2-3烷基和C3-4环烷基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3选自C2-3烷基和C3-4环烷基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0且R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
在一个实施方案中，R3选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基；例如R3是甲基。在一个实施方案中，R3是乙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0且R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；例如R3是乙基。在一个实施方案中，R3是正丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3是异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3是正丙基或异丙基。
在一个实施方案中，R3是被一个或多个F取代的C1-5烷基。因此，在一个实施方案中，R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基。在一个实施方案中，R3选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3，优选-CH2F。在一个实施方案中，R3选自氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基、(1R)-1-氟乙-1-基、(1S)-1,2-二氟乙-1-基、(1R)-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S)-1-氟丙-1-基、(1R)-1-氟丙-1-基、(2S)-2-氟丙-1-基、(2R)-2-氟丙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基和2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。在一个实施方案中，R3选自氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基和(1R)-1-氟乙-1-基。
在一个实施方案中，R3是环丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的环丙基甲基。在一个实施方案中，R3是环丁基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
在一个实施方案中，R3是C3-5环烷基，其任选被一个或多个F取代。因此，在一个实施方案中，R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基，它们任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，R3是C2-5烯基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，所述C2-5烯基是环烯基。在一个实施方案中，R3选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基，任选被一个或多个F取代。
在一个实施方案中，R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。在一个实施方案中，R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基。
在一个实施方案中，R5独立地为氘或F。在一个实施方案中，R3被一个或多个氘取代，例如R3选自三氘代甲基、1，2-二氘代乙基和1,1,2,2-四氘代乙基。
在一个实施方案中，R3被一个F取代。
在一个实施方案中，R3任选被一个或多个-OC1-5烷基取代，-OC1-5烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；例如R3任选被一个或多个-OMe取代，-OMe任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；例如R3任选被一个或多个-OEt取代，-OEt任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代；或者例如R3任选被一个或多个-OC3-5环烷基取代，-OC3-5环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
在一个实施方案中，R4是H，形成酸。在一个实施方案中，所述酸去质子化。该去质子化酸可与阳离子例如碱金属阳离子相互作用。在一个实施方案中，R4是钠抗衡离子。
在一个实施方案中，R6是H。在另一实施方案中，R6是D。
在一个实施方案中，n是整数0、1、2、3或4，例如n是0；例如n是1；例如n是2。
在一个实施方案中，
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H和C1-5烷基，优选H；
-n是0；
或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物。
在一个实施方案中，
-R1是Cl；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，
R1是Cl；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
在一个实施方案中，
R1是Cl；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，
-R1是Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
在一个实施方案中，
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
在具体实施方案中，所述化合物选自：
Figure GDA0002586633420000281
Figure GDA0002586633420000291
Figure GDA0002586633420000301
Figure GDA0002586633420000311
Figure GDA0002586633420000321
Figure GDA0002586633420000331
Figure GDA0002586633420000341
Figure GDA0002586633420000351
Figure GDA0002586633420000361
Figure GDA0002586633420000371
在具体实施方案中，所述化合物选自：
(2R)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯；
(2R)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亚氨基)甲基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸；
2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯；
2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯
(2S)-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
2-(4-溴苯氧基)-2-环戊基乙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸钠；
(2S)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸钠；
(2S)-2-(4-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氰基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-[4-(甲基硫基)苯氧基]丙酸钠；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯；
2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯；
(2S)-2-(4-氯苯甲酸)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S,3E)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(2-2H)丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2H2)丁酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2H)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S)-2-环丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸,
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丙基乙酸,
(2R,3R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，和
(2R,3R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
治疗方法
一方面，本发明涉及本文定义的化合物在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症中的用途。一方面，本发明涉及本文定义的化合物在逆转和/或改善神经肌肉阻滞中的用途。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症中的用途。一方面，本发明涉及式(I)的化合物在逆转和/或改善神经肌肉阻滞中的用途。
一方面，本发明涉及式(Ia)的化合物在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症中的用途。一方面，本发明涉及式(Ia)的化合物在逆转和/或改善神经肌肉阻滞中的用途。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物在治疗、改善和/或预防神经肌肉病症中的用途。一方面，本发明涉及式(VII)的化合物在逆转和/或改善神经肌肉阻滞中的用途。
因此，一方面，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；
以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是Et，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、-CN或-CF3。在一个实施方案中，当R2是Cl，R3是Me，R4是Me、Et、环己基、环戊基或正丁基，R5是H，R6是H，且n是1，则R1不是Cl。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、I、-CH3或-CF3。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是Et、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是环丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基环丁-3-基。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H或C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；以及
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
一方面，本发明涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；
以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基。
在一个实施方案中，当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是Et，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、-CN或-CF3。在一个实施方案中，当R2是Cl，R3是Me，R4是Me、Et、环己基、环戊基或正丁基，R5是H，R6是H，且n是1，则R1不是Cl。
在一个实施方案中，当R3是Me，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、I、-CH3或-CF3.
在一个实施方案中，当R1是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是Et、正丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是环丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基环丁-3-基。
一方面，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H和C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；以及
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
一方面，本发明涉及式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于在逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1选自Cl、Br和I；
R2选自氘、F、Cl、Br、I和任选被C1烷基取代的-肟；
R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1选自Cl、Br和I；
R2选自氘、F、Cl、Br和I；
R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或，用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1是Br、Cl或I；
-R2独立地为氘、F、Cl、Br或I；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1是Br、Cl或I；
-R2独立地为氘、F、Cl、Br或I；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1选自Cl和Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
-R1是Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；且
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3；
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-5环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；以及
n是0。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基，或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
一方面，本发明涉及式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞，其中：
R1选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基和–S-CH3；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br和I；
R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基，它们各自可任选被一个或多个氘取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R6选自氢和氘；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
在一个实施方案中，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的化合物选自化合物A-1、化合物A-2、化合物A-3、化合物A-4、化合物A-5、化合物A-6、化合物A-7、化合物A-8、化合物A-9、化合物A-10、化合物A-11、化合物A-12、化合物A-13、化合物A-14、化合物A-15、化合物A-16、化合物A-17、化合物A-18、化合物A-19、化合物A-20、化合物A-21、化合物A-22、化合物A-23、化合物A-24、化合物A-25、化合物A-26、化合物A-27、化合物A-28、化合物A-29、化合物A-30、化合物A-31、化合物A-32、化合物A-33、化合物A-34、化合物A-35、化合物A-36、化合物A-37、化合物A-38、化合物A-39、化合物A-40、化合物A-41、化合物A-42、化合物A-43、化合物A-44、化合物A-45、化合物A-46、化合物A-47、化合物A-48、化合物A-49、化合物A-50、化合物A-51、化合物A-52、化合物A-53、化合物A-54、化合物A-55、化合物A-56、化合物A-57和化合物A-58。
在一个实施方案中，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的化合物选自：
(2R)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯；
(2R)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亚氨基)甲基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸；
2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯；
2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯
(2S)-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
2-(4-溴苯氧基)-2-环戊基乙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸钠；
(2S)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸钠；
(2S)-2-(4-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氰基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-[4-(甲基硫基)苯氧基]丙酸钠；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯；
2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯；
(2S)-2-(4-氯苯甲酸)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S,3E)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(2-2H)丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2H2)丁酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2H)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S)-2-环丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸，
