PL190265B1

PL190265B1 - Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych

Info

Publication number: PL190265B1
Application number: PL98336298A
Authority: PL
Inventors: Philip J. Pye; Ashok Maliakal; Kai Rossen; Ralph P. Volante; Jess Sager
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1997-04-18
Filing date: 1998-04-14
Publication date: 2005-11-30
Also published as: HU226999B1; DE69824839D1; CN1260782A; SK143699A3; HRP980206A2; KR20010006546A; SK285037B6; NZ500390A; EA002190B1; HUP0003155A2; CA2287482C; TW492959B; CA2287482A1; EA199900948A1; CZ293246B6; BR9808923A; CZ369099A3; JP3300369B2; JP2000513018A; BR9808923B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania zwiazków 2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze I w którym to wzorze: R1 jest wybrany z grupy skladajacej sie z. (a) CH3 , (b) NH2 , (c) NHC(O)CF3 , (d) NHCH3; Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawiona grupe fenylowa lub pirydynylowa (albo jej N-tlenek), przy czym podstawniki sa wybrane z grupy skladajacej sie z: (a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy C1 - 4 alkoksylowej, (d) grupy C1 -4 alkilotio, (e) CN, (f) grupy C1 -4 alkilowej, (g) grupy C1 - 4fluoroalkilowej, R2 jest wybrany z grupy skladajacej sie r (a) F, Cl, Br, J, (b) CN, (c) grupy azydkowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A l ........................... PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest spasób wytwarzania określanych związków przeciwzapalnych. W szczególności wynalazek dotyczy spasabu wytwarzania 2-azyla-3-azyloairydyn a wzcrze 1 podanym poniżej, które ta związki są silnymi inhibitorami cyOlaaOsyeenaBo-2.

190 265

2-Arylo-3-arylo-pirydyny, wytwarzane sposobem według wynalazku są selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 i mają analogiczne właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe jak konwencjonalne nie-steroidowe leki przeciwzapalne i dodatkowo hamują wywołane hormonami skurcze macicy i wykazują silne działanie przeciwrakowe, lecz zmniejszoną zdolność do wywoływania niektórych opartych na mechanizmie skutków ubocznych.

Opisy patentowe WO 96/24585 opublikowany 15 sierpnia 1996 i WO 96/10012 opublikowany 4 kwietnia 1996 omawiają sposób wytwarzania 2-arylo-3-arylopirydyn, w którym

2-arylo-3-arylopirydyny uzyskuje się przez kolejne wprowadzanie etapami grup arylowych do centralnego pierścienia pirydyny.

W niżej opisanym wynalazku 2-arylo-3-arylopirydyny wytwarza się w prostej do przeprowadzenia, 1-etapowej kondensacji z łatwo dostępnych substancji wyjściowych. Niespodziewanie sposób ten okazał się dogodniejszy i bardziej wydajny niż uprzednio opisany sposób, w którym 2-arylo-3-arylopirydyny uzyskuje się przez kolejne wprowadzanie etapami grup arylowych do centralnego pierścienia pirydyny. Ponadto sposób według wynalazku jest także nieoczekiwanie korzystniejszy z tego względu, że nie wymaga drogich reagentów palladowych ani sekwencji zabezpieczania/odbezpieczania jak w sposobie ze znanego stanu techniki.

Wytwarzanie dialdehydu 2-chloromalonowego po raz pierwszy przeprowadził Dieckmann w 1904 (W. Dieckmann, L. Platz, Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638). Dokładny przegląd chemii 2-halogeno-malonodialdehydów przedstawiono w 1975 r. (C. Reichardt i K. Halbritter, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 86). Przegląd ten nie wspomina o syntezie pirydyny z zastosowaniem takich reagentów. Jedyne opisane zastosowanie dialdehydu

2-chloromaionowego do wytwarzania pirydyny występuje ostatnio w zgłoszeniu patentowym (F.J. Urban, US 5206367 (Pfizer) oraz M. Brackeen i H.R. Howard, europejskie zgłoszenie patentowe nr 89307339.5 (EP 0352959), Pfizer), gdzie dialdehyd chloromalonowy najpierw przeprowadza się w 2,3-dichloroakroleinę, któ^^ą następnie poddaje się kondensacji z enaminą otrzymaną z 1,3-cykloheksanodionu, otrzymując skondensowaną pirydynę z wydajnością 28%.

Ostatni szeroki przegląd syntez i reaktywności pirydyny (D. Spitzner w Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) str. 286-686, tom E 7B, wydawca R.P. Kreher, 1992, wydawnictwo Georg Thieme) nie podaje przykładów stosowania dialdehydów chlorowcomalonowych w syntezie pirydyny. Dialdehyd nitromalonowy poddaje się kondensacji z 2-aminokrotonianem etylu, otrzymując 5-nitropirydynę z niską wydajnością. (35-50%) (J.M. Hoffman i inni, J. Org. Chem. 1984, 49, 193 i P.E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737). Zastosowanie etoksykarbonylowych pochodnych dialdehydów malonowych prowadzi do 5-etoksykarbonylopirydyn (S. Torii i inni, Synthesis, 1986, 400).

Wynalazek obejmuje sposób wytw-arzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze I, użytecznych w leczeniu stanów zapalnych i innych schorzeń zachodzących pod wpływem cyklooksygenazy-2.

W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest wytwarzanie związków 2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze I

w którym to wzorze:

190 265

R¹ jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) CH₃, (b) NH₂, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;

Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową lub pirydynylową (albo jej N-tlenek), przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy CMalkoksylowej, (d) grupy C^alkilotio, (e) CN, (i) grupy C14alkilowej, (g) grupy CMfluoroalkilowej,

R² jest wybrany z grupy składającej się z (a) F, Cl, Br, J, (b) CN, (c) grupy azydkowej, który to sposób ten polega na tym, że związek o wzorze Al

w którym R ma znaczenie takie jak podano powyżej dla wzoru I, poddaje się kondensacji w warunkach kwasowych i ewentualnie w obecności nie reaktywnego rozpuszczalnika i w obecności reagenta amonowego, ze związkiem o wzorze A2

w którym R i Ar mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, otrzymując związek o wzorze I.

Jak będzie widoczne dla fachowców, reagenty generalnie same zapewniają warunki kwasowe. Tak więc stosowanie kwasu niebędącego reagentem nie jest konieczne. Jednakże dodawanie kwasu, takiego jak kwas octowy (który może być niereaktywnym rozpuszczalnikiem) albo kwas propionowy albo inny kwas jest objęte zakresem wynalazku.

Dla celów niniejszego wynalazku „niereaktywny rozpuszczalnik” obejmuje tetrahydrofuran, dioksan, Ci^alkanol i toluen.

i90 265

Dla celów niniejszego wynalazku „reagent amonowy” obejmuje amoniak i sole amonowe, takie jak octan amonu i propionian amonu. Ponadto wyrażenie „reagent amonowy” obejmuje mieszaninę reagentów amonowych.

Stosunek molowy związków Al do A2 może typowo zmieniać się od 2:i do i:2, korzystnie i:i do i,5. Typowo stosuje się nadmiar związku o wzorze Al. Stosunek molowy związku o wzorze Al do reagenta amonowego może typowo zmieniać się w zakresie od i:i do i:i0. Reakcję dogodnie można prowadzić w temperaturze 40-i80°C, korzystnie 80-i40°C i dobiega ona zazwyczaj końca w ciągu 2-i8 godzin, na ogół 6-i2 godzin.

W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków

2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze i

w którym to wzorze:

Ri jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) CH3, (b) NH₂, (c) NHC(O)CF3, (d) NHCH3;

Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową lub pirydynylową (albo j ej N-tlenek), przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy Ci-4alkoksylowej, (d) grupy Ci-talkilotio, (e) CN, (f) grupy Ci^alkilowej, (g) grupy Ci-tfluoroalkilowej,

R2 jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) F, Cl, Br, J, (b) CN, (c) grupy azydkowuj, który to sposób ten polega na tym, że (a) związek o wzorze A2

Ar

A2 w którym Ri i Ar mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, w obecności

190 265 drugiego niereaktywnego rozpuszczalnika poddaje się reakcji z mocną zasadą, wybraną z grupy składającej się z diizopropyloamidku litu, potasu i sodu, bis-(trimetylosililo)amidku litu, potasu i sodu, wodorku litu, potasu i sodu oraz amidku litu, potasu i sodu, otrzymując enolan o wzorze BI

BI w którym M oznacza potas, lit lub sód, a R¹ i Ar mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, i (b) enolan o wzorze B1 w obecności trzeciego niereaktywnego rozpuszczalnika poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze B2

w którym R³ oznacza odszczepialną grupę tosylową, mesylową lub chlorowiec, a R² ma znaczenie takie jak podano powyżej dla wzoru I, i następnie ogrzewa w obecności reagenta amonowego, otrzymując związek o wzorze I.

Dla celów reakcji w etapie (a) drugi niereaktywny rozpuszczalnik obejmuje tetrahydrofuran, dioksan, toluen i etery.

Stosunek molowy związku A2 do zasady może typowo być w zakresie od 1:1 do 1:1,5. Zwykle stosuje się nadmiar zasady. Ten etap reakcji można, dogodnie prowadzić w zakresie temperatur od -80°C do 40°C, korzystnie -10°C do 20°C i prowadzi się ją aż do zasadniczego zakończenia przez okres 1 do 3 godzin, typowo 1 do 2 godzin.

Dla celów reakcji w etapie (b) trzeci niereaktywny rozpuszczalnik obejmuje tetrahydrofuran, toluen i dioksan. Korzystnym związkiem B2 jest związek, w którym r2 i r3 oznaczają chlor (2,3-dichloroakroleina). Stosunek molowy związku B1 do związku B2, korzystnie 2,3-dichloroakroleiny, może na ogół zmieniać się w zakresie od 1:1,5 do 1,5:1, korzystnie 1:1 do

1,5. Na ogół stosuje się nadmiar związku B2, korzystnie 2,3-dichloroakroleiny. Ten etap reakcyjny można zazwyczaj prowadzić w zakresie temperatury 0-80°C, korzystnie 20-50°C i proces zasadniczo dobiega końca w ciągu 2-18 godzin, na ogół 4-12 godzin.

W obydwu aspektach wynalazku r2 korzystnie oznacza chlorowiec, zwłaszcza F albo Ci, w szczególności CL Korzystnie R‘3 ma to samo znaczenie co R².

W obydwu aspektach wynalazku korzystną podgrupą związków o wzorze I wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki o wzorze I, w których Ar oznacza mono- lub dipodstawioną grupę pirydynylową. W ramach tej podgrupy szczególnie korzystne są izomery

3-pirydynylowe.

Również w obydwu aspektach wynalazku inną korzystną podgrupa związków o wzorze I wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki, w których R ^r oznacza grupę CH 3 lub

190 265

NH₂. Na ogół grupa CH3 jest korzystna dla specyficzności COX-2, a grupa NH2 jest korzystna ze względu na siłę działania.

Także w obydwu aspektach wynalazku inną korzystną podgrupą związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki, w których Ar jest niepodstawiony albo podstawiony przez CH3.

Związki o wzorze I nadają się do usuwania bólu, gorączki i stanów' zapalnych w różnych schorzeniach, takich jak ostry gościec stawowy, objawy związane z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi, przeziębienie, ból dolnych części pleców i karku, miesiączkowanie bolesne, ból głowy, ból zębów, skręcenie i nadwerężenie stawów, zapalenie mięśni, neuralgia, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, włączając reumatoidalne zwyrodniające zapalenie stawów (zapalenie kości i stawów), dnawe i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletki, oparzenia, urazy, następstwa zabiegów chirurgicznych i stomatologicznych. Ponadto związek taki może hamować nowotworowe transformacje komórek i wzrost przerzutów nowotworowych i w związku z tym może być stosowany w leczeniu raka. Związki 0 wzorze I można również stosować w leczeniu demencji, włączając demencję przedstarczą 1 starczą, a zwłaszcza demencję związaną z chorobą Alzheimera (to jest demencja Alzheimera).

Ze względu na ich wysoką aktywność wobec cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub ich selektywność w stosunku do cyklooksygenazy-2 wobec cyklooksygenazy-1 (COX-1), jak wyżej wspomniano, związki o wzorze I są użyteczne jako alternatywne w stosunku do konwencjonalnych nie-steroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID'S), zwłaszcza gdy takie niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą być przeciwwskazane u pacjentów z wrzodami trawiennymi, nieżytem żołądka, chorobą Crohna (regionalne zapalenie jelit), wrzodziejącym zapaleniem okreżnicy, zapaleniem uchyłka albo powtarzającymi się uszkodzeniami żołądkowojelitowymi; w przypadku krwawień G1, zaburzeń krzepnięcia włączając anemię, jak hipoprotrombinemia, hemofilia albo inne problemy z krwawieniem (włączając te związane ze zmniejszoną lub zakłóconą funkcją płytek); w przypadku choroby nerek (np. zakłócona funkcja nerek); w przypadku takich pacjentów przed zabiegami chirurgicznymi albo pacjentów przyjmujących środki przeciwkrzepliwe; oraz w przypadku pacjentów wrażliwych na astmę wywołaną przez NSAID.

Związki według wynalazku są inhibitorami cyklooksygenazy-2 i w związku z tym nadają się do stosowania w leczeniu wyżej wymienionych chorób występujących za pośrednictwem cyklooksygenazy-2. Działanie to jest zilustrowane ich zdolnością do selektywnego hamowania cyklooksygenazy-2 wobec cyklooksygenazy-1. I tak w jednej z prób, zdolność związków według wynalazku do leczenia chorób spowodowanych cyklooksygenazą można przedstawić drogą pomiaru ilości prostaglandyny E2 (PGE2) zsyntetyzowanej w obecności kwasu araclhdonowego, cyklooksygenazy-1 albo cyklooksygenazy-2 i związku o wzorze I. Wartości IC50 oznaczają stężenie inhibitora niezbędne do powstrzymania syntezy PGE2 o 50% w porównaniu z wartościami uzyskanymi w nietraktowanej próbie kontrolnej. Ilustrując ten aspekt stwierdzono, że związki podane w przykładach są więcej niż 100-krotnie bardziej skuteczne w hamowaniu COX-2 niż w przypadku hamowania COX-1. Dodatkowo związki te wykazują COX-2 IC50 1 nM do 1 mM. Dla porównania ibuprofen wykazuje IC50 dla COX-2 1 mM, a indometacyna wykazuje IC50 dla COX-2 około 100 nM.

Do leczenia tych schorzeń zachodzących pod wpływem cyklooksygenazy związki o wzorze I można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, drogą rozpylania inhalacyjnego albo doodbytniczo w preparatach dawek jednostkowych zawierających konwencjonalne nie toksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i podłoża. Stosowane tu określenie podawanie pozajelitowe obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe albo techniki infuzyjne. Poza leczeniem ciepłokrwistych zwierząt, takich jak myszy, szczury, konie, bydło, owce, psy, koty itp. związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi.

Wynalazek jest przedstawiony w następujących nie ograniczających przykładach, w których, jeśli nie podano inaczej: (i) wszystkie operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to jest w temperaturze w zakresie 18-25°C; odparowanie rozpuszczalnika prowadzi się z zastosowaniem wyparki rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem (600-4000 Pa: 4,5-30 mm Hg) w temperaturze łaźni do 60°C; przebieg reakcji śledzi się za pomocą chroma190 265 tografii cienkowarstwowej (TLC) albo ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), a czas trwania reakcji podany jest tylko dla ilustracji; temperatura topnienia jest niekorygowana, a 'd' oznacza rozkład; temperatury topnienia podane są dla substancji otrzymywanych opisanym sposobem; w niektórych preparatach może wystąpić polimorfizm w przypadku wyodrębniania substancji o różnych temperaturach topnienia; struktura i czystość wszystkich produktów końcowych są zapewnione przy użyciu przynajmniej jednej z następujących technik: TLC, spektrometria masowa, spektrometria magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) albo dane mikroanalityczne; wydajność podana jest tylko dla ilustracji; w przypadku podawania danych NMR, są one podane w wartościach delta (d) dla głównych protonów diagnostycznych, podane są w częściach na milion (ppm) wobec tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, określane przy 300 MHz lub 400 MHz z zastosowaniem wskazanego rozpuszczalnika; dla sygnałów stosuje się konwencjonalne skróty: s. singlet; d. dublet; t. tryplet; m. multiplet; br. szeroki; itp.: ponadto „Ar” oznacza sygnał aromatyczny; symbole chemiczne mają swe zwykłe znaczenia; stosuje się poza tym następujące skróty: c.cz. (ciężair cząsteczkowy) v (objętość), w (waga), t.w. (temperatura wrzenia), t.t. (temperatura topnienia), 1 (litry), ml (mililitry), g (gramy), mg (miligramy), mol (mole), mmol (milimole).

Następujące skróty mają wskazane znaczenie:

Me = metyl Et = etyl t-Bu= t-butyl Ph= fenyl

Przykład 1. 5-Chloro-3-(metylosulfonylo)fenylo-2-(3-piiy^;dylo)-pirydyna:

Związek 1

Dialdehyd 2-chloromalonowy 4,8 g (0,045 π^οΟι)

Keton B 5,0 g 00,018 mola)

Kwas propionowy 30 ml

Octan amonu 8,4 g0O,11 mok)

Mieszaninę ketonu B (5,0 g), dialdehydu 2-chloromalonowego (4,8 g) i octanu amonu ogrzewa się do 130°C. Powstający kwas octowy usuwa się drogą destylacji i ogrzewa się dalej do 136°C w ciągu 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną alkalizuje się za pomocą węglanu sodu, dodaje się wodę i produkt ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 150 ml). Warstwy organiczne traktuje się węglem (Dowex), suszy (MgSO,) i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując związek 1 w postaci szarawobiatłej substancji stałej (3,4 g, wydajność 55%).

Cl

OH

PhMe

Cl

190 265

Diałdehyd 2-chloromalonowy

Chlorek oksalilu

Toluen

N,N-Dimetyloformamid

220 mg (2,1 rmnoli) 180 m 1 (2,1 nm^oh) 3 ml ml

N,N-Dimetyloformamid wprowadza się do zawiesiny dialdehydu 2-chloromalonowego (220 mg) w toluenie. Dodaje się chlorek oksalilu i mieszaninę reakcyjną miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia.

3. NH^NHąOAc

Keton B 500 mg 11,8 mmoH)

Bis-(trimetylosililo)amidek litu (1M w THF) 1,8 ml (1,8 mmoli)

Tetrahydrofuran 15 ml

2,3-Dichloroakroleina w toluenie 2,11 mmoil w 3 mi toluenu

Octan amonu 1,0 g

Bis-(trimetylosililo)amidek litu (1,8 ml; 1M w THF) wkrapla się do ketonu B (500 mg) w THF (15 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną. ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 1godziny, uzyskując enolan litu związku B (patrz wzór ogólny B1), po czym ponownie chłodzi się do temperatury -78°C. Dodaje się roztwór 2,3-dichloroakroleiny i pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Po upływie 1 godziny przez roztwór przepuszcza się gazowy amoniak i po upływie 30 minut dodaje się octan amonu (1 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 60°C w ciągu 1 godziny i wprowadza do wodnego wodorotlenku sodu (2M; 100 ml). Produkt ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 150 ml), suszy (MgSOą) i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując związek 1(500 mg; 80%).

Wytwarzanie związków wyjściowych

Preparat 1.

Otrzymywanie kwasu 4-metylosulfonylofenylooctowego

+ AiCla

Tioanizol 2 (c.cz. = 124,2, d = 1,058) Chlorek szczawianu etylu (c.cz. = 136,5, d

50,00 g (0,403 mola, 47,:3 ml) 1,222) 82,43 g (0,604 mola, 67,5 ml)

190 265

Chlorek glinu (c.cz. = 133,3) 75,13 g (0,564 mola) o-Dichlorobenzen (ODCB) 112 ml

Chlorek etylooksalilu i ODCB wprowadza się do kolby wyposażonej w głowicowe mieszadło mechaniczne i chłodzi się do 0°C. Powoli dodaje się AlClj. Dodawanie AICI3 jest egzotermiczne. Tioanizol 2 wkrapla się poprzez wkraplacz w ciągu 1,5 godziny. Mieszanina reakcyjna nagle staje się ciemnofioletowa. To dodawanie również jest egzotermiczne.

Po upływie 1 godziny reakcja dobiega końca według HPLC. Mieszaninę hartuje się przez powolne dodawanie 300 ml 1N HCl w temperaturze 0°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje się wodę i ODCB (każde po 50 ml). Warstwy miesza się i rozdziela. Fazę organiczną (dolną) przemywa się za pomocą 1 x 250 ml wody, po czym suszy nad MgSO4.

To hartowanie również jest egzotermiczne. Podczas hartowania mieszanina z ciemnofioletowej staje się bladozielona. Osuszony roztwór ODCB wprowadza się do kolby Mortona wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Następnie dodaje się 1N roztwór NaOH (800 ml). Dwufazową mieszaninę miesza się energicznie i ogrzewa do 50°C. Hydroliza do związku 3 dobiega końca w ciągu 2-3 godzin według HPLC. Fazę wodną zawierającą produkt stosuje się bezpośrednio do reakcji Wolfa-Kishnera.

Kwas 4-(metylotio)fenylooctowy

Związek 3 (w 1N roztworze NaOH) (0,402 mola)

Hydrazyna (c.cz. = 32,1, 35% wagowych w wodzie) 206,14 g (2252 moli, 204 ml)

NaOH (roztwór 5N) 5 ml

Hydrazynę i NaOH wprowadza się do kolby Mortona wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Roztwór hydrazyny ogrzewa się do 75°C, po czym dodaje się roztwór związku 3 w NaOH w ciągu 35-40 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 dni. HPLC wykazuje, że reakcja w tym momencie jest zakończona w około 95%. Związek wyjściowy jest w większości zużyty w ciągu 24 godzin, lecz trzeci pik potrzebuje kilku dni, by przejść w związek 4. Mieszaninę zakwasza się za pomocą stężonego HCl do pH = 1,5 i ekstrahuje się za pomocą EtOAc (1 x 750 ml i 1 x 250 ml). Połączone fazy zawierające produkt przemywa się 2 x 250 ml 1N HCl. Podczas zakwaszania mieszanina reakcyjna staje się jasnożółta.

Kwas 4-(metanosulfonylo)fenylooctowy sch₃ so₂ch₃ + Na₂WO₄«2H₂O + Aliquat 336 + H₂O₂

OH

EtOAc

—....... fr»

OH i4 i90 265

Kwas 4-(metylotio)fenylooctowy 4 (c.cz. = 188,33 0,402 mola

Na2WO4.H2O (c.cz. = 329,9) 2,64 g (0,008 mola)

Aliąuat 336 (c.cz. = 404) 8,08 g (0,020 mola)

Nadtlenek wodoru (c.cz. = 34,0, 30% wagowych w wodzie) i36 g (i,200 moli, i23 ml) Do kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne wprowadza się związek 3 (z reakcji powyżej, w EtOAc), Aliąuat 336 i Na2WO4.H₂O (rozpuszczony w około i5 ml H2O). Nadtlenek wodoru dodaje się powoli poprzez wkraplacz w ciągu około 30 minut. Zakończenie reakcji sprawdza się za pomocą HPLC. Mieszaninę reakcyjną przemywa się za pomocą 2 x 400 ml H₂O i suszy nad MgSO4. Z ilościowego wyliczenia produktu w warstwie organicznej uzyskuje się 6i,29 g związku 5 (7i% wydajności z tioanizolu). Po zatężeniu roztworu wytrąca się biały osad. Zawiesinę sączy się i przemywa heksanami. Otrzymuje się 49,02 g związku 5 (57% z tioanizolu).

Wytwarzanie 1-(3-pirvdylo)-2-(4-metylosulforndofenylo)-etan-l-onu metoda kondensacji Ivanova-Claisena

4-Metylosulfonylobenzylo-3-pirydyloketon z nikotynianu etylu i kwasu 4-metylosulfonylofenylooctowego

SO₂Me t-BuMgCI

SO₂Me

COOH

CIMgO^OMgCI

HCI

Kwas 4-metylosulfonylofenylooctowy (c.cz. = 2i7) i0 g (46,7 mmoli)

Chlorek t-butylo-magnezowy (iN/THF) 128,i 1 ml (i28il 1 mmoll)

Nikotynian etylu (c.cz.=i5i,2; d=l,i07) 5,54 ml 339,4 nmioi))

THF 4^(^0 ml

Kwas fenylooctowy rozpuszcza się w THF w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się w ciągu 5 minut i,9 równoważników (88,73 ml) chlorku t-butylo-magnezowego. Reakcja jest egzotermiczna. Temperatura wzrasta od 20°C do 50°C. Po dodaniu pierwszego równoważnika chlorku t-butylo-magnezowego roztwór staje się czerwony.

Temperaturę reakcji utrzymuje się na poziomie 50°C. Po upływie i godziny dodaje się 0,5 równoważnika nikotynianu etylu. Roztwór staje się żółty i wytraca się biały osad. Po upływie i godziny dodaje się 0,5 równoważnika chlorku t-butylo-magnezowego w temperaturze 50°C. Roztwór staje się czerwony. Tę kolejność dodawania powtarza się, stosując 0,25 równ., 0,i25 niwn., 0,0625 równ. nikotynianu etylu i chlorku t-butylo-magnezowego. Mieszaninę miesza się w ciągu i godziny pomiędzy każdym dodawaniem.

Po ostatnim dodawaniu mieszaninę hartuje się przez wprowadzanie mieszaniny reakcyjnej do energicznie mieszanego 2N kwasu solnego (i00 ml). Osad na dnie mieszaniny reakcyjnej rozpuszcza się z wydzielaniem gazu w czasie mieszania z kwasem solnym.

190 265

Wartość pH fazy wodnej doprowadza się do .10 za pomocą węglanu sodu. Próba LC wykazuje wydajność 91% ketonu.

Wytwarzanie 4-metvlosulfonylobenzaldehydu

Wytwarzanie prowadzi się według metody Ulman JOC, str. 4691 (1989). 4-Metylosulfonvlobenzaldehvd (2) z 4-fluorobenzaldehydu

4-Fluorobenzaldehyd (c.cz. = 124,11; d = 1,157) 23,3 ml (217 mmoli)

Kwas metanosulfinowy, sól sodowa (c.cz. = 102,09) 24,23 g (237 mmoli)

Metylosulfotlenek 170 ml

Reagenty wprowadza się do metylosulfotlenku i ogrzewa do 130°C w ciągu 18 godzin.

Metanosulfinian sodu jest częściowo nierozpuszczalny w temperaturze pokojowej, lecz przechodzi do roztworu w temperaturze 130°C. Fluorek sodu wytrąca się z roztworu. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do 300 ml wody. Produkt wytrąca się w postaci białego osadu. Mieszaninę reakcyjna sączy się. Uzyskany produkt przemywa się 100 ml wody i 2 x 50 ml metanolu w celu usunięcia metylosulfotlenku. Rozpuszczalnik odparowuje się z produktu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 39,9 g związku 2 w postaci białego proszku (wydajność wyodrębnionego produktu 86%). C-NMR (CDC1₃): 44,33, 128,25, 130,43,139,70,145,38,190,72.

4-Metylosulfonylobenzaldehyd 2 z 4-chlorobenzaldehydu

Cl

MeSO₂Na

SO₂Me

OHC

DMSO

OHC

4-Chlorobenzaldehyd (c.cz. = 140,57) 6,31 g (45 mmoli)

Kwas metanosulfinowy, sól sodowa (c.cz = 102,09) 7,5 g (74 mmoli) Metylosulfotlenek 50 ml

Reagenty wprowadza się do metylosulfotlenku i ogrzewa do 130°C w ciągu 18 godzin. Metanosulfinian sodu jest częściowo nierozpuszczalny w temperaturze pokojowej, lecz przechodzi do roztworu w temperaturze 130°C. Chlorek sodu wytrąca się z roztworu. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 100 ml wody. Produkt wytrąca się w postaci białego osadu. Mieszaninę reakcyjną sączy się. Uzyskany produkt przemywa się 50 ml wody i 2 x 25 ml metanolu w celu usunięcia metylosulfotlenku. Rozpuszczalnik odparowuje się z produktu pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 5,1 g 4-metylosulfonylobenzaldehydu w postaci białego proszku (wydajność wyodrębnionego produktu 62%).

Wytwarzanie 1-(3-pirydylo)-2-(4-metylosuifonylofenyio)-etan-1-onu w reakcji Hornera-Wittiga

Literatura: H-Zimmer, J.P. Bercz, Liebiegs Ann. Chem. 1965, 686,107-114.

190 265

Anilina 89,4 g (0,96 mola)

3-PirydynukarCadsaldehyd 102,8 g (0,96) mola)

Etanul 150 ml

Fosforyn difenylu 224,7 g (0,96 γπο^)

Roztwór aniliny w etanolu (50 ml) wprowadza się do roztworu 3-aizydyoaOazbaOsaldehydu w etanolu (100 ml) w temperaturze 0°C. Pa upływie 2 gadzin dodaje się fosforyn difeoylu i miesza się dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 18 gadzin. Dodaje się eter metylawa-t-butylawy (400 ml) w ceiu dalszego wytrącenia produktu, który odsącza się, przemywa (MTbE) i suszy w próżni, otrzymując 320 g (80%) amioo-difenylafusfunlaou pirydy^ w postaci białego osadu.

1. 10% KOH/MeOH THF

2.

OHC

SO₂Me

3. HCI(aq.)

Amlnadlfeoylafusfaolan pirydy^ 14,0 g (0,034 niob)

10% KOH w MeOH 23 ml (0,04 mola)

Tetrahydrufuzao 15 0 ml

4-Metanasulfaoylabenzaldehod 5,6 g (0,0^3 moki)

10% KOH/MeOH (23 ml) wprowadza się w ciągu 10 minut da roztworu fusfcoiaou (14,0 g) w tetznhydzofllzαnie w temperaturze -45°C. Pa upływie dalszych 10 minut dodaje się benzaldehyd w jednej porcji i po upływie 1 godziny mieszaninę pozostawia się da ogrzania da temperatury pokojowej. Dodaje się wodny kwas solny (2N, 100 mil) i rozwOr ρο^δ^ν^ i^ię.na 18 ^Βζΐη. Następnie wprowadza się EtOAc (200 ml) i wadę (200 ml) i odrzuca się warstwę ο^-οκβγ^. Warstwę kwasową przemywa się do odczynu -ΙΟ-Ποζι^ο (pH = 9) za pomocą węglanu sadu i ekstrahuje dichlorometanem (2 x 150 ml). Warstwy czenoitane łączy się, suszy (MgSOU i zatęża. Pa roztarciu z heksanami otrzymuje się 4-metylasulfanyla-CeoBylc-3-pirydyla-Oetao w postaci bladożółtej substancji stałej (6,3 g, 76%). ¹³C-NMR (D-6 DMSO): 196,4, 153,6, 149,4, 140,8, 139,1,

135,7,131,5, 130,9,126,8,123,9,44,6 i 43,5 ppm.

3. HCI(aq.)

190 265

Anilina 4,47 g (0,05 mola)

3- Pirydynokarboksaldehyd 5,36 g (0,05 mola)

Metanol 10 ml

Fosforyn difenylu 11,2 g (0,05 mok)

10%KOHw MeOH 28 ml (0,05 mola)

4- Metanosulfonylobenzaldehyd 8,3 g (0,45 mola)

Roztwór aniliny w metanolu (5 ml) wprowadza się do roztworu 3-pirydynokarboksaldehydu w metanolu (5 ml) w temperaturze 0°C. Po upływie 2 godzin dodaje się fosforyn difenylu i miesza się dalej w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Dodaje się THF (100 ml) i mieszaninę chłodzi się do temperatury -40°C. Następnie wprowadza się 10% KOI I/metanol (28 ml) i po upływie 30 minut dodaje się 4-metanosulfonylobenzaldehyd (8,3 g). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 18 godzin. Dodaje się EtOAc (200 ml) i wodę (200 ml) i odrzuca się warstwę organiczną. Warstwę kwasową przemywa się do odczynu alkalicznego (pH = 9) za pomocą węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem (2 x 150 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (MgSO4) i zatęża. Po roztarciu z heksanami otrzymuje się 4-metylosulfonylo-benzylo-3-pirydylo-keton w postaci bladożółtej substancji stałej (9,7 g, 71%).

Wytwarzanie dialdehydu chloromalonowego

Istnieją liczne drogi dla wytwarzania dialdehydu chloromalonowego.

Wytwarzanie z 1,1,2,3,3-pentachloropropanu

Cl

CI₂HC^CHCI₂

KOH, EtOH

Cl

CIHC^CHCI₂

H₂SO₄, h₂o

Szczegółowe postępowanie jest opublikowane w Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen Chemie, 4 wydanie, tom 7/1, wydawnictwo Thieme, Stuttgart, 1954, str. 119. Wyjściowy 1,1,2,3,3-pentachloropropan jest dostępny w handlu z firmy Pfaltz i Bauer.

Wytwarzanie z kwasu mukochlorowego

Cl

COOH

PhNH₂ cr cho

H₂O

190 265

Niżej opisana jest lekko zmodyfikowana metoda Dieckmanna (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638).

Kwas mukochlorowy 50,0 g (0,30 mola)

Anilina 54 ml (0,60 mola)

Woda 1000 ml

Do roztworu aniliny w wodzie w temperaturze 85°C w 2-litrowej kolbie energicznie mieszając dodaje się kwas mukochlorowy w małych porcjach w ciągu 30 minut. Podczas dodawania kwasu mukochlorowego pojawia się żółte zabarwienie, które szybko zanika. Mieszanina reakcyjna staje się niejednorodna, a przesączenie próbki po 30 minutach ogrzewania wskazuje zakończenie reakcji.

Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 90°C w ciągu 60 minut, chłodzi do 50°C i sączy. Placek filtracyjny przemywa się 50 ml 2N HCl i 100 ml H2O. Produkt suszy się w strumieniu N2, otrzymując 57 g (wydajność 100%) 3-anilido-2-chloro-akroleiny w postaci szarej substancji stałej. ¹³C-NMR (De-DMSO w ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.

3-Anilido-2-chloro-akroleina 57 g (0,30 mola)

5N roztwór NaOH 120 ml (0,6 mola)

Roztwór 3-anilido-2-chloro-akroleiny w 120 ml 5N NaOH ogrzewa się do 100°C w ciągu 90 minut. Ciemnoczamy roztwór ekstrahuje się dwukrotnie za pomocą 50 ml MTBE każdorazowo.

Pierwsze organiczne przemywanie usuwa większość ciemnego zabarwienia roztworu, a drugie organiczne przemywanie pozostawia tylko lekkie zabarwienie.

Po ochłodzeniu fazy wodnej wytrąca się krystaliczny osad. Produkt stanowi sól Na dial\-ivi vxiiva νιιινϋνίιν> Γ> v^V.

Fazę wodną zakwasza się przez dodawanie 60 ml 37% roztworu HCl. Fazę wodną ekstrahuje się (MTBE/THF 50/50, łącznie 400 ml) i połączone fazy organiczne suszy się nad MgSOą. Następnie traktuje się Darco G60 i sączy przez wkładkę z SiO2, po czym roztwór odparowuje się, otrzymując 19,6 g (całkowita wydajność 62%) dialdehydu chloromalonowego w postaci ciemnej substancji stałej. Po przekrystahzowaniu z około 10 ml MTBE otrzymuje się 11,13 g czystego dialdehydu chloromalonowego w postaci brunatnej substancji stałej. ^bC-nMr (D6-DMSO w ppm): 113, 175 (szeroki).

Wytwarzanie z chlorku chloroacetylu

DMF _CI-Y^{CI (C0C,)}NO h₂o

NaOH

Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051) wspomina wytwarzanie 3-dimetyloamino-2-chloro-akroleiny drogą reakcji kwasu chlorooctowego z odczynnikiem Vilsmeyera otrzymywanym z POCI3 i DMF. W wyniku modyfikacji i rozwinięcia tego sposobu otrzymuje się dialdehyd chloromalonowy jako sól Na.

190 265

Chlorek oksalilu (280 ml, 3,2 moli) wprowadza się w temperaturze 10°C do 1000 ml DMF. Reakcja jest silnie egzotermiczna i wytrąca się ciężki osad. Miesza się w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się chlorek chloroacetylu (110 ml, 1,4 moli) i mieszaninę ogrzewa się do 75°C w ciągu 3 godzin. Analiza próbki za pomocą Ή-NMR wskazuje na całkowite zużycie chlorku chloroacetylu i mieszaninę reakcyjną hartuje się przez, wprowadzenie jej do 1 litra H2O. Do ochłodzonego roztworu dodaje się 500 ml 50% roztworu NaOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa wodą. Brunatną substancję stałą, suszy się w strumieniu N₂, otrzymując 84 g brunatnej substancji stałej (wydajność 54%).

190 265

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze I

N Ar ,so₂r¹ w którym to wzorze:

R jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) CH₃, (b) NH₂, (c) NHCfO)CF₃, (d) NHCH₃;

Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową lub pirydynylową (albo jej N-tlenek), przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy Ci^alkoksylowej, (d) grupy CMalkilotio, (e) CN, (f) grupy Ci ^alkilowej, (g) grupy Ci^fluoroalkilowej,

R² jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) F, Cl, Br, J, (b) CN, (c) grupy azydkowej, znamienny tym, że związek o wzorze Al

HO

Al w którym R² ma znaczenie takie jak podano powyżej dla wzoru I, poddaje się kondensacji w warunkach kwasowych i ewentualnie w obecności niereaktywnego rozpuszczalnika

190 265 i w obecności reagenta amonowego ze związkiem o wzorze A2 so₂r¹ w którym R¹ i Ar mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, otrzymując związek o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nie reaktywny rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę 3-pirydynylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R¹ oznacza CH3 lub NH₂.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Ar oznacza mono- lub dipodstawioną grupę 3-pirydynylową, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy C].3alkoksylowej, (d) grupy Cj^alkilotio, (e) grupy C^alkilowej, (f) CF3 i (g) CN.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza CH3 lub NH₂, Ar oznacza mono- lub dipodstawioną grupę 3-pirydynylow<ą a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy C^alkilowej, (d) CF3 i (e) CN.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że r2 oznacza Cl, R1 oznacza CH3 lub NH2, Ar oznacza monopodstawioną grupę 3- pirydynylową, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z wodoru i grupy C1 ^alkilowej.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza chlor.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako reagent amonowy stosuje się amoniak i octan amonu.
10. Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych o wzorze I w którym to wzorze:

190 265

R¹ jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CFs, (d) NHCH3;

Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawioną grupę fenylową lub pirydynylową (albo jej N-tlenek), przy czym podstawniki są wybrane z grupy składającej się z:

(a) wodoru, (b) halogenu, (c) grupy Ci^alkoksylowej, (d) grupy Ci-talkilotio, (e) CN, (f) grupy Ci-talkilowej, (g) grupy Ci-4 fluoroalkilowej,

R jest wybrany z grupy składającej się z:

(a) F, Cl, Br, J (b) CN, (c) grupy azydkowej, znamienny tym, że (a) związek o wzorze A2

A2 w którym Ar i Ri mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, w obecności drugiego niereaktywnego rozpuszczalnika, poddaje się reakcji z mocną zasadą, wybraną z grupy składającej się z diizopropyloamidku litu, potasu i sodu, bis-(trimetylosililo)amidku litu, potasu i sodu, wodorku litu, potasu i sodu oraz amidku litu, potasu i sodu, otrzymując enolan o wzorze Bi w którym M oznacza potas, lit lub sód, a Ri i Ar mają znaczenia takie jak podano powyżej dla wzoru I, i

190 265 (b) związek o wzorze BI ze ob e cności ^zeciego niereaktymego rozpuszczalnika poddaje się reakcji ae awiąadiem a waazae b2

B2 w którym R³ uaoataa adsataeaialoą grupę tasylawą, mesolawą lub chlorowiec, a R² ma aoacaeoie takie jad pudana powyżej dla waazu I, i następnie aezaewa w abecoaści reagenta amaoaweea. utrzymując związek a wBuZBe I.
11. Spasób według aastza. 10, znamienny tym, że Az aanacaa mana- lub diaudstawiaoą grupę 3-aizydyoylawą.
12. Spasób według aastza. 10, znamienny tym, że R¹ canatBa CH3 lub NH2.
13. Spasób według aastza. 10, znamienny tym, że Az aBnataa mana- lub dipudstawicną grupę 3-piz^dynylawą, a padstawnidi są wybrane a grupy składającej się a:

(a) wudaru, (b) halogenu, (t) grupy Cl.3alOuOsolawej, (d) grupy Cl-3al0ilatic, (e) grupy Ci-aaldilowej, (f) CF3 i (g) CN.
14. Spasób według aastra. 10, znamienny tym, że R1 caoataa CH3 lub NH 2, Ar uBoataa mana- lub dipadstawianą grupę 3-aizydonγlawą, a acdstawnidi są wybrane z grupy składającej się a:

(a) wudoru, (b) halogenu, (c) grupy Ci-3alkilowej, (d) CF3 i (e) CN.
15. Spasób według aastra. 10, znamienny tym, że R oznacza Cl, R aanacaa CH3 lub NH2, Ar oznacza maoapudstawiaoą grupę 3-pirydynyIawą, a aadstawoiΟi są wy brane a grupy składającej się a wudcru i grupy CualOilawej.
16. Spasób według aastra. 10, znamienny tym, że R2 cBoataa chlar.
17. Spasób według zastrz. 10, znamienny tym, że r2 oznacza chlar.
18. Spasób według zastrz. 10, znamienny tym, że jada reagent amonowy stasuje się amoniak i actan amanu.
19. Spasób według zastrz. 10, znamienny tym, że jaka macną zasadę stasuje się bis-(trimetylosililujamidek litu.
20. Spasób według zastrz. 10, znamienny tym, że jaka trzeci oiezeaOtywoy rozpuszczalnik stasuje się taluen.