DE69825603T2 - 2,3,5-trisubstituierte pyridine als inhibitoren von cyclooxygenase-2 - Google Patents

2,3,5-trisubstituierte pyridine als inhibitoren von cyclooxygenase-2 Download PDF

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    • C07D213/70—Sulfur atoms

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Ursprünglich war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 (COX-1) oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2 (COX-2), aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der COX-1, die aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Maus und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, COX-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, COX-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z.B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, COX-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver COX-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
  • Eine solche Verbindung wird darüber hinaus auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion inhibieren, indem sie die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert, und kann somit zur Behandlung von Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d.h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Die potentiellen Nutzen selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren werden in den folgenden Artikeln erörtert:
    • • 1. John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Band 367, S. 215-216, 1994.
    • • 2. Bruno Battistini, Regina Botting und Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Band 7, S. 501-512, 1994.
    • • 3. David B. Reitz und Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Herausgeber, Band 30, S. 179-188, 1995.
    • • 4. Don E. Griswold und Jerry L. Adams, "Constituative Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date" in Medicinal Research Reviews, Band 16, S. 181-206, 1996.
  • Die WO-A-9624584 offenbart 2,3-substituierte Pyridine als COX-2-Inhibitoren mit (Hetero)arylgruppen in den 2- und 3-Stellungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
  • Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030002
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) O,
    • (b) S,
    • (c) Bindung,
    n 0 oder 1 ist,
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) CH3,
    • (b) NH2,
    • (c) NHC(O)CF3,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Halogen,
    • (b) C1-6-Alkoxy,
    • (c) C1-6-Alkylthio,
    • (d) CN,
    • (e) C1-6-Alkyl,
    • (f) C1-6-Fluoralkyl,
    • (g) N3,
    • (h) -CO2R10,
    • (i) Hydroxy,
    • (j) -C(R11)(R12)-OH,
    • (k) -C1-6-Alkyl-CO2-R13,
    • (l) C1-6-Fluoralkoxy,
    • (m) NO2,
    • (n) NR14R15
    • (O) NHCOR16
    R3 bis R16 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl,
    oder R3 und R7 oder R7 und R8, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden, oder R3 und R5 verbunden sind, um eine Bindung zu bilden, wobei der Ausdruck Alkyl alleine oder als Teil einer weiteren Gruppe lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, umfaßt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, bei der X eine Bindung ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, bei der X O ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, bei der X S ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, bei der R1 CH3 ist .
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die, bei der R2 Halogen oder C1-6-Fluoralkyl ist.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend: die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht.
  • Die Erfindung wird durch die Verbindungen der hierin offenbarten Beispiele sowie durch die Verbindungen der Tabelle I veranschaulicht.
  • 1) Definitionen
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
    • AA
    = Arachidonsäure
    Ac
    = Acetyl
    AIBN
    = 2,2-Azabisisobutyronitril
    Bn
    = Benzyl
    CHO
    = Ovarzellen des chinesischen Hamsters
    CMC
    = 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p– toluolsulfonat
    COX
    = Cyclooxygenase
    DBU
    = Diazabicyclo[5.4.O]undec-7-en
    DMAP
    = 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Et3N
    = Triethylamin
    HBSS
    = Hank'sche abgestimmte Salzlösung
    HEPES
    = N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N1-[2-ethansulfonsäure]
    HWB
    = Menschenvollblut
    IPA
    = Isopropylalkohol
    KHMDS
    = Kaliumhexamethyldisilazan
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    LPS
    = Lipopolysaccharid
    mCPBA
    = m-Chlorperbenzoesäure
    MMPP
    = Magnesiummonoperoxyphthalat
    Ms
    = Methansulfonyl = Mesyl
    MsO
    = Methansulfonat = Mesylat
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    NCS
    = N-Chlorsuccinimid
    NIS
    = N-Iodsuccinimid
    NMO
    = N-Methylmorpholin-N-oxid
    NSAID
    = nichtsteroidales Antiphlogistikum
    ODCB
    = o-Dichlorbenzol
    Oxone®
    = Kaliumperoxymonosulfat
    PCC
    = Pyridiniumchlorchromat
    PDC
    = Pyridiniumdichromat
    RT
    = Raumtemperatur
    rac.
    = racemisch
    TBAF
    = Tetra-n-butylammoniumfluorid
    Tf
    = Trifluormethansulfonyl = Triflyl
    TFAA
    = Trifluoressigsäureanhydrid
    TfO
    = Trifluormethansulfonat = Triflat
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
    TMPD
    = N,N,N',N'-Tetramethyl=p-phenylendiamin
    Ts
    = p-Toluolsulfonyl = Tosyl
    TsO
    = p-Toluolsulfonat = Tosylat
    Tz
    = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
    SO2Me
    = Methylsulfon (auch SO2CH3)
    SO2NH2
    = Sulfonamid
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkyl" lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Eicosyl, 3,7-Diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclododecylmethyl, 2-Ethyl-1-bicyclo[4.4.0]decyl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Fluoralkyl" Alkylgruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffe durch Fluor ersetzt sind. Beispiele sind -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-F11 und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkoxy" Alkoxygruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Beispiele für Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkylthio" Alkylthiogruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit gerader verzweigter oder cyclischer Konfiguration. Beispiele für Alkylthiogruppen sind u.a. Methylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cycloheptylthio usw. Zum Beispiel bedeutet die Propylthiogruppe -SCH2CH2CH3.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Halogen" F, Cl, Br oder I.
  • Beispielhaft für die Erfindung sind:
    • (1) 2-(2-Hydroxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (2) 2-(2-Methoxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluor methylpyridin,
    • (3) 2-(2-Hydroxy-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (4) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (5) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (6) 2-(2-Methoxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (7) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (8) 2-(2-Hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (9) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (10) 2-(2-Hydroxy-2-phenyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (11) 2-(1-Hydroxycyclopropyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (12) 2-(1-Hydroxycyclobutyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (13) 2-(1-Hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (14) 5-Chlor-2-(1-hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (15) 2-(1-Hydroxycyclohexyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (16) 2-((2S)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (17) 2-((2R)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (18) 5-Chlor-2-((2R)-3-hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (19) 2-(4-Hydroxy-4-methyl-3-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (20) 2-((S)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (21) 2-((2R)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (22) 2-(1-(1-Hydroxycyclopentyl)ethoxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5-trifluormethylpyridin,
    • s(23) 2-((2R,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (24) 5-Chlor-2-((2R,3R)-3-hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (25) 2-((2R,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (26) 2-((2S,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (27) 2-((2S,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (28) 2-((2R)-1-Hydroxy-2-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (29) 2-(cis-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (30) 2-(trans-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (31) (+)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (32) (–)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (33) 3-(4-Aminosulfonyl)phenyl-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-5-trifluormethylpyridin,
    • (34) 5-Chlor-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (35) 2-(trans-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (36) 2-(cis-2-Hydroxy-2-ethylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (37) 2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclohexyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (38) 2-((3S)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (39) 2-((3R)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (40) 2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (41) 2-((2R)-4-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (42) 2-(2-Hydroxy)thioethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluor methylpyridin,
    • (43) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (44) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (45) (+)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (46) (–)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (47) 2-(2-Ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (48) 5-Chlor-2-(2-ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin,
    • (49) 2-(1-Hydroxycyclopentyl)thiomethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin,
    • (50) 2-(3-Hydroxy-2-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und
    • (51) 5-Chlor-2-((Z)-3-hydroxy-3-methyl-1-butenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrischen Zentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereomere sowie deren racemische und aufgetrennte, enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung hierin offenbarter cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase-2 und zur Behandlung hierin offenbarter cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie oben beschrieben ist.
  • Bei einer dritten Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, der selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, so wie es hier offenbart ist, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie hierin offenbart ist, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen, wie z.B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen, und basische Ionenaustauschharze.
  • Es ist selbstverständlich, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthri tis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Verbindung I kann auch zur Behandlung und/oder Prävention von cyclooxygenasevermittelten proliferativen Störungen, wie z.B. denjenigen, die bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein.
  • Verbindung I wird auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenverlust (Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibierungswirkung und/oder ihrer Selektivität für Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1) wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffen (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z.B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen.
  • Ähnlich wird Verbindung I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z.B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Prostaglandin, einschließlich Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen kann Verbindung I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere der oben aufgeführten Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calcium phosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit Wasser oder mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömm licherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Verbindung I kann auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können gemäß den in den Schemata 1 bis 4 skizzierten Synthesewegen und durch Nacharbeiten der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • SCHEMA 1
  • Die 2-Alkoxypyridine der Formel Ia können in einer Mehrschrittsequenz aus dem erforderlichen 2-Aminopyridin II hergestellt werden. Die anfängliche Bromierung von II mit Brom in Essigsäure ergibt das Bromid III. Eine palladiumkatalysierte Kupplung von III mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumcarbonat, ergibt das Sulfid IV, das unter Verwendung von einem von mehreren Oxidationsmitteln, wie z.B. MMPP, Oxone® oder OsO4/NMO, zum entsprechenden Sulfon V oxidiert werden kann. Das Aminopyridin V kann durch Behandeln von V mit Natriumnitrit und HCl, gefolgt von der Umsetzung mit POCl3, in das Chlorid VI umgewandelt werden. Die Behandlung von VI mit einem geeignet substituierten Alkohol oder Diol VII und einer geeigneten Base, wie z.B. t-BuOK, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, ergibt das 2-Alkoxypyridin der Formel Ia.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • SCHEMA 2
  • Die 2-Thioalkoxypyridine der Formel Ib können auch aus den geeigneten 2-Chlorpyridinen VI hergestellt werden. Die Behandlung von VI mit einem geeignet substituierten Mercaptan VIII und einer Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMSO oder DMF, ergibt die 2-Thioalkoxypyridine der Formel Ib. Alternativ ergibt die Behandlung der Triphenylsilylthioether IX mit einer Fluoridquelle, wie z.B. TBAF, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, in Gegenwart von VI ebenfalls die 2-Thioalkoxypyridine der Formel Ib.