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丙基乙酸，
(2R,3R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸，以及
(2R,3R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
在一个实施方案中，为了向患者给药时增加其半衰期，特别是其血浆半衰期，对本发明的化合物或用于本发明的化合物进行了修饰。
在一个实施方案中，本发明的化合物或用于本发明的化合物还包含与所述化合物缀合的部分，由此生成部分-缀合的化合物。在一个实施方案中，所述部分-缀合的化合物具有比非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期更长的血浆和/或血清半衰期。
在一个实施方案中，与本发明的化合物或用于本发明的化合物缀合的部分是一种或多种选自白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段的部分。
神经肌肉病症
本发明的化合物或用于本发明的化合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，或逆转由非去极化神经肌肉阻断剂或抗生素引起的神经肌肉阻滞。
本发明的发明人已经显示，对ClC-1通道的抑制增强神经肌肉传递。因此，ClC-1功能可能在受损的神经肌肉传递的状况下导致肌无力。
因此，在本发明的一个实施方案中，本文中描述的化合物或用于本发明的化合物抑制ClC-1通道。因此，可以理解，式(I)的化合物和/或用于本发明的式(I)的化合物抑制ClC-1通道。
神经肌肉病症还可包括神经肌肉功能障碍。
神经肌肉病症包括例如具有肌无力和疲劳症状的病症。此类病症可包括神经肌肉传递安全系数降低的病况。在一个实施方案中，神经肌肉病症是运动神经元病症。运动神经元病症是神经肌肉传递安全性降低的病症。在一个实施方案中，运动神经元病症选自肌萎缩性侧索硬化(ALS)(Killian JM,Wilfong AA,Burnett L,Appel SH,BolandD.Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS.MuscleNerve,1994,17,747-754)、脊髓性肌萎缩症(SMA)(Wadman RI,Vrancken AF,van den BergLH,van der Pol WL.Dysfunction of the neuromuscular junction in spinalmuscular atrophy types 2and 3.Neurology,2012,79,2050-2055)、夏科-马利牙病(Bansagi B,Griffin H,Whittaker RG,Antoniadi T,Evangelista T,Miller J,Greenslade M,Forester N,Duff J,Bradshaw A,Kleinle S,Boczonadi V,Steele H,Ramesh V,Franko E,Pyle A,Lochmüller H,Chinnery PF,Horvath R.Geneticheterogeneity of motor neuropathies.Neurology,2017,28；88(13):1226-1234)、X连锁的脊髓和延髓肌萎缩(X-linked spinal and bulbar muscular atrophy)(Yamada,M.,Inaba,A.,Shiojiri,T.X-linked spinal and bulbar muscular atrophy withmyasthenic symptoms.Journal of the Neurological Sciences,1997,146,183-185)、Kennedy病症(Stevic,Z.,Peric,S.,Pavlovic,S.,Basta,I.,Lavrnic,D.,Myasthenicsymptoms in a patient with Kennedy's disorder.Acta Neurologica Belgica,2014,114,71-73)、多灶性运动神经病(Roberts,M.,Willison,H.J.,Vincent,A.,Newsom-Davis,J.Multifocal motor neuropathy human sera block distal motor nerve conductionin mice.Ann Neurol.1995,38,111-118)、Guillain-Barré综合征(Ansar,V.,Valadi,N.Guillain-BarréSyndrome Prim.Care,2015,42,189-193)、脊髓灰质炎(Trojan,D.A.,Gendron,D.,Cashman,N.R.Electrophysiology and electrodiagnosis of the post-polio motor unit.Orthopedics,1991,14,1353-1361，以及Birk T.J.Poliomyelitis andthe post-polio syndrome:exercise capacities and adaptation-current research,future directions,and widespread applicability.Med.Sci.Sports Exerc.,1993,25,466-472)、脊髓灰质炎后期综合症(Garcia,C.C.,Potian,J.G.,Hognason,K.,Thyagarajan,B.,Sultatos,L.G.,Souayah,N.,Routh,V.H.,McArdle,J.J.Acetylcholinesterase deficiency contributes to neuromuscular junctiondysfunction in type 1diabetic neuropathy.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2012,15,E551–561)和少肌症(sarcopenia)(Gilmore K.J.,Morat T.,Doherty T.J.,RiceC.L.,Motor unit number estimation and neuromuscular fidelity in 3stages ofsarcopenia.201755(5):676-684)。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。在另一优选实施方案中，神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。在另一优选实施方案中，神经肌肉病症是夏科-马利牙病(CMT)。在另一优选实施方案中，神经肌肉病症是少肌症。在又一优选实施方案中，神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。
如上所述，神经肌肉病症包括例如具有肌无力和疲劳症状的病症。此类病症可能包括例如糖尿病(Burton,A.Take your pyridostigmine:that's an(ethical？)order！Lancet Neurol.,2003,2,268)。
在一个实施方案中，本发明的化合物或用于本发明的化合物用于预防神经肌肉病症。本发明的化合物或用于本发明的化合物例如可用于预防已知引起肌无力和疲劳症状的神经气体(Kawamura,Y.,Kihara,M.,Nishimoto,K.,Taki,M.Efficacy of a half dose oforal pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome:three casereports.Pathophysiology,2003,9,189-194)。
在另一个实施方案中，神经肌肉病症是慢性疲劳综合征。慢性疲劳综合征(CFS)(Fletcher,S.N.,Kennedy,D.D.,Ghosh,I.R.,Misra,V.P.,Kiff,K.,Coakley,J.H.,Hinds,C.J.Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-termsurvivors of prolonged critical illness.Crit.Care Med.2003,31,1012–1016)是以衰弱症状为特征的医学病况的通用名称，包括成年人至少持续六个月的疲劳。CFS也可以称为全身性运动不耐受症(systemic exertion intolerance disorder，SEID)、肌痛性脑脊髓炎(ME)、病毒后疲劳综合征(PVFS)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)或其他几种术语。CFS症状包括劳累后的不适；不能恢复体力的睡眠、广泛的肌肉和关节疼痛、身体疲惫和肌无力。
在又一个实施方案中，神经肌肉病症是危重病多发性神经病(AngeliniC.Spectrum of metabolic myopathies.Biochim.Biophys.Acta.,2015,1852,615–621)或CIM(Latronico,N.,Bolton,C.F.Critical illness polyneuropathy and myopathy:amajor cause of muscle weakness and paralysis.Lancet Neurol.2011,10,931-941)。危重病多发性神经病和CIM是危重病患者中发展的广泛的肌无力和神经功能障碍的重叠综合征。
神经肌肉病症还可以包括代谢性肌病(Milone,M.,Wong,L.J.Diagnosis ofmitochondrial myopathies.Mol.Genet.Metab.,2013,110,35–41)和线粒体肌病(Srivastava,A.,Hunter,J.M.Reversal of neuromuscular block.Br.J.Anaesth.2009,103,115–129)。代谢性肌病是由主要影响肌肉的生化代谢的缺陷引起的。这些可能包括糖原贮积症、脂质贮积症和3-磷酸肌酸贮积症。线粒体肌病是一种与线粒体病症有关的肌病。线粒体肌病的症状包括肌肉和神经系统的问题，例如肌无力、运动不耐受、听力损失以及平衡和协调的问题。
在另一个实施方案中，神经肌肉病症是周期性麻痹，特别是低血钾周期性麻痹，低血钾周期性麻痹是骨骼肌兴奋性病症，表现为经常由运动、压力或富含碳水化合物的膳食触发的虚弱的反复发作(Wu,F.,Mi,W.,Cannon,S.C.,Neurology,2013,80,1110-1116；和Suetterlin,K.et at,Current Opinion Neurology,2014,27,583-590)或高血钾周期性麻痹，高血钾周期性麻痹是一种遗传性常染色体显性遗传病症，会影响肌肉细胞中的钠通道以及调节血液中钾水平的能力(Ammat,T.et at,Journal of General Physiology,2015,146,509-525)。在一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是一种肌无力病況。肌无力病况以肌无力和神经肌肉传递障碍为特征。先天性重症肌无力是由几种类型的神经肌肉接头处缺陷引起的遗传性神经肌肉病症(Finlayson,S.,Beeson,D.,Palace,J.Congenitalmyasthenic syndromes:an update.Pract.Neurol.,2013,13,80–91)。
重症肌无力和Lambert-Eaton综合征(Titulaer MJ,Lang B,VerschuurenJJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome:from clinical characteristics totherapeutic strategies.Lancet Neurol.2011,10,1098-107)也是肌无力病况的例子。重症肌无力是自身免疫性或先天性神经肌肉病症，导致波动性的肌无力和疲劳。在最常见的情况下，肌肉无力是由在突触后神经肌肉接头处阻断ACh受体的循环抗体引起的，其抑制神经递质ACh对神经肌肉接头处的烟碱型Ach-受体的兴奋作用(Gilhus,N.E.,Owe,J.F.,Hoff,J.M.,Romi,F.,Skeie,G.O.,Aarli,J.A.Myasthenia Gravis:A Review ofAvailable Treatment Approaches,Autoimmune Diseases,2011,Article ID 84739)。Lambert-Eaton肌无力综合征(也称为LEMS，Lambert–Eaton综合征或Eaton–Lambert综合征)是一种罕见的自身免疫性病症，其特征在于肢体的肌肉无力。这是自身免疫反应的结果，其中形成针对在神经肌肉接头中的突触前电压门控钙通道以及可能的其它神经末梢蛋白的抗体。
因此，在本发明的一个实施方案中，神经肌肉病症是重症肌无力。在另一个优选的实施方案中，神经肌肉病症是Lambert–Eaton综合征。
神经肌肉阻滞用于一般麻醉下的手术。逆转剂用于在这种阻滞之后更快速和更安全地恢复肌肉功能。手术中阻滞后的过度肌无力的并发症可能导致手术后机械通气的延迟切断和呼吸系统并发症。由于这种并发症对手术结果和患者未来生活质量具有显著影响，因此需要改进的逆转剂(Murphy GS,Brull SJ.Residual neuromuscular block:lessonsunlearned.Part I:definitions,incidence,and adverse physiologic effects ofresidual neuromuscular block.Anesth Analg.2010111(1):120-8)。因此，在一个实施方案中，神经肌肉病症经由神经肌肉阻断剂诱导。在一个特定的实施方案中，神经肌肉病症是手术后神经肌肉阻滞引起的肌无力。在另一个优选实施方案中，本发明的化合物或用于本发明的化合物用于逆转和/或改善手术后神经肌肉阻滞。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是药物诱导的。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是由抗生素诱导的。在一个实施方案中，神经肌肉阻滞是由非去极化的神经肌肉阻断剂诱导的。
药物制剂
在一个实施方案中，提供了包含根据本发明的化合物或用于本发明的化合物的组合物。根据本发明的组合物用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。因此，优选本文所述的组合物和化合物是药学上可接受的。在一个实施方案中，本文所述的组合物为药物制剂的形式。在一个实施方案中，本文所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
联合疗法
本发明的组合物可以包含其它活性成分/试剂或其它组分以增加组合物的效用。因此，在一个实施方案中，组合物还包含至少一种其它活性剂。可以理解，活性剂适用于治疗、预防或改善所述神经肌肉病症。
在一个优选的实施方案中，活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。所述乙酰胆碱酯酶抑制剂可以例如选自：δ-9-四氢大麻酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜隆(edrophonium)、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。
优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自新斯的明、毒扁豆碱和吡啶斯的明。乙酰胆碱酯酶抑制剂优选新斯的明或吡啶斯的明。
活性剂也可以是一种免疫抑制药物。免疫抑制药物是抑制或减少身体的免疫系统的强度的药物。它们也被称为抗排斥药物。免疫抑制药物包括但不限于糖皮质激素、皮质类固醇、细胞抑制剂、抗体和作用于亲免蛋白的药物。在一个实施方案中，活性剂是泼尼松。
活性剂也可以是用于抗肌强直治疗的药剂。这样的药剂包括例如电压门控Na+通道的阻断剂和氨基糖苷类。
活性剂也可以是用于逆转手术后的神经肌肉阻滞的药剂。这样的药剂包括例如新斯的明或suggammadex(Org 25969,tradename Bridion)。活性剂还可以是用于增加肌肉中收缩细丝的Ca2+敏感性的药剂。这样的药剂包括tirasemtiv和CK-2127107(Hwee,D.T.,Kennedy,A.R.,Hartman,J.J.，Ryans,J.,Durham,N.,Malik,F.I.,Jasper,J.R.The small-molecule fast skeletal troponin activator,CK-2127107,improves exercisetolerance in a rat model of heart failure.Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,2015,353,159–168)。
活性剂还可以是通过阻断突触前末梢中的电压门控K+通道来增加ACh释放的药剂。这样的药剂包括3,4-氨基吡啶。
方法
一方面，本发明涉及治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的本文定义的化合物或用于本文的化合物。
一方面，本发明涉及逆转和/或改善神经肌肉阻滞的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的本文定义的化合物或用于本文的化合物。
一方面，本发明涉及恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的本文定义的化合物或用于本文的化合物。
有需要的人可以是具有神经肌肉病症的人或具有正发展神经肌肉病症风险的人或具有肌无力和/或疲劳症状的人。在另一个实施方案中，有需要的人是神经肌肉传递安全性降低并且在神经肌肉阻滞后恢复延长的人。神经肌肉病症的类型在上文中定义。在一个优选的实施方案中，该人具有肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、重症肌无力或Lambert-Eaton综合征。
治疗有效量是在服用者中产生治疗反应或所需效果的量。给药途径、制剂和剂量可由本领域技术人员优化。
治疗方法可以与已知治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的其它方法联合。治疗方法可以例如与上文提及的任何药剂的给药联合。在一个实施方案中，治疗与乙酰胆碱酯酶抑制剂例如新斯的明或吡啶斯的明的给药联合。
本发明的另一方面涉及如本文定义的化合物用于制造用于治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的药物的用途。
另一方面涉及如本文定义的化合物用于制造用于逆转和/或改善手术后的神经肌肉阻滞的药物或逆转剂的用途。
制造方法
一方面，本发明涉及制造式(I)的化合物和/或使用的式(I)的化合物的方法。
一种用于制造本发明的化合物或用于本发明的化合物的方法包括以下步骤：
使式(VIII)的化合物首先与能够将醇(OH)转化为离去基团的试剂反应
Figure GDA0002586633420000601
其中R3如本文所定义且R6为保护基，例如选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
接着与式(VII)的化合物反应，
Figure GDA0002586633420000611
其中R1、R2和n如本文所定义且Y为O，
以产生式(IX)的化合物
Figure GDA0002586633420000612
以及
使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，从而产生如本文所定义的化合物。
用于制造本发明的化合物或用于本发明的化合物的第二种方法包括以下步骤：
使式(XI)的化合物
Figure GDA0002586633420000613
