JP2006522118A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、呼吸器疾患を処置するための有用な薬学的化合物としての式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2006522118

の置換フェノキシ酢酸、それらを含む医薬組成物、およびその製造方法に関する。

Description

本発明は、呼吸器疾患を処置するための有用な薬学的化合物としての置換フェノキシ酢酸、それらを含む医薬組成物、およびその製造方法に関する。
EP A 1 170 594 は、プロスタグランジン Ｄ２、すなわちオーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドが介在する疾病状態の処置に有用な化合物の同定方法を開示している。GB 1356834 は、抗炎症活性、鎮痛活性、および抗発熱活性を有すると言われる一連の化合物を開示している。特定のフェノキシ酢酸は、ＣＲＴＨ２受容体に活性であり、そのため喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の処置に有用であり得ると期待されることが見出された。
従って、第１の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2006522118
 [式中、
Ｘは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、またはＣ１−４アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり；
Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルから選択され、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、ＯＲ６、およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｚは、アリールまたは環Ａであり、ここで、Ａは、１個以上の窒素原子を含む６員環のヘテロ環式芳香環であるか、または１個以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む６,６もしくは６,５縮合二環式環であってもよく、アリールまたは環Ａは、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは、０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは、０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって置換されている３〜８員環を形成することができ；
Ｒ３は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルによって置換されている３〜８員環の飽和ヘテロ環式環を形成することができ；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員環の飽和ヘテロ環式環を形成することができる]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
アリールの例は、フェニルおよびナフチルを含む。
ヘテロアリールは、５〜７員環の芳香環と定義されるか、または所望によりＮ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む６,６−もしくは６,５−縮合二環式環であり得る。二環式環は、炭素もしくは窒素を介して結合していてもよく、５もしくは６員環を介して結合していてもよく、そして完全にもしくは部分的に飽和であり得る。
例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンおよび１,２−メチレンジオキシベンゼンを含む。
アリールもしくはヘテロアリールは、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは、０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている。置換基は、窒素原子上の適切な置換基を含む何れかの適切な位置で存在し得る。
基Ａは、１個以上の窒素原子を含む６員環の複素環式環であるか、または１個以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む６,６もしくは６,５縮合二環式環であってもよい。適切な環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、フタラジンおよびキナゾリンを含む。
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基中のアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０およびＲ１１について定義した通りの複素環式環は、飽和複素環を意味し、その例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。置換基は、該環の炭素および適切な窒素原子上に存在し得る。
好ましくは、Ｘは、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノまたはハロゲンである。より好ましくは、Ｘは、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、クロロまたはフルオロであり、さらにより好ましくはＸは、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロである。最も好ましくはＸはトリフルオロメチルまたはクロロである。
好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルである。より好ましくはＹは、水素、フルオロまたはメチルである。最も好ましくはＹは水素である。
好ましくは、Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリル、ベンゾ[ｂ]チエニルまたはベンゾフラニルであって、それぞれは、所望により上記で定義した通りに置換されており、より好ましくは所望により上記で定義した通りに置換されているフェニルである。全てのＺについて望ましい置換基は、本明細書中で例示された置換基を含み、特にハロゲン、Ｃ１−３アルキル、シアノ、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９およびＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
より好ましくは、Ｚがフェニルであるとき、それは、所望によりＳＥｔ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、プロポキシ、ＣＯ２Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アミノ、ヒドロキシル、ＮＨＣＯＮＨＥｔ、ＮＨＣＯＮＨＭｅ、ＮＨＣＯＮＨＰｒ、ＮＨＣＯＮＨ−シクロプロピル、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ニトロ、フェニル、ＳＣＦ３、１−ピロリジニルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、((フェニルメチル)アミノ)スルホニル、[(２,２,２−トリフルオロエチル)]アミノ]スルホニル、[(５−メチル−２−チアゾリル)アミノ]スルホニル、(フェニルアミノ)スルホニル、(ジエチルアミノ)スルホニル、(シクロプロピルアミノ)スルホニル、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル、ＮＨＣＯ２Ｍｅ、(ジメチルアミノ)スルホニル、４−モルホリニルスルホニル、１−アゼチジニルスルホニル、および１−ピロリジニルカルボニルから選択される、１個から３個の、好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
より好ましくは、Ｚがピリジルであるとき、それは、所望によりＳＯ２ＮＨ２、メチル、アミノ、クロロおよびＮＭｅＳＯ２Ｍｅから選択される１個もしくは２個の基によって置換されている。
より好ましくは、Ｚがピリミジンであるとき、それは、所望によりアミノ、メチル、モルホリニル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ピペリジン、ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、(メチルスルホニル)(ベンジル)アミノ、(エチルスルホニル)(ベンジル)アミノ、アセチル(フェニルメチル)アミノ、５−メチル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニルおよびＮＨＳＯ２ＮＭｅ２から選択される１個もしくは２個の基によって置換されている。
Ｚがナフチルであるとき、それは、好ましくはメトキシで置換されている。
Ｚが、キノリル、ベンゾ[ｂ]チエニルまたはベンゾフラニルであるとき、これらの基は、好ましくは置換されていない。
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるか、または一方が水素であって、他方がメチルまたはエチルであるか、または両方がメチルである。最も好ましくはＲ１およびＲ２の両方が水素である。
本発明の望ましい化合物は、遊離塩基の形態の本明細書中で例示される化合物および薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物の両方を含む。
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、全ての式(Ｉ)の化合物の幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた本発明の態様を形成する。
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩基付加塩(例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン、またはプロカインの塩)、または酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩)に変換され得る。
本発明のプロセスにおいて、出発試薬もしくは中間体化合物におけるある種の官能基は、保護基によって保護される必要があることが、当業者に認められるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に十分に記載されている。
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2006522118
 [式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(III)：
Figure 2006522118
 [式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させ、そして所望によりその後、何れかの順序で、
・保護基を除去すること；
・エステルの基Ｒ１２を相当する酸に加水分解すること；
・スルフィドをスルホキシドまたはスルホンに酸化すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
によって、製造され得る。
反応は、適切な溶媒(例えばＤＭＦ)中で、塩基(例えば炭酸カリウムなど)を用いて行われ得る。適切な基Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチル)を含む。適切なＬは脱離基(例えばハロ、特に塩素または臭素)である。Ｌはまた、ヒドロキシであってもよく、そしてMitsunobu反応を式(II)の化合物と、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートを用いて行ってもよい。
エステル基Ｒ１２の加水分解は、ルーチンの手順を用いて、例えばメチルおよびエチルエステルを水性水酸化ナトリウムで処理すること、およびｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸(例えばトリフルオロ酢酸)で処理することによって行い得る。
式(II)の化合物は、Suzuki カップリング反応を介して式(IV)の化合物を式(Ｖ)の化合物と反応させ、次に、Ｒ１３がＨではないときは、Ｒ１３を脱保護することによって製造し得る。
Figure 2006522118
 ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺは、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１３はＨまたは適切な保護基(例えばベンジル)であり、Ｌ１はアイオダイド(iodide)、ブロマイド(bromide)、クロライド、またはトリフレートであり、そしてＲ１４およびＲ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１４およびＲ１５は一体となって所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている５員もしくは６員環を形成し得る。
反応は、適切な溶媒(例えばジオキサン)中で、パラジウム触媒(例えば[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムおよび塩基(例えばフッ化セシウム)を用いて、好ましくは高温で行い得る。
式(IV)の化合物は、スキームＩに概略したように、式(VI)の化合物から、式(VII)の有機金属を形成し、その後ボレート エステルと反応させることによって製造され得る。
Figure 2006522118
 ここで、Ｘ、Ｙは、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１３は式(IV)で定義した通りであり、Ｅは水素またはハロゲンであり、そしてＭは金属(例えばＮａまたはＬｉ)である。例えばＲ１３がベンジルであり、かつＥが臭素であるとき、ブチル リチウムを用いて式(VII)の中間体(ここでＭ＝Ｌｉ)を形成し得る。反応は、−７８℃で、ジエチルエーテル中で行い、ボレート エステル(例えばトリメチルボレート)でクエンチする。
式(IV)の化合物はまた、式(VIII)の化合物を例えば式(IX)または(Ｘ)のホウ素エステルとパラジウム触媒カップリングすることによって製造され得る。
Figure 2006522118
 ここで、Ｘ、Ｙ、およびＲ１３は上記で定義した通りであり、そしてＧはハロゲンまたはトリフレートである。
式(II)の化合物はまた、式(XI)の化合物を、式(XII)の化合物と、Suzukiカップリング法を用いて反応させることによって製造され得る。
Figure 2006522118
 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１３、Ｌ１、Ｒ１４、およびＲ１５は上記で定義した通りであり、そして式(XI)および(XII)の化合物を上記と同じ方法を用いて製造され得る。
Ｚ＝ヘテロアリールである式(II)の化合物はまた、環合成によって製造され得る。例えば、式(XIII)の化合物は、式(XIV)の化合物を式(XV)の化合物と反応させることによって形成され得る。
Ｘ、Ｙ、およびＲ１３は、上記の通りであり、そしてＲ１６は、式(Ｉ)で定義された通りであるＺ上の置換基として定義された通りであるかまたはその保護された誘導体である。反応は、溶媒(例えばエタノール)中で、還流下で行い、塩基(例えばナトリウム エトキシド)は、式(XV)の化合物が塩であれば用いられ得る。
Figure 2006522118
Ｒ１６がＳ−アルキルであるとき、これは、さらに、酸化剤(例えばｍｃｐｂａ)を用いて、ＤＣＭ中で、室温で、スルホキシドまたはスルホンへ酸化することによって合成され得る。次にこれを式Ｉ中のＺで定義した通りの適切な求核剤で置換し得る。
Figure 2006522118
上記の段階の順序は変えてもよく、例えば式(XVI)の化合物は、式(XVII)の化合物を式(XII)の化合物と Suzuki カップリングを用いて反応させることによって形成させ得る。
Figure 2006522118
式(Ｉ)の化合物はまた、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５が上記で定義した通りである式(XVIII)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と、上記で定義した通りの Suzuki カップリング法を用いて、反応させることによって製造され得る。
式(XVIII)の化合物は、方法ＡまたはＢによって製造され得る。
方法Ａ
Figure 2006522118
 酸は、始めに、例えばＤＣＭ中室温で酸化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、次に、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で３−メチル−３−オキセタンメタノールと反応させ、エステルを得た。オキセタン エステルは、ＤＣＭ中−７８℃から室温で、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテルを用いて、ＯＢＯエステルに転位させる。塩基(例えばｓｅｃ−ブチル リチウム)で低温で脱保護し、次にトリメチルボレートでクエンチし、保護された二酸を得て、それを、ＨＣｌ、次に水酸化ナトリウムを用いて脱保護した。
方法Ｂ
Figure 2006522118
 Ｒ１３＝Ｂｎ、そしてＲ１４およびＲ１５＝Ｈである式(IV)の化合物、およびピナコールを、室温で、適切な溶媒(例えばジエチルエーテル)中で反応(bestir)させ、ボロネート エステルを得た。ベンジル基は、室温でパラジウム／炭素を触媒として用いて水素化することによって除去し、次に式(III)の化合物で、塩基またはmitsunobu条件を用いてアルキル化した。次に酸(例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸)で処理して保護基を除去した。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰もしくは非制御生産によって増悪するもしくは引き起こされる、ヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の処置(治療的もしくは予防的)に使用され得る。
このような状態／疾患の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答))；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；気管支炎(好酸球性気管支炎を含む)；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎)、薬物性鼻炎、膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む)、腺病性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)；鼻腔ポリープ症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；類肺繊維症(fibroid lung)；特発性間質性肺炎；嚢胞性線維症；鎮咳活性；炎症関連性または医原誘発性慢性咳の処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍および春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹);
(５)[中枢および末梢神経系]
神経変性疾患および痴呆疾患(例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆および血管性痴呆)、多発性神経障害(例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害)、神経叢障害、ＣＮＳ脱髄(例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎)、神経筋疾患(例えば重症筋無力症およびランバート−イートン症候群)、脊髄疾患(例えば熱帯性痙攣不全対麻痺およびスティッフマン症候群)、新生物随伴症候群(例えば小脳変性および脳脊髄炎)、ＣＮＳ外傷、偏頭痛および卒中；
(６)[その他の組織および全身性疾患]
アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、特発性血小板減少性紫斑；手術後癒着、敗血症および心臓、脳、末梢肢における虚血性／再灌流傷害、肝炎(アルコール性、脂肪性肝炎および慢性ウイルス性)、糸球体腎炎、腎機能障害、慢性腎不全および他の器官；
(７)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)ＰＧＤ２またはその代謝物のレベルの上昇と関連する疾患；
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む喘息(断続性および持続性の両方、および全ての重症度、および気道過敏症の他の原因)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性間質性肺炎；特発性線維化肺胞炎(cryptogenic fibrosing alveolitis)を含む肺線維症、特発性間質性肺炎、線維症合併抗腫瘍治療、および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性疾患、および肺高血圧；気道の炎症および分泌性状態を伴う慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む非季節性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻腔ポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス性感染、および呼吸器シンチウム・ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)、およびアデノウイルスによる感染；
(２)[骨および関節]
骨関節炎／骨関節症を伴うまたは含む関節炎(一次性および二次性(例えば先天性股関節形成異常での)の両方)；頸椎および腰椎椎骨炎、および 腰痛および頸部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；強直性脊椎炎を含む血清反応陰性脊椎関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節炎、および骨疾患、例えばポッツ病およびPoncet症候群を含む結核；尿酸性痛風を含む急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱、嚢状および滑膜炎症；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限定性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分化型結合組織病；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋障害；リウマチ性多発性筋痛；関節分布(joint distribution)および関連の症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症の何れかの特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎；巨細胞動脈炎を含む脈管炎、高安動脈炎、Churg-Strauss症候群、結節性多発性動脈炎、微視的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関する脈管炎、過敏反応、クリオグロブリン、および異常蛋白血症；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性Hibernian熱、Kikuchi病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋障害；
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物(phyto-)および光皮膚炎(photodermatitis)；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、萎縮性苔癬硬化症(lichen sclerosus et atrophica)、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、Weber-Christian症候群、多形紅斑(erythema multiforme)；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌、および他の形成異常病変；固定化薬疹を含む薬物誘発性疾患；
(４)[眼]
眼瞼炎；非季節性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す、自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、および細菌性を含む感染；
(５)[胃腸管]
舌炎、歯肉炎、歯周病；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(６)[腹部]
自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方)；
(７)[尿生殖器]
間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方)；
(８)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の、または血液輸血後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
(９)[ＣＮＳ]
ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含むアルツハイマー病および他の痴呆性疾患；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；大脳性アテローム硬化症および脈管炎；側頭部動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤から生ずる疼痛、糖尿病性、肝炎後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む神経因性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(急性、断続性または持続性、中枢もしくは末梢由来の何れも)；神経サルコイドーシス(neurosarcoidosis)；悪性、感染性または自己免疫性プロセスの中枢および末梢神経系合併症；
(１０)橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫性およびアレルギー性疾患；
(１１)後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む、炎症性または免疫学的要素を伴う他の疾患；
(１２)[循環器系]
冠状動脈および末梢循環を冒すアテローム硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫性心筋症；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎；脈管炎；静脈炎、および深部静脈血栓症および結節状静脈の合併症を含む血栓症を含む、近位および末梢静脈の疾患；
(１３)[腫瘍学]
前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸および大腸、胃、皮膚および脳の腫瘍、および骨髄を冒す悪性腫瘍(白血病を含む)、およびリンパ球増殖性系、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；
(１４)ＰＧＤ２またはその代謝物のレベルの上昇と関連する疾患；
を含む。
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられる。
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎、およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルを上昇させる他の疾患である。本発明の化合物は喘息の処置のために用いられることが望ましい。
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造において、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、喘息および鼻炎を処置するために用いられる薬物 (例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と併用して、治療に使用する医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは in vivo で加水分解可能なエステル、または式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、１つ以上のリストに挙げた状態の処置のための別の治療薬(複数を含む)と同時にもしくは連続して、またはそれとの組み合わせ製剤として投与する、併用治療に関する。
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、薬剤、例えば、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870 およびアダリムマブ(adalimumab))、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel)；局所または全身に適用される非選択性シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)―１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート、レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤と併用し得る。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との併用に関する。
