PT794942E - Compostos bifenilicos substituidos para o tratamento da inflamacao - Google Patents

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PT794942E
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David B Reitz
Jinglin Li
Monica B Norton
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Searle & Co
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Description

-1 -
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS BIFENÍLICOS SUBSTITUÍDOS PARA O TRATAMENTO DA INFLAMAÇÃO"
CAMPO DO INVENTO
Este invento está no domínio dos agentes farmacêuticos anti-inflamatórios e relaciona-se especificamente com compostos, composições e métodos para tratamento de problemas inflamatórios e associados a inflamações, tais como a artrite.
ANTECEDENTES DO INVENTO
As prostaglandinas desempenham um papel importante no processo da inflamação e a inibição de produção de prostaglandinas, especialmente a produção de PGG2, PGH2 e PGE2, têm sido um alvo comum da descoberta de drogas anti-inflamatórias. Contudo, as drogas anti-inflamatórias não esteróides comuns (NSAIDs) que são activas na redução da dor induzida por prostaglandinas e no inchamento associado ao processo da inflamação são também activas ao afectar outros processos regulados pelas prostaglandinas não associados a processos de inflamação. Deste modo, o uso de doses elevadas das NSAIDs mais comuns pode produzir graves efeitos secundários, incluindo úlceras que ameacem a vida, o que limita o seu potencial terapêutico. Uma alternativa às NSAIDs é o uso de corticosteróides, que têm ainda efeitos secundários mais drásticos, especialmente quando está envolvida uma terapia de longo prazo. -2-
Verifícou-se que as NSAIDs anteriores evitavam a produção de prostaglandinas inibindo os enzimas ria via ácido araquidónico/prostaglandina humana, incluindo o enzima ciclooxigenase (COX). A descoberta recente de um enzima induzível associado à inflamação (designado "ciclooxigenase-2 (COX-2)" ou "prostaglandina G/H sintase II") proporciona um alvo viável de inibição que reduz mais eficazmente a inflamação e produz efeitos secundários menores e menos drásticos.
Os compostos bifenílicos substituídos têm sido relatados como componentes de materiais fotográficos. A patente U.S. N.° 5,238,790 de Shimura et al, descreve o uso de compostos bifenílicos como agentes de dispersão em materiais fotográficos. A patente U.S. N.° 5,294,530 de Seto et al, descreve materiais fotográficos contendo compostos bifenílicos como agentes antidesvanecimento. A patente U.S. N.° 4,990,647 de Himmler et al, descreve um método para a preparação de compostos biarilo não simétricos.
Os compostos bifenílicos substituídos têm sido relatados como possuindo actividade como antagonistas da angiotensina II. Os compostos bifenílicos substituídos com heterociclos são descritos por D. Kim et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 41-44 (1994)). A patente U.S. N.° 5,254,546 de Arkecky et al., descreve compostos bifenílicos substituídos com tetrazole. A patente U.S. N.° 5,240,928 de Allen et al., descreve compostos bifenílicos substituídos com aminossulfonilo.
Recentemente, um composto terfenilo foi descrito como agente anti-inflamatório (R. Copeland et al, Med. Chem. Res., 5, 384-393 (1995)). -3- A patente U.S. N.° 5 334 991 descreve ciclopentenos diarílicos como inibidores da ciclooxigenase-2. A patente W094/15932, publicada em 21 de Julho de 1994, descreve tiofenos, furanos, e pirroles substituídos como inibidores da ciclooxigenase-2.
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Uma classe de compostos útil para o tratamento de doença relacionadas com a inflamação é definida pela fórmula I:
em que A é seleccionado de arilo e heteroarilo, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, ciano, haloalquilo, amino, alquilamino, carboxilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxilo e mercapto; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido, halo e alcoxi; e em que cada um de R3, R6, R8 e R9 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, ciano, haloalquilo, amino, alquilamino, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, mercapto, aminossulfonilo e alquilsulfonilo; em que R7 é aminossulfonilo ou metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula I serão úteis para, mas não limitados a, o tratamento da inflamação num sujeito, e para o tratamento de ouras doenças associadas à inflamação, tais como, um analgésico no tratamento da dor e das dores de cabeça, ou como um antipirético para o tratamento da febre. Por exemplo, os compostos do invento serão úteis para tratar a artrite, incluindo mas não limitado a artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus sistémico eritematoso e artrite juvenil. Tais compostos do invento serão no tratamento da asma, bronquite, cólicas menstruais, tendinites, bursites, e doenças da pele tais como a psoríase, eczema, queimaduras e dermatite. Os compostos do invento serão também úteis para tratar doenças gastrointestinais tais como as doenças inflamatórias dos intestinos, a doença de Crohn, gastrite, síndroma do cólon irritável e colite ulcerosa e para a prevenção ou tratamento do cancro, tal como o cancro colo-rectal. Os compostos do invento serão úteis para tratar a inflamação em doenças tais como as doenças vasculares, as enxaquecas, a periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, a doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes do tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, sarcoidose, síndroma nefrótico, síndroma de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, inchamentos pós traumáticos, isquémia do miocárdio, e outros do género. Os compostos serão também úteis no tratamento de doenças oftálmicas tais como a retinite, retinopatias, uveítes, conjuntivites, e traumas graves do tecido ocular. Os compostos serão também úteis no tratamento da inflamação pulmonar, tal como a associada a infecções virais e a fíbrose cística. Os compostos serão também úteis no tratamento de certas doenças do sistema nervoso central tais como a doença de Alzheimer e a demência. Os compostos são úteis como agentes anti-inflamatórios, tais como para o tratamento da artrite, com o benefício adicional de possuírem efeitos secundários significativamente menores. Estes compostos serão também úteis para o tratamento da renite alérgica, síndroma de dificuldade respiratória, síndroma de choque por -5- endotoxinas, ateroesclerose e danos do sistema nervoso central que resultem em ataques, isquémia e trauma.
Para além de serem úteis para o tratamento de humanos, estes compostos sâo também úteis para o tratamento veterinário de mamíferos, incluindo animais de companhia e animais de criação, tais como, mas não limitados a, cavalos, cães, gatos, ovelhas e porcos.
Os presentes compostos podem também ser usados em co-terapias, parcialmente ou completamente, em vez de outros anti-inflamatórios convencionais, tal como em conjunto com esteróides, NSAIDs, inibidores da 5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores da hidrolase LTA4.
Inibidores de LTB4 adequados incluem, entre outros, ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C da Ciba Geigy, composto ETH-615 da Leo Denmark, composto LY-293111 da Lilly, composto ONO-4057 da Ono, composto TMK-688 da Terumo, compostos LY-213024, 254086 e 292728 da Lilly, composto ONO-LB457 da ONO, composto SC-53228 da Searle, calcitrol, compostos LY-210073, LY223982, LY233469 e LY255283 da Lilly, composto ONO-LB-448 da ONO, compostos SC-41930, SC-50605 e SC-51146 da Searle, e composto SKF-104493 da SK&F. Preferencialmente, os inibidores de LTB4 são seleccionados de ebselen, Bayer Bay-x-1005, composto CGS-25019C da Ciba Geigy, composto ETH-615 da Leo Denmark, composto LY-293111 da Lilly, composto ONO-4057 da Ono e composto TMK-688 da Terumo.
Os inibidores de 5-LO adequados incluem, entre outros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, cloridrato de flezelastina, fosfato de enazadrem e bunaprolast. -6- O presente invento inclui preferencialmente compostos que selectivamente inibem a ciclooxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1. Preferencialmente, os compostos possuem uma IC50 da ciclooxigenase-2 inferior a 0,2 μΜ, e também possuem uma razão de selectividade da inibição da ciclooxigenase-2 em relação à inibição da ciclooxigenase-1 de pelo menos 100. Ainda mais preferencialmente, os compostos possuem uma IC50 da ciclooxigenase-1 superior a 1 μΜ, e mais preferencialmente superior a 10 μΜ. Tal selectividade preferida pode indicar uma capacidade para reduzir a incidência de efeitos secundários induzidos pelos NSAIDs comuns.
