PL185544B1 - Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL185544B1
PL185544B1 PL96351239A PL35123996A PL185544B1 PL 185544 B1 PL185544 B1 PL 185544B1 PL 96351239 A PL96351239 A PL 96351239A PL 35123996 A PL35123996 A PL 35123996A PL 185544 B1 PL185544 B1 PL 185544B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzenesulfonamide
alkyl
methyl
ethyl
group
Prior art date
Application number
PL96351239A
Other languages
English (en)
Inventor
John J. Talley
Roland S. Rogers
David L. Brown
Srinivasan Nagarajan
Jeffrey S. Carter
Rchard M. Weier
Michael A. Stealey
Paul W. Collins
Karen Seibert
Matthew J. Graneto
Xiangdong Xu
Richard Partis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27011981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185544(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/473,884 external-priority patent/US5633272A/en
Application filed filed Critical
Publication of PL185544B1 publication Critical patent/PL185544B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

1. Nowa pochodna podstawionego izoksazolu o wzorze (IV) w którym R9 jest wybrany z grupy obejmujacej C1 - 6 alkil, karboksyC1 - 6 alkil, C1 - 6 alkoksykarbonylo C1 - 6 alkil, C1 - 6 alkoksyC1 - 6 alkoksyC1 - 6 alkil, hydroksyC1 - 6 alkil i fenyloC1 - 6 alkil; w którym R1 0 jest 1-5 grupami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej atom wodoru, C1 - 6 alkil, chlorowcoC1 - 6 alkil, atom chlorowca i C1 - 6 alkoksyl; i w którym R1 1 jest wybrany z grupy obejmujacej metyl i grupe aminowa; lub farma- ceutycznie dopuszczalna sól takiego zwiazku. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna izoksazolu i środek farmaceutyczny zawierający tę pochodną.
Nowe związki wykazują przeciwzapalne działanie, w związku z powyższym znajdą zastosowanie w leczeniu zapalenia i chorób związanych z zapaleniem, takich jak zapalenie stawów.
Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesie zapalnym i hamowanie wytwarzania proetaglpndyo, zwłaszcza wytwarzanie PGG2, PGH2 i PGE2 jest głównym celem w odkrywaniu leków przeciwzapalnych. Jednakże, znane niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), które są aktywne w zmniejszaniu wywołanego prostagl^dynami bólu i obrzęków związanych z procesem zapalnym, są także aktywne w wywoływanych innych regulowanych przez prostaglpodyoy procesach nie związanych z procesem zapalnym. A więc zastosowanie wysokich dawek dobrze znanych NSAIDs może wywołać szereg skutków ubocznych, w tym zagrażających życiu wrzodów, które limitują, ich terapeutyczny potencjał. Alternatywą dla NSAIDs jest zastosowanie kortykosteroidów, które mają nawet bardziej drastyczne skutki uboczne, zwłaszcza gdy prowadzi się długookresową terapię.
Poprzednio stwierdzono, że NSAIDs zapobiegają wytwarzaniu crostaglpodyo przez hamowanie enzymów w ludzkiej ścieżce kwas arachidonowy/prostaglandyna, w tym enzymu cyklooksygen^y (COX). Obecne odkrycie dających się wzbudzać enzymów związanych z zapaleniem (nazywanych cyklooksygenazą-2 (COX-2) łub „prostaglandyna G/H syntaza II”) zapewnia żywotny cel hamowania, który bardziej skutecznie zmniejsza zapalenie i wywołuje mniej drastyczne skutki uboczne.
Poniższe odnośniki, które ujawniają przeciwzapalną aktywność, ukazują nieprzerwaną aktywność w poszukiwaniu bezpiecznego i skutecznego środka przeciwzapalnego. Nowe, ujawnione w niniejszym opisie izoksazole są takimi bezpiecznymi, a także skutecznymi
185 544 środkami przeciwzapalnymi zapewniającymi taką aktywność. Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują użyteczne, in vivo, działanie przeciwzapalne, z minimalnymi skutkami ubocznymi. Ujawnione tutaj, podstawione związki izoksazolowe korzystnie selektywnie hamuj ącyklooksygenazę-2 w większym stopniu niż cyklooksygenazę-1.
Opisano różne zastosowania izoksazoli, w tym leczenie zapalenia. W niemieckim opisie patentowym nr DE-4314966, opublikowanym 10 listopada 1994r. opisano 3-(2-hydroksyfenylo)-izoksazole przeznaczone do leczenia chorób zapalnych. Publikacja nr WO 92/05162, opublikowana 4 kwietnia 1992r., przedstawia 5-piperazynylo-3,4-diarylo-izoksazole, które znajdują zastosowanie w medycynie.
Publikacja nr WO 92/19604, opublikowana 12 listopada 1992r. opisuje 5-alkeno-3,4-diarylo-izoksazole wykazujące aktywność hamowania cyklooksygenazy. W europejskim opisie patentowym nr EP-26928, opublikowanym 15 kwietnia 1981r., opisano kwas 3,4diarylo-izoksazolo-5-octowy, wykazujący aktywność przeciwzapalną. W publikacji WO 95/00501, opublikowanej 5 stycznia 1995r., ogólnie opisano 2,4-diarylo-izoksazole, które są inhibitorami cylkooksygenazy.
Stwierdzono, że związki izoksazolowe według wynalazku wykazują użyteczność in vivo jako środki przeciwzapalne, z minimalnymi działaniami ubocznymi.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna podstawionego izoksazolu o wzorze (IV)
w którym R9jest wybrany z grupy obejmującej C,.6alkil, karboksyC,.6alkil, C1_6alkoksykarbonyloC]_6alkil, C1.6alkoksyCł_6alkoksyC1.6alkil, hydroksyC,-,alkil i fenyloC,.6alkil;
w którym Rw jest 1-5 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, C^alkl, chloro wcoC^alkil, atom chlorowca i C^alkoksyl; i w którym RH jest wybrany z grupy obejmującej metyl i grupę aminową; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R9jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, izopentyl,
2,2-dimetylopropyl, heksyl, karboksypropyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksybutyl, karboksypentyl, metoksykarbonylometyl, metoksykarbonyloetyl, metoksyetoksymetyl, hydroksymetyl, hydroksypropyl, hydroksyetyl i fenyloCM)alkil wybrany z grupy obejmującej benzyl i fenyloetyl, przy czym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, w położeniu dającym się podstawić, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, metylem i metoksylem;
w którym Rw oznacza jeden lub wiele grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl, fluorometyl, difluoroetyl, difluoropropyl, dichloroetyl, dichloropropyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, metoksyl, etoksyl, propoksyl, n-butoksyl, pentoksyl i metylenodioksyl; i w którym Rn oznacza metyl lub grupę aminową;
Szczególnie korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
4-[3-etylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-izopropylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
185 544
4-[5-fenylo-3-propylizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etylo-5-(4-metyłofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-butylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-(4-chlorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-(4-fluorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-(3-chlorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-hydroksymetylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid; kwas 4-(4-aminosulfonylofenylo)-5-fenylo-izoksazolo-3-octowy;
3- metylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazol;
4- [3-[2-(-4-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)-5-fenylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
3- etylo~4--4-metylosulfonylofenylo)-5-fcnyloizoksazol;
4- [3-etylo-5-(4-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etylo-5-(3-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etyio-5-(3-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid; i
4-[3-etylo-5-(2-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego znany nośnik i/lub substancje pomocznicze oraz substancję czynną, który według wynalazku, jako substancję czynną, zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionego izoksazolu o wzorze (IV), w którym R5, R’°, R11 mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze (IV) będą użyteczne do leczenia zapalenia u osobnika oraz do leczenia innych związaniem z zapaleniem chorób, takich jak, środek przeciwbólowy w leczeniu bólu i bólu głowy lub środek przeciwgorączkowy do leczenia chorób przebiegających z gorączką. Przykładowo, związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zapalenia stawów, w tym, do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, dnowego zapalenia stawów, zapalenie kości i stawów, liszaja rumieniowatego układowego i młodzieńczego zapalenia stawów. Związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, skurczy miesiączkowych, zapalenia ścięgna, zapalenia kaletki i związanych ze skórą stanów, takich jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry. Związki według wynalazku będą także użyteczne do leczenia stanów żołądkowo jelitowych, takich jak choroby zapalne jelit, choroba Croh'a, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalenie okrężnicy wrzodziejące, i do zapobiegania lub leczenia raka, takiego jak rak okrężnicy i odbytnicy. Związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zapalenia w takich chorobach jak choroby naczyniowe, migrenowy ból głowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkin'a, stwardnienie tkanki, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroba połączenia nerwowomięśniowego, w tym osłabienie mięśni, choroby białokrwinkowe, takie jak stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behceta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęk występujący po urazie, niedokrwienie mięśnia sercowego, i tym podobne. Związki będą także użyteczne w leczeniu chorób ocznych, takich ja zapalenie siatkówki, retynopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie spojówek i ostrych urazów tkanki oka. Związki będą użyteczne w leczeniu zapałania płuc, takiego jak związanego z zakażeniami wirusowymi i zwłóknienie torbielowate. Związki te będą także użyteczne w leczeniu pewnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takiego jak otępienie korowe, wliczając chorobę Alzheimera. Związki według wynalazku są użyteczne jako środki przeciwzapalne, takie jak do leczenia zapalenia stawów, i wykazują, dodatkowe korzyści mając znacząco mniejsze szkodliwe działanie uboczne. Związki te będą także użyteczne w leczeniu uczuleniowego zapalenia siatkówki, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu spowodowanego szokiem endotoksycznym, uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego spowodowanego udarem, niedokrwienia i urazu.
Oprócz tego, że związki te będą użyteczne w leczeniu ludzi, związki te są użyteczne w weterynaryjnym leczeniu zwierząt, w tym zwierząt towarzyszących człowiekowi i zwierząt
185 544 hodowlanych, takich jak, ale bez ograniczania się do nich, konie, psy, koty, krowy, owce i świnie.
Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w terapiach złożonych, częściowo lub całkowicie, w miejscu lub z innymi konwencjonalnymi środkami przeciwzapalnymi, takimi jak steroidy, NSAIDs, inhibitory 5-lipoksygenazy, antagoniści receptora LTB4 i inhibitory hydroksylazy LTA4.
Odpowiedni antagoniści receptora LTB4, między innymi obejmują środki o nazwach ebselen, Bayer Bay-x-1005, związek CGS-25019C Ciba Geigy, związek ETH-615 Leo Denmark, związek LY-293111 Lilly, związek ONO-4057 ONO, związek TMK-688 Terumo, związek LY-213024, 264086 i 292728 Lilly, związek ONO-LB457 ONO, związek SC-53228 Searle, kalcytriol, związki LY-210073, LY223982, LY233469 i LY255283 Lilly, związek ONO-LB-448 ONO, związki SC-41930, SC-50605 i SC-51146 Searle oraz związek SKF104493 SK&F. Korzystnie, antagoniści receptora LTB4 są wybrani spośród środków o nazwie ebselen/ Bayer Bay -x-1005, związek CGS-25019C Ciba Geigy, związek ETH-615 Leo Denmark, związek LY-293111 Lilly, związek ONO-4057 ONO oraz związek TMK-688 Terumo.
Odpowiednie inhibitory 5-LO obejmują, między innymi, środki o nazwie masoprokol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, chlorowodorek flezelastyny, fosforan enazadremu i bunaprolast.
Związki według wynalazku, korzystnie, obejmują związki, które selektywnie hamują cyklooksygenazę-2 w większym stopniu niż cyklooksygenazę-1. Korzystnie, związki te wykazują IC50 cyklooksygenazy-2 mniejsze niż około 0,5 pM, oraz mają stosunek selektywności hamowania cyklooksygenazy-2 do hamowania cyklooksygenazy-1 wynoszący co najmniej 50, a bardziej korzystnie co najmniej 100. Nawet więcej, korzystnie, związki wykazują IC50 dla cyklooksygenazy-1 większe niż 1 pM, a jeszcze korzystniej większe niż 20 pM. Taka korzystna selektywność może wskazywać na zdolność do zmniejszania częstości występowania wywołanych NSAID skutków ubocznych.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w sposobie leczenia zapalenia lub związanych z zapaleniem chorób, który polega na podawaniu osobnikowi cierpiącemu na takie zapalenie lub chorobę, terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (IV).
Związki o wzorze (IV) obejmują także farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmuje sole zwykle stosowane do wytwarzania soli metali alkalicznych i do wytwarzania soli addycyjnych z wolnymi kwasami lub wolnymi zasadami. Charakter tych soli nie jest krytyczny, pod warunkiem że, są dopuszczalne farmaceutycznie. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (IV) można wytwarzać z kwasów nieorganicznych lub z kwasów organicznych. Przykładami takich kwasów nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, węglowy, siarkowy i fosforowy. Odpowiednie kwasy organiczne mogą być wybrane z grupy obejmującej kwasy alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne, aryloalifatyczne, heterocykliczne, karboksylowe i sulfonowe przykładami takich kwasów są kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glukonowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, glukuronowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, asparaginowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, mezoksalowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamoilowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, toluenosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, sulfanilowy, stearynowy, cykloheksyloaminosulfonowy, alginowy, (β-hydroksymasłowy, galaktarowy i galakturonowy. Odpowiednie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z zasadami związków o wzorze (IV) obejmują metaliczne sole wytworzone z glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku lub soli organicznych wytworzonych z N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, etylenodiaminy, megluminy (N-metyloglukaminy) i prokainy. Wszystkie te sole można wytwarzać zwykłymi środkami z odpowiednich związków o wzorze (IV), poddając, na przykład, odpowiedni kwas lub zasadę reakcji ze związkami o wzorze (IV).
Związki według wynalazku można syntezować zgodnie z następującymi ogólnymi procedurami przedstawionymi na schematach I-XIII, w których podstawniki mają następujące
185 544 znaczenie w odniesieniu do wzoru (IV): podstawnik R1 odpowiada grupie o wzorze -C6H4R10, podstawnik R2 oznacza grupę -SO2RH, podstawnik R3 odpowiada podstawnikowi R9.
Schemat I h3cs
CO2K
SOC12 h3cs
COCl + R3
R1 2 3 h3cs
Schemat I ilustruje dwuetapową, procedurę stosowaną do wytwarzania podstawionych pochodnych dezoksybenzoiny 3. W pierwszym etapie, kwas 4-metylotiofenylooctowy 1 przekształca się w odpowiedni chlorek kwasowy 2 za pomocą chlorku tionylu. Następnie acyluje się różne związki aromatyczne za pomocą związku 2 w obecności kwasy Lewisa, takiego jak chlorek glinowy i zapewnia się pożądaną dezoksybenzoinę 3 z dobrą wydajnością. Acylowanie Friedel-Crafts'a można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak dichlorometan, chloroform, nitrobenzen, 1,2-dichloroetan, 1,2-dichlorobenzen i podobne rozpuszczalniki.
Schemat II
CHO
p-CO2H
R3
1) Ac2O / Et3N
2) H20
1) DPPA / Et3N
2) tert-BuOH , stęż. HCl
R3
Schemat syntezy II przedstawia czterostopniową procedurę, którą możną stosować do wytwarzania podstawionych związków ketonowych 7 z aldehydu 4 i kwasu 5. W etapie pierwszym, aldehyd 4 i podstawiony kwas octowy 5 ogrzewa się razem w bezwodniku octowym i trietyloaminą i tworzą się 2,3-dipodstawione kwasy akrylowe 6 za pomocą kondensacji Perkin'a. W etapie drugim, dodatek wody wytwarza kwasy 6 wolne od jakichkolwiek mieszanych bezwodników octowo-akrylowych. Kwasy akrylowe 6 poddaje się reakcji z difenylofos8
185 544 foryloazydkiem (DPPA) i trietyloammą w toluenie w około 0°C i następnie, w temperaturze pokojowej, tworzą się acyloazydki. Surowe acyloazydki ogrzewa się i wytwarza się winyloizocyjanian za pomocą przegrupowania Curtius'a. Winyloizocyjaniany wyłapuje się w alkoholu tert-butylowym i wytwarza się pochodne N-ter-C-butoksykarbonyloenaminy. Kwasowa hydroliza z zastosowaniem stężonego HCl co zapewnia związki pośrednie jakimi są podstawione ketony 7.
Schemat III
Schemat syntezy III ilustruje alternatywne podejście, które można stosować do wytwarzania podstawionych ketonów 7 za pomocą reakcji Claisen'a podstawionego fenyloacetonitrylu 8 i estru kwasu 9. W pierwszym etapie, mieszaninę podstawionego fenyloacetonitrylu 8 i estru kwasu 9 poddaje się działaniu zasady, takiej jak metoksylanu sodowego w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol i wytwarza się cyjanoketon 10. W etapie drugim, cyjanoketon 1θ hydrolizuje się w wodnym roztworze kwasu, takim jak stężony HBr i jako wynik hydrolizy otrzymuje się nitryl i dekarboksylacja otrzymanego kwasu karboksylowego wytwarza podstawiony keton 7.
Inne syntetyczne podejścia mają możliwość wytworzenia pożądanych ketonów 7. Alternatywy te obejmują reakcję odpowiednich odczynników Grignard'a lub litu z amidami Weinreb'a z podstawionymi kwasami lub kwasem octowym. Metodologia Weinreb'a została opisana w publikacji Tetrahedron Letters, 4171 (1977).
Schemat IV
Schemat syntezy IV przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania pośredniego oksymu 12. Poddanie pośredniego ketonu 7 działaniu hydroksyloaminy, na ogół wytworzonej z chlorowodorku hydroksyloaminy za pomocą octanu sodowego, zapewnia się
185 544 pośredni oksym 12. W reakcji tej można stosować szeroką rozmaitość rozpuszczalników, w tym etanol, toluen i tetrahydrofuran.
Schemat V
Schemat syntezy V przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania hydratowane pochodne izoksazolu 13. Podstawione oksymy 12 poddaje się działaniu dwóch równoważników zasady, takiej jak n-butylolit w heksanach i wytwarza się dianion, który następnie acyluje się. Odpowiednimi środkami acylującymi są bezwodniki, acyloimidazole, estry i tym podobne związki. Po ugaszeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu, hydratowane pochodne izoksazolu 13 można wyodrębniać drogą krystalizacji lub chromatografii.
Schemat VI
Schemat syntezy VI przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania analogów izoksazolu 14 za pomocą dehydratacji hydratowanych pochodnych izoksazolu 13. Podstawione hydratowane izoksazole 13 rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, taki jak toluen i następnie poddaje działaniu z katalilityczną do stechiometycznej ilości stężonego kwasu siarkowego i w wyniku dehydratacj i wytwarza się pochodne izoksazolu 14. Można stosować inne kwasy do przeprowadzenia tego przekształcania, takie jak stężony HCl, stężony HBr i wiele innych kwasów.
185 544
Schemat VII
Schemat syntezy VII przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania podstawionych analogów 4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]izoksazolu 16 z odpowiednich 4-[4-(metylotio)fenylo]izoksazoli 15. Utlenianie metylotio-pochodnych aromatycznych 15 do odpowiednich aromatycznych związków metylosulfonylowych 16 można prowadzić w różny sposób, taki jak z dwoma równoważnikami kwasu meta-chloro-nadhydroksybenzoesowego (MCPBA), dwoma równoważnikami substancji o nazwie Oxone® (nadmonosulfonian potasowy) i wieloma innymi środkami utleniającymi.
Schemat VIII
N-0
Schemat syntezy VIII przedstawia procedurę, którą można stosować do wytwarzania podstawionych analogów 4-(4-amino-sulfonylo)fenyloizoksazolu 17 z odpowiednich 4-fenyloizoksazoli 14. Procedura ta jest dwuetapowym sposobem bezpośredniego wprowadzania ugrupowania sulfonamidowego do 4-fenyloizoksazoli 14 lub hydratowanych izoksazoli 13. W etapie pierwszym, izoksazol 14 lub hydratowany izoksazol 13 poddaje się działaniu, w około 0°C, dwóch lub trzech równoważników kwasu chlorosulfonowego i wytwarza się odpowiedni chlorek sulfonylu. W etapie drugim, tak otrzymany chlorek sulfonylu poddaje się działaniu stężonego amoniaku i otrzymuje się pochodne sulfonamidu 17.
185 544
Schemat IX
17
Schemat syntezy IX przedstawia trzyetapową procedurę stosowaną do wytwarzania przeciwzapalnych środków sulfonamidowych 17 z ich odpowiednich metylosulfonów 16. W etapie pierwszym, roztwór tetrahydrofuranu (THF) i metylosulfonami 16 poddaje się działaniu alkilolitu lub odczynnika alkilomagnezowego (Grignard) w -78°C, takie jak bromek n-propylomagnezowy. W etapie drugim, anion wytworzony w etapie pierwszym poddaje się działaniu związku organoboranów, takich jak tri-n-butylboran, w -78°C, a następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W etapie trzecim, dodaje się wodny roztwór kwasu hydroksyloamino-Osulfonowego i otrzymuje się odpowiednie przeciwzapalne środki sulfonamidowe 17. Procedura ta jest istotnie według publikacji Huang i wsp., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994).
Schemat X
1) (CF3CO)2O
2) Cl2 , HOAc
3) NH4OH
Schemat syntezy X przedstawia trzyetapową procedurę stosowaną do wytwarzania przeciwzapalnych środków sulfonamidowych 17 z ich odpowiednich analogów metylosulfinylowych 18. Metylosulfinylowe pochodne 18 są dostępne z odpowiednich metylotiozwiązków 15 za pomocą utleniania jednym równoważnikiem środka utleniającego, takiego jak MCPBA. W etapie pierwszym, metylosulfinylowe związki 18 poddaje się działaniu bezwodnika trifiuorooctowego i zachodzi przegrupowanie Pummerer'a. W etapie drugim, surowy produkt przegrupowania Pummerer'a rozpuszcza się w kwasie octowym i poddaje działaniu gazowego chloru co prowadzi do otrzymania chlorku sulfonylu. W etapie trzecim, chlorek sulfonylu przekształca się w odpowiednie sulfonamidowe środki przeciwzapalne 17 za pomocą
185 544 działania stężonym amoniakiem. Procedura ta została adaptowana z publikacji Kharash, J.
Am. Chem. Soc., 73,3240 (1951).
Schemat XI
1) SO2C1’2, DMF
..........—....... —c>
2) NH4OH
Syntetyczny schemat XI przedstawia dwuetapową procedurę zastosowaną do wytwarzania sulfonamidowych środków przeciwzapalnych 17 z ich odpowiednich metylosulfinylowych analogów 18. Pochodne metylosulfmylowe 18 są dostępne z odpowiednich metylotiozwiązków 15, przez utlenianie za pomocąjednego równoważnika środka utleniającego, takiego jak MCPBA. W jednym etapie, związki metylosulfinylowe 18 poddaje się działaniu bezwodnika trifiuorooctowego w wyniku czego zachodzi przegrupowanie Pummerer'a. W drugim etapie, surowy produkt przegrupowania Pummerer'a rozpuszczony w kwasie octowym poddaje się działaniu gazowego chloru i otrzymuje się chlorek sulfonylu. W trzecim etapie, chlorek suliurylu przekształca się w odpowiednie sulfonamidowe środki przeciwzapalne 17 poddając działaniu stężonego amoniaku. Procedurę tę zaadaptowano z publikacji Kharash,
J.Am.Soc., 73,3240(19)51).
Schemat XII
Syntetyczny schemat XI przedstawia dwuetapową procedurę stosowaną do wytwarzania sulfonamidowych środków przeciwzapalnych 17 z ich 4-fenyloizokepzolowych pochodnych
14. W temperaturze pokojowej, w jednym etapie, mieszaninę chlorku suliurylu i dimetyloformamidu (DMF) poddano reakcji i następnie zmieszano z 4-fenyloizokspzolρmi 14 i ogrzano do około 100°C. Tak otrzymany chlorek sulfonylu następnie poddano działaniu nadmiarem stężonego amoniaku i otrzymano przeciwzapalne sulfonamidy 17.
185 544
Schemat XIII
Schemat syntezy XIII przedstawia trzyetapową procedurę zastosowaną do wytworzenia
4,5-difenyloizoksazolowych środków przeciwzapalnych 24 z 1,2-difenylobutenonów 21. W etapie pierwszym, 1,2-difenyloketony 21 przekształca się w odpowiednie oksymy 22 przez poddanie działaniu hydroksyloaminy w sposób podobny do przedstawionego na schemacie IV. W etapie drugim, oksym 22 przekształca się dwuetapowo w 4,5-difenyloizoksazol 23. Oksym 22 poddaje się reakcji z jodkiem potasowym i jodem w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodowy i ogrzewano do utworzenia się chlorowcowego związku pośredniego. Dodaje się wodorosiarczynu sodowego w celu utworzenia izoksazolu 23. Izoksazol 23 przekształca się w sulfonamid za pomocą jakiejkolwiek procedury przedstawionej na schematach VIII, XI lub XII.
Następujące przykłady zawierają szczegółowe opisy metod wytwarzania związków o wzorze (IV). Wszystkie części podano w częściach wagowych, a temperatury, o ile nie wskazano inaczej, w stopniach Celsjusza. Wszystkie związki wykazywały widmo NMR zgodne z ich budową strukturalną.
Przykład 1 so2nh2
185 544
4-[3-Etylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid.
Etap 1. Wytwarzanie 1,2-difenylo-1-penten-3-onu.
W 0°C, do roztworu 1-fenylo-2-butanonu (14,8 g, 0,10 mola) i aldehydu benzoesowego (10,6 g, 0,10 mola) w kwasie octowym (100 ml) dodano (15 minut) bromowodorek (30% w kwasie octowym, 30 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Czerwonawą mieszaninę wlano do 750 ml zimnej wody i mieszano przez 15 minut. Materiał rozcieńczono w octanie etylu. Połączone ekstrakty octanu etylu przemyto wodą (5 x 100 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Oczyszczanie za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym dało keton w postaci oleju, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 1,2-difenylo-1-penten-3-onu.
Do roztworu HCl hydroksylaminy (0,95 g, 0,014 mola) w wodzie (4 ml) dodano wodorotlenek potasowy (0,77 g, 0,014 mole). Dodano alkohol etylowy (40 ml) i przesączono białą substancję stałą Do roztworu l,2-difenylo-l-penten-3-onu (Etap 1) (2,7 g, 0,011 mole) w alkoholu etylowym (10 ml) dodano przesącz. Po ogrzewaniu do 75°C przez 3,5 godziny, roztwór zatężono do oleistej substancji stałej. Oczyszczanie metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym i przekrystalizowanie z heksanu dało oksym w postaci białej substancji stałej. Analiza obliczona dla C17H17NO (251,33): C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57.
Stwierdzono: C, 81,37; H, 6,87; N, 5,50.
Etap 3. Wytwarzanie 4,5-difenylo-3-etyloizoksazolu.
Roztwór NaHCO3 (1,34 g, 0,016 mola) w wodzie (13 ml) dodano do roztworu oksymu l,2-difenylo-1-penten-3-onu (etap 2) (1,0 g, 0,004 mola) w THF (14 ml). Urządzenie reakcyjne osłonięto folią aluminiową Dodano kroplami roztwór jodku potasowego (2,31 g, 0,014 mola) i jodu (1,11 g, 0,0044 mola) w wodzie (8,5 ml) w ciągu 5 minut i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano nasycony roztwór wodorsiarczynu sodowego (10 ml). Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Roztwór octanu etylu wysuszono nad NaSO4, przesączono i zatężono do uzyskania oleju. Oczyszczanie za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym dała izoksazol.
Analiza obliczona dla C17HnNO (249,32): C, 81,90; H, 6,06; N, 5,62.
Stwierdzono: C, 82.08; H, 5,83; N, 5,62.
Etap 4. Wytwarzanie 4-[3-etylo-5-fenyloizoksazolilo]-benzenosulfamidu
Roztwór izoksazolu (etap 3) (14 g, 0,043 mola) w kwasie chlorosulfonowym (15 ml) mieszano 0°C przez 4 godziny. Zimny roztwór bardzo powoli dodano kroplami do wodorotlenku amonowego (100 mL). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano wodorotlenek (100 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 250 ml). Połączone ekstrakty octanu etylu wysuszono nad Na^SO^ przesączono i zatężono co dało substancję stałą. Surową substancję stalą oczyszczono metodą, chromatografii na żelu krzemionkowym co dało sulfonamid w postaci substancji stałej: t.t. 167°C (DSC).
Analiza obliczona dla: C^Hj^O^S: C 62,18; H, 4,91; N, 8,53.
Stwierdzono: C, 62,20; H, 4,75; N, 8,48.
Przykład 2
185 544
4-[3-Izopropylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Tytułowy produkt otrzymano zgodnie z metoda z przykładu 14, zastępując 1-fenylo-2butanon 3-metylo-1-fenylo-2-butanonem: t.t. 205°C (DSC).
Analiza obliczona dla C18H,iN2O3S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18.
Stwierdzono: C, 62,80; H, 5,37; N, 7,89.
Przykład 3
4-[5-Fenylo-3-propyloizoksazol-4-ilo]benzenosułfonamid.
Przez zastąpienie 1-fenylo-2-pentanonem 1-fenylo-2-butanonu w metodzie z przykładu 14, otrzymano tytułowy produkt: t.t. 167°C (DSC).
Analiza obliczona dla C^Hu^O^: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18,
Stwierdzono: C, 62,95; H, 5,51; N, 8,01,
Przykład 4
4- [3 -Etylo-5-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Stosując metodę z przykładu 1, i zastępując paratoluiloaldehydem aldehyd benzoesowy, wytworzono tytułowy materiał: t.t. 191 °C (DSC).
Analiza obliczona dla C18Hi8N2O3S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18,
Stwierdzono: C, 63,06; H, 5,26; N, 8,10,
Przykład 5
185 544
4-[3-Butylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 1-fenylo-2-heksanonu
Bromek bytylomagnezowy (2,0 M in THF, 200 ml, 0,4, mole) dodano kroplami do poddawanej mieszaniu zimnej (-5°C) zawiesiny octanu metylofenylu (9,8 g, 0,065 mola) i HCl N,O-dimetylohydroksylaminy (7 g, 0,072 mola) w 600 ml THF przez 1,5 godziny. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 20 godzin dodano kroplami 1N HCl (100 ml). Po 1,5 godziny dodano wodę (100 ml) i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do oleju. Heksanon oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-butylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu
Przez zastąpienie w metodzie z przykładu 1, 1-fenylo-2-heksanonem 1-fenylo-2-butanonu otrzymano tytułowy produkt: t.t. 150°C (DSC).
Analiza obliczona dla C19H20N2O3S: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86,
Stwierdzono: C, 63,70; H, 5,93; N, 7,75,
Przykład 6
O
4-[3-Metylo-S-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(4-metylofenylo)-3-fenylo-3-buten-2-onu
Roztwór fenyloacetonu (5 g, 37 mmoli), p-toluiloaldehydu (4,5 g, 37 mmoli) i piperydyny (125 mg) w benzenie (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24, godzin. Mieszaninę zatężono i surowy materiał chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymując 3 g pożądanego ketonu w postaci oleju. Materiał ten był odpowiedni do stosowania bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-metylo-S-(4-metylofenylo)-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid. Przez zastąpienie 4-(4-metylofenylo)-3-fenylo-3-buten-2-onem (etap 1) 1,2-difenylo-1-penten-3-onu w metodzie z przykładu 1, otrzymano tytułowy produkt: t.t. 191-193°C.
Analiza obliczona dla C^H^AS (328,39): C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76, Stwierdzono: C, 61,93; H, 4,95; N, 8,36; S, 9,4,0,
Przykład 7
Cl.
SO2NH2
185 544
4-[5-(4-Chlorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(4-chlorofenylo)-fenylo-3-buten-2-onu
Stosując procedurę z przykładu 6, etap 1 powyżej, fenyloaceton (7,9 g, 58 mmoli) poddano reakcji z aldehydem p-chiorobenzoesowym (8,15 g, 58 mmoli) w obecności piperydyny (125 mg) w benzenie (4,0 ml). Surowy materiał oczyszczono przez przekrystalizowanie z etanolu otrzymując 5,5 g (4,5%) pożądanego ketonu w postaci krystalicznej substancji stałej: t.t.l26-127°C.
Analiza obliczona dla C16HnOCl (256,73): C, 74,85; H, 5,10; Cl, 13,81,
Stwierdzono: C, 74,75; H, 5,01; Cl, 13,61,
Etap 2. Wytwarzanie 4-[5-(4-chlorofenylo)-3-metylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu
Przez zastąpienie 4-(4-chlorofenylo)-3-fenylo-3-buten-2-onem (etap 1) 1,2-difenylo-1-penten-3-onu w metodzie z przykładu 1, otrzymano tytułowy produkt (950 mg, 31%): t.t: 194-197°C.
Analiza obliczona dla C11H,3N2O3C1S (34,8,81): C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19,
Stwierdzono: C, 55,16; H, 3,87; N, 7,72; S, 9,33,
Przykład 8
4- [5-(4-Fluorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(fluorofenylo)-3-fenylo-3-buteno-2-onu
Stosując procedurę z przykładu 6, etap 1 fenyloaceton (6,75 g, 50 mmoli) poddano reakcji z aldehydem 4-fluorobenzoesowym (6,25 g, 50 mmoli) w obecności piperydyny (125 mg) w benzenie (4,0 ml). Surowy materiał przekrystalizwano z heksanu otrzymując
7,9 g (66%) pożądanego materiału w postaci krystalicznej substancji stałej, t.t. 88-89°C.
Analiza obliczona dla C-HnFO (24,0,28); C, 79,98; H, 5,4,5,
Stwierdzono: C, 79,66; H, 5,50,
2. WytwW/ania z-fS-U-fluorofenylof-n-metyloizoksazoM-iloJbenzenosulfonamiodu
Przez zastąpienie 4-(4-flunrofenylo)-3tfedyln-y-buten-2-onem (etap 1) 1,2-difenylo-1-pented-y-onu w metodzie z przykładu 1, otrZkmudo tytułowy produkt (225 mg, 4,0%); t.t. 174-175°C.
Analiza obliczona dla CnH13N2FO3S (332,36): C, 57,82; H, 3,94; N, 8,4,3; S, 9,65,
Stwierdzono: C, 57,66; H, 3,84; N, 8,22; S, 9,78,
Przykład 9
H3CO2S
185 544
3-Metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-4-fenyloizoksazol)
Etap 1. Wytwarzanie 4-(4-metylotiofenylo)-fenylo-3-buten-2-onu
Stosując procedurę z przykładu 6, etap 1 fenyloaceton (5 g, 35 mmoli) poddano reakcji z aldehydem 4-metylotio-benzoesowym (5,25 g, 35 mmoli) w obecności piperydyny (125 mg) w benzenie (4,0 ml). Surowy materiał przekrystalizowano z octanu etylu i heksanu otrzymując keton (3 g, 32%): t.t. 67-68°C.
Analiza obliczona dla C17H]6OS (268,38): C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95,
Stwierdzono: C, 75,80; H, 5,91; S, 11,89,
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 4-(4-metylotiofenylo)-3-fenylo-3-buten-2-onu Roztwór ketonu z etapu 1(3 g, 11 mmoli), chlorowodorku hydroksylaminy (765 mg, 11 mmoli) i octanu sodowego (905 mg, 11 mmoli) w etanolu (30 ml) i wodzie (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono dodano wodę (25 ml) i przesączono surowy oksym. Rekrystalizacja z etanolu i wody dała czysty oksym (2,65 g, 85%): t.t. 151-152°C.
Analiza obliczona dla C^H^NOS: C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31,
Stwierdzono: C, 71,96; H, 6,0; N, 4,71; S, 11,45.
Etap 3. Wytwarzanie 5-(4-metylotiofenylo)-4-fenylo-3-metyloizoksazolu
Oksym z etapu 2 (500 mg, 1,7 mmola) poddano reakcji z jodem (4,50 mg, 1,7 mmola) i jodkiem potasowym (1 g, 6 mmoli) w obecności wodorowęglanu sodowego (600 mg, 75 mmoli) w tetrahydrofuran (10 ml) i wodę (10 ml). Surowy materiał chromatografowano na żelu krzemionkowym jako eluent stosując toluen. Wyodrębniony materiał przekrystalizowano z octanu etylu i heksanu otrzymując pożądany izoksazol (4,60 mg, 96%): t.t. 88-90°C.
Analiza obliczona dla C^H^NOS (281,38); C, 72,57; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,40. Stwierdzono: C, 72,19; H, 5,49; N, 4,66; S, 11,79.
Etap 4. Wytwarzanie 3-metylo-5-(4-metylosulfonylofenylo)-4-fenyloizoksazolu W temperaturze pokojowej, do roztworu izoksazolu z etapu 3 (4,50 mg, 1,6 mmola) w tetrahydrofuranie (6 ml) i metanolu (12 ml), dodano kroplami roztwór Oxone® (1,6 g) w wodzie (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono wodą i przesączono. Surowy produkt przekrystalizwano z octanu etylu i heksanu otrzymując czysty sulfon (4,75 mg, 95%); 1.1. 183-185°C.
Analiza obliczona dla C^H^NO^ (313,38): C, 65,16; H, 4,82; N, 4,47; S, 10,23, Stwierdzono: C, 65,06; 4,93; N, 4,31; S, 10,37.
P rzykład 10
4-[3-Metylo-4-fenyloizoksazol-5-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 3-(4-metylosililoetylosulfonylofenylo)-4-fenylo-5-metyłoizoksazolu W atmosferze argonu i -70°C, diizopropyloamid litu wytworzono w tetrahydrofuranie (15 ml) z diizopropyloaminy (850 mg, 8,4, mmola) i n-butylolitu (4,2 ml 1,84, M w THF,
7,7 mmola). W -70°C, dodano roztwór 5-(4-metylosulfonylofenylo)-4-fenylo-3-metyloizoksazolu z przykładu 9 (2,0 g, 6,4, mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml) w ciągu 10 minut i mieszano przez dodatkowe 4,5 minut. Dodano roztwór trimetylosililojodometanu (2,0 g, 9,6 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) chłodząc przez 10 minut, mieszano przez 15 minut i ogrzano do 25°C. Po mieszaniu przez 24, godzin dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu
185 544 i zatężęmu, surow/ eteeei lilowy ocoyszczono za pomimo choomatogbafij na żelukrzemiokowym, jako eluent stosując mieszaniny octanu etylu i toluenu, i otrzymano 2,0 g pożądanego związku. Materiał użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-metylo-4-fenyloisokepzol-5-ilo]-byozenosulfonpmidu
W atmosferze argonu, roztwór eteru sililowego z etapu 1 (2,0 g, 5 mmoli) i fluorku tetra-n-butyloamoniowygo (15 ml 1M w tetrahydrofurpoiy, 15 mmoli) w tetrphydrofUrpoie (16 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano roztwór octanu sodowego (1,85 g,
22,5 mmola) w wodzie (10 ml), a następnie kwas hydroksyl^ino-O-sulfonowy (2,85 g, 25 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i octan etylu, wyodrębniono fazę organiczną i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Wysuszony roztwór przesączono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt chromatografowpoo, jako eluenty stosując mieszaniny octanu etylu i toluenu. Chromptbgrafowpoy produkt prsykrystalizwpoo z octanu etylu i heksanu otrzymując pożądany sulfonamid (1,0 g, 64,%): 1.1. 187-188°C.
Analiza obliczona dla C^H^N^S (314,36): C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20, Stwierdzono: C, 61,19; H, 4,57; N, 8,82; S, 10,23.
Przykład 11
4-[3-Mytylb-5-(3-chlorofenylo)isokspzol-4-ilo] bensenosulfonpmid
Etap 1. Wytwarzanie 4-(3-chlorofeoylo)-3-fyoylo-3-buten-2-onu
Stosując procedurę z przykładu 6, etap 1. fynyloaoeton (5 g, 37 mmoli) poddano reakcji z aldehydem 3-ohlorobensoyeowym (5,25 g, 37 mmoli) w obecności piperydyny (125 mg) w benzenie (30 ml). Surowy keton prsykrystplisowpob z octanu etylu i heksanu otrzymując pożądany keton (5,5 g, 57%): t.t. 91-92°C.
Analiza obliczona dla CnH^ClO (256,73): C, 74,85; H, 5,10,
Stwierdzono: C, 74,67; H, 5,19.
Etap 2. Wytwarzanie oksymu 4-(3-chlorofenylo)-3-fenylo-3-butyo-2-onu
Stosując procedurę z przykładu 9, etap 2. roztwór ketonu z etapu 1 (5,5 g, 20 mmoli), chlorowodorku hydroksyloaminy (1,5 g, 20 mmoli) i octanu sodowego (1,7 g, 20 mmoli) w etanolu i wodzie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Surowy oksym crzekrystalizowpśo z etanolu i wody otrzymując czysty oksym (5 g, 89%); t.t. 161-163°C.
Analiza obliczona dla CuH^ClNO (271,75): C, 70,72; H, 5,19; N, 5,15,
Stwierdzono: C, 70,55; H, 5,25; N, 5,09,
Etap 3. Wytwarzanie 5-(3-chlorofenylo)-4-fenylo-3-metyloizokspzolu
Oksym z etapu 2 (5 g, 18 mmoli) poddano re^cji z jodem (4,7 g, 18 mmoli) i jodkiem potasowym (10,6 g, 63 mmol) w obecności wodorowęglanu sodowego (6,3 g, 74 mmoli) w tetrahydrofur^ie (100 ml) i wodzie (80 ml). Surowy izoksazol przekrystalizowano z octanu etylu i heksanów otrzymując czysty isoksasol (4,8 g, 95%): t.t. 101-103°C.
Analiza obliczona dla C^ClNO (269,73): C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19,
Stwierdzono: C, 71,10; H, 4,.28; N, 5,00.
Etap 4. Wytwarzanie 4-[3-mytylo-5-(3-chlorbfynylo)-izoksasol-4-ilo]benzenosulfonamidu Stosując procedurę z przykładu 1, etap 4 izoksazol z etapu 3 (2 g, 7,4 mmola) poddano reakcji z kwasem chlorosulfonowym (8 ml) i ugaszono wodorotlenkiem amonowym. Surowy
185 544 produkt przekrystalizowano z octanu etylu otrzymując czysty sulfonamid (220 mg): t.t.
176-178°C.
Analiza obliczona dla C16H13C1N2O3S (348,81): C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19,
Stwierdzono: C, 54,60; H, 3,63; N, 7,77; S, 9,21.
Przykład 12
4-[3-Hydroksymetyio-5-fenyioizoksazl-4-ilo]benzenosuifonamid W atmosferze argonu, do zimnego (-70°C) roztworu 4-[3-metyio-5-fenylo-izoksazol-4-ilojbenzenosulfonamidu (500 mg, 1,6 mmola) i tetrametyloetylenodiaminy (560 mg,
4,8 mmol) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano roztwór n-butylolitu (2,6 ml, 1,84 M w heksanie, 4,8 mmola). Mieszaninę ogrzewano do -30°C przez 5 minut i ponownie ochłodzono do -70°C. Dodano roztwór (iR)-(-)-(10-kamforosulfonylo)oksazyrydyny (1 g, 4,5 mmola) w tetrahydrofuranie (5 ml). Po mieszaniu w -70°C przez 10 minut, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono zatężono. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaniny acetonu i heksanu. Chromatografowany produkt przekrystalizwano z octanu etylu i heksanu otrzymując 90 mg pożądanego alkoholu: t.t. 198-200°C.
Analiza obliczona dla C16H,1N2O4S (330,36): C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48; S, 9,71, Stwierdzono: C, 58,18; H, 4,51; N, 8,14; S, 9,58,
Przykład 13
Kwas 4-(4-aminosulfonyiofenyio)-5-fenylo-izoksazolo-3-octowy W atmosferze argonu, do zimnego (-70°C) roztworu 4-[3-metylo-5-fenyioizoksazoi-4-ilojbenzenosulfonamid, przykład 13 (500 mg, 1,6 mmola) i tetrametyloetylenodiaminy (5 ml) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano roztwór n-butylolitu (2,6 ml, 1,84 M w heksanie,
4,8 mmola) pi^^^ 5 minut. Mieszaninę redakcyjną ogrzewano do 5 minut i ponownie ochłodzono do -70°C. Przez mieszaninę barbotowano dwutlenek węgla w ciągu 10 minut i ogrzewano do temperatury 25°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1M kwasu solnego i wyekstrahowano octanem etylu. Organiczną fazę wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatęźono. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym jako eluenty stosując mieszaniny octanu etylu i toluenu zawierającego 1% kwas octowy i otrzymano 4,5 mg pożądanego kwasu karboksylowego w postaci szkła.
185 544
Analiza obliczona dla C17HuN2O5S (358,37): C, 56,98; H, 3,94; N, 7,82; S, 8,95,
Stwierdzono: C, 56,65; H, 4,09; N, 7,61; S, 9,11.
Przykład 14
3- Metylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazol
Etap 1. Wytwarzanie 4-fenylo-3-(4-metylotiofenylo)-3-buten-2-onu
4- Metylotiofenyloaceton zsyntezowano zgodnie z procedurąG.Y. Lesher'a opisroą. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4517192, styczeń 31, 1983, Stosując procedurę z przykładu 6 (etap 1), 4-metylotiofenyloaceton (11,2 g, 62 mmoli) poddano reakcji z aldehydem benzoesowym (6,6 g, 62 mmoli) w obecności piperydyny (150 mg) w benzenie (75 ml). Surowy materiał chromatografowano jako eluent stosując mieszaniny octanu etylu i heksanu i otrzymano pożądanego keton w postaci krystalicznej substancji stałej (14, g, 82%): t.t. 91-93°C.
Analiza obliczona dla CnH,6OS (268,38): C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95,
Stwierdzono: C, 76,15; H, 6,08; S, 11,79.
Etap 2. Wytwarzanie 3-metylo-4-(4-meΐylodulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazolu
Przez zastąpienie 4-fenylo-3-(4-metylotiofenylo)-3-buten-2-onem 4-(4-metylotihfenylo)-3-fenylo-3-buten-2-onu w metodzie z przykładu 9 , tytułowy produkt otrzymano (250 mg, 79%): t.t. 144-145°C.
Analiza obliczona dla C17HI5NO3S (313,38): C, 65,16; H, 4,82; N, 4,4,7; S, 10,23,
Stwierdzono C, 65,26; H, 4,78; N, 3,99; S, 10,22.
Przykład 15
4-[3-(2-(z^-^<^ł^l<^^<hfel^;^l<h)^^^ł^;y(^:r<^?k‘^;ye^ylo]-5-:^'el^;yloi;z^l^^ίaz<^l--^-^:iilh)ł^<^l^^^^<^^ulfchnamidu
W atmosferze argonu, do zimnego (-70°C) roztworu 4-[3-metylo-5-fenyloizokdazol-4-ilo]benzenodulfonamidu (250 mg, 0,8 mmola) i tetrametyloetylenodiaminy (277 mg, 2,4 mmola) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano n-butylolit (1,3 ml, 1,84 M w heksanie, 2,4 mmola). Roztwór ogrzewano do -40°C przez 15 minut, ponownie ochłodzono do -70°C i dodano roztwór aldehydu 4-chlorobenzoedoweso (337 mg, 2,4, mmola) w tetrahydrofuranie (3 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury pokojowej przez 30 minut, wlano do wody (25 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym jako eluent stosując mieszaniny acetonu
185 544 i heksanu, otrzymano 165 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej substancji stałej:
t.t. 165-167°C.
Analiza obliczona dla C23H1iClN2O4S (454,93): C, 60,72; H, 4,21; N, 6,16; S, 7,05,
Stwierdzono: C, 60,33; H, 4,34; N, 5,87; S, 6,74.
Przykład 16
SO2CH3
3-Etylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazol
Etap 1. Wytwarzanie of N-metoksy-N-metylo-4-(metylotio)-benzenosulfonamidu
Do roztworu kwasu 4-(metylotio)fenylooctowego (18,3 g, 0,100 mola) w chlorku metylenu (200 ml) dodano porcjami 1, Γ-karbonylodiimidazol (16,3 g, 0,100 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i dodano chlorowodorek N,O-dimetylohydroksylaminy (9,8 g, 0,100 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, rozcieńczono eterem (500 ml) i przemyto kolejno IN kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i przesącz zatężono pod próżnią otrzymując 20,9 g N-metoksy-N-metylo-4-(metylotio)-benzenosulfonamidu w postaci jasnego oleju (93%).
Etap 2. Wytwarzanie 1-(4-metylotiofenylo)-2-butanonu
Do roztworu bromku etylomagnezowego (29 ml, 1,0 M roztwór w tetrahydrofuranie, 0,029 mola) szybko dodano roztwór N-metoksy-N-metylo-4-metylotio)benzensulfonamidu z etapu 1 (2,15 g, 9,5 mmola) w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w -10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 10 minut, a natępnie ogrzewano do temperatury pokojowej prze 1 godzinę. Reakcję ugaszono 100 ml 5% wodorsiarczanem potasowym i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono otrzymując butanon (1,4, g, 76%) w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizował podczas stania: t.t. 39-41°C.
Analiza obliczona dla CnHuOS: C, 68,00; H, 7,26; S, 16,50,
Stwierdzono: C, 68,10; H, 7,38; S, 16,27.
Etap 3. Wytwarzanie 2-(4-metylotiofenylo)-1-fenylo-1-penten-3-onu
Mieszaninę 1(4-metylotiofenylo)-2-butanonu z etapu 2 (9,74, g, 50 mmoli), aldehydu benzoesowego (5,85 g, 55 mmoli) i piperydyny (0,5 ml) w toluenie (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z łapaczem skroplin Dean-Stark'a przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między dichlorometan i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem chlorku amonowego, wodą i solanką wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Surowy pentenon przekrystalizowano z octanu etylu i heksanu otrzymując 8,64 g
2-(4-metylotiofenylo)-1-fenylo-1-penten-3-onu (60%) w postaci jasnożółtych kryształów: t.t. 98-99°C.
Analiza obliczona dla C18H18OS: C, 76,56; H, 6,42; N, 11,35,
Stwierdzono: C, 76,58; H, 6,17; N, 11,35,
Etap 4. Wytwarzanie oksymu 2-(4-metylotiofenylo)-1-fenylo-1-penten-3-onu
Do zawiesiny pentenonu z etapu 3 (8,6 g, 0,031 mola) w 100 ml w etanolu dodano roztwór octanu sodowego (2,5 g, 0,031 mola) w 10 ml wody, a następnie chlorowodorek hydroksylaminy (2,1 g, 0,031 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warun185 544 kach powrotu skroplin przez 4, godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozdzielono międ2y octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono i surowy przekrystalizowano z octanu etylu i heksanu otrzymując 2,28 g oksymu (25%) w postaci żółtych kryształów: t.t. (DSC)
174-177°C.
Analiza obliczona dla C^H^NOS: C, 72,69; H, 6,44; N, 4,71; S, 10,78,
Stwierdzono: C, 72,52; H, 6,23; N, 4,58; S, 10,63.
Etap 5. Wytwarzanie 3-etylo-4-(4-metylotiofenylo)-5-fenyloizoksazolu
Do roztworu oksymu z etapu 4, (2,21 g, 0,0074, mola) w 25 ml tetrahydrofuranu dodano roztwór wodorowęglanu sodowego (2,62 g, 0,031 mola) w 20 ml wody, a następnie roztwór jodku potasowego (4,56 g, 0,028 mola) i jodu (2,07 g, 0,0082 mola) w 30 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę poddano działaniu 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu potasowego wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczna przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 5:95) i otrzymano 2,1 g (96%) izoksazolu w postaci brązowawej substancji stałej: t.t.(DSC) 85-87°C.
Analiza obliczona dla CuHnNOS: C, 73,19; H, 5,80; N: 4,74; S, 10,85,
Stwierdzono: C, 73,03; H, 5,49; N, 4,55; S, 10,86.
Etap 6. Wytwarzanie 3-etyło-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoskazolu Do roztworu izoksazolu z etapu 5 (1,88 g, 6,4 mmola) w 50 ml metanolu dodano roztwór Oxone® (7,82 g, 0,0127 mola) w 35 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono 500 ml wody. Osad przesączono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/aceton, 1:1) otrzymując 1,3 g (83%) 3-etylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazolu w postaci białej substancji stałej: t.t.(DSC) 130-131 °C.
Analiza obliczona dla C^HuNOjS: C, 66,03: H, 5,23: N, 4,.28: S, 9,79,
Stwierdzono: C, 66,07: H, 5,20: N, 4,28: S, 9,85.
Przykład 17
4-[3-Etylo-5-(4-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Etap 1. Wytwarzanie 3-etylo-5-(4-fluorofenylo)-4-fenyloizoksazolu
Przez zastąpienie aldehydem 4-fluorobenzoesowym aldehydu benzoesowego oraz
1-fenylo-2-butanonem 1-(4-metylotiofenylo)-2-butanonu w metodzie z przykładu 16 (etapy
3-5), otrzymano izoksazol w postaci żółtej substancji stałej (9,5 g, 95%): t.t. 61-63°C.
Analiza obliczona dla C,7H14FNO: C, 76,39; H, 5,28; N, 5,24.
Stwierdzono: C, 75,75; H, 4,98; N, 5,06,
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-etylo-5-(4-fluorofenylo)-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamidu
W 0°C, do izoksazolu z etapu 1 (4,83 g, 0,018 mola) powoli dodano kwas chlorosulfonowy (20 ml). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut i 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie dodano do zimnego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego w ciągu 4,0 minut. Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką, wysuszono nad
185 544 siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan, 3:7) otrzymując sulfonamid w postaci białej substancji stałej (3,5 g, 56%): t.t.(DSC) 171-172°C.
Analiza obliczona dla C17H.15FN2(O,S: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26,
Stwierdzono: C, 58,75; H, 4,43; N, 7,99; S, 9,42,
Przykład 18
so2nh2
4-[3-Etylo-5-(3-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid
Przez zastąpienie aldehydem 3-fluorobenzoesowym aldehydu 4-fluorobenzoesowego w metodzie z przykładu 17, otrzymano izoksazol w postaci żółtej substancji stałej (0,97 g, 34,%): t.t. (DSC) 152-154,°C.
Analiza obliczona dla C17H15FN2O3S: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26,
Stwierdzono: C, 58,58; H, 4,39; N, 7,88; S, 9,27.
Przykład 19
4- [3-Etylo-5t(3-metylofenylofinoksazol-s-ilolbenzenonulfnnsmid
Przez zastąpienie aldehydem 3-metylobenzofsowom aldehydu 4-fluorobfnzoesowego w metodzie z przykładu 17, otrzymano izoksazol w postaci żółtej substancji stałej (2,4,5 g, 38%): t.t. (DSC) 80-83°C.
Analiza obliczona dla C,8H,1N2O3S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36,
Stwierdzono: C, 62,71; H, 5,25; N, 8,16; S, 9,56.
Przykład 20
SO2NH2
185 544
4- [3-Etylo-5t-2-fluorofenylo)-okknazol-4-in)]btnneboou-fonamid
Przez zastąpienie aldehydem 2-flunrobedzoesowym aldehydu 4-fluorobedzoesowego w metodzie z przykładu, otrzymano izoksazol w postaci żółtej substancji stałej (1,25 g, 34%):
t.t.(DSC) 150-151°C.
Analiza obliczona dla C11H11FN2O3S:C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26,
Stwierdzono: C, 58,88; H, 4,48; N, 8,01; S, 9,52.
Niżej przedstawiono ocenę biologiczną nowych związków
Test karαgenioowy obrzęku poduszki łapy szczura
Test karagenioowy obrzęku poduszki łapy szczura przeprowadzono stosując zasadniczo takie same materiały, odczynniki i procedury jak zostały opisane przez Wintera i wsp. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., lll, 544 (1962)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawley wyselekcjonowano w ten sposób, że średni ciężar ciała w każdej grupie był możliwie jak najbardziej zbliżony. Szczury głodzono ze swobodnym dostępem do wody przez okres dłuższy niż szesnaście godzin bezpośrednio przez testem. Szczurom podano doustnie (1 ml) związek w stanie zawiesiny w nośniku, zawierający 0,5% metylocelulozy i 0,025% środka powierzchniowo czkdoego, lub sam tylko nośnik. Jedną godzinę później wstrzyknięto podskórnie w podeszwę 0,1 ml mieszaniny 1% roztwór karagenmy 0,9% jałowa solanka i mierzono objętość nastrzykdiętej stopy za pomocą pletyzmometru podłączonego do przetwornika ciśnieniowego z wskaźnikiem cyfrowym. W trzy godziny po wstrzyknięciu karagenidk ponownie mierzono objętość stopy. Średni obrzęk stopy w grupie zwierząt, którym podano lek porównywano z grupa zwierząt, której podano placebo (Ottemess and Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, w Non-steroidal Adti-Idflammαtork Drugs, (J. Jambardino, wyd. 1985)). Hamowanie w % wyrażono jako % zmniejszania objętości łapy kontrolnej oznaczonej w tym postępowaniu i dane dla wybranych związków według wynalazku podsumowano w tabeli I.
Test wywołanego kαrαgediną znieczulenia szczura
Test wywołanego karageniną znieczulenia szczura przeprowadzono stosując zasadniczo takie same materiały, odczynniki i procedury jak zostały opisane przez Hargreaves i wsp., (Pain, 32, 77 (1988)). Samce szczurów szczepu Sprague-Dawlek poddano działaniu w sposób podobny do wyżej opisanego testu karagedinnwego obrzęku podeszwy łapy szczura. Trzy godziny po wstrzyknięciu karagedidy, szczury umieszczono w specjalnej pleksiglasowej klatce z przezroczystą podłogą wyposażoną w lampę o wysokim natężeniu światła jako źródła promienia cieplnego, która nadaje się do umieszczenia pod podłogą. Po dwudziestominutowym okresie początkowym, rozpoczęto pobudzanie termiczne albo na nastrzyknięitą stopę lub naprzeciwstroimąnie dastrzykniętą stopę. Fotokomórka wyłączała wyłącznik czasowy lampy gdy światło zostało przerwane przez cofiiięcie stopy. Mierzono czas, w którym szczur wycofywał swoją stopę. Czas utajenia spowodowany cofnięciem w sekundach mierzono dla grupy kontrolnej i grupy której podano lek, i w ten sposób określano czas hamowania przeczulicy bólowej stopy. Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
Przykład Znieczulenie % Hamowania przy 30 mg/kg
1 27
Ocena aktywności in vitro COX-.1 i COX-2
Związki według wynalazku wykazują hamowanie in vitro COX-2. Zilustrowane w przykładach hamowanie aktywności COX-2 dla związków według wynalazku wykonano następującymi metodami.
a. Wytwarzanie rekombincaitowych baculowiinsów CO'X
Rekombinadtowe COX-1 i COX-2 wytworzono w sposób opisany przez Gierse'a i wsp. [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Fragment 2,0 kb zawierający rejon kodujący ludzki lub mysi COX-1, względnie ludzki lub mysi COX-2 klonowano w miejscu BamH1 baculowirusa wektora przenoszenia pVL1393 (lovitroged) w celu wytworzenia wektorów przenoszenia baculowirusa dla COX-1 i COX-2, w sposób podobny do metody opisanej przez D.R-O'Reiliy i wsp. (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombidαdtowe
185 544 baculowirusy wyodrębniono przez transfekcję 4 pm DNA wektora przenoszenia baculowirusów do owadzich komórek SF9 (2x108) razem z 200 mg linearyzowanego plazmidu DNA baculowirusa, za pomocą metody fosforanu wapnia. Patrz M.D. Summers i G.E. Smith, A manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinantowe wirusy oczyszczono przez trzykrotne oczyszczanie łysinOowe i wytworzono zbiór wirusów o wysokim mianie(107-108 jednostek łysinkowych/ml). W przypadku produkcji na dużą skalę komórki owadzie zakażono w 10 1 kadziach fermentacyjnych (0,5x106 ml) rekombinantowym zbiorem baculowiusów, których różnorodność zakażenia wynosiła 0,1. Po 72 godzinach komórki odwirowano i granulkę komórek homogenizowano w pożywce Tris/sacharoza (50 mM: 25%, pH 8,0) zawierającej 1% 3-[(3-cholamidopropylo)dimetyloamonio]-1-propanosuifonianu (CHAPS). Homogenat odwirowano przy 10000xG przez 30 minut i otrzymany supernatant zmagazynowano w -80°C przed poddaniu próbie oznaczenia aktywności COX.
b. Oznaczanie aktywności COX-1 i COX-2.
Aktywność COX oznaczono jako tworzenie się PGE2/(ig białka/czas stosowany w teście ELISA dla wykrycia uwalniania się prostaglandyny. CHAPS - rozpuszczające membrany komórek owadzich zawierających odpowiednie enzymy COX inkubowano w buforze fosforanu potasowego (50 mM, pH 8,0) zawierającym epinefrynę, fenol i hem z dodatkiem kwasu arachidonowego (10 pM). Związki inkubowano wstępnie z enzymem przez 10 -20 minut przed dodaniem kwasu arachidonowego. Jakakolwiek reakcja między kwasem arachidonowym i enzymem była zatrzymywana po dziesięciu minutach w 37°C/temperatura pokojowa przez przeniesienie 40 pl mieszaniny reakcyjnej do 160 ul buforu ELISA i 25 pM indometacyny. Utworzoną PGE2 zmierzono za pomocą standardowej technologii ELISA (Cayman Chemical). Wyniki przedstawiono w tabelo II.
Tabela II
Przykład COX-2 ID50 pM COX-1 ID50 pM
1 <0,1 100
2 0,1 59
3 3,1 >100
4 2,1 >100
5 0,6 >100
6 8,7 >100
7 4,7 >100
8 5,2 >100
9 5,3 >100
10 0,2 56
11 8,4 >100
12 79 >100
13 69,5 >100
14 46 >100
15 0,1 >100
16 0,3 >100
17 <0,1 41
18 1,3 >100
19 0,5 76
20 <0,1 26
Biologiczne paradygmaty testowania hamującej aktywności tych związków znajdują się w publikacji WO 95/13076, opublikowanej 18 maja 1995r.
Niniejszy wynalazek obejmuje klasę środków farmaceutycznych zawierających związki aktywne w tej złożonej terapii w połączeniu z jednym lub wieloma nietoksycznymi, farma185 544 ceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami i/lub środkami pomocniczymi (ogólnie, w tym opisie, nazywanymi materiałami „nośnikowymi”) i, w razie potrzeby, innymi składnikami aktywnymi. Związki aktywne według wynalazku można podawać w jakikolwiek odpowiedni sposób, korzystnie w postaci środka farmaceutycznego dostosowanego do tego sposobu podawania i w skutecznej dawce dla zamierzonego leczenia. Związki aktywne i środki farmaceutyczne, na przykład, można podawać doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci, na przykład, tabletki, kapsułki, zawiesiny lub płynu. Środek farmaceutyczny, korzystnie, sporządza się w postaci jednostki dawkowej zawierającej określoną, ilość składnika aktywnego. Składnik aktywny można również podawać przez wstrzyknięcie, w postaci kompozycji, w której można stosować odpowiedni nośnik lub, na przykład, solankę lub wodę.
Ilość podawanych związków terapeutycznie aktywnych i reżim dawkowania w leczeniu stanu chorobowego zależy od wielu czynników, w tym wieku, wagi, płci i stanu medycznego poddawanego leczeniu osobnika, ostrości stanu chorobowego, sposobu i częstości podawania oraz konkretnego związku stosowanego, a więc może być bardzo szeroka Środki farmaceutyczne mogą zawierać składniki aktywne w zakresie od 0,1 do 2000 mg, korzystnie w zakresie 0,5 do 500 mg, a najkorzystniej między 1 i 100 mg. Odpowiednia dawka dzienna może wynosić 0,01 do 100 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie między 0,5 i 20 mg/kg ciężaru ciała, a najkorzystniej między 0,1 do 10 mg/kg ciężaru ciała. Ta dawka dzienna może być podawana w jednej do czterech dawek dziennie.
W przypadku łuszczycy i innych stanów skórnych, może on być podawany w postaci preparatu związków według wynalazku do podawania miejscowego, na powierzchnię dotknięta chorobą, dwa do czterech razy dziennie.
W przypadku zapaleń oka lub innych zewnętrznych tkanek, np. ust i skóry, środki farmaceutyczne korzystnie podaje się w postaci maści lub kremu do podawania miejscowego, względnie w postaci czopka, zawierającego składniki aktywne w całkowitej ilości środka, na przykład, 0,075 - 30% wagowo/wagowych, korzystnie 0,2 - 20% wagowo/wagowych, a najkorzystniej 0,4 - 15% wagowo/wagowych. W przypadku sporządzania maści, składniki aktywne można przygotowywać w postaci kremu z parafinowym lub mieszającym się z wodą podłożem maści. Alternatywnie, składniki aktywne można sporządzać w postaci kremu z podłożem kremu typu olej w wodzie. W razie potrzeby, faza wodna podłoża kremu może obejmować, na przykład, co najmniej 30% wagowo/wagowych alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy/ butano-1,3-diol, mannit, sorbit, gliceryna, glikol polietylenowy i mieszaniny takich związków. Środek do podawania miejscowego może korzystnie zawierać związek, który poprawia absorpcję lub przenikanie składnika czynnego przez skórę lub inną dotkniętą chorobą powierzchnią. Przykłady takich środków poprawiających dermatologiczne przenikanie obejmują dimetylosulfotlenek i pokrewne analogi. Związki według wynalazku można podawać za pomocą urządzenia do podawania przeskórnego. Korzystnie podawanie miejscowe można przeprowadzać stosując albo plaster ze zbiornikiem i porowatą membraną lub stałą matrycę. W każdym przypadku substancja aktywna uwalnia się ze zbiornika przez membranę w sposób ciągły lub w postaci mikrokapsułek, do przylepnego składnika aktywnego, który styka się ze skórą lub śluzówką odbiorcy. Jeśli składnik aktywny absorbowany jest przez skórę, odbiorcy podaje się kontrolowany i ustalony przepływ składnika aktywnego. W przypadku mikrokapsułek, środek kapsułkujący można spełniać funkcję membrany.
Fazę olejową w emulsjach według wynalazku może sporządzać ze znanych składników w znany sposób. Podczas gdy faza może zawierać jedynie środek emulgujący, to może on zawierać mieszaninę co najmniej jeden środek emulgujący z tłuszczem lub olejem albo zarówno z tłuszczem i olejem. Korzystnie, hydrofitowy środek emulgujący jest ujęty razem z lipofilowym środkiem emulgującym, który działa jako stabilizator. Korzystnym jest dosowanie zarówno oleju jak i tłuszczu. Srodek(-ki) emulgujący(-e), razem lub bez stabilizatora(-ów) uzupełnia, tak zwany, emulgowany wosk i wosk razem z olejem i tłuszczem tworzy tak zwaną emulgowaną podstawę maści, która tworzy dyspergowaną fazę olejową preparatów w postaci kremu. Odpowiednie środki emulgujące lub stabilizatory emulsji do stosowania w środkach według wynalazku obeemują między innymi, środki o nazwie Tween 60, Span 80, alkohol cetostearynowy, alkohol mirystynowy, monostearynian gliceryny i laurylodiarązan sodowy.
185 544
Wybór odpowiednich olei lub tłuszczów do sporządzania preparatów opiera się na osiągnięciu pożądanych właściwości kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność związku w wielu olejach, które prawdopodobnie będą użyte w farmaceutycznych środkach emulsyjnych, jest bardzo mała A więc, krem powinien być niemazistym, nieplamiącym i dającym się sprać produktem, o odpowiedniej konsystencji w celu uniknięcia przeciekania z tubek lub innych pojemników. Można stosować mono- lub dwuzasadowe estry alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak di-izoadypinian, stearynian izocetylowy, diester kwasów tłuszczowych pochodzących z oleju kokosowego i glikolu propylenowego, mirystynian izopropylowy, oleinian decylowy, palmitynian izopropylowy, stearynian butylowy, palmitynian 2-etylohekśylowy lub mieszanki estrów o rozgałęzionych łańcuchach. W zależności od wymaganych właściwości, można je stosować pojedynczo lub w postaci mieszanek. Alternatywnie, można stosować lipidy o wysokich temperaturach topnienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina, względnie inne oleje mineralne.
Preparaty odpowiednie do podawania miejscowego do oka obejmują krople do oczu, w których składniki aktywne rozpuszcza się lub zawiesza w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w wodnym rozpuszczalniku dla składników aktywnych. Przeciwzapalne składniki aktywne, korzystnie, są obecne w preparatach w stężeniu 0,5 - 20%, korzystnie 0,5 - 10%, a zwłaszcza około 1,5% wagowo/wagowych.
Dla celów terapeutycznych, związki aktywne w środkach według wynalazku są zazwyczaj łączone z jednym lub wieloma środkami pomocniczymi odpowiednimi do wskazanego sposobu podawania. W przypadku podawania doustnego, związki można mieszać z laktozą, sacharozą, proszkiem skrobiowym, estrami celulozy z kwasami alifatycznymi, alkilowymi estrami celulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezowym, tlenkiem magnezowym, solami sodowymi lub wapniowymi kwasu fosforowego i kwasu siarkowego, żelatyną, gumą arabska, alginianem sodowym, poliwinylopirolidonem i/lub polialkoholem winylowym i następnie tabletkuje się lub kapsułkuje w celu zapewnienia dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać środki służące do kontrolowanego uwalniania, jakie można zapewnić w dyspersjach związku aktywnego hydroksypropylornetyloceluloza. Środki do podawania pozajelitowego mogą być w postaci wodnych lub niewodnych izotonicznych, jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania. Roztwory te i zawiesiny można sporządzać z jałowych proszków lub granulek mających jeden lub wiele nośników lub rozcieńczalników wymienionych przy omawianiu środków do podawania doustnego. Związki można rozpuszczać w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z nasion bawełny, oleju z orzeszków ziemnych, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodowym i/lub różnych buforach. W technice farmaceutycznej dobrze i szeroko znane są inne środki pomocnicze i sposoby podawania.
Poniższy przykład ilustruje typowy sposób wytwarzania dawki jednostkowej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, odpowiedniej do podawania ogólnoustrojowego.
Stosowane określenie substancja czynna (S.C.) dotyczy związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Przykład 21. Tabletki powlekane
Mieszaninę 100 g S.C., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie, dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Następnie, do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Do mieszaniny tej dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do otrzymanej mieszaniny dodano
2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowa pochodna podstawionego izoksazolu o wzorze (IV) w którym R9 jest wybrany z grupy obejmującej C1_6alkil, karboksyC16alkil, C1-alkoksykarbonyloC16alkil, C1_6alkoksyC1.6alkoksyC1_6alkil, hydroksyl-alkil i feny-C-alkil;
w którym R10 jest 1-5 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, C-alkil, chlorowcoCi-alkil, atom chlorowca i Ć-alkoksyl; i w którym Rn jest wybrany z grupy obejmującej metyl i grupę aminową; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R9 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, izobulyl, pentyl, izopentyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, karboksypropyl, karboksymetyl, karboksyetyl, karboksybutyl, karboksypentyl, metoksykarbonylometyl, metoksykarbonyloetyl, metoksyetoksymetyl, hydroksymetyl, hydroksypropyl, hydroksyetyl i fenyloCi-alkil wybrany z grupy obejmującej benzyl i fenyloetyl, przy czym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, w położeniu dającym się podstawić, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, metylem i metoksylem;
w którym Ri oznacza 1-5 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, fluorometyl, difluorometyl, trifiuorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, trichlorometyl, pentafluoroetyl, heptafluoropropyl, fluorometyl, difluoroetyl, difluoropropyl, dichloroetyl, dichloropropyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, metoksyl, etoksyl, propoksyl, n-butoksyl, pentoksyl i metylenodioksyl; i w którym Ru oznacza metyl lub grupę aminową;
3- ety]o-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazol;
4- [3-etylo-5-(4-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etylo-5-(3-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etylo-5-(3-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid; i
4-[3-etylo-5-(2-fluorofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfbnamid;
3-metylo-4-(4-metylosulfonylofenylo)-5-fenyloizoksazol;
185 544
4-[3-[2-(4-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo)-5-fenylo-izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
3. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmujące związki
4-[3-etylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-izopropylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5-fenylo-3-propylizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-etylo-5-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-butylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-(4-metylofenylo)izoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4- [5-(4-chłorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[5- (4-fluorofenylo)-3-metyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid;
4-[3-metylo-5-(3-chlorofenylo)izoksazol-4-ilojbenzenosulfonamid;
4-[3-hydroksymetylo-5-fenyloizoksazol-4-ilo]benzenosulfonamid; kwas 4-(4-aminosulfonylofenylo)-5-fenylo-izoksazolo-3-octowy;
4. Środek anany nośnik i/luik substancje pomoconicze or;z substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionego izoksazolu o wzorze (IV)
IV w którym R9jest wybrany z grupy obejmującej Ci-alkil, k^boksyCi^alkil, C,.6alkoksykarbonyloC^alkil, Cl·6plkokeyCl..6plkoksyC,..6plkil, hydroksyCi^alkil i fenyloC^alkil;
w którym R jest 1-5 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom wodoru, C,.6alkil, chlorowcoCi6alkil, atom chlorowca i Ci-alkoksyl; i w którym R jest wybrany z grupy obejmującej metyl i grupę aminową; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól takiego związku.
PL96351239A 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny PL185544B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
PCT/US1996/001869 WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-02-12 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL185544B1 true PL185544B1 (pl) 2003-05-30

Family

ID=27011981

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321814A PL185510B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
PL96351239A PL185544B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321814A PL185510B1 (pl) 1995-02-13 1996-02-12 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5859257A (pl)
EP (1) EP0809636B1 (pl)
JP (2) JP3267300B2 (pl)
CN (2) CN1107058C (pl)
AT (1) ATE223390T1 (pl)
AU (1) AU699593B2 (pl)
BR (1) BR9607035A (pl)
CA (1) CA2212836C (pl)
CZ (1) CZ293211B6 (pl)
DE (3) DE69623444T2 (pl)
DK (1) DK0809636T3 (pl)
ES (1) ES2183935T3 (pl)
FI (1) FI120736B (pl)
HK (1) HK1058004A1 (pl)
LU (1) LU91024I2 (pl)
NL (1) NL300128I2 (pl)
NO (2) NO312066B1 (pl)
NZ (2) NZ302586A (pl)
PL (2) PL185510B1 (pl)
PT (1) PT809636E (pl)
RO (1) RO119946B1 (pl)
RU (1) RU2200158C2 (pl)
WO (1) WO1996025405A1 (pl)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
DK0888127T3 (da) * 1996-02-13 2002-04-08 Searle & Co Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
BR9711151A (pt) * 1996-08-14 1999-08-17 Searle & Co Forma cristalina de 4-¬5-metil-3-fenilsoxazol-4-il¾benzenossulfonamida
DK0932402T3 (da) 1996-10-15 2004-11-08 Searle Llc Metode til anvendelse af cyclooxygenase-2-inhibitorer ved behandling og forebyggelse af neoplasi
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
UA68348C2 (en) * 1997-04-18 2004-08-16 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU8127298A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Nippon Soda Co., Ltd. Isoxazole compounds, process for the preparation thereof, and insecticides and acaricides
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
WO2000008001A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
JP2002522422A (ja) 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
CA2362816C (en) * 1999-12-08 2007-02-06 Pharmacia Corporation Valdecoxib compositions
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
CZ300745B6 (cs) * 1999-12-22 2009-07-29 Pharmacia Corporation Kompozice inhibitoru cyklooxygenázy-2 s dvojím uvolnováním
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
US20020009421A1 (en) * 2000-06-01 2002-01-24 Wilder Karol J. Therapy following skin injury from exposure to ultraviolet radiation
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DK1303265T3 (da) 2000-07-20 2007-11-12 Lauras As Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (pl) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
JP2004522754A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ファルマシア・コーポレーション 月経困難症の治療および予防のための組み合わせ治療としてシクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤および性ステロイドを使用する方法
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
EP1285914B1 (en) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030105334A1 (en) * 2001-10-02 2003-06-05 Letendre Leo J. Method for preparing benzenesulfonyl compounds
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
AU2003207055A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel drugs for external use
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050171358A1 (en) * 2002-03-07 2005-08-04 Noriko Shimozono Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri-and horticultural fungicide
IL163951A0 (en) * 2002-04-05 2005-12-18 Cadila Healthcare Ltd New heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
EP1515703A1 (en) 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
BR0312943A (pt) * 2002-07-17 2005-07-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico de matriz metaloproteinase-13 com um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 que não é celecoxib ou valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
MXPA05000754A (es) * 2002-07-17 2005-04-19 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2003267231A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2003238668A1 (en) 2003-04-04 2004-10-25 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of valdecoxib
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
AU2004237438B2 (en) * 2003-05-07 2011-01-20 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
HUP0302219A2 (hu) * 2003-07-16 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
ES2321535T3 (es) 2004-12-23 2009-06-08 Glaxo Group Limited Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandinas.
ATE538118T1 (de) 2004-12-28 2012-01-15 Aska Pharm Co Ltd Pyrimidinylisoxazolderivat
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP2044957A4 (en) 2006-06-28 2011-01-05 Aska Pharm Co Ltd TREATMENT AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
EP2036905B1 (en) 2006-06-28 2012-12-12 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivative
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
RS51940B (en) 2006-12-22 2012-02-29 Recordati Ireland Limited Combined TH2δ LIGANAD THERAPY AND NSAID FOR LOWER URINARY TRACT DISORDERS
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
EP2123255B1 (en) 2007-02-16 2013-05-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing fine particle oil-based suspension
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
TWI365071B (en) * 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009132172A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline compounds and their use to suppress inflammation or treat inflammatory disease
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2011004125A (es) * 2008-10-21 2011-05-19 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 de arilo y usos de los mismos.
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
JP5815029B2 (ja) 2010-07-09 2015-11-17 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド カルシウムチャネル遮断薬としてのテトラゾール化合物
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
CN104193694B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
AU2018210393A1 (en) 2017-01-20 2019-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
CN109970673B (zh) * 2017-12-28 2021-02-19 北京康派森医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
CN108129411A (zh) * 2017-12-28 2018-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法
RU2684322C1 (ru) * 2017-12-29 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN110357824A (zh) * 2019-06-10 2019-10-22 中山大学 [3,5-二取代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物及制备方法和应用
EP4225384A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Reiley Pharmaceuticals, Inc. Coxib-derived conjugate compounds and methods of use thereof
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
CA2102209C (en) * 1991-05-01 1997-11-18 Takashi Shindo Novel isoxazole derivative and salt thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
WO1994017059A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
NO312066B1 (no) 2002-03-11
EP0809636A1 (en) 1997-12-03
PL185510B1 (pl) 2003-05-30
DE10399017I2 (de) 2006-04-27
NZ336369A (en) 2005-04-29
ATE223390T1 (de) 2002-09-15
CN1107058C (zh) 2003-04-30
CN1181075A (zh) 1998-05-06
HK1058004A1 (en) 2004-04-30
BR9607035A (pt) 1997-11-04
JPH11503722A (ja) 1999-03-30
NO2003005I2 (no) 2007-12-11
LU91024I2 (fr) 2003-08-04
RU2200158C2 (ru) 2003-03-10
CN1442139A (zh) 2003-09-17
WO1996025405A1 (en) 1996-08-22
NO973711D0 (no) 1997-08-12
DK0809636T3 (da) 2003-01-06
CA2212836C (en) 2003-08-12
NO973711L (no) 1997-10-06
DE69623444T2 (de) 2003-06-05
NZ302586A (en) 1999-08-30
NL300128I1 (nl) 2003-07-01
CN1214790C (zh) 2005-08-17
JP3267300B2 (ja) 2002-03-18
FI973292A0 (fi) 1997-08-11
NL300128I2 (nl) 2003-09-01
DE69623444D1 (de) 2002-10-10
FI120736B (fi) 2010-02-15
AU4867196A (en) 1996-09-04
PL321814A1 (en) 1997-12-22
DE10399017I1 (de) 2012-05-16
EP0809636B1 (en) 2002-09-04
CA2212836A1 (en) 1996-08-22
RO119946B1 (ro) 2005-06-30
ES2183935T3 (es) 2003-04-01
US5985902A (en) 1999-11-16
CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
US5859257A (en) 1999-01-12
PT809636E (pt) 2002-12-31
FI973292A (fi) 1997-10-10
CZ293211B6 (cs) 2004-03-17
JP2002179656A (ja) 2002-06-26
AU699593B2 (en) 1998-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185544B1 (pl) Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
KR100340771B1 (ko) 염증치료용 치환 이소옥사졸
ES2208964T3 (es) Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
DK175824B1 (da) Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............
JPH08510736A (ja) 炎症治療用置換オキサゾリル化合物
US5596008A (en) 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
EP1125932A2 (en) Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US6699884B2 (en) Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030087902A1 (en) Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-gamma binding agents
JPH11509835A (ja) 炎症を治療するための置換オキサゾール
CA2195846A1 (en) 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
SK283023B6 (sk) Ortosubstituované fenylové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky na ich báze
PT731796E (pt) Compostos de pirazole 1,3,5-trisubstituidos para tratamento da inflamacao
WO1996009293A1 (en) BENZ[g]INDAZOLYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
US20020169206A1 (en) Substituted biphenyl compounds for the treatment of inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120212