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オール、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679), RG-12525, Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)、およびＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、およびＰＤＥ５の阻害剤を含む選択性ＰＤＥイソ酵素阻害剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン(levocabastine)、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン(cyclizine)、およびミゾラスチン(mizolastine)(経口、局所、または非経腸で適応される)との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−１／α−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート(glycopyrrrolate)、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを含む抗コリン作動薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロールとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン(クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミル(nedocromil) ナトリウムを含む)との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、インシュリン様成長因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣薬(mimetic)との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド(ciclesonide)、およびフランカルボン酸モメタゾンとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーター；ＩＬ １から１５を含むインターロイキン(ＩＬ)；およびサイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含むインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(オマリズマブ(omalizumab))に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、サリドマイドとその誘導体、レチノイド、ジトラノール、およびカルシポトリオール(calcipotriol)を含む、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、および吸入アミノグリコシドを含む抗菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)、バラシクロビル(valaciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、シドフォビルを含む抗ウイルス剤；アマンタジン、リマンタジン(rimantadine)；リバビリン；ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写阻害剤、例えばネビラピン(nevirapine)、エファビレンツとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチンおよびフィブレート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤および血小板凝集阻害剤を含む抗凝血剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、および抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、中枢作用性および末梢作用性鎮痛剤、例えばオピオイド・アナログおよび誘導体、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)および他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、および非ステロイド抗炎症剤を含む急性および慢性疼痛の処置のための薬剤との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸もしくは局所適用局所麻酔薬、例えばリグノカインおよびアナログとの併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub1.−および−Ｂ.sub2.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) NKP-608C、SB-233412 (talnetant) および D-4418 からなる群から選択されるタキキニン ＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；
(xx) UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
との併用に関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、およびビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との併用に用いられ得る。
本発明はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬と併用し得る。併用に適した薬剤は、標準的な非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ、鎮痛剤、および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸誘導体、および栄養剤、例えばグルコサミンを含む。
本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との併用に用いられ得る。併用に適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルおよびテガフールなど)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン(アドリアマイシンなど)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(ビンクリスチン(vincristine)など)、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、およびタキソイド(taxoid)(タキソールおよびタキソテールなど)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド(teniposide)など)、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、およびカンプトテシン)などの医学的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびそれらの併用；
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタンとして)、および５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)およびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib)、ＯＳＩ ７７４)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む阻害剤；
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354に開示された化合物)、および他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、および国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、および WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療(例えば上記で挙げた標的に指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
(viii) 例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))アプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、または微生物性ニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)を含む遺伝子治療アプローチ；および
(ix) 例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ(例えば、サイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ；
を含む。
さらなる態様において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。
本発明は、さらに、プロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２受容体)に結合する、ＰＧＤ２もしくはその代謝物が介在する疾患を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、治療有効量で患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患(特に乾癬)を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を治療上有効量で該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
式(Ｉ)の化合物、プロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量％は全組成物に基づく。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。
本発明の以下の非制限的実施例によって説明され、別記しない限り、
(i) 記載の場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてδの値の形態で記載し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般的に親マスを示すイオンのみを示し、別記しない限り、示した質量イオンは正側の質量イオン、すなわち(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例の表題化合物および方法を、the ACD/name and ACD/name batch (version 6.0) from Advanced Chemical Development Inc, Canada を用いて命名した;
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣを、Symmetry、NovaPak または Ex-Terra 逆相シリカカラムを用いて行った；
(v) 溶媒をＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥した；
(vi) 下記の略号を用いる。
Figure 2006522118
実施例１
{[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル (２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)酢酸エステル
ｔｅｒｔ−ブチル ブロモ酢酸エステル(２.６ml)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(４０ml)中の４−ブロモ−２−クロロフェノール(３ｇ)および炭酸カリウム(６.２ｇ)の混合物に、室温で加えた。１６時間後、反応物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、４％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量４.０５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.55 (1H, d) ; 7.21 (1H, dd) ; 6.72 (1H, d) ; 4.57 (2H, s) ; 1.48 (9H, s).
(ii) ｔｅｒｔ−ブチル {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸エステル
ジオキサン(４０ml)中の、段階(i)の生成物(２ｇ)、４−(エチルチオ)フェニルボロン酸(１.５ｇ)、フッ化セシウム(２ｇ)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.２ｇ)の混合物を、３時間還流した。冷却後、混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配した。有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量０.９２ｇ。
MS: APCI (+ve): 379/381 (M+1)
(iii) {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
表題化合物を、ＤＣＭ(１０ml)中の、段階(ii)の生成物(０.３ｇ)およびトリフルオロ酢酸(４ml)の混合物を室温で５時間撹拌することによって製造した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。収量０.１０６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.07 (1H, s) ; 7.54 (2H, d) ; 7.35-7.33 (4H, m) ; 7.02 (1H, d) ; 4.74 (2H, s) ; 3.02 (2H, q) ; 1.27 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 321/3 (M-1)
実施例２
{[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル {[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸エステル
Ｍｃｐｂａ(１.２ｇ)を、撹拌しながら、ＤＣＭ(１０ml)中の実施例１の段階(ii)の生成物(０.６ｇ)の溶液に、室温で加えた。４時間後、混合物をＤＣＭとメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機物を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量０.６５ｇ。
(ii) {[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.２２６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (1H, s) ; 7.92 (2H, d) ; 7.87 (2H, d) ; 7.45-7.42 (2H, m) ; 7.10 (1H, d) ; 4.79 (2H, s) ; 3.35 (2H, q) ; 1.15 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 353/5 (M-1)
実施例３
[(４',５−ジクロロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル [(４',５−ジクロロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および４−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.６３ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.54-7.22 (6H, m) ; 6.76 (1H, dd) ; 4.48 (2H, s) ; 1.47 (9H, s)
(ii) [(４',５−ジクロロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.２２４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.00 (1H, s) ; 7.61 (2H, d) ; 7.48 (2H, d) ; 7.41-7.36 (2H, m) ; 7.05 (1H, d) ; 4.75 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 295/7 (M-1)
実施例４
[(５−クロロ−４'−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル [(５−クロロ−４'−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および４−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.５２４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.70 (4H, s) ; 7.32-7.26 (2H, m) ; 6.79 (1H, d) ; 4.51 (2H, s) ; 1.48 (9H, s)
(ii) [(５−クロロ−４'−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.１０９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (1H, s) ; 7.90 (2H, d) ; 7.80 (2H, d) ; 7.45-7.41 (2H, m) ; 7.10 (1H, d) ; 4.78 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 286/8 (M-1)
実施例５
[(５−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル [(５−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および４−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.６１０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.54 (2H, d) ; 7.31-7.18 (2H, m) ; 6.96 (2H, d) ; 6.76 (1H, d) ; 4.46 (2H, s) ; 3.84 (3H, s) ; 1.46 (9H, s)
(ii) [(５−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.１１９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.08 (1H, s) ; 7.53 (2H, d) ; 7.32-7.29 (2H, m) ; 7.01-6.96 (3H, m) ; 4.72 (2H, s) ; 3.79 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 291/3 (M-1)
実施例６
(４−クロロ−２−キノリン−８−イルフェノキシ)酢酸, トリフルオロ酢酸塩
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル (４−クロロ−２−キノリン−８−イルフェノキシ)酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および８−キノリン ボロン酸を用いて製造した。収量０.３５６ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.90-8.88 (1H, m) ; 8.18 (1H, d) ; 7.85 (1H, d) ; 7.76 (1H, d) ; 7.60 (1H, t) ; 7.40-7.30 (3H, m) ; 6.87 (1H, d) ; 4.37 (2H, s) ; 1.37 (9H, s)
(ii) (４−クロロ−２−キノリン−８−イルフェノキシ)酢酸, トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.２５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.91-8.89 (1H, m) ; 8.62 (1H, d) ; 8.12 (1H, d) ; 7.85-7.67 (3H, m) ; 7.46 (1H, dd) ; 7.38 (1H, d) ; 7.09 (1H, d) ; 4.61 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 312/4 (M-1)
実施例７
[(５−クロロ−３',４'−ジメトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
(i) ｔｅｒｔ−ブチル [(５−クロロ−３',４'−ジメトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および３,４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.８６ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.33-7.12 (4H, m) ; 6.93 (1H, d) ; 6.79 (1H, d) ; 4.46 (2H, s) ; 3.93 (3H, s) ; 3.92 (3H, s) ; 1.46 (9H, s)
(ii) [(５−クロロ−３',４'−ジメトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.３２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.08 (1H, s); 7.36-7.27 (3H, m) ; 7.12-6.98 (3H, m) ; 4.74 (2H, s) ; 3.78 (6H, 2xs)
MS: APCI (-ve): 321/3 (M-1)
実施例８
２'−(カルボキシメトキシ)−５'−クロロビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の段階(ii)および段階(iii)の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.０３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.98-7.38 (6H, m) ; 7.08-7.05 (1H, m) ; 4.75 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 305 (M-1)
実施例９
{[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の段階(ii)および実施例２の方法によって、実施例１の段階(i)の生成物および４−(メチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて製造した。収量０.１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.97-7.08 (7H, m) ; 4.78 (2H, s) ; 3.31 (3H, bs)
MS: APCI (-ve): 339 (M-1)
実施例１０
{[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
(i) ４−ブロモ−３−メチルフェニル エチル スルフィド
臭素(２.２ml)を、酢酸(２０ml)中の１−(エチルチオ)−３−メチルベンゼン(６.６ｇ)の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭで溶出した。収量６.６ｇ。
MS: APCI (+ve): 247/9 (M+1)
(ii) ２−[４−(エチルチオ)−２−メチルフェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
ジオキサン(２０ml)中の、段階(i)の生成物(６.６ｇ)、４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン(１.９４ml)、トリエチルアミン(２.４ml)、酢酸パラジウム(０.０６ｇ)、および２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(０.３ｇ)の混合物を、８５℃で２時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５０％ イソヘキサン／ＤＣＭで溶出した。収量０.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.66 (1H, d) ; 7.08-7.05 (2H, m) ; 2.94-2.92 (2H, q) ; 2.5 (3H, s) ; 1.43-1.27 (15H, m)
(iii) {[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(ii)および実施例２の方法によって、段階(ii)の生成物および実施例１の段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.０３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79-6.99 (6H, m) ; 4.67 (2H, s) ; 3.35 (2H, q) ; 2.23 (3H, s) ; 1.15 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 367 (M-1)
実施例１１
[(５−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の方法によって、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリルおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.１７５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.18 (1H, s) ; 7.81-7.17 (8H, m) ; 4.87 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 252 (M-1)
実施例１２
[(５−ニトロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の方法によって、２−ブロモ−４−ニトロフェノールおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。収量０.０６５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.26 (1H, s) ; 8.23 (1H, dd) ; 8.12 (1H, d) ; 7.63 (2H, d) ; 7.50-7.38 (3H, m) ; 7.25 (1H, d) ; 4.94 (2H, s)
MS: APCI (-ve): 272 (M-1)
実施例１３
{[４'−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
(i) ２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)フェノール
ヨウ化ナトリウム(３.３２ｇ)、次にクロラミン−Ｔ(５.９１ｇ)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(３０ml)中の４−トリフルオロメチルフェノール(３.０ｇ)の溶液に、０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、希塩酸で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量５.２５ｇ。
MS: APCI (-ve): 287 (M-1)
(ii) {[４'−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
表題化合物を、実施例１の方法によって、段階(i)の生成物および４−(メチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.16 (1H, s) ; 7.68-7.18 (7H, m) ; 4.85 (2H, s) ; 2.51 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 341 (M-1)
実施例１４