其中R1、R2和n如本文所定义且Q为离去基团，例如选自氟和碘，与式(XII)的化合物反应，
Figure GDA0002586633420000614
其中R3如本文所定义且R6为保护基，例如选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
以产生式(X)的化合物，
Figure GDA0002586633420000621
其中Y是O；以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，从而产生如本文所定义的化合物。
另外，用于制造本发明的化合物或用于本发明的化合物的第三种方法包括以下步骤：
使式(XIII)的化合物
Figure GDA0002586633420000622
其中R3如本文所定义，Z为OH且R7为保护基，例如-Si-烷基，
首先与能够将醇(Z)转化为离去基团的试剂反应，接着与式(VII)的化合物反应，
Figure GDA0002586633420000623
其中R1，R2和n如本文所定义，且Y为O，
以产生式(XIV)的化合物，
Figure GDA0002586633420000631
使a)的产物化合物与醚裂解剂反应，从而产生式(XV)的化合物
Figure GDA0002586633420000632
以及
使b)的产物化合物与氧化剂反应，从而产生如本文所定义的化合物。
项目
1.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000633
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；以及
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4。
2.根据项目1的化合物，当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基。
3.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；以及当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
4.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基。
5.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中当R3是Me，R4是Et，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、-CN或-CF3，且当R2是Cl，R3是Me，R4是Me、Et、环己基、环戊基或正丁基，R5是H，R6是H，且n是1，则R1不是Cl。
6.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中当R3是Me，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R1不是F、Cl、Br、I、-CH3或-CF3.
7.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中R1是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是Et、正丙基或异丙基，且当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是环丙基、1,1-二氟乙-2-基、1-甲氧基丙-2-基或1-乙氧基环丁-3-基。
8.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000651
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H或C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；以及
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
9.根据项目1至0中任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(IIa)的化合物：
Figure GDA0002586633420000661
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；以及
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4。
10.根据项目1至0中任一项目的化合物，其中化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure GDA0002586633420000671
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C1-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H和C1-5烷基；
-R5独立地选自F和OH；以及
-n是整数0、1或2；
附带条件是当R1是Cl，R4是H，且n是0，则R3不是甲基或乙基。
11.根据项目1至0中任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(VII)的化合物：
Figure GDA0002586633420000672
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
12.根据项目1至11中任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(VII)的化合物，其中：
-R1选自Cl和Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
13.根据项目1至0中任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(VII)的化合物，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I；
-R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
-R3选自C1-5烷基和C3-5环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
-R6是氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
14.根据项目1至0中任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(VII)的化合物，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I；
-R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；以及
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；以及
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
15.根据前述任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(VII)的化合物，其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基和–S-CH3；
-R2选自氢、氘、F、Cl、Br和I；
-R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基，它们各自可任选被一个或多个氘取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R6选自氢和氘；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
16.根据前述任一项目的化合物，其中R4是H。
17.根据前述任一项目的化合物，其中R4是钠抗衡离子。
18.根据前述任一项目的化合物，其中n是0。
19.根据前述任一项目的化合物，其中n是1。
20.根据前述任一项目的化合物，其中n是2。
21.根据前述任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H和C1-5烷基，优选H；
-n是0。
22.根据项目6的化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
23.根据前述任一项目的化合物，其中R3是甲基。
24.根据前述任一项目的化合物，其中R3是乙基。
25.根据前述任一项目的化合物，其中R3是正丙基或异丙基。
26.根据前述任一项目的化合物，其中R3是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
27.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3，优选-CH2F。
28.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C2-5烯基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
29.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基，任选被一个或多个F取代。
30.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C3-5环烷基，任选被一个或多个F取代。
31.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基，任选被一个或多个F取代。
32.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环烯基，任选被一个或多个F取代。
33.根据前述任一项目的化合物，其中R2是氘。
34.根据前述任一项目的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(III)的化合物：
Figure GDA0002586633420000721
其中：
R1选自Cl、Br和I；
R2选自氘、F、Cl、Br、I和任选被C1烷基取代的-肟；
R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
R4选自H或C1-5烷基；优选H。
35.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
36.根据前述任一项目的化合物，其中R3是甲基。
37.根据前述任一项目的化合物，其中R3是乙基
38.根据前述任一项目的化合物，其中R3是正丙基或异丙基。
39.根据前述任一项目的化合物，其中R3是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
40.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3，优选-CH2F。
41.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C2-5烯基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
42.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基，任选被一个或多个F取代。
43.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C3-5环烷基，任选被一个或多个F取代。
44.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基，任选被一个或多个F取代。
45.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环烯基，任选被一个或多个F取代。
46.根据前述任一项目的化合物，其中R1不同于R2。
47.根据前述任一项目的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(IV)的化合物：
Figure GDA0002586633420000731
其中：
R1选自Cl、Br和I；
R2选自氘、F、Cl、Br和I；
R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
R4选自H或C1-5烷基；优选H。
48.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
49.根据前述任一项目的化合物，其中R3是甲基。
50.根据前述任一项目的化合物，其中R3是乙基。
51.根据前述任一项目的化合物，其中R3是正丙基或异丙基。
52.根据前述任一项目的化合物，其中R3是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
53.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3，优选-CH2F。
54.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C2-5烯基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
55.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基，任选被一个或多个F取代。
56.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C3-5环烷基，任选被一个或多个F取代。
57.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基，任选被一个或多个F取代。
58.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环烯基，任选被一个或多个F取代。
59.根据前述任一项目的化合物，其中R1不同于R2。
60.根据前述任一项目的化合物，其中n是2。
61.根据前述任一项目的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中化合物是式(V)或(VI)的化合物：
Figure GDA0002586633420000741
其中：
-R1是Br、Cl或I；
-R2独立地为氘、F、Cl、Br或I；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个F取代；以及
-R4选自H或C1-5烷基；优选H。
62.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
63.根据前述任一项目的化合物，其中R3是甲基。
64.根据前述任一项目的化合物，其中R3是乙基
65.根据前述任一项目的化合物，其中R3是正丙基或异丙基。
66.根据前述任一项目的化合物，其中R3是被一个或多个F取代的C1-5烷基。
67.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2和-CH2CF3，优选-CH2F。
68.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C2-5烯基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
69.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基，任选被一个或多个F取代。
70.根据前述任一项目的化合物，其中R3是C3-5环烷基，任选被一个或多个F取代。
71.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丙基乙基和环丁基甲基，任选被一个或多个F取代。
72.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环烯基，任选被一个或多个F取代。
73.根据前述任一项目的化合物，其中R1不同于R2。
74.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br。
75.根据前述任一项目的化合物，其中R2是氘或F。
76.根据前述任一项目的化合物，其中肟是醛肟。
77.根据前述任一项目的化合物，其中任选被C1烷基取代的-肟是
Figure GDA0002586633420000761
78.根据前述任一项目的化合物，其中R1选自F、Cl、Br和I。
79.根据前述任一项目的化合物，其中R1选自Cl和Br。
80.根据前述任一项目的化合物，其中R2选自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟。
81.根据前述任一项目的化合物，其中R2选自F、Cl和Br。
82.根据前述任一项目的化合物，其中R2是氢或氘。
83.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Cl和R2是F。
84.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Cl和R2是Cl。
85.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Cl和R2是Br。
86.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Cl和R2是H。
87.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Cl和R2是D。
88.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br和R2是F。
89.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br和R2是Cl。
90.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br和R2是Br。
91.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br和R2是H。
92.根据前述任一项目的化合物，其中R1是Br和R2是D。
93.根据前述任一项目的化合物，其中R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基。
94.根据前述任一项目的化合物，其中R6是H。
95.根据前述任一项目的化合物，其中R6是D。
96.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自C1-3烷基和C3-4环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
97.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自C1-3烷基和C3-4环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0和R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
98.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0和R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
99.根据前述任一项目的化合物，其中R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基。
100.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自C2-3烷基和C3-4环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
101.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自C2-3烷基和C3-4环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0和R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
