KR101061339B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 호흡기 질환의 치료에 유용한 제약 화합물로서의 치환된 페녹시아세트산 (I), 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005056450302-pct00349
치환된 페녹시아세트산, 호흡기 질환, 프로스타글란딘 Ｄ2 매개 질환

Description

신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 호흡기 질환의 치료에 유용한 제약 화합물로서의 치환된 페녹시아세트산, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
EPA 1 170 594호는 프로스타글란딘 D2 매개 질환 상태의 치료에 유용한 화합물, 즉 오판 수용체(orphan receptor) CRTH2의 리간드를 식별하는 방법을 개시하고 있다. GB 1356834호는 소염, 진통 및 해열 활성을 보유하는 일련의 상기 화합물을 개시하고 있다. 특정 페녹시아세트산이 CRTH2 수용체에서 활성이고, 결과적으로 천식 및 COPD를 비롯한 다양한 호흡기 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 예상됨이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112005056450302-pct00001
상기 식 중,
X는 할로겐, 시아노, 니트로, S(O)nR6, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-C4 알킬이고;
Y는 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R3, OR4, SR4, SOR3, SO2NR4R5, CONR4R5, NR4R5, NR6SO2R3, NR6CO2R6, NR6COR3, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (식 중, n은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
Z는 아릴 또는 고리 A이며, 여기서 A는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로시클릭 방향족 고리이거나, 또는 1개 이상의 O, N, S 원자를 함유하는 6,6 또는 6,5 융합 비사이클일 수 있고, 상기 아릴 또는 고리 A는 모두 수소, 할로겐, CN, OH, SH, 니트로, COR9, CO2R6, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2R6, NHCOR9, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO2NR4R5, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6, NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, NR6R7, OR6, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
R1과 R2는 함께, O, S, NR6, 및 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
R3은 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임), NR8, 및 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-C4 알킬, -COC1-C4 알킬, CO2C1-C4 알킬 또는 CONR6C1-C4 알킬을 나타내고;
R9는 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 것이고;
R10 및 R11은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
R10과 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임), NR8, 및 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 방향족 고리로서 정의되거나 또는 6,6- 또는 6,5-융합 비시클릭 고리일 수 있다. 상기 비시클릭 고리는 탄소 또는 질소를 통해 연결될 수 있거고, 5 또는 6원의 고리를 통해 부착될 수 있고, 완전 또는 부분 포화일 수 있다.
그 예로는 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 이속사졸, 피롤, 이소티아졸 및 아줄렌, 나프틸, 인덴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 인돌리진, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 퓨린, 4H-퀴놀리진, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,8-나프티리딘, 프테리딘, 퀴놀론 및 1,2-메틸렌디옥시 벤젠이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴 기는 수소, 할로겐, CN, OH, SH, 니트로, CO2R6, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2R6, NHCOR9, NR9COR9, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6, NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환된 것이다. 질소 원자 상의 적절한 치환기를 비롯한 치환기는 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다.
A 기는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 1개 이상의 O, N, S 원자를 함유하는 6,6 또는 6,5 융합 비사이클일 수 있다. 적합한 고리의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤즈티오펜, 프탈라진 및 퀴나졸린이 포함된다.
본 명세서의 내용에서, 달리 나타내지 않는 한, 알킬 또는 알케닐 기, 또는 치환기에서의 알킬 또는 알케닐 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다.
R4, R5 및 R10과 R11에 대해 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리는 포화 헤테로사이클을 의미하며, 그 예로는 모르폴린, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다. 치환기는 상기 고리의 탄소 및 절절한 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
바람직하게는 X는 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는 X는 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 클로로 또는 플루오로이고, 보다 더 바람직하게는 X는 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 가장 바람직하게는 X는 트리플루오로메틸 또는 클로로이다.
바람직하게는 Y는 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는 Y는 수소, 플루오로 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 Y는 수소이다.
바람직하게는 Z는 이들 각각이 상기 정의된 바와 같이 임의 치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀릴, 벤조[b]티에닐 또는 벤조푸라닐이며, 보다 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 임의 치환되는 페닐이다. 모든 Z 기에 대해 바람직한 치환기로는 본원에 예시된 치환기들이 포함되며, 특히 할로겐, C1-C3 알 킬, 시아노, SO2R9, OR9, SR9, CO2R6, NHSO2R9, NR9SO2R9 및 SO2NR10R11이 포함된다.
보다 바람직하게는, Z가 페닐인 경우, 이는 SEt, SO2Me, SO2Et, 클로로, 플루오로, 시아노, 메톡시, 프로폭시, CO2H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 아미노, 히드록실, NHCONHEt, NHCONHMe, NHCONHPr, NHCONH-시클로프로필, CONH2 , SO2NH2, OCF3, COMe, CO2Me, 니트로, 페닐, SCF3, 1-피롤리디닐술포닐, 디메틸아미노술포닐, ((페닐메틸)아미노)술포닐, [(2,2,2-트리플루오로에틸)]아미노]술포닐, [(5-메틸-2-티아졸릴)아미노]술포닐, (페닐아미노)술포닐, (디에틸아미노)술포닐, (시클로프로필아미노)술포닐, 아미노술포닐, (메틸아미노)술포닐, (4-메틸-1-피페라지닐)술포닐, NHCO2Me, (디메틸아미노)술포닐, 4-모르폴리닐술포닐, 1-아제티디닐술포닐 및 1-피롤리디닐카르보닐로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된다.
보다 바람직하게는 Z가 피리딜인 경우, 이는 SO2NH2, 메틸, 아미노, 클로로 및 NMeSO2Me로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의 치환된다.
보다 바람직하게는 Z가 피리미딘인 경우, 이는 아미노, 메틸, 모르폴리닐, 디메틸아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, 피페리딘, NMeSO2Me¸ (메틸술포닐)(벤질)아미노, (에틸술포닐)(벤질)아미노, 아세틸(페닐메틸)아미노, 5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 3-히드록시-1-아 제티디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐 및 NHSO2NMe2로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 임의 치환된다.
Z가 나프틸인 경우, 이는 바람직하게는 메톡시로 치환된다.
Z가 퀴놀릴, 벤조[b]티에닐 또는 벤조푸라닐인 경우, 이들 기는 바람직하게는 비치환된다.
바람직하게는 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 보다 바람직하게는 R1 및 R2는 둘다 수소이거나, 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸 또는 에틸이거나, 또는 둘다 메틸이다. 가장 바람직하게는 R1 및 R2는 둘다 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 유리 염기 형태 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물로 예시되는 것들이 포함된다.
특정 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 이성질체 및 광학 이성질체, 및 라세미체를 비롯한 그의 혼합물을 포함함을 이해할 것이다. 호변 이성질체 및 그의 혼합물은 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다.
상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 바람직하게는 염기 부가염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 아연, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸디아민, 메글루민, 트로메타민 또는 프로카인 염, 또는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이 드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 출발 시약 또는 중간체 화합물에서의 특정 관능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물의 제법은 적절한 단계에서 1개 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973); 및 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 완전히 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의로는 이후 임의의 순서로
* 임의의 보호기를 제거하고,
* 에스테르 기 R12를 상응하는 산으로 가수분해하고,
* 술피드를 술폭시드 또는 술폰으로의 산화시키고,
* 제약상 허용되는 염을 형성
함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00002
상기 식 중, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이다.
Figure 112005056450302-pct00003
상기 식 중, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이고, R12는 H 또는 C1-C10 알킬 기이고, L은 이탈기이다.
상기 반응은 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 탄산칼륨 등의 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 기 R12로는 C1-C6 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이 포함된다. 적합한 L은 이탈기, 예를 들어 할로, 특히 염소 또는 브롬이다. L은 또한 미트소노부 반응(Mitsunobu reaction)이, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용하여 화합물 II로 수행될 수 있도록 히드록시일 수 있다.
에스테르 기 R12의 가수분해는 통상의 절차를 이용하여, 예를 들어 메틸 및 에틸 에스테르를 수성 수산화나트륨으로 처리하고, tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 스즈끼 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 통해 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킨 다음, R13이 H가 아닌 경우, R13 기를 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00004
Figure 112005056450302-pct00005
상기 식 중, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이고, R13은 H 또는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질이고, L1은 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플레이트이고, R14 및 R15는 H 또는 C1-C6 알킬 기 이거나, 또는 R14와 R15가 함께 1개 이상의 C1-C3 알킬로 임의 치환되는 5 또는 6원의 고리를 형성할 수 있다.
상기 반응은 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 [1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 플루오르화세슘과 같은 염기를 사용하여, 바람직하게는 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 1에 설명된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 유기 금속 화합물 VII의 형성 후 보레이트 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00006
상기 식 중, X, Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같거나, 또는 이들의 보호된 유도체이고, R13은 화학식 IV에서 정의된 바와 같고, E는 수소 또는 할로겐이고, M은 금속, 예를 들어 Na 또는 Li이다. 예를 들어 R13이 벤질이고 E가 브롬인 경우, 부틸 리튬은 M이 Li인 중간체 VII을 형성하는 데 사용될 수 있다. 상기 반응은 -78℃에서 디에틸에테르 중에 수행되고, 그후 보레이트 에스테르, 예를 들어 트리메틸보레이트로 켄칭된다.
화학식 IV의 화합물은 또한 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 보론산 에스테르, 예를 들어 하기 IX 또는 X와 팔라듐 촉매화 커플링시켜 제조될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00007
Figure 112005056450302-pct00008
Figure 112005056450302-pct00009
상기 식 중, X, Y 및 R13은 상기 정의된 바와 같고, G는 할로겐 또는 트리플레이트이다.
화학식 II의 화합물은 또한 스즈끼 커플링 방법을 이용하여 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00010
Figure 112005056450302-pct00011
상기 식 중, X, Y, Z, R13, L1, R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같고, 화학식 XI 및 XII의 화합물은 상기 동일한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
Z가 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물은 또한 고리 합성에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 하기 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
X, Y 및 R13은 상기 정의된 바와 같고, R16은 화학식 I에서 정의된 Z 상의 치환기로서 정의된 바와 같거나, 또는 그의 보호된 유도체이다. 상기 반응은 환류 하에 에탄올과 같은 용매 중에서 수행될 수 있고, 화학식 XV의 화합물이 염인 경우, 나트륨 에톡시드와 같은 염기가 사용될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00012
R16이 S-알킬 기인 경우, 이는 mcpba와 같은 산화제를 사용하여 DCM 중 실온에서 술폭시드 또는 술폰으로의 산화에 의해 보다 복잡해질 수 있다. 이어서, 이는 화학식 I에서의 Z에 대해 정의된 바와 같은 적절한 친핵체로 대체될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00013
상기 단계의 순서는 변경될 수 있고, 예를 들어 하기 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 스즈끼 커플링을 이용하여 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
Figure 112005056450302-pct00014
Figure 112005056450302-pct00015
Figure 112005056450302-pct00016
화학식 I의 화합물은 또한 X, Y, R1, R2, R12, R14 및 R15가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 V의 화합물과 상기 정의된 바와 같은 스즈끼 커플링 방법을 이용하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 하기 방법 A 또는 B로 제조될 수 있다.