Uma classe preferida de compostos consiste nos compostos de fórmula I em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e hèteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, alquiltio de cadeia curta, ciano, haloalquilo de cadeia curta, amino, alquilamino de cadeia curta, dialquilamino de cadeia curta, haloalcoxi de cadeia curta, hidroxialquilo de cadeia curta, alcoxialquilo de cadeia curta, hidroxilo e mercapto; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO~; em que n é 1 ou 2, inclusive; e em que cada um de R5 até R9 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, alquiltio de cadeia curta, ciano, haloalquilo de cadeia curta, amino, alquilamino de cadeia curta, dialquilamino de cadeia curta, haloalcoxi de cadeia curta, hidroxialquilo de cadeia curta, alcoxialquilo de cadeia curta, hidroxilo, mercapto, aminossulfonilo e alquilsulfonilo de cadeia curta; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Uma classe de compostos mais preferida consiste nos compostos de Fórmula I em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e ^3ESa -7- heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, haloalquilo de cadeia curta, e dialquilamino de cadeia curta; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1 ou 2, inclusive; e em que cada um de R5, R6, R8 e R9 é hidrido; e em que R7 é seleccionado de aminossulfonilo e alquilsulfonilo de cadeia curta; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Dentro da Fórmula I existe uma subclasse de compostos que consiste em compostos em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, haloalquilo de cadeia curta, e dialquilamino de cadeia curta; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -0(CH2)nO-; e em que R7 é aminossulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Uma classe compostos de interesse particular consiste nos compostos de Fórmula I em que A é seleccionado de fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo e piridilo, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, fluorometilo, difluorometilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, dicloroetilo, dicloroflurometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo, N-etil-N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino e N,N-dietilamino; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de Λ *5 hidrido, fluoro, cloro e bromo; ou em que R e R em conjunto formam -OCH20-;
em que R5, R6, R8 e R9 são hidrido; em que R7 é aminossulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Dentro da Fórmula I existe uma segunda subclasse de compostos de alto interesse em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, haloalquilo de cadeia curta, e dialquilamino de cadeia curta; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -0(CH2)nO-; e em que R7 é alquilsulfonilo de cadeia curta; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Uma classe compostos de interesse particular consiste nos compostos de Fórmula I em que A é seleccionado de fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo e piridilo, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, fluorometilo, difluorometilo, difluoroclo-rometilo, trifluorometilo, dicloroetilo, dicloroflurometilo, clorometilo, dicloro-metilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo, N-etil-N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino e N,N-dietilamino; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido, fluoro, cloro e bromo; ou em que R e R em conjunto formam -0CH20-; em que R5, R6, R8 e R9 são hidrido; em que R7 é metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
Uma família de compostos específicos de particular interesse de Fórmula I consiste em compostos e sais destes farmaceuticamente aceitáveis tal como se segue: -9- 4-(2-bifenil)benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2 -(3 -metoxifenil) fenil ]benzenossul fonamida; 4-[2-(3-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-clorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilaminofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxi-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metil-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonainida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3 -cloro-4-fluorofenil) fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)fenil]benzenossulfonamida; - 10- 4- [2-(4-cloro-3 -metilfenil) fenil Jbenzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3,4-diclorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-cloro-3-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metiI-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxi-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,4-di(trifluorometil)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-trifluorometilfenil]fenil]benzenossulfonami- 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino) -3-metilfenil]fenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [4-(N,N-dimetilamino) -3-metoxifenil] fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino) -3-fluorofenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [4-(N,N-dimetilamino)-3 -trifluorometilfenil]fenil]benzenossulfonami- 4-[2-[3,4-di(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-diclorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-di(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-difluoro-4-meíilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metilfenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetilfenil-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-difluorofenil-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-diclorofenil-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metoxifenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-diclorofenil-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-fluorofenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4,5-triclorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [4-cloro-3,5 -di(trifluorometil)fenil] fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-cloro-3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3,5 -dimetil-4-trifluorometil fenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxi-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-difluoro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3,5 -dicloro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,4,5-tri(trifluorometil)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [3,4,5 -di(N,N-dimetilamino)-4-trifluorometilfenil] feniljbenzenossulfo-namida; -12- 4-[2-[3,5-dimetil-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-difluoro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dicloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2- [4-(N,N-dimetilamino)-3,5-di(trifluorometil)fenil] fenil]benzenossul fo-namida; 4-[2-[3,4,5-tri(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-(6-fenil-1,3-benzodioxol-5 il)benzenossulfonamida; 4-[6-(3-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-metoxifenil)-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-[3-(N,N-dimetilamino)]-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(4-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,4-dimetilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-cloro-4-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-metoxi-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona-mida; 4-[6-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metilfenilJ-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-(4-metoxifenil)-l ,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,4-dimetoxifenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; - 13- - 13-
β £38®»·®* 4-[6-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona- mida; 4-[6-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,4-difluorofenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfona- mida; 4-[6-[3-(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4_[6-(4-clorofenil)-l ,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-cloro-3-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4- [6-(4-cloro-3 -fluorofenil)-1,3 -benzodioxol- 5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,4-diclorofenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-cloro-3-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4_[6-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfona- mida; 4-[6-[4-cloro-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-(4-trifluorometilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4- [6-(3 -metil-4-trifluorometilfenil)-1,3 -benzodioxol- 5 -il Jbenzenossul fona- mida; 4-[6-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfona- mida; 4-[6-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfona- mida;
3BS
- 14- 4- [6-(3 -metoxi-4-trifluorometilfenil)-1,3 -benzodioxol- 5 -iljbenzenossulfona- mida; 4-[6-[3,4-di(trifluorometil)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-[3-(N,N-dimetilamino)-4-trifluorometilfenil]-l,3-benzodioxol-5-il]- benzenossulfonamida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorofenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metoxifenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4- [6- [4-(N,N-dimetilamino)-3 -trifluorometilfenil] -1,3 -benzodioxol- 5 -il]benzenossulfonamida; 4-[6-[3,4-di(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfo- namida; 4-[6-(3,5-dimetilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-difluorofenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-diclorofenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-dimetoxifenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfonami- da; 4-[6-[3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfo- namida; 4-[6-(3,4,5-trimetilfenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-difluorofenil-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona- mida; 4-[6-(3,5-diclorofenil-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona- mida; 4-[6-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona- mida; 4-[6-[3,5-di(trifluorometil)-4-metilfenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benze- nossulfonamida; 4- [6-(3,5 -dimetil-4-metoxifenil)-1,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-(3}5-difluoro-4-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-[3,5-di(trifluorometil)-4-metoxifenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benze- nossulfonamida; 4-[6-(3,4,5-trimetilfenil)-l,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-difluoro-4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5 il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonami- da; 4-[6-[3,5-di(trifluorometil)-4-fluorofenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; - 16- 4-[6-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benze- nossulfonamida; 4-[6-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-1,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(3,4,5-triclorofenil)-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossulfonamida; 4-[6-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfonami- da; 4-[6-[4-cloro-3,5-di(trifluorometil)fenil]-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossul- fonamida; 4-[6-[4-cloro-3,5-di(N,N-dimetilamino)fenilJ-l,3-benzodioxoI-5-ilJbenze- nossulfonamida; 4-[6-(3,5-dimetil-4-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfo- namida; 4-[6-(3,5-difluoro-4-triíluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossul- fonamida; 4-[6-(3,5-dicloro-4-trifluorometilfenil)-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfo- namida; 4- [6-(3,5 -dimetoxi-4-trifluorometilfenil)-1,3 -benzodioxol- 5-il Jbenzenossul-fonamida; 4-[6-[(3,4,5-tri(trifluorometil)fenil)]-l,3-benzodioxol-5-ilJbenzenossulfona- mida; 4-[6-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-trifluorometilfenilJ-l,3-benzodioxol-5- iljbenzenossulfonamida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)-3,5-difluorofeniIJ-l,3-benzodioxol-5-ilJbenze- nossulfonamida; 4- [6- [3,5-dicloro-4-(N,N-dimetilamino)fenilJ-1,3 -benzodioxol-5-il Jbenze-nossulfonamida; 4-[6-[3,5-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benze- nossulfonamida; 4- [6- [4-(N,N-dimetilamino)-3,5 -di(trifluorometil)fenil] -1,3 -benzodioxol-5 -il]benzenossulfonamida; 4-[6-[(3,4,5-tri(N,N-dimetilamino)fenil)]-l,3-benzodioxol-5 iljbenzenossul-fonamida; 4-(4,5-difluoro-2-bifenil)benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-clorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [4,5-difluoro-2- [3 -(N,N-dimetilamino)fenil] feniljbenzenossul fonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [4,5 -difluoro-2 -(3 -fluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-metoxi-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metil-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [4,5 -difluoro-2- [3 -(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil] feniljbenzenossul fonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxi-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonami- da; 4-[4,5-difluoro-2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]fenil]benzenossul- fonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; - 18-
4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonami- da; 4- [4,5 -difluoro-2- [3 -(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil] fenil]benzenossul-fonamida; 4-[2-(4-clorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-diclorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-cloro-3-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-metil-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonami-da; 4-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfona-mida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,4-di(trifluorometil)fenil)]fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-trifluorometilfenil)]fenil]benze- nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino) fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil]fenil]benzenossulfo- namida; -19- 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorofenil]fenil]benzenossulfo- namida; 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metoxifenil]fenil]benzenossul- fonamida; 4- [4,5-difluoro-2- [4-(N,N-dimetilamino)-3 -(trifluorometil)fenil] fenil]benze-nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,4-di(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonami- da; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3,5-diclorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [4,5 -difluoro-2- [3,5-di(trifluorometil)fenil] fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonami- da; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-trimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metilfenil]fenil]benzenossulfona- mida; 4- [4,5 -difluoro-2- [3,5 -di(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil] feniljbenzenos-sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; -20- 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metoxifenil]fenil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metoxifenil]fenil]benzenos- sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-dimetil-4-fluorofenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(trifluorometil)-4-fluorofenil]fenil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil]fenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,455-triclorofeml)fenil]benzenossulfonaimda; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[(4-cloro-3,5-di(trifluorometi])fenil)]-4,5-difluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-[(4-cloro-3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil)]-4,5-difluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfo- namida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)feTiil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,4,5-tri(trifluorometil)fenil]fenil]benzenossulfonamida; -21
4-[4,5-difluoro-2-(3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenil)fenil]- benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-dimetil-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenos- sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-difluoro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-[3,5-dicloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenos- sulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-di(trifluorometil)-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]- benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,4,5-tri(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfona- mida; 4-(3,4,5,6-tetrafluoro-2-bifenil)benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-clorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[3,4,5,6-tetrafluoro-2-(3-(trifluorometil)fenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [(3 -(N,N-dimetilamino)fenil] -3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-(4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonainida; 4-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metoxi-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfo- namida; -22- 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metil-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifeni])-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-[3-(N5N-dimetilamino)-4-metoxifenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-(4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(4-fluoro-3 metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-difluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonaTnida; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-[3-(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-diclorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfo- namida; 4- [2- [4-cloro-3 -(N,N-dimetilamino)fenil)] -3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze-nossulfonamida; -23 - H«‘tÍ'L' -- 4-[3,4,5,6-tetrafluoro-2-[(trifluorometil)fenil)]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-metil-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-[3,4-di(trifluorometil)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4- [2 - [3 -(N,N-dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenil] -3,4,5,6-tetrafluorofe-nillbenzenossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilatnino)-3-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metoxifeni])]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-(trifluorometil)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorc>- fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,4-di(N,N-dimetilamino)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-(3,5-dimetilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3,5 -difluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul fonamida; -24- 4-[2-(3,5-diclorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4- [2- [3,5-di(trifluorometil)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(3,4,5-trimetilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonami- da; 4-[2-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metilfenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metilfenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetilfenil-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfo- namida; 4-[2-(3,5-difluorofenil-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossul- fonamida; 4-[2-(3,5-diclorofenil-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfo- namida; 4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-metoxifenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-metoxifeml)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]- benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonami-da; -25 - 4-[2-(3,4,5-trifluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonami- da; 4-[2-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-fluorofenil)]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze- nossulfonamida; 4- [2 - [3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-fluorofenil)] -3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben-zenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonami- da; 4-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfonami- da; 4-[3,4,5,6-tetrafluoro-2-(3,4,5-triclorofenil)fenil]benzenossulfbnarnida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfona- mida; 4- [2 - [4-cloro-3,5 -di(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos-sulfonamida; 4-[2-[4-cloro-3,5-di(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(3,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4- [2-(3,5 -dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benze-nossulfonamida; 4- [2- [3,4,5 -tri(trifluorometil)fenil] -3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenossulfo-namida; -26- 4-[2-[3,5-di(N,N-dimetilamino)-4-(trifluorometil)fenil]-3,4,5,6-tetrafluoro- feniljbenzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dimetil-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-[3,5-difluoro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dicloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2-[3,5-di(trifluorometil)-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluoro- fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3,4,5-tri(N,N-dimetilamino)fenil]-3,4,5,6-tetrafluorofenil]benzenos- sulfonamida; 4-[2-(4-hidroximetiIfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metiltiofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cianofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-aminofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-hidroxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-(N-metilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-metoximetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-difluorofenil]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(2-tienil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(2-furil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-hidroximetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; -27- 4-[4,5-difluoro-2-(4-metiltiofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cianofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-aminofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-hidroxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N-metilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; e 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoximetilfenil)fenil]benzenossulfonamida;