102.根据前述任一项目的化合物，其中R3是乙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代，附带条件是当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R6是H，n是0且R3是乙基，则所述乙基被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
103.根据前述任一项目的化合物，其中R3是正丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
104.根据前述任一项目的化合物，其中R3是异丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
105.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环丙基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
106.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环丙基甲基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
107.根据前述任一项目的化合物，其中R3是环丁基，其任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代。
108.根据前述任一项目的化合物，其中R3被一个或多个氘取代。
109.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自三氘代甲基、1,2-二氘代乙基和1,1,2,2-四氘代乙基。
110.根据前述任一项目的化合物，其中R3被一个F取代。
111.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基。
112.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自氟甲基、二氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基、(1R)-1-氟乙-1-基、(1S)-1,2-二氟乙-1-基、(1R)-1,2-二氟乙-1-基、3-氟丙-1-基、(1S)-1-氟丙-1-基、(1R)-1-氟丙-1-基、(2S)-2-氟丙-1-基、(2R)-2-氟丙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基、(1S)-2-氟-1-甲基-乙-1-基和2-氟-1-(氟甲基)乙-1-基。
113.根据前述任一项目的化合物，其中R3选自氟甲基、2-氟乙-1-基、(1S)-1-氟乙-1-基和(1R)-1-氟乙-1-基。
114.根据前述任一项目的化合物，其中R3任选被一个或多个-OC1-5烷基取代，-OC1-5烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
115.根据前述任一项目的化合物，其中R3任选被一个或多个-OMe基团取代，-OMe基团任选被一个或多个相同或不同的取代基R7。
116.根据前述任一项目的化合物，其中R3任选被一个或多个-OEt基团取代，-OEt基团任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
117.根据前述任一项目的化合物，其中R3任选被一个或多个-OC3-5环烷基取代，-OC3-5环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代。
118.根据前述任一项目的化合物，其中R5独立地选自氘和F。
119.根据前述任一项目的化合物，其中R6是H。
120.根据前述任一项目的化合物，其中R6是D。
121.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Cl；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
122.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Cl；
-R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；以及
-n是0。
123.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Cl；
-R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
-R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基，或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6是氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
124.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
125.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Br；
-R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；以及
-n是0。
126.根据前述任一项目的化合物，其中：
-R1是Br；
-R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
-R3是任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基，或被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6是氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；以及
-n是0、1、2或3。
127.根据前述任一项目的化合物，其中所述化合物选自：
(2R)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯；
(2R)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亚氨基)甲基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸；
2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯；
2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯；
(2S)-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
2-(4-溴苯氧基)-2-环戊基乙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸钠；
(2S)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸钠；
(2S)-2-(4-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氰基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-[4-(甲基硫基)苯氧基]丙酸钠；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯；
2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯；
(2S)-2-(4-氯苯甲酸)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S,3E)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(2-2H)丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2H2)丁酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2H)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S)-2-环丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2R,3R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸；和
(2R,3R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
128.根据前述任一项目的化合物，其中所述化合物对ClC-1受体具有活性。
129.根据前述任一项目的化合物，其中所述化合物是ClC-1离子通道的抑制剂。
130.根据前述任一项目的化合物，其中EC50<50μM，优选<40μM，更优选<30μM，更优选<20μM，更优选<15μM，甚至更优选<10μM，且最优选<5μM。
131.根据前述任一项目的化合物，其中具有神经肌肉功能障碍的肌肉中的力量恢复>5％，优选>10％，更优选>15％，更优选>20％，更优选>25％，甚至更优选>30％，且最优选>35％。
132.根据前述任一项目的化合物，其中所述化合物改善在暴露于筒箭毒碱后的离体大鼠比目鱼肌的力量恢复。
133.包含项目1至132中任一项目的化合物的组合物。
134.根据项目133的组合物，其中该组合物是药物组合物。
135.根据项目1至132中任一项目的化合物或根据项目133至134中任一项目的组合物，其用作药物。
136.根据项目133至135中任一项目的组合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
137.根据项目133至136中任一项目的组合物，其中所述组合物还包含至少一种其它的活性剂。
138.根据项目137的组合物，其中所述其它的活性剂适用于治疗，预防或改善神经肌肉病症。
139.根据项目137至138中任一项目的组合物，其中所述其它的活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
140.根据项目139的组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自δ-9-四氢大麻酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜隆、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。
141.根据项目140的组合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是新斯的明或吡啶斯的明。
142.根据项目137至138中任一项目的组合物，其中所述其它的活性剂是suggamadex。
143.根据项目137至138中任一项目的组合物，其中所述其它的活性剂是tirasemtiv或CK-2127107。
144.根据项目137至138中任一项目的组合物，其中所述其它的活性剂是3,4-氨基吡啶。
145.根据项目1至132中任一项目的化合物的制造方法，所述方法包括以下步骤：
使式(VIII)的化合物
Figure GDA0002586633420000851
其中R3如项目1至132中任一项目所定义且R6选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
首先与能够将醇(OH)转化为离去基团的试剂反应，接着与式(VII)的化合物反应，
Figure GDA0002586633420000852
其中R1，R2和n如项目1至132中任一项目所定义且Y为O，以产生式(X)的化合物
Figure GDA0002586633420000861
以及
使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，从而产生如项目1至132中任一项目所定义的化合物。
146.根据项目1至132中任一项目的化合物的制造方法，所述方法包括以下步骤：
使式(XI)的化合物
Figure GDA0002586633420000862
其中R1，R2和n如项目v所定义且Q为离去基团，例如选自氟和碘，与式(XII)的化合物反应
Figure GDA0002586633420000863
其中R3如项目1至132中任一项目所定义且R6选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳环、杂芳环和-亚烷基-Si-烷基，
以产生式(X)的化合物，
Figure GDA0002586633420000871
其中Y是O；以及
b.使a)的产物化合物与酯水解试剂反应，从而产生如项目1至132中任一项目所定义的化合物。
147.根据项目1至132中任一项目的化合物的制造方法，所述方法包括以下步骤：
使式(XIII)的化合物首先与能够将醇(Z)转化为离去基团的试剂反应
Figure GDA0002586633420000872
其中R3如项目1至132中任一项目所定义，Z为OH且R7选自-Si-烷基，
接着与式(VII)的化合物反应，
Figure GDA0002586633420000873
其中R1，R2和n如项目1至132中任一项目所定义，且Y为O，以产生式(XIV)的化合物，
Figure GDA0002586633420000881
使a)的产物化合物与醚裂解剂反应，从而产生式(XV)的化合物，
Figure GDA0002586633420000882
以及
使b)的产物化合物与氧化剂反应，从而产生如项目1至132中任一项目所定义的化合物。
148.根据项目1至132中任一项目的化合物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
149.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述化合物改善暴露于筒箭毒碱后的离体大鼠比目鱼肌的力量恢复。
150.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是重症肌无力。
151.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是自身免疫重症肌无力。
152.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是先天性重症肌无力。
153.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是Lambert-Eaton综合征。
154.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是危重病性肌病。
155.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
156.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是脊髓性肌萎缩症(SMA)。
157.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是危重病性肌病(CIM)。
158.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是夏科-马利牙病(CMT)。
159.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是少肌症。
160.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是逆转型糖尿病性多发性神经病(reversal diabetic polyneuropathy)。
161.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症是周期性麻痹、高血钾周期性麻痹或低血钾周期性麻痹。
162.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症选自Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后期综合症、慢性疲劳综合征和危重病多发性神经病。
163.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述化合物用于治疗选自由如下所列组成的组中的适应症的症状：重症肌无力(例如自身免疫和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后期综合症(post-polio syndrome)、慢性疲劳综合征、危重病多发性神经病、周期性麻痹、低血钾周期性麻痹和高血钾周期性麻痹。
164.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉病症经由神经肌肉阻断剂诱导。
165.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉阻滞是手术后的神经肌肉阻滞。
166.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述神经肌肉阻滞是由药物诱导的。
167.根据项目166用于该用途的化合物，其中所述药物是抗生素。
168.根据项目166用于该用途的化合物，其中所述药物是非去极化的经肌肉阻滞剂。
169.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述化合物被修饰，从而在向患者给药时增加其半衰期，特别是其血浆半衰期。
170.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述化合物还包含与所述化合物缀合的部分，由此生成部分-缀合的化合物。
171.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述部分-缀合的化合物具有比非部分缀合的化合物的血浆和/或血清半衰期更长的血浆和/或血清半衰期。
172.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述与所述化合物缀合的部分是一种或多种选自白蛋白、脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、酰化基团、抗体和抗体片段的部分。
173.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述化合物包含在组合物中。
174.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述组合物是药物组合物。
175.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述组合物还包含药学上可接受的载体。
176.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述组合物还包含至少一种其它的活性剂。
177.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述其它的活性剂适用于治疗、预防或改善神经肌肉病症。
178.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述其它的活性剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
179.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自δ-9-四氢大麻酚、氨基甲酸酯类、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利凡斯的明、菲衍生物、加兰他敏、哌啶类、多奈哌齐、他克林、滕喜隆、石杉碱、拉多替吉、恩其明和山莴苣苦素。
180.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是新斯的明或吡啶斯的明.