방법 A
Figure 112005056450302-pct00017
상기 산을, 예를 들어 DCM 중 옥살릴클로라이드를 사용하여 실온에서 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 3-메틸-3-옥세탄 메탄올과 반응시켜 에스테르를 수득하였다. 옥세탄 에스테르를 DCM 중 보론 트리플루오라이드 디에틸에스터레이트를 사용하여 -78℃ 내지 실온에서 OBO 에스테르로 재배열하였다. 저온에서 sec-부틸 리튬과 같은 염기로의 탈양성자화한 후에, 트리메틸보레이트로 켄칭하여 보호된 이산을 수득하고, 이를 HCl 다음 수산화나트륨를 사용하여 탈보호하였다
방법 B
Figure 112005056450302-pct00018
R13이 Bn이고 R14 및 R15가 H인 화학식 IV의 화합물 및 피나콜을 실온에서 디에틸에테르와 같은 적합한 용매 중에서 분기시켜 보로네이트 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 벤질 기를 실온에서 탄소 상 팔라듐을 촉매로서 사용하여 수소화시킴으로써 제거한 다음, 염기 또는 미트소노부 조건을 사용하여 화학식 III의 화합물로 알킬화시킬 수 있다. 이어서, HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 처리하여 보호기를 제거하였다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물, 전구약물, 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 약제로서, 특히 CRTh2 수용체 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, PGD2 및 그의 대사물질의 과도한 또는 조절되지 않는 생산을 저하시키거나 야기하는, 인간 및 인간이 아닌 동물에서의 상태/질환의 치료 (치료 또는 예방)에 사용될 수 있다. 상기 상태/질환의 예로는
(1) (호흡기) 천식 (예를 들어, 기관지, 알러지성, 내재성, 외재성 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 상습적인 천식 (예를 들어, 만기 천식 및 기도 과민반응)); 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)(예를 들어, 비가역적 COPD); 기관지염 (호산성 기관지염 포함); 급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 만성 비염 (예를 들어, 건락화 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건조성 비염), 약물성 비염, 막성 비염 (크루프성, 섬유성 및 수도막성 비염 포함), 선병성 비염, 다년성 알러지성 비염, 계절성 비염 (신경증성 비염 (고초열) 및 혈관운동성 비염 포함); 비내 폴립증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 폐경화증; 특발성 간질성 폐렴; 낭포성 섬유증; 제토 활성; 염증 또는 의원성 유도와 관련된 만성 기침의 치료
를 포함하는 폐쇄성 기도 질환;
(2) (골 및 관절) 류마티스성, 전염성, 자가면역성, 혈청인자 음성, 척추관절병증 (예를 들어, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병), 베쳇병, 쇼그렌 증후군 및 전신성 경화증을 비롯한 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 기타 습진성 피부 염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반증, 피부 호산구증, 만성 피부 궤양, 포도막염, 원형 탈모증 궤양 및 춘계 결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 질환; 장으로부터 원격으로 영향을 미치는 음식-관련 알러지 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진);
(5) (중추 및 말초 신경계) 신경퇴행성 질환 및 치매 장애 (예를 들어, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 운동 신경 질환, 크레이츠펠트-야콥병 및 다른 프라이온 질환, HIV 뇌병증 (AIDS 치매 복합증), 헌팅톤병, 전두측두엽 치매, 루이 소체 치매 및 맥관 치매), 다발성신경병증 (예를 들어, 귈레인-바레 증후군, 만성 염증 탈수초성 다발성신경병증, 다병소성 운동 신경병증), 신경총병증, CNS 탈수질 (예를 들어, 다발성 경화증, 급성 산재성/출혈성 뇌척수염, 및 아급성 경화성 범뇌염), 신경근 장애 (예를 들어, 중증성 근무력증 및 람버트-이튼 증후군), 척수 장애 (예를 들어, 국소 경련성 부분마비 및 근육 강직 증후군), 부종양성 증후군 (예를 들어, 소뇌 퇴행 및 뇌척수염), CNS 외상, 편두통 및 졸중.
(6) (기타 조직 및 전신성 질환) 아테롬경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 홍반성 루푸스; 전신 홍반성 루푸스; 하시모토 갑상선염, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구 근막염, 과IgE 증후군, 나종형 나병, 특발성 혈소판감소성 자반증; 심장, 뇌, 말초 사지 간염 (알콜성, 지방간염성 및 만성 바이러스성), 사구체신염, 신손상, 만성 신부전 및 다른 기관에서의 수술-후 유착, 패혈증 및 허혈성/재관류 손상;
(7) (동종이식 거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후 급성 및 만성 거부; 및 만성 이식편 대 숙주 질환;
(8) PGD2 또는 그의 대사물질의 증가된 수준과 관련된 질환
이 포함된다.
(1) (호흡기) - 기관지, 알러지성, 내재성, 외재성, 운동-유도성, 약물-유도성 (아스피린 및 NSAID-유도성 포함) 및 먼지-유도성 천식, 간헐성 및 지속성 두가지 모두, 및 모든 중증도의 천식, 및 기도 과민반응의 다른 원인을 포함하는 천식; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 전염성 및 호산성 기관지염을 비롯한 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠원성 섬유성 치조염을 비롯한 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 섬유증 복합성 항-신생물 요법, 및 폐결핵 및 아르페르길루증, 및 기타 진균 감염을 비롯한 만성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 맥관계의 맥관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침 치료를 포함하는 제토 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 비롯한 급성 및 만성 비염; 신경증성 비염 (고초열)을 비롯한 다년성 및 계절성 알러지성 비염; 비내 폴립증; 일반 감기, 및 호흡기 신시티아 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 비롯한 급성 바이러스성 감염
을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환.
(2) (골 및 관절) 골관절염/골관절증, 1차 및 2차의, 예를 들어 선천적인 고관절 형성이상과 연관되거나 또는 이를 포함하는 관절염; 경부 및 요부 척추염, 및 허리 및 목 통증; 류마티스 관절염 및 스틸병; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증을 비롯한 혈청인자 음성 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증 및 골 장애, 예를 들어 포트병 및 포셋 증후군을 비롯한 폐결핵; 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 인회석 관련 건, 낭병성 및 활액성 염증을 비롯한 급성 및 만성 결정-유도성 활막염; 베쳇병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신 홍반 루푸스, 혼합된 결합 조직 질환 및 미분화된 결합 조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 비롯한 염증성 근병증; 류마티스성 다발성근육통; 어떠한 관절 분포 및 관련 증후군의 특발성 염증성 관절염, 및 류마티스열 및 그의 전신성 합병증을 비롯한 소아 관절염; 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발성 동맥염, 현미경적 다발성 동맥염, 및 바이러스성 감염, 과민반응, 한랭글로불린 및 파라단백질과 연관된 혈관염을 비롯한 혈관염; 허리 통증; 가족성 지중해열, 머클-웰스 증후군, 가족성 아일랜드열, 및 키쿠지병; 약물-유도성 관절통, 건염 및 근병증.
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 독성 홍반증, 피부 호산구증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위츠 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 감염성 및 비감염성 봉소염; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부 암 및 기타 이형성증 병변; 고정 약진을 비롯한 약물-유도성 장애.
(4) (눈) 안검염; 다년성 및 춘계 알러지성 결막염을 비롯한 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 비롯한 안염; 사르코이드증; 바이러스, 진균 및 세균을 비롯한 감염.
(5) (위장관) 설염, 치은염, 치주염; 역류성 식도염을 비롯한 식도염; 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염을 비롯한 결장염, 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 장으로부터 원격으로 영향을 미칠 수 있는 음식-관련 알러지 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진).
(6) (복부) 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염을 비롯한 간염; 간섬유증 및 간경화증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염.
(7) (비뇨생식기) 간질성 신장염 및 사구체신염을 비롯한 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염, 후너 궤양을 비롯한 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병; 발기불능 (남성 및 여성 모두).
(8) (동종이식 거부) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환.
(9) (CNS) 알쯔하이머병, 및 CJD 및 nvCJD를 비롯한 기타 치매 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 대뇌 아테롬경화증 및 맥관염; 측두 동맥염; 중증성 근무력증; 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 구강 안면 통증, 관절 및 골 통증, 암 및 종양 침해로부터 발생하는 통증, 당뇨성, 대상포진후 및 HIV-연관 신경병증 통증을 비롯한 신경병성 통증 증후군을 비롯한 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원의 급성, 간헐성 또는 지속성 통증); 신경사르코이드증; 악성, 전염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증.
(10) 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자발증, 호산성 근막염, 과-IgE 증후군, 항포스포지질 증후군을 비롯한 기타 자가 면역 및 알러지성 장애.
(11) 염증 또는 면역학적 요인의 기타 장애; 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부종양성 증후군.
(12) (심혈관) 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬경화증; 심낭염; 심근 사르코이드증을 비롯한, 심근염, 염증 및 자가 면역 심근병증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염, 및 감염성 (예를 들어, 매독)을 포함하는 대동맥염; 혈관염; 정맥염, 및 심부정맥 혈전증을 비롯한 혈전증, 및 정맥류의 합병증을 비롯한 근접 및 말초 정맥의 장애.
(13) (종양학) 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 대장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 비롯한 일반적인 암, 및 골수에 영향을 미치는 악성 종양 (백혈병 포함) 및 림프증식성 시스템, 예를 들어 호지킨 및 비호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료를 포함함.
(14) PGD2 또는 그의 대사물질의 증가된 수준과 관련된 질환.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 치료용 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체가 CRTh2 수용체 서브패밀리에 속하는 것인 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태는 천식, 비염, 및 PGD2 또는 그의 대사물질 수준이 상승된 다른 질환이다. 본 발명의 화합물은 천식 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료용 의약 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료용 의약 제조에 있어서 천식 및 비염 치료에 유용한 약물 (예를 들어, 흡입용 및 경구용 스테로이드, 흡입용 β-수용체 아고니스트 및 경구용 류코트리엔 수용체 안타고니스트)과 병용되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내에서 가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 상기 열거된 하나 이상의 상태의 치료를 위해 다른 치료제( 들)과 동시에 또는 순서대로, 또는 복합 제제로서 투여되는 병용 요법에 관한 것이다.
특히, 염증 질환, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, COPD, 천식 및 알러지성 비염의 치료를 위한 본 발명의 화합물은 작용제, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예를 들어 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 레미카드(Remicade), CDP-870 및 아달리무마브) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예를 들어, 엔브렐(Enbrel)); 국소적으로 또는 전신적으로 투여되는 비-선택적인 시클로-옥시게나제 (COX)-1/COX-2 억제제 (예를 들어, 피록시캄; 디클로페낙; 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜; 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 이도메타신, 술린닥, 아자프로파존; 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존; 살리실레이트, 예를 들어 아스피린), COX-2 억제제 (예를 들어, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트, 레푸노미드; 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오라노핀 또는 기타 비경구용 또는 경구용 금 제제와 병용될 수 있다.
본 발명은 또한 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 안타고니스트: 예를 들어, 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예를 들어 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2- 시아노나프탈렌 화합물, 예를 들어 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예를 들어 L-746,530; 인돌 및 퀴놀린 화합물, 예를 들어 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 페노티아진-3-1s, 예를 들어 L-651,392; 아미디노 화합물, 예를 들어 CGS-25019c; 벤족살아민, 예를 들어 온타졸라스트; 벤젠카르복시미드아미드, 예를 들어 BIIL 284/260; 및 화합물, 예를 들어 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택되는, 류코트리엔(LT)B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 안타고니스트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; 및 PDE4 억제제 및 이소형 PDE4D의 억제제, 및 PDE5의 억제제를 비롯한 선택적인 PDE 이소자임 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 경구로, 국소로 또는 비경구로 투여되는 히스타민 1형 수용체 안타고니스트, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 및 미졸라스틴과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위보호 히스타민 2형 수용체 안타고니스트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 히스타민 4형 수용체의 안타고니스트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 아고니스트 혈관수축제 교감신경흥분제, 예를 들어 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 수도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에핀에프린 히드로클로라이드와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 안타고니스트를 비롯한 항콜린제, 예를 들어 아트로핀, 효스킨, 글리크피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드; 티오트로퓸 브로마이드; 옥시트로퓸 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 베타-아드레날린 수용체 아고니스트 (베타 수용체 서브유형 1 내지 4 포함), 예를 들어 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 나트륨 크로모글리세이트 및 네도크로밀 나트륨을 비롯한 크로몬과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1) 모방체와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 흡입용 글루코코르티코이드, 예를 들어 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 및 모메타손 푸로에이트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 케모킨 수용체 기능의 조절제, 예를 들어 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리), 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)의 안타고니스트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 시토킨 또는 시토킨의 기능 조절제 (알파-, 베타- 및 감마-인터페론 포함); IL1 내지 15를 비롯한 인터루킨 (IL), 및 인터루킨 안타고니스트 또는 억제제 (시토킨 신호 경로에 작용하는 작용제 포함)과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 안타고니스트 또는 Ig 기능을 조절하는 항체, 예를 들어 항-IgE (오말리주마브)와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 탈리도미드 및 유도체, 레티노이드, 디트라놀, 및 칼시포트리올을 비롯한 다른 전신 또는 국소-투여되는 소염제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론 및 흡입용 아미노글리코시드를 비롯한 항세균제; 및 아시클로비어, 팜시클로비어, 발라시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어를 비롯한 항바이러스제; 아만타딘, 리만타딘; 리바비린; 자나마비어 및 오셀타마비어; 포스타제 억제제, 예를 들어 인디나비어, 넬피나비어, 리토나비어 및 사퀴나비어; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘; 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들어 네비라핀, 에파비렌즈와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심혈관제, 예를 들어 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 안타고니스트; 지질 저하제, 예를 들어 스타틴 및 피브레이트; 혈액 세포 형태의 조절제, 예를 들어 펜톡시필린; 혈전용해제, 및 혈소판 응집 억제제를 비롯한 항응고제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CNS제, 예를 들어 항우울제 (예를 들어, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레퀴프(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예를 들어 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예를 들어 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 안타고니스트, 니코틴 아고니 스트, 도파민 아고니스트, 및 신경 뉴런 일산화질소 신타제의 억제제), 및 항-알쯔하이머 약물, 예를 들어 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중추 및 말초-작용 진통제를 비롯한 급성 및 만성 통증용 치료제, 예를 들어 오피오이드 유사체 및 유도체, 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 및 기타 항우울제, 및 비-스테로이드성 소염제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비경구 또는 국소-투여되는 국부 마취제, 예를 들어 리그노카인과 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 안타고니스트; (iii) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 안타고니스트를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카테프신; (vii) MAP 키나제 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 디히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.sub1.- 및 B.sub2.-수용체 안타고니스트; (x) 항-통풍제, 예를 들어, 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (xii) 요산뇨 배설 촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 변형 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어, 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 및 D-4418로 이루어진 군으로부터 선택되는 타치키닌 (Tachykinin) NK.sub1. 및 NK.sub3. 수용체 안타고니스트; (xx) UT-77 및 ZD-0892로 이루어진 군으로부터 선택되는 엘라스타제 억제제; (xxi) TNFβ 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도성 일산화질소 신타제 억제제 (iNOS), (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 화학유인성 수용체-상동 분자 (CRTH2 안타고니스트), 또는 (xxiv) P38의 억제제와 본 발명의 화합물과의 병용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 호르몬제, 예를 들어 랄록시펜, 및 비포스포네이트, 예를 들어 알렌드로네이트를 비롯한 항-골다공증제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염 치료용으로 존재하는 치료제와 병용될 수 있다. 함께 사용되는 적합한 작용제로는 표준 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예를 들어 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어 메페남산, 이도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예를 들어 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린, COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브, 진통제, 및 관절 치료제, 예를 들어 코르티코스테로이드 및 하이알루론산 유도체, 및 영양 첨가제, 예를 들어 글루코사민이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 암 치료를 위해 존재하는 치료제와 병용될 수 있다. 함께 사용되는 적합한 작용제로는
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제 및 이들의 조합, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴레이트, 예를 들어 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 및 파클리탁셀; 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린 유사 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드 유사 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드 유사 탁솔 및 탁소테르); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신 유사 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포정지제, 예를 들어 항오에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침해를 억제하는 작용제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제 유사 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체를 포함하는 상기 억제제, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 및 항- erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 타이로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어, EGFR 패밀리 타이로신 키나제 억제제, 예를 들어 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래의 성장 인자 패밀리의 억제제, 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 맥관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 (예를 들어, 항-맥관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, 국제 특허 출원 WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 및 WO 98/13354호에 기재되어 있는 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 맥관 손상제, 예를 들어 콤프레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 및 WO 02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503과 같은 상기 열거된 표적으로 향하는 것들, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-직접 효소 전구약물 요법) 접근법, 예를 들 어 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 세균성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및 화학요법 또는 방사능요법에 대한 저항성이 증가된 환자에 대한 접근법, 예를 들어 다중-약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 치료 접근법; 및
(ix) 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨으로의 형질감염, T-세포 무력을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질전환된 수상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개체특이적 항체를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법
이 포함된다.
추가 측면에서, 본 발명은 CRTh2 수용체 활성의 조절이 유리해지는 인간 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 명세서에서, 용어 "치료"는 또한 상반되는 특정 지시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료적으로"는 이에 따라 해석될 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같이 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 프로스타노이드가 그의 수용체 (특히 CRTh2 수용체)에 결합하는, PGD2 또는 그의 대사물질에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 특히 건선과 같은 염증 질환을 앓고 있거나 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 특히 건선과 같은 염증 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 당연히 사용되는 화합물, 투여 방법, 목적하는 치료 및 나타나는 장애에 따라 다양해질 것이다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여량은 당연히 사용되는 화합물, 투여 방법, 목적하는 치료 및 나타나는 장애에 따라 다양해질 것이다.
화학식 I의 화합물, 전구약물, 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물은 그 자체로도 사용될 수 있지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약상 허용되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 공동으로 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방법에 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함하며, 모든 ％는 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 폐 및(또는) 기도 또는 피부로) 투여될 수 있거나; 또는 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여로 또는 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여로, 또는 좌제의 형태로 직장 투여로, 또는 경피적으로 전신으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예로 설명될 것이고, 여기서 달리 언급되 않는 한,
(i) 주어진 경우, 1H NMR 데이타는 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 (TMS)에 비교하여 백만 당 부 (ppm)로 주어지는, 특징적인 주요 양성자에 대한 델타 값의 형태로 인용되고;
(ii) 질량 스펙트럼 (MS)은 일반적으로 보고된 모질량을 나타내는 이온 만으로 나타내고, 달리 언급되지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양의 질량 이온 - (M+H)+이고;
(iii) 실시예의 표제 화합물 및 방법은 어드벤스드 케미칼 디벨롭먼트 인코퍼레이트 (Advanced Chemical Development Inc., 캐나다)로부터의 ACD/네임 및 ACD/네임 배치 (버전 6.0)를 이용하여 명명되었고;
(iv) 달리 언급되지 않는 한, 역상 HPLC를 시메트리(Symmetry), 노바팍(NovaPak) 또는 엑스-테라(Ex-Terra) 역상 실리카 컬럼을 이용하여 수행하였고;
(v) 용매는 MgSO4 또는 Na2SO4로 건조시켰고;
(vi) 하기 약어를 사용하였다.
EtOAc 에틸아세테이트
DCM 디클로로메탄
NMP N-메틸피롤리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
mcpba 3-클로로퍼옥시벤조산 (알드리치 77％ 혼합물)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II),
디클로로메탄과의 착물
RT 실온
실시예 1
{[5-클로로-4'-(에틸티오)비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00019
(i) tert-부틸(2-브로모-4-클로로페녹시)아세테이트
tert-부틸 브로모아세테이트 (2.6 ml)를 DMF (40 ml) 중 4-브로모-2-클로로페놀 (3 g)과 탄산칼륨 (6.2 g)의 교반된 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응물을 디에틸에테르와 물에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 4％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크 로마토그래피로 정제하였다 (수율 4.05 g).
Figure 112005056450302-pct00020
(ii) tert-부틸{[5-클로로-4'-(에틸티오)비페닐-2-일]옥시}아세테이트
디옥산 (40 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2 g), 4-(에틸티오)페닐보론산 (1.5 g), 플루오르화세슘 (2 g) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.2 g)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후에, 혼합물을 디에틸에테르와 물에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 5％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.92 g).
MS: APCI (+ve): 379/381 (M+1)
(iii) {[5-클로로-4'-(에틸티오)비페닐-2-일]옥시}아세트산
표제 화합물을 DCM (10 ml) 중 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.3 g)과 트리플루오로아세트산 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하여 제조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 연화처리한 다음, 역상 HPLC로 정제하였다 (수율 0.106 g).
Figure 112005056450302-pct00021
실시예 2
{[5-클로로-4'-(에틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00022
(i) tert-부틸{[5-클로로-4'-(에틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세테이트
Mcpba (1.2 g)를 DCM (10 ml) 중 실시예 1의 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.6 g)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 4 시간 후에, 혼합물을 DCM과 나트륨 메타비술피트 수용액에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다 (수율 0.65 g).
(ii) {[5-클로로-4'-(에틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.226 g).
Figure 112005056450302-pct00023
실시예 3
[(4',5-디클로로비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00024
(i) tert-부틸[(4',5-디클로로비페닐-2-일)옥시]아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.63 g).
Figure 112005056450302-pct00025
(ii) [(4',5-디클로로비페닐-2-일)옥시]아세트산
표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.224 g).
Figure 112005056450302-pct00026
실시예 4
[(5-클로로-4'-시아노비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00027
(i) tert-부틸[(5-클로로-4'-시아노비페닐-2-일)옥시]아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-시아노페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.524 g).
Figure 112005056450302-pct00028
(ii) [(5-클로로-4'-시아노비페닐-2-일)옥시]아세트산
표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii) 의 방법으로 제조하였다 (수율 0.109 g).
Figure 112005056450302-pct00029
실시예 5
[(5-클로로-4'-메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00030
(i) tert-부틸[(5-클로로-4'-메톡시비페닐-2-일)옥시]아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.610 g).
Figure 112005056450302-pct00031
(ii) [(5-클로로-4'-메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산
표제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.119 g).
Figure 112005056450302-pct00032
실시예 6
(4-클로로-2-퀴놀린-8-일페녹시)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
Figure 112005056450302-pct00033
(i) tert-부틸(4-클로로-2-퀴놀린-8-일페녹시)아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 8-퀴놀린 보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.356 g).
Figure 112005056450302-pct00034
(ii) (4-클로로-2-퀴놀린-8-일페녹시)아세트산, 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.25 g).
Figure 112005056450302-pct00035
실시예 7
[(5-클로로-3',4'-디메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00036
(i) tert-부틸[(5-클로로-3',4'-디메톡시비페닐-2-일)옥시]아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 3,4-디메톡시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.86 g).
Figure 112005056450302-pct00037
(ii) [(5-클로로-3',4'-디메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.32 g).
Figure 112005056450302-pct00038
실시예 8
2'-(카르복시메톡시)-5'-클로로비페닐-4-카르복실산
Figure 112005056450302-pct00039
표제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-카르복시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii) 및 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.035 g).
Figure 112005056450302-pct00040
실시예 9
{[5-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00041
표제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-(메틸티오)벤젠보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii) 및 실시예 2의 방법으로 제조하였다 (수율 0.1 g).
Figure 112005056450302-pct00042
실시예 10
{[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-메틸비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00043
(i) 4-브로모-3-메틸페닐 에틸 술피드
브롬 (2.2 ml)을 아세트산 (20 ml) 중 1-(에틸티오)-3-메틸벤젠 (6.6 g)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 6.6 g).
MS: APCI (+ve): 247/9 (M+1)
(ii) 2-[4-(에틸티오)-2-메틸페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
디옥산 (20 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (6.6 g), 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란 (1.94 ml), 트리에틸아민 (2.4 ml), 팔라듐 아세테이트 (0.06 g) 및 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.3 g)의 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기물을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 50％ 이소헥산/DCM으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.7 g).
Figure 112005056450302-pct00044
(iii) {[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-메틸비페닐-2-일]옥시}아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 1의 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii) 및 실시예 2의 방법으로 제조하였다 (수율 0.035 g).
Figure 112005056450302-pct00045
참고 실시예 1
[(5-시아노비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00046
표제 화합물을 3-브로모-4-히드록시벤조니트릴 및 페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다 (수율 0.175 g).
Figure 112005056450302-pct00047
참고 실시예 2
[(5-니트로비페닐-2-일)옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00048
표제 화합물을 2-브로모-4-니트로페놀 및 페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다 (수율 0.065 g).
Figure 112005056450302-pct00049
실시예 13
{[4'-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00050
(i) 2-요오도-4-(트리플루오로메틸)페놀
요오드화나트륨 (3.32 g)에 이어 클로라민-T (5.91 g)를 DMF (30 ml) 중 4- 트리플루오로메틸페놀 (3.0 g)의 교반된 용액에 O℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 묽은 염산으로 희석한 다음, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 층을 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다 (수율 5.25 g).
MS: APCI (-ve): 287 (M-1)
(ii) {[4'-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-(메틸티오)벤젠보론산을 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다 (수율 0.13 g).
Figure 112005056450302-pct00051
실시예 14
{[4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00052
표제 화합물을 실시예 13의 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-(메틸티오)벤젠보론산을 시용하여 실시예 1 및 2의 방법으로 제조하였다 (수율 0.14 g).
Figure 112005056450302-pct00053
실시예 15
{[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00054
표제 화합물을 실시예 13의 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 10의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시에 1 및 2의 방법으로 제조하였다 (수율 0.055 g).
Figure 112005056450302-pct00055
실시예 16
(4-클로로-2-피리미딘-5-일페녹시)아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00056
(i) 벤질 2-브로모-4-클로로페닐 에테르
브롬화벤질 (13.1 ml)을 DMF (200 ml) 중 2-브로모-4-클로로페놀 (20.7 g)과 탄산칼륨 (27.6 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 72 시간 후에, 혼합물을 디에틸에테르와 물에 분배시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마 토그래피로 정제하였다 (수율 18.1 g).
Figure 112005056450302-pct00057
(ii) [2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]보론산
부틸 리튬의 용액 (헥산 중 1.6 M) (50 ml)을 디에틸에테르 (300 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (23 g)의 교반된 용액에 -70℃에서 적가하였다. 1 시간 후에, 추가 18 ml의 부틸 리튬을 첨가하고, 0.75 시간을 방치한 후, 트리메틸 보레이트 (10 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 방치하였다. 2 M 염산 (100 ml)을 첨가하고, 1 시간 교반한 다음, 유기 층을 분리하고, 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 염기성 층을 2 M 염산 용액으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하고, 이를 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 연화처리하고 여과하였다 (수율 10.8 g).
Figure 112005056450302-pct00058
(iii) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]피리미딘
디옥산 (6 ml) 중 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.2 g), 5-브로모피리미딘 (0.16 g), 탄산나트륨 (0.21 g) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.05 g)의 혼합물을 48 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 물에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 20％ EtOAc/이소헥산로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.283 g).
MS: APCI (+ve): 297/9 (M+1)
(iv) 4-클로로-2-피리미딘-5-일페놀
에탄올 (20 ml) 중 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.28 g), 탄소 상의 10％ 팔라듐 (0.04 g)의 혼합물을 24 시간 동안 2 Bar에서 수소화시켰다. 여과 후에, 용매를 감압하에 증발시켰다 (수율 0.19 g).
MS: APCI (+ve): 207/9 (M+1)
(v) tert-부틸(4-클로로-2-피리미딘-5-일페녹시)아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.216 g).
MS: APCI (+ve): 321/3 (M+1)
(vi) (4-클로로-2-피리미딘-5-일페녹시)아세트산, 암모늄 염
표제 화합물을 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.033 g).
Figure 112005056450302-pct00059
실시예 17
{2-[5-(아미노술포닐)피리딘-2-일]-4-클로로페녹시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00060
표제 화합물을 실시예 16의 방법으로 제조하였다 (수율 0.022 g).
Figure 112005056450302-pct00061
실시예 18
[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-클로로페녹시]아세트산, 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112005056450302-pct00062
표제 화합물을 실시예 16의 방법으로 제조하였다 (수율 0.036 g).
Figure 112005056450302-pct00063
실시예 19
[4-클로로-2-(4-메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00064
(i) 2-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.6 g)를 DMF (150 ml) 중 (2-벤질옥시-5-클로로페닐)-아세트산 (10.6 g), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.4 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (6.9 g) 및 N,N-디 이소프로필에틸아민 (20 ml)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기물을 2 M 염산, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다 (수율 12.2 g).
MS: APCI (+ve): 320/2(M+1)
(ii) 1-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]아세톤
염화메틸마그네슘의 용액 (THF 중 3 M) (6 ml)을 THF (150 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (5.2 g)의 교반된 용액에 -70℃에서 적가하였다. 1 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르와 물에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 2.22 g).
Figure 112005056450302-pct00065
(iii) (3Z)-3-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-4-(디메틸아미노)부트-3-엔-2-온
톨루엔 (50 ml) 중 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (5.72 g)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.5 ml)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 오일 (6.37 g)을 수득하였다.
MS: APCI (+ve): 330/2(M+1)
(iv) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘
에탄올 (20 ml) 중 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (4.3 g)을 에탄올 (30 ml) 중 나트륨 에톡시드 (0.98 g)와 S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (2 g)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 2 g의 S-메틸이소티오우로늄 술페이트 및 1.18 g의 나트륨 에톡시드를 첨가하고, 16 시간 동안 계속 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 디에틸에테르와 물에 분배시키고, 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 3 내지 5％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.84 g).
MS: APCI (+ve): 357/9(M+1)
(v) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘
상기 부제 화합물을 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.85 g).
MS: APCI (+ve): 389/91(M+1)
(vi) 4-클로로-2-[4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일]페놀
상기 부제 화합물을 실시예 16의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.5 g).
MS: APCI (+ve): 299/301(M+1)
(vii) tert-부틸{4-클로로-2-[4-메틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일]페녹시}아세테이트
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.65 g).
MS: APCI (+ve): 413(M+1)
(viii) tert-부틸[4-클로로-2-(4-메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세테이트
디옥산 (3 ml) 중 상기 단계 (vii)로부터의 생성물 (0.15 g)과 모르폴린 (0.15 ml)의 용액을 90℃에서 24 시간 동안 가열하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 사용된 생성물은 조물질이었다.
MS: APCI (+ve): 420/422(M+1)
(ix) [4-클로로-2-(4-메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산
표제 화합물을 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.046 g).
Figure 112005056450302-pct00066
실시예 20
{4-클로로-2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]페녹시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00067
(i) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-2-클로로피리미딘
상기 부제 화합물을 실시예 16의 단계 (ii)로부터의 생성물 (3.2 g) 및 2-클로로-5-브로모피리미딘 (2.59 g)을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제 조하였다 (수율 2.43 g).
MS: APCI (+ve): 331/3(M+1)
(ii) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-2-(프로필티오)피리미딘
프로판티올 (3.1 ml)을 DMF (30 ml) 중 수소화나트륨 (1.4 g, 오일 중 60％)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 후에, DMF (10 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2.4 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물에 분배시켰다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 5％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.87 g).
MS: APCI(+ve) 371 (M+1)
(iii) 5-[2-(벤질옥시)-5-클로로페닐]-2-(프로필술포닐)피리미딘
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
MS: APCI(+ve) 403 (M+1)
(iv) tert-부틸{4-클로로-2-[2-(프로필술포닐)피리미딘-5-일]페녹시}아세테이트
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iv) 및 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.04 g).
MS: APCI(+ve) 427 (M+1)
(v) {4-클로로-2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]페녹시}아세트산
디메틸아민 히드로클로라이드 (0.82 g)을 NMP (5 ml) 중 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.2 g)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 첨가하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제한 다음, 메탄올로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다 (수율 0.035 g).
Figure 112005056450302-pct00068
실시예 21
[4-클로로-2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00069
표제 화합물을 실시예 20의 단계 (iv)의 생성물 및 실시예 20의 단계 (v)의 방법에 의한 모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00070
실시예 22
{4-클로로-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]페녹시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00071
표제 화합물을 실시예 20의 단계 (iv)의 생성물 및 실시예 20의 단계 (v)의 방법에 의한 메틸아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00072
실시예 23
{2-[2-(벤질아미노)피리미딘-5-일]-4-클로로페녹시}아세트산
Figure 112005056450302-pct00073
표제 화합물을 실시예 20의 단계 (iv)의 생성물 및 실시예 20의 단계 (v)의 방법에 의한 벤질아민으로부터 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00074
실시예 24
[4-클로로-2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00075
표제 화합물을 실시예 20의 단계 (iv)의 생성물 및 실시예 20의 단계 (v)의 방법에 의한 피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00076
실시예 25
(4-클로로-2-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산
Figure 112005056450302-pct00077
(i) N-(5-브로모피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드
수소화나트륨 (0.22 g, 오일 중 60％)을 DMF (10 ml) 중 (5-브로모피리미딘-2-일)메틸아민 (0.85 g)의 용액에 0℃에서 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.62 g)를 적가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1％ 메탄올/DCM으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.42 g).
MS: APCI (+ve): 266(M+1)
(ii) N-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)피리미딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드
상기 부제 화합물을 단계 (i)로부터의 생성물 및 2-히드록시-5-클로로보론산 (0.27 g)을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.2 g).
MS: APCI (+ve): 314(M+1)
(iii) (4-클로로-2-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.017 g).
Figure 112005056450302-pct00078
실시예 26
[[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00079
(i) 2-클로로-4-(에틸티오)-1-요오도-벤젠
아세토니트릴 (100 ml) 중 3-클로로-4-요오도-아닐린 (5.6 g), 이소아밀니트리트 (8.8 ml) 및 에틸디술피드 (13.4 ml)의 용액을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1％ 에틸아세테이트/이소헥산으로 용 출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 4.02 g).
Figure 112005056450302-pct00080
(ii) [[[2',5-디클로로-4'-(에틸티오)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]-벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 16의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.64 g).
Figure 112005056450302-pct00081
(iii) [[[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]-벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.8 g).
Figure 112005056450302-pct00082
(iv) 2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.44 g).
Figure 112005056450302-pct00083
(v) [[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 및 에틸브로모아세테이트를 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.23 g).
(vi) [[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
상기 단계 (v)로부터의 생성물 (2.23 g), 1 M 수성 수산화나트륨 (10 ml) 및 THF (20 ml)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화시키고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/이소헥산으로부터 재결정시켰다 (수율 0.45 g).
Figure 112005056450302-pct00084
실시예 27
[[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00085
(i) 2-브로모-1-(페닐메톡시)-4-(트리플루오로메틸)-벤젠
상기 부제 화합물을 2-브로모-4-트리플루오로메틸페놀을 사용하여 실시예 16의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 58.7 g).
Figure 112005056450302-pct00086
(ii) [2-(페닐메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 30.7 g).
Figure 112005056450302-pct00087
(iii) [2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.54 g).
(iv) 2'-클로로-4'-(에틸티오)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
메탄올 (10 ml) 중 팔라듐 아세테이트 (0.045 g)와 트리-p-톨릴포스핀 (0.213 g)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (1 g), 탄산나트륨 (1.27 g), 실시예 26의 단계 (i)로부터의 생성물 (1.19 g) 및 메탄올 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르와 2 M 염산에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10％ 에틸아세테이트/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.503 g).
MS: ESI (-ve): 331/3 (M-1)
(v) 2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.277 g).
MS: ESI (-ve): 363/5 (M-1)
(vi) [[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (v)로부터의 생성물을 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.253 g).
(vii) [[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (vi)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.154 g).
Figure 112005056450302-pct00088
실시예 28
[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00089
(i) 1-브로모-4-(에틸티오)-2-플루오로-벤젠
브롬 (0.3 ml)을 클로로포름 (20 ml) 중 1-에틸술파닐-3-플루오로-벤젠 (1 g)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음 실온으로 가온하였다. 2 시간 후에, 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 10％ 디에틸에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.2 g).
Figure 112005056450302-pct00090
(ii) 1-브로모-4-(에틸술포닐)-2-플루오로-벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.94 g).
Figure 112005056450302-pct00091
(iii) [[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]-벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 16의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.55 g).
Figure 112005056450302-pct00092
(iv) 5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.35 g).
Figure 112005056450302-pct00093
(v) [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.205 g).
Figure 112005056450302-pct00094
실시예 29
[[4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00095
표제 화합물을 실시예 28의 방법으로 제조하였다 (수율 0.26 g).
Figure 112005056450302-pct00096
실시예 30
[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00097
(i) 1-브로모-4-(에틸티오)-2-(트리플루오로메틸)-벤젠
요오도에탄 (0.84 ml)을 DMF (20 ml) 중 3-트리플루오로메틸-티오페놀 (2 g) 및 탄산칼륨 (1.42 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 72 시간 후에, 상기 혼합물을 디에틸에테르와 물에 분배시키고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 (20 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 브롬 (0.51 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 25％ DCM/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 2.05 g).
(ii) 5-클로로-4'-(에틸티오)-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 5-클로로-2-히드록시페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.26 g).
Figure 112005056450302-pct00098
(iii) [[5-클로로-4'-(에틸티오)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.26 g).
Figure 112005056450302-pct00099
(iv) [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i) 및 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.045 g).
Figure 112005056450302-pct00100
실시예 31
2-[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00101
(i) 2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 2-브로모-4-클로로페놀 및 2-브로모프로파논산, tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.1 g).
Figure 112005056450302-pct00102
(ii) 2-[[5-클로로-4'-(에틸티오)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 4-(에틸티오)벤젠보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.2 g).
Figure 112005056450302-pct00103
(iii) 2-[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i) 및 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.08 g).
Figure 112005056450302-pct00104
실시예 32
2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00105
(i) 1-브로모-4-(에틸술포닐)-2-메틸-벤젠
상기 부제 화합물을 실시예 10의 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 2의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 4.3 g).
Figure 112005056450302-pct00106
(ii) [2-(페닐메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-보론산
상기 부제 화합물을 실시예 27의 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 5.5 g).
Figure 112005056450302-pct00107
(iii) [[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]-벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i) 및 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.72 g).
Figure 112005056450302-pct00108
(iv) 4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.1 g).
Figure 112005056450302-pct00109
(v) 2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 메틸 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트 (0.14 ml)를 0℃에서 THF (10 ml) 중 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.3 g), 메틸-R-락테이트 (0.083 ml) 및 트리페닐포스핀 (0.228 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 4 시간 후에, 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 50％ 디에틸에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토 그래피로 정제하였다 (수율 0.4 g).
Figure 112005056450302-pct00110
(vi) 2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
THF (10 ml)와 물 (10 ml) 중 상기 단계 (v)로부터의 생성물 (0.4 g)과 수산화리튬 (2 당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트/물에 분배시키고, 수층을 2 M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다 (수율 0.035 g).
Figure 112005056450302-pct00111
실시예 33
2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2R)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00112
표제 화합물을 메틸-S-락테이트를 사용하여 실시예 32의 방법으로 제조하였다 (수율 0.2 g).
Figure 112005056450302-pct00113
실시예 34
2-[[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00114
표제 화합물을 실시예 26의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 32의 단계 (v) 및 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.18 g).
Figure 112005056450302-pct00115
실시예 35
2-[[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00116
표제 화합물을 실시예 2의 단계 (v)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 32의 단계 (v) 및 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.05 g).
Figure 112005056450302-pct00117
실시예 36
2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-2-메틸-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00118
표제 화합물을 실시예 34의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 실시예 26의 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.18 g).
Figure 112005056450302-pct00119
실시예 37
2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-부탄산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00120
표제 화합물을 실시예 34의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 실시예 26의 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.29 g).
Figure 112005056450302-pct00121
실시예 38
[4-클로로-2-[2-[(메틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00122
(i) N-(5-브로모-2-피리미디닐)-N-(페닐메틸)-메탄술폰아미드
수소화나트륨 (0.1 g, 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 DMF (8 ml) 중 벤질-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 (0.55 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.286 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 상기 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.41 g).
Figure 112005056450302-pct00123
(ii) N-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)-메탄술폰아미드
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 5-클로로-2-히드록시페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.25 g).
Figure 112005056450302-pct00124
(iii) [4-클로로-2-[2-[(메틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.07 g).
Figure 112005056450302-pct00125
실시예 39
[4-클로로-2-[2-[(에틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00126
(i) N-(5-브로모-2-피리미디닐)-N-(페닐메틸)-에탄술폰아미드
상기 부제 화합물을 벤질-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 및 에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 38의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.31 g).
Figure 112005056450302-pct00127
(ii) N-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)-에탄술폰아미드
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 5-클로로-2-히드록시페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.25 g).
Figure 112005056450302-pct00128
(iii) [4-클로로-2-[2-[(에틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.13 g).
Figure 112005056450302-pct00129
실시예 40
[2-[2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]-4-클로로페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00130
(i) N-(5-브로모-2-피리미디닐)-N-(페닐메틸)-아세트아미드
상기 부제 화합물을 벤질-(5-브로모-피리미딘-2-일)-아민 및 아세틸클로라이드를 사용하여 실시예 38의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.21 g).
Figure 112005056450302-pct00131
(ii) N-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)-아세트아미드
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 5-클로로-2-히드록시페닐-보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.16 g).
Figure 112005056450302-pct00132
(iii) [2-[2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]-4-클로로페녹시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i) 및 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.08 g).
Figure 112005056450302-pct00133
실시예 41
[[4'-(에틸술포닐)-5-플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00134
(i) [4-(에틸티오)-2-메틸페닐]-보론산
THF (500 ml) 중 실시예 10의 단계 (i)로부터의 생성물 (120.7 g)의 용액 100 ml 부분을 THF (100 ml) 중 마그네슘 터닝의 교반된 혼합물 (13.4 g)에 첨가하 였다. 디브로모에탄 (0.2 ml)을 첨가하고, 부드럽게 환류시켜 혼합을 개시하였다. 반응을 환류에서 유지하면서, 잔여 브로마이드 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃에서 THF (200 ml) 중 트리메틸보레이트 (112 ml)의 교반된 용액에 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 2 M 염산 (300 ml)으로 켄칭하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, THF를 감압하에 제거하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르/이소헥산으로 연화처리하고 여과하였다 (수율 53.02 g).
Figure 112005056450302-pct00135
(ii) (2-브로모-4-플루오로페녹시)-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
(iii) [[4'-(에틸술포닐)-5-플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (i) 및 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 27 단계 (iv), 실시예 2의 단계 (i) 및 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.045 g).
Figure 112005056450302-pct00136
실시예 42
[[4'-(에틸술포닐)-4,5-디플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00137
표제 화합물을 실시예 41의 방법으로 제조하였다 (수율 0.081 g).
Figure 112005056450302-pct00138
실시예 43
[[4'-(에틸술포닐)-3,5-디플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00139
표제 화합물을 실시예 41의 방법으로 제조하였다 (수율 0.15 g).
Figure 112005056450302-pct00140
실시예 44
[2-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00141
(i) [4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
수소화나트륨 (2.96 g, 오일 중 60% 분산액)을 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 4-히드록시벤조-트리플루오라이드 (10 g)의 교반된 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 브로모아세테이트 (7 ml)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/2 M 염산에 분배시켰다. 유기층을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (120 ml) 중에 용해시켰다. 메탄올 (30 ml), 물 (30 ml) 및 진한 수산화나트륨 용액 (6 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 2 M 염산에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다 (수율 12.42 g).
Figure 112005056450302-pct00142
(ii) [4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산, (3-메틸-3-옥세타닐)메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드 (14 ml)를 디클로로메탄 (100 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (12.42 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 방울)의 용액에 첨가하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 (20 ml) 및 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (17 ml)을 첨가하였다. 2 시간 후에 상기 혼합물을 물로 세척하고, 감 압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 14.2 g).
Figure 112005056450302-pct00143
(iii) 4-메틸-1-[[4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]-2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥탄
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (1.48 ml)를 -78℃에서 디클로로메탄 중 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 (14.2 g)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (6.2 ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압하에 부피를 반으로 감소시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피 (순수 트리에틸아민의 1 칼럼 부피로 선용출시킴)로 정제하였다 (수율 11.1 g).
Figure 112005056450302-pct00144
(iv) [2-보로노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
sec-부틸리튬 (66 ml, 시클로헥산 중 1.4 M)의 용액을 -78℃에서 THF (100 ml) 중 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (9.44 g)의 교반된 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 3 시간 후에 상기 혼합물을 -40℃로 5 분 동안 가온한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 트리메틸보레이트 (14.1 ml)를 첨가한 다음, 10 분 후에 반응물을 2 M 염산으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 유기상을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (500 ml) 중에 용해시킨 다음, 결합용출-NH2 레진 (180 g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 휘저은 다음 여과하였다. 상기 레진을 10％ 아세트산 /메탄올로 세척하고, 이어서 세척액을 감압하에 증발시키고, 고진공하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 ml), 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 포화 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 중에 용해시키고, 30 분 동안 방치한 다음, 2 M 염산 (50 ml)을 첨가하고, 유기물을 감압하에 증발시켰다. 잔류 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기물을 분리하고 건조시키고, 감압하에 증발시켰다 (수율 5.05 g).
Figure 112005056450302-pct00145
(v) [2-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
메탄올 (2 ml) 중 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.1 g), 2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘 (0.071 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.046 g), 탄산나트륨 (0.12 g)의 혼합물을 CEM 전자파 (150 W 이하의 변동가능한 와트량)에서 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 SCX 레진 (술폰산 레진) 상에 로딩하고, 메탄올로 플러슁한 다음, 생성물을 메탄올/암모니아로 용출하였다. 메탄올/암모니아 여액을 감압하에 증발시킨 다음, 결합용출-NH2 레진 상에 로딩하였 다. 상기 레진을 메탄올로 플러슁한 다음, 생성물을 메탄올/아세트산로 용출하였다. 메탄올/아세트산 여액을 증발시키고, 잔류물을 RPHPLC로 정제하였다 (수율 0.089 g).
Figure 112005056450302-pct00146
실시예 45 내지 123
하기의 화합물을 실시예 44와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 45
[[4'-아미노-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00147
실시예 46
[[4'-아미노-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00148
실시예 47
[[2'-클로로-4'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00149
실시예 48
[2-(2,4-디메톡시-5-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00150
실시예 49
[[2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00151
실시예 50
[[2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00152
실시예 51
[[5'-플루오로-2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00153
실시예 52
[[5'-시아노-2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00154
실시예 53
[[4'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00155
실시예 54
[[2',5'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00156
실시예 55
[[5'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00157
실시예 56
[[2'-플루오로-6'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00158
실시예 57
[[4'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00159
실시예 58
[[4'-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00160
실시예 59
[[2'-메틸-4'-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00161
실시예 60
[[4'-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00162
실시예 61
[[2'-메틸-4'-[[(프로필아미노)카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00163
실시예 62
[[2',4'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00164
실시예 63
[[5'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00165
실시예 64
[[4'-(아미노카르보닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00166
실시예 65
[[3'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00167
실시예 66
[[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00168
실시예 67
[[5'-(아미노술포닐)-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00169
실시예 68
[[4'-시아노-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00170
실시예 69
[[4'-클로로-2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00171
실시예 70
[[2',5'-디플루오로-4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00172
실시예 71
[[2'-플루오로-5'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00173
실시예 72
[[2'-플루오로-4'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00174
실시예 73
[[4'-메톡시-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00175
실시예 74
[[4'-(아미노술포닐)-2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일] 옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00176
실시예 75
[2-벤조[b]티엔-3-일-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00177
실시예 76
[[5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00178
실시예 77
[2-(2-벤조푸라닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00179
실시예 78
[[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00180
실시예 79
[[3'-(1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00181
실시예 80
[[3',4'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00182
실시예 81
[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00183
실시예 82
[[4'-에틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00184
실시예 83
[[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1':4',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00185
실시예 84
[[4'-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00186
실시예 85
[[2',3'-디클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00187
실시예 86
[[4'-(1,1-디메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00188
실시예 87
[2-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00189
실시예 88
[[4'-(에틸티오)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00190
실시예 89
[[4'-아세틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00191
실시예 90
[2-(2-클로로-5-메틸-4-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00192
실시예 91
[[5'-(아미노술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00193
실시예 92
[2-(8-퀴놀리닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00194
실시예 93
[[3'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00195
실시예 94
[2-[4-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-3-피리디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시] -아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00196
실시예 95
[[2'-메틸-5'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00197
실시예 96
2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)- [1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 3-메틸 에스테르
Figure 112005056450302-pct00198
실시예 97
2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산, 2-메틸 에스테르
Figure 112005056450302-pct00199
실시예 98
[[5-(트리플루오로메틸)[1,1':4',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00200
실시예 99
[[3'-플루오로-2',4'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00201
실시예 100
[[2'-니트로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00202
실시예 101
[[2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00203
실시예 102
[[3'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00204
실시예 103
[[5-(트리플루오로메틸)[1,1':3',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00205
실시예 104
2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 4-메틸 에스테르
Figure 112005056450302-pct00206
실시예 105
[[4'-니트로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00207
실시예 106
[[5-(트리플루오로메틸)-3'-[(트리플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00208
실시예 107
[[5-(트리플루오로메틸)-4'-[(트리플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00209
실시예 108
[[4'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00210
실시예 109
[[4'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00211
실시예 110
[[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00212
실시예 111
[[3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00213
실시예 112
[2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00214
실시예 113
[[2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00215
실시예 114
[[2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00216
실시예 115
[[3'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00217
실시예 116
[[4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00218
실시예 117
[[3'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00219
실시예 118
[[3'-프로폭시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00220
실시예 119
[[4'-프로폭시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00221
실시예 120
[2-(2-아미노-4-메틸-5-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00222
실시예 121
[[4'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00223
실시예 122
[[4',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00224
실시예 123
[2-(2-나프탈레닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00225
실시예 124
[[4'-(1-피롤리디닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00226
(i) 1-[(4-브로모페닐)술포닐]-피롤리딘
아세토니트릴 (5 ml) 중 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (0.5 g)와 피롤리딘 (0.284 g)의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트와 물에 분배시켰다. 상기 유기물을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 연화처리하고 여과하였다 (수율 0.5 g).
Figure 112005056450302-pct00227
(ii) [[4'-(1-피롤리디닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
표제 화합물을 실시예 44의 방법으로 제조하였다 (수율 0.13 g).
Figure 112005056450302-pct00228
실시예 125 내지 134
하기 화합물을 실시예 124와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 125
[[4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00229
실시예 126
[[4'-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00230
실시예 127
[[4'-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00231
실시예 128
[[4'-[[(5-메틸-2-티아졸릴)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00232
실시예 129
[[4'-[(페닐아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00233
실시예 130
[[4'-[(디에틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00234
실시예 131
[[4'-[(시클로프로필아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00235
실시예 132
[[4'-(아미노술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00236
실시예 133
[[4'-[(메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00237
실시예 134
[[4'-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00238
실시예 135
[2-[4-메틸-2-(5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00239
(i) 2,5-디브로모-4-메틸-피리미딘
이소아밀니트리트 (21 ml)를 브로모포름 (30 ml) 중 5-브로모-4-메틸-2-피리 미딘아민 (1.75 g)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 이소헥산 (300 ml)을 첨가하고, 이 용액을 실리카겔 패드를 통과시켰다. 상기 실리카를 페트롤 (1000 ml), 디클로로메탄 (200 ml)으로 세척한 다음, 생성물을 에틸아세테이트로 용출하였다. 상기 에틸아세테이트 층을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 5％ 디에틸에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.9 g).
Figure 112005056450302-pct00240
(ii) 5-브로모-4-메틸-2-(5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-피리미딘
수소화나트륨 (0.128 g, 오일 중 60% 분산액)을 THF (10 ml) 중 2-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드 (0.433 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. DMF (10 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 5 분 동안 가열한 다음, DMF (5 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (0.8 g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 10 분 동안 가열하고, 물 (100 ml)을 붓고, 시트르산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.58 g).
Figure 112005056450302-pct00241
(iii) [2-[4-메틸-2-(5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-5-피 리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
표제 화합물을 실시예 44의 방법으로 제조하였다 (수율 0.05 g).
Figure 112005056450302-pct00242
실시예 136 내지 137
하기 화합물을 실시예 135와 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 136
[2-[4-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00243
실시예 137
[2-[2-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산, 암모늄 염
Figure 112005056450302-pct00244
실시예 138
[2-[2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00245
(i) 1-(5-브로모-4-메틸-2-피리미디닐)-3-아제티디놀
에탄올 (10 ml) 중 실시예 135의 단계 (i)로부터의 생성물 (0.75 g), 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (0.66 g) 및 트리에틸아민 (0.9 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 용출액으로서의 60％ 디에틸에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.7 g).
Figure 112005056450302-pct00246
(ii) [2-[2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
표제 화합물을 실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다 (수율 0.04 g).
Figure 112005056450302-pct00247
실시예 139 내지 141
하기 화합물을 실시예 138과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 139
[2-[4-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00248
실시예 140
[2-[4-메틸-2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00249
실시예 141
[2-[2-(디메틸아미노)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00250
실시예 142
[2-[5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00251
(i) N-(4-클로로-5-메틸-2-피리미디닐)-N-메틸-메탄술폰아미드
DMF (50 ml) 중 N-메틸술폰아미드 (3.35 g), 2,4-디클로로-5-메틸 피리미딘 (5 g) 및 탄산칼륨 (4.3 g)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물 (200 ml)로 켄칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기물을 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 그 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 상기 고체를 여과 제거하고 (4-이성질체), 그 여액을 감압하에 증발시키고, RPHPLC를 적용하여 2-이성질체를 수득하였다 (수율 0.37 g).
Figure 112005056450302-pct00252
(ii) [2-[5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
표제 화합물을 실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다 (수율 0.04 g).
Figure 112005056450302-pct00253
실시예 143
[2-[2-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00254
(i) N'-(5-브로모-4-메틸-2-피리미디닐)-N,N-디메틸-술파미드
피리딘 (20 ml) 중 5-브로모-4-메틸-2-피리미딘아민 (0.75 g)과 디메틸술포닐 클로라이드 (0.43 ml)의 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르에 이어 에틸아세테이트로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 잔류물을 RPHPLC로 정제하였다 (수율 0.12 g).
Figure 112005056450302-pct00255
(ii) [2-[2-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산
표제 화합물 실시예 44와 유사한 방법으로 제조하였다 (수율 0.01 g).
Figure 112005056450302-pct00256
실시예 144
[[2'-클로로-4'-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00257
i) 2-클로로-2'-(페닐메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-아민
실시예 32의 단계 (ii)로부터의 생성물 (0.5 g) 및 4-브로모-3-클로로아닐린 (0.38 g)을 톨루엔 (4 ml) 중에 용해시켰다. 에탄올 (1 ml), 2 M 수성 탄산나트륨 (1 ml) 및 Pd(PPh3)4 (0.115 g)을 차례로 첨가하고, 이 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 상기 잔류물을 10％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.23 g).
Figure 112005056450302-pct00258
ii) 4'-아미노-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
5％ Pt/C (0.088 g)을 에탄올 (20 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물의 용액에 첨가하고, 실온 및 1 bar에서 18 시간 동안 수소화시켰다. 여분의 Pt/C (0.1 g)를 첨가하고 추가 3 시간 동안 2 바에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 50％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.083 g).
Figure 112005056450302-pct00259
iii) [[4'-아미노-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.07 g). 특성화 없이 단계 (iv)에 사용하였다.
iv) [[2'-클로로-4'-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (0.07 g)을 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.024 ml)에 이어 메틸 클로로포르메이트 (0.013 ml)를 첨가하고, 20 시간 동안 교반하였다. 추가 트리에틸아민 (0.024 ml) 및 메틸 클로로포르메이트 (0.013 ml)를 3회에 걸쳐 첨가하여 반응을 완결하였다. 용매를 증발 제거하여 조생성물을 수득하고, 이를 특성화 없이 하기 단계 (v)에 사용하였다.
v) [[2'-클로로-4'-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00260
실시예 145
2-[[2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00261
i) 2-클로로-1-요오도-4-(메틸티오)벤젠
나트륨 메탄티올레이트 (5 g)를 4-플루오로-2-클로로-요오도벤젠 (18.3 g)의 용액에 첨가하고, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다 (수율 18.5 g).
Figure 112005056450302-pct00262
ii) 2-클로로-1-요오도-4-(메틸술포닐)벤젠
Mcpba (8.6 g)를 DCM (100 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (5 g)의 교반된 용액에 부분씩 첨가하였다. 1 시간 후에, 상기 반응물을 DCM (200 ml)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 증발시켰다 (수율 3.2 g).
Figure 112005056450302-pct00263
iii) 2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]벤젠
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 32의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.2 g).
Figure 112005056450302-pct00264
iv) 2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.95 g).
Figure 112005056450302-pct00265
v) 2-[[2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 및 tert-부틸 R-락테이 트를 사용하여 실시예 32의 단계 (v)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.25 g).
Figure 112005056450302-pct00266
vi) 2-[[2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (v)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.12 g).
Figure 112005056450302-pct00267
실시예 146
2-[[3'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00268
i) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-(페닐메톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보로란
피나콜 (1.82 g)을 에테르 (40 ml) 중 실시예 32의 단계 (ii)로부터의 생성물 (4.54 g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에테르 (100 ml)로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다 (수율 5.7 g).
Figure 112005056450302-pct00269
ii) 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페놀
10％ Pd/C (0.5 g)를 EtOAc (80 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물의 용액에 첨가하고, 실온 및 1 bar에서 1 시간 동안, 및 추가로 3 bar에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 그 여액을 증발시켜 고체 생성물을 얻었다 (수율 4.2 g).
Figure 112005056450302-pct00270
iii) 2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 tert-부틸 R-락테이트를 사용하여 실시예 32의 단계 (v)의 방법으로 제조하였다 (수율 4.0 g). 조물질을 하기 단계 (iv)에 사용하였다.
iv) 2-[2-보로노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산
TFA (10 ml)를 DCM (100 ml) 중 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 (4.0 g)의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 잔류물을 1 M 염산 (30 ml)과 아세토니트릴 (30 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 1 시간 후에, 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 1 M 수산화나트륨 중에 용해시키고, 에테르로 세척하고 진한 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 이어서 수층을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다 (수율 2.0 g). 조물질을 하기 단계 (v)에 사용하였다.
v) 2-[[3'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (iv)으로부터의 생성물 및 3-브로모벤조니트릴을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00271
실시예 147
2-[[4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00272
표제 화합물을 실시예 146의 단계 (iv)로부터의 생성물 및 4-브로모-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00273
실시예 148
2-[[2'-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00274
i) 3-클로로-4-요오도벤젠술폰아미드
물 중 나트륨 니트리트 (3.27 g)의 용액을 THF (120 ml)와 진한 염산 (50 ml)의 혼합물 중 3-클로로-4-요오도아닐린 (10.0 g)의 교반된 용액에 1 시간에 걸쳐 -5 내지 -1℃에서 적가하였다. 이어서 염화마그네슘 (6.39 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 이산화황으로 포화되고 염화구리(I) (2.14 g)을 함유하는 아세트산 (50 ml)에 부었다. 34℃에서 30 분 동안 가열한 후에, 상기 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 0.880 암모니아 (100 ml)를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 상기 잔류물을 이소헥산/에테르 (4:1)로 처리하고 여과하여 상기 부제 화합물을 수득하였다 (수율 5.67 g).
Figure 112005056450302-pct00275
ii) 3-클로로-4-요오도-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
수소화나트륨 (0.33 g)을 DMF (25 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.2 g)의 용액에 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (0.5 ml)을 적가한 다음, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 상기 잔류물을 에테르로 처리하여 상기 부제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 0.45 g).
Figure 112005056450302-pct00276
iii) 2-[[2'-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 146의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00277
실시예 149
2-[[2'-플루오로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00278
i) 트리플루오로메탄술폰산, 2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐 에스테르
2-플루오로-4-(메틸술포닐)페놀 (1.44 g)을 DCM (20 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.17 ml)에 이어 트리플루오로메탄술폰 무수물 (1.57 ml)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 상기 부제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005056450302-pct00279
ii) 2-[[2'-플루오로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 실시예 146의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00280
실시예 150
[[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00281
i) [[[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]메틸]벤젠
상기 부제 화합물을 실시예 16의 단계 (ii) 및 실시예 145의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.08 g).
Figure 112005056450302-pct00282
ii) [[[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-올
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 144의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.45 g).
Figure 112005056450302-pct00283
iii) [[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 tert-부틸 R-락테이트를 사용하여 실시예 32의 단계 (v)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.24 g).
Figure 112005056450302-pct00284
iv) [[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.11 g).
Figure 112005056450302-pct00285
실시예 151
[[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00286
i) 2-[5-클로로-2-(페닐메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보라란
상기 부제 화합물을 실시예 16의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.3 g).
Figure 112005056450302-pct00287
ii) 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다. 50％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.89 g).
Figure 112005056450302-pct00288
iii) 2-[4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 tert-부틸 R-락테이트를 사용하여 실시예 32의 단계 (v)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.5 g). 조물질을 하기 단계 (iv)에 사용하였다.
iv) 2-(2-보로노-4-클로로페녹시)-(2S)-프로파논산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.5 g). 조물질을 하기 단계 (v)에 사용하였다.
v) [[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 및 용매로서의 THF를 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.068 g).
Figure 112005056450302-pct00289
실시예 152
[[2',5-디클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00290
표제 화합물을 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물, 실시예 148의 단계 (ii)로부터의 생성물 및 용매로서의 메탄올을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.08 g).
Figure 112005056450302-pct00291
실시예 153
[(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00292
표제 화합물을 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물, 3-브로모벤젠니트릴 및 용매로서의 THF를 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00293
실시예 154
[[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00294
i) 4-브로모-N,N-디메틸-3-플루오로벤젠술폰아미드
상기 부제 화합물을 4-브로모-3-플루오로벤젠술폰아미드를 사용하여 실시예 148의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.14 g).
ii) [[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물, 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물 및 용매로서의 THF를 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다,
Figure 112005056450302-pct00295
실시예 155
[[5-클로로-4'-(4-모르폴리닐술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00296
디옥산 (10 ml) 중 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.126 g), 탄산나트륨 (0.22 g), 4-[(4-브로모페닐)술포닐]모르폴린 (0.16 g) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.03 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, RVHPLC (MeCN/aqNH4Cl)로 정제하였다 (수율 0.09 g).
Figure 112005056450302-pct00297
실시예 156
[[5-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00298
표제 화합물을 실시예 151의 단계 (iv) 및 실시예 149의 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00299
실시예 157
2-[[4'-(1-아제티디닐술포닐)-5-클로로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00300
표제 화합물을 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물, 1-[(4-브로모페닐)술포닐]아제티딘 및 용매로서의 THF를 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.028 g).
Figure 112005056450302-pct00301
실시예 158
2-[[5-클로로-2'-메틸-4'-(1-피롤리디닐카르보닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00302
표제 화합물을 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물 및 1-(4-브로모-3-메틸벤조일)피롤리딘을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다 (수율 0.152 g).
Figure 112005056450302-pct00303
실시예 159
2-[(2',4'-디클로로-5-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00304
i) 2-(2-브로모-4-시아노페녹시)-(2S)-프로파논산
디에틸 아조디카르복실레이트 (2.12 g)를 THF (80 ml) 중 2-브로모-4-시아노페놀 (2.0 g), 메틸-R-락테이트 (1.47 g) 및 트리페닐포스핀 (2.65 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20 시간 후에, 상기 혼합물을 용매로서의 이소헥산/EtOAc를 사용하여 실리카를 통해 여과하고, 그 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM (50 ml) 중에 용해시키고, TFA (10 ml)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 수층을 2 M 염산으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 상기 부제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005056450302-pct00305
ii) 2-[(2',4'-디클로로-5-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 및 2,6-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 16의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00306
실시예 160
2-[[5-시아노-2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00307
표제 화합물을 실시예 159의 단계 (i) 및 3-시아노페닐보론산으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (iii)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00308
실시예 161
2-[(3'-시아노-5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00309
i) 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 2-브로모-4-플루오로페놀 (2.5 g)을 사용하여 실시예 159의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 3.0 g).
Figure 112005056450302-pct00310
ii) 2-(2-브로모-4-플루오로페녹시)-(2S)-프로파논산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.2 g). 특성화 없이 하기 단계 (iii)에 사용하였다.
iii) 2-[(3'-시아노-5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 3-시아노페닐보론산을 사 용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005056450302-pct00311
실시예 162
2-[(2',4'-디클로로-5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00312
표제 화합물을 실시예 161의 단계 (ii)로부터의 생성물 및 2,4-디클로로페닐보론산을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005056450302-pct00313
실시예 163
2-[[2'-클로로-5-플루오로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00314
i) 벤질 2-브로모-4-플루오로페닐 에테르
상기 부제 화합물을 2-브로모-4-플루오로페놀 및 용매로서의 아세톤을 사용하여 실시예 16의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 27.5 g).
Figure 112005056450302-pct00315
ii) [2-(벤질옥시)-5-플루오로페닐]보론산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 16의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 18.77 g).
Figure 112005056450302-pct00316
iii) 2-[5-플루오로-2-(페닐메톡시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 4.1 g).
Figure 112005056450302-pct00317
iv) 4-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물 및 용매로서의 에탄올을 사용하여 실시예 146의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00318
v) 4-플루오로-2-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페녹시]-(2S)-프로파논산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (iv)로부터의 생성물 및 tert-부틸 R-락테이트를 사용하여 실시예 32의 단계 (v)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.6 g). 조물질을 하기 단계 (vi)에 사용하였다.
vi) 2-[2-보로노-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산
상기 부제 화합물을 상기 단계 (v)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 146의 단계 (iv)의 방법으로 제조하였다 (수율 1.65 g).
Figure 112005056450302-pct00319
vii) 2-[[2'-클로로-5-플루오로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (vi)으로부터의 생성물 및 실시예 145의 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00320
실시예 164
2-[[2'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로파논산, 나트륨 염
Figure 112005056450302-pct00321
표제 화합물을 실시예 161의 단계 (ii)로부터의 생성물 및 2-브로모-1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다. 생성물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨으로 처리하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (수율 0.07 g).
Figure 112005056450302-pct00322
실시예 165
[[4'-(에틸술포닐)-6-메틸-5-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00323
i) (2-브로모-3-메틸-4-니토페녹시)아세트산, 메틸 에스테르
아세트산 (3 ml) 중 브롬 (5.27 g)을 아세트산 (43 ml) 중 3-메틸-4-니트로페놀 (5.04 g)의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하고, 추가 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 에테르로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 조물질을 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.79 g)에 이어 메틸 브로모아세테이트 (3.37 ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 및 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 물, 수성 탄산칼륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔/이소헥산으로부터 재결정하였다 (수율 1.8 g).
Figure 112005056450302-pct00324
(ii) [[4'-(에틸술포닐)-6-메틸-5-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 메틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (i)로부터의 생성물 (1.78 g) 및 4-(에틸티오)페닐보론산 (1.6 g)을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 2.59 g).
Figure 112005056450302-pct00325
(iii) [[4'-(에틸술포닐)-6-메틸-5-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 26의 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.22 g).
Figure 112005056450302-pct00326
실시예 166
[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-6-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00327
i) [[5-아미노-4'-(에틸술포닐)-6-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 메틸 에스테르
10％ Pd/C (0.15 g)를 EtOAc (20 ml) 중 실시예 165의 단계 (ii)의 용액에 첨가하고, 실온 및 3 bar에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 증발시켜 부제 화합물을 수득하였다 (수율 1.4 g).
Figure 112005056450302-pct00328
ii) [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-6-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 메틸 에스테르
염화구리(I) (0.18 g)을 아세토니트릴 (6 ml) 중에 용해시키고, 이소펜틸아민 (0.24 ml)을 첨가한 다음, 아세토니트릴 (6 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반한 다음, 증발시키고 30 내지 50％ 에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 2.59 g).
Figure 112005056450302-pct00329
iii) [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-6-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 26의 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다. RPHPLC (MeCN/aqNH4Cl)로 정제하였다 (수율 0.07 g).
Figure 112005056450302-pct00330
실시예 167
[[4'-(메틸술포닐)-2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
Figure 112005056450302-pct00331
i) 4-브로모-1-(메틸티오)-2-(트리플루오로메틸)벤젠
이소펜틸 니트리트 (0.67 ml)를 아세토니트릴 (12 ml) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.2 g)과 디메틸 술피드 (0.45 ml)의 용액에 적가하였다. 반응물을 천천히 환류 가열한 다음, 기체 방출이 그칠 때까지 환류시켰다. 휘발물을을 증발시키고, 그 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 생성물을 이소헥산으로 용출 제거하였다 (수율 0.8 g).
Figure 112005056450302-pct00332
ii) 4,4,5,5-테트라메틸-2-[4-(메틸티오)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보로란
Pd2dba3 (0.135 g) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.199 g)을 디옥산 (20 ml) 중 에 용해시키고 30 분 동안 교반하였다. 칼륨 아세테이트 (0.867 g), 비스(피나콜라토)디보론 (1.65 g) 및 상기 단계 (i)로부터의 생성물을 차례로 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시키고, 에테르와 염수에 분배시키고, 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 10％ 에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.695 g).
Figure 112005056450302-pct00333
iii) 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페녹시아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
표제 화합물을 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페놀을 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다.
Figure 112005056450302-pct00334
iv) [[4'-(메틸티오)-2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
표제 화합물을 상기 단계 (ii) 및 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.564 g). 특성화 없이 하기 단계 (v)에서 사용하였다.
v) [[4'-(메틸술포닐)-2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 단계 (iv)로부터의 생성물 (0.564 g)을 50％ 수성 아세톤 (10 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 (0.94 g), 이어서 물 (ml) 중 옥손 (1.5 g)의 용액을 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 나트륨 메타비술피트로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 상기 부제 화합물을 수득하였다 (수율 0.32 g).
Figure 112005056450302-pct00335
vi) [[4'-(메틸술포닐)-2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (v)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 26의 단계 (vi)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.2 g).
Figure 112005056450302-pct00336
실시예 168
2-[4-클로로-2-[4-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-3-피리디닐]페녹시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00337
i) N-(5-브로모-4-메틸-2-피리디닐)메탄술폰아미드
5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (1.56 g)을 DCM (40 ml) 중에 용해시키고, 트리메틸아민 (1.4 ml), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.9 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고, TBAF로 처리하고, 16 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 27％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.3 g). 특성화 없이 하기 단계 (ii)에 사용하였다.
ii) N-(5-브로모-4-메틸-2-피리디닐)-N-메틸메탄술폰아미드
상기 단계 (i)로부터의 생성물 (2.23 g), 탄산칼륨 (2.33 g) 및 요오드화메틸 (0.7 ml)을 DMF (20 ml) 중에 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 30％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 1.5 g). 특성화 없이 하기 단계 (ii)에 사용하였다.
iii) 2-[4-클로로-2-[4-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-3-피리디닐]페녹시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 151의 단계 (iv)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 155의 방법으로 제조하였다 (수율 0.125 g).
Figure 112005056450302-pct00338
실시예 169
2-[2-[4-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산
Figure 112005056450302-pct00339
i) 칼륨 N-(5-브로모-4-메틸-2-피리미디닐)메탄술폰아미드
메탄술포닐 클로라이드 (0.75 ml)를 THF (60 ml) 중 5-브로모-4-메틸-2-피리미딘아민 (1.8 g)의 용액에 첨가한 다음, 1 M 칼륨 tert-부톡시드/THF (20 ml)에 급속히 적가하였다. 30 분 후에 생성된 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다 (수율 3.2 g).
Figure 112005056450302-pct00340
ii) N-(5-브로모-4-메틸-2-피리미디닐)-N-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 메탄술폰아미드
[2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (0.4 ml)을 DMF (10 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물의 용액에 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 20％ EtOAc/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.53 g).
Figure 112005056450302-pct00341
iii) 2-[2-[4-메틸-2-[(메틸술포닐)[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산
표제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물 및 실시예 146의 단계 (iv)의 방법을 사용하여 실시예 144의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다. 특성화 없이 하기 단계 (iv)에서 사용하였다.
iv) 2-[2-[4-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로파논산
상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 TFA (20 ml)로 처리하고 20 분 동안 교반하였다. 상기 TFA를 증발시키고, 잔류물을 RVHPLC (CH3CN/수성 TFA)로 정제하였다.
Figure 112005056450302-pct00342
실시예 170
[(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-아세트산
Figure 112005056450302-pct00343
(i) 5'-클로로-2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴
상기 부제 화합물을 3-요오도벤조니트릴 및 5-클로로-2-메톡시페닐 보론산을 사용하여 실시예 1의 단계 (ii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.465 g).
Figure 112005056450302-pct00344
(ii) 5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르보니트릴
보론 트리브로마이드 (디클로로메탄 중 1 M, 6 ml)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (10 ml) 중 상기 단계 (i)로부터의 생성물의 교반된 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 이어 에틸아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을 30 내지 70％ 디에틸에테르/이소헥산으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (수율 0.415 g).
Figure 112005056450302-pct00345
(iii) [(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
상기 부제 화합물을 상기 단계 (ii)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단계 (i)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.60 g).
Figure 112005056450302-pct00346
(iv) [(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-아세트산
표제 화합물을 상기 단계 (iii)으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 1의 단 계 (iii)의 방법으로 제조하였다 (수율 0.265 g).
Figure 112005056450302-pct00347
약리학 데이타
리간드 결합 분석
특이 활성이 100 내지 210 Ci/mmol인 [3H]PGD2를 퍼킨 엘머 라이프사이언스(Perkin Elmer Life Sciences)에서 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석용 등급이었다.
rhCRTh2/Gα16을 발현하는 HEK 세포는 통상적으로 10％ 소 태아 혈청 (하이클론), 1 mg/ml 게네티신, 2 mM L-글루타민 및 1％ 비-필수아미노산을 함유하는 DMEM 중에 유지하였다. 막 제제를 위해, 형질감염된 부착성 HEK 세포를 2 층의 조직 배양기 (피셔, 카달로그 번호 TKT-170-070E) 내에서 전면 생장시켰다. 마지막 18 시간의 배양 동안 500 mM 나트륨 부티레이트를 첨가하여 최대 수준의 수용체 발현을 유도하였다. 부착성 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS, 세포 배양기 당 50 ml)로 1회 세척하고, 세포 배양기 당 50 ml의 빙냉의 막 균질화 완충액 [20 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 0.1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 및 100 ㎍/ml 바시트라신]을 첨가하여 탈착시켰다. 세포를 4℃에서 10 분 동안 220 x g에서 원심분리로 펠렛화시키고, 신선한 막 균질화 완충액의 원 부피의 절반으로 재현탁시키고, 튜브를 얼음 내에 계속 유지하면서 폴리트론 균질화 기를 사용하여 2 x 20 초 부르스트 동안 붕괴시켰다. 파괴되지 않은 세포는 4℃에서 10 분 동안 220 x g에서 원심분리하여 제거하고, 막 분획은 4℃에서 30 분 동안 90000 x g에서 원심분리하여 펠렛화하였다. 최종 펠렛을 사용된 세포 배양기 당 막 균질화 완충액 4 ml 중에 재현탁시키고, 단백질 함량을 측정하였다. 막을 적합하게 분취하여 -80℃에 저장하였다.
모든 분석은 코닝(corning) 투명 바닥의 백색 96-웰 NBS 플레이트 (피셔)에서 수행하였다. 분석에 앞서, CRTh2를 함유한 HEK 세포막을 SPA PVT WGA 비즈 (아머샴) 상에 코팅하였다. 코팅막은 전형적으로 비즈 1 mg 당 25 ㎍의 막 단백질에서 밤새 일정하게 교반하면서 비즈와 함께 4℃에서 인큐베이션하였다 (최적의 코팅 농도는 막의 각 배치에 대해 결정됨). 상기 비즈를 원심분리로 펠렛화시키고 (4℃에서 7 분 동안 800 x g), 분석 완충액 (5 mM 염화마그네슘을 함유한 50 mM HEPES, pH 7.4)으로 세척하고, 마지막으로 비드 농도 10 mg/ml에서 분석 완충액 중에 재현탁시켰다.
각각의 분석은 분석 완충액 및 10 ㎕의 화합물 용액 또는 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (DK-PGD2, 비-특이적 결합의 측정을 위함, 카이만 케미칼 컴퍼니) 둘다 중에 20 ㎕의 6.25 nM [3H]PGD2, 20 ㎕의 막 포화 SPA 비즈를 함유하였다. 화합물 및 DK-PGD2를 DMSO 중에 용해시키고, 동일한 용매 중에 필요한 최종 농도의 100x로 희석시켰다. 분석 완충액을 첨가하여 최종 농도를 10％ DMSO로 수득하고 (여기서 화합물은 필요 최종 농도의 10x 임), 이것이 분석 플레이트에 첨 가되는 용액이었다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하고, 왈락 마이크로베타 액체 신틸레이션 카운터 (웰 당 1 분) 상에서 카운팅하였다.
화학식 I의 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
특히, 실시예 9는 pIC50 = 7.4를 갖고, 실시예 25는 pIC50 = 8.0, 및 실시예 133은 pIC50 = 8.2를 갖는다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009023607405-pct00348
    상기 식 중,
    X는 할로겐, 시아노, 니트로, S(O)nR6, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 수소, 할로겐, CN, 니트로, SO2R3, OR4, SR4, SOR3, SO2NR4R5, CONR4R5, NR4R5, NR6SO2R3, NR6CO2R6, NR6COR3, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (식 중, n은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
    Z는 아릴 또는 고리 A이며, 여기서 A는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 6원의 헤테로시클릭 방향족 고리이거나, 또는 1개 이상의 O, N, S 원자를 함유하는 6,6 또는 6,5 융합 비사이클일 수 있고, 상기 아릴 또는 고리 A는 모두 수소, 할로겐, CN, OH, SH, 니트로, COR9, CO2R6, SO2R9, OR9, SR9, SOR9, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NHSO2R9, NR9SO2R9, NR6CO2R6, NHCOR9, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO2NR4R5, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6, NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬 기를 나타내며, 여기서 상기 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, NR6R7, OR6, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
    R1과 R2는 함께, O, S, NR6, 및 1개 이상의 C1-C3 알킬 또는 할로겐으로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
    R4와 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임), NR8, 및 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
    R8은 수소, C1-C4 알킬, -COC1-C4 알킬, CO2C1-C4 알킬 또는 CONR6C1-C4 알킬을 나타내고;
    R9는 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 것이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴, 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬을 나타내며, 여기서 상기 C3-C7 시클로알킬 및 C1-C6 알킬 기는 할로겐, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6 및 NR6R7, S(O)nR6 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), CONR6R7, NR6COR7, SO2NR6R7 및 NR6SO2R7로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이거나; 또는
    R10과 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, O, S(O)n (여기서, n은 0, 1 또는 2임), NR8, 및 할로겐 또는 C1-C3 알킬로 임의 치환되는 그 자체로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원의 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며,
    단, [(5-시아노비페닐-2-일)옥시]아세트산, [(5-니트로비페닐-2-일)옥시]아세트산, [(2',4',5'-트리클로로)-4,5-(디클로로)-[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산, [(3,5-디클로로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]아세트산, [(5-클로로비페닐-2-일)옥시]아세트산, 2-[(3,5-디브로모[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]아세트산 및 2-[(5-브로모[1,1'-비페닐]-2-일-옥시]아세트산은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z가 제1항에 정의된 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀릴, 벤조[b]티에닐 또는 벤조푸라닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 제1항에 정의된 치환기로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1 및 R2 둘다가 수소이거나, 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸 또는 에틸이거나, 또는 둘다 메틸인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    {[5-클로로-4'-(에틸티오)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    {[5-클로로-4'-(에틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    [(4',5-디클로로비페닐-2-일)옥시]아세트산,
    [(5-클로로-4'-시아노비페닐-2-일)옥시]아세트산,
    [(5-클로로-4'-메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산
    (4-클로로-2-퀴놀린-8-일페녹시)아세트산,
    [(5-클로로-3',4'-디메톡시비페닐-2-일)옥시]아세트산,
    2'-(카르복시메톡시)-5'-클로로비페닐-4-카르복실산
    {[5-클로로-4'-(메틸술포닐)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    {[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-메틸비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    {[4'-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    {[4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    {[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)비페닐-2-일]옥시}아세트산,
    (4-클로로-2-피리미딘-5-일페녹시)아세트산,
    {2-[5-(아미노술포닐)피리딘-2-일]-4-클로로페녹시}아세트산,
    [2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-클로로페녹시]아세트산, 트리플루오로아세테이트 염,
    [4-클로로-2-(4-메틸-2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산,
    {4-클로로-2-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]페녹시}아세트산,
    [4-클로로-2-(2-모르폴린-4-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산,
    {4-클로로-2-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]페녹시}아세트산,
    {2-[2-(벤질아미노)피리미딘-5-일]-4-클로로페녹시}아세트산,
    [4-클로로-2-(2-피페리딘-1-일피리미딘-5-일)페녹시]아세트산,
    (4-클로로-2-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일}페녹시)아세트산,
    [[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(에틸술포닐)-2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    2-[[5-클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-프로피온산,
    2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2R)-프로피온산,
    2-[[2',5-디클로로-4'-(에틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[2'-클로로-4'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-2-메틸-프로피온산,
    2-[[4'-(에틸술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-부탄산,
    [4-클로로-2-[2-[(메틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산,
    [4-클로로-2-[2-[(에틸술포닐)(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]페녹시]-아세트산,
    [2-[2-[아세틸(페닐메틸)아미노]-5-피리미디닐]-4-클로로페녹시]-아세트산,
    [[4'-(에틸술포닐)-5-플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(에틸술포닐)-4,5-디플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(에틸술포닐)-3,5-디플루오로-2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(2-아미노-5-메틸-3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-아미노-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-아미노-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-클로로-4'-히드록시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(2,4-디메톡시-5-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5'-플루오로-2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5'-시아노-2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',5'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-플루오로-6'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-메틸-4'-[[(메틸아미노)카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[[(시클로프로필아미노)카르보닐]아미노]-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-메틸-4'-[[(프로필아미노)카르보닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',4'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(아미노카르보닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-플루오로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5'-(아미노술포닐)-2'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-시아노-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-클로로-2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',5'-디플루오로-4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-플루오로-5'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-플루오로-4'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-메톡시-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(아미노술포닐)-2',5'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-벤조[b]티엔-3-일-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-(2-벤조푸라닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-(1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3',4'-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-에틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1':4',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(트리플루오로메톡시)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2',3'-디클로로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(1,1-디메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-(에틸티오)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-아세틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(2-클로로-5-메틸-4-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[5'-(아미노술포닐)-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(8-퀴놀리닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[3'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-[4-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-3-피리디닐]-4-(트리플루오로메틸) 페녹시]-아세트산,
    [[2'-메틸-5'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 3-메틸 에스테르,
    2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산, 2-메틸 에스테르,
    [[5-(트리플루오로메틸)[1,1':4',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-플루오로-2',4'-디메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-니트로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-클로로-2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5-(트리플루오로메틸)[1,1':3',1"-터페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    2'-(카르복시메톡시)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 4-메틸 에스테르,
    [[4'-니트로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5-(트리플루오로메틸)-3'-[(트리플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[5-(트리플루오로메틸)-4'-[(트리플루오로메틸)티오][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-메틸-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[2'-플루오로-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[2'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-메톡시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-(에틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[3'-프로폭시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-프로폭시-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(2-아미노-4-메틸-5-피리미디닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-(2-나프탈레닐)-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[4'-(1-피롤리디닐술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[[(페닐메틸)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[[(5-메틸-2-티아졸릴)아미노]술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(페닐아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(디에틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(시클로프로필아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-(아미노술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [[4'-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-아세트산,
    [2-[4-메틸-2-(5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[4-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[2-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산, 암모늄 염
    [2-[2-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[4-메틸-2-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[4-메틸-2-(1-피롤리디닐)-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[2-(디메틸아미노)-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [2-[2-[[(디메틸아미노)술포닐]아미노]-4-메틸-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-아세트산,
    [[2'-클로로-4'-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산,
    2-[[2'-클로로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[3'-시아노-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[2'-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[2'-플루오로-4'-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[2',5-디클로로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[2',5-디클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐][1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[5-클로로-4'-[(디메틸아미노)술포닐]-2'-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[5-클로로-4'-(4-모르폴리닐술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[5-클로로-2'-플루오로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[4'-(1-아제티디닐술포닐)-5-클로로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[5-클로로-2'-메틸-4'-(1-피롤리디닐카르보닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[(2',4'-디클로로-5-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[5-시아노-2'-플루오로-4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[(3'-시아노-5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로피온산, 나트륨 염,
    2-[(2',4'-디클로로-5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-(2S)-프로피온산, 나트륨 염,
    2-[[2'-클로로-5-플루오로-4'-(메틸술포닐)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    2-[[2'-클로로-5-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]-(2S)-프로피온산,
    [[4'-(에틸술포닐)-6-메틸-5-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산,
    [[5-클로로-4'-(에틸술포닐)-6-메틸[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산,
    [[4'-(메틸술포닐)-2',5-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-일]옥시]아세트산,
    2-[4-클로로-2-[4-메틸-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]-3-피리디닐]페녹시]-(2S)-프로피온산,
    2-[2-[4-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-(2S)-프로피온산,
    [(5-클로로-3'-시아노[1,1'-비페닐]-2-일)옥시]-아세트산
    및 이들의 제약상 허용되는 염
    으로부터 선택되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식 및 비염과 같은 호흡기 질환 치료용 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
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