Uma segunda família de compostos específicos de particular interesse de Fórmula I consiste em compostos e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, como se segue: 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -fenilbenzeno; 1 -(3-metilfenil)-2- [4-(metilsul fonil)fenil]benzeno; l-(3-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 -(4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4-dimetilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-metoxi-4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-cloro-4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1- (3-metil-4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 2- fluoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; 2-cloro-1 -metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; l-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 -(4-fluoro-3 -metil fenil)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 -(4-fluoro-3 -metoxifenil)-2- [4-(metilsulfonil) fenil]benzeno; 1- (3,4-difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 2- cloro-1 -fluoro-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; -28- l-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4-diclorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 -(3,5 -dimetilfenil)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-diclorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4,5-trimetilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 -(3,5-dicloro-4-meti lfeni l)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4,5-trifluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3,4,5-triclorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -5 -fenil-1,3 -benzodioxole; 5-(3-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5-(3-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5-(3-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; -29- 5-(3-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5-(3,4-dimetilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5 -(3 -fluoro-4-metilfenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5-(3-cloro-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3-metoxi-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5 -(3 -metil-4-metoxifenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil]-1,3 -benzodi oxole; 5-(3 -fluoro-4-metoxifenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -1,3-benzodioxole; 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4-dimetoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5-(4-fluoro-3-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4-difluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 5 -(3 -cloro-4-fluorofenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -1,3-benzodioxole; 5-(4-fluoro-3-rnetoxifeml)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-cloro-3-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5 -(4-cloro-3 -fluorofenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -1,3-benzodioxole; 5-(3,4-diclorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dimetilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-difluorofenil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -1,3-benzodioxole; 5-(3,5-diclorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dimetoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4,5-trimetilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; -30- 5-(3,5-dimetil-4-metilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4,5-trimetoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4,5-trifluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(3,4,5-triclorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 5-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-l,3-benzodioxole; 1.2- difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenilbenzeno; 1.2- difluoro-4-(3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3-clorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,4-dimetilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3-cloro-4-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1 4-(3-cloro-4-metoxifenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; -31 - ls2-difluoro-4-(3,4-difluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-clorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-cloro-3-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-cloro-3-fluorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3,4-diclorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-cloro-3-metoxifenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,5-dimetilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,5-difluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3,5-diclorofenil)-1,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- di fluoro-4-(3,5-dimetoxifenil)-5- [4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,4,5-trimetilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze-no; 1.2- difluoro-4-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze-no; 1.2- difluoro-4-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze-no; 4-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze- no; 1.2- difluoro-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenilbenzeno; 1.2- difluoro-4-(3,4,5-trifluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenilbenzeno; 1.2- difluoro-4-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenilbenze-no; -32-
4-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l,2-difluoro-4-(3,4,5-triclorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 4-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze- no; 5- [4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-l,3-benzodioxole; 2-cloro-4-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-N,N-dimetilbenzena- mina; 6- [4,5-difluoro-2- [4-(metilsulfonil)fenil] -2,3 -di-hidro-1,4-benzodioxina; 1.2- dicloro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 2-[4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)-(l,l'-bifenil)-2-il]-2-metilpiridina; e 1.2- dicloro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(2-tiazolil)benzeno.
Dentro da Fórmula I existe uma subclasse de compostos de alto interesse representados pela Fórmula II:
R2 R3 (Π) em.que A é seleccionado de
2 3 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -0CH20-; em que cada um de R10 -33- até R14 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo de cadeia curta, halo, alcoxi de cadeia curta, haloalquilo de cadeia curta e dialquilamino de cadeia curta; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1-2, inclusive; e em que R7 é metilsulfonilo ou aminossulfonilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Dentro da Fórmula I existe uma segunda subclasse de compostos de alto interesse representados pela Fórmula III:
s—nh2 em que cada um de R11 até R13 é independentemente seleccionado de hidrido, halo, haloalquilo de cadeia curta, amino, alquilamino de cadeia curta, dialquilamino de cadeia curta, e haloalcoxi de cadeia curta; ou em que R11 e R12 em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1-2, inclusive; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Dentro da Fórmula I existe uma segunda subclasse de compostos de alto interesse representados pela Fórmula III:
-34- em que Y é CR11 ou N; em que Z é CR10 ou N; em que cada um de R10 até R12 é independentemente seleccionado de hidrido e alquilo de cadeia curta; em que R7 é aminossulfonilo ou metilsulfonilo; desde que um de Y e Z seja N; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. O termo "hidrido" significa um simples átomo de hidrogénio (H). Este radical hidrido pode estarr ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio de modo a formar um radical hidroxilo ou dois radicais hidrido podem estar ligados a um átomo de carbono de modo a formar um radical metileno (-CH2-). Quando o termo "alquilo" é utilizado, quer isoladamente quer dentro de outros termos, tais como "haloalquilo" ou "alquilsulfonilo", ele engloba radicais lineares ou ramificados tendo de um a vinte átomos de carbono ou, preferencialmente, de um a doze átomos de carbono. Os radicais alquilo mais preferidos são os radicais "alquilo de cadeia curta" possuindo de um a dez átomos de carbono. O mais preferido são os radicais alquilo de cadeia curta possuindo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buX\\o, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo e hexilo. O termo "halo" refere-se a halogéneos tais como os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo "haloalquilo" engloba radicais em que um ou mais dos átomos de carbono do alquilo é substituído por halo tal como definido atrás. Especificamente referidos são os radicais mono-haloalquilo, di-haloalquilo e poli-haloalquilo. Um radical mono-haloalquilo, para um exemplo, pode ter um dos átomos de iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do radical. Os radicais di-haloalquilo e poli-haloalquilo podem possuir dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. "Haloalquilo de cadeia curta" engloba os radicais possuindo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquilo incluem fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, hepatafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloro-etilo e dicloropropilo. O termo "hidroxialquilo" inclui radicais alquilo lineares e
ramificados que possuem de um a dez átomos de carbono cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais radicais hidroxilo. Os radicais hidroxialquilo mais preferidos são os "hidroxialquilos de cadeia curta" possuindo de um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, e hidroxietilo. O termo "alcoxi" inclui radicais lineares ou ramificados contendo oxi possuindo cada um porções alquilo de um a dez átomos de carbono, tais como o radical metóxido. Os radicais alcoxi mais preferidos são os radicais "alcoxi de cadeia curta" possuindo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, íerc-butoxi, metilenodioxi e etilenodioxi. O termo "alcoxialquilo" inclui radicais alquilo possuindo um ou mais radicais alcoxi ligados ao radical alquilo, ou seja, para formar radicais monoalcoxialquilo e dialcoxialquilo. Os radicais alcoxialquilo preferidos são os radicais "alcoxialquilo de cadeia curta" possuindo de um a seis átomos de carbono e um ou dois radicais alcoxi. Exemplos de tais radicais incluem metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo e metoxipropilo. Os radicais "alcoxi" podem ainda ser substituídos com um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para proporcionar radicais "haloalcoxi" e "haloalcoxi de cadeia curta". Exemplos de tais radicais incluem fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi e fluoropropoxi. O termo "arilo", só ou em combinação, significa um sistema aromático carboxílico contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados em conjunto de modo pendente ou fundido. O termo "arilo" inclui radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano e bifenilo. O termo "heterocíclico" inclui radicais saturados, parcialmente saturados e insaturados em forma de anel contendo heteroátomos, em que os heteroátomos podem ser seleccionados de azoto, enxofre e oxigénio. Exemplos de radicais heterocíclicos saturados incluem grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros contendo de 1 a 4 átomos de azoto [p.e. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de
oxigénio [p.e. morfonilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de enxofre [p.e. tiazolidinilo, etc.]. Exemplos de radicais heterocíclicos parcialmente saturados incluem di-hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano e di-hidrotiazole. O termo "heteroarilo" inclui radicais heterocíclicos insaturados. Exemplos de radicais heteroarilo incluem grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo de 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p.e. 4H-l,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [p.e. lH-tetrazolilo, 2Htetrazolilo, etc.], etc.; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo de 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolepiridazinilo [p.e. tetrazoIe[l,5-b]piridazinilo, etc.], etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo de 1 a 2 átomos de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p.e., 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados condensados contendo de 1 a 2 átomos de oxigénio e de 1 a 3 átomos de azoto [p.e. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [p.e. benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] e outros do género. O termo também inclui radicais em que radicais heterocíclicos estão fundidos com radicais arilo. Exemplos de tais radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno e outros do género. Radicais heteroarílicos preferidos incluem radicais fundidos ou não fundidos de cinco a dez membros. Exemplos mais preferidos de radicais heteroarilo incluem benzofurilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo, benzotienilo, indolilo, di-hidroindolilo, cromando, benzopirano, tiocromanilo, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodio-xanilo, piridilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, -37- furilo, e pirazilo. O termo "sulfonilo", quer usado só ou ligado a outros termos tais como alquilsulfonilo, refere-se respectivamente a radicais divalentes -SO2-. "alquilsulfonilo" inclui radicais alquilo ligados a um radical sulfonilo, em que o alquilo é definido tal como atrás. Os radicais alquilsulfonilos mais preferidos são os "alquilsulfonilos de cadeia curta" possuindo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de te tais radicais alquilsulfonilo de cadeia curta incluem metilsulfonilo, etilsulfonilo, e propilsulfonilo. Os termos "sulfamilo", "aminossulfonilo" e "sulfonamidilo" referem-se a radicais sulfonilo substituídos com um radical amina, formando uma sulfonamida (-SO2NH2). Os termos "carboxi" ou "carboxilo", quer usados sós ou com outros termos, tais como "carboxialquilo", refere-se a -CO2H. O termo "alquiltio" inclui radicais contendo um radicál alquilo linear ou ramificado, de um a cerca de dez átomos de carbono ligado a um átomo de enxofre divalente. Os radicais alquiltio mais preferidos são os radicais "alquiltio de cadeia curta" possuindo radicais alquilo de um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquiltio de cadeia curta são o metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio. O termo "alquilamino" refere-se a grupos amino que foram substituídos com um ou mais radicais alquilo formando radicais N-alquilamino e Ν,Ν-dialquilamino, respectivamente. Os radicais alquilamino preferidos são os "alquilamino de cadeia curta" possuindo porções alquilo com de um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino e outros do género. O presente invento compreende uma composição farmacêutica para o tratamento da inflamação ou de uma doença associada à inflamação, tal como a artrite, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em associação com pelo menos um portador, auxiliar ou diluente farmaceuticamente aceitável. O presente invento compreende também um método farmacêutico para tratar a inflamação ou de uma doença associada à inflamação de um sujeito, -38- compreendendo o método o tratamento de um sujeito possuindo ou sendo susceptível a tal inflamação ou doença associada à inflamação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
Também incluído na família dos compostos de Fórmula I estão os sais farmaceuticamente aceitáveis deste. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui os sais usualmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livre ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácido inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídico, nítrico, carbónico, sulfurico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados das classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e sulfónicos, cujos exemplos são os ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, salicílico, 4-hidroxibenzóicOjfenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico,benzenossulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanossulfónico, tolue-nossulfónico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, galactérico e galacturónico. Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicos feitos a partir de N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do correspondente composto de Fórmula I por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto de Fórmula I. -39-
PROCEDIMENTOS GERAIS DE SÍNTESE
Os compostos do invento podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos seguintes dos Esquemas I-XIX, em que os substituintes R!-R14 são tal como definidos atrás para as Fórmulas I-IV, atrás, excepto quando se mencionar algo em contrário. O pedido de patente US N.° 08/346,433 é aqui incorporado como referência.