181.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述其它的活性剂是suggamadex。
182.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述其它的活性剂是tirasemtiv或CK-2127107。
183.根据前述任一项目用于该用途的化合物，其中所述其它的活性剂是3,4-氨基吡啶。
184.用于治疗、预防和/或改善神经肌肉病症的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如前述任一项目所定义的化合物。
185.如项目1至132中任一项目所定义的化合物在用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的药物的制造中的用途。
186.用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如前述任一项目所定义的化合物。
187.用于恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括向有需要的人给药治疗有效量的如前述任一项目所定义的化合物。
188.用于恢复神经肌肉传递的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的如前述任一项目所定义的化合物。
实施例
材料和方法
化学品
用于测试的化合物从不同的供应商获得，包括Enamine、Vitas和CanAmBioresearch。有关特定化合物的合成，请参阅下文。
一般合成策略
式(I)的化合物可通过以下合成策略，通用方法A-C合成：
NMR光谱
1H-NMR光谱在Bruker AM-300光谱仪上记录，并使用残留的非氘化溶剂作为内标进行校准。使用Spinworks 4.0版(由位于Manitoba大学化学系的Kirk Marat博士开发)，或在配备有BBO 400MHz S15 mm探针和Z梯度探针的Bruker 400MHZ Ultrashield Plus上进行处理，或在配备有Bruker5 mm SmartProbeTM的Bruker 500MHz Avance III HD光谱仪上进行，使用残余的非氘化溶剂作为内标进行校准，并使用Topspin 3.2.7版处理光谱。
HPLC方法1
用Waters 2695HPLC分析产物，由Waters 996光电二极管阵列检测器，KromasilEtternity C18，5μm，4.6×150mm柱组成。流速：1mL/min，运行时间20分钟。溶剂A：甲醇；溶剂B：0.1％甲酸的水溶液。在280nm处监控的15分钟内，梯度为0-100％的溶剂B。
HPLC方法2
Waters Acquity UPLC，X-Select；色谱柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm。溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的MeCN溶液。10分钟内梯度5-95％溶剂B；检测器：二极管阵列。
HPLC方法3
Waters Acquity UPLC，X-Select；色谱柱：Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm。溶剂A：0.1％甲酸的水溶液；溶剂B：0.1％甲酸的MeCN溶液。3分钟内梯度5-95％溶剂B；检测器：二极管阵列。
通用方法A
Figure GDA0002586633420000921
Figure GDA0002586633420000931
方法A涉及式(X)(与式(I)相同，其中R4是H)的合成，当Y＝氧时，为醚结构，且-R1，-R2和-R3如上述式(I)中所定义。在Y＝O为苯酚的情况下，化合物(VII)可以商购或合成得到，并且可以通过包括Mitsunobu反应条件和式(VIII)化合物的方法转化为醚(IX)。该醚含有酯官能团-CO2R6，可以在一系列标准条件下(包括酸或碱)进行水解，以提供羧酸结构(X)，Y＝O。这些标准条件还可以例如涉及酶促水解，使用例如酯酶或脂肪酶。如果酯分子(IX)包括例如-CH6的(CH3)3SiCH2CH2O-基团，则可以使用氟化物离子源，例如四正丁基氟化铵将(IX)转化为相应的羧酸(X)。一些化合物可以任选地在不水解酯基的情况下进行测试，在这种情况下，R6等同于上述式(I)中所定义的R4。
通式(VII)的Y＝O的取代的苯酚可以通过多种标准方法来制备，例如通过Fries重排中的酯重排、Bamberger重排中的N-苯基羟胺重排、通过酚醛酯或醚的水解、通过还原醌、通过在Bucherer反应中用水和二硫化钠替代芳香胺或羟基取代来制备。其他方法包括重氮盐的水解、通过二酮在二烯酮酚重排中的重排反应、通过芳基硅烷的氧化、通过霍克工艺来进行。
如果需要产物羧酸的盐形式，则可以使用例如一当量的氢氧化钠或碳酸氢钠在水性溶剂中制备碱金属盐，例如，钠盐。此工序也适用于通用方法B和C。
通用方法B
Figure GDA0002586633420000941
式(X)的羧酸(与其中R4为H的式(I)相同)也可以通过通用方法B所示的方法制备。式(IX)的酚醚可通过置换在(XI)中合适的离去基团Q来制备。Q可以例如是卤素例如氟或碘，并且可以通过方法A中概述的方法之一将式(IX)的醚产物转化为羧酸衍生物(X)，涉及酯官能团的水解。一些化合物可以任选地在不水解酯基的情况下进行测试，在这种情况下，R6等同于上述式(I)中所定义的R4。
通用方法C
Figure GDA0002586633420000951
式(X)的羧酸(与其中R4为H的式(I)相同)可以通过通用方法C所示的方法制备。例如当(VII)是酚结构，即Y＝O，XIII是合适的仲醇，即Z＝OH，-R7是合适的保护基，例如含甲硅烷基的部分时，式(XIV)的酚醚可以通过使用例如Mitsunobu条件制备。在除去保护基-R6时，可在标准条件下将伯醇(XV)氧化成羧酸，所述标准条件包括高锰酸钾、Jones氧化条件、Heyns氧化、四氧化钌或TEMPO。
下表1示出了由通式(I)定义的实施例化合物。在表1中，HPLC系统是材料和方法部分中定义的方法之一。
表1：通式(I)的实施例
Figure GDA0002586633420000961
Figure GDA0002586633420000971
Figure GDA0002586633420000981
Figure GDA0002586633420000991
Figure GDA0002586633420001001
Figure GDA0002586633420001011
Figure GDA0002586633420001021
Figure GDA0002586633420001031
Figure GDA0002586633420001041
Figure GDA0002586633420001051
Figure GDA0002586633420001061
Figure GDA0002586633420001071
Figure GDA0002586633420001081
Figure GDA0002586633420001091
Figure GDA0002586633420001101
合成的具体实施例实施例1：(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸的合成；依照通用方法C的合成策略
Figure GDA0002586633420001111
(S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇(1.2)
将四丁基氟化铵1M的THF溶液(114mL，114mmol)添加到(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(1.1)(15.56g，95mmol)的无水甲苯(300mL，95mmol)溶液，并将混合物在80℃在氮气下搅拌24h。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发，得到粗油。将该物质吸附到硅胶上，然后通过硅胶色谱纯化(220g色谱柱，0-100％EtOAc/异己烷)，得到(S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇(1.2)(6.419g，31.4mmol，产率33％)，为淡黄色油。通过LCMS(Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm，酸性(0.1％甲酸)3分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产品，0.978min处，纯度91％@254nm；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,5H)；4.59(s,2H)；4.58-4.49(m,1H)；4.43(qd,J＝9.6,4.9Hz,1H)；4.12-3.96(m,1H)；3.67-3.54(m,2H)；2.52(d,J＝4.7Hz,1H)。
(R)-1-((1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)-4-溴苯(1.3)
于0℃下，向(S)-1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-醇(1.2)(1.725g，9.36mmol)、4-溴苯酚(1.62g，9.36mmol)和三苯基膦(3.44g，13.11mmol)的无水THF(90mL,1098mmol)溶液中加入DIAD(2.55mL，13.11mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌4小时。在分配的时间之后，添加MeOH，并真空除去挥发物。粗产物通过硅胶色谱法纯化(40g柱，0-30％EtOAc/异己烷)，得到为澄清无色油的(R)-1-((1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)-4-溴苯(1.3)(998mg，2.80mmol，30％产率)。通过LCMS(Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7μm，2.1x 30mm，酸性(0.1％甲酸)3分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产品：1.858min处，m/z 339.822(M+H)+(ES+)，纯度99％@254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝9.0Hz,2H)；7.37-7.25(m,5H)；7.00(d,J＝9.0Hz,2H)；4.89-4.67(m,2H)；4.61(qd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.53(s,2H)；3.73-3.62(m,2H)。
(R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙-1-醇(1.4)
将三氯硼烷1M的二氯甲烷溶液(3.24mL，3.24mmol)在0℃在氮气下添加到(R)-1-((1-(苄氧基)-3-氟丙烷-2-基)氧基)-4-溴苯(1.3)(998mg，2.94mmol)在无水二氯甲烷(45mL，699mmol)中的搅拌溶液中。2小时后，将混合物温热至室温，加入NaHCO3水溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。然后分离各相，水相进一步用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空中除去挥发物，得到浅黄色油。该物质无需进一步纯化就可以继续进行。
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸(1.5)
将亚氯酸钠(1.342g，14.84mmol)溶于1M磷酸钠缓冲液pH6(60mL，60.0mmol)中，然后添加至(R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙烷-1-醇(2.843g，7.42mmol)(1.4)在乙腈(60mL)中的溶液中，然后加入次氯酸钠水溶液(0.087mL，0.074mmol)和TEMPO(0.041g，0.260mmol)。将所得的两相混合物在室温搅拌1小时。加入另外的次氯酸钠水溶液(0.087mL，0.074mmol)和TEMPO(0.041g，0.260mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入另外的次氯酸钠水溶液(0.27mL，0.222mmol)和TEMPO(0.123g，0.780mmol)，并将反应搅拌另外3h。向该混合物中加入饱和的偏亚硫酸氢钠溶液(40mL)，并将该混合物用水稀释，通过加入浓盐酸进行酸化。用盐酸萃取，并用乙酸乙酯萃取。有机相用氢氧化钠水溶液(1M)萃取。通过加入浓盐酸将水相酸化至pH 2，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并真空除去挥发物。将该物质吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶色谱法纯化(80g柱，0-50％EtOAc/异己烷)，得到为无色固体的(R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸(1.5)(1.307g)(4.72mmol，63％产率)。通过LCMS(Agilent Infinity,X-Select,Waters X-Select C18,2.5μm,4.6x 30mm，酸性(0.1％甲酸)15分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产品：(M+H)+(ES+)；260.900(M-H)-(ES-)，4.166min处，纯度95％@254nm。(注意：产品在254nm处吸收不佳)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H)；7.46(d,J＝9.0Hz,2H)；6.93(d,J＝9.0Hz,2H)；5.20(ddd,J＝29.1,3.9,2.5Hz,1H)；4.97-4.71(m,2H)。
向(R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸(1.5)(867mg，3.30mmol)的乙腈(23mL)溶液中加入碳酸氢钠(277mg，3.30mmol)的H2O(8mL)溶液，并将反应在环境温度下搅拌30分钟。在分配的时间之后，真空除去挥发物，并通过与甲苯共蒸发除去过量的水，得到澄清的油。加入二氯甲烷并除去，得到无色固体。将固体与另外的二氯甲烷一起研磨，并在干燥器中干燥过夜，得到(R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟-丙酸钠(1.6)(0.496g，1.65mmol，50％)。通过LCMS(Agilent Infinity,X-Select,Waters X-Select C18,2.5μm,4.6x 30mm，酸性(0.1％甲酸)15分钟方法，5-95％MeCN/水)分析无色固体产品：(ES+)；260.976(M-Na)-(ES-)，1.476min处，纯度95％@254nm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝9.0Hz,2H)；6.78(d,J＝9.0Hz,2H)；4.86-4.53(m,2H)；4.47(ddd,J＝23.5,7.5,2.2Hz,1H)。
实施例2：(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸，改编自通用方法A
Figure GDA0002586633420001131
(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基)丁酸(2.2)
于0℃下，向(R)-2-羟基-3-甲基丁酸叔丁酯(2.1)(1.5g，8.61mmol)，4-溴-2-氟苯酚(1.037mL,9.47mmol)和三苯基膦(3.16g,12.05mmol)的无水THF(50.6mL,8.61mmol)的搅拌溶液中加入DIAD(2.343mL,12.05mmol)，搅拌30分钟，然后使其升温至室温。16小时后，将混合物真空蒸发成浆，将其重新溶解于甲酸(33.0mL，861mmol)中，并加热至70℃保持1小时。加入MeOH(20mL)，并将所得溶液真空蒸发，并将残余物与甲苯(2×30mL)共蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并用0.5M氢氧化钠溶液(100mL)萃取。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤水相，然后通过滴加浓盐酸将其酸化至pH 2-3。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所得浑浊溶液。有机萃取物通过相分离漏斗过滤。将残余物通过柱色谱法(40g Grace硅胶柱)纯化，用0-40％乙酸乙酯的异己烷梯度洗脱，得到油状物，将其在40℃下真空干燥过夜，得到呈白色蜡状固体的(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸(2.2)(1.6436g，5.53mmol，64.3％)。通过LCMS(Waters Acquity UPLC,X-Select,Waters X-Select UPLC C18,1.7μm,2.1x30mm，酸性(0.1％甲酸)10分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产品：m/z 289-291(M-H)-(ES-)，4.352min处，纯度97.6％@254nm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),7.53(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),4.61(d,J＝4.6Hz,1H),2.31-2.18(m,1H),1.01(dd,J＝6.5Hz,6H)。
向在MeCN(27mL)中的(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸(2.2)(0.8254g，2.77mmol)中加入在H2O(9mL)中的NaHCO3(0.232g，2.77mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。减压除去水性溶剂，得到白色固体，将其溶于H2O(30mL)中，并用DCM(3×30mL)洗涤。减压除去水，并将残余物在45℃下真空干燥72小时，得到为白色固体的(S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸钠(2.3)(0.866g，2.63mmol，95％产率)。通过LCMS(Waters AcquityUPLC,X-Select,Waters X-Select UPLC C18,1.7μm,2.1x 30mm，酸性(0.1％甲酸)10分钟方法，5-95％MeCN/水)分析产品：m/z 288.915,290.966(M-H)-(ES-)，纯度89％@254nm。纯度100％@210-400nm。(吸收不良@254)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.8,2.5,1.5Hz,1H),6.86(t,J＝9.0Hz,1H),3.92(d,J＝5.0Hz,1H),2.21-2.08(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,6H)。
药理方法和附图说明
实施例3：化合物对大鼠肌肉中ClC-1抑制的电生理测量
这些实验的研究目标是评估化合物是否抑制大鼠骨骼肌纤维天然组织中的ClC-1通道。通过观察到化合物对ClC-1完全抑制的50％的浓度报告了其对ClC-1的表观亲和力(EC50)。
ClC-1Cl-离子通道在大多数动物(包括大鼠和人类)的静息骨骼肌纤维中产生约80％的总膜电导(Gm)(Bretag,AH.Muscle chloride channels.Physiological Reviews,1987,67,618-724)。因此，其他有助于Gm的离子通道可以忽略不计，并且可以通过比较暴露于化合物之前和之后的Gm测量值来评估化合物是否抑制大鼠肌肉中的ClC-1。在此类记录中，ClC-1抑制将通过Gm的降低反映出来。
实验上，使用在此实施例中描述的并且在别处充分详细描述的三个微电极技术在整个大鼠比目鱼肌的单独纤维中测量Gm(Riisager A.et al.,Determination of cableparameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of actionpotentials.Journal of Physiology,2014,592,4417-4429)。简而言之，从12-14周龄Wistar大鼠中切下完整的大鼠比目鱼肌并置于用标准Krebs Ringer溶液灌注的实验舱中，该标准Krebs Ringer溶液含有122mM NaCl、25mM NaHCO3、2.8mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mMMgSO4、1.3mM CaCl2、5.0mM D-葡萄糖。在实验过程中，溶液保持在大约30℃并用95％O2和5％CO2(pH～7.4)的混合物连续平衡。将实验舱放置在尼康立式显微镜中，该显微镜用于可视化单独肌肉纤维和三个电极(装有2M柠檬酸钾的玻璃移液器)。对于Gm测量，将电极以已知的电极间距离0.35-0.5mm(V1-V2，X1)和1.1-1.5mm(V1-V3，X3)插入同一根纤维中(图1A)。刺穿的肌纤维的膜电位被所有电极记录。此外，使用两个电极注入-30nA的50ms电流脉冲。给定电极的位置，可以识别三个不同的电极间距离(X1-X2，X1-X3，X2-X3)，因此可以在距电流注入点三个距离处获得对电流注入的膜电位响应。将每个距离处的稳态电压偏转除以注入电流的大小(-30nA)，然后将所得的转移电阻与电极间距离作图，并将数据拟合为单指数函数，由此利用线性索理论可以计算出Gm(图1B)。
为了建立剂量反应关系，首先在没有化合物的情况下在10根肌纤维中测定Gm，然后在四种增加的化合物浓度下测定Gm，在每种浓度下对5-10根纤维进行测定。将各浓度下的平均Gm值对化合物浓度作图，并将数据拟合至S形函数以获得EC50值(图1C)。表2显示了一系列化合物的EC50值，其中n值是指实验次数，每个实验都反映了大约50根纤维的记录。
表2：使用本发明的化合物抑制ClC-1离子通道
研究的化合物 EC<sub>50</sub>(μM)
化合物A-6 7.4±1.4(n＝4)
化合物A-26 3.8±0.8(n＝7)
化合物A-27 4.5±1.7(n＝7)
化合物(2R)-A-27 >80(n＝1)
化合物A-31 7.2±2.8(n＝2)
化合物A-40 4.2±0.6(n＝3)
化合物A-54 6.8±1.3(n＝2)
化合物A-58 6.3±2.4(n＝2)
化合物A-60 7.5±1.0(n＝3)
化合物A-66 7.2(n＝1)
化合物A-67 9.4±0.6(n＝2)
化合物A-71 10.1±0.2(n＝2)
化合物A-73 7.2(n＝1)
化合物A-74 4.0±0.1(n＝2)
化合物A-76 3.8±2.1(n＝3)
化合物A-78 7.6±1.6(n＝3)
化合物A-82 5.2±1.3(n＝4)
化合物A-83 8.0(n＝1)
化合物A-85 10.0±9.5(n＝4)
化合物A-86 8.9±3.2(n＝3)
化合物A-87 4.5±0.8(n＝3)
化合物A-88 5.9±1.6(n＝3)
化合物A-89 8.7±1.4(n＝2)
化合物A-90 2.3(n＝1)
化合物A-94 12.0±3.2(n＝3)
化合物A-95 12.5±1.4(n＝4)
总之，该实施例表明，本发明的化合物的EC50值在3-10μM的范围内。例如，化合物A-27的EC50值为4.5μM。相比之下，化合物A-27的(2R)-对映体的EC50值高于80μM，这表明手性中心显著影响ClC-1通道的活性。
实施例4：体外模型中力的测量
本发明涉及抑制ClC-1离子通道并增加肌肉兴奋性从而在肌肉激活失败的临床病症中改善肌肉功能的化合物。这种情况导致骨骼肌收缩功能丧失，无力和过度疲劳。在这一系列实验中，当神经肌肉传递受到类似于神经肌肉病症的损害时，测试了化合物恢复离体大鼠肌肉收缩功能的能力。
实验上，分离了4-5周龄老龄大鼠的比目鱼肌，其运动神经保持附着状态。将神经肌肉制品安装在能够电动刺激运动神经的实验装置中。运动神经的刺激导致肌肉纤维的激活和随之而来的力产生被记录。在这些实验中，也将神经肌肉制剂在标准Krebs Ringer溶液中温育(参见实施例5)，并将溶液加热至30℃并用95％O2和5％CO2的混合物(pH～7.4)连续平衡。
在实验装置中安装神经肌肉制品后，在对照条件下初始评估肌肉的收缩功能(图2A)。然后将亚最大浓度的筒箭毒碱(115nM)(一种乙酰胆碱受体拮抗剂)添加到实验浴中，以部分抑制运动神经激活肌纤维的能力。实验条件模拟了一系列神经肌肉病症中失败的神经肌肉传递。加入筒箭毒碱后，收缩力在接下来的90分钟内下降至对照力的10％至50％。然后加入50μM的测试化合物，尽管持续存在筒箭毒碱，但收缩力仍能恢复。为了量化复合物恢复力的能力，在化合物暴露40分钟后测定恢复的初始力的百分比(图2B)，百分点增长报告在表3中。
表3：使用本发明的化合物恢复的初始力的增加百分比
Figure GDA0002586633420001171
Figure GDA0002586633420001181
总之，该实施例证明本发明的化合物能够增加肌肉兴奋性，从而改善临床病症中的肌肉功能。肌肉收缩性恢复20-62％百分点，这意味着力几乎完全恢复。
数据进一步证实，与对映体纯的(2S)-对映体相比，(2R)-对映体均不能恢复力。
实施例5：使用自动膜片钳筛选在CHO细胞中表达的人ClC-1同种型上的化合物
这些实验的研究目标是评价化合物如何影响CHO细胞中表达的人ClC-1通道的打开概率和电流幅度。使用自动膜片钳系统进行实验，该系统允许高通量测试全细胞膜片连同细胞内和细胞外添加的化合物。
自动电压钳位测量
用Qpatch16系统(Sophion Bioscience，Ballerup，Denmark)在室温下进行自动化全细胞膜片钳实验。在Qdeassay软件(Ver.5.6，Odense)中进行数据获取和分析。
全细胞ClC-1电流的电压方案和分析
为了在全细胞膜片中引起ClC-1电流，最初，膜电位从-30mV的保持电位升至+60mV，持续100ms，然后以20mV的步幅至+120mV到-140mV范围内的各种测试电压(扫描)，持续300ms。为了获得尾电流，在每个测试电压持续300ms后，膜电位阶跃至-100mV，然后在两次扫描之间松弛到-30mV，持续2秒钟(图3)。通过绘制300ms阶跃的开始和结束时的平均电流密度对膜电位的曲线，获得全细胞瞬时电流振幅和稳态电流振幅的I/V关系(图4)。
为了确定相对总打开概率(P0)，将瞬时尾电流归一化为在最大正电压阶跃后获得的最大尾电流，并相对于测试电压作图。然后将来自每个全细胞膜片的归一化尾电流图拟合至Boltzmann函数，从而确定半激活电压(V1/2，图5)。
溶液
对于自动膜片钳实验，细胞外溶液包含：2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、4mMKCl、145mM NaCl、10mM葡萄糖，用NaOH(2M)将pH调节至7.4。使用蔗糖将克分子渗透压浓度调节至～320。
细胞内溶液包含：80mM CsF、60mM CsCl、5/1mM KOH/EGTA、10mM HEPES、10mMNaCl、用NaOH(2M)将pH调节至7.2。使用蔗糖将克分子渗透压浓度调节至～320mOsm。
细胞系信息：
膜片钳实验中使用的细胞是组成型表达人ClC-1通道的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)。用于创建该细胞系的cDNA编码的氨基酸序列与GenBank登录号NM_000083.2的翻译序列相同。细胞由Charles River(美国俄亥俄州克里夫兰市的目录CT6175)以低温保存的形式生产。解冻后立即对细胞进行实验(每个实验中使用3x 106个细胞)。
测试协议
为了评估化合物对ClC-1的作用，当直接将其施加到细胞膜的细胞内侧时，用添加了化合物的细胞内溶液确定全细胞膜片的半激活电压V1/2，然后与从仅向细胞内溶液中添加媒介物的对照细胞贴片确定的V1/2进行比较。另外，通过在交换细胞外溶液以包含化合物之前和之后确定V1/2和稳态电流幅度来评估细胞外添加的化合物的作用。
ClC-1通道的半激活电压之差V1/2，ΔV1/2,确定为用化合物在细胞内处理的细胞贴片与对照细胞贴片之间的差异，并在下表4中报告。ΔV1/2的正向变化反映了受试化合物对ClC-1通道的抑制作用。P值<0.05被认为是显著的。表4：恢复的初始力的百分比增长
Figure GDA0002586633420001201
Figure GDA0002586633420001211
实施例6：原位肌肉收缩特性的测量
在存在和不存在化合物的情况下，在12周龄的雌性Lewis大鼠中测量了等距后肢力量。
将大鼠置于异氟烷麻醉下(2-4％)，插管，然后连接至微型呼吸机(Microvent 1，Hallowell EMC，美国)。将两个刺激电极穿过皮肤插入以刺激坐骨神经。在脚踝附近做一个小切口，露出跟腱，该腱被棉绳绑住，并连接到力传感器(Fort250，World PrecisionInstruments)，其位置可调(游标控制)。然后将跟腱切至绑住的棉线。将大鼠放在加热的垫子上，为防止因踝背屈肌收缩而发生运动伪影，用胶带将脚固定在脚板上。
通过在神经上施加电流(在最大电压条件下)并记录肌肉产生的力来评估肌肉的收缩特性。当通过2Hz刺激评估时，拉伸肌肉直到获得最大力量。每30秒以12Hz(Twitch)，10个脉冲和每5分钟以80Hz(Tetanic)持续1秒(80脉冲)测量等距力(Isometric force)。在整个实验中都采用了这种刺激模式，在少数情况下，可以预期将80Hz刺激替换为12Hz(10个脉冲)。通过以可调的输注速度持续输注浓度为0.1mg/kg的Cisatracurium(Nimbex，GlaxoSmithKline)，可部分抑制神经肌肉的传播，其中分别对每只动物的神经肌肉传递进行调节，以获得对第4个脉冲在12Hz刺激下强制产生的约50％的抑制水平。当神经肌肉抑制水平稳定时，在选定的浓度，将测试物静脉内注射。在其增加由施加的刺激模式(stimulation pattern)产生的力的能力方面评估了测试物的效果。通过增加力量本身的能力(强直(tetanic)，80Hz，刺激)以及各个抽搐峰之间的比率(12Hz刺激)来评估效果。在注射测试物至少1小时后监测效果。另外，记录了从注射测试物品到最大力作用(抽搐和强直)的时间，并且如果可能的话，记录该作用消失的时间(返回基线)。在适当的时候，停止输注神经肌肉阻断剂，继续进行刺激模式，并监测力恢复至控制水平。在仍然完全镇静的同时，通过颈脱位法处死动物。
化合物A-27的静脉注射剂量为40mg/kg。强直张力的平均增加为36.4％，抽搐峰的平均增加为12.2％(3个实验)。
化合物A-31的静脉注射剂量为20mg/kg。强直张力的平均增加为29.8％，抽搐峰的平均增加为7.3％(3个实验)。
化合物A-60的静脉注射剂量为20mg/kg。强直张力的平均增加为52.7％，抽搐峰的平均增加为18.5％(3个实验)。
化合物A-87的静脉注射剂量为42mg/kg。强直张力的平均增加为19.3％，抽搐峰的平均增加为5.8％(2个实验)。
化合物A-94的静脉注射剂量为21mg/kg。强直张力的平均增加为34.8％，抽搐峰的平均增加为11.5％(2个实验)。
这证明了本发明的化合物，例如化合物A-27、A-31、A-60、A-87和A-94可以恢复体内被经肌肉阻滞剂部分抑制的肌肉的力。

Claims (15)

1.一种式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物：
Figure FDA0002535988300000011
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和-S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；以及
-n是整数0、1、2、3或4；
附带条件是：
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1或2，则R3不是甲基；
当R1是Cl，R2是Cl，R4是H，R5是H，R6是H，且n是1，则R3不是乙基；
当R1是Cl，R4是H或Me或4-甲氧基苯基或4-硝基苯基，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基；
当R1是Br，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基或异丙基；
当R1是Br，R4是Me，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是异丙基；以及
当R1是I，R4是H，R5是H，R6是H，且n是0，则R3不是甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中所述化合物由式(VII)表示：
Figure FDA0002535988300000021
其中：
-R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C4环烷基和–S-CH3；
-R2独立地选自氢、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3和任选被C1烷基取代的-肟；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自可任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基，和OH；
-R6独立地选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；且
-n是整数0、1、2、3或4。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中
-R1选自Cl和Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
-R9是氘；且
-n是0、1、2或3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
-R1是Br；
-R2选自F、Cl和Br；
-R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的甲基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C2-3烷基或任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C3-4环烷基；
-R4是H；
-R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
-R6选自氢和氘；
-R7独立地选自氘和F；
-R9是氘；且
-n是0、1、2或3。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基和C5环烯基，它们各自被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；且
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；且
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；以及
n是0、1、2或3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1是Br；
R2选自氢、氘、F、Cl和Br；
R3是被一个或多个相同或不同的取代基R5取代的C1-3烷基；
R4是H；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的-OC3-5环烷基；
R6选自氢和氘；
R7独立地选自氘和F；且
n是0。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自F、Cl、Br、I；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br、I；
R3选自C1-5烷基和C3-5环烷基，任选被一个或多个相同或不同的取代基R5取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R5独立地选自氘、F、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC1-5烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的OC3-5环烷基；
R6是氘；
R7独立地选自氘和F；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；且
n是0、1、2或3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、互变异构体或溶剂化物，其中：
R1选自F、Cl、Br、I、-CN、-CF3,C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-4环烷基和–S-CH3；
R2选自氢、氘、F、Cl、Br和I；
R3选自氟甲基、氟乙基和氟丙基，它们各自可任选被一个或多个氘取代；
-R4选自H、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C1-5烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R7取代的C3-6环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苯基，和任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代的苄基；
R6选自氢和氘；
R8独立地选自氘、甲氧基、硝基、氰基、Cl、Br、I和F；
R9是氘；且
n是0、1、2或3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
(2R)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(3,5-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁-3-烯酸乙酯；
(2R)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]-3-氟丙酸；
(2S)-2-[4-溴(2,6-2H2)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二氟丙酸；
(2S)-2-{4-溴-2-[(1E)-(甲氧亚氨基)甲基]苯氧基}丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2-氟-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-碘苯氧基)丙酸；
2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯；
2-(4-溴苯氧基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯
(2S)-2-(2-氯-4-碘苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
2-(4-溴苯氧基)-2-环戊基乙酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-氟丙酸；
(2R)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-羟基丙酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(3-溴-4-氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-5-甲基己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-4-甲基戊酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)己酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(3,4-二氯苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)丙酸；
(2S)-2-[4-(丙-1-炔-1-基)苯氧基]丙酸；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸钠；
