DE69824839T2 - Verfahren zur herstellung von 2-aryl-3-aryl-5-halogen-pyridinen, verwendbar als cox-2 inhibitoren - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter antiinflammatorischer Verbindungen. Insbesondere betrifft die Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie hierin nachstehend offenbart sind, wobei diese Verbindungen wirksame Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Bis vor kurzem war nur 1 Form von Cyclooxygenase charakterisiert worden, die der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entsprach. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die nun ebenfalls aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Maus und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Andererseits kamen wir zu dem Schluß, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten hervorzurufen, haben.
  • Die WO 96/24585, veröffentlicht am 15. August 1996, und die WO 96/10012, veröffentlicht am 4. April 1996, offenbaren Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-3-arylpyridinen. In der hierin nachfolgend beschriebenen Erfindung werden 2-Aryl-3-arylpyridine in einer einfach durchzuführenden 1-Schritt-Kondensation aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt. Sie ist daher überraschenderweise zweckmäßig und effizienter als das zuvor beschriebene Verfahren, bei dem das 2-Aryl-3-arylpyridin durch aufeinanderfolgende schrittweise Zugabe der Arylgruppen zu dem zentralen Pyridinring aufgebaut wurde. Darüber hinaus ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung überraschenderweise auch insofern besser, als weder teure Palladiumreagenzien noch die mühsame Schutz/Schutzgruppenentfernungs-Sequenz des Verfahrens des Stands der Technik notwendig sind.
  • Die Herstellung von 2-Chlormalondialdehyd wurde zuerst von Diekmann 1904 durchgeführt (W. Dieckmann, L. Platz, Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638). Die Chemie von 2-Halogenmalondialdehyden wurde 1975 umfassend erörtert (C. Reichardt und K. Halbritter, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 86). Diese Erörterung erwähnt keine Pyridinsynthese mit diesen Reagenzien. Die einzige schriftlich belegte Verwendung von 2-Chlormalondialdehyd zur Herstellung eines Pyridins findet sich in einer neueren Patentanmeldung (F. J. Urban, US 5 206 367 von Pfizer und Brackeen, M. und Howard, H. R., Europäische Patentanmeldung Nummer 89307339.5 ( EP 0 352 959 ) von Pfizer), bei der Chlormalondialdehyd zunächst in 2,3-Dichloracrolein umgewandelt wird, welches anschließend mit dem aus 1,3-Cyclohexandion hergeleiteten Enamin kondensiert wird, um das ringförmige Pyridin in 28%iger Ausbeute zu ergeben.
  • Ein neuerer umfassender Überblick über die Pyridinsynthese und -reaktivität (D. Spitzner in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Seiten 286 bis 686, Band E 7b, Herausgeber R. P. Kreher, 1992, Georg Thieme Verlag) liefert keine Beispiele für die Verwendung von Halogenmalondialdehyden zur Pyridinsynthese. Nitromalondialdehyd wurde mit Ethyl-2-aminocrotonat kondensiert, um das 5-Nitropyridin zu ergeben, wenn auch in geringerer Ausbeute (35–50%) (J. M. Hoffman et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 193 und P. E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737). Die Verwendung von Ethoxycarbonylmalondialdehydderivaten führt zu 5-Ethoxycarbonylpyridinen (S. Torii et al. Synthesis, 1986, 400).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen.
  • Figure 00030001
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen
    Figure 00040001
    wobei:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) CH3,
    • (b) NH2,
    • (c) NHC(O)CF3,
    • (d) NHCH3,
    Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-4-Alkoxy,
    • (d) C1-4-Alkylthio,
    • (e) CN,
    • (f) C1-4-Alkyl,
    • (g) C1-4-Fluoralkyl,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) F, Cl, Br, I,
    • (b) CN,
    • (c) Azid,
    wobei das Verfahren umfaßt:
    Kondensieren einer Verbindung der Formel A1
    Figure 00040002
    unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes mit Verbindung A2
    Figure 00050001
    um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  • Wie die Fachleute erkennen werden, sorgen im allgemeinen die Reagenzien selbst für die saure Bedingung. Daher ist die Verwendung einer Säure, die kein Reagenz ist, nicht notwendig. Die Zugabe einer Säure, wie z. B. Essigsäure oder Propansäure oder einer anderen Carbonsäure, ist jedoch vom Umfang der Erfindung erfaßt.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt ein nichtreaktives Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, C1-6-Alkanol und Toluol.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung soll das Ammoniumreagenz Ammoniak und Ammoniumsalze, wie z. B. Ammoniumacetat und Ammoniumpropionat, umfassen. Ferner ist eine Mischung aus Ammoniakreagenzspezies von der Bezeichnung Ammoniakreagenz umfaßt.
  • Das Molverhältnis von Verbindung A1 zu A2 kann typischerweise von 2 : 1 bis 1 : 2, vorzugsweise von 1 : 1 bis 1,5, variiert werden. Typischerweise wird ein Überschuß von Verbindung A1 verwendet. Das Molverhältnis von Verbindung A1 zum Ammoniumreagenz kann typischerweise von 1 : 1 bis 1 : 10 variiert werden. Der Reaktionsschritt kann zweckmäßigerweise bei einem Temperaturbereich von 40 bis 180°C, vorzugsweise 80 bis 140°C, durchgeführt werden, und man läßt ihn ablaufen, bis er nach 2 bis 18 Stunden, typischerweise 6 bis 12 Stunden, im wesentlichen beendet ist.
  • In einem zweiten Aspekt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen,
    Figure 00060001
    wobei:
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) CH3,
    • (b) NH2,
    • (c) NHC(O)CF3,
    • (d) NHCH3,
    Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-4-Alkoxy,
    • (d) C1-4-Alkylthio,
    • (e) CN,
    • (f) C1-4-Alkyl,
    • (g) C1-4-Fluoralkyl,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) F, Cl, Br, I,
    • (b) CN,
    • (c) Azid,
    wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel A2
      Figure 00060002
      in Gegenwart eines zweiten nichtreaktiven Lösungsmittels mit einer starken Base, um das Enolat der Formel B1 zu ergeben
      Figure 00070001
      wobei M Kalium, Lithium oder Natrium ist. Für die Zwecke dieser Beschreibung soll die starke Base Lithium-, Kalium- oder Natriumdiisopropylamid, Lithium-, Kalium- oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithium-, Kalium- oder Natriumhydrid und Lithium-, Kalium- oder Natriumamid umfassen. Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt das zweite nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol und Ether. Das Molverhältnis von Verbindung A2 zur Base kann typischerweise von 1 : 1 bis 1 : 1,5 variiert werden. Typischerweise wird ein Überschuß an Base verwendet. Der Reaktionsschritt kann zweckmäßigerweise bei einem Temperaturbereich von –80 bis 40°C, vorzugsweise –10 bis 20°C, durchgeführt werden, und man läßt ihn ablaufen, bis er nach 1 bis 3 Stunden, typischerweise 1 bis 2 Stunden, im wesentlichen beendet ist.
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel B1
      Figure 00070002
      in Gegenwart eines dritten nichtreaktiven Lösungsmittels mit Verbindung B2
      Figure 00080001
      wobei R3 eine Abgangsgruppe, wie z. B. Tosyl, Mesyl oder Halogen, ist, was nach dem Erwärmen in Gegenwart eines Ammoniakreagenzes eine Verbindung der Formel I ergibt.
  • Für die Zwecke dieser Reaktion soll das dritte nichtreaktive Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Toluol und Dioxan umfassen. Das Molverhältnis von Verbindung B1 zu 2,3-Dichloracrolein kann typischerweise von 1 : 1,5 bis 1,5 : 1, vorzugsweise 1 : 1 bis 1,5, variiert werden. Typischerweise wird ein Überschuß an 2,3-Dichloracrolein verwendet. Der Reaktionsschritt kann zweckmäßigerweise bei einem Temperaturbereich von 0 bis 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, durchgeführt werden, und man läßt ihn ablaufen, bis er nach 2 bis 18 Stunden, typischerweise 4 bis 12 Stunden, im wesentlichen beendet ist.
  • Bei beiden Aspekten der Erfindung ist R2 vorzugsweise Halogen, besonders bevorzugt F oder Cl, ganz besonders bevorzugt Cl. Vorzugsweise ist R3 das gleiche wie R2.
  • Bei beiden Aspekten der Erfindung ist eine bevorzugte Unterklasse von Formel I die, bei der Ar ein mono- oder disubstituiertes Pyridinyl ist. Innerhalb dieser Unterklasse sind die 3-Pyridinylisomere besonders bevorzugt.
  • Wieder bei beiden Aspekten der Erfindung ist eine weitere bevorzugte Unterklasse von Formel I die, bei der R1 CH3 oder NH2 ist. Im allgemeinen ist CH3 für die COX-2-Spezifität bevorzugt, und NH2 ist für die Wirksamkeit bevorzugt.
  • Wieder bei beiden Aspekten der Erfindung ist eine weitere bevorzugte Unterklasse von Formel I die, bei der das Ar unsubstituiert oder mit CH3 substituiert ist.
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischen Fiebers, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmen orrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von Demenz, einschließlich präseniler und seniler Demenz, und insbesondere mit Alzheimer-Krankheit verbundener Demenz (d. h. Alzheimer-Demenz) geeignet sein.
  • Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibierungswirkung und/oder ihrer Selektivität für Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1), wie sie oben definiert ist, werden sich Verbindungen der Formel I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich solchen, die mit einer verminderten oder gestörten Blutplättchenfunktion verbunden sind); Nierenerkrankung (z. B. Nierenfunktionsstörung); bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen und bei solchen, die für NSAID-induziertes Asthma empfindlich sind.
  • Die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und eignen sich daher bei der Behandlung der oben genannten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen. Diese Wirkung wird durch ihre Fähigkeit, selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 zu inhibieren, veranschaulicht. Demgemäß kann in einem Assay die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen durch Messung der in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1- oder Cyclooxygenase-2 und einer Verbindung der Formel I synthetisierten Menge an Prostaglandin E2 (PGE2) gezeigt werden. Die IC50-Werte bedeuten die Inhibitorkonzentration, die benötigt wird, um die PGE2-Synthese auf 50% des Werts, der mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird, zu bringen. Veranschaulichend für diesen Aspekt ist, daß wir festgestellt haben, daß die Verbindungen der Beispiele mehr als 100mal wirksamer COX-2 inhibieren als sie COX-1 inhibieren. Zusätzlich besitzen sie alle einen COX-2-IC50-Wert von 1 nM. Zum Vergleich, Ibuprofen hat einen COX-2-IC50-Wert von 1 mM, und Indomethacin hat einen COX-2-IC50-Wert von etwa 100 nM.
  • Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen können die Verbindungen der Formel I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Die Bezeichnung parenteral, so wie sie hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, bei denen, sofern nichts anderes angegeben ist,
    (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C, durchgeführt wurden; das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal: 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde; der Verlauf der Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie (DC) oder Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
    die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten; Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(δ)-Werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal; chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente).
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutun gen: Alkylgruppenabkürzungen
    Me = Methyl
    Et = Ethyl
    n-Pr = Normalpropyl
    i-Pr = Isopropyl
    n-Bu = Normalbutyl
    i-Bu = Isobutyl
    s-Bu = sekundäres Butyl
    t-Bu = tertiäres Butyl
    c-Pr = Cyclopropyl
    c-Bu = Cyclobutyl
    c-Pen = Cyclopentyl
    c-Hex = Cyclohexyl
    BEISPIEL 1 5-Chlor-3-(methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridin; Verbindung 1
    Figure 00120001
    2-Chlormalondialdehyd 4,8 g (0,045 mol)
    Keton B 5,0 g (0,018 mol)
    Propansäure 30 ml
    Ammoniumacetat 8,4 g (0,11 mol)
  • Eine Mischung aus Keton B (5,0 g), 2-Chlormalondialdehyd (4,8 g) und Ammoniumacetat wurde auf 130°C erhitzt. Die erzeugte Essigsäure wurde durch Abdestillieren entfernt und das Erhitzen auf 136°C 15 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht, Wasser wurde zugegeben und das Produkt in Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kohle (Dowex) behandelt, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt, um 1 als einen nicht ganz weißen Feststoff (3,4 g, 55% Ausbeute) zu ergeben.
    Figure 00120002
    2-Chlormalondialdehyd 220 mg (2,1 mmol)
    Oxalylchlorid 180 ml (2,1 mmol)
    Toluol 3 ml
    N,N-Dimethylformamid 20 ml
  • N,N-Dimethylformamid wurde zu einer Aufschlämmung von 2-Chlormalondialdehyd (220 mg) in Toluol zugegeben. Oxalylchlorid wurde zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis eine vollständige Auflösung stattfand.
    Figure 00130001
    Keton B 550 mg (1,8 mmol)
    Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF) 1,8 ml (1,8 mmol)
    Tetrahydrofuran 15 ml
    2,3-Dichloracrolein in Toluol 2,1 mmol in 3 ml Toluol
    Ammoniumacetat 1,0 g
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,8 ml, 1 M in THF) wurde tropfenweise zu Keton B (500 mg) in THF (15 ml) bei –78°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang erwärmt, um das Lithiumenolat von B zu bilden (siehe die allgemeine Formel B1), bevor sie wieder auf –78°C abgekühlt wurde. Eine Lösung von 2,3-Dichloracrolein wurde zugegeben, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 Stunde wurde Ammoniakgas durch die Lösung geleitet, und nach 30 Minuten wurde Ammoniumacetat (1 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 60°C erwärmt und in wäßriges Natriumhydroxid (2 M, 100 ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt, um 1 zu ergeben (500 mg, 80%). HERSTELLUNG DER AUSGANGSMATERIALIEN PRÄP. 1 SYNTHESE VON 4-METHYLSULFONYLPHENYLESSIGSÄURE
    Figure 00130002
    Thioanisol 2 (FG = 124,2, d = 1,058) 50,00 g (0,403 mol, 47,3 ml)
    Ethyloxalylchlorid (FG = 136,5, d = 1,222) 82,43 g (0,604 mol, 67,5 ml)
    Aluminiumchlorid (FG = 133,3) 75,13 g (0,564 mol)
    o-Dichlorbenzol (ODCB) 112 ml
  • Das Ethyloxalylchlorid und das ODCB wurden in einen Kolben gegeben, der mit einem über Kopf angebrachten Rührer ausgestattet war, und auf 0°C abgekühlt. Das AlCl3 wurde langsam zugegeben. Die Zugabe des AlCl3 war exotherm. Das Thioanisol 2 wurde tropfenweise durch einen Zugabetrichter innerhalb von 1,5 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung färbte sich rasch dunkelviolett. Diese Zugabe war ebenfalls exotherm.
  • Nach 1 Stunde war die Reaktion gemäß HPLC beendet. Die Reaktion wurde durch die langsame Zugabe von 300 ml 1 N HCl bei 0°C gequencht. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wurden Wasser und ODCB (jeweils 50 ml) zugegeben. Die Schichten wurden vermischt und getrennt. Die organische (untere) Phase wurde mit 1 × 250 ml Wasser gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet.
  • Dieser Quenchschritt war ebenfalls exotherm. Die Farbe der Reaktionsmischung wechselte während des Quenchens von dunkelviolett nach blaßgrün. Die getrocknete ODCB-Lösung wurde in einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Morton-Kolben gegeben. Eine 1 N NaOH-Lösung (800 ml) wurde zugegeben. Die zweiphasige Mischung wurde kräftig gerührt und auf 50°C erwärmt.
  • Die Hydrolyse zu 3 war gemäß HPLC nach 2–3 Stunden beendet. Die produkthaltige wäßrige Phase wurde direkt in der Wolf-Kishner-Reaktion verwendet. 4-(Methylthio)phenylessigsäure
    Figure 00140001
    3 (in 1 N NaOH-Lösung) (0,402 mol)
    Hydrazin (FG = 32,1, 35 Gew.-% in Wasser) 206,14 g (2252 mol, 204 ml)
    NaOH (5 N Lösung) 5 ml
  • Das Hydrazin und NaOH wurden in einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Morton-Kolben gegeben. Nach dem Erwärmen der Hydrazinlösung auf 75°C wurde die Lösung von 3 in NaOH innerhalb von 35–40 Minuten zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 5 Tage lang zum Rückfluß erhitzt. Die HPLC zeigte, daß die Reaktion an diesem Punkt zu etwa 95% beendet war. Das Ausgangsmaterial war größtenteils nach weniger als 24 Stunden aufgebraucht, es gab jedoch einen dritten Peak, der mehrere Tage brauchte, um sich in 4 umzuwandeln. Die Reaktion wurde mit konzentrierter HCl auf pH = 1,5 angesäuert und mit EtOAc (1 × 750 ml und 1 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten produkthaltigen organischen Phasen wurden mit 2 × 250 ml 1 N HCl gewaschen.
  • Beim Ansäuern färbte sich die Reaktionsmischung hellgelb. 4-(Methansulfonyl)phenylessigsäure
    Figure 00150001
    4-(Methylthio)phenylessigsäure 4 (FG = 182,3) (0,402 mol)
    Na2WO4·H2O (FG = 329,9) 2,64 g (0,008 mol)
    Aliquat 336 (FG = 404) 8,08 g (0,020 mol)
    Wasserstoffperoxid (FG = 34,0, 30 Gew.-% in Wasser) 136 g (1,200 mol, 123 ml)
  • Ein für das mechanische Rühren ausgestatteter Kolben wurde mit 3 (aus der obigen Reaktion, in EtOAc), Aliquat 336 und Na2WO4·2H2O (gelöst in ca. 15 ml H2O) beschickt. Wasserstoffperoxid wurde langsam durch einen Zugabetrichter innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsende wurde durch HPLC überwacht. Die Reaktion wurde mit 2 × 400 ml H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Quantifizierung des Produkts in der organischen Schicht ergab 61,29 g 5 (71% Ausbeute, ausgehend von Thioanisol). Beim Einengen der Lösung fiel ein weißer Feststoff aus. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit Hexanen gewaschen. Die Ausbeute betrug 49,02 g 5 (57%, ausgehend von Thioanisol). Ivanov-Claisen-Kondensation zur Herstellung von 1-(3-Pyridyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethan-1-on
    Figure 00160001
    4-Methylsulfonylbenzyl-3-pyridylketon aus Ethylnicotinat und 4-Methylsulfonylphenylessigsäure
    4-Methylsulfonylphenylessigsäure (MG = 217) 10 g (46,7 mmol)
    t-Butylmagnesiumchlorid (1 N/THF) 128,11 ml (128,11 mmol)
    Ethylnicotinat (MG = 151,2, d = 1,107) 5,54 ml (39,4 mmol)
    THF 400 ml
  • Phenylessigsäure wurde unter Stickstoff in THF gelöst. 1,9 Äquivalente (88,73 ml) t-Butylmagnesiumchlorid wurden innerhalb von 5 Minuten zu der Lösung hinzugegeben. Die Reaktion war exotherm. Die Temperatur stieg von 20°C auf 50°C an. Nach der Zugabe des ersten Äquivalents t-Butylmagnesiumchlorid färbte sich die Lösung rot.
  • Die Reaktionstemperatur wurde bei 50°C gehalten. Nach einer Stunde wurden 0,5 Äquivalente Ethylnicotinat zugegeben. Die Lösung färbte sich gelb und es bildete wich ein weißer Niederschlag. Nach einer Stunde wurden 0,5 Äquivalente t-Butylmagnesiumchlorid bei 50°C zugegeben. Die Lösung färbte sich rot. Diese Zugabesequenz wurde mit 0,25 Äquiv., 0,125 Äquiv., 0,0625 Äquiv. Ethylnicotinat und t-Butylmagnesiumchlorid wiederholt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen jeder Zugabe 1 Stunde lang gealtert.
  • Nach der letzten Zugabe wurde die Reaktion durch Zugabe der Reaktionsmischung zu kräftig gerührter 2 N Salzsäure (100 ml) gequencht. Die Feststoffe am Boden der Reaktionsmischung lösten sich unter Trübung auf, wenn sie in Salzsäure gerührt wurden.
  • Der pH-Wert der wäßrigen Phase der Reaktionsmischung wurde mit Natriumcarbonat auf 10 eingestellt. Die LC-Analyse zeigte eine 91%ige Ausbeute an Keton.
  • Herstellung von 4-Methylsulfonylbenzaldehyd
  • Die Herstellung folgt dem Verfahren von Ulman JOC, S. 4691 (1989). 4-Methylsulfonylbenzaldehyd (2) aus 4-Fluorbenzaldehyd
    Figure 00170001
    4-Fluorbenzaldehyd (MG = 124,11; d = 1,157) 23,3 ml (217 mmol)
    Methansulfinsäure, Natriumsalz (MG = 102,09) 24,23 g (237 mmol)
    Methylsulfoxid 170 ml
  • Die Reagenzien wurden zu Methylsulfoxid zugegeben und 18 Stunden lang auf 130°C erhitzt. Das Natriummethansulfinat war bei RT zum Teil unlöslich, ging jedoch bei 130°C in Lösung. Natriumfluorid fiel aus der Lösung aus. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser gegossen. Das Produkt fiel als ein weißer Feststoff aus. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das gewonnene Produkt wurde mit 100 ml Wasser und 2 × 50 ml Methanol gewaschen, um Methylsulfoxid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck von dem Produkt abgedampft, um 39,9 g 2 als ein weißes Pulver (86% isolierte Ausbeute) zu ergeben. C13-NMR (CDCl3): 44,33, 128,25, 130,43, 139,70, 145,38, 190,72. 4-Methylsulfonylbenzaldehyd 2 aus 4-Chlorbenzaldehyd
    Figure 00180001
    4-Chlorbenzaldehyd (MG = 140,57) 6,31 g (45 mmol)
    Methansulfinsäure, Natriumsalz (MG = 102,09) 7,5 g (74 mmol)
    Methylsulfoxid 50 ml
  • Die Reagenzien wurden zu Methylsulfoxid zugegeben und 18 Stunden lang auf 130°C erwärmt.
  • Das Natriummethansulfinat war bei RT zum Teil unlöslich, ging jedoch bei 130°C in Lösung. Natriumchlorid fiel aus der Lösung aus. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt fiel als ein weißer Feststoff aus. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das gewonnene Produkt wurde mit 50 ml Wasser und 2 × 25 ml Methanol gewaschen, um das Methylsulfoxid zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde von dem Produkt unter vermindertem Druck abgedampft, um 5,1 g 4-Methylsulfonylbenzaldehyd als ein weißes Pulver zu ergeben (62% isolierte Ausbeute).
  • Horner/Wittig-Route zur Herstellung von 1-(3-Pyridyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethan-1-on
    Figure 00180002
  • Ref.: H. Zimmer, J. P. Bercz, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107–114.
    Anilin 89,4 g (0,96 mol)
    3-Pyridincarboxaldehyd 102,8 g (0,96 mol)
    Ethanol 150 ml
    Diphenylphosphit 224,7 g (0,96 mol)
  • Eine Lösung von Anilin in Ethanol (50 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Pyridincarboxaldehyd in Ethanol (100 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde Diphenylphosphit zugegeben und das Rühren 18 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Methyl-tert.-butylether (400 ml) wurde zugegeben, um das Produkt weiter auszufällen, welches filtriert, gewaschen (MTBE) und unter Vakuum getrocknet wurde, um 320 g (80%) Pyridylaminodiphenylphosphonat als einen weißen Feststoff zu ergeben. 13C-NMR (CDCl3):
    Figure 00190001
    Pyridylaminodiphenylphosphonat 14,0 g (0,034 mol)
    10% KOH in MeOH 23 ml (0,04 mol)
    Tetrahydrofuran 150 ml
    4-Methansulfonylbenzaldehyd 5,6 g (0,03 mol)
  • 10% KOH/MeOH (23 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von Phosphonat (14,0 g) in Tetrahydrofuran bei –45°C zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wurde Benzaldehyd in einer Portion zugegeben, und nach 1 Stunde ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen. Wäßrige Salzsäure (2 N, 100 ml) wurde zugegeben und die Lösung 18 Stunden lang stehen gelassen. EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht verworfen. Die Säureschicht wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht (pH = 9) und mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Verreiben mit Hexanen ergab 4-Methylsulfonylbenzyl-3-pyridylketon als einen blaßgelben Feststoff (6,3 g, 78%). 13C-NMR (D-6 DMSO): 196,4, 153,6, 149,4, 140,8, 139,1, 135,7, 131,5, 130,9, 126,8, 123,9, 44,6 und 43,5 ppm.
    Figure 00200001
    Anilin 4,47 g (0,05 mol)
    3-Pyridincarboxaldehyd 5,36 g (0,05 mol)
    Methanol 10 ml
    Diphenylphosphit 11,2 g (0,05 mol)
    10% KOH in MeOH 28 ml (0,05 mol)
    4-Methansulfonylbenzaldehyd 8,3 g (0,45 mol)
  • Eine Lösung von Anilin in Methanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Pyridincarboxaldehyd in Methanol (5 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde Diphenylphosphit zugegeben und das Rühren 18 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. THF (100 ml) wurde zugegeben und die Reaktion auf –40°C abgekühlt. 10% KOH/Methanol (28 ml) wurde zugegeben, und nach 30 Minuten wurde 4-Methansulfonylbenzaldehyd (8,3 g) zugegeben. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und 18 Stunden lang rühren. EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht verworfen. Die Säureschicht wurde mit Natrium carbonat basisch gemacht (pH = 9) und mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Das Verreiben mit Hexanen ergab 4-Methylsulfonylbenzyl-3-pyridylketon als einen blaßgelben Feststoff (9,7 g, 71%).
  • HERSTELLUNG VON CHLORMALONDIALDEHYD
  • Eine Reihe von Wegen stehen für die Herstellung von Chlormalondialdehyd zur Verfügung.
  • Herstellung aus 1,1,2,3,3-Pentachlorpropan
    Figure 00210001
  • Eine detaillierte Versuchsbeschreibung wurde in Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4. Aufl., Band 7/1, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, Seite 119, veröffentlicht. Das Ausgangsmaterial 1,1,2,3,3-Pentachlorpropan ist von Pfaltz und Bauer im Handel erhältlich.
  • Herstellung aus Mucochlorsäure
    Figure 00220001
  • Das Folgende ist eine leichte Abänderung des ursprünglichen Verfahrens von Dieckmann (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638).
    Mucochlorsäure 50,0 g (0,30 mol)
    Anilin 54 ml (0,60 mol)
    Wasser 1000 ml
  • Zu einer Lösung von Anilin in Wasser bei 85°C in einem kräftig gerührten 2-l-Kolben wurde Mucochlorsäure in kleinen Portionen innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Bei der Zugabe der Mucochlorsäure bildet sich eine Gelbfärbung aus, die rasch verschwindet. Die Reaktionsmischung blieb heterogen, und die Filtration eines Aliquots nach 30 Minuten Erwärmen zeigte das Reaktionsende an.
  • Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang auf 90°C erwärmt, auf 50°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 50 ml 2 N HCl und 100 ml H2O gewaschen. Das Produkt wurde in einem N2-Strom getrocknet, um 57 g (100% Ausbeute) 3-Anilido-2-chloracrolein als einen grauen Feststoff zu ergeben. 13C-NMR (D6-DMSO in ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
    3-Anilido-2-chloracrolein 57 g (0,30 mol)
    5 N NaOH-Lösung 120 ml (0,6 mol)
  • Eine Lösung von 3-Anilido-2-chloracrolein in 120 ml 5 N NaOH wurde 90 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Die dunkelschwarze Lösung wurde zweimal mit jeweils 50 ml MTBE extrahiert.
  • Die erste organische Waschlösung entfernte den Großteil der dunklen Farbe aus der Lösung, und die zweite organische Waschlösung war nur leicht gefärbt.
  • Beim Abkühlen der wäßrigen Phase bildete sich ein kristalliner Niederschlag. Dieses Produkt war das 3-Chlormalondialdehyd-Na-Salz.
  • Die wäßrige Phase wurde durch die Zugabe von 60 ml 37%iger HCl-Lösung angesäuert. Die wäßrige Phase wurde extrahiert (MTBE/THF 50/50, insgesamt 400 ml), und die vereinten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Nach der Behandlung mit Darco G60 und der Filtration durch einen SiO2-Stopfen wurde die Lösung eingedampft, um 19,6 g (62% Gesamtausbeute) Chlormalondialdehyd als einen dunklen Feststoff zu ergeben. Die Umkristallisation aus ca. 10 ml MTBE ergab 11,13 g reines Chlormalondialdehyd als einen gelbbraunen Feststoff. 13C-NMR (D6-DMSO in ppm): 113, 175 (breit).
  • Herstellung aus Chloracetylchlorid
    Figure 00230001
  • Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051) erwähnt die Bildung von 3-Dimethylamino-2-chloracrolein durch Umsetzung von Chloressigsäure mit dem aus POCl3 und DMF hergeleiteten Vilsmeyer-Reagenz. Eine Variation und Erweiterung seines Verfahrens erzeugt Chlormalondialdehyd als dessen Na-Salz.
  • Oxalylchlorid (280 ml, 3,2 mol) wurde bei 10°C zu 1000 ml DMF zugegeben. Die Reaktion war stark exotherm, und es bildete sich ein schwerer Niederschlag. Nach 2stündiger Alterung wurde Chloracetylchlorid (110 ml, 1,4 mol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 75°C erwärmt. Die Analyse eines Aliquots durch 1H-NMR zeigte den vollständigen Verbrauch des Chloracetylchlorids an, und die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe zu 1 l H2O gequencht. Zu der gekühlten Lösung wurden 500 ml einer 50%igen NaOH-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der filtriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der gelbbraune Feststoff wurde anschließend in einem N2-Strom getrocknet, um 84 g eines gelbbraunen Feststoffs (54% Ausbeute) zu ergeben.

Claims (19)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00250001
    wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3, Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-4-Alkoxy, (d) C1-4-Alkylthio, (e) CN, (f) C1-4-Alkyl, (g) C1-4-Fluoralkyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) F, Cl, Br, I, (b) CN, (c) Azid, wobei das Verfahren umfaßt: Kondensieren einer Verbindung der Formel A1
    Figure 00260001
    unter sauren Bedingungen und gegebenenfalls in Gegenwart eines nichtreaktiven Lösungsmittels und in Gegenwart eines Ammoniumreagenzes mit Verbindung A2
    Figure 00260002
    um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.
  2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das nichtreaktive Lösungsmittel Essigsäure ist.
  3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes 3-Pyridinyl ist.
  4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R1 CH3 oder NH2 ist.
  5. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-3-Alkoxy, (d) C1-3-Alkylthio, (e) C1-3-Alkyl, (f) CF3 und (g) CN.
  6. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 CH3 oder NH2 ist und Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-3-Alkyl, (d) CF3 und (e) CN.
  7. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 Cl ist, R1 CH3 oder NH2 ist, Ar ein monosubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  8. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, welche sich zur Behandlung von Entzündung und anderen cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen eignen,
    Figure 00270001
    wobei: R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3, Ar ein mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Pyridinyl (oder das N-Oxid davon) ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-4-Alkoxy, (d) C1-4-Alkylthio, (e) CN, (f) C1-4-Alkyl, (g) C1-4-Fluoralkyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) F, Cl, Br, I, (b) CN, (c) Azid, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel A2
    Figure 00280001
    in Gegenwart eines zweiten nichtreaktiven Lösungsmittels mit einer starken Base, um das Enolat der Formel B1 zu ergeben
    Figure 00280002
    wobei M Kalium, Lithium oder Natrium ist, und (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel B1 in Gegenwart eines dritten nichtreaktiven Lösungsmittels mit Verbindung B2
    Figure 00290001
    wobei R3 eine Tosyl-, Mesyl- oder Halogen-Abgangsgruppe ist, was nach dem Erwärmen in Gegenwart eines Ammoniakreagenzes eine Verbindung der Formel I ergibt.
  9. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist.
  10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei R1 CH3 oder NH2 ist.
  11. Ein Verfahren gemäß Anspruch 8, 9 oder 10, wobei Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-3-Alkoxy, (d) C1-3-Alkylthio, (e) C1-3-Alkyl, (f) CF3 und (g) CN.
  12. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 11, wobei R1 CH3 oder NH2 ist und Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-3-Alkyl, (d) CF3 und (e) CN.
  13. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 12, wobei R2 Cl ist, R1 CH3 oder NH2 ist, Ar ein monosubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-3-Alkyl.
  14. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 Chlor ist.
  15. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 13, wobei R3 Chlor ist.
  16. Ein Verfahren gemäß irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wobei das Ammoniumreagenz ausgewählt ist aus Ammoniak und Ammoniumacetat.
  17. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 13 und 15, wobei die starke Base Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ist.
  18. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 8 bis 13 und 15, wobei das dritte nichtreaktive Lösungsmittel Toluol ist.
  19. Eine Verbindung, die
    Figure 00300001
    ist, wobei Ar ein mono- oder disubstituiertes 3-Pyridinyl ist und die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, C1-3-Alkyl, CF3 und CN.
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