  • Schema 2
    Figure 00190001
  • SCHEMA 3
  • Die Arylsulfonamide der Formel Ic können aus den geeignet substituierten 3-Brom-2-chlorpyridinen X hergestellt werden, die aus den 2-Amino-3-brompyridinen III durch Behandlung mit Natriumnitrit und HCl, gefolgt von der Reaktion mit POCl3, erhalten werden. Die Behandlung von X mit einem geeignet substituierten Alkohol oder Diol VII und einer geeigneten Base, wie z.B. t-BuOK, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. DMF, ergibt das 2-Alkoxy-3-brompyridin XI. Eine palladiumkatalysierte Kupplung von XI mit 4-(Aminosulfonyl)phenylboronsäure in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Natriumcarbonat, ergibt die Arylsulfonamide der Formel Ic.
  • Schema 3
    Figure 00200001
  • SCHEMA 4
  • Weitere 2-substituierte Pyridine der Formel Id können aus den 2-Chlorpyridinen VI erhalten werden. Die Behandlung von VI mit einem geeignet substituierten endständigen Acetylen XII in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Dibrombistriphenylphosphinpalladium, einem Kupfersalz, wie z.B. CuI, und einer Base, wie z.B. Triethylamin, ergibt 2-Acetylenpyridine XIII. Die weitere Umsetzung dieser Acetylene ergibt weitere Beispiele für Pyridine der Formel Id. Zum Beispiel ergibt die Hydrierung über einem Palladiumkatalysator, wie z.B. Lindlar-Katalysator, die (Z)-Alkene der Formel Id.
  • Schema 4
    Figure 00210001
  • Repräsentative Verbindungen
  • Tabelle I veranschaulicht neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • TABELLE I
    Figure 00210002
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00220001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00230001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00240001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00250001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00260001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00270001
  • Tests zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit
  • Die Verbindung der Formel I kann durch Verwendung der folgenden Tests getestet werden, um ihre Cyclooxygenase-2-Inhibierungswirkung zu ermitteln.
  • INHIBIERUNG DER CYCLOOXYGENASEAKTIVITÄT
  • Whole-Cell-Tests auf COX-2 und COX-1 mit transfektierten CHO-Zellinien
  • Ovarialzellinien des chinesischen Hamsters (CHO-Zellinien), welche mit einem eukaryotischen Expressionsvektor pCDNAIII, der entweder die menschlichen COX-1- oder COX-2-cDNAs enthält, stabil transfektiert worden waren, werden für den Test verwendet. Diese Zellinien werden als CHO[hCOX-1] bzw. CHO[hCOX-2] bezeichnet. Bei Cyclooxygenasetests werden CHO[hCOX-1]-Zellen aus Suspensionskulturen und CHO[hCOX-2]-Zellen, die durch Trypsinisierung von adhärenten Kulturen erzeugt werden, durch Zentrifugation (300 × g, 10 Minuten) gesammelt und einmal in HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, gewaschen und mit einer Zellenkonzentration von 1,5 × 106 Zellen/ml erneut in HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, suspendiert. Arzneistoffe, die getestet werden sollen, werden in DMSO auf ein 66,7faches der höchsten Arzneistoff-Testkonzentration gelöst. Die Verbindungen werden typischerweise in 8 Konzentrationen doppelt getestet, wobei serielle 3fach-Reihenverdünnungen in DMSO der höchsten Arzneistoffkonzentration verwendet werden. Die Zellen (0,3 × 106 Zellen in 200 μl) werden mit 3 μl des Testarzneistoffes oder DMSO-Vehikels 15 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Arbeitslösungen von peroxidfreier AA (5,5 μM bzw. 110 μM AA für die CHO[hCOX-1]- bzw. CHO[COX-2]-Tests) werden durch eine 10fache Verdünnung einer konzentrierten AA-Lösung in Ethanol mit HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, hergestellt. Die Zellen werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneistoff mit der AA/HBSS-Lösung behandelt, um eine Endkonzentration von 0,5 μM AA in dem CHO[hCOX-1]-Test und eine Endkonzentration von 10 μM AA in dem CHO[hCOX-2]-Test zu ergeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 1N HCl, gefolgt von der Neutralisation mit 20 μl 0,5N NaOH, beendet. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 4°C mit 300 × g zentrifugiert, und ein Aliquot des geklärten Überstandes wird zur Bestimmung der PGE2-Konzentrationen durch einen enzymbezogenen Immunoassay für PGE2 (korreliertes PGE2-Enzymimmunoassay-Kit, Assay Designs, Inc.) passend verdünnt. Die Cyclooxygenaseaktivität in Abwesenheit von Testverbindungen wird als die Differenz zwischen den PGE2-Konzentrationen von Zellen, die mit Arachidonsäure behandelt wurden, gegenüber den PGE2-Konzentrationen in Zellen, die mit Ethanolvehikel scheinbehandelt wurden, ermittelt. Die Inhibierung der PGE2-Synthese durch die Testverbindungen wird als der Prozentsatz der Aktivität in Gegenwart von Arzneistoff, verglichen mit der Aktivität in den positiven Kontrollproben, berechnet.
  • Test der COX-1-Aktivität von U937-Zellmikrosomen
  • U-937-Zellen werden durch 5minütige Zentrifugation bei 500 × g pelletisiert und einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und erneut pelletisiert. Die Zellen werden in Homogenisierungspuffer, der aus 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 2 μg/ml Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid besteht, erneut suspendiert. Die Zellsuspension wird 4mal 10 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt und bei 4°C 10 Minuten lang mit 10000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird bei 4°C 1 Stunde lang mit 100000 × g zentrifugiert. Das 100000 × g-Mikrosomalpellet wird erneut in 0,1M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, mit etwa 7 mg Eiweiß/ml suspendiert und bei -80°C aufbewahrt.
  • Mikrosomalpräparate werden unmittelbar vor ihrer Verwendung aufgetaut, einer kurzen Ultraschallbehandlung unterworfen und dann auf eine Eiweißkonzentration von 125 μg/ml in 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA, 0,5 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion und 1 μM Hematin enthält, verdünnt. Die Tests werden doppelt in einem Endvolumen von 250 μl durchgeführt. Zunächst werden 5 μl DMSO-Vehikel oder Arzneistoff in DMSO zu 20 μl 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA enthält, in die Vertiefungen einer Polypropylen-Titrierplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Anschließend werden 200 μl des Mikrosomalpräparats zugegeben und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur vorinkubiert, bevor 25 μl 1M Arachidonsäure in 0,1M Tris-HCl und 10 mM EDTA, pH 7,4, zugegeben werden. Die Proben werden 40 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch die Zugabe von 25 μl 1N HCl gestoppt. Die Proben werden mit 25 μl 1N NaOH neutralisiert, bevor der PGE2-Gehalt durch Radioimmunoassay (Dupont-NEN- oder Amersham-Testkits) quantifiziert wird. Die Cyclooxygenaseaktivität ist definiert als die Differenz zwischen den PGE2-Konzentrationen von in Gegenwart von Arachidonsäure und in Gegenwart von Ethanol-Vehikel inkubierten Proben.
  • Test der Aktivität von gereinigtem menschlichem COX-2
  • Die Enzymaktivität wird durch einen chromogenen Test gemessen, der auf der Oxidation von N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin (TMPD) während der Reduktion von PGG2 zu PGH2 durch COX-2 beruht (Copeland et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202-11206).
  • Rekombinantes menschliches COX-2 wird wie früher beschrieben (Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118) von Sf9-Zellen gereinigt. Die Testmischung (180 μl) enthält 100 mM Natriumphosphat, pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1 μM Hematin, 1 mg/ml Gelatine, 80-100 Einheiten gereinigtes Enzym (eine Enzymeinheit ist definiert als die Enzymmenge, die benötigt wird, um eine O.D.-Änderung von 0,001/Minute bei 610 nm zu erzielen) und 4 μl der Testverbindung in DMSO. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (22°C) 15 Minuten lang vorinkubiert, bevor die enzymatische Reaktion durch die Zugabe von 20 μl einer ultraschallbehandelten Lösung von 1 mM Arachidonsäure (AA) und 1 mM TMPD in Testpuffer (ohne Enzym oder Hematin) initiiert wird. Die Enzymaktivität wird durch Abschätzen der anfänglichen Geschwindigkeit der TMPD-Oxidation innerhalb der ersten 36 Sekunden der Reaktion gemessen. Eine nichtspezifische Oxidationsrate wird in Abwesenheit von Enzym beobachtet (0,007- 0,010 O.D./Minute) und wird subtrahiert, bevor die %-Inhibierung berechnet wird. Die IC50-Werte ergeben sich aus einer nichtlinearen 4-Parameter-Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate der Auftragung der log-Dosis gegen die %-Inhibierung.
  • TEST MIT MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Grundlagen
  • Menschliches Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu dar, das sich für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z.B. selektiven COX-2-Inhibitoren, eignet. Untersuchungen haben gezeigt, daß normales Menschenblut das COX-2-Enzym nicht enthält. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, daß COX-2-Inhibitoren keinen Einfluß auf die PGE2-Erzeugung in normalem Blut haben. Diese Inhibitoren sind nur nach der Inkubation von menschlichem Vollblut mit LPS, das COX-2 induziert, wirksam. Dieser Test kann verwendet werden, um die Inhibitorwirkung von selektiven COX-2-Inhibitoren auf die PGE2-Produktion zu untersuchen. Blutplättchen in Vollblut enthalten auch eine große Menge des COX-1-Enzyms. Unmittelbar nach der Blutgerinnung werden die Blutplättchen durch einen thrombin-vermittelten Mechanismus aktiviert. Diese Reaktion führt durch die Aktivierung von COX-1 zur Erzeugung von Thromboxan B2 (TxB2). Somit kann der Einfluß der Testverbindungen auf die TxB2-Konzentrationen nach der Blutgerinnung untersucht und als ein Indiz für die COX-1-Aktivität herangezogen werden. Deshalb kann der Selektivitätsgrad der Testverbindung durch Messung der Konzentrationen von PGE2 nach der LPS-Induktion (COX-2) und TxB2 nach der Blutgerinnung (COX-1) im selben Test bestimmt werden.
  • Verfahren
  • A. COX-2 (LPS-induzierte PGE2-Produktion)
  • sDurch Venenpunktuation wird sowohl von männlichen als auch von weiblichen Probanden frisches Blut in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Subjekte haben keine offensichtlichen Entzündungszustände und haben wenigstens 7 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. Sofort wird Plasma aus einem 2-ml-Aliquot Blut gewonnen, welches als Leerwert (basale PGE2-Konzentrationen) dient. Das restliche Blut wird 5 Minuten lang bei Raumtemperatur mit LPS (100 μg/ml Endkonzentration, Sigma Chem, #L-2630 von E. coli; verdünnt in 0,1% BSA (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) inkubiert. Fünfhundert-μl-Aliquote Blut werden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl einer Testverbindung, deren Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM variieren, 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation wird das Blut 5 Minuten lang bei 12000 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 100-μl-Aliquot Plasma wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und nach der Umwandlung von PGE2 in dessen Methyloximatderivat durch einen Radioimmunoassay-Kit (Amersham, RPA#530) gemäß dem vom Hersteller angegeben Verfahren auf PGE2 getestet.
  • B. COX-1 (Gerinnungsinduzierte TxB2-Erzeugung)
  • Frisches Blut wird in Vacutainern, die keine Antikoagulationsmittel enthalten, gesammelt. Sofort werden 500-μl-Aliquote in siliconisierte Mikrozentrifugenröhrchen überführt, welche zuvor mit 2 μl entweder DMSO oder einer Testverbindung beschickt wurden, wobei die Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM reichen. Die Röhrchen werden bei 37°C 1 Stunde lang gewirbelt und inkubiert, damit das Blut gerinnen kann. Am Ende der Inkubation wird das Serum durch Zentrifugation (5 Minuten bei 12000 × g) gewonnen. Ein 100-μl-Aliquot Serum wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und durch einen Enzymimmunoassay-Kit (Cayman, #519031) gemäß dem vom Hersteller angegeben Anweisungen auf TxB2 getestet.
  • RATTENPFOTENÖDEMTEST
  • Protokoll
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) läßt man über Nacht fasten und verabreicht ihnen p.o. entweder ein Vehikel (1% Methocel oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wird mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V0) wird mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren werden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 μl einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d.h. 500 μg Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Zunahmen des Pfotenvolumens (V3–V0) berechnet. Die Tiere werden durch CO2-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Daten werden mit den Werten der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet. Alle Behandlungsgruppen sind codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) ließ man 16-18 Stunden vor ihrer Verwendung fasten. Etwa um 9:30 Uhr vormittags wurden die Tiere vorübergehend in Plexiglas-Käfige gegeben, und ihre Grundlinien-Rektaltemperatur wurde mit einem flexiblen Temperaturfühler (YSI Serie 400), der mit einem digitalen Thermometer (Modell 08502, Cole Parmer) verbunden war, gemessen. Um den experimentellen Fehler zu verringern, wurden für alle Tiere derselbe Fühler und derselbe Thermometer verwendet. Die Tiere wurden nach den Temperaturmessungen zurück in ihre Käfige gesetzt. Zur Zeit null wurde den Ratten intraperitoneal entweder Kochsalzlösung oder LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) injiziert, und die Rektaltemperatur wurde 5, 6 und 7 Stunden nach der LPS-Injektion gemessen. Nach der Messung nach 5 Stunden, als der Temperaturanstieg ein Plateau erreicht hatte, wurde den Ratten, welche die LPS-Injektion erhalten hatten, entweder Vehikel (1% Methocel) oder eine Testverbindung oral verabreicht, um zu ermittelt, ob die Verbindung die Pyrexie umkehren kann. Die prozentuale Umkehrung der Pyrexie wurde unter Verwendung der nach 7 Stunden erhaltenen Reaktionstemperatur bei der Kontrollgruppe (mit Vehikel behandelte Gruppe) als Referenzpunkt (keine Umkehrung) berechnet. Die vollständige Umkehrung der Pyrexie bis zum LPS-Grundlinienwert wird als 100 genommen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Bei einer Gruppe von Totenkopfäffchen (Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg) wurden Temperaturfühler operativ unter die Bauchhaut implantiert. Dies ermöglicht die Überwachung der Körpertemperatur in bei Bewußtsein befindlichen, nicht eingesperrten Affen durch ein telemetrisches Sensorsystem (Data Sciences International, Minnesota). Vor der Verwendung ließ man die Tiere 13-14 Stunden lang fasten und gab sie zur Akklimatisierung in Einzelkäfige. Elektronische Empfänger wurden an den Käfigwänden installiert, welche Signale von den implantierten Temperaturfühlern empfangen. Etwa um 9:00 Uhr vormittags am Versuchstag wurden die Äffchen vorübergehend in Dressurbänken festgehalten und ihnen eine i.v. LPS-Bolusinjektion (6 mg/kg, gelöst in steriler Kochsalzlösung) verabreicht. Die Tiere wurden zurück in ihre Käfige gesetzt und die Körpertemperatur kontinuierlich alle 5 Minuten gemessen. Zwei Stunden nach der LPS-Injektion, als die Körpertemperatur um 1,5-2°C gestiegen war, wurde den Äffchen oral entweder eine Vehikel- (1% Methocel) oder eine Testverbindungsdosis (3 mg/kg) verabreicht. Einhundert Minuten später wurde der Unterschied zwischen der Körpertemperatur und dem Grundlinienwert ermittelt. Die prozentuale Inhibierung wurde berechnet, wobei der Wert in der Kontrollgruppe als 0%ige Inhibierung verwendet wurde.
  • Durch Carrageenan hervorgerufene akute inflammatorische Hyperalaesie bei Ratten
  • Die Versuche wurden unter Verwendung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (90-110 g) durchgeführt. Die Hyperalgesie auf mechanischen Druck auf die Hinterpfote wurde durch intraplantare Injektion von Carrageenan (4,5 mg in eine Hinterpfote) 3 Stunden zuvor hervorgerufen. Die Kontrolltiere erhielten ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung (0,15 ml intraplantar). Eine Testverbindung (0,3-30 mg/kg, suspendiert in 0,5% Methocel in destilliertem Wasser) oder Vehikel (0,5% Methocel) wurde oral (2 ml/kg) 2 Stunden nach dem Carrageenan verabreicht. Die Vokalisierungsreaktion auf den Druck auf die Hinterpfote wurde 1 Stunde später mittels eines Ugo-Basile-Algesiometers gemessen.
  • Die statistische Analyse für die durch Carrageenan hervorgerufene Hyperalgesie wurde unter Verwendung von Einweg-ANOVA (BMDP Statistical Software Inc.) durchgeführt. Die Hyperalgesie wurde durch Subtraktion des Vokalisierungs-Schwellenwerts bei Ratten, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, von den Werten, die bei Tieren erhalten wurden, denen Carrageenan injiziert wurde, ermittelt. Die Hyperalgesiewerte für die arzneistoffbehandelten Ratten wurden als Prozentsatz zu dieser Reaktion ausgedrückt. Anschließend wurden ID50-Werte (die Dosis, die 50% der maximal beobachteten Reaktion erzeugt) durch nichtlineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate der Datenmittelwerte unter Verwendung von GraFit (Erithacus Software) berechnet.
  • Durch Hilfsstoff hervorgerufene Arthritis bei Ratten
  • Siebzig 6,5-7,5 Wochen alte weibliche Lewis-Ratten (Körpergewicht ~146-170 g) wurden gewogen, am Ohr markiert und so in Gruppen aufgeteilt, daß die Körpergewichte innerhalb jeder Gruppe (eine negative Kontrollgruppe, in der keine Arthritis hervorgerufen wurde, eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe, der Indomethacin mit einer Tages-Gesamtdosis von 1 mg/kg verabreicht wurde, und vier Gruppen, denen eine Testverbindung mit Tages-Gesamtdosen von 0,10-3,0 mg/kg verabreicht wurden) identisch waren. Sechs Gruppen mit jeweils 10 Ratten erhielten eine Injektion mit 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 mg leichtem Mineralöl (Hilfsstoff), und eine negative Kontrollgruppe mit 10 Ratten erhielt keine Hilfsstoffinjektion. Die Körpergewichte, die kontralateralen Pfotenvolumen (ermittelt durch Quecksilberverdrängungs-Plethysmogra phie) und laterale Radiogramme (unter Ketamin- und Xylazin-Anästhesie) wurden vorher (Tag –1) und 21 Tage im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt, und primäre Pfotenvolumen wurden vorher (Tag –1) und an den Tagen 4 und 21 im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt. Die Ratten wurden für die Radiogramme und die Hilfsstoffinjektion durch eine intramuskuläre Injektion von 0,03-0,1 ml einer Kombination aus Ketamin (87 mg/kg) und Xylazin (13 mg/kg) betäubt. Die Radiogramme wurden an beiden Hinterpfoten an Tag 0 und an Tag 21 durch Verwendung des Faxitron (45 kVp, 30 Sekunden) und Kodak-X-OMAT-TL-Films aufgenommen und in einem automatischen Prozessor entwickelt. Die Radiogramme wurden von einem Prüfer, der das experimentelle Verfahren nicht kannte, auf Änderungen in den Weich- und Hartgeweben untersucht. Die folgenden Radiogrammänderungen wurden numerisch der Schwere nach eingestuft: erhöhtes Weichgewebevolumen (0-4), Verengung oder Erweiterung von Gelenkabständen (0-5), subchondrale Erosion (0-3), periosteale Reaktion (0-4), Osteolyse (0-4), Subluxation (0-3) und degenerative Gelenkveränderungen (0-3). Spezielle Kriterien wurden verwendet, um eine numerische Abstufung der Schwere für jede Radiogrammänderung festzulegen. Der maximal mögliche Wert pro Pfote betrug 26. Eine Testverbindung bei Gesamt-Tagesdosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag, Indomethacin bei einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag oder Vehikel (0,5% Methocel in sterilem Wasser) wurden per os BID beginnend nach der Hilfsstoffinjektion und danach 21 Tage lang verabreicht. Die Verbindungen wurden wöchentlich hergestellt, im dunkeln bis zur Verwendung gekühlt und unmittelbar vor der Verabreichung Vortexvermischt.
  • Eine Zwei-Faktoren("Behandlung" und "Zeit)-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen für die "Zeit" wurde auf die %-Änderungen des Körpergewichts und der Pfotenvolumina und auf die einstufungstransformierten Gesamt-Radiogrammwerte angewandt. Ein Post-hoc-Dunnett-Test wurde durchgeführt, um die Wirkung der Behandlungen mit dem Vehikel zu vergleichen. Eine Einweg-Varianzanalyse wurde im Anschluß an den Dunnett-Test auf die Thymus- und Milzgewichte angewandt, um die Wirkung der Behandlung mit dem Vehikel zu vergleichen. Dosisreaktionskurven für die %-Inhibierung in Pfotenvolumina an den Tagen 4, 14 und 21 wurden durch eine 4-Parameter-Logisticfunktion unter Verwendung einer nichtlinearen Regression der kleinsten Quadrate angeglichen. Der ID50-Wert wurde als die Dosis definiert, die einer 50%igen Reduktion, verglichen mit dem Vehikel, entspricht, und durch Interpolation aus der angeglichenen 4-Parameter-Gleichung abgeleitet.
  • PHARMAKOKINETIKEN BEI RATTEN
  • Per-Os-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) läßt man vor jeder P.O.-Blutkonzentrationsuntersuchung über Nacht fasten.
  • Die Ratten werden der Reihe nach in den Käfig gegeben und die Box fest geschlossen. Die Nullblutprobe wird durch Abzwicken eines kleinen (1 mm oder weniger) Stücks von der Schwanzspitze erhalten. Anschließend streicht man mit fester, aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einem heparinisierten Vacutainer-Röhrchen gesammelt.
  • Die Verbindungen werden nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 10 ml/kg hergestellt und oral verabreicht, indem eine 16-Gauge-3-Inch-Magensonde in den Magen eingeführt wird.
  • Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise wie die Nullblutentnahme durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gemolken/ausgestrichen.
  • Unmittelbar nach der Entnahme wird das Blut zentrifugiert, getrennt, in eindeutig markierte Ampullen gegeben und bis zur Analyse in einem Gefrierschrank aufbewahrt.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der P.O.-Dosierung sind:
    0, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Nach der Blutentnahme nach 4 Stunden wird den Ratten beliebig Futter zur Verfügung gestellt. Wasser wird allzeit während der Untersuchung bereitgestellt.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei P.O.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    PEG 200/300/400: beschränkt auf 2 ml/kg
    Methocel 0,5% – 1,0% 10 ml/kg
    Tween 80: 10 ml/kg
  • Die Verbindungen für die P.O.-Blutkonzentrationen können in Suspensionsform vorliegen. Zur besseren Auflösung kann die Lösung etwa 5 Minuten lang in ein Ultraschallbad gegeben werden.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule gespritzt. Die Quantifizierung erfolgt mit Bezug auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i.v. gegen p.o. bestimmt.
  • Figure 00360001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00360002
    Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde · Kilogramm)
  • Intravenös-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) werden in Kunststoff-Schuhschachtelkäfige mit hängendem Boden, Käfigoberteil, Wasserflasche und Futter gegeben.
  • Die Verbindung wird nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 1 ml/kg hergestellt.
  • Von den Ratten wird unter CO2-Beruhigung die Nullblutprobe entnommen und ihnen die Dosierung verabreicht. Die Ratten werden der Reihe nach in eine mit CO2 vorbeschickte Kammer gegeben und herausgenommen, sobald sie ihren Aufrichtreflex verloren haben. Die Ratte wird dann auf ein Haltebrett gelegt, ein Nasenkegel mit CO2-Zuführung wird über der Schnauze angebracht, und die Ratte wird mit Gummibändern am Brett festgehalten. Mit Hilfe von Pinzetten und Scheren wird die Drosselvene freigelegt und die Nullprobe entnommen, gefolgt von der Verabreichung einer abgemessenen Dosis der Verbindung, die in die Drosselvene eingespritzt wird. Ein leichter Fingerdruck wird auf die Einspritzstelle ausgeübt, und der Nasenkegel wird entfernt. Die Zeit wird notiert. Diese stellt den Nullzeitpunkt dar.
  • Die 5-Minuten-Blutentnahme wird durch Abzwicken eines Stücks (1-2 mm) der Schwanzspitze durchgeführt. Anschließend streicht man mit fester, aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einer heparinisierten Sammelampulle gesammelt. Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und Blut wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gestrichen.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der I.V.-Dosierung sind entweder:
    0, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden
    oder 0, 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei I.V.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    Dextrose: 1 ml/kg
    Moleculosol 25%: 1 ml/kg
    DMSO: (Dimethylsulfoxid): Beschränkt auf ein Dosisvolumen von 0,1 ml pro Tier
    PEG 200: Nicht mehr als 60%, vermischt mit 40% sterilem Wasser –1 ml/kg
  • Bei Dextrose kann entweder Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat zugegeben werden, falls die Lösung trüb ist.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule gespritzt. Die Quantifizierung erfolgt mit Bezug auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i.v. gegen p.o. bestimmt.
  • Figure 00380001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00380002
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde · Kilogramm)
  • NSAID-INDUZIERTE GASTROPATHIE BEI RATTEN
  • Grundlagen
  • Die Haupt-Nebenwirkung von herkömmlichen NSAIDs ist ihre Fähigkeit, Magenläsionen beim Menschen zu erzeugen. Man nimmt an, daß diese Wirkung durch die Inhibierung von COX-1 im Magendarmtrakt hervorgerufen wird. Ratten sind gegen die Wirkungen von NSAIDs besonders empfindlich. Tatsächlich sind Rattenmodelle in der Vergangenheit üblicherweise verwendet worden, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von derzeitigen herkömmlichen NSAIDs zu untersuchen. In dem vorliegenden Test wird die NSAID-induzierte gastrointestinale Schädigung durch Messung der 51Cr-Ausscheidung nach der systemischen Injektion von 51Cr-markierten roten Blutkörperchen beobachtet. Die 51Cr-Kotausscheidung ist ein gut etabliertes und empfindliches Verfahren zur Erfassung der Gastrointestinalintegrität bei Tieren und Menschen.
  • Verfahren
  • An männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) verabreicht man oral entweder einmal (akute Dosierung) oder BID 5 Tage lang (chronische Dosierung) eine Testverbindung. Unmittelbar nach der Verabreichung der letzten Dosis werden 0,5 ml 51Cr-markierte rote Blutkörperchen von einer Spenderratte in eine Schwanzvene der Ratten injiziert. Die Tiere werden einzeln in Metabolismus-Käfige mit Futter und Wasser ad lib. gegeben. Der Kot wird über einen Zeitraum von 48 Stunden gesammelt und die 51Cr-Kotausscheidung als Prozent der gesamten injizierten Dosis berechnet. 51Cr-Markierte rote Blutkörperchen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Zehn ml Blut werden durch die Vena cava von einer Spenderratte in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation entfernt und mit einem gleichen Volumen HBSS ersetzt. Die roten Blutkörperchen werden mit 400 Ci Natrium-5lchromat 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die roten Blutkörperchen zweimal mit 20 ml HBSS gewaschen, um freies Natrium-5lchromat zu entfernen. Die roten Blutkörperchen werden schließlich in 10 ml HBSS aufgenommen, und 0,5 ml der Lösung (etwa 20 μCi) werden pro Ratte injiziert.
  • EIWEIßVERLUST-GASTROPATHIE BEI TOTENKOPFÄFFCHEN
  • Grundlagen
  • Die Eiweißverlust-Gastropathie (erkennbar am Auftreten von zirkulierenden Zellen und Plasmaproteinen im GI-Trakt) ist eine bedeutende und dosislimitierende nachteilige Reaktion auf herkömmliche nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAIDs). Diese kann quantitativ durch intravenöse Verabreichung von 51CrCl3-Lösung erfaßt werden. Dieses isotope Ion kann sich bereitwillig an Zellen und Serumglobine und an das endoplasmische Retikulum von Zellen binden. Die Messung der Radioaktivität, die in Kot auftritt, der bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Isotops gesammelt wurde, ergibt daher einen empfindlichen und quantitativen Hinweis auf die Eiweißverlust-Gastropathie.
  • Verfahren
  • Gruppen von männlichen Totenkopfäffchen (0,8 bis 1,4 kg) werden durch Sondenernährung entweder mit 1% Methocell oder mit 5% Tween 80 in H2O-Vehikeln (3 ml/kg BID) oder Testverbindungen in Dosen von 1-100 mg/kg BID 5 Tage lang behandelt. Intravenös wird 51Cr (5 Ci/kg in 1 ml/kg phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS)) 1 Stunde nach der letzten Arzneistoff/Vehikel-Dosis verabreicht und der Kot 24 Stunden lang in einem Metabolismus-Käfig gesammelt und durch Gammazählung auf ausgeschiedenes 51Cr untersucht. Venenblutproben werden 1 Stunde und 8 Stunden nach der letzten Arzneistoffdosierung entnommen und die Arzneistoffkonzentrationen im Plasma durch RP-HPLC gemessen.
  • Repräsentative biologische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und daher zur Behandlung der oben aufgezählten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Die Wirkungen der Verbindungen gegen Cyclooxygenase können aus den nachstehend gezeigten repräsentativen Ergebnissen ersehen werden. Bei dem Test wird die Inhibierung durch Messung der Menge an Prostaglandin E2 (PGE2), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder Cyclooxygenase-2 und eines möglichen Inhibitors synthetisiert wird, ermittelt. Die IC50-Werte stellen die Konzentration von möglichem Inhibitor dar, die erforderlich ist, um die PGE2-Synthese auf 50% zurückzuführen, verglichen mit der, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird.
  • Die Ergebnisse für einige der biologischen Tests können aus Tabelle II ersehen werden.
  • TABELLE II
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist:
    • (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C, durchgeführt wurden,
    • (ii) das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde,
    • (iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann,
    • (v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten,
    • (vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (vii) NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(d)-Werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylslan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal,
    • (viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente), RT (Raumtemperatur), h (Stunde(n)), Min (Minute(n)).
  • BEISPIEL 1
  • 2-(2-Hydroxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-trifluormethylpyridin (9 g) in Essigsäure (75 ml) bei RT wurde langsam Brom (5,8 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Säure durch die vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (10N) bei 0°C neutralisiert. Der resultierende orange Feststoff wurde in Ether gelöst und der Reihe nach mit gesättigtem Kaliumcarbonat, gesättigtem Na2SO3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde 1 Stunde lang in Hexan kräftig gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (10,2 g) zu ergeben.
  • Schritt 2: 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus dem Bromid von Schritt 1, 4-Methylthiobenzolboronsäure (Li et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) (3,5 g), 2M wäßrigem Natriumcarbonat (60 ml) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (490 mg) in Ethanol/Benzol (100 ml, 1:1) wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand in Ether/Hexan 1 Stunde lang kräftig gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung (11,2 g) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: 2-Amino-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluormethylpyridin (9,7 g), OsO4 (2 ml einer 4%igen Lösung in Wasser) und NMO (13 g) in Aceton/Wasser (60 ml:5 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde gesättigtes wäßriges Na2SO3 zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das Aceton wurde abgedampft und die resultierende Mischung mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Na2SO3, Wasser, Salzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Der feste Rückstand wurde 1 Stunde lang in Hexan und Ether kräftig gerührt und anschließend filtriert, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (9,9 g) zu ergeben.
  • Schritt 4: 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (1,2 g) in Wasser/konzentrierter HCl (9,5 ml:1 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (262 mg) in 5 ml Wasser zugegeben.
  • Die Mischung wurde auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Weitere 30 mg Natriumnitrit wurden zugegeben, und nach 3 Stunden wurde die heterogene Mischung filtriert. Ein Teil des Feststoffs (250 mg) und POCl3 (110 ml) in DMF (2 ml) wurde 60 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (270 mg) zu ergeben, der als solcher in der nachfolgenden Reaktion verwendet wurde.
  • Schritt 5: 2-(2-Hydroxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von Ethylenglycol (560 ml) in DMF (5 ml) bei Raumtemperatur wurde Kalium-t-butoxid (5 ml einer 1M Lösung in THF) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (335 mg) als ein Feststoff zugegeben, und die resultierende Mischung wurde gerührt, bis die DC-Analyse das Reaktionsende anzeigte (15 Stunden). Zu der Mischung wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie oder das kräftige Rühren des verbliebenen Materials in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Ether oder Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (250 mg), Schmp. 138-139,5°C.
  • BEISPIEL 2
  • 2-(2-Methoxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Methoxyethanol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00440001
  • BEISPIEL 3
  • 2-(2-Hydroxy-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-(2-Hydroxy-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und 2-(3-Hydroxy-2-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 1,2-Propandiol ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (520 mg) nach der Säulenchromatographie (7:3:2 bis 1:1:2 Hexan/Ethylacetat/CH2Cl2) und dem kräftigen Rühren in Hexan/Ether als eine Produktmischung erhalten.
  • Schritt 2: 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(2-oxo-1-propyloxy)-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus den Verbindungen von Schritt 1(500 mg), PCC (850 mg) und Celite in CH2Cl2 (15 ml) wurde 24 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Ether eluiert. Das Elutionsmittel wurde eingeengt und in Hexan/Ether kräftig gerührt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (300 mg) erhalten.
  • Schritt 3: 2-(2-Hydroxy-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung des Ketons aus Schritt 2 (130 mg) in THF/Ethanol (4:1) wurde NaBH, (Überschuß) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt, und der verbliebene Feststoff wurde kräftig in Hexan/Ether gerührt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff (120 mg) erhalten.
  • Figure 00450001
  • BEISPIEL 4
  • 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Methyl-1,2-propandiol
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-hydroxyisobutyrat (5 g) in THF (45 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (2,1 g) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang gerührt und anschließend vorsichtig bis zur Bildung einer weißen Suspension mit Natriumkaliumtartratsalzlösung versetzt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, filtriert, und die organische Feststoffe wurden eingeengt. Die Titelverbindung wurde als ein farbloses Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Methyl-1,2-propandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00460001
  • BEISPIEL 5
  • 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Schritt 1: 2-Amino-3-brom-5-chlorpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-chlorpyridin (10 g) in Essigsäure (75 ml) bei RT wurde langsam Brom (2,6 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Säure durch die vorsichtige Zugabe von Natriumhydroxid (10N) bei 0°C neutralisiert. Der resultierende orange Niederschlag wurde in Ethylacetat gelöst und der Reihe nach mit gesättigtem Kaliumcarbonat, gesättigtem Na2S2O3 und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat; 3:1 Vol./Vol.) des verbliebenen Feststoffs ergab die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (14,8 g).
  • Schritt 2: 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritte 2 bis 4, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin durch 2-Amino-3-brom-5-chlorpyridin aus Schritt 1 (5 g) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (5 g) erhalten.
  • Schritt 3: 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin aus Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): d 1,22 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8, 02 (d, 2H), 8, 20 (d, 1H).
  • BEISPIEL 6
  • 2-(2-Methoxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Methoxv-2-methyl-1-propanol
  • Zu einer Lösung von Isobutylenoxid (1 g) in Methanol (25 ml) bei -78°C wurde BF3·OEt2 (4,14 ml) zugegeben und die resultierende Mischung 24 Stunden lang bei -30°C gerührt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Rohmaterial, das die Titelverbindung enthielt, wurde bei der nachfolgenden Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2: 2-(2-Methoxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormetHylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Methoxy-2-methyl-1-propanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00470001
  • BEISPIEL 7
  • 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-butvloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Methyl-1,2-butandiol
  • Zu Ethylmagnesiumbromid (18 ml einer 2,3M Lösung in Ether) bei 0°C wurde tropfenweise Acetol (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei RT gerührt und anschließend mit gesättigtem NH4Cl und gesättigter Salzlösung versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Bestandteile wurden eingeengt. Die Kugelrohr-Destillation des Rückstandes ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • Schritt 2: 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Methyl-1,2-butandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00470002
  • BEISPIEL 8
  • 2-(2-Hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Ethyl-1,2-butandiol
  • Zu einer Mischung aus 2-Ethyl-1-buten (2 ml) und NMO·H2O (3,3 g) in THF (50 ml) wurde OsO4 (300 ml einer 2%igen Lösung in Wasser) zugegeben. Nach 15stündigem Rühren bei RT wurde gesättigtes wäßriges Na2S2O5 zu gegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten lang gerührt. Festes Natriumchlorid wurde zugegeben und die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Na2SO4 Salzlösung gewaschen und anschließend eingeengt. Die Titelverbindung wurde als ein Feststoff erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: 2-(2-Hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Ethyl-1,2-butandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00480001
  • BEISPIEL 9
  • 5-Chlor-2-(2-Hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Methyl-1,2-propandiol durch 2-Ethyl-1,2-butandiol aus Beispiel 8 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00480002
  • BEISPIEL 10
  • 2-(2-Hydroxy-2-phenyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Phenyl-1,2-propandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00480003
  • BEISPIEL 11
  • 2-(1-Hydroxycyclopropyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (1-Hydroxycyclopropyl)methanol
  • Zu einer Lösung von 1-Hydroxy-1-cyclopropancarbonsäure (1 g) in THF (10 ml) bei O°C wurde Lithiumaluminiumhydrid (15 ml einer 1M Lösung in THF) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig bis zur Bildung einer weißen Suspension mit 1M Natriumkaliumtartratsalzlösung versetzt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, filtriert, und die organischen Bestandteile wurden eingeengt. Die Kugelrohr-Destillation des verbliebenen Materials ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl.