(2S)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)-3-甲基丁酸钠；
(2S)-2-(4-乙基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-(4-氰基苯氧基)丙酸钠；
(2S)-2-[4-(甲基硫基)苯氧基]丙酸钠；
(2S)-2-(4-乙炔基苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丁酸甲酯；
2,2,2-三氟乙基(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸酯；
(2S)-2-(4-氯苯氧基)丙酸丙-2-基酯；
(2S)-2-(4-氯苯甲酸)丙酸甲酯；
(2S)-2-(4-溴-2,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-环丁基苯氧基)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S,3E)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(2-2H)丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)戊-4-炔酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)戊酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-环丙基丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(2,4-二溴苯氧基)-3-甲氧基丙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)丁-3-烯酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)(3,4-2H2)丁酸；
(2R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-氟丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2,3-二氟苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟(2-2H)丙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丁基乙酸；
(2S)-2-(4-溴苯氧基)-4-氟丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)-3-甲基丁酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-碘苯氧基)丁酸；
(2S)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)丁酸；
(2S)-2-环丙基-2-(2,4-二溴苯氧基)乙酸；
(2S)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-环丙基乙酸；
(2R,3R)-2-(4-溴苯氧基)-3-氟丁酸；和
(2R,3R)-2-(4-溴-2-氟苯氧基)-3-氟丁酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是ClC-1离子通道的抑制剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗、改善和/或预防神经肌肉病症，和/或用于逆转和/或改善神经肌肉阻滞。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述神经肌肉病症选自重症肌无力(例如自身免疫和先天性重症肌无力)、Lambert-Eaton综合征、危重病性肌病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、危重病性肌病(CIM)、逆转型糖尿病性多发性神经病、Guillain-Barré综合征、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后期综合症、慢性疲劳综合征、危重病多发性神经病、和高血钾周期性麻痹。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述神经肌肉病症是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述神经肌肉病症是重症肌无力。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中所述神经肌肉病症经由神经肌肉阻断剂诱导。
CN201880080205.1A 2017-12-14 2018-12-14 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸 Pending CN111587109A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762598940P 2017-12-14 2017-12-14
US62/598,940 2017-12-14
EP18151605.5 2018-01-15
EP18151605 2018-01-15
PCT/EP2018/084980 WO2019115777A1 (en) 2017-12-14 2018-12-14 Phenoxy acids for the treatment of neuromuscular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111587109A true CN111587109A (zh) 2020-08-25

Family

ID=64661403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880080205.1A Pending CN111587109A (zh) 2017-12-14 2018-12-14 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP3723745B1 (zh)
JP (1) JP2021506813A (zh)
KR (1) KR20200099146A (zh)
CN (1) CN111587109A (zh)
AU (1) AU2018382597B2 (zh)
CA (1) CA3085226A1 (zh)
IL (1) IL274744B2 (zh)
MX (1) MX2020005398A (zh)
SG (1) SG11202005359TA (zh)
TW (1) TWI794369B (zh)
WO (1) WO2019115777A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024121129A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
WO2024121130A1 (en) 2022-12-05 2024-06-13 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1662484A (zh) * 2002-06-26 2005-08-31 韩国化学研究院 制备(r)芳氧基丙酸酯衍生物的方法
CN101983061A (zh) * 2008-02-04 2011-03-02 赛特凯恩蒂克公司 某种化学物质、组合物和方法
WO2016202341A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-22 Nmd Pharma Aps Compounds for use in treating neuromuscular disorders
TW201720437A (zh) * 2015-10-29 2017-06-16 Tohoku Techno Arch Co Ltd 肌萎縮性疾病治療劑

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1586463A (en) 1976-08-02 1981-03-18 Shell Int Research Herbicidal compositions
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2012020567A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Raqualia Pharma Inc. Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1662484A (zh) * 2002-06-26 2005-08-31 韩国化学研究院 制备(r)芳氧基丙酸酯衍生物的方法
CN101983061A (zh) * 2008-02-04 2011-03-02 赛特凯恩蒂克公司 某种化学物质、组合物和方法
WO2016202341A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-22 Nmd Pharma Aps Compounds for use in treating neuromuscular disorders
TW201720437A (zh) * 2015-10-29 2017-06-16 Tohoku Techno Arch Co Ltd 肌萎縮性疾病治療劑

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIUSEPPE FRACCHIOLLA等: "Synthesis, Biological Evaluation, and Molecular Modeling Investigation of Chiral Phenoxyacetic Acid Analogues with PPARa and PPARg Agonist Activity", 《CHEM MED CHEM》 *
MARIA GRAZIA PERRONE等: "Reaction of caesium 4-chlorophenate and chlorohydrins from threonines: synthesis of clofibrate analogues", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 *
MICHAEL等: "Pharmacological Characterization of Chloride Channels Belonging to the ClC Family by the Use of Chiral Clofibric Acid Derivatives", 《MOL PHARMACOL》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020005398A (es) 2020-08-17
KR20200099146A (ko) 2020-08-21
AU2018382597A1 (en) 2020-07-02
IL274744B (en) 2022-10-01
EP3723745B1 (en) 2024-06-19
TWI794369B (zh) 2023-03-01
EP3723745A1 (en) 2020-10-21
IL274744B2 (en) 2023-02-01
SG11202005359TA (en) 2020-07-29
AU2018382597B2 (en) 2024-04-04
WO2019115777A1 (en) 2019-06-20
CA3085226A1 (en) 2019-06-20
IL274744A (en) 2020-07-30
TW201938525A (zh) 2019-10-01
JP2021506813A (ja) 2021-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2745065C2 (ru) Соединения для применения для лечения нервно-мышечных расстройств
EP3724173B1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN111587109A (zh) 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸
CN111491628B (zh) 用于治疗神经肌肉病症的苯氧酸
US20220388938A1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US20220306564A1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US20190183812A1 (en) Compounds For The Treatment Of Neuromuscular Disorders
US11591284B2 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
WO2024056865A1 (en) Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200825

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication