ES2223128T3 - Procedimiento de fabricacion de 2-aril-3-aril-5-halopiridinas utiles como inhibidoras de cox-2. - Google Patents

Procedimiento de fabricacion de 2-aril-3-aril-5-halopiridinas utiles como inhibidoras de cox-2.

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ES2223128T3 ES98919881T ES98919881T ES2223128T3 ES 2223128 T3 ES2223128 T3 ES 2223128T3 ES 98919881 T ES98919881 T ES 98919881T ES 98919881 T ES98919881 T ES 98919881T ES 2223128 T3 ES2223128 T3 ES 2223128T3
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Kai Rossen
Ralph P. Volante
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Abstract

La invención s refiere a un procedimiento para fabricar compuestos con fórmula (I) útiles en el tratamiento de enfermedades inducidas por la ciclo-oxigenasa-2.

Description

Procedimiento de fabricación de 2-aril-3-aril-5-halopiridinas útiles como inhibidoras de COX-2.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un procedimiento para fabricar ciertos compuestos antiinflamatorios. En particular, la aplicación se refiere a un procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I como se describe en la presente memoria, dichos compuestos son potentes inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
Los fármacos antiinflamatorios, no esteroideos ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética e inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y ciertos tipos de crecimiento canceroso a través de la inhibición de la prostaglandina G/H sintasa, conocida también como ciclooxigenasa. Hasta hace poco tiempo, sólo se había caracterizado una forma de ciclooxigenasa, correspondiente a la ciclooxigenasa-1, o enzima constitutivo, identificado originalmente en vesículas seminales bovinas. Recientemente, se ha clonado el gen de una segunda forma inducible de ciclooxigenasa (ciclooxigenasa-2), secuenciada y caracterizada a partir de fuentes de pollo, murina y humanas. Este enzima, que también se ha clonado actualmente, es distinto de la ciclooxigenasa-1, secuenciado y caracterizado a partir de fuentes de oveja, murina y humanas. La segunda forma de ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa-2, es rápida y fácilmente inducible por numerosos agentes, incluyendo mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Como las prostaglandinas tienen tanto papeles fisiológicos como patológicos, hemos concluido que el enzima constitutivo, la ciclooxigenasa-1, es responsable, en gran medida, de la liberación basal endógena de las prostaglandinas y por tanto, es importante en funciones fisiológicas tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y el flujo de sangre renal. En contraste, hemos concluido que la forma inducible, ciclooxigenasa-2, es principalmente responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas, cuando se produciría la inducción rápida del enzima en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento, y citoquinas. De esta manera, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tendrá propiedades similares antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas que un fármaco antiinflamatorio esteroideo convencional, y de manera adicional, podrá inhibir las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tener potenciales efectos anticancerígenos, pero tendrá una menor capacidad para inducir algunos de los mecanismos en los que se basan los efectos secundarios. De manera particular, el mencionado compuesto debería tener un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal, un potencial reducido de efectos secundarios renales, un efecto reducido sobre los tiempos de sangrado y posiblemente, una menor capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.
El Documento WO 96/24585, publicado el 15 de Agosto de 1996 y el Documento WO 96/10012, publicado el 4 de Abril de 1996 describen procedimientos de fabricación de 2-aril-3-aril-piridinas. En la invención que se describe bajo el presente documento, se preparan 2-aril-3-aril-piridinas mediante una condensación en un paso fácil de realizar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Esto es, por tanto, sorprendentemente conveniente y más eficiente que el procedimiento descrito anteriormente, en el que la 2-aril-3-aril piridina se construye mediante adición escalonada en serie de los grupos arilo al anillo central de piridina. Por otra parte, el proceso de la presente invención también es sorprendentemente superior puesto que no se requieren caros reactivos de paladio ni la problemática secuencia de protección / desprotección del procedimiento de la técnica anterior.
La preparación de 2-cloromalondialdehído se llevó a cabo por vez primera por Diekmann en 1904 (W. Dieckmann, L. Platz, Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638). La química de los 2-halomalonaldehídos fue revisada a fondo en 1975 (C. Reichardt y K. Halbritter, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 86). Esta revisión no menciona una síntesis de piridina usando estos reactivos. El único uso registrado de 2-cloromalondialdehído para la preparación de una piridina es en una solicitud de patente reciente (F. J. Urban, Documento US 5.206.367 de Pfizer y Brackeen, M. y Howard, H.R. Solicitud de Patente Europea número 89307339.5 (EP 0 352 959) para Pfizer), en la que el cloromalondialdehído se convierte en primer lugar a 2,3-dicloroacroleína, que se condensa subsiguientemente con la enamina derivada de 1,3-ciclohexanodiona para dar la piridina anular con un 28% de rendimiento.
Una revisión comprehensiva reciente acerca de la síntesis y reactividad de la piridina (D. Spitzner in Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl, páginas 286 a 686, Vol. E 7b, editor R. P. Creer, 1992, Georg Thieme Verlag) no da ejemplos del uso de halomalondialdehídos en la síntesis de la piridina. Se ha condensado nitromalondialdehído con 2-amino-crotonato de etilo para dar la 5-nitropiridina, aunque con rendimiento bajo (35-50%) (J. M. Hoffman y col., J. Org. Chem. 1984, 49, 193 y P. E. Fanta, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 737). El uso de derivados de etoxicarbonil malondialdehído lleva a las 5-etoxicarbonil piridinas (S. Torii y col. Synthesis, 1986, 400)
Resumen de la invención
La invención comprende un procedimiento para fabricar compuestos de Fórmula I útiles en el tratamiento de la inflamación y otras enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2
1
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la invención comprende un procedimiento para fabricar compuestos de Fórmula I útiles en el tratamiento de la inflamación y otras enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2
2
en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
CH_{3},
(b)
NH_{2}
(c)
NHC(O)CF_{3}
(d)
NHCH_{3};
Ar es un fenilo o piridinilo mono, di, o trisustituido (o el N-óxido de los anteriores), en el que los sustituyentes se escogen entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno
(b)
halo
(c)
alcoxi C_{1-4},
(d)
alquitio C_{1-4},
(e)
CN,
(f)
alquilo C_{1-4},
(g)
fluoroalquilo C_{1-4},
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
(a)
F, Cl, Br, I
(b)
CN,
(c)
azida,
el procedimiento comprende:
condensar un compuesto de fórmula A1
3
bajo condiciones ácidas, y, de manera opcional, en presencia de un solvente no reactivo y en presencia de un reactivo amoniacal A2
4
para dar como resultado un compuesto de Fórmula I
Como podrán apreciar los expertos en la materia, en el caso general, los reactivos mismos proporcionan las condiciones ácidas. Por tanto, no es necesario el uso de un ácido no reactivo. Sin embargo, la adición de un ácido, tal como acético o propiónico u otro ácido carboxílico está dentro del alcance de la invención.
Para los objetivos de esta memoria, los solventes no reactivos incluyen tetrahidrofurano, dioxano, alcanol C_{1-6}, y tolueno.
Para los objetivos de esta especificación, se pretende que el reactivo amoniacal incluya amoníaco y sales de amonio tales como acetato de amonio y propionato de amonio. Por otra parte, en el término reactivo de amonio se incluye una mezcla de especies reactivas de amonio.
La relación molar del compuesto A1 al compuesto A2 puede variar normalmente entre 2:1 a 1:2; de manera preferible 1:1 a 1:5. Se usa normalmente compuesto A1 en exceso. La relación molar del compuesto A1 al reactivo amoniacal puede variar normalmente entre 1:1 a 1:10. La etapa de reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente en un intervalo de temperatura de 40 a 180ºC; de manera preferible 80 a 140ºC y se deja continuar hasta que esté completada en esencia, entre 2 a 18 horas; normalmente 6 a 12 horas.
En un segundo aspecto, la invención comprende un procedimiento para fabricar compuestos de fórmula I útiles en el tratamiento de la inflamación y otras enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.
5 
\newpage
en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
CH_{3},
(b)
NH_{2},
(c)
NHC(O)CF_{3},
(d)
NHCH_{3},
Ar es un fenilo o piridinil o mono, di o trisustituido (o el N-óxido de los anteriores), en el que los sustituyentes se escogen entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alcoxi C_{1-4},
(d)
alquitio C_{1-4},
(e)
CN,
(f)
alquilo C_{1-4},
(g)
fluoroalquilo C_{1-4},
R^{2} se escoge entre el grupo que consiste en
(a)
F, Cl, Br, I
(b)
CN
(c)
Azida
el procedimiento comprende
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula A2
6
en presencia de un segundo solvente no reactivo con una base fuerte para dar como resultado el enolato de fórmula B1
7
en el que M es potasio, litio o sodio
Para los objetivos de esta memoria, la base fuerte debería incluir diisopropilamida de litio, potasio, bis(trimetilsilil) amida de litio, potasio o sodio, hidruros de litio, potasio o sodio, y amidas de litio, potasio o sodio.
Para los objetivos de esta memoria, el segundo solvente no reactivo incluye tetrahidrofurano, dioxano, tolueno y éteres.
La relación molar del compuesto A2 a la base puede variar normalmente entre1:1 a 1:1,5. Se usa normalmente un exceso de base. La etapa de reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente en un intervalo de temperatura de -80 a 40ºC; de manera preferible -10 a 20ºC y se dejó continuar hasta que se complete en esencia en entre 1 a 3 horas; Normalmente 1 a 2 horas
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula B1
8
en presencia de un tercer solvente no reactivo con el compuesto B2
9
en el que R^{3} es un grupo saliente tal como tosilo, mesilo o halo
que después de calentamiento en presencia de un reactivo amoniacal da como resultado un compuesto de fórmula I
Para los objetivos de esta reacción, el tercer solvente no reactivo podría incluir tetrahidrofurano, tolueno y dioxano. La relación molar del compuesto B1 a la 2,3-dicloroacroleína puede variar normalmente entre 1:1,5 a 1,5:1; de manera preferible 1:1 a 1,5. Se usa normalmente un exceso de 2,3-dicloroacroleína. La etapa de reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente a un intervalo de temperatura de 0 a 80ºC; de manera preferible 20 a 50ºC y se dejó continuar hasta que esté completada en esencia en entre 2 a 18 horas; normalmente 4 a 12 horas
En relación con ambos aspectos de la invención, R^{2} es preferiblemente halógeno, más preferiblemente F o Cl, más preferiblemente Cl. Se prefiere que R^{3} sea el mismo que R^{2}.
En relación con ambos aspectos de la invención, un subgénero preferido de fórmula I es aquel en el que Ar es un piridinilo mono o disustituido. De entre de este subgénero, se prefieren de manera particular los isómeros de 3-piridinilo.
De nuevo en relación con ambos aspectos de la invención, otro subgénero preferido de fórmula I es aquel en el que R^{1} es CH_{3} o NH_{2}. De manera general CH_{3} se prefiere para la especificidad COX-2 y NH_{2} se prefiere para la poten-
cia.
De nuevo en relación con ambos aspectos de la invención, otro subgénero preferido de fórmula I es aquel en el que Ar no está sustituido o sustituido con CH_{3}.
El compuesto de Fórmula I es útil para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de dolencias que incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor en parte inferior de la espalda y garganta, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, que incluye enfermedades degenerativas de las articulaciones incluyendo artritis reumatoide (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, heridas, a continuación de procedimientos quirúrgicos y dentales. De manera adicional, el mencionado compuesto puede inhibir las transformaciones neoplásicas celulares y el crecimiento de tumores metastásicos y por tanto, se puede usar en el tratamiento del cáncer. Los compuestos de fórmula I pueden ser también útiles para el tratamiento de la demencia, incluyendo demencia pre senil y senil, y en particular, demencia asociada con la Enfermedad de Alzheimer (es decir, demencia por
Alzheimer).
En virtud de su elevada actividad sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o su selectividad por la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1), como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmula I probarán su utilidad como una alternativa a los fármacos antiinflamatorios esteroideos convencionales (NSAID'S), de manera particular cuando los mencionados fármacos antiinflamatorios esteroideos pueden estar contraindicados en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado GI, trastornos de la coagulación que incluyen anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia, u otros problemas de sangrado (que incluyen aquellos relacionados con la función plaquelar disminuida o perjudicada); enfermedad del riñón (por ejemplo, función renal deteriorada); de forma previa a una intervención quirúrgica o toma de anticoagulantes; y en aquellos pacientes susceptibles de asma inducido por
NSAID.
Los compuestos preparados mediante el procedimiento de la presente invención son inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y son por tanto útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2, como se ha enumerado anteriormente. Esta actividad se ilustra por su capacidad para inhibir selectivamente la ciclooxigenasa-2 sobre la ciclooxigenasa-1. De acuerdo con esto, en un ensayo, se puede demostrar la capacidad de los compuestos de esta invención para tratar las enfermedades mediadas por ciclooxigenasa midiendo la cantidad de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) sintetizada en presencia de ácido araquidónico, ciclooxigenasa-1 ó ciclooxigenasa-2 y un compuesto de fórmula I. Los valores de IC_{50} representan la concentración del inhibidor que se requiere para devolver la síntesis de PGE_{2} al 50% del valor que se obtiene en comparación con el control no inhibido. Ilustrando este aspecto, hemos encontrado que los compuestos de los Ejemplos son más de 100 veces más efectivos para inhibir la COX-2 de lo que son para inhibir COX-1. De manera adicional, todos tienen un IC_{50} para COX-2 de 1 nM a 1 mM. Por medio de comparación, el ibuprofeno tiene un IC_{50} para COX-2 de 1 mM, y la indometacina tiene un IC_{50} para COX-2 de aproximadamente 100 nM.
Para el tratamiento de cualquiera de estas enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, los compuestos de fórmula I se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, mediante inhalación de un spray o por vía rectal en dosis unitarias de formulación, que contienen vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables, coadyuvantes y vehículos. El término parenteral, tal como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. De manera adicional al tratamiento de los animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno y lanar, perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es efectivo para el tratamiento de los seres humanos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a no ser que se indique otra cosa:
(i) todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un rotavapor bajo presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm de Hg) con un baño de temperatura de hasta 60ºC; el curso de las reacciones se siguió mediante cromatografía en capa fina (TLC) o cromatografía líquida de alta presión (HPLC), y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión son incorrectos y "d" indica descomposición; los puntos de fusión indicados son aquellos obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito; puede producirse polimorfismo como resultado del aislamiento de los materiales con diferentes puntos de fusión en algunas preparaciones, se aseguró la estructura y pureza de todos los productos finales mediante al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, datos de espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o microanalíticos; los rendimientos se dan meramente como ilustración; cuando se proporcionan, los datos de RMN están en forma de valores delta (d), para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinado a 300 MHz ó 400 MHz usando el solvente indicado; las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s. singlete; d. doblete, t. triplete; m. multiplete; br. amplio; etc.: de manera adicional "Ar" significa señal de aromático; los símbolos químicos tienen la significación habitual; se han usado también las siguientes abreviaturas, v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), L (litro), mL (mililitro), g (gramo), mg (miligramo), mol (moles), mmol (milimoles), eq
(equivalente).
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
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Abreviaturas del grupo alquilo
Me = metilo
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
s-Bu = butilo secundario
t-Bu = butilo terciario
c-Pr = ciclopropilo
c-Bu = ciclobutilo
c-Pen = ciclopentilo
c-hex = ciclohexilo
Ejemplo 1 5-cloro-3(metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)-piridina; Compuesto 1
10
2-Cloromalondialdehído 4,8 g (0,045 mol)
cetona B 5,0 g (0,018 mol)
Ácido propiónico 30 mL
Acetato de amonio 8,4 g (0,11 mol)
Se calentó a 130ºC una mezcla de la cetona B (5,0 g), 2-cloromalondialdehído (4,8 g) y acetato de amonio. El ácido acético producido se eliminó mediante destilación y se continuó el calentamiento a 136ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se basificó con carbonato de sodio, se añadió agua y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 150 mL). Las capas orgánicas fueron tratadas con carbono (Dowex), se secaron (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó para conseguir 1 como un sólido cremoso (3,4 g, rendimiento del 55%).
11
2-Cloromalondialdehído 220 mg (2,1 mmol)
Cloruro de oxalilo 180 mL(2,1 mmol)
Tolueno 3 mL
N,N-dimetilformamida 20 mL
Se añadió N,N-dimetilformamida a una lechada de 2-cloromalondialdehído (220 mg) en tolueno. Se añadió cloruro de oxalilo y la mezcla de reacción se agitó hasta que se produjo la disolución completa.
12
Cetona B 500 mg (1,8 mmol)
Bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) 1,8 mL (1,8 mmol)
Tetrahidrofurano 15 mL
2,3-Dicloroacroleína en tolueno 2,1 mmol en 3 mL de tolueno
Acetato de amonio 1,0 g
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1,8 mL; 1 M en THF) a la cetona B (500 mg) en THF (15 mL) a 78ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora para formar el enolato de litio de B (véase la fórmula genérica B1) antes de volver a enfriar hasta -78º C. Se añadió una solución de 2,3.dicloroacroleína y se dejó que la temperatura se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, se hizo pasar amonio gas a través de la solución y después de 30 minutos se añadió acetato de amonio (1 g). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora, y se purificó en una solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M; 100 mL). Se extrajo el producto con diclorometano (2 x 150 mL), se secó (MgSO_{4}) y se eliminó el solvente para conseguir 1 (500 mg; 80%).
Preparación de los materiales de partida
Prep 1
Síntesis de ácido 4-metil sulfonil fenil acético
13
2 Tioanisol (PM = 124,2, d = 1,058) 50,00 g (0,403 mol, 47,3 mL)
Cloruro de etiloxalilo (PM = 136,3, d =1,222) 82,43 g (0,604 mL, 67,5 mL)
Cloruro de aluminio (PM = 133,3) 75,13 g (0,564 mol)
o-diclorobenceno (ODCB) 112 mL
El cloruro de etiloxalilo y el ODCB se cargaron en un reactor equipado con un agitador mecánico vertical suspendido y se enfriaron a 0ºC. El AlCl_{3} se añadió lentamente. La adición del AlCl_{3} fue exotérmica. El 2 tioanisol se añadió gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se volvió rápidamente de color violeta oscuro Esta adición fue también exotérmica.
Después de 1 h, la reacción se había completado según HPLC. La reacción se detuvo bruscamente mediante la adición lenta de 300 mL de HCl 1 N a 0ºC. Después se calentó a temperatura ambiente, se añadieron agua y ODCB (50 mL de cada). Las capas se mezclaron y cortaron. La fase orgánica (del fondo) se lavó con 1 x 250 mL de agua y se secó sobre MgSO_{4}.
Esta detención brusca fue también exotérmica. La mezcla de reacción se volvió de violeta oscuro a verde pálido durante la detención brusca. La solución seca de ODCB se cargó en un recipiente Morton con agitación mecánica. Se añadió una solución de NaOH 1 N (800 mL). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente y se calentó a 50ºC. La hidrólisis de 3 se completó en 2-3 h según HPLC. El producto conteniendo la fase acuosa se llevó directamente a la reacción de Wolf-Kishner.
Ácido 4-(metiltio)fenilacético
14
3 (en una solución de NaOH 1 N) (0,402 mol)
Hidracina (PM = 32,1, 35% de peso en agua) 206,14 g (2252 mol, 204 mL)
NaOH (solución 5 N) 5 mL
La hidracina y el NaOH se cargaron en un recipiente Morton equipado con agitación mecánica. Después del calentamiento de la solución de hidracina a 75ºC, se añadió la solución de 3 en NaOH durante 35-40 min. Al final de la adición, la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 días. El HPLC demostró que la reacción se había completado en ca. 95% en este punto. El material de partida se había consumido en 24 horas casi por completo, pero un tercer pico tardó varios días en convertirse a 4. La reacción se acidificó con HCl concentrado a pH = 1,5 y se extrajo con EtOAc (1 x 750 mL y 1 x 250 mL). El producto combinado conteniendo las fases orgánicas se lavó con 2 x 250 mL de HCl 1 N.
Tras la acidificación, la mezcla de reacción se volvió amarillo brillante.
Ácido 4-(metanosulfonil)fenilacético
15
ácido 4-(metilito)fenilacético 4 (PM = 182,3) (0,402 mol)
Na_{2}WO_{4}\cdotH_{2}O (PM = 329,9) 2,64 g (0,008 mol)
Aliquat 336 (PM = 404) 8,08 g (0,020 mol)
Peróxido de hidrógeno
(PM =34,0, 30% en peso en agua 135 g (1,200 mol, 123 mL)
Se cargó un reactor equipado con agitación mecánica con 3 (a partir de la reacción anterior, en EtOAc), Aliquat 336 y Na_{2}WO4\cdot2H_{2}O (disuelto en ca. 15 mL de H_{2}O) Se añadió peróxido de hidrógeno lentamente mediante un embudo de adición a lo largo de aproximadamente 30 min. Se comprobó la finalización de la reacción mediante HPLC. La reacción se lavó con 2 x 400 mL de H_{2}O y se secó sobre MgSO_{4}. La cuantificación del producto en la capa orgánica dio 61,29 g de 5 (rendimiento del 71% respecto del tioanisol). Después de la concentración de la solución precipitó un sólido blanco. La lechada se filtró y lavó con hexanos. Se recuperaron 49,2 g de 5 (57% respecto de tioanisol).
\newpage
Condensación Ivanov-Claisen para la preparación de 1-(3-piridil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-etano-1-ona
16
4-metilsulfonilbenzil-3-piridilcetona a partir de nicotinato de etilo y ácido 4-metilsulfonilfenilacético
Ácido 4-metilsulfonilfenil acético (PM =217) 10 g (46,7 mmol)
Cloruro de t-butil magnesio (1N/THF) 128,11 mL (128,11 mmol)
Nicotinato de etilo (MW = 151,2; d =1,107) 5,54 mL (39,4 mmol)
THF 400 mL
Se disolvió ácido fenil acético en THF bajo nitrógeno. Se añadieron a la solución 1,9 equivalentes (88,73 mL) de cloruro de t-butil magnesio durante 5 minutos. La reacción fue exotérmica. La temperatura ascendió de 20ºC a 50ºC. Después de la adición del primer equivalente de cloruro de t-butil magnesio, la solución se volvió roja.
La temperatura de reacción se mantuvo a 50ºC. Después de una hora, se añadieron 0,5 equivalentes de nicotinato de etilo. La solución se volvió amarilla y se formó un precipitado blanco. Después de una hora, se añadieron 0,5 equivalentes de cloruro de t-butil magnesio a 50ºC. La solución se volvió roja. Esta secuencia de adición se repitió usando 0,25 eq., 0,125 eq, 0,0625 eq. de nicotinato de etilo y cloruro de t-butil magnesio. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora entre cada adición.
Después de la última adición, la reacción se detuvo bruscamente añadiendo a la mezcla de reacción, agitada vigorosamente, ácido clorhídrico 2N (100 ml). Se disolvieron los sólidos del fondo de la mezcla de reacción con efervescencia cuando se agitaban con el ácido clorhídrico.
Se ajustó el pH de la fase acuosa de la mezcla de reacción a 10 con carbonato de sodio. El ensayo LC mostró un rendimiento del 91% de la cetona.
Preparación de 4-metilsulfonilbenzaldehído
La preparación sigue el procedimiento de Ulman, JOC, pp. 4691 (1989).
4-metilsulfonilbenzaldehído (2) a partir de 4-fluorobenzaldehído
17 
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4-fluorobenzaldehído (PM = 124,11; d =1,157) 23,3 ml (217 mmol)
Sal de sodio del ácido metanosulfínico
(MW = 102,09) 24,23 g (237 mmol)
Metil sulfóxido 170 ml
Se añadieron los reactivos al metil sulfóxido y se calentaron a 130ºC durante 18 h. El metanosulfinato de sodio fue parcialmente insoluble a TA pero se disolvió a 130ºC El fluoruro de sodio precipitó fuera de la solución. La mezcla de reacción se vertió sobre 300 ml de agua. El producto precipitó en forma de un sólido blanco. La mezcla de reacción se filtró. El producto recuperado se lavó con 100 ml de agua y 2 x 50 ml de metanol para eliminar el metil sulfóxido. El solvente se evaporó a partir del producto bajo presión reducida, consiguiendo 39,9 g de 2 como un polvo blanco (rendimiento aislado del 86%). C^{13}-NMR(CDCl_{3}): 44,33, 128,25, 130,43, 139,70, 145,38, 190,72.
4-metilsulfonilbenzaldehído 2 a partir de 4-clorobenzaldehído
18
4-Clorobenzaldehído (MW = 140,57) 6,31 g (45 mmol)
Sal de sodio del ácido metanosulfínico
(MW = 102,09) 7,5 g (74 mmol)
Metil sulfóxido 50 ml
Los reactivos se añadieron al metil sulfóxido y se calentaron a 130ºC durante 18 h.
El metanosulfinato de sodio fue parcialmente insoluble a TA pero se disolvió a 130ºC. El cloruro de sodio precipitó fuera de la solución. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua. El producto precipitó como un sólido blanco. La mezcla de reacción se filtró. El producto recuperado se lavó con 50 ml de agua y 2 x 25 ml de etanol para eliminar el metil sulfóxido. El solvente se evaporó a partir del producto bajo presión reducida consiguiendo 5,1 g de 4-metilsulfonil benzaldehído como un polvo blanco (rendimiento aislado del 62%)
Ruta Horner / Witting para la preparación de 1-(3-piridil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-etano-1-ona
19
Ref: H. Zimmer, J. P Berzc, Liebigs Ann. Chem. 1965, 686, 107-114
Anilina 89,4 g (0,96 mol)
3-piridina carboxialdehído 102,8 g (0,96 mol)
Etanol 150 mL
Difenilfosfito 224,7 g (0,96 mol)
Se añadió una solución de anilina en etanol (50 mL) a una solución de 3-piridina carboxialdehído en etanol (100 mL) a 0ºC. Después de 2 horas, se añadió difenilfosfito y se agitó de manera continua a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió metil tertbutil éter (400 mL) para precipitar mayor cantidad del producto que se filtró, lavó (MTBE) y secó en vacío para conseguir 320 g (80%) de piridil-amino difenilfosfonato en forma de un sólido blanco. ^{13-}C NMR (CDCl_{3}):
20
Piridil-amino difenilfosfonato 14,0 g (0,034 mol)
KOH en MeOH al 10% 23 mL (0,04 mol)
Tetrahidrofurano 150 mL
4-metanosulfonilbenzaldehído 5,6 g (0,03 mol)
Se añadió KOH al 10% / MeOH (23 mL) durante 10 minutos a una solución de fosfonato (14,0 g) en tetrahidrofurano a -45ºC. Después de 10 minutos adicionales se añadió benzaldehído en una porción, y después de 1 hora se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2N, 100 mL) y la solución se dejó reposar durante 18 horas. Se añadieron EtOAc (200 mL) y agua (200 mL) y se descartó la capa orgánica. La capa ácida se basificó (pH = 9) con carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL) las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se calentaron. La trituración con hexanos consiguió 4-metilsulfonil benzil-3-piridil cetona como un sólido amarillo pálido (6,3 g, 76%). ^{13-}C NMR (D-6 DMSO): 196,4, 153,6, 149,4, 140,8, 139,1, 135,7, 131,5, 126,8, 123,9, 44,6 y 43,5 ppm.
21
Anilina 4,47 g (0,05 mol)
3-piridina carboxialdehehído 5,36 g (0,05 mol)
metanol 10 ml
Difenilfosfito 11,2 g (0,05 mol)
KOH al 10% en MeOH 28 mL (0,05 mol)
4-metanosulfonilbenzaldehído 8,3 g (0,45 mol)
Se añadió una solución de anilina en metanol (5 mL) a una solución de 3-piridina carboxialdehído en metanol (5 mL) a 0ºC. Después de 2 horas se añadió difenilfosfito, y se agitó de manera continua a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió THF (100 mL) y la reacción se enfrió a -40ºC. Se añadió KOH al 10% / metanol (28 mL), y después de 30 minutos se añadió 4-metanosulfonilbenzaldehído (8,3 g). Se permitió calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadieron EtOAc (200 mL) y agua (200 mL) y se descartó la capa orgánica. La capa ácida se basificó (pH = 9) con carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSO_{4}) y concentraron. La trituración con hexanos consiguió 4-metilsulfonil benzil-3-piridil cetona como un sólido amarillo pálido (9,7 g, 71%).
Preparación de cloromalondialdehído
Se dispone de numerosas rutas para la preparación de cloromalondialdehído.
Preparación a partir de 1,1,2,3,3-pentacloropropano
22
Se ha publicado un procedimiento experimental detallado en Houben-Weyl-Muller: Methoden der Organischen CEIME, 4th Edit., Vol 7/1, Thieme verlag, Stuttgart, 1954, página 119. El material de partida, 1,1,2,3,3-pentacloropropano, se comercializa por Pfaltz y Bauer.
Preparación a partir de ácido mucoclórico
23
Lo siguiente es una ligera variación del procedimiento original de Dieckrmann (Ber. Deut. Chem. Ges. 1904, 37, 4638).
Ácido mucoclórico 50,0 g (0,30 mol)
Anilina 54 mL (0,60 mol)
Agua 1000 mL
A una solución de anilina en agua a 85ºC con agitación vigorosa en un recipiente de 2 L se añadió ácido mucoclórico en pequeñas porciones durante 30 min. Durante la adición de ácido mucoclórico, se apreció un color amarillo, que se disipó rápidamente. La mezcla de reacción permaneció heterogénea y la filtración de una alícuota calentada después de 30 minuto indicó la finalización de la reacción.
La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 60 min., se refrigeró a 50ºC y se filtró. La torta del filtro se lavó con 50 mL de ClH 2N y 100 mL de H_{2}O. El producto se secó en corriente de N_{2} para dar 57 g (rendimiento del 100%) de 3-anilido-2-cloro-acroleína como un sólido gris. ^{13}C NMR (D_{6} DMSO en ppm): 108, 117, 124, 129, 140, 147, 182.
3-Anilido-2-cloro-acroleína 57 g (0,30 mol)
Solución de NaOH 5 N 120 mL (0,6 mol)
Una solución de 3-anilido-2-cloro-acroleína en 120 mL de NaOH 5N se calentó a 100ºC durante 90 min. Se extrajo dos veces la solución negra oscura con 50 mL cada vez de MTBE.
El primer lavado del compuesto orgánico eliminó la mayor parte del color oscuro de la solución, y el segundo lavado del compuesto orgánico fue solo ligeramente coloreado.
Después de la refrigeración de la fase acuosa, se formó un precipitado cristalino. Este producto fue la sal de Na de cloromalondialdehído.
La fase acuosa se acidificó mediante adición de 60 mL de solución de ClH al 37%. La fase acuosa se extrajo (MTBE/THF 50/50, total de 400 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después del tratamiento con Darco G60 y filtración a través de un tapón de SiO_{2}, la solución se evaporó para dar 19,6 g (rendimiento total del 62%) de cloromalondialdehído como un sólido oscuro. La recristalización a partir de ca. 10 mL de MTBE dio 11,13 g de cloromalondialdehído puro como un sólido obscuro. ^{13}C NMR (D_{6}-DMSO en ppm): 113,175 (ancho).
Preparación a partir de cloruro de cloroacetilo
24
Arnold (Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3051) menciona la formación de 3-dimetilamino-2-cloro-acroleína mediante reacción del ácido cloroacético con el reactivo de Vilsmeyer derivado de POCl_{3} y DMF. Una variación y extensión de este procedimiento prepara cloromalondialdehído como su sal de Na.
Se añadió cloruro de oxalilo (280 mL, 3,2 mol) a 10ºC a 1000 mL de DMF. La reacción fue muy exotérmica y se formó un precipitado pesado. Después de 2 h, se añadió cloruro de cloroacetilo (110 mL, 1,4 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas. El análisis de una alícuota mediante ^{1}H NMR indicó el consumo completo del cloruro de cloroacetilo y la mezcla de reacción se detuvo bruscamente mediante la adición de 1 L de H_{2}O. A la solución refrigerada se añadieron 500 mL de una solución de NaOH al 50%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de la refrigeración se formó un precipitado que se filtró y lavó con agua. El sólido tostado se secó en una corriente de N_{2} para dar 84 g de un sólido tostado (rendimiento del 54%).

Claims (19)

1. Un procedimiento para fabricar compuestos de Fórmula I
25
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
(a)
CH_{3},
(b)
NH_{2}
(c)
NHC(O)CF_{3}
(d)
NHCH_{3};
Ar es un fenilo o piridinilo mono, di, o trisustituido (o el N-óxido de los anteriores), en el que los sustituyentes se escogen entre el grupo constituido por
(a)
hidrógeno
(b)
halo
(c)
alcoxi C_{1-4},
(d)
alquitio C_{1-4},
(e)
CN,
(f)
alquilo C_{1-4},
(g)
fluoroalquilo C_{1-4},
R^{2} se escoge entre el grupo constituido por
(a)
F, Cl, Br, I
(b)
CN,
(c)
azida,
el procedimiento comprende:
condensar un compuesto de fórmula A1
26
bajo condiciones ácidas, y, de manera opcional, en presencia de un solvente no reactivo y en presencia de un reactivo de amonio con el compuesto A2
27
para dar un compuesto de Fórmula I.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el solvente no reactivo es ácido acético.
3. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2 en el Ar es un 3-piridinilo, mono, o di-trisustituido.
4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que R^{1} es CH_{3} ó NH_{2}.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Ar es un 3-piridinilo mono o disustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste de
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alcoxi C_{1-3},
(d)
alquitio C_{1-3},
(e)
alquilo C_{1-3},
(f)
CF_{3}, y
(g)
CN.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{1} es CH_{3} ó NH_{2}, y
Ar es un 3-piridinilo mono o disustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alquilo C_{1-3},
(d)
CF_{3}, y
(e)
CN.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que
R^{2} es Cl;
R^{1} es CH_{3} ó NH_{2};
Ar es un 3-piridinilo monosustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
8. Un procedimiento para fabricar compuesto de Fórmula I útiles en el tratamiento de la inflamación y otras enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.
28
en el que:
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en
(a)
CH_{3},
(b)
NH_{2},
(c)
NHC(O)CF_{3},
(d)
NHCH_{3},
Ar es un fenilo o piridinil mono, di o trisustituido (o el N-óxido de los anteriores), en el que los sustituyentes se escogen entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alcoxi C_{1-4},
(d)
alquitio C_{1-4},
(e)
CN,
(f)
alquilo C_{1-4},
(g)
fluoroalquilo C_{1-4},
R^{2} se escoge entre el grupo que consiste en
(a)
F, Cl, Br, I
(b)
CN
(c)
Azida
el procedimiento comprende
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula A2
29
en presencia de un segundo solvente no reactivo con una base fuerte para dar como resultado el enolato de fórmula B1
30
en el que M es potasio, litio o sodio, y
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula B1
en presencia de un tercer solvente no reactivo con el compuesto B2
31
en la que R^{3} es un grupo saliente tal como tosilo, mesilo o halo que, después de calentamiento en presencia de un reactivo de amonio, da un compuesto de fórmula I.
9. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 8 ó 9 en el que Ar es un 3-piridinilo mono o di sustituido.
10. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 8 ó 9 en el que R^{1} es CH_{3} ó NH_{2}.
11. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicaciones 8, 9 ó 10 en el que Ar es un 3-piridinilo mono o disustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alcoxi C_{1-3},
(d)
alquitio C_{1-3},
(e)
alquilo C_{1-3},
(f)
CF_{3}, y
(g)
CN.
12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 11 en el que R^{1} es CH_{3} o NH_{2}; y
Ar es un 3-piridinilo mono o disustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en
(a)
hidrógeno,
(b)
halo,
(c)
alquilo C_{1-3},
(d)
CF_{3}, y
(e)
CN.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de la Reivindicaciones 8 a 12 en el que
R^{2} es Cl;
R^{1} es CH_{3} ó NH_{2};
Ar es un 3-piridinilo monosustituido y los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-3}.
14. Un procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{2} es cloro.
15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 13 en el que R^{3} es cloro.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquier Reivindicación anterior en el que el reactivo de amonio se selecciona entre amoníaco y acetato de amonio.
17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 y 15 en el que la base fuerte es bis(trimetilsilil) amida de litio.
18. Un procedimiento de acuerdo a una cualquiera de las Reivindicaciones 8 a 13 y 15 en el que el tercer solvente no reactivo es tolueno.
19. Un compuesto que es
32
en el que Ar es un 3-piridinilo mono o disustituido y los sustituyentes se seleccionan entre halo, alquilo C_{1-3}, CF_{3} y CN.
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