  • Schritt 2: 2-(1-Hydroxycyclopropyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (1-Hydroxycyclopropyl)methanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00490001
  • BEISPIEL 12
  • 2-(1-Hydroxycyclobutyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (1-Hydroxymethyl)cyclobutanol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch Methylencyclobutan ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: 2-(1-Hydroxycyclobutyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (1-Hydroxymethyl)cyclobutanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00490002
  • BEISPIEL 13
  • 2-(1-Hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (1-Hydroxymethyl)cyclopentanol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch Methylencyclopentan ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (1-Hydroxymethyl)cyclopentanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00500001
  • BEISPIEL 14
  • 5-Chlor-2-(1-hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (1-Hydroxymethyl)cyclopentanol aus Beispiel 13, Schritt 1, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 112,5-113°C, erhalten.
  • BEISPIEL 15
  • 2-(1-Hydroxycyclohexyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (1-Hydroxymethyl)cyclohexanol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch Methylencyclohexan ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: 2-(1-Hydroxycyclohexyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (1-Hydroxymethyl)cyclohexanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00500002
  • BEISPIEL 16
  • 2-((2S)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (S)-Methyl-2-(3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridinyl-2-oxy)propanoat
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (S)-Methyllactat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 2-((2S)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt 1 (230 mg) in THF (6 ml) bei RT wurde Methylmagnesiumbromid (800 ml einer 3M Lösung in Ether) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie des verbliebenen Materials (3:2 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Figure 00510001
  • BEISPIEL 17
  • 2-((2R)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (2R)-3-Methyl-2,3-butandiol
  • Zu Methylmagnesiumchlorid (8 ml einer 3M Lösung in THF) bei RT wurde eine Lösung von (R)-Methyllactat (500 mg) in THF (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang refluxiert und anschließend mit gesättigtem NH4Cl versetzt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt, und das verbliebene Material, das die Titelverbindung enthielt, wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-((2R)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (2R)-3-Methyl-2,3-butandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 129-130°C, erhalten.
  • BEISPIEL 18
  • 5-Chlor-2-((2R)-3-hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin aus Beispiel 5, Schritt 2, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): d 1,15 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,28 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 5,21 (q, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7, 99 (d, 2H), 8, 18 (d, 1H).
  • BEISPIEL 19
  • 2-(4-Hydroxy-4-methyl-3-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 2-Methyl-2,3-pentandiol
  • Zu Methylmagnesiumbromid (10 ml einer 3M Lösung in Ether) bei RT wurde eine Lösung von Methyl-3-hydroxybutyrat (600 mg) in THF (10 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie des verbliebenen Materials (7:3 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: 2-(4-Hydroxy-4-methyl-3-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 2-Methyl-2,3-pentandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00520001
  • BEISPIEL 20
  • 2-((2S)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (2S)-3-Ethyl-2,3-pentandiol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (R)-Methyllactat durch (S)-Methyllactat und Methylmagnesiumchlorid durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt wurden, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-((2S)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (2S)-3-Ethyl-2,3-pentandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 90-91°C, erhalten.
  • BEISPIEL 21
  • 2-((2R)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Methylmagnesiumchlorid durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 87-89°C, erhalten.
  • BEISPIEL 22
  • 2-(1-(1-Hydroxycyclopentyl)ethoxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 1-(1-Hydroxyethyl)cyclopentanol
  • Zu Natriumhydrid (1,16 g, gewaschen mit Pentan) wurde DMSO (42 ml) zugegeben und die Mischung vorsichtig auf 80°C erwärmt. Nach 45 Minuten wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Triphenylphosphoniumethylbromid (11,3 g) in DMSO (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei RT gerührt und anschließend mit Cyclopentanon (2,45 ml versetzt. Nach 30 Minuten wurde Ethylencyclopentan aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Die Dihydroxylierung dieses Alkens wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren durchgeführt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben, das als solches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-(1-(1-Hydroxycyclopentyl)ethoxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 1-(1-Hydroxyethyl)cyclopentanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 100-100,5°C.
  • BEISPIEL 23
  • 2-((2R,3R)-3-Hvdroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyvridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (2R,3R)-2,3-butandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00540001
  • BEISPIEL 24
  • 5-Chlor-2-((2R,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin aus Beispiel 5, Schritt 2, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): d 1,12 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,78 (d, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,21-5,30 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,96-8, 01 (m, 4H), 8, 17 (d, 1H).
  • BEISPIEL 25
  • 2-((2R,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (2,5 g) und Benzoesäure (1 g) in THF (20 ml) bei 0°C wurde 2-((2R,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (Beispiel 23) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe einer THF-Lösung (5 ml) von Diisopropylazodicarboxylat (2 g). Die Mischung wurde innerhalb von 2 Stunden von 0°C auf RT erwärmt und anschließend mit gesättigtem Natriumcarbonat versetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden durch einen Kieselgelpfropfen filtriert und das Filtrat eingeengt. Der rohe Benzoatester wurde durch Rühren in einer Mischung aus Methanol/NaOH (1N) hydrolysiert. Nach dem Ende der Hydrolyse wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (8:2 Hexan/Ethylacetat), gefolgt von der Umkristallisation (Hexan/Ethylacetat), ergab die Titelverbindung, die als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): d 1,15 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,84 (d, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 5,36-5,38 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 4H), 8, 10 (d, 1H), 8, 50 (d, 1H).
  • BEISPIEL 26
  • 2-((2S,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (2S,3S)-2,3-Butandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 115,5-116,5°C, erhalten.
  • BEISPIEL 27
  • 2-((2S,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von Triphenylphosphin (377 mg) und Benzoesäure (176 mg) in THF (5 ml) bei -30°C wurde 2-((2S,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (Beispiel 26) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe einer THF-Lösung (1 ml) von Diisopropylazodicarboxylat (282 ml). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und anschließend mit gesättigtem Natriumcarbonat versetzt und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden durch einen Kieselgelpfropfen filtriert und das Filtrat eingeengt. Der rohe Benzoatester wurde durch Rühren in einer Mischung aus THF/Ethanol/Wasser (10 ml, 1:1:1) in Gegenwart von LiOH (3N) hydrolysiert. Nach dem Ende der Hydrolyse wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde kräftig in Ether gerührt und die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 125-125,5°C.
  • BEISPIEL 28
  • 2-((2R)-1-Hydroxy-2-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (R)-Methyl-2-(3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridinyl-2-oxy)propanoat
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch (R)-Methyllactat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 2-((2R)-1-Hydroxy-2-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung des rohen Esters aus Schritt 1 in THF bei RT wurde DIBAL (15 Äquiv.) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Die Flashchromatographie des verbliebenen Materials (3:2 Hexan/Ethylacetat) ergab eine Mischung aus dem erwünschten Material und dem entsprechenden Aldehyd. Diese Mischung wurde mit Natriumborhydrid in Methanol bei Raumtemperatur weiter redu ziert. Nach der Standard-Aufarbeitung und der Flashchromatographie (3:2 Hexan/Ethylacetat) wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00560001
  • BEISPIEL 29
  • 2-(cis-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch cis-1,2-Cyclopentandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00560002
  • BEISPIEL 30
  • 2-(trans-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch trans-1,2-Cyclopentandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): d 1,60-1,85 (m, 4H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,17-2,30 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 4,13 (d, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H), 5,30-5,37 (m, 1H), 7, 95 (d, 2H), 8, 04 (d, 2H), 8, 12 (d, 1H), 8, 58 (d, 1H).
  • BEISPIELE 31 UND 32
  • (+)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (–)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: cis-1-Methyl-l,2-cyclopentandiol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch 1-Methylcyclopenten ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung in roher Form als ein Öl erhalten und ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: (+/–)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch cis-1-Methyl-1,2-cyclopentandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: (+)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (–)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Portion (240 mg) des in Schritt 2 erhaltenen racemischen Materials wurde der HPLC unterworfen, wobei eine chirale Säule (Chiralpak AD von DAICEL, 2 × 25 cm) und ein Elutionsmittel aus Hexan/Isopropanol (83:17) bei einer Fließrate von 9 ml/Minute (12 × 20 mg-Injektionen) verwendet wurden. Die erste eluierende Verbindung (bei 310 nm beobachtet) mit einer Retentionszeit von 21,5 Minuten wurde nach dem Einengen als ein weißer Feststoff (102 mg) erhalten ([a]D +37°, c = 0,65, CHCl3). Die zweite eluierende Verbindung (Retentionszeit 23,6 Minuten) wurde nach dem Einengen als ein weißer Feststoff (101 mg) erhalten ([a]D -28°, c = 0,45, CHCl3).
  • Figure 00570001
  • BEISPIEL 33
  • 3-(4-Aminosulfonyl)phenyl-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 3-Brom-2-chlor-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-brom-5-trifluormethylpyridin aus Beispiel 1 (15 g) in Dioxan/Wasser/12N HCl (75 ml:75 ml:15,5 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (10,54 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in ein Eisbad gegossen und anschließend mit 10N NaOH neutralisiert. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Toluol azeotrop destilliert. Der resultierende Feststoff und POCl3 (14,5 ml) wurden 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, in ein Eisbad gegossen und anschließend neutralisiert, indem zunächst 3N NaOH zugegeben wurde, gefolgt von der Zugabe von gesättigtem Natriumcarbonat. Die resultierende Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Titelverbindung wurde als eine flüchtige Flüssigkeit erhalten, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Schritt 2: 3-Brom-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclogentyloxy)-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 31, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 3-Brom-2-chlor-5-trifluormethylpyridin aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: N-t-Butyl-4-brombenzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 4-Brombenzolsulfonylchlorid (100,2 g) in THF (400 ml) wurde t-Butylamin (125 ml) zugegeben. Es kommt zu einer exothermen Reaktion unter leichtem Refluxieren des Lösungsmittels. Nach 30 Minuten wurde das Bad entfernt, und man ließ die Mischung auf RT erwärmen. Isopropylacetat (400 ml) wurde zugegeben und die Mischung zweimal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben (112,9 g).
  • Schritt 4: 4-t-Butylaminosulfonylbenzolboronsäure
  • Zu einer Lösung von N-t-Butyl-4-brombenzolsulfonamid aus Schritt 3 (60,2 g) in THF (700 ml) bei 0°C wurde Methylmagnesiumbromid (75 ml einer 3M Lösung in THF) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei RT gerührt und anschließend auf -65°C abgekühlt. n-Butyllithium (2,35 Äquiv. als eine Lösung in Hexanen) wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten zugegeben, und nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 30 Minuten lang bei -72°C gerührt. Triisopropoxyborat (190 ml) wurde langsam zugegeben, während die Reaktionsmischung auf -58°C anstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung auf RT erwärmt. Konzentriertes NH4Cl (500 ml), Wasser (500 ml) und 2N HCl (500 ml) wurden der Reihe nach zugegeben und die Mischung anschließend mit 10N NaOH auf pH 5-7 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt und anschließend mit Isopropylacetat (700 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 3 angesäuert, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Isopropylacetat/t-Butanol (1:1, 600 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde kräftig in Toluol (300 ml) gerührt, und die Filtration des resultierenden Feststoffs ergab die Titelverbindung (42 g).
  • Schritt 5: 4-Aminosulfonylbenzolboronsäure
  • Eine Lösung von 4-t-Butylaminosulfonylbenzolboronsäure (500 mg) in THF (5 ml) wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt und das feste Material abfiltriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt 6: 3-(4-Aminosulfonyl)phenyl-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus dem Bromid (150 mg) von Schritt 2, 4-Aminosulfonylbenzolboronsäure (98 mg), 2M wäßrigem Natriumcarbonat (573 ml) und Dibrombis(triphenylphosphin)palladium (20 mg) in Ethanol/Benzol (4,5 ml, 1:1) wurde 15 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand 1 Stunde lang kräftig in Ether/Hexan gerührt, um nach der Filtration die Titelverbindung (35 mg) als einen beigen Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00590001
  • BEISPIEL 34
  • 5-Chlor-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 31, Schritte 1 und 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin aus Beispiel 5, Schritt 2, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00590002
  • BEISPIEL 35
  • 2-(trans-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: trans-1-Methyl-l,2-cyclopentandiol
  • Zu einer heißen (50°C) Lösung von H2O2 (1,3 ml einer 13M Lösung in Wasser), Essigsäure (6,1 ml) und Wolfram(VI)oxid (20 mg) wurde langsam 1-Methylcyclopenten (1 g) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 50°C gerührt, und anschließend wurde die Essigsäure im Vakuum entfernt. 2M NaOH (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung 90 Minuten lang refluxiert. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, die wäßrige Phase wurde mit NaCl-Feststoff gesättigt und anschließend 5mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet, durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei mit Ethylacetat/Ethanol eluiert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt, und die rohe bräunliche Paste, welche die Titelverbindung enthielt, wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 2: 2-(trans-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch trans-1-Methyl-1,2-pentandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00600001
  • BEISPIEL 36
  • 2-(cis-2-Hydroxy-2-ethylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: cis-1-Ethyl-1,2-cyclopentandiol
  • Zu einer Lösung von Cyclopentanon (17,7 ml) in THF (400 ml) bei 0°C wurde Ethylmagnesiumbromid (100 ml einer 3M Lösung in THF) zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden lang bei RT gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden vereint und eingeengt. Ein Teil des so erzeugten Materials (10 g) wurde mit 85%iger H3PO4 (katalytische Menge) behandelt und auf 115°C erhitzt. Das erwünschte 1-Ethylcyclopenten (3,4 g) wurde abdestilliert, sobald es sich gebildet hatte. Die Dihydroxylierung wurde durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei jedoch 2-Ethyl-2-buten durch 1-Ethylcyclopenten ersetzt wurde. Auf eine solche Weise wurde die Titelverbindung in roher Form als ein Öl erhalten und ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-(cis-2-Hydroxy-2-ethylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch cis-1-Ethyl-1,2-cyclopentandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00610001
  • BEISPIEL 37
  • 2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclohexyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: cis-1-Methyl-1,2-cyclohexandiol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch 1-Methylcyclohexen ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung in roher Form als ein Öl erhalten und ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclohexyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch cis-1-Methyl-1,2-cyclohexandiol aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 93,5-95°C.
  • BEISPIEL 38
  • 2-((3S)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer Lösung von (S)-1,3-Butandiol (807 mg) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde Kalium-t-butoxid (7,2 ml einer 1M Lösung in THF) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung auf -20°C abgekühlt und anschließend mit 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (1 g) als Feststoff versetzt. Die resultierende Mischung wurde 24 Stunden lang gerührt, wobei man sie auf RT erwärmen ließ. Zu der Mischung wurde gesättigtes NH4Cl zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (323 mg).
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): d 1,15 (d, 3H), 1,75-2,00 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,85-4,00 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8, 10 (d, 1H), 8, 57 (d, 1H).
  • BEISPIEL 39
  • 2-((3R)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: (R)-1-t-Butyldiphenylsiloxy-3-butanol
  • Eine Mischung aus (R)-1,3-Butandiol (2 g), Triethylamin (4 ml) und t-Butyldiphenylchlorsilan (6,7 g) in CH2Cl2 (80 ml) wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (9:1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Schritt 2: 2-((3R)-3-Acetoxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und 2-((2R)-4-Acetoxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 38 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch (S)-1,3-Butandiol durch (R)-1-t-Butyldiphenylsiloxy-3-butanol aus Schritt 1 ersetzt wurde, gefolgt von der 1stündigen Behandlung der Mischung aus regioisomeren Diolen mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei RT, wurden die Titelverbindungen erhalten. Bei der Flashchromatographie (9:1 Hexan/Ethylacetat) der rohen Acetate, die beide Regioisomere enthielten, war die erste Verbindung, die eluierte, 2-((3R)-3-Acetoxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin. Die Umkristallisation (Hexan/Ethylacetat) der Säulenfraktionen, die mit diesem Regioisomer angereichert waren, ergab eine Probe reinen Materials (500 mg). Die Säulenfraktionen, die mit den alternativen Regioisomer (200 mg), 2-((2R)-4-Acetoxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, angereichert waren, wurden in Beispiel 41 verwendet.
  • Schritt 3: 2-((3R)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Lösung von 2-((3R)-3-Acetoxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (500 mg) aus Schritt 2 und 1N NaOH (3 ml) in Methanol (10 ml) wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt. 1N HCl (3 ml) wurde zugegeben, und die organischen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Die verbliebene wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): d 1,15 (d, 3H), 1,77-1,96 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,67 (d, 1H), 3,88-3,98 (m, 1H), 4,60 (dd, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8, 10 (d, 1H), 8, 57 (d, 1H).
  • BEISPIEL 40
  • 2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethylenglycol durch 4-Methyl-1,3-butandiol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00630001
  • BEISPIEL 41
  • 2-((2R)-4-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Die Säulenfraktionen, die mit 2-((2R)-4-Acetoxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin angereichert waren, (von Beispiel 39, Schritt 2) wurden hydrolysiert, wobei die in Beispiel 39, Schritt 3, beschriebenen Verfahren nachgearbeitet wurden. Die Flashchromatographie des Rückstandes (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): d 1,37 (d, 3H), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,89-2,00 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,55-3,60 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
  • BEISPIEL 42
  • 2-(2-Hydroxy)thioethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (200 mg), 2-Mercaptoethanol (84 ml) und Triethylamin (416 ml) in DMF (3 ml) wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt. Gesättigtes Natriumhydrogencarbonat wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der verbliebene Feststoff wurde kräftig in Ether gerührt und die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Schmp. 156-158,5°C.
  • BEISPIEL 43
  • 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: 3-Hydroxy-3-methylpropanthiol
  • Zu einer Lösung von Methylthioglycolat (5 ml) in THF (90 ml) bei RT wurde rasch Methylmagnesiumbromid (50 ml einer 3M Lösung in THF) zu gegeben. Die Mischung wurde 15 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 100°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und anschließend langsam in eine gerührte gesättigte NH4Cl-Lösung (150 ml) gegossen. Gesättigtes NaCl wurde zugegeben und die Mischung 5mal mit Ether extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (3 g) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (336 mg), 3-Hydroxy-3-methylpropanthiol (127 mg) und Kaliumcarbonat (Überschuß) in DMSO (10 ml) wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie des verbliebenen Materials, gefolgt von kräftigem Rühren des teilweise gereinigten Materials in Ether, ergab die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (324 mg).
  • Figure 00640001
  • BEISPIEL 44
  • 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00640002
  • BEISPIELE 45 UND 46
  • (+)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (–)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: Triphenylsilyl(2-Hydroxy-2-methylbutyl)sulfid
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 47, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch 2-Methyl-1-buten ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein unreines Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2: (+/–)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 47, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Triphenylsilyl(2-ethyl-2-hydroxybutyl)sulfid durch Triphenylsilyl(2-hydroxy-2-methylbutyl)sulfid aus Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: (+)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (–)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Ein Teil (500 mg) des in Schritt 2 erhaltenen racemischen Materials wurde der HPLC unterworfen, wobei eine chirale Säule (Chiralpak AD von DAICEL, 2 × 25 cm) und ein Elutionsmittel aus Hexan/Isopropanol (78:22) bei einer Fließrate von 9 ml/Minute (10 × 50 mg-Injektionen) verwendet wurden. Die erste eluierende Verbindung (bei 334 nm beobachtet) mit einer Retentionszeit von 24,8 Minuten wurde nach dem Einengen als ein weißer Feststoff (170 mg) erhalten ([a]D +15°, c = 1, CHCl3). Die zweite eluierende Verbindung (Retentionszeit 26,6 Minuten) wurde nach dem Einengen als ein weißer Feststoff (170 mg) erhalten ([a]D –12°, c = 1,2, CHCl3).
  • Figure 00650001
  • BEISPIEL 47
  • 2-(2-Ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Schritt 1: Triphenylsilyl(2-ethyl-2-hydroxybutyl)sulfid
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-1-buten (2 g) in THF (25 ml) bei 0°C wurde mCPBA (6 g 80%iges Material) zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten lang bei RT gerührt. Calciumhydroxid (3 g) wurde zugegeben, und nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Eine Mischung aus dem rohen Epoxid, Triethylamin (5 ml) und Triphenylsilanthiol (6 g) in THF (50 ml) wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und anschließend bei RT 7 Tage lang gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt, und anschließend wurde Hexan/Ether zugegeben. Nach dem kräftigen Rühren wurde die Mischung filtriert und das Filtrat eingeengt, um die Titelverbindung als ein unreines Öl zu erhalten, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 2: 2-(2-Ethyl-2-Hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Zu einer, Lösung von 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin (Beispiel 1, Schritt 4) (500 mg) und dem rohen Sulfid von Schritt 1 (–1 g) in THF (20 ml) bei RT wurde TBAF (3 ml einer 1M Lösung in THF) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand der Flashchromatographie (7:3 Hexan/Ethylacetat) unterworfen. Der resultierende Feststoff wurde kräftig in Pentan/Ether gerührt und die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00660001
  • BEISPIEL 48
  • 5-Chlor-2-(2-ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin durch 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00660002
  • BEISPIEL 49
  • 2-(1-Hydroxycyclopentyl)thiomethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Ethyl-1-buten durch Methylencyclopentan ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Figure 00660003
  • BEISPIEL 50
  • 2-(3-Hydroxy-2-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin (336 mg), Thiomilchsäure (135 ml) und Cs2CO3 (1 g) in THF (10 ml) wurde 15 Stunden lang bei RT gerührt. Gesättigtes NH4Cl wurde zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden eingeengt und der Rückstand mit Diazomethan behandelt, um den Methylester zu ergeben. Der Ester wurde in THF gelöst und mit DIBAL bei RT behandelt. Nachdem die Reduktion beendet war, wurde Wasser zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden getrocknet und eingeengt. Das verbliebene Material wurde der Flashchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) ausgesetzt und anschließend kräftig in Ether gerührt, um die Titelverbindung (88 mg) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
  • Figure 00670001
  • BEISPIEL 51
  • 5-Chlor-2-((Z)-3-hydroxy-3-methyl-1-butenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Schritt 1: 5-Chlor-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Eine Mischung aus 2,5-Dichlor-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin (3 g), 2-Methyl-3-butin-2-ol (1,85 g), Triethylamin (5,5 ml), Dibrombistriphenylphosphinpalladium (790 mg) und CuI (100 mg) in MeCN (100 ml) wurde 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, dann durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mehrere Male mit 6N HCl extrahiert, und anschließend wurden die wäßrigen Phasen mit 10N NaOH neutralisiert und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die letzteren organischen Bestandteile wurden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Flashchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) des Rückstandes, gefolgt von der Umkristallisation (Hexan/Ethylacetat), ergab die Titelverbindung als einen Feststoff (3 g).
  • Schritt 2: 5-Chlor-2-((Z)-3-hydroxy-3-methyl-1-butenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin
  • Eine Mischung aus dem Acetylen von Schritt 1 (2,75 g) und Lindlar-Katalysator (500 mg) in THF (100 ml) wurde 90 Minuten lang unter einer Wasserstoffatmosphäre (15 psi) geschüttelt, wonach etwa 50% des Ausgangsmaterials verbraucht waren. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Flashchromatographie des Rückstandes (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (900 mg).
  • Figure 00680001

Claims (17)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00690001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) O, (b) S, (c) Bindung, n 0 oder 1 ist, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) C1-6-Alkoxy, (c) C1-6-Alkylthio, (d) CN, (e) C1-6-Alkyl, (f) C1-6-Fluoralkyl, (g) N3, (h) -CO2R10, (i) Hydroxy, (j) -C(R11)(R12)-OH, (k) -C1-6-Alkyl-CO2-R13, (l) C1-6-Fluoralkoxy, (m) NO2, (n) NR14R15, (o) NHCOR16, R3 bis R16 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, oder R3 und R7 oder R7 und R8, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden, oder R3 und R5 verbunden sind, um eine Bindung zu bilden, wobei der Ausdruck Alkyl alleine oder als Teil einer weiteren Gruppe lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, umfaßt.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X eine Bindung ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X O ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X S ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 CH3 ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) C1-4-Alkoxy, (c) C1-4-Alkylthio, (d) CN, (e) C1-4-Alkyl, (f) C1-4-Fluoralkyl, (g) -CO2R10, (h) Hydroxy.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) C1-4-Alkoxy, (c) C1-4-Alkylthio, (d) CN, (e) C1-4-Alkyl, (f) C1-4-Fluoralkyl.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R2 Halogen oder C1-6-Fluoralkyl ist.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei n 0 ist.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, (c) s, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen oder C1-6-Fluoralkyl.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel
    Figure 00710001
    wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, (c) S, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3 (b) NH2, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) C1-4-Alkoxy, (c) C1-4-Alkylthio, (d) CN, (e) C1-4-Alkyl, (f) C1-4-Fluoralkyl, (g) -CO2R10, (h) Hydroxy, R3, R4, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, oder R3 und R7 oder R7 und R8 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, (c) S, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, R2 Halogen oder C1-6-Fluoralkyl ist, R3, R4, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl, oder R3 und R7 oder R7 und R8 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, (c) S, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, R2 Halogen oder C1-4-Fluoralkyl ist, R3, R4, R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) 2-(2-Hydroxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (2) 2-(2-Methoxy)ethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (3) 2-(2-Hydroxy-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (4) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (5) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (6) 2-(2-Methoxy-2-methyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5-trifluormethylpyridin, (7) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (8) 2-(2-Hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (9) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-ethyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (10) 2-(2-Hydroxy-2-phenyl-1-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (11) 2-(1-Hydroxycyclopropyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (12) 2-(1-Hydroxycyclobutyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (13) 2-(1-Hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (14) 5-Chlor-2-(1-hydroxycyclopentyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (15) 2-(1-Hydroxycyclohexyl)methoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (16) 2-((2S)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (17) 2-((2R)-3-Hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (18) 5-Chlor-2-((2R)-3-hydroxy-3-methyl-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (19) 2-(4-Hydroxy-4-methyl-3-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (20) 2-((S)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (21) 2-((2R)-3-Ethyl-3-hydroxy-2-pentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (22) 2-(1-(1-Hydroxycyclopentyl)ethoxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (23) 2-((2R,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (24) 5-Chlor-2-((2R,3R)-3-hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (25) 2-((2R,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (26) 2-((2S,3S)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5- trifluormethylpyridin, (27) 2-((2S,3R)-3-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (28) 2-((2R)-1-Hydroxy-2-propyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (29) 2-(cis-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (30) 2-(trans-2-Hydroxycyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (31) (+)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (32) (–)-2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (33) 3-(4-Aminosulfonyl)phenyl-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-5-trifluormethylpyridin, (34) 5-Chlor-2-(cis-2-hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (35) 2-(trans-2-Hydroxy-2-methylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (36) 2-(cis-2-Hydroxy-2-ethylcyclopentyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (37) 2-(cis-2-Hydroxy-2-methylcyclohexyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (38) 2-((3S)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (39) 2-((3R)-3-Hydroxy-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (40) 2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (41) 2-((2R)-4-Hydroxy-2-butyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (42) 2-(2-Hydroxy)thioethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (43) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (44) 5-Chlor-2-(2-hydroxy-2-methyl-1-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (45) (+)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (46) (–)-2-(2-Hydroxy-2-methyl-1-thiobutyloxy)-3-(4-methyl sulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (47) 2-(2-Ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin, (48) 5-Chlor-2-(2-ethyl-2-hydroxy-1-thiobutyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin, (49) 2-(1-Hydroxycyclopentyl)thiomethoxy-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (50) 2-(3-Hydroxy-2-thiopropyloxy)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluormethylpyridin und (51) 5-Chlor-2-((Z)-3-hydroxy-3-methyl-1-butenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridin.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum zugänglich ist, umfassend: eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  16. Die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum zugänglich ist.
  17. Eine Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Therapie.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
PL359556A1 (en) 2000-07-20 2004-08-23 Lauras As Method - use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
DE60122939T2 (de) 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4354984B2 (ja) 2003-05-07 2009-10-28 オステオロジックス エイ／エス 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1817282B1 (de) 2004-11-23 2011-07-20 AstraZeneca AB Zur behandlung von atemwegserkrankungen geeignete phenoxyessigsäurederivate
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8148572B2 (en) 2005-10-06 2012-04-03 Astrazeneca Ab Compounds
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
CN103402994B (zh) 2011-02-23 2017-05-31 鲁宾有限公司 作为α7 NACHR调节剂的杂芳基衍生物
US8946432B2 (en) 2011-07-05 2015-02-03 Lupin Limited Biaryl derivatives as nAChR modulators
IN2014MN01756A (de) 2012-03-06 2015-07-03 Lupin Ltd
WO2014072957A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
WO2014111839A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US9504680B2 (en) 2013-06-17 2016-11-29 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
CN112694497A (zh) * 2020-12-25 2021-04-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-异丙基磺酰基苯硼酸的制备方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

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