{[４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１および２の方法によって、実施例１３の段階(i)の生成物および４−(メチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて製造した。収量０.１４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.21 (1H, s) ; 8.00-7.69 (6H, m) ; 7.27 (1H, d) ; 4.89 (2H, s) ; 3.27 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 373 (M-1)
実施例１５
{[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１および２の方法によって、実施例１３の段階(i)の生成物および実施例１０の段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０５５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.80-7.12 (6H, m) ; 4.63 (2H, s) ; 3.39-3.29 (2H, q) ; 2.23 (3H, s) ; 1.18-1.11 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 401 (M-1)
実施例１６
(４−クロロ−２−ピリミジン−５−イルフェノキシ)酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
(i) ベンジル ２−ブロモ−４−クロロフェニル エーテル
臭化ベンジル(１３.１ml)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(２００ml)中の２−ブロモ−４−クロロフェノール(２０.７ｇ)および炭酸カリウム(２７.６ｇ)の混合物に加えた。７２時間後、混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１８.１ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.55 (1H, s) ; 7.46-7.18 (6H, m) ; 6.84 (1H, d) ; 5.14 (2H, s)
(ii) [２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]ボロン酸
ブチル リチウム(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液(５０ml)を、撹拌しながら、ジエチルエーテル(３００ml)中の段階(i)の生成物(２３ｇ)の溶液に、−７０℃で滴下した。１時間後、さらに１８mlのブチル リチウムを加え、０.７５時間放置し、次にトリメチルボレート(１０ml)を加え、混合物を室温まで温め、１６時間放置した。２Ｍ 塩酸(１００ml)を加え、１時間撹拌し、次に有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性層を２Ｍ 塩酸溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。これを乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過した。収量１０.８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d) ; 7.44-7.34 (6H, m) ; 6.90 (1H, d) ; 5.99 (2H, s) ; 5.12 (2H, s)
(iii) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]ピリミジン
ジオキサン(６ml)中の、段階(ii)の生成物(０.２ｇ)、５−ブロモピリミジン(０.１６ｇ)、炭酸ナトリウム(０.２１ｇ)、およびテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム(０)(０.０５ｇ)の混合物を４８時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃと水の層間に分配し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量０.２８３ｇ。
MS: APCI (+ve): 297/9 (M+1)
(iv) ４−クロロ−２−ピリミジン−５−イルフェノール
エタノール(２０ml)中の、段階(iii)の生成物(０.２８ｇ)、１０％ パラジウム／炭素(０.０４ｇ)を、２barで２４時間水素化した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量０.１９ｇ。
MS: APCI (+ve): 207/9 (M+1)
(v) ｔｅｒｔ−ブチル (４−クロロ−２−ピリミジン−５−イルフェノキシ)酢酸エステル
副題化合物を実施例１の段階(i)の方法によって製造した。収量０.２１６ｇ。
MS: APCI (+ve): 321/3 (M+1)
(vi) (４−クロロ−２−ピリミジン−５−イルフェノキシ)酢酸, アンモニウム塩
表題化合物を実施例１の段階(iii)の方法によって製造した。収量０.０３３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.15 (1H, s) ; 9.08 (2H, s) ; 7.57 (1H, d) ; 7.44 (1H, dd) ; 7.10 (1H, d) ; 4.67 (2H, s)
MS: APCI (+ve): 265/7(M+1)
実施例１７
{２−[５−(アミノスルホニル)ピリジン−２−イル]−４−クロロフェノキシ}酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を実施例１６の方法によって製造した。収量０.０２２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.19 (1H, s) ; 9.05 (1H, s) ; 8.29 (1H, d) ; 8.21 (1H, d) ; 7.84 (1H, d) ; 7.65 (2H, s) ; 7.49 (1H, dd) ; 7.16 (1H, d) ; 4.86 (2H, s)
MS: APCI (+ve): 343/5(M+1)
実施例１８
[２−(２−アミノピリミジン−５−イル)−４−クロロフェノキシ]酢酸, トリフルオロ酢酸塩
Figure 2006522118
 表題化合物を実施例１６の方法によって製造した。収量０.０３６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.56 (2H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 7.33 (1H, dd) ; 7.05 (1H, d) ; 4.76 (2H, s)
MS: APCI (+ve): 280/2(M+1)
実施例１９
[４−クロロ−２−(４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸
Figure 2006522118
(i) ２−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(８.６ｇ)を、ＤＭＦ(１５０ml)中の(２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル)−酢酸(１０.６ｇ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４.４ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(６.９ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２０ml)の溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチルと水の層間に分配した。有機物を２Ｍ 塩酸で、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量１２.２ｇ。
MS: APCI (+ve): 320/2(M+1)
(ii) １−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]アセトン
塩化 メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)の溶液(６ml)を、ＴＨＦ(１５０ml)中の段階(i)の生成物(５.２ｇ)の溶液に、撹拌しながら、−７０℃で滴下した。１時間後、混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量２.２２ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.40-7.30 (5H, m) ; 7.26-7.12 (2H, m) ; 6.85 (1H, d) ; 5.03 (2H, s) ; 3.67 (2H, s) ; 2.12 (3H, s)
(iii) (３Ｚ)−３−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−４−(ジメチルアミノ)ブタ−３−エン−２−オン
トルエン(５０ml)中の段階(ii)の生成物(５.７２ｇ)およびジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(３.５ml)の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物を得た。６.３７ｇ。
MS: APCI (+ve): 330/2(M+1)
(iv) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン
エタノール(２０ml)中の段階(iii)の生成物(４.３ｇ)の溶液を、撹拌しながら、エタノール(３０ml)中のナトリウム エトキシド(０.９８ｇ)および硫酸 Ｓ−メチルイソチオウロニウム(２ｇ)の混合物に加え、混合物を８時間還流した。さらに２ｇの硫酸 Ｓ−メチルイソチオウロニウム、および１.１８ｇのナトリウム エトキシドを加え、加熱を１６時間続けた。混合物を冷却し、ジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、３〜５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１.８４ｇ。
MS: APCI (+ve): 357/9(M+1)
(v) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン
副題化合物を実施例２の段階(i)の方法によって製造した。収量０.８５ｇ。
MS: APCI (+ve): 389/91(M+1)
(vi) ４−クロロ−２−[４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−イル]フェノール
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)の方法によって製造した。収量０.５ｇ。
MS: APCI (+ve): 299/301(M+1)
(vii) ｔｅｒｔ−ブチル {４−クロロ−２−[４−メチル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸エステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって製造した。収量０.６５ｇ。
MS: APCI (+ve): 413(M+1)
(viii) ｔｅｒｔ−ブチル [４−クロロ−２−(４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸エステル
ジオキサン(３ml)中の段階(vii)の生成物(０.１５ｇ)およびモルホリン(０.１５ml)の溶液を、９０℃で２４時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を粗製で用いた。
MS: APCI (+ve): 420/422(M+1)
(ix) [４−クロロ−２−(４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって製造した。収量０.０４６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12 (1H, s) ; 7.39 (1H, dd) ; 7.25 (1H, d) ; 7.00 (1H, d) ; 4.71 (2H, s) ; 3.73-3.67 (8H, m) ; 2.18 (3H, s)
MS: APCI (+ve): 364/6(M+1)
実施例２０
{４−クロロ−２−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸
Figure 2006522118
(i) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−２−クロロピリミジン
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、実施例１６の段階(ii)の生成物(３.２ｇ)および２−クロロ−５−ブロモピリミジン(２.５９ｇ)を用いて製造した。収量２.４３ｇ。
MS: APCI (+ve): 331/3(M+1)
(ii) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−２−(プロピルチオ)ピリミジン
プロパンチオール(３.１ml)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(３０ml)中の水素化ナトリウム(１.４ｇ, 油中６０％)の懸濁液に加えた。１時間後、ＤＭＦ(１０ml)中の段階(i)の生成物(２.４ｇ)の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。有機物を、水、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１.８７ｇ。
MS: APCI(+ve) 371 (M+1)
(iii) ５−[２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]−２−(プロピルスルホニル)ピリミジン
副題化合物を、実施例２の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI(+ve) 403 (M+1)
(iv) ｔｅｒｔ−ブチル {４−クロロ−２−[２−(プロピルスルホニル)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸エステル
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)および実施例１の段階(i)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量１.０４ｇ。
MS: APCI(+ve) 427 (M+1)
(v) {４−クロロ−２−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸
ジメチルアミン塩酸塩(０.８２ｇ)を、撹拌しながら、ＮＭＰ(５ml)中の段階(iv)の生成物(０.２ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９ml)の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ(１０ml)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(１０ml)を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、次にメタノールでトリチュレートし、白色の固体を得た。収量０.０３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ8.60 (2H, s) ; 7.42 (1H, d) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.05 (1H, d) ; 4.77 (2H, s) ; 3.16 (6H, s).
MS: APCI(-ve) 306 (M-1)
実施例２１
[４−クロロ−２−(２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例２０の段階(iv)の生成物およびモルホリンから、実施例２０の段階(v)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ13.10 (1H, brs) ; 8.65 (2H, s) ; 7.45 (1H, d) ; 7.34 (1H, dd) ; 7.06 (1H, d) ; 4.77 (2H, s) ; 3.75 (4H, m) ; 3.67 (4H, m)
MS: APCI(-ve) 348 (M-1)
実施例２２
{４−クロロ−２−[２−(メチルアミノ)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例２０の段階(iv)の生成物およびメチルアミン塩酸塩から、実施例２０の段階(v)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ8.54 (2H,s) ; 7.42 (1H, d) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.25 (1H, brs) ; 7.04 (1H, d) ; 4.76 (2H, s) ; 2.84 (3H, s)
MS: APCI(-ve) 292 (M-1)
実施例２３
{２−[２−(ベンジルアミノ)ピリミジン−５−イル]−４−クロロフェノキシ}酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例２０の段階(iv)の生成物およびベンジルアミンから、実施例２０の段階(v)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ13.09 (1H, brs) ; 8.54 (2H, s) ; 7.90 (1H, t) ; 7.42 (1H, d) ; 7.35-7.29 (5H, m) ; 7.22 (1H, m) ; 7.03 (1H, d) ; 4.76 (2H, s) ; 4.55 (2H, d)
MS: APCI(-ve) 368 (M-1)
実施例２４
[４−クロロ−２−(２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例２０の段階(iv)の生成物およびピペリジンから、実施例２０の段階(v)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ13.10 (1H, brs) ; 8.59 (1H, d) ; 7.32 (1H, dd) ; 7.04 (1H, d) ; 4.77 (2H, s) ; 3.79 (4H, t) ; 1.65 (2H, m) ; 1.53 (4H, m)
MS: APCI(-ve) 346 (M-1)
実施例２５
(４−クロロ−２−{２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−５−イル}フェノキシ)酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ−(５−ブロモピリミジン−２−イル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
水素化ナトリウム(０.２２ｇ, 油中６０％)を、ＤＭＦ(１０ml)中の(５−ブロモピリミジン−２−イル)メチルアミン(０.８５ｇ)の溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。塩化メタンスルホニル(０.６２ｇ)を滴下し、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１％ メタノール／ＤＣＭで溶出した。収量０.４２ｇ。
MS: APCI (+ve): 266(M+1)
(ii) Ｎ−[５−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−２−イル]−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および２−ヒドロキシ−５−クロロボロン酸(０.２７ｇ)を用いて製造した。収量０.２ｇ。
MS: APCI (+ve): 314(M+1)
(iii) (４−クロロ−２−{２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−５−イル}フェノキシ)酢酸
表題化合物を実施例１の段階(i)および(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０１７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.16 (1H, s) ; 8.94 (2H, s) ; 7.57 (1H, d) ; 7.45-7.42 (1H, m) ; 7.14 (1H, d) ; 4.82 (2H, s) ; 3.55 (3H, s) ; 3.47 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 370(M-1)
実施例２６
[[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) ２−クロロ−４−(エチルチオ)−１−ヨード−ベンゼン
アセトニトリル(１００ml)中の、３−クロロ−４−ヨード−アニリン(５.６ｇ)、亜硝酸イソアミル(８.８ml)およびエチル ジスルフィド(１３.４ml)の溶液を、６０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出した。収量４.０２ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.70 (1H, d) ; 7.36 (1H, d) ; 6.87 (1H, dd) ; 2.94 (2H, q) ; 1.32 (3H, t)
(ii) [[[２',５−ジクロロ−４'−(エチルチオ)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]−ベンゼン
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および実施例１６の段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量３.６４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.4 (1H, s) ; 7.32-7.18 (9H, m) ; 6.92 (1H, d) ; 5.03 (2H, s) ; 2.99 (2H, q) ; 1.36 (3H, t)
(iii) [[[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]−ベンゼン
副題化合物を、実施例２の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量３.８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.00 (1H, s) ; 7.81 (1H, d) ; 7.48 (1H, d) ; 7.36-7.20 (7H, m) ; 6.95 (1H, d) ; 5.04 (2H, s) ; 3.16 (2H, q) ; 1.32 (3H, t)
(iv) ２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量２.４４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, s) ; 7.85 (1H, d) ; 7.55 (1H, d) ; 7.30 (1H, d) ; 7.16 (1H, s) ; 6.92 (1H, d) ; 5.20 (2H, s) ; 3.17 (2H, q) ; 1.36 (3H, t)
(v) [[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、段階(iv)の生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。収量２.２３ｇ。
(vi) [[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
段階(v)の生成物(２.２３ｇ)、１Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１０ml)、およびＴＨＦ(２０ml)の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｍ 塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、有機物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶した。収量０.４５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 13.02 (1H, s) ; 8.02 (1H, s) ; 7.89 (1H, d) ; 7.69 (1H, d) ; 7.48 (1H, dd) ; 7.34 (1H, d) ; 7.08 (1H, d) ; 4.70 (2H, s) ; 3.44 (2H, q) ; 1.16 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 387/9 (M-1)
Mpt. 163-4℃
実施例２７
[[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) ２−ブロモ−１−(フェニルメトキシ)−４−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
副題化合物を、実施例１６の段階(i)の方法によって、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェノールを用いて製造した。収量５８.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.83 (1H, s) ; 7.51-7.32 (6H, m) ; 6.98 (1H, d) ; 5.21 (2H, s)
(ii) [２−(フェニルメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸
副題化合物を、実施例１６の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量３０.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.14 (1H, d) ; 7.68 (1H, dd) ; 7.44-7.39 (5H, m) ; 7.05 (1H, d) ; 5.79 (2H, s) ; 5.20 (2H, s)
(iii) [２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量３.５４ｇ。
(iv) ２'−クロロ−４'−(エチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
メタノール(１０ml)中の、酢酸パラジウム(０.０４５ｇ)およびトリ−ｐ−トリルホスフィン(０.２１３ｇ)の混合物を、室温で３０分間撹拌した。段階(iii)の生成物(１ｇ)、炭酸ナトリウム(１.２７ｇ)、実施例(２６)の段階(i)の生成物(１.１９ｇ)、およびメタノール(２０ml)を加え、混合物を６時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと２Ｍ 塩酸の層間に分配した。有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１０％ 酢酸エチル／イソヘキサンで溶出した。収量０.５０３ｇ。
MS: ESI (-ve): 331/3 (M-1)
(v) ２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例２の段階(i)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.２７７ｇ。
MS: ESI (-ve): 363/5 (M-1)
(vi) [[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。収量０.２５３ｇ。
(vii) [[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(vi)の生成物を用いて製造した。収量０.１５４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 13.12 (1H, s) ; 8.04 (1H, s) ; 7.91 (1H, d) ; 7.81 (1H, d) ; 7.72 (1H, d) ; 7.63 (1H, s) ; 7.25 (1H, d) ; 4.82 (2H, s) ; 3.45 (2H, q) ; 1.17 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 421/3 (M-1)
Mpt. 167℃
実施例２８
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) １−ブロモ−４−(エチルチオ)−２−フルオロ−ベンゼン
臭素(０.３ml)を、クロロホルム(２０ml)中の１−エチルスルファニル−３−フルオロ−ベンゼン(１ｇ)の溶液に、０℃で加え、次に室温まで温めた。２時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出した。収量１.２ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.44-6.93 (3H, m) ; 2.99-2.90 (2H, q) ; 1.42-1.30 (3H, t).
(ii) １−ブロモ−４−(エチルスルホニル)−２−フルオロ−ベンゼン
副題化合物を、実施例２の段階(i)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.９４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.81-7.07 (3H, m) ; 3.17-3.10 (2H, q) ; 1.32-1.19 (3H, t).
(iii) [[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]−ベンゼン
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(ii)の生成物および実施例１６の段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.５５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.73-6.96 (11H, m) ; 5.09 (2H, s) ; 3.19-3.13 (2H, q) ; 1.33-1.27 (3H, t).
(iv) ５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.３５ｇ。
MS: ESI (-ve) 313 (M-1)
(v) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(i)および段階(iii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.２０５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81-7.08 (6H, m) ; 4.73 (2H, s) ; 3.44-3.39 (2H, q) ; 1.17-1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 371 (M-1)
実施例２９
[[４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を実施例２８の方法によって製造した。収量０.２６ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.96-7.57 (5H, m) ; 7.09-7.07 (1H, d) ; 4.31 (2H, s) ; 3.44-3.35 (2H, q) ; 1.18-1.14 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 405 (M-1)
実施例３０
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) １−ブロモ−４−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
ヨードエタン(０.８４ml)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(２０ml)中の３−トリフルオロメチル−チオフェノール(２ｇ)および炭酸カリウム(１.４２ｇ)の溶液に加えた。７２時間後、混合物をジエチルエーテルと水の層間に分配し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸(２０ml)に溶解し、０℃まで冷却し、次に臭素(０.５１ml)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２５％ ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出した。収量２.０５ｇ。
(ii) ５−クロロ−４'−(エチルチオ)−２'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(ｉ)の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸を用いて製造した。収量０.２６ｇ。
MS: ESI (-ve) 347 (M-1)
(iii) [[５−クロロ−４'−(エチルチオ)−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, １,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.２６ｇ。
MS: APCI (-ve) 389/391 (M-1) - t-ブチル
(iv) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例２の段階(i)および実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量０.０４５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.62-7.01 (6H, m) ; 4.69-4.66 (2H, s) ; 4.20-4.10 (2H, q) ; 1.40-1.35 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 421 (M-1)
実施例３１
２−[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
Figure 2006522118
(i) ２−(２−ブロモ−４−クロロフェノキシ)−プロパン酸 １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ｉ)の方法によって、２−ブロモ−４−クロロフェノールおよび２−ブロモプロピオン酸, ｔｅｒｔ−ブチル エステルを用いて製造した。収量１.１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.54-7.16 (2H, m) ; 6.74-6.71 (1H, d) ; 3.70 (3H, s) ; 1.78-1.76 (1H, d) ; 1.48 (9H, s).
(ii) ２−[[５−クロロ−４'−(エチルチオ)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および４−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸を用いて製造した。収量１.２ｇ。
MS: APCI (-ve) 336 (M-1) - t-ブチル
(iii) ２−[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例２の段階(i)および実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.97-6.96 (7H, m) ; 4.79-4.76 (1H, m) ; 3.39-3.31 (2H, t) ; 1.39-1.37 (3H, d) ; 1.16-1.07 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 367 (M-1)
実施例３２
２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
(i) １−ブロモ−４−(エチルスルホニル)−２−メチル−ベンゼン
副題化合物を、実施例２の段階(i)の方法によって、実施例１０の段階(i)の生成物を用いて製造した。収量４.３ｇ。
MS: ESI (+ve) 264 (M+1)
(ii) [２−(フェニルメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸
副題化合物を、実施例１６の段階(ii)の方法によって、実施例２７の段階(i)の生成物を用いて製造した。収量５.５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.14-7.62 (2H, m) ; 7.43-7.38 (5H, m) ; 7.01 (1H, m) ; 5.67 (2H, s) ; 5.19-5.16 (2H, s)
(iii) [[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]−ベンゼン
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)および(ii)の生成物を用いて製造した。収量２.７２ｇ。
MS: ESI (+ve) 452 (M+1+NH3)
(iv) ４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１６の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量２.１ｇ。
MS: ESI (+ve) 362 (M+1+NH3)
(v) ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸メチルエステル
ジエチル アゾジカルボキシレート(０.１４ml)を、ＴＨＦ(１０ml)中の、段階(iv)の生成物(０.３ｇ)、メチル−Ｒ−乳酸エステル(０.０８３ml)、およびトリフェニルホスフィン(０.２２８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５０％ ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出した。収量０.４ｇ。
MS: ESI (+ve) 448 (M+1+NH3)
(vi) ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
ＴＨＦ(１０ml)と水(１０ml)中の、段階(v)の生成物(０.４ｇ)、および水酸化リチウム(２当量)の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル／水の層間に分配し、水層を２Ｍ 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。収量０.０３５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.78-7.44 (5H, m) ; 7.16-7.14 (1H, d) ; 4.91-4.86 (1H, q) ; 3.30-3.25 (2H, q) ; 2.22 (3H, s) ; 1.33-1.24 (3H, d) ; 1.10-1.07 (3H, t).
MS: ESI (+ve) 434 (M+1+NH3)
実施例３３
２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例３２の方法によって、メチル−Ｓ−乳酸エステルを用いて製造した。収量０.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.77- 7.38 (5H, m) ; 7.02-7.00 (1H, d) ; 4.32 (1H, m) ; 3.39-3.25 (2H, q) ; 2.32 (3H, s) ; 1.21-1.07 (6H, d+ t).
MS: ESI (+ve) 434 (M+1+NH3)
実施例３４
２−[[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例３２の段階(v)および(vi)の方法によって、実施例２６の段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.１８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.99-7.23 (5H, m) ; 6.93-6.91 (1H, d) ; 4.26-4.24 (1H, q) ; 3.46-3.37 (2H, q) ; 1.20-1.06 (6H, d+t).
MS: ESI (-ve) 402/403 (M-1)
実施例３５
２−[[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例３２の段階(v)および(vi)の方法によって、実施例２の段階(v)の生成物を用いて製造した。収量０.０５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.98-7.23 (5H, m) ; 6.93-6.91(1H, d) ; 4.68 (1H, m) ; 3.20-3.15 (2H, q) ; 1.48-1.39 (3H, m) ; 1.34-1.30 (3H, t).
MS: ESI (-ve) 436 (M-1)
実施例３６
２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−２−メチル−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の段階(i)および実施例２６の段階(vi)の方法によって、実施例３４の段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.１８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.72 (1H, s) ; 7.71 (1H, d) ; 7.56 (1H, d) ; 7.44 (1H, d) ; 7.35 (1H, s) ; 7.10 (1H, d) ; 2.29 (3H, s) ; 1.38 (6H, s) ; 1.13 (3H, t)
MS: ESI (-ve) 429 (M-1)
実施例３７
２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−ブタン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１の段階(i)および実施例２６の段階(vi)の方法によって、実施例３４の段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.２９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.78 (1H, s) ; 7.71 (1H, d) ; 7.64 (1H, d) ; 7.41 (1H, s) ; 7.01 (1H, d) ; 4.27 (1H, brs) ; 3.36 (2H, q) ; 2.33 (3H, brs) ; 1.64-1.55 (2H, m) ; 1.11 (3H, t) ; 0.66 (3H, brs)
MS: ESI (-ve) 429 (M-1)
実施例３８
[４−クロロ−２−[２−[(メチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリミジニル)−Ｎ−(フェニルメチル)−メタンスルホンアミド
水素化ナトリウム(０.１ｇ, 油中６０％分散)を、ＤＭＦ(８ml)中のベンジル−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミン(０.５５ｇ)の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。３０分後、塩化メタンスルホニル(０.２８６ｇ)を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出した。収量０.４１ｇ。
MS: APCI (+ve) 344 (M+1)
(ii) Ｎ−[５−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−２−ピリミジニル]−Ｎ−(フェニルメチル)−メタンスルホンアミド
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸を用いて製造した。収量０.２５ｇ。
MS: APCI (+ve) 390 (M+1)
(iii) [４−クロロ−２−[２−[(メチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(i)および段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.16 (1H, s) ; 8.93 (2H, s) ; 7.56 (1H, d) ; 7.44-7.41 (1H, m) ; 7.37-7.31 (4H, m) ; 7.27-7.23 (1H, m) ; 7.12 (1H, d) ; 5.28 (2H, s) ; 4.81 (2H, s) ; 3.59 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 446 (M-1)
実施例３９
[４−クロロ−２−[２−[(エチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリミジニル)−Ｎ−(フェニルメチル)−エタンスルホンアミド
副題化合物を、実施例３８の段階(i)の方法によって、ベンジル−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミンおよび塩化エタンスルホニルを用いて製造した。収量０.３１ｇ。
MS: APCI (+ve) 358 (M+1)
(ii) Ｎ−[５−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−２−ピリミジニル]−Ｎ−(フェニルメチル)−エタンスルホンアミド
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸を用いて製造した。収量０.２５ｇ。
MS: APCI (+ve) 404 (M+1)
(iii) [４−クロロ−２−[２−[(エチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(i)および段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (1H, s) ; 8.92 (2H, s) ; 7.56 (1H, d) ; 7.44-7.31 (5H, m) ; 7.27-7.23 (1H, m) ; 7.12 (1H, d) ; 5.27 (2H, s) ; 4.81 (2H, s) ; 3.87 (2H, q) ; 1.25 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 460 (M-1)
実施例４０
[２−[２−[アセチル(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−クロロフェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ−(５−ブロモ−２−ピリミジニル)−Ｎ−(フェニルメチル)−アセトアミド
副題化合物を、実施例３８の段階(i)の方法によって、ベンジル−(５−ブロモ−ピリミジン−２−イル)−アミンおよび塩化アセチルを用いて製造した。収量０.２１ｇ。
MS: APCI (+ve) 306 (M+1)
(ii) Ｎ−[５−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−２−ピリミジニル]−Ｎ−(フェニルメチル)−アセトアミド
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−ボロン酸を用いて製造した。収量０.１６ｇ。
MS: APCI (+ve) 354 (M+1)
(iii) [２−[２−[アセチル(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−クロロフェノキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(i)および段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.01 (2H, s) ; 7.59 (1H, d) ; 7.44 (1H, q) ; 7.30-7.18 (5H, m) ; 7.13 (1H, d) ; 5.26 (2H, s) ; 4.81 (2H, s) ; 2.45 (3H, s).
MS: APCI (+ve): 412 (M+1)
実施例４１
[[４'−(エチルスルホニル)−５−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) [４−(エチルチオ)−２−メチルフェニル]−ボロン酸
ＴＨＦ(５００ml)中の実施例１０の段階(i)の生成物(１２０.７ｇ)の溶液１００mlを、ＴＨＦ(１００ml)中の削り状マグネシウム(１３.４ｇ)の混合物に、撹拌しながら加えた。ジブロモエタン(０.２ml)を加え、混合物を穏やかに還流し始めた。反応物を還流に保ったまま残りの臭化物溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで冷却し、次に、カニューレを介して、ＴＨＦ(２００ml)中のトリメチルボレート(１１２ml)の溶液に、撹拌しながら、０℃で移した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次に２Ｍ 塩酸(３００ml)でクエンチした。室温で１８時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で除去し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過した。収量５３.０２ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.08 (1H, d) ; 7.18 (1H, d) ; 7.15 (1H, s) ; 3.04 (2H, q) ; 2.76 (3H, s) ; 1.38 (3H, t)
(ii) (２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって製造した。
(iii) [[４'−(エチルスルホニル)−５−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例２７の段階(iv)の方法によって、実施例２の段階(i)および実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(i)および(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０４５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.8-7.64 (2H, m) ; 7.42 (2H, d) ; 7.8-6.0 (3H, m) ; 4.10 (2H, s) ; 3.20 (2H, q) ; 1.18 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 351 (M-1)
実施例４２
[[４'−(エチルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例４１の方法によって製造した。収量０.０８１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, s) ; 7.71 (1H, dd) ; 7.44 (1H, d) ; 7.23 (1H, t) ; 7.01-6.94 (1H, m) ; 4.32 (2H, s) ; 3.39 (2H, m) ; 2.25 (3H, s) ; 1.18 (3H, t)
MS: APCI (-ve): 369 (M-1)
実施例４３
[[４'−(エチルスルホニル)−３,５−ジフルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 表題化合物を実施例４１の方法によって製造した。収量０.１５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.82-7.70 (2H, m) ; 7.49-7.38 (2H, m) ; 7.02-6.90 (1H, m) ; 4.40 (2H, d) ; 3.34 (2H, q) ; 1.11 (3H, t)
実施例４４
[２−(２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
水素化ナトリウム(２.９６ｇ, 油中６０％分散)を、テトラヒドロフラン(１５０ml)中の４−ヒドロキシベンゾ−トリフルオライド(１０ｇ)の溶液に、撹拌しながら−７８℃で加えた。冷却浴を取り、混合物を１時間撹拌し、次にブロモ酢酸メチル(７ml)を加えた。１時間後、水を加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発して除き、残渣を酢酸エチル／２Ｍ 塩酸の層間に分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン(１２０ml)に溶解した。メタノール(３０ml)、水(３０ml)および濃水酸化ナトリウム溶液(６ml)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。有機物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ 塩酸の層間に分配した。有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量１２.４２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.13 (1H, s); 7.65 (2H, d); 7.10 (2H, d); 4.80 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 219 (M-1)
(ii) [４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, (３−メチル−３−オキセタニルオキセタニル)メチルエステル
塩化オキサリル(１４ml)を、ジクロロメタン(１００ml)中の段階(i)の生成物(１２.４２ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２滴)の溶液に加え、室温で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(１００ml)に溶解し、次にトリエチルアミン(２０ml)および３−メチル−３−オキセタンメタノール(１７ml)を加えた。２時間後、混合物を水で洗浄し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出した。収量１４.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 (2H, d); 7.14 (2H, d); 4.98 (2H, s), 4.34 (2H, d); 4.24 (2H, s); 4.19 (2H, d), 1.21 (3H, s).
(iii) ４−メチル−１−[[４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]−２,６,７−トリオキサビシクロ[２.２.２]オクタン
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル(１.４８ml)を、ジクロロメタン中の段階(ii)の生成物(１４.２ｇ)の溶液に、−７８℃で加えた。冷却浴を除き、混合物を３時間撹拌し、次にトリエチルアミン(６.２ml)を加えた。混合物を減圧下で体積の半量まで減らし、次に濾過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、次に残渣をシリカのクロマトグラフィー(１カラム容量の精製トリエチルアミンでプレ溶出)によって精製し、ジクロロメタンで溶出した。収量１１.１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 ( 2H, d); 7.14 (2H, d); 4.04 (2H, s); 3.91 (6H, s); 0.77 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 305 (M+1)
(iv) [２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液(６６ml, シクロヘキサン中１.４Ｍ)を、１０分にわたって、ＴＨＦ(１００ml)中の段階(iii)の生成物(９.４４ｇ)の溶液に、撹拌しながら−７８℃で滴下した。３時間後、混合物を−４０℃まで５分間温め、次に−７８℃まで冷却した。トリメチルボレート(１４.１ml)を加え、１０分後に反応物を２Ｍ 塩酸でクエンチした。混合物を室温まで温め、有機相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(５００ml)に溶解し、次にbondelut−ＮＨ２樹脂(１８０ｇ)を加え、混合物を０.５時間撹拌(swirl)し、次に濾過した。樹脂を１０％ 酢酸／メタノールで洗浄し、次に洗浄液を減圧下で蒸発させ、高真空で乾燥した。残渣をメタノール(５０ml)、テトラヒドロフラン(５０ml)および水酸化ナトリウム飽和水溶液(２ml)に溶解し、３０分間放置し、次に２Ｍ 塩酸(５０ml)を加え、有機物を減圧下で蒸発させた。残りの水層を酢酸エチルで抽出し、有機物を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量５.０５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s); 7.89 (1H, d); 7.75 (1H, dd); 7.14 (1H, d); 4.85 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 263 (M-1)
(v) [２−(２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
メタノール(２ml)中の、段階(iv)の生成物(０.１ｇ)、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン(０.０７１ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４６ｇ)、炭酸ナトリウム(０.１２ｇ)の混合物を、ＣＥＭマイクロ波(可変ワット数１５０Ｗまで)中で、１００℃で１０分間加熱した。混合物をＳＣＸ樹脂(スルホン酸樹脂)に負荷し、メタノールでフラッシュし、次に生成物をメタノール／アンモニアで溶出した。メタノール／アンモニアろ液を減圧下で蒸発させ、次にbondelut−ＮＨ２樹脂に負荷した。樹脂をメタノールでフラッシュし、次に生成物をメタノール／酢酸で溶出した。メタノール／酢酸ろ液を蒸発させ、残渣をＲＰＨＰＬＣによって精製した。収量０.０８９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.87 (1H, s); 7.79 (1H, d); 7.69 (1H, s); 7.63 (1H, s); 7.26 (1H, d); 4.9 (2H,s); 2.2 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 325 (M-1)
実施例４５−１２３
下記の化合物を実施例４４と同様の方法で合成した。
実施例４５
[[４'−アミノ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.05 (1H, d); 6.81 (1H, d); 6.47 (1H, s); 6.44 (1H, d); 4.74 (2H, s); 1.98 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 324 (M-1)
実施例４６
[[４'−アミノ−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.65(1H, d); 7.4 (1H, s), 7.15( 1H, d); 7.04 (1H, d); 6.7 (1h, s); 6.56 (1H, d); 4.76 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 344/6 (M-1)
実施例４７
[[２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 9.98 (1H, s); 7.69 (1H, d); 7.44 (1H, s); 7.21 (1H, d); 7.14 (1H, d); 6.91 (1h, s); 6.80 (1H, d); 4.76 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 345/7 (M-1)
実施例４８
[２−(２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.32 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.63 (1H, s); 7.20 (1H, d); 4.8 (2H, s); 3.95 (3H, s); 3.87 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 357 (M-1)
実施例４９
[[２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.75 (1H, d); 7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, m); 7.41( 1H, d); 7.40 (1H, d); 7.19 (1H, d); 4.78 (2H, s).
MS: APCI (-ve) 329/31 (M-1)
実施例５０
[[２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.83 (1H, d); 7.75 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.44 (1H, s); 7.43 (1H, d); 4.74 (2H, m).
MS: APCI (-ve) 363 (M-1)
実施例５１
[[５'−フルオロ−２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.68 (1H, d); 7.51 (1H, s); 7.20 (1H, d); 7.17 (1H, m); 7.15 (1H, m); 7.10 (1H, d); 4.78 (2H, s); 3.7 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 343 (M-1)
実施例５２
[[５'−シアノ−２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.87 (1H, d); 7.74 (1H, s); 7.71 (1H, d); 7.56 (1H,s); 7.29 (1H, d); 7.19 (1H, d); 4.77 (2H, s); 3.81 (3H, s).
MS: APCI (-ve) 350 (M-1)
実施例５３
[[４'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.71 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.24 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.73 (2H, s), 2.11 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 343 / 345 (M-1)
実施例５４
[[２',５'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.64 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.13 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.94 (1H, s), 4.50 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.08 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 323 (M-1)
実施例５５
[[５'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d), 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.14 (1H, s), 4.70 (2H, s), 2.14 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 343/345 (M-1)
実施例５６
[[２'−フルオロ−６'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.71 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.27 (1H, q), 7.18 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.67 (2H, s), 2.06 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 327 (M-1)
実施例５７
[[４'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.12 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.04 (1H, d), 4.69 (2H, s), 2.11 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 327 (M-1)
実施例５８
[[４'−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.49 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.25 (1H, t), 4.60 (2H, s), 3.10 (2H, m), 1.06 (3H, t)
MS: APCI (-ve) 395 (M-1)
実施例５９
[[２'−メチル−４'−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.52 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.05 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.09 (3H, s)
MS: APCI (+ve) 383 (M+1)
実施例６０
[[４'−[[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ]−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.33 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.37 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.26 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.46 (1H, s), 4.75 (2H, s), 2.54 (1H,m), 0.63 (2H, m), 0.42 (2H, m)
MS: APCI (+ve) 409 (M+1)
実施例６１
[[２'−メチル−４'−[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.48 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.23 (1H, t), 4.68 (2H, s), 3.05 (2H, q), 2.10 (3H, s), 1.44 (2H, m), 0.88 (3H, d)
MS: APCI (+ve) 411 (M+1)
実施例６２
[[２',４'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.03 (4H, m), 4.50 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.11 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 323 (M-1)
実施例６３
[[５'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.65 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.06 (1H, m), 4.40 (2H, s), 2.13 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 327 (M-1)
実施例６４
[[４'−(アミノカルボニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.98 (1H, d), 4.22 (2H, s), 2.21 (3H, s)
MS: APCI (+ve) 354 (M+1)
実施例６５
[[３'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.45 (2H, s), 2.07 (3H, s)
MS: APCI (1ve) 327 (M-1)
実施例６６
[[２',５'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.68 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.09 (1H, d), 4.44 (2H, s)
実施例６７
[[５'−(アミノスルホニル)−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.93 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.10 (1H, d), 4.38 (2H, s)
MS: APCI (+ve) 408/410 (M+1)
実施例６８
[[４'−シアノ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.78 (1H, s), 7.71 (1H, t), 7.71 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.11 (1H, d), 4.61 (2H, s), 2.18 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 334 (M-1)
実施例６９
[[４'−クロロ−２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.70 (2H, s)
実施例７０
[[２',５'−ジフルオロ−４'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.63 (1H, d), 7.60 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.06 (1H, d), 4.39 (2H, s), 3.91 (3H, s)
実施例７１
[[２'−フルオロ−５'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.14 (1H, d), 4.85 (2H, s), 2.35 (3H, s)
実施例７２
[[２'−フルオロ−４'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.40 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.07 (1H, s), 4.49 (2H, s), 2.34 (3H, s)
実施例７３
[[４'−メトキシ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.08 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.78 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.13 (3H, s)
実施例７４
[[４'−(アミノスルホニル)−２',５'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.83 (1H, m), 7.75 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.18 (1H, d), 4.53 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 410 (M-1)
実施例７５
[２−ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.04 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.24 (1H, d), 4.81 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 351 (M-1)
実施例７６
[[５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.69 (1H, d), 7.60 (3H, m), 7.41 (3H, m), 7.20 (1H, d), 4.88 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 295 (M-1)
実施例７７
[２−(２−ベンゾフラニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.24 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, d), 7.33 (3H, m), 5.07 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 335 (M-1)
実施例７８
[[４'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.81 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 329/331 (M-1)
実施例７９
[[３'−(１−メチルエチル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.36 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.85 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 337 (M-1)
実施例８０
[[３',４'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.76 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.25 (1H, d), 4.89 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 331 (M-1)
実施例８１
[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.63 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.83 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 339 (M-1)
実施例８２
[[４'−エチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.18 (1H, d), 4.86 (2H, s), 2.65 (2H, q), 1.22 (3H, t)
MS: APCI (-ve) 323 (M-1)
実施例８３
[[３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'：４',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 (1H, d), 7.65 (2H, m), 7.60 (1H, m), 7.59 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.12 (1H, m), 4.51 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 389 (M-1)
実施例８４
[[４'−(トリフルオロメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.82 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.05 (1H, d), 4.39 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 379 (M-1)
実施例８５
[[２',３'−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.68 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.41 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.26 (2H, d)
MS: APCI (-ve) 363 (M-1)
実施例８６
[[４'−(１,１−ジメチルエチル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.59 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.04 (1H, d), 4.47 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 351 (M-1)
実施例８７
[２−(６−メトキシ−２−ナフタレニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.07 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.85 (2H, s), 7.62 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.08 (1H, d), 4.41 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 375 (M-1)
実施例８８
[[４'−(エチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.61 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.07 (1H, d), 4.50 (2H, s), 3.02 (2H, q), 1.27 (3H, t)
MS: APCI (-ve) 355 (M-1)
実施例８９
[[４'−アセチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.02 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.64 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.23 (1H, d), 4.83 (2H, s), 2.63 (3H, s)
MS: APCI (-ve) 337 (M-1)
実施例９０
[２−(２−クロロ−５−メチル−４−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.30 (1H, d), 7.75 - 7.66 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.04 (2H, d), 4.28 (2H, s), 2.15 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 449 (M-1)
実施例９１
[[５'−(アミノスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.73 - 7.65 (3H, m), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.23 (2H, s), 2.24 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 388 (M-1)
実施例９２
[２−(８−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR CDCl3: δ 8.85 - 8.82 (1H, m), 8.33 - 8.29 (1H, m), 7.95 - 7.91 (1H, m), 7.82 - 7.78 (1H, m), 7.68 - 7.58 (3H, m), 7.50 - 7.46 (1H, m), 7.14 - 7.10 (1H, m), 4.54 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 346 (M-1)
実施例９３
[[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR CDCl3: δ 8.00 (1H, d), 7.87 - 7.83 (1H, m), 7.66 - 7.52 (4H, m), 6.99 (1H, d), 4.68 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 320 (M-1)
実施例９４
[２−[４−メチル−６−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.20 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.51 - 7.47 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d), 4.52 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.18 (3H, d), 2.21 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 419 (M-1)
実施例９５
[[２'−メチル−５'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.83 - 7.80 (1H, m), 7.74 - 7.69 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.09 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.23 (3H, s), 2.26 (3H, s)
MS:APCI (+ve) 406 (M+1)
実施例９６
２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸, ３−メチルエステル
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 - 8.13 (1H, m), 7.99 - 7.93 (2H, m), 7.68 - 7.55 (3H, m), 7.10 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.87 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 353 (M-1)
実施例９７
２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, ２−メチルエステル
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.77 (1H, M), 7.66 - 7.59 (2H, m), 7.51 - 7.42 (3H, m), 4.23 (2H, s), 3.59 (4H, s)
MS:APCI (-ve) 353 (M-1)
実施例９８
[[５−(トリフルオロメチル)[１,１'：４',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.75 - 7.62 (7H, m), 7.53 - 7.46 (3H, m), 7.42 - 7.35 (1H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 4.76 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 371 (M-1)
実施例９９
[[３'−フルオロ−２',４'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.66 - 7.62 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.16 (1H, d), 4.78 (2H, s), 2.25 (6H, d)
MS:APCI (-ve) 341 (M-1)
実施例１００
[[２'−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.00 (1H, m), 7.83 - 7.76 (1H, m), 7.70 - 7.55 (4H, m), 6.94 (1H, d), 4.08 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 340 (M-1)
実施例１０１
[[２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.65 - 7.61 (1H, m), 7.34 - 7.32 (1H, m), 7.28 - 7.14 (4H, m), 7.02 - 6.98 (1H, m), 4.36 (2H, s), 2.13 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 340 (M-1)
実施例１０２
[[３'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.72 - 7.66 (1H, m), 7.47 - 7.40 (2H, m), 7.30 - 7.22 (1H, m), 7.18 - 7.14 (1H, m), 7.10 - 7.06 (1H, m), 4.56 (2H, s), 2.14 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 343 (M-1)
実施例１０３
[[５−(トリフルオロメチル)[１,１'：３',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.92 (1H, t), 7.76 - 7.72 (2H, m), 7.68 - 7.59 (4H, m), 7.56 - 7.34 (4H, m), 7.19 - 7.15 (1H, m), 4.69 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 371 (M-1)
実施例１０４
２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸, ４−メチルエステル
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 - 7.99 (2H, m), 7.82 - 7.79 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.63 - 7.61 (1H, m), 7.17 - 7.14 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.88 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 353 (M-1)
実施例１０５
[[４'−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.30 - 8.26 (2H, m), 7.99 - 7.94 (2H, m), 7.75 - 7.67 (2H, m), 7.20 (1H, d), 4.65 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 340 (M-1)
実施例１０６
[[５−(トリフルオロメチル)−３'−[(トリフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.05 (1H, s), 7.91 - 7.87 (1H, m), 7.74 - 7.58 (4H, m), 7.17 (1H, d), 4.64 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 395 (M-1)
実施例１０７
[[５−(トリフルオロメチル)−４'−[(トリフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.79 (4H, s), 7.76 - 7.72 (1H, m), 7.69 - 7.67 (1H, m), 7.25 (1H, d), 4.89 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 395 (M-1)
実施例１０８
[[４'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 - 7.63 (1H, m), 7.57 - 7.54 (1H, m), 7.51 - 7.47 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s), 2.35 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 309 (M-1)
実施例１０９
[[４'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.71 - 7.58 (4H, m), 7.31 - 7.18 (3H, m), 4.86 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 314 (M-1)
実施例１１０
[[３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 - 7.69 (1H, m), 7.66 - 7.64 (1H, m), 7.53 - 7.42 (3H, m), 7.26 - 7.18 (2H, m), 4.88 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 314 (M-1)
実施例１１１
[[３'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 - 7.63 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.42 - 7.28 (3H, m), 7.21 - 7.15 (2H, m), 4.82 (2H, s), 2.34 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 309 (M-1)
実施例１１２
[２−(３−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.88 (1H, s), 8.56 - 8.53 (1H, m), 8.15 - 8.09 (1H, m), 7.68 - 7.60 (2H, m), 7.48 - 7.42 (1H, m), 7.10 (1H, d), 4.43 (2H, s)
MS:APCI (+ve) 298 (M+1)
実施例１１３
[[２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.02 (1H, d), 7.92 - 7.90 (1H, m), 7.79 - 7.54 (4H, m), 7.28 (1H, d), 4.90 (2H, s)
MS:APCI (-ve) 313 (M-1)
実施例１１４
[[２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.59 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.11 - 6.95 (3H, m), 4.42 (2H, s), 3.72 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 325 (M-1)
実施例１１５
[[３'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 (1H, d), 7.56 - 7.54 (1H, m), 7.34 (1H, t), 7.27 - 7.25 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.95 - 6.90 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.79 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 325 (M-1)
実施例１１６
[[４'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.62 - 7.54 (4H, m), 7.04 (1H, d), 6.98 (2H, d), 4.45 (2H, s), 3.79 (3H, s)
MS:APCI (-ve) 325 (M-1)
実施例１１７
[[３'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.19 - 8.17 (1H, m), 8.11 - 8.07 (1H, m), 7.87 - 7.83 (1H, m), 7.73 - 7.64 (3H, m), 7.11 (1H, d), 4.39 (2H, s), 3.38 (2H, q), 1.14 (3H, t)
MS:APCI (-ve) 387 (M-1)
実施例１１８
[[３'−プロポキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.70 - 7.65 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.22 - 7.10 (3H, m), 6.95 - 6.91 (1H, m), 4.86 (2H, s), 3.97 (2H, t), 1.79 - 1.68 (2H, m), 0.98 (3H, t)
MS:APCI (-ve) 353 (M-1)
実施例１１９
[[４'−プロポキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.65 - 7.61 (1H, m), 7.56 - 7.50 (3H, m), 7.16 (1H, d), 7.01 - 6.96 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.97 (2H, t), 1.80 - 1.70 (2H, m), 0.99 (3H, t)
MS:APCI (-ve) 353 (M-1)
実施例１２０
[２−(２−アミノ−４−メチル−５−ピリミジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.99 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 328
実施例１２１
[[４'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.86 - 7.73 (m, 4H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.66 (s, 2H)
MS:APCI (+ve) 320
実施例１２２
[[４',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 7.90 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.10 (1H, d), 4.47 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 363 (M-1)
実施例１２３
[２−(２−ナフタレニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR DMSO-d6: δ 8.15 (1H, s), 7.93 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (2H, m), 7.09 (1H, d), 4.44 (2H, s)
MS: APCI (-ve) 345 (M-1)
実施例１２４
[[４'−(１−ピロリジニルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) １−[(４−ブロモフェニル)スルホニル]−ピロリジン
アセトニトリル(５ml)中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル(０.５ｇ)およびピロリジン(０.２８４ｇ)の溶液を、室温で４８時間撹拌し、次に酢酸エチルと水の層間に分配した。有機物を分離し、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、濾過した。収量０.５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.72-7.65 (4H, m) ; 3.28-3.21 (4H, m) ; 1.84-1.76 (4H, m)
(ii) [[４'−(１−ピロリジニルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例４４の方法によって製造した。収量０.１３ｇ。
1H NMR CD3OD: δ 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 4H).
MS:APCI (-ve) 428.
実施例１２５−１３４
下記の化合物を実施例１２４と類似の方法で合成した。
実施例１２５
[[４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.92 - 7.81 (m, 4H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.73 (s, 6H).
MS:APCI (+ve) 402
実施例１２６
[[４'−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.92 - 7.77 (m, 4H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).
MS:APCI (-ve) 464.
実施例１２７
[[４'−[[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.93 - 7.79 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.63 (t, 2H).
MS:APCI (-ve) 456
実施例１２８
[[４'−[[(５−メチル−２−チアゾリル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.27 (d, 3H).
MS:APCI (-ve) 471
実施例１２９
[[４'−[(フェニルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.81 - 7.73 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 6H), 4.55 (s, 2H).
MS:APCI (-ve) 450.
実施例１３０
[[４'−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.85 (s, 4H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.27 (q, 4H), 1.16 (t, 6H).
MS:APCI (-ve) 450.
実施例１３１
[[４'−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.95 - 7.84 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 0.58 - 0.53 (m, 4H).
MS:APCI (-ve) 414.
実施例１３２
[[４'−(アミノスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.94 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.60 (s, 2H).
MS:APCI (-ve) 374.
実施例１３３
[[４'−[(メチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
MS:APCI (-ve) 388
実施例１３４
[[４'−[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.85 - 7.70 (m, 4H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 4H), 2.48 (t, 4H), 2.21 (s, 3H).
MS:APCI (-ve) 457
実施例１３５
[２−[４−メチル−２−(５−メチル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) ２,５−ジブロモ−４−メチル−ピリミジン
亜硝酸イソアミル(２１ml)を、ブロモホルム(３０ml)中の５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジンアミン(１.７５ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら加え、混合物を８５℃で４時間加熱した。冷却後、イソヘキサン(３００ml)を加え、溶液をシリカゲルのパッドに通した。シリカを石油(１０００ml)、ジクロロメタン(２００ml)で洗浄し、次に生成物を酢酸エチルで溶出した。酢酸エチル層を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５％ ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出した。収量０.９ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.52 (s, 1H), 2.64 (s, 3H)
MS:APCI (-ve) 249/51/53
(ii) ５−ブロモ−４−メチル−２−(５−メチル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−ピリミジン
水素化ナトリウム(０.１２８ｇ, 油中６０％分散)を、ＴＨＦ(１０ml)中の２−メチル−１,２,５−チアジアゾリジン １,１−ジオキシド(０.４３３ｇ)の溶液に、撹拌しながら加えた。ＤＭＦ(１０ml)を加え、混合物を８０℃で５分間加熱し、次にＤＭＦ(５ml)中の段階(i)の生成物(０.８ｇ)の溶液を加えた。混合物を６０℃で１０分間加熱し、水(１００ml)に注ぎ、クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで溶出した。収量０.５８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.50 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 307/9
(iii) [２−[４−メチル−２−(５−メチル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
表題化合物を実施例４４の方法によって製造した。収量０.０５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.34 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.40 (t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 447
実施例１３６−１３７
下記の化合物を実施例１３５と類似の方法で合成した。
実施例１３６
[２−[４−メチル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CDCl3: δ 8.37 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
MS:APCI (-ve) 418
実施例１３７
[２−[２−(１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, アンモニウム塩
Figure 2006522118
 1H NMR CDCl3: δ 8.37 (s, 1H), 7.60 (dd 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.51 (quintet, 2H), 2.39 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 432.
実施例１３８
[２−[２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) １−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジニル)−３−アゼチジノール
エタノール(１０ml)中の、実施例１３５の段階(i)の生成物(０.７５ｇ)、アゼチジン−３−オール塩酸塩(０.６６ｇ)、およびトリエチルアミン(０.９ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、６０％ ジエチルエーテル／イソヘキサンを溶出液として溶出した。収量０.７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.22 (s, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)
(ii) [２−[２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
表題化合物を実施例４４と類似の方法で製造した。収量０.０４ｇ。
1H NMR CD3OD: δ 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 384
実施例１３９−１４１
下記の化合物を、実施例１３８と類似の方法で合成した。
実施例１３９
[２−[４−メチル−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CDCl3: δ 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.3-3.8 ( br s, 4H), 3-2.8 (br s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 411
実施例１４０
[２−[４−メチル−２−(１−ピロリジニル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 7.95 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (t, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.96 - 1.91 (m, 4H).
MS:APCI (+ve) 382
実施例１４１
[２−[２−(ジメチルアミノ)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
 1H NMR CD3OD: δ 8.05 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.20 (s, 6H).
MS:APCI (+ve) 356
実施例１４２
[２−[５−メチル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ−(４−クロロ−５−メチル−２−ピリミジニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
ＤＭＦ(５０ml)中の、Ｎ−メチルスルホンアミド(３.３５ｇ)、２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン(５ｇ)、および炭酸カリウム(４.３ｇ)の混合物を、８０℃で４時間加熱した。反応物を水(２００ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートした。固体(４−アイソマー)を濾過して取り、ろ液を減圧下で蒸発させ、ＲＰＨＰＬＣにかけ、２−アイソマーを得た。収量０.３７ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.35 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.29 (d, 3H).
(ii) [２−[５−メチル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
表題化合物を実施例４４と類似の方法で製造した。収量０.０４ｇ。
1H NMR CD3OD: δ 8.50 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 420
実施例１４３
[２−[２−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) Ｎ'−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルファミド
ピリジン(２０ml)中の、５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジンアミン(０.７５ｇ)および塩化ジメチルスルホニル(０.４３ml)の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジエチルエーテルで、次に酢酸エチルで溶出した。次に残渣をＲＰＨＰＬＣによって精製した。収量０.１２ｇ。
MS:APCI (-ve) 295/6
(ii) [２−[２−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸
表題化合物を実施例４４と類似の方法で製造した。収量０.０１ｇ。
1H NMR CD3OD: δ 8.27 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.98 (s, 6H), 2.32 (s, 3H).
MS:APCI (+ve) 435.
実施例１４４
[[２'−クロロ−４'−[(メトキシカルボニル)アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
Figure 2006522118
i) ２−クロロ−２'−(フェニルメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−アミン
実施例３２の段階(ii)の生成物(０.５ｇ)および４−ブロモ−３−クロロアニリン(０.３８ｇ)を、トルエン(４ml)に溶解した。エタノール(１ml)、２Ｍ 水性炭酸ナトリウム(１ml)、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１１５ｇ)を、連続して加え、混合物を４時間還流した。反応物を冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量０.２３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.67 (ddd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 6H), 7.01 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H) 5.18 (s, 2H)
ii) ４'−アミノ−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
５％ Ｐｔ／Ｃ(０.０８８ｇ)を、エタノール(２０ml)中の段階(i)の生成物の溶液に加え、室温で、１barで１８時間水素化した。過剰のＰｔ／Ｃ(０.１ｇ)を加え、２barでさらに３時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ろ液を蒸発させ、固体残渣が残った。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量０.０８３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.2 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.44 (s, 2H)
iii) [[４'−アミノ−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.０７ｇ。同定することなく段階(iv)に用いた。
iv) [[２'−クロロ−４'−[(メトキシカルボニル)アミノ]−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
段階(iii)の生成物(０.０７ｇ)を、ＤＣＭ(５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.０２４ml)を加え、次にクロロ蟻酸メチル(０.０１３ml)を加え、２０時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン(０.０２４ml)、およびクロロ蟻酸メチル(０.０１３ml)を、３回にわたって加え、完全に反応させた。溶媒を蒸発によって除去し、粗生成物を得た。それを同定することなく段階(v)に進めた。
v) [[２'−クロロ−４'−[(メトキシカルボニル)アミノ]−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.94 (s, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
MS:APCI (-ve) 402
実施例１４５
２−[[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ２−クロロ−１−ヨード−４−(メチルチオ)ベンゼン
ナトリウム メタンチオレート(５ｇ)を、４−フルオロ−２−クロロ−ヨードベンゼン(１８.３ｇ)の溶液に加え、２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。収量１８.５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H)
ii) ２−クロロ−１−ヨード−４−(メチルスルホニル)ベンゼン
Ｍｃｐｂａ(８.６ｇ)を、ＤＣＭ(１００ml)中の段階(i)の生成物(５ｇ)の溶液に、撹拌しながら少しずつ加えた。１時間後、反応物をＤＣＭ(２００ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。収量３.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.26 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H)
iii) ２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]ベンゼン
副題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(ii)および実施例３２の段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量２.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.11 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)
iv) ２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１４４の段階(ii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量０.９５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.72 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.35 (s, 3H)
MS:APCI (-ve) 349
v) ２−[[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例３２の段階(v)の方法によって、段階(iv)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル Ｒ−乳酸エステルを用いて製造した。収量０.２５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.0 (brs, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.36-1.39 (m, 12H)
vi) ２−[[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。収量０.１２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.87 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.35 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 421
実施例１４６
２−[[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ４,４,５,５−テトラメチル−２−[２−(フェニルメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
ピナコール(１.８２ｇ)を、エーテル(４０ml)中の実施例３２の段階(ii)の生成物(４.５４ｇ)の溶液に、室温で２０時間撹拌した。反応物をエーテル(１００ml)で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。収量５.７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.82 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.32 (s, 12H)
ii) ２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノール
１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)を、ＥｔＯＡｃ(８０ml)中の段階(i)の生成物の溶液に加え、室温で１barで１時間水素化し、３barでさらに３時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ろ液を蒸発させ、固体生成物が残った。収量４.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.99 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 1.3 (d, 12H)
iii) ２−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例３２の段階(v)の方法によって、段階(ii)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル Ｒ−乳酸エステルを用いて製造した。収量４.０ｇ。粗製の物質を段階(iv)に進んだ。
iv) ２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
ＴＦＡ(１０ml)を、ＤＣＭ(１００ml)中の段階(iii)の生成物(４.０ｇ)の溶液に加え、３０分間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣を１Ｍ 塩酸(３０ml)およびアセトニトリル(３０ml)の混合物に溶解した。１時間後、混合物を蒸発乾固し、１Ｍ 水酸化ナトリウムに溶解し、エーテルで洗浄し、濃塩酸でｐＨ ２まで調節した。次に水相をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。収量２.０ｇ。粗生成物を段階(v)に進めた。
v) ２−[[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(iv)の生成物および３−ブロモベンゾニトリルを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.13 (t, 1H), 8.01 (tdt, 1H), 7.85 (dt, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.65 (dt, 1H), 7.17-7.2 (m, 1H), 5.11 (q, 1H), 1.47 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 334
実施例１４７
２−[[４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、実施例１４６の段階(iv)の生成物および４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.14 (q, 1H), 2.69 (s, 6H), 1.51 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 416
実施例１４８
２−[[２'−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ３−クロロ−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
水中の亜硝酸ナトリウム(３.２７ｇ)の溶液を、１時間にわたって、ＴＨＦ(１２０ml)および濃塩酸(５０ml)の混合物中の３−クロロ−４−ヨードアニリン(１０.０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、−５から−１℃で滴下した。塩化マグネシウム(６.３９ｇ)を加え、得られた混合物を、二酸化硫黄で飽和させ且つ塩化銅(I)(２.１４ｇ)を含む酢酸(５０ml)の溶液に、撹拌しながら注いだ。３４℃で３０分間加熱した後、混合物を塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をＴＨＦ(１００ml)に溶解し、０.８８０ アンモニア(１００ml)を加え、２時間撹拌した。混合物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をイソヘキサン／エーテル(４：１)で処理し、濾過し、副題化合物を得た。収量５.６７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H)
ii) ３−クロロ−４−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(０.３３ｇ)を、ＤＭＦ(２５ml)中の段階(i)の生成物(１.２ｇ)の溶液に加え、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル(０.５ml)を滴下し、次にさらに１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をエーテルで処理し、副題化合物を白色の固体として得た。収量０.４５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 2.75 (s, 6H)
iii) ２−[[２'−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物および実施例１４６の段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.86 (t, 1H), 7.75-7.79 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.88 (q, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.35 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 450
実施例１４９
２−[[２'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) トリフルオロメタンスルホン酸, ２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル エステル
２−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェノール(１.４４ｇ)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１.１７ml)を、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.５７ml)を加え、１時間撹拌した。溶液を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.83-7.92 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 3.11 (s, 3H)
ii) ２−[[２'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法と類似の方法によって、段階(i)の生成物および実施例１４６の段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79-7.9 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.12 (d,1H), 4.87 (q, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.35 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 405
実施例１５０
[[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) [[[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]メチル]ベンゼン
副題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、実施例１６の段階(ii)の生成物および実施例１４５の段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量１.０８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 5.14 (s, 2H), 3.35 (s, 3H)
ii) [[[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−オール
副題化合物を、実施例１４４の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量０.４５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.04 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.34 (s, 3H)
iii) [[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例３２の段階(v)の方法によって、段階(ii)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル Ｒ−乳酸エステルを用いて製造した。収量０.２４ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, 3H)
iv) [[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量０.１１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.65 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.29 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 387
実施例１５１
[[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ２−[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
副題化合物を、実施例１４６の段階(i)の方法によって、実施例１６の段階(ii)を用いて製造した。収量３.３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27-7.64 (m, 7H), 6.85 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.36 (s, 12H)
ii) ４−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール
副題化合物を、実施例１４６の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。シリカのクロマトグラフィーによって精製し、５０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１.８９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76-7.79 (s, 1H), 6.79-7.62 (m, 3H), 1.36 (s, 12H)
iii) ２−[４−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例３２の段階(v)の方法によって、段階(ii)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル Ｒ−乳酸エステルを用いて製造した。収量３.５ｇ。粗製の物質を段階(iv)に進めた。
iv) ２−(２−ボロノ−４−クロロフェノキシ)−(２Ｓ)−プロパン酸
副題化合物を、実施例１４６の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量２.５ｇ。粗製の物質を段階(v)に進めた。
v) [[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(iv)の生成物および４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、そして溶媒としてＴＨＦを用いて製造した。収量(０.０６８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.3-7.41 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (bm, 1H), 2.65 (s, 6H), 1.33 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 382
実施例１５２
[[２',５−ジクロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、実施例１５１の段階(iv)の生成物、実施例１４８の段階(ii)の生成物を、そして溶媒としてメタノールを用いて製造した。収量(０.０８ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.9 (bm, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.34 (bm, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.2 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 416
実施例１５３
[(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、実施例１５１の段階(iv)の生成物、３−ブロモベンゼンニトリル、そして溶媒としてＴＨＦを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.64 (q, 1H), 1.32 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 300
実施例１５４
[[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
副題化合物を、実施例１４８の段階(ii)の方法によって、４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホンアミド １.１４ｇを用いて製造した。
ii) [[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(i)の生成物、実施例１５１の段階(iv)の生成物、そして溶媒としてＴＨＦを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.35-7.4 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.48 (q, 1H), 2.7 (s, 6H), 1.26 (d, 3H)
MS:ESI (+ve) 402
実施例１５５
[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 ジオキサン(１０ml)中の、実施例１５１の段階(iv)の生成物(０.１２６ｇ)、炭酸ナトリウム(０.２２ｇ)、４−[(４−ブロモフェニル)スルホニル]モルホリン(０.１６ｇ)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.０３ｇ)の混合物を、４時間還流した。混合物を蒸発させ、ＲＶＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水性ＮＨ４Ｃｌ)によって精製した。収量０.０９ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.34 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 426
実施例１５６
[[５−クロロ−２'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１５５の方法によって、実施例１５１の段階(iv)の生成物および実施例１４９の段階(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81-7.88 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.9 (q, 1H), 3.3 (s, 3H), 1.37 (d, 3H)
MS:ESI (-ve) 371
実施例１５７
２−[[４'−(１−アゼチジニルスルホニル)−５−クロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、実施例１５１の段階(iv)の生成物、１−[(４−ブロモフェニル)スルホニル]アゼチジン、そして溶媒としてＴＨＦを用いて製造した。収量０.０２８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.97 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.72 (t, 4H), 2.04 (q, 2H), 1.42 (d, 3H)
MS:ESI (-ve) 394
実施例１５８
２−[[５−クロロ−２'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１５５の方法によって、実施例１５１の段階(iv)の生成物および１−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピロリジンを用いて製造した。収量０.１５２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.2-7.41 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.17 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 388
実施例１５９
２−[(２',４'−ジクロロ−５−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ２−(２−ブロモ−４−シアノフェノキシ)−(２Ｓ)−プロパン酸
ジエチル アゾジカルボキシレート(２.１２ｇ)を、ＴＨＦ(８０ml)中の２−ブロモ−４−シアノフェノール(２.０ｇ)、メチル−Ｒ−乳酸エステル(１.４７ｇ)およびトリフェニルホスフィン(２.６５ｇ)の溶液に、撹拌しながら加えた。２０時間後、混合物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカで濾過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ(５０ml)に溶解し、ＴＦＡ(１０ml)で処理し、２時間撹拌した。溶液を分離し、残渣をＥｔＯＡｃおよび重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配した。水相を２Ｍ 塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 1.7 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 270
ii) ２−[(２',４'−ジクロロ−５−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１６の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物および２,６−ジクロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.58-7.78 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.51 (q, 1H), 1.26 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 334
実施例１６０
２−[[５−シアノ−２'−フルオロ−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１６の段階(iii)の方法によって、実施例１５９の段階(i)の生成物および３−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81-8.04 (m, 4H), 7.56 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 1.4 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 352
実施例１６１
２−[(３'−シアノ−５−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
i) ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例１５９の段階(i)の方法によって、２−ブロモ−４−フルオロフェノール(２.５ｇ)を用いて製造した。収量３.０ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.28-7.32 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 4.56 (q, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.4 (s, 9H)
ii) ２−(２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)−(２Ｓ)−プロパン酸
副題化合物を、実施例１４６の段階(iv)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量１.２ｇ。同定することなく段階(iii)に進めた。
iii) ２−[(３'−シアノ−５−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
表題化合物を、実施例１５５の方法によって、段階(ii)の生成物および３−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。生成物をアセトニトリルに溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウムで処理し、蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.4 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 6.9-7.2 (m, 3H), 4.4 (q, 1H), 1.28 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 284
実施例１６２
２−[(２',４'−ジクロロ−５−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１５５の方法によって、実施例１６１の段階(ii)の生成物および２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて製造した。生成物をアセトニトリルに溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウムで処理し、蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.66-7.72 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.86-7.11 (m, 3H), 4.18 (q, 1H), 1.2 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 327
実施例１６３
２−[[２'−クロロ−５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) ベンジル ２−ブロモ−４−フルオロフェニル エーテル
副題化合物を、実施例１６の段階(i)の方法によって、２−ブロモ−４−フルオロフェノール、そして溶媒としてアセトンを用いて製造した。収量２７.５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27-7.49 (m, 6H), 6.82-6.99 (m, 2H), 5.12
ii) [２−(ベンジルオキシ)−５−フルオロフェニル]ボロン酸
副題化合物を、実施例１６の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。収量１８.７７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.9 (s, 2H), 7.0-7.5 (m, 8H), 5.14 (s, 2H)
iii) ２−[５−フルオロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
副題化合物を、実施例１４６の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量４.１ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.58 (d, 1H), 7.29-7.4 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (dt, 1H), 6.84 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 1.36 (s, 12H)
iv) ４−フルオロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール
副題化合物を、実施例１４６の段階(ii)の方法によって、段階(iii)の生成物、そして溶媒としてエタノールを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.63 (s, 1H), 7.2-7.27 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.8-6.83 (m, 1H), 1.37 (s, 12H)
v) ４−フルオロ−２−[２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例３２の段階(v)の方法によって、段階(iv)の生成物およびｔｅｒｔ−ブチル Ｒ−乳酸エステルを用いて製造した。収量２.６ｇ。粗製の物質を段階(vi)に進めた。
vi) ２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
副題化合物を、実施例１４６の段階(iv)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。収量１.６５ｇ。
MS:APCI (-ve) 227
vii) ２−[[２'−クロロ−５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１５５の方法によって、段階(vi)の生成物および実施例１４５の段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 (s, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.03-7.23 (m, 2H), 6.9-6.97 (m, 1H), 4.43 (q, 1H), 1.24 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 371
実施例１６４
２−[[２'−クロロ−５−フルオロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩
Figure 2006522118
 表題化合物を、実施例１５５の方法によって、実施例１６１の段階(ii)の生成物および２−ブロモ−１−クロロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて製造した。生成物をアセトニトリルに溶解し、１Ｍ 水酸化ナトリウムで処理し、蒸発させ、表題化合物を得た。収量０.０７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.31 (bs, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 6.9-6.93 (m, 1H), 4.25 (q, 1H), 1.21 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 361
実施例１６５
[[４'−(エチルスルホニル)−６−メチル−５−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
Figure 2006522118
i) (２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノキシ)酢酸, メチルエステル
酢酸(３ml)中の臭素(５.２７ｇ)を、酢酸(４３ml)中の３−メチル−４−ニトロフェノール(５.０４ｇ)の溶液に、４５分にわたって滴下し、次にさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、エーテルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。粗製の物質をＤＭＦ(１０ml)に溶解し、炭酸カリウム(３.７９ｇ)を、次にブロモ酢酸メチル(３.３７ml)を加え、混合物を室温で３０分間、６０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合物に注いだ。有機相を分離し、水で、炭酸カリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をトルエン／イソヘキサンから再結晶した。収量１.８ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
(ii) [[４'−(エチルスルホニル)−６−メチル−５−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, メチルエステル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物(１.７８ｇ)および４−(エチルチオ)フェニルボロン酸(１.６ｇ)を用いて製造した。収量２.５９ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.02 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.36 (t, 3H)
(iii) [[４'−(エチルスルホニル)−６−メチル−５−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例２６の段階(vi)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.２２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.16 (bs, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 2.14 (s, 3H) 1.16 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 412 (M+MeOH+H+)
実施例１６６
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−６−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
Figure 2006522118
i) [[５−アミノ−４'−(エチルスルホニル)−６−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, メチルエステル
１０％ Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ)を、ＥｔＯＡｃ(２０ml)中の実施例１６５の段階(ii)の生成物の溶液に、室温で３barで２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、ろ液を蒸発させ、副題化合物を得た。収量１.４ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.95 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (bs, 2H), 3.18 (q, 2H), 1.88 (s, 3H) 1.34 (t, 3H)
ii) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−６−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, メチルエステル
塩化銅(I)(０.１８ｇ)を、アセトニトリル(６ml)に溶解し、イソペンチルアミン(０.２４ml)を加え、次にアセトニトリル(６ml)中の段階(i)の生成物の溶液を滴下した。混合物を１２時間撹拌し、蒸発させ、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、３０〜５０％ エーテル／イソヘキサンで溶出した。収量２.５９ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.97 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.19 (q, 2H), 2.09 (s, 3H) 1.35 (t, 3H)
iii) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−６−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例２６の段階(vi)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／水性ＮＨ４Ｃｌ)によって精製した。収量０.０７ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.36 (q, 2H), 2.03 (s, 3H) 1.15 (t, 3H)
MS:APCI (+ve) 367 (M+MeOH+H+)
実施例１６７
[[４'−(メチルスルホニル)−２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
Figure 2006522118
i) ４−ブロモ−１−(メチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
亜硝酸イソペンチル(０.６７ml)を、アセトニトリル(１２ml)中の４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)アニリン(１.２ｇ)およびジメチルスルフィド(０.４５ml)の溶液に滴下した。反応物をゆっくりと加熱して還流させ、次にガスの発生が止むまで還流した。揮発成分を蒸発させ、残渣をシリカに吸着させ、生成物をイソヘキサンで溶出して得た。収量０.８ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.59 (dd, 2H), 7.23 (d, 1H), 2.51 (s, 3H)
ii) ４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(メチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
Ｐｄ２ｄｂａ３(０.１３５ｇ)およびトリシクロヘキシルホスフィン(０.１９９ｇ)を、ジオキサン(２０ml)に溶解し、３０分間撹拌した。酢酸カリウム(０.８６７ｇ)、ビス(ピナコレート) ジボロン(１.６５ｇ)、および段階(i)の生成物を連続して加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、蒸発させ、エーテルと塩水の層間に分配し、分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、１０％ エーテル／イソヘキサンで溶出した。収量０.６９５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.31 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.3 (s, 12H)
iii) ２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
表題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノールを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 6.8-7.83 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
iv) [[４'−(メチルチオ)−２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
表題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、段階(ii)および(iii)の生成物を用いて製造した。収量０.５６４ｇ。同定することなく段階(v)に進めた。
v) [[４'−(メチルスルホニル)−２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
段階(iv)の生成物(０.５６４ｇ)を、５０％ 水性アセトン(１０ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(０.９４ｇ)を加え、次に水(ml)中のオキソン(１.５ｇ)の溶液を加え、３時間撹拌した。反応物を水性メタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水性炭酸カリウムで洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た。収量０.３２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.31 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)
vi) [[４'−(メチルスルホニル)−２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例２６の段階(vi)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。収量０.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.33 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.36 (s, 2H)
MS:APCI (-ve) 441
実施例１６８
２−[４−クロロ−２−[４−メチル−６−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル]フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) Ｎ−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル)メタンスルホンアミド
５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン(１.５６ｇ)を、ＤＣＭ(４０ml)に溶解し、トリメチルアミン(１.４ml)を加え、次に塩化メタンスルホニル(１.９ｇ)を加え、混合物を２０分間撹拌した。溶液を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦで処理し、１６時間撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２７％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１.３ｇ。同定することなく段階(ii)に進めた。
ii) Ｎ−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
段階(i)の生成物(２.２３ｇ)、炭酸カリウム(２.３３ｇ)、およびヨウ化メチル(０.７ml)を、ＤＭＦ(２０ml)中で２０時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、３０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量１.５ｇ。同定することなく段階(ii)に進めた。
iii) ２−[４−クロロ−２−[４−メチル−６−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル]フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１５５の方法によって、段階(ii)の生成物および実施例１５１の段階(iv)の生成物を用いて製造した。収量０.１２５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 397
実施例１６９
２−[２−[４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
Figure 2006522118
i) カリウム Ｎ−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジニル)メタンスルホンアミド
塩化 メタンスルホニル(０.７５ml)を、ＴＨＦ(６０ml)中の５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジンアミン(１.８ｇ)の溶液に加え、次に１Ｍ カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴＨＦ(２０ml)を素早く滴下した。３０分後、得られた沈殿物を濾過して取り、乾燥した。収量３.２ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.13 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
ii) Ｎ−(５−ブロモ−４−メチル−２−ピリミジニル)−Ｎ−[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]メタンスルホンアミド
[２−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(０.４ml)を、ＤＭＦ(１０ml)中の段階(i)の生成物の溶液に加え、２０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、２０％ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出した。収量０.５３ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.88 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 0.9 (t, 2H), 0.0 (t, 9H)
iii) ２−[２−[４−メチル−２−[(メチルスルホニル)[[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
表題化合物を、実施例１４４の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物および実施例１４６の段階(iv)の生成物を用いて製造した。同定することなく段階(iv)に進めた。
iv) ２−[２−[４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸
段階(iii)の生成物を、ＴＦＡ(２０ml)で処理し、２０分間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＲＶＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／水性ＴＦＡ)によって精製した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.84 (s, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.14 (d, 5H), 5.04 (q, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.41 (d, 3H)
MS:APCI (-ve) 418
実施例１７０
[(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−酢酸
Figure 2006522118
(i) ５'−クロロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル
副題化合物を、実施例１の段階(ii)の方法によって、３−ヨードベンゾニトリルおよび５−クロロ−２−メトキシフェニル ボロン酸を用いて製造した。収量０.４６５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, t), 7.71 (1H, dt), 7.62 (1H, dt), 7.51 (1H, t), 7.32 (2H, dd), 7.26 (1H, m), 6.93 (1H, d), 3.81 (3H, s)
(ii) ５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボニトリル
三臭化ホウ素溶液(ジクロロメタン中１Ｍ, ６ml)を、ジクロロメタン(１０ml)中の段階(i)の生成物の溶液に、撹拌しながら、０℃で加えた。１５分後、混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次に氷上に注いだ。混合物をジクロロメタンで、次に酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、３０〜７０％ ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出した。収量０.４１５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.25 (2H, m), 6.89 (1H, d), 5.00 (1H, s)
(iii) [(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
副題化合物を、実施例１の段階(i)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。収量０.６０ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 7.90 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, td), 7.28 (2H, m), 6.78 (1H, d), 4.52 (2H, s), 1.47 (10H, s)
(iv) [(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。収量０.２６５ｇ。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.12 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.43 (2H, m), 7.10 (1H, d), 4.78 (2H, s).
MS: APCI (-ve): 286
薬理データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２ を、Perkin Elmer Life Sciences から、比活性１００〜２１０Ci/mmolで購入した。全ての他の薬品は、分析用であった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現させたＨＥＫ細胞を、１０％のウシ胎児血清(HyClone)、１mg/mlのジェネテシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１％の非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ中に慣用の方法で維持した。膜の製造のためには、トランスフェクトされた接着ＨＥＫ細胞を、２層の組織培養ファクトリー(Fisher, カタログ番号 TKT-170-070E)中にコンフルエントになるまで成長させた。受容体発現の最大レベルは、培養の最後１８時間に、５００ｍＭの酪酸ナトリウムを添加することによって誘発された。接着細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ, 細胞ファクトリー当たり５０ml)で１回洗浄し、細胞ファクトリー当たり５０mlの氷冷した膜均質化緩衝液(membrane homogenisation buffer)[２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４)、０.１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭ フッ化 フェニルメチルスルホニル、および１００μｇ／ml バシトラシン]を添加することによって分離させた。細胞を１０分間４℃で、２２０×Ｇで遠心分離することによってペレットにし、元の容積の半量の新しい膜均質化緩衝液に再度懸濁し、チューブを全ての時間で氷中に維持して、Polytron homogeniser を用いて２×２０秒破砕した。非破砕細胞を２２０×Ｇで１０分間４℃で遠心分離することによって除去し、膜フラクションを、９００００×Ｇで３０分間４℃で遠心分離することによってペレットにした。最終的なペレットを、細胞ファクトリー当たり４mlの膜均質化緩衝液に再度懸濁し、蛋白質含量を決定した。膜を、−８０℃で、適切なアリコート中で保存した。
全てのアッセイを、Corning clear bottomed, white 96-well NBS plates (Fisher)中で行った。アッセイの前に、ＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜を、ＳＰＡ ＰＶＴ ＷＧＡ ビーズ(Amersham)上にコートした。コートするために、膜を、ビーズと共に、ビーズ１mg当たり典型的に２５μｇの膜蛋白質で、４℃で、定速撹拌しながら、終夜インキュベートした (最適コーティング濃度を、膜のそれぞれのバッチで決定した)。ビーズを遠心分離(８００×Ｇ, ７分間, ４℃)によってペレットにし、アッセイ緩衝液(５ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４))で１回洗浄し、最後にアッセイ緩衝液に１０mg/mlのビーズ濃度で再度懸濁した。
それぞれのアッセイは、２０μｌの６.２５ｎＭの[３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズを、アッセイ緩衝液および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト プロスタグランジン Ｄ２(ＤＫ−ＰＧＤ２(非特異的結合決定のために用いる), Cayman chemical company)の両方中に含む。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で１００×求められる最終濃度に希釈した。アッセイ緩衝液を加え、１０％ ＤＭＳＯの最終濃度とし (化合物は、１０×求められる最終濃度であった)、そしてこれがアッセイ・プレートに加えられた溶液であった。アッセイ・プレートを、室温で２時間インキュベートし、Wallac Microbeta liquid scintillation counter (ウェル当たり１分)で計数した。
式(Ｉ)の化合物は(＜)１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。特に、実施例９はｐＩＣ５０＝７.４を有し、実施例２５はｐＩＣ５０＝８.０を有し、そして実施例１３３はｐＩＣ５０＝８.２を有する。

Claims (11)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2006522118
     [式中、
    Ｘは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、またはＣ１−４アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり；
    Ｙは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ３、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ３、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルから選択され、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、ＯＲ６、およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
    Ｚは、アリールまたは環Ａであり、ここで、Ａは、１個以上の窒素原子を含む６員環のヘテロ環式芳香環であるか、または１個以上のＯ、Ｎ、Ｓ原子を含む６,６もしくは６,５縮合二環式環であってもよく、アリールまたは環Ａは、所望により水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ニトロ、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは、０、１または２である)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の４つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎは、０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
    Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって置換されている３〜８員環を形成することができ；
    Ｒ３は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
    Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身所望によりハロゲンまたはＣ１−３アルキルによって置換されている３〜８員環の飽和ヘテロ環式環を形成することができ；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣＯＮＲ６Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アリールまたはヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、後者２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６およびＮＲ６Ｒ７、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自身、所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜８員環の飽和ヘテロ環式環を形成することができる]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ６、またはＣ１−４アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙが、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
  5. Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、ナフチル、キノリル、ベンゾ[ｂ]チエニルまたはベンゾフラニルであり、それぞれは、所望により請求項１で定義した通りの置換基で置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  6. Ｚが、所望により請求項１で定義した通りの置換基で置換されているフェニルである、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２の両方が水素であるか、または一方が水素であって、かつ他方がメチルまたはエチルであるか、または両方がメチルである、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
  8. {[５−クロロ−４'−(エチルチオ)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    {[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    [(４',５−ジクロロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    [(５−クロロ−４'−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    [(５−クロロ−４'−メトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    (４−クロロ−２−キノリン−８−イルフェノキシ)酢酸；
    [(５−クロロ−３',４'−ジメトキシビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    ２'−(カルボキシメトキシ)−５'−クロロビフェニル−４−カルボン酸；
    {[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    {[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−メチルビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    [(５−シアノビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    [(５−ニトロビフェニル−２−イル)オキシ]酢酸；
    {[４'−(メチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    {[４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    {[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}酢酸；
    (４−クロロ−２−ピリミジン−５−イルフェノキシ)酢酸；
    {２−[５−(アミノスルホニル)ピリジン−２−イル]−４−クロロフェノキシ}酢酸；
    [２−(２−アミノピリミジン−５−イル)−４−クロロフェノキシ]酢酸, トリフルオロ酢酸塩；
    [４−クロロ−２−(４−メチル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸；
    {４−クロロ−２−[２−(ジメチルアミノ)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸；
    [４−クロロ−２−(２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸；
    {４−クロロ−２−[２−(メチルアミノ)ピリミジン−５−イル]フェノキシ}酢酸；
    {２−[２−(ベンジルアミノ)ピリミジン−５−イル]−４−クロロフェノキシ}酢酸；
    [４−クロロ−２−(２−ピペリジン−１−イルピリミジン−５−イル)フェノキシ]酢酸；
    (４−クロロ−２−{２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−５−イル}フェノキシ)酢酸；
    [[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(エチルスルホニル)−２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−２'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    ２−[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
    ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｒ)−プロパン酸；
    ２−[[２',５−ジクロロ−４'−(エチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[２'−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−２−メチル−プロパン酸；
    ２−[[４'−(エチルスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−ブタン酸；
    [４−クロロ−２−[２−[(メチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸；
    [４−クロロ−２−[２−[(エチルスルホニル)(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]フェノキシ]−酢酸；
    [２−[２−[アセチル(フェニルメチル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−クロロフェノキシ]−酢酸；
    [[４'−(エチルスルホニル)−５−フルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(エチルスルホニル)−４,５−ジフルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(エチルスルホニル)−３,５−ジフルオロ−２'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−アミノ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−アミノ−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−クロロ−４'−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５'−フルオロ−２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５'−シアノ−２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',５'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−フルオロ−６'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−メチル−４'−[[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]アミノ]−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−メチル−４'−[[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',４'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(アミノカルボニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−フルオロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',５'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５'−(アミノスルホニル)−２'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−シアノ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−クロロ−２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',５'−ジフルオロ−４'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−フルオロ−５'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−フルオロ−４'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−メトキシ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(アミノスルホニル)−２',５'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−(２−ベンゾフラニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−クロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−(１−メチルエチル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３',４'−ジフルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−エチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'：４',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(トリフルオロメトキシ)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２',３'−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(１,１−ジメチルエチル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(６−メトキシ−２−ナフタレニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−(エチルチオ)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−アセチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(２−クロロ−５−メチル−４−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[５'−(アミノスルホニル)−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(８−キノリニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−[４−メチル−６−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[２'−メチル−５'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    ２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−３−カルボン酸, ３−メチルエステル；
    ２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−カルボン酸, ２−メチルエステル；
    [[５−(トリフルオロメチル)[１,１'：４',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−フルオロ−２',４'−ジメチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−クロロ−２'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５−(トリフルオロメチル)[１,１'：３',１"−テルフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    ２'−(カルボキシメトキシ)−５'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸, ４−メチルエステル；
    [[４'−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５−(トリフルオロメチル)−３'−[(トリフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[５−(トリフルオロメチル)−４'−[(トリフルオロメチル)チオ][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−メチル−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(３−ピリジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[２'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[２'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−(エチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[３'−プロポキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−プロポキシ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(２−アミノ−４−メチル−５−ピリミジニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−(２−ナフタレニル)−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[４'−(１−ピロリジニルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[[(５−メチル−２−チアゾリル)アミノ]スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(フェニルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(ジエチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−(アミノスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(メチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [[４'−[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
    [２−[４−メチル−２−(５−メチル−１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[４−メチル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[２−(１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, アンモニウム塩；
    [２−[２−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[４−メチル−２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[４−メチル−２−(１−ピロリジニル)−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[２−(ジメチルアミノ)−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[５−メチル−２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [２−[２−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−４−メチル−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸；
    [[２'−クロロ−４'−[(メトキシカルボニル)アミノ]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
    ２−[[２'−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[３'−シアノ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[２'−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[２'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[２',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[２',５−ジクロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[５−クロロ−４'−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[５−クロロ−２'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[４'−(１−アゼチジニルスルホニル)−５−クロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[５−クロロ−２'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[(２',４'−ジクロロ−５−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[５−シアノ−２'−フルオロ−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[(３'−シアノ−５−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩；
    ２−[(２',４'−ジクロロ−５−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸, ナトリウム塩；
    ２−[[２'−クロロ−５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[[２'−クロロ−５−フルオロ−５'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [[４'−(エチルスルホニル)−６−メチル−５−ニトロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
    [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−６−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
    [[４'−(メチルスルホニル)−２',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
    ２−[４−クロロ−２−[４−メチル−６−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−３−ピリジニル]フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    ２−[２−[４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−５−ピリミジニル]−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸；
    [(５−クロロ−３'−シアノ[１,１'−ビフェニル]−２−イル)オキシ]−酢酸；
    およびその薬学的に許容される塩
    から選択される請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
  9. 治療に使用するための、請求項１から８の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
  10. プロスタグランジン Ｄ２が介在する疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の請求項１から８で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
  11. 呼吸器疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の請求項１から８で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを含む方法。
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