ESQUEMA I
B{OH)2
R13 R14
1. n-BuLi, THF, -78 °C 2. B(OCH3)3 3. Na0H/H30+ O Esquema I de síntese mostra o procedimento em três passos para a preparação dos pré-requisitados ácidosfenilborónicos substituídos 1 e 2 a partir de brometos de fenilo comercialmente disponíveis. No passo um, uma intermudança do halogénio metálico em THF a -78°C gera os reagentes de organo-lítio correspondentes. No passo dois, as espécies de organo-lítio são feitas reagir como borato de trimetilo para originar os correspondentes ésteres -40- metílicos. No passo três, hidrólise com hidróxido de sódio aquoso proporciona os ácidosfenilborónicos substituídos 1 e 2, respectivamente.
ESQUEMA II R8 R9 R6 R5
B(OH)2 1 1. Mg°, THF, 12> Δ 2. B(OCH3}3 3. Na0H/H30+
R13 Rl4 Rll^RlO 1. Mg°, THF, I2. Δ 2. B(OCH3)3 3. Na0H/H30*
2 O Esquema II de síntese mostra um procedimento alternativo em três passos para a preparação dos pré-requesitados ácidos fenilborónicos substituídos 1 e 2 a partir de brometos de fenilo comercialmente disponíveis. No passo um, a reacção com magnésio metálico em THF sob refluxo na presença de um catalisador de iodo gera os reagentes de Grignard correspondentes. No passo dois, os reagentes de Grignard são feitos reagir como borato de trimetilo para originar os correspondentes ésteres metílicos. No passo três, hidrólise com hidróxido de sódio aquoso proporciona os ácidos fenilborónicos substituídos 1 e 2, respectivamente. -41 -
ESQUEMA III
Pd°, PhCH3, C2H5OH, Ν32θ03, Δ w
O Esquema III de síntese mostra um procedimento para a preparação dos intermediários 2-bromobifenilos substituídos 3 a partir de 1,2-dibromobenzenos comercialmente disponíveis e do apropriado ácido fenilborónico substituído 1 (preparado no Esquema I e II de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al. [Synth. Commun., JJ_, 513 (1981)], os 1,2-dibromobenzenos são feitos reagir com 1 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfína)paládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes 2-bromobifenilos substituídos 3. -42-
ESQUEMAIV
Pd°/ PhCH3, C2H5OH, Na2C03, Δ
O Esquema IV de síntese mostra o procedimento para a preparação dos intermediários 2-bromobifenilos substituídos 4 a partir de 1,2-dibromo-benzenos comercialmente disponíveis e do apropriado ácido fenilborónico substituído 1 (preparado no Esquema I e II de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), os 1,2-dibromobenzenos são feitos reagir com 2 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfma)paládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes 2-bromobifenilos substituídos 4. -43-
ESQUEMA V
Pd°, PhCH3, C2H5OH, Na2C03, Δ ’r
O Esquema V de síntese mostra o procedimento para a preparação dos agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 a partir dos intermediários 2-bromobifenilos 3 (preparados no Esquema III de síntese) e do apropriado ácido fenilborónico substituído 2 (preparado no Esquema I e II de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), os intermediários 3 são feitos reagir com 2 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfína)-paládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 deste invento. -44-
ESQUEMA VI -44- R12 R13
B(OH)2
Pd°, PhCH3. C2H5OH,
Na2 CO3, Δ
O Esquema VI de síntese mostra o procedimento para a preparação dos agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 a partir dos intermediários 2-bromobifenilos 4 (preparados no Esquema IV de síntese) e do apropriado ácido fenilborónico substituído 1 (preparado no Esquema I e II de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), os intermediários 4 são feitos reagir com 1 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfina)palá-dio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes agentes anti- -45- inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 deste invento.
ESQUEMA VII
Pd°, PhCH3, C2H5OH, Na2C03, Δ
O Esquema VII de síntese mostra um procedimento alternativo de um passo para a preparação dos agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 a partir dos 1,2-dibromobenzenos e dos apropriados ácidos fenilborónicos substituídos 1 e 2 (preparado no Esquema I e II de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), uma mistura equimolar de 1,2-dibromobenzenos, 1 e 2, são feitos reagir em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., -46- tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 deste invento.
ESQUEMA VIII
1. n-BuLi, THF, _-78 °C 2. B{OCH3)3 3. N*0H/H30+
O Esquema VIII de síntese mostra o procedimento em três passos para a preparação dos ácidos 2-arilfenilborónicos 6 e 7 a partir dos intermediários de 2-bromobifenilo 3 (preparados no Esquema III de síntese) e 4 preparados no Esquema IV de síntese). No passo um, uma intercâmbio do halogénio metálico em THF a -78°C gera os reagentes de organo-lítio correspondentes. No passo dois, as espécies de organo-lítio são feitas reagir como borato de trimetilo para originar os correspondentes ésteres metílicos. No passo três, hidrólise com hidróxido de sódio aquoso proporciona os ácidos fenilborónicos substituídos 6 e 7, respectivamente. -47-
ESQUEMAIX -47-
Pd0, PhCH3, C2H5OH, Na2C03, Δ
O Esquema IX de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 a partir de brometos de fenilo substituídos comercialmente disponíveis e ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema III de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), os brometos de fenilo substituídos são feitos reagir com 6 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes -48- agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 deste invento.
ESQUEMA X
Pd°, PhCH3, c2h5oh,
Na2C03, Δ '''"
O Esquema X de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 a partir de brometos de fenilo substituídos comercialmente disponíveis e ácidos 2-arilfenilborónicos 7 (preparados no Esquema III de síntese). Usando um procedimento de ligação semelhante ao desenvolvido por Suzuki et al (Esquema III de síntese), os brometos de fenilo substituídos são feitos reagir com 7 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfma)pa- -49- ládio (0), e carbonato de sódio 2M para originar os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 5 deste invento.
ESQUEMA XI
O Esquema XI de síntese mostra o procedimento para a preparação de 3-bromopiridinas 9 a partir de piridinas comercialmente disponíveis 8. Usando um procedimento semelhante ao desenvolvido por Reitz et al [Patente US N.° 5,155,177], as piridinas 8 são feitas reagir com bromo na presença de um cloreto de alumínio para originar as 3-bromopiridinas 9.
ESQUEMA XII
R14
1. n-BuLi, THF -78 °C
2. (CH3)3SnCI O Esquema XII de síntese mostra o procedimento para a preparação de intermediários de piridil-estanho 10 a partir de 3-bromopiridinas 9 (preparados no Esquema XI de síntese). No passo um, uma intercâmbio halogénio-lítio em -50- THF a -78°C gera os reagentes de organo-lítio correspondentes. No passo dois, as espécies de organo-lítio são feitas reagir como cloreto de trimetil-estanho para originar os correspondentes de intermediários de piridil-estanho 10.
ESQUEMA XIII
Pd°, PhCH3 refluxo
O Esquema XIII de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 11 a partir de intermediários de 2-bromofenilo 3 (preparados no Esquema III de síntese) e os intermediários de piridil-estanho substituídos apropriados 10 (preparados no Esquema XII de síntese). A reacção de 3 com 10 em tolueno sob refluxo na -51 - presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfma)paládio (0) origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 11 deste invento.
ESQUEMA XIV
Pd°, PhCH3 C2H5OH Na2C03, refluxo
O Esquema XIV de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 13 a partir de ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema VIII de síntese) e bromopiridinas comercialmente disponíveis 12. A reacção de 6 com 12 em -52- tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfma)paládio (0) e carbonato de sódio 2M origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 13 deste invento.
ESQUEMA XV
14
Pd°, PhCH3 C2H5OH
Na2C03. refluxo
O Esquema XV de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 15 a partir de ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema VIII de síntese) e 2-bromofiirano comercialmente disponível 14. A reacção de 6 com 14 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfina)pa- -53- ládio (0) e carbonato de sódio 2M origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 15 deste invento.
ESQUEMA XVI
R13
Pd°, PhCH3 C2H5OH NéfcCOs, refluxo
O Esquema XVI de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 17 a partir de ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema VIII de síntese) e 3-bromofiirano comercialmente disponível 16. A reacção de 6 com 16 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e carbonato de sódio 2M origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 17 deste invento. -54-
ESQUEMA XVII
18
Pd°, PhCH3 C2H5OH Na2C03, refluxo
R10 O Esquema XVII de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 19 a partir de ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema VIII de síntese) e 2-bromotiofeno comercialmente disponível 18. A reacção de 6 com 18 em tolueno/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trifenilfosfma)paládio (0) e carbonato de sódio 2M origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 19 deste invento. -55-
ESQUEMA XVIII
20
Pd°, PhCH3 C2H5OH Na2C03, refluxo
R10 11 O Esquema XVIII de síntese mostra o procedimento para a preparação de agentes anti-inflamatórios de 1,2-diariIbenzeno 21 a partir de ácidos 2-arilfenilborónicos 6 (preparados no Esquema VIII de síntese) e 3-bromotiofeno comercialmente disponível 20. A reacção de 6 com 20 em tolue-no/etanol sob refluxo na presença de um catalisador de Pd°, p.e., tetraquis(trife-nilfosfina)paládio (0) e carbonato de sódio 2M origina os correspondentes agentes anti-inflamatórios de 1,2-diarilbenzeno 21 deste invento. -56- @SB3=s=
ESQUEMA XIX
22
1. n-C3H7MgCI
23 2. 8(C2H5)3
3. NaOAc H2N0S03H O Esquema XIX de síntese mostra o procedimento em três passos para a preparação de dos agentes anti-inflamatórios de sulfonamida 23 a partir das suas correspondentes metilsulfonas 22. Usando um procedimento semelhante ao desenvolvido por Huang et al. [Tetrahedron Lett., 35, 7201 (1994)], soluções das metilsulfonas 22 em THF a -78 °C são tratadas com uma base, p.e., n-BuLi, n-C3H7MgCl, etc., para gerar os carbaniões correspondentes. No passo 2, os aniões são tratados com organoborano, p.e., trietilborano, tributilborano, etc., a -78 °C e aquecidos até à temperatura ambiente antes de agitar sob refluxo. Uma alternativa à química do boro envolve uma alquilação à temperatura ambiente, tal como com haloalquiltrialquilsilanos, seguindo-se um tratamento com agente de eliminação de sililalquilo. No passo três, uma solução aquosa de acetato de sódio e ácido hidroxiamina-o-sulfónico é adicionada para proporcionar os correspondentes agentes anti-inflamatórios de sulfonamida 23 (5 em que R = S02NH2) deste invento.
Os exemplos seguintes contêm descrições detalhadas dos métodos de preparação dos compostos de Fórmulas I-IV. Estas descrições detalhadas estão dentro do domínio, e servem para exemplificar, os Procedimentos Gerais de Síntese descritos atrás que formam parte do invento. Estas descrições detalhadas são apresentadas apenas com fins ilustrativos e não se pretende que sejam uma -57- restrição do domínio do invento. Todas as partes são em peso e as temperaturas são em graus centígrados a menos que indicado em contrário. HRMS é uma abreviação para Espectrometria de Massa de Alta Resolução. O termo "ND" significa "não determinado". Todos os dados de RMN são de !H RMN a menos que indicado em contrário. EXEMPLO 1
S02CH3 l-(4-Fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de l-bromo-2-f4-fluorofeniDbenzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 1,2 g (1,0 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 9,9 g (42 mmol) de 1,2-dibromobenzeno (Aldrich) e 3,0 g (21 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico em 42 ml de tolueno, 42 ml de etanol e 42 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante 3 horas, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e seca com MgS04. A purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com hexano originou 4,35 g (81%) de l-bromo-2-(4-fluorofenil)benzeno sob a forma de um óleo sem cor: RMN (CDC13) δ 7,07-7,26 (m, 3H), 7,27-7,44 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação do ácido 4-metiltiofenilborónico
Sob uma atmosfera de azoto, 113 ml (181 mmol) de n-BuLi (1,6M em hexano) foi adicionado a uma solução agitada de 30 g (150 mmol) de 4-bromotioanisole (Lancaster) em 1500 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF) a -78 °C. Após 30 minutos, foi adicionado 51 ml (450 mmol) de borato de trimetilo. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução resultante foi tratada com 300 ml de NaOH a 10% e agitou-se vigorosamente durante 1 hora. O THF foi removido in vacuo. o pH foi ajustado a 4-5 e o sólido foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com água e hexano. A secagem in vacuo originou 21 g (83%) de ácido 4-metiltiofenilborónico sob a forma de um sólido sem cor: RMN (DMSO d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (s, 2H).
Passo 3: Preparação de 1- (4-fluorofenil)-2-Γ4-(metiltiolfenilIbenzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 200 mg de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 500 mg (2,0 mmol) de l-bromo-2-(4-fluorofenil)benzeno (Passo 1) e 500 mg (3,0 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Passo 2) em 7 ml de tolueno, 7 ml de etanol e 7 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante a noite, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e seca com MgS04. A purificação por cromatografia em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano (2:98) como eluente originou 550 mg de 1- (4-fluorofenil)-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um semi-sólido: RMN (CDC13) δ 2,46 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 2H) 7,02-7,14 (m, 6H), 7,37-7,42 (m, 4H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 294 (100), 279 (39), 277 (56), 246 (74), 227 (40), 190 (43), 190 (38), 140 (44). -59-
Passo 4: Preparação de 1- (4-fluorofenilV2-Γ4-ímetilsulfoni llfenillbenzeno A uma solução agitada de 550 mg (1,9 mmol) do de l-(4-fluorofenil)-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno em bruto (Passo 3) em 10 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente foi adicionado lentamente 1,3 g (4,1 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico (cerca 55%). Continuou-se a agitação durante 20 minutos antes da adição de 1 g de Na2S03. A mistura reaccional foi deixada com agitação durante 10 minutos adicionais e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada duas vezes com NaHC03 saturado e seco com MgSCV Recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 437 mg (94%) de l-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 178,0-179,0 °C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 2H) 7,03-7,09 (m, 2H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,80 (t, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 333 (M+Li). Anal, calc. Para C19H15FO2S: C, 69,86; H 4.60; F, 5,79. Verificado: C, 69,74; H, 4,72; F, 5,51. EXEMPLO 2
4-[2-(4-Fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida
Passo 1: Preparação do ácido 2-(4-fluorofeniDfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VIII de -60- síntese, 4,35 g (17,3 mmol) de l-bromo-2-(4-fluorofenil)benzeno (Exemplo 1, Passo 1) foi convertido em ácido 2-(4-fluorofenil)fenilborónico: RMN (CDCI3) δ 4,27 (s, 2H), 7,97-7,20 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,34-7,53 (m, 4H), 7,90 (t, J = 8 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação da 4-í2-(4-fluorofenil)fenillbenzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema IX de síntese, 1,5 g (6,9 mmol) de ácido 2-(4-fluorofenil)fenilborónico (Passo 1) foi feito reagir com 2,5 g (10,4 mmol) de 4-bromobenzenossulfonamida (Lancaster). Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano originou 1,04 g (46%) de 4-[2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfo-namida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 187,3-188,2 °C; RMN (CDCI3) δ 4,83 (s, 2H), 6,92 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36-7,50 (m,4H) 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H). ). MS (EI): m/e (intensidade rei) 327 (75) 245 (100); HRMS calc. para Ci8H,4FN02S: 327.0729, Verificado: 327.0743. Anal, calc. Para C18H14FNO2S: C, 66,4; H 4,31; N, 4,28. Verificado: C, 65,86; H, 4,51; N, 4,34. EXEMPLO 3
4-[2-(4-Clorofenil)fenil]benzenossulfonamida -61 - ¢32^=====^
Passo 1: Preparação do l-bromo-2-('4-clorofenil)benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema III de síntese, 9,0 g (38 mmol) de 1,2-dibromobenzeno foi feito reagir com 3,0 g (19 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico (Lancaster). Purificação por cromatografía em sílica gel (Waters Prep-500A) com hexano originou 4,39 g (84%) de 1-bromo-2-(4-clorofenil)benzeno sob a forma de um óleo sem cor: RMN (CDCI3) δ 7.18- 7,26 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 6H), 7,68 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação do ácido 2-(4-clorofenil)fenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VIII de síntese, 4,39 g (16,4 mmol) de l-bromo-2-(4-clorofenil)benzeno (Passo 1) foi convertido em ácido 2-(4-clorofenil)fenilborónico: RMN (CDC13) δ 4,20 (s, 2H), 7.19- 7,55 (m, 7H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H).
Passo 3: Preparação de 4-í2-(4-clorofenil)feninbenzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema IX de síntese, 1,6 g (6,9 mmol) de em ácido 2-(4-clorofenil)fenilborónico (Passo 2) foi feito reagir com 1,8 g (7,6 mmol) de 4-bromobenzenossulfonamida. ). Purificação por cromatografía em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 1,59 g (67%) de 4-[2-(4-clorofenil)fenil]benzenossul-fonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 206,2-207,0 °C; RMN (CDCI3) δ 4,77 (s, 2H), 7,04 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,16-7,31 (m, 4H), 7,36-7,51 (m, 4H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 343 (100, 308 (13), 262 (21), 228 (82); HRMS calc. para C,8H14C1N02S: 343.0434, Verificado: 343.0434. Anal, calc. Para C,8H14C1N02S: C, 62,88; H 4,10; N, 4,07. Verificado: C, 62,66; H, 4,36; N, 4,09. -62- EXEMPLO 4
2-Fluoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de 1 -bromo-2-f4-rmetiltiolfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema IV de síntese, 33 g (140 mmol) de 1,2-dibromobenzeno foi feito reagir com 12 g (70 mmol) de ácido4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2). Purificação por cromatografia em sílica gel com hexano originou 17,2 g (89%) de l-bromo-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um óleo sem cor: RMN (CDCI3) δ 2,53 (s, 3H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 6H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H).
Passo 2: Preparação de l-bromo-2-f4-(nietilsulfonil)feninbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Passo 4 do Exemplo 1, 17,1 g (61,3 mmol) de l-bromo-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno (Passo 1) foi oxidado na sua sulfona correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 16,2 g (85%) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: -63- p.f. 168,2-169,5 °C; RMN (CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H).
Passo 3: Preparação de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 15 g (73 mmol) de 4-bromo-2-fluoroanisole foi convertido em ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico: ; RMN (CDC13) δ 3,75 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H).
Passo 4: Preparação de 2-fluoro-1 -metoxi-4-Γ2-Γ4-ímetilsulfoninfenillfe-nillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 5,0 g (16 mmol) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Passo 2) foi feito reagir com 4,1 g (24 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (Passo 3). Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (35:65) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 4,82 g (88%) de 2-fluoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 136,2-136,6°C; RMN (CDC13) δ 3,06 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,72-6,89 (m, 3H), 7,31-7,51 (m, 6H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 356 (100), 262 (28), 246 (22); HRMS calc. para C20H,7FO3S: 356.0882, Verificado: 356.0881. Anal, calc. para C2oHi7F03S: C, 67,40; H 4,81; F, 5,33. Verificado: C, 67,24; H, 4,83; F, 5,25. -64- EXEMPLO 5
2-CIoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)feniI]feniI]benzeno
Passo 1: Produção de 4-bromo-2-cloroanisole
Sob uma atmosfera de azoto, 7,3 ml (77 mmol) de sulfato de dimetilo foi adicionado a uma suspensão agitada de 10 g (48 mmol) de 4-bromo-2-clorofenol e 5,4 g (38 mmol) de K2CO3 em 75 ml de acetatona fresca. Depois de 2 horas sob refluxo, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo; a solução resultante foi lavada com água e seca com MgSCV Concentração in vacuo originou 10,2 g (96%) de 4-bromo-2-cloroanisole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 68,5-70,5°C; RMN (CDC13) δ 3,88 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação de ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 10,2 g (46,2 mmol) de 4-bromo-2-cloroanisole foi convertido em ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico: RMN (CDC13) δ 3,83 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H). -65-
Passo 3: Preparação de 2-cloro-l-metoxi-4-[2-r4-(metilsulfonil')fenil1fenill-benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 4,0 g (13 mmol) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 4, Passo 2) foi feito reagir com 2,86 g (15,4 mmol) de ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico (Passo 2). Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (35:65) e subsequente recrista-lização a partir de acetato de etilo/hexano originou 3,31 g (69%) de 2-cloro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 161,5-162,3°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 -7,51 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 372 (100), 243 (24),; HRMS calc. para C20H17ClO3S: 372.0587, Verificado: 372.0557. Anal, calc. para C2oHi7C103S: C, 64,43; H 4,60; Cl, 9,51. Verificado: C, 64,17; H, 4,56; Cl, 9,63. EXEMPLO 6
4-[2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida -66- βΒΖ=**®*Τ
Passo 1: Produção de 4-r2-í3-Fluoro-4-metoxifenil)fenil1benzenossulfona- mida
Sob uma atmosfera de azoto, 5,8 ml (9,2 mmol) de cloreto de propilmagnésio (1,6 M em Et20) foi adicionado a uma solução agitada de 3,0 g (8,4 mmol) de de 2-fluoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno (composto do título do Exemplo 4, Passo 4) em 9,6 ml de tetra-hidrofurano anidro a 0°C. A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C antes da adição de 12,6 ml (12,6 mmol) de trietilborano (1,0 M em THF). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos antes de se agitar sob refluxo durante 40 horas. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até 0°C e foi tratada com 6,4 g (7,8 mmol) de acetato de sódio, 3,8 g (34 mmol) de ácido hidroxilamina-o-sulfónico, e 11 ml de água; continuou-se a agitação à medida que a mistura reaccional aquecia suavemente até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com água e extractada três vezes com acetato de etilo. As extracções combinadas de acetato de etilo foram lavadas com água salgada e secas com MgS04. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano (3:7) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 2,0 g (67%) de 4-[2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 143,5-145,5°C; RMN (CDC13) δ 3,96 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,74-6,90 (m, 3H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 364 (M+Li); HRMS calc. para Ci9H16FN03S: 357.0835, Verificado: 357,0809. Anal, calc. para CigH^FNOijS (0,20 acetato de etilo & 0,13 H20): C, 63,04; H 4,77; N, 3,71. Verificado: C, 63,03; H, 4,59; N, 3,52. -67- EXEMPLO 7 -67-
4-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,5 g (6,7 mmol) de 2-cloro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fe-nil]benzeno (o composto do título do Exemplo 5) foi convertido na sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 1,31 g (52%) de 4-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 179,5-180,2°C; RMN (CDC13) δ 3,87 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H),. MS (EI): m/e (intensidade rei) 373 (100), 258 (17), 243 (29); HRMS calc. para CI9H16C1N03S: 373.0539, Verificado: 373.0587. Anal, calc. para C|9Hi6ClN03S: C, 61,04; H 4,31; N, 3,75. Verificado: C, 60,76; H, 4,28; N, 3,48. EXEMPLO 8
Cl S02CH3 -68- l-(4-Clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 2,3 g (7,4 mmol) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 4, Passo 2) foi feito reagir com 1,7 g (11 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 1,90 g (74%) de l-(4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 180,2-180,6°C; RMN (CDCI3) δ 3,06 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H),. MS (EI): m/e (intensidade rei) 342 (34), 228 (100); HRMS calc. para C19H15CIO2S: 342.0481, Verificado: 342.0484. Anal, calc. para C19H15C102S: C, 66,56; H 4,41; Cl, 10,34. Verificado: C, 66,45; H, 4,48; Cl, 10,63. EXEMPLO 9
4-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]fenil]benzenossulfonamida
Passo 1: Preparação de ácido 4-(Ίχι fluorometil) fenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de -69- síntese, 8,9 g (39 mmol) de 4-bromobenzotrifluoreto foi convertido em ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico.
Passo 2: Preparação de l-r4-(trifhiorometil)fenill-2-r4-fmetilsulfonil)fenill-benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 4,0 g (13 mmol) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 4, Passo 2) foi feito reagir com 3,8 g (120 mmol) de ácido 4-(trifluoro-metil)fenilborónico. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 3,80 g (77%) de l-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 172,8-173,5°C; RMN (CDC13) δ 3,06 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H),. MS (EI): m/e 383 (M+Li); HRMS cale. para C20H15F3O2S: 376.0745, Verificado: 376.0766.
Passo 3: Preparação de 4-r2-14-('trifluorometil)fenil1fenillbenzenossulfona- mida
Seguindo 0 procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,62 g (6,96 mmol) de l-(trifluorometil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benze-no (Passo 2) foi convertido na sua correspondente sulfonamida. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (3:7) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 1,85 g (70%) de 4-[2-[4-(trifluorometil)fenil]fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 187,5-187,8°C; RMN (CDC13) δ 4,79 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38-7,54 (m, 6H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e -70- (intensidade rei) 377 (14), 297 (25), 228 (100); HRMS calc. para C19H14F3N02S: 377.0697. Verificado: 377.0737. Anal, calc. para C19H14F3NO2S: C, 60,47; H 3,74; N, 3,71. Verificado: C, 60,43; H, 3,97; N, 3,48. EXEMPLO 10
2-Cloro-l-fluoro-4-[-2-[4-(metilsilfonil)fenil]fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de 2-cloro-l-fluoro-4-r-2-r4-(metilsulfonil)feninfenill-benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 6,43 g (20,6 mmol) de l-bromo-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 4, Passo 2) foi feito reagir com 5,37 g (30,9 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) originou 6,64 g (89%) de 2-cloro-l-fluoro-4-[-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 179,5-181,1°C; RMN (CDC13) δ 3,06 (s, 3H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H),. MS (FAB): m/e 367 (M+Li); HRMS calc. para C19H14CIFO2S: 360.0387. Verificado: 360.0401. Anal, calc. para C19H14CIFO2S: C, 63,25; H 3,91; F, 5,27. Verificado: C, 62,92; H, 4,02; F, 5,19. -71 - tggÍ* ί3 EXEMPLO 11
l,2-Difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de 1.2-difluoro-4-(4-fluorofenil')-5-r4-(,metiltiolfeni11-benzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 3 g (2,6 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 5,0 g (18 mmol) de l,2-dibromo-4,5-difluorobenzeno (Aldrich), 4,2 g (25 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2), e 3,1 g (22 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico em 100 ml de tolueno, 100 ml de etanol, e 100 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante a noite, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e seca com MgS04. Purificação por cromatografia em sílica gel deu origem a 1,2-difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um semi-sólido que foi usado sem mais purificação.
Passo 2: Preparação de 1.2-difluoro-4-f4-fluorofenilV5-r4-(metilsulfonil)fe-nillbenzeno A uma solução agitada de 6,34 g (ca. 18 mmol) de 1,2-difluoro-4- 72- (4-fluorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil]benzeno em bruto (Passo 1) em 125 ml de cloreto de metileno a 0°C foi lentamente adicionado 14,6 g (54 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico (ca. 64%); após agitação durante 90 minutos, a mistura reaccional foi diluída com cloreto de metileno adicional, lavada 3 vezes com NaOH a 5%, e e seca com MgS04. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 2,81 g (43%) de 1,2-difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 172,8-173,5°C; RMN (CDCI3) δ 3,05 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 369 (M+Li); HRMS calc. para C19H,3C1F302S: 362.0558. Verificado: 362.0586. Anal, calc. para Ci9Ht3ClF302S: C, 62,98; H 3,62; F, 15,73. Verificado: C, 62,96; H, 3,70; F, 15,76. EXEMPLO 12
4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 5,0 g (14 mmol) de 2-cloro-l-fluoro-4-[-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-benzeno (o composto do título do Exemplo 10) foi convertido na sua correspondente sulfonamida. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (28:72) e subsequente recristalização a partir -73 - Ο I. de acetato de etilo/hexano originou 1,47 g (29%) de 4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 192,5-193,2°C; RMN (CDC13) δ 6,36 (s, 2H), 6,68-6,76 (m, 1H), 6,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 368 (M+Li); HRMS cale. para C18H13C1FN02S: 361.0340. Verificado: 361.0338. Anal, calc. para C18H13C1FN02S: C, 59,75; H 3,62; N, 3,87. Verificado: C, 59,80; H, 3,91; N, 4,05. EXEMPLO 13
4-[3,4-Difluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,65 g (7,32 mmol) de l,2-difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]benzeno (o composto do título do Exemplo 11) foi convertido na sua correspondente sulfonamida. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters LC-2000) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 1,37 g (52%) de 4-[3,4-difluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 190,2-191,5°C; RMN (CDC13) δ 4,77 (s, 2H), 6,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 370 (M+Li); HRMS calc. para Ci8Hi2F3N02S: 363.0541. Verificado: 363.0576. Anal, calc. -74- para C18Hi2F3N02S: C, 59,50; H 3,33; N, 3,85. Verificado: C, 59,52; H, 3,57; N, 3,68. EXEMPLO 14
Cl l-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de l-('3-cloro-4-fluorofenil)-4.5-difluoro-2-r4-(,metil-tiolfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VII de síntese, foram feitos reagir 4,1 g (15 mmol) de l,2-dibromo-4,5-difluorobenzeno, 3,0 g (18 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2) e 2,9 g (16,5 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico. Purificação por cromatografia em sílica gel deu origem a 3,5 g de l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um semi-sólido que foi usado sem mais purificação.
Passo 2: Preparação de l-(3-cloro-4-fluorofenil')-4.5-difluoro-2-r4-(metil-sulfoniDfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Passo 2 do Exemplo -75- 11, 3,50 g (ca. 15 mmol) de l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metiltío)-fenil]benzeno (Passo 1) foi oxidado na sua correspondente sulfonamida. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano originou 1,66 g (28%) de l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfo-nil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 172,2-172,5°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) 7,20-7,32 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 396 (22), 317 (12), 282 (100), 262 (25), 243 (10); HRMS calc. para CigH^ClFsC^S: 396.0199. Verificado: 396.0203. Anal, calc. para Ci9H12ClF302S: C, 57,51; H 3,05; F, 14,36. Verificado: C, 57,31; H, 2,99; F, 14,48. EXEMPLO 15
4-[2,3,4,5-Tetrafluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida
Passo 1: Preparação de 1.2.3.4-tetrafluoro-5-(4-fluorofenil)-6-r4-(,metiltio)-fenillbenzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 1 g de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 4,85 g (15,8 mmol) de l,2-dibromo-3,4,5,6-tetrafluorobenzeno
(Aldrich), 2,65 g (18,9 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico, e 3,17 g (18,9 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2) em 80 ml de tolueno, 50 ml de etanol, e 35 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante a noite, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e seco com Na2SC>4. Concentração in vacuo deu origem a 7,3 g de l,2,3,4-tetrafluoro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um óleo amarelo que foi usado sem mais purificação.
Passo 2: Preparação de 1.2.3.4-tetrafluoro-5-(4-fluorofenilV6-r4-(metil-sulfonillfenillbenzeno A uma solução agitada de 7,3 g de l,2,3,4-tetrafluoro-5-(4-fluoro-fenil)-6-[4-(metiltio)fenil]benzeno em bruto (Passo 1) em 40 ml de cloreto de metileno adicionou-se lentamente 15 g (43,5 mmol) de ácido 3-cloropero-xibenzóico (ca. 55%) a -10°C. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:5) seguida de cromatografia em fase reversa (Waters DeltaPrep-3000) com acetonitrilo/água/TFA (48:52:0,05) originou 1,2 g (19% globalmente para os dois passos) de l,2,3,4-tetrafluoro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 134,0-135,0°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 6,91-7,03 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 405 (M+Li); HRMS calc. para Ci9HnF502S: 398.0400. Verificado: 398.0393.
Passo 3: Preparação de 4-r2.3.4.5-tetrafluoro-6-(4-fluorofeniDfenillbenze-nossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 1,1 g (2,76 mmol) de l,2,3,4-tetrafluoro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsul- -77- fonil)fenil]benzeno (Passo 2) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:5) originou 80 mg (7%) de 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benze-nossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 202,0-203,0°C; RMN (CDCI3) δ 4,78 (br s, 2H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 406 (M+Li); Anal, calc. para C,8H10F5NO2S (0,16 H20): C, 53,76; H 2,59; N, 3,48. Verificado: C, 53,73; H, 2,40; N, 3,44. EXEMPLO 16
4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,00 g (5,04 mmol) de l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (0 composto do título do Exemplo 14) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep-3000) com acetonitrilo/água/TFA (48:52:0,05) originou 500mg (25%) de 4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfona-mida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 162,5-162,8°C; RMN (CDCI3) δ 4,80 (s, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAb): m/e 404 (M+Li); HRMS calc. para C18HnClF302S: 397.0151. Verificado: 397.0152. Anal, cale, para C18H11CIF3O2S: C, 54,35; H 2,79; N, 3,52. Verificado: C, 54,57; H, 3,00; N, 3,42. EXEMPLO 17
5-(4-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfoniI)feniI]-l,3-benzodioxole
Passo 1: Preparação de 5-(4-fluorofenil)-6- (4-(metiltiolfenill-1,3-benzo-dioxole
Sob uma atmosfera de azoto, 1 g de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 4 g (14,3 mmol) de 5,6-dibromo-l,3-benzodioxole (Lancaster), 2,4 g (17,2 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2), em 70 ml de tolueno, 40 ml de etanol, e 30 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante a noite, 0 solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e seco com Na2S04. Concentração in vacuo deu origem 6,9 g de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-l,3-benzodioxole sob a forma de um semi-sólido que foi usado sem mais purificação. -79-
Passo 2: Preparação de 5-(4-fluorofenilV6-r4-(metilsulfonillfenill-1.3-benzodioxole A uma solução agitada de 6,9 g de 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metiltio)fenil]-l,3-benzodioxole (Passo 1) em 30 ml de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 12 g (38,2 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzóico (ca. 55%) a -10°C. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:4) seguida de cromatografia em fase reversa (Waters DeltaPrep-3000) com acetonitrilo/água/TFA (48:52:0,05) originou 200 mg (4% globalmente para ambos os passos) 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 173,0-174,0°C; RMN (CDC13) δ 3,04 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 6,86-6,92 (m, 4H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 377 (M+Li); HRMS calc. para C2oHi5F04S: 370.0675. Verificado: 370.0680. Anal, calc. para C20H15FO4S (0,25 H20): C, 64,08; H 4,17. Verificado: C, 64,08; H, 4,15. EXEMPLO 18
l-(3-Cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfoiiil)feiiil]benzeno
Passo 1: Preparação de l-bromo-4.5-difluoro-2-r4-(metiltio)fenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema IV de -80- síntese, 40 g (147 mmol) de l,2-dibromo-4,5-difluorobenzeno foi feito reagir com 12,3 g (73 mmol) de ácido 4-metiltiofenilboónico (Exemplo 1, Passo 2). Purificação por cromatografia em sílica gel com hexano deu origem a 40,3 g de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno sob a forma de um óleo amarelo que foi usado sem mais purificação.
Passo 2: Preparação de l-bromo-4.5-difluoro-2-r4-(metilsulfonillfeni11ben- zeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Passo 4 do Exemplo 1, 40,3 g (ca. 73 mmol de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno (Passo 1) foi oxidado na sua correspondente sulfona. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) deu origem a 17,4 g (68%) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsul-fonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 158,5-159,5°C; RMN (CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H).
Passo 3: Preparação de l-(3-cloro-4-metoxifenil)-4.5-difluoro-2-r4-(metil-sulfoniUfenilIbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 4,4 g (13 mmol) del-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]ben-zeno (Passo 2) foi feito reagir com 3,1 g (17 mmol) de ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico (Exemplo 5, Passo 2). Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (3:7) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a 4,47 g (95%) de 1-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 147,5-148,5°C; RMN (CDCI3) δ 3,05 (s, 3H), -81 - 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2, 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 408 (33), 314 (15), 294 (52), 279 (63), 251 (100). Anal, calc. para C2oH15C1F203S (0,27 acetato de etilo): C, 58,53; H 3,99; F, 8,79. Verificado: C, 58,75; H, 3,71; F, 8,52. EXEMPLO 19
l,2-Difluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 3,0 g (8,6 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]ben-zeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com 1,9 g (11 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (Exemplo 4, Passo 3). Purificação por cromato-grafia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) e subsequente recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a 3,19 g (94%) de l,2-difluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]ben-zeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 159,2-159,7°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,63-6,85 (m, 3H), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 392 (49), 313 (15), 298 (48), 269 (100), 249 (79). Anal, calc. para C20H15CIF3O3S (0,26 acetato de etilo): C, 60,85; H 4,15; F, 13,71. Verificado: C, 61,33; H, 3,90; F, 13,40. -82- EXEMPLO 20 S03NH,
Cl F F OCH3 4-[2-(3-Cloro-4-metoxifeniI)-4,5-difluorofeni]]benzenossuIfonainlda
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 4,00 g (9,78 mmol) de l-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsul-fonil)fenil]benzeno (o composto do título do Exemplo 18) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:3) e recristalização subsequente originou 0,26 g (21 %) de 4-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 70°C (dec); RMN (CDCI3) δ 3,87 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,16-7,28 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8, 2H),. MS (EI): m/e (intensidade rei) 409 (22), 294 (15), 279 (28), 251 (100), 231 (20). Anal, calc. para CigHuClFzNC^S: C, 55,68; H 3,44; N, 3,42. Verificado: C, 55,42; H, 3,48; N, 3,33. EXEMPLO 21 SO3NH5 OCH3
F F F -83- 4-[4,5-DifIuoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)feniI]benzenossuIfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,50 g (6,38 mmol) de l,2-difluoro-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (o composto do título do Exemplo 19) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:3) e recristalização subsequente originou 0,82 g (33%) de 4-[4,5-Difluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfo-namida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 132,2-132,8°C; RMN (CDCI3) δ 3,87 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,71-6,85 (m, 3H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (intensidade rei) 393 (32), 298 (21), 282 (25), 269 (100), 249 (46). Anal, calc. para C^H^NOsS: C, 58,01; H 3,59; N, 3,56. Verificado: C, 57.75; H, 3,48; N, 3,48. EXEMPLO 22
4-[6-(4-Fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonamida
Passo 1: Preparação de 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-1.3-benzodioxole
Sob uma atmosfera de azoto, 1,1 g de Pd(PPh3)4 foi adicionado a -84- uma solução agitada de 10,4 g (37,2 mmol) de 5,6-dibromo-l,3-benzodioxole e 2,6 g de ácido 4-fluorofenilborónico em 100 ml de tolueno, 60 ml de etanol, e 400 ml de Na2CC>3 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante a noite, o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e seco com Na2S04. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com hexano como eluente deu origem a 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 86,0-87,5°C; RMN (CDC13) δ 6,02 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,28-7,35 (m, 2H).
Passo 2: Preparação do ácido r6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-illbo-rónico
Sob uma atmosfera de azoto, 6,3 ml (15,8 mmol) de n-BuLi (2,5 M em hexanos) foi adicionado a uma solução agitada de 3,9 g (13,2 mmol) de a 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxole (Passo 1) em 30 ml de THF anidro a -78°C. Após 30 minutos, 4,5 ml (39,4 mmol) de borato de trimetilo foi adicionado. A mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas antes da adição de NaOH a 5%. A mistura reaccional foi agitada durante 60 minutos adicionais, o THF foi removido in vacuo. e o pH foi ajustado a ca. de 4. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo; a solução resultante foi seca com Na2S04 e concentrada in vacuo para originar 1,7 g (50%) de ácido [6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]borónico sob a forma de um sólido amarelo pálido: RMN (CDC13) δ 4,00 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H).
Passo 3: Preparação de 4-í6-(4-fluorofenilV1.3-benzodioxol-5-inbenzenos-sulfonamida
Sob uma atmosfera de azoto, 500 mg de Pd(PPh3)4 foi adicionado a -85- uma solução agitada de 1,55 g (6,0 mmol) de ácido [6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]borónico (Passo 2) e 1,09 g (4,62 mmol) de 4-bromobenze-nossulfonamida (Lancaster) em 30 ml de tolueno, 20 ml de etanol, e 15 ml de Na2C03 2M. Após agitação vigorosa sob refluxo durante 6 horas, o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e seca com Na2SC>4. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) deu origem a 1,3 g (76%) de 4-[6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 191,0-192,5°C; RMN (CDC13) δ 4,80 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,83-6,92 (m, 4H), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 372 (M+H). Anal, calc. para C19H14FNO4S: C, 61,45; H 3,80; N, 3,77. Verificado: C, 61,48; H, 3,92; N, 3,68. EXEMPLO 23
l,2-Difluoro-4-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 2,56 g (7,37 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fe-nil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com 1,35 g 9,93 mmol) de ácido 4-metilfenilborónico. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) deu origem a 2,55 g (97%) de l,2-difluoro-4- -86- (4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 147,0-148,0°C; RMN (CDC13) δ 2,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 365 (M+Li). Anal, cale, para C20H16F2O2S: C, 67,03; H 4,50. Verificado: C, 67,18; H, 4,48. EXEMPLO 24
SO2CH3 5-[(4,5-Difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-l,3-benzodioxole
Passo 1: Preparação de ácido (1.3-benzodioxol-5-il)borónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Passo 2 do Exemplo 1, 15,2 g (75,6 mmol) de 5-bromo-l,3-benzodioxole (Aldrich) foi convertido em ácido (l,3-benzodioxol-5-il)borónico sob a forma de um sólido sem cor: RMN (CDC13) δ 5,98 (s, 2H), 6,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H).
Passo 2: Preparação de 5-r('4.5-difluorofenilV2-í4-('metilsulfoniBfeninfe-nill-1.3-benzodioxole
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de -87- síntese, 2,24 g (6,45 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com 1,39 g (8,38 mmol) de ácido (l,3-benzodioxol-5-il)borónico (Passo 1). Purificação por cromatografía em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:4) originou 2,47 g (99%) de 5-[(4,5-difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-l,3-benzodioxole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 110,0-111,0°C; RMN (CDCI3) δ 3,05 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,47-6,52 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 395 (M+Li). Anal, calc. para C20H14F2O4S: C, 61,85; H 3,63. Verificado: C, 61,92; H, 3,66. EXEMPLO 25
4-[4,5-Difluoro-2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,43 g (6,78 mmol) de l,2-difluoro-4-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]benzeno (o composto do título do Exemplo 23) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografía em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:5) originou 1,90 g (78%) de 4-[4,5-difluoro-2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 103,0-104,0°C; RMN (CDC13) δ 2,32 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (EI): m/e -88- 359 (26), 279 (33), 278 (41), 264 (100), 251 (36), 119 (62), 80 (70), 64 (56). Anal, calc. para C19H15F2NO2S: C, 63,50; H 4,21; N, 3,90. Verificado: C, 63,55; H, 4,24; N, 3,80. EXEMPLO 26
SO2NH2 4-[2-(l,3-Benzodioxol-5-il)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,34 g (6,02 mmol) de 5-[(4,5-difluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fe-nil]-l,3-benzodioxole (o composto do título do Exemplo 24) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 1,84 g (78%) de 4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 142,0-143,0°C; RMN (CDC13) δ 4,83 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,49-6,54 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e 389 (18), 308 (14), 251 (100), 231 (43). Anal, calc. para C19H-,3F2NO4S.(0,19 H20): C, 58,09; H 3,43; N, 3,57. Verificado: C, 58,11; H, 3,51; N, 3,48. -89- EXEMPLO 27
Cl
so2ch3 F F
CH l-(3-Cloro-4-metilfenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de ácido 3-cloro-4-metilfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 11,1 g (54 mmol) de 4-bromo-2-clorotolueno foi convertido em ácido 3-cloro-4-metilfenilborónico sob a forma de um sólido sem cor: RMN (CDCI3) δ 2,47 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
Passo 2: Preparação de l-(3-cloro-4-metilfenilV4.5-difluoro-2-f4-(metilsul-fonillfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 2,49 g (7,17 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com 1,59 g (9,93 mmol) de ácido 3-cloro-4-metilfenilborónico (Passo 1). Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:5) deu origem a 2,65 g (94%) de 1-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 138,0-139,0°C; RMN (CDCI3) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29 (d, J -90- = 8 Hz, 2H) 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 399 (M+Li). Anal, calc. para C20H15CIF2O2S: C, 61,15; H 3,85. Verificado: C, 61,12; H, 3,82. EXEMPLO 28
2-CIoro-4-[4,5-difluoro-2-[4-(metiIsuIfoniI)fenil]fenil]-N,N-dimetiI- benzenamina
Passo 1: Preparação de 4-bromo-2-cloro-N.N-dimetilanilina
Sob uma atmosfera de azoto, 11,6 ml (186 mmol) de iodometano foi adicionado a uma solução agitada de 12,8 g (62 mmol) de 4-bromo-2-cloroanilina e 42,8 g (310 mmol) de K2C03 em pó em 200 ml de DMF. Purificação por cromatografia em sílica gel (Waters Prep-500A) com acetato de etilo/hexano (5:95) deu origem a 11,3 g (78%) de 4-bromo-2-cloro-N,N-dimetilanilina sob a forma de um líquido sem cor: RMN (CDCI3) δ 2,79 (s, 6H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação de ácido 3-cloro-4-(N.N-dimetilamino)fenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 11,3 g (48,2 mmol) de 4-bromo-2-cloro-N,N-dimetilanilina (Passo 1) foi -91 -
convertido em ácido 3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico sob a forma de um sólido sem cor: RMN (CDC13) δ 2,93 (s, 6H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Passo 3: Preparação de 2-cloro-4-r4.5-difluoro-2-r4-(metilsulfonil)fenil1fe-nill-N,N-dimetilbenzenamina
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, 2,25 g (6,48 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com 1,68 g (8,42 mmol) de ácido 3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico (Passo 2). Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) deu origem a 2,65 g (97%) de 2-cloro-4-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-Ν,Ν-dimetilbenzenamina sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 129,0-130,0°C; RMN (CDCI3) δ 2,81 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 428 (M+Li). Anal, calc. para C2,H18C1F2N02S: C, 59,79; H 4,30; N, 3,32. Verificado: C, 59,40; H, 4,29; N, 3,24. EXEMPLO 29
Cl
.S02NH2 F F
CH -92- 4-[2-(3-Cloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,54 g (6,47 mmol) de l-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metil-sulfonil)fenil]benzeno (o composto do título do Exemplo 27) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:5) originou 1,80 g (71%) de 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 139,0-140,0°C; RMN (CDC13) δ 2,33 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H),. MS (FAB): m/e 400 (M+Li). Anal, calc. para C19H14CIF2NO2S: C, 57,95; H 3,58; N, 3,56. Verificado: C, 57,91; H, 3,55; N, 3,54. EXEMPLO 30
4-[2-[3-Cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benzenos- sulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 2,50 g (5,93 mmol) de 2-cloro-4-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-fenil]-N,N-dimetilbenzenamina (o composto do título do Exemplo 28) foi convertido na sua sulfonamida correspondente. Purificação por cromatografia em -93- sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 1,75 g (70%) de 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 193,0-194,0°C; RMN (CDCI3) δ 2,83 (s, 6H), 4,80 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,87-6,95 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H),. MS (FAB): m/e 429 (M+Li). Anal, calc. para C2oH17C1F2N202S (0,27 H20): C, 56,16; H 4,13; N, 6,55. Verificado: C, 56,16; H, 4,02; N, 6,39. EXEMPLO 31
l,2-Difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 5-bromo-2-fluorotolueno foi convertido em ácido 4-fluoro-3-metilfe-nilborónico: RMN (CDC13) δ 2,39 (d, J = 2 Hz, 3H)„ 7,13 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H).
Passo 2: Preparação de 1.2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-r4-(metil-sulfonillfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de -94- síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com de ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico (Passo 1) para dar origem a l,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fe-nil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 167,2-167,5°C; RMN (CDC13) Ô 2,19 (d, J = 2 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,71-6,78 (m, 1H), 6,84 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB): m/e 383 (M+Li)+. Anal, cale, para CaoHjsClFsC^S: C, 63,82; H 4,02; F, 15,14. Verificado: C, 64,00; H, 3,95; F 14,96. EXEMPLO 32
4-(4-Cloro-3-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de ácido 4-cloro-3-metilfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 5-bromo-2-clorotolueno foi convertido em ácido 4-cloro-3-metil-fenilborónico: RMN (DMSO-dé) δ 2,31 (s, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,10 (br s, 2H).
Passo 2: Preparação de 4-(4-cloro-3-metilfenilV1.2-Difluoro-5-[4-(metil-sulfoniPfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de -95 - síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com de ácido 4-cloro-3-metilfenilborónico (Passo 1) para dar origem a 4-(4-cloro-3-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]ben-zeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 151,5-152,2°C; RMN (CDC13) δ 2,29 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,73 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (FAB): m/z 399 (M+Li); HRMS calc. Para M+ 392.0449, verificado 392.0437. Anal, calc. para C20H15CIF2O2S: C, 61,15; H 3,85; F, 9,67. Verificado: C, 61,04; H, 3,79; F 9,55. EXEMPLO 33
l,2-Difluoro-4-(3,4-dimetilfenil)- 5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de ácido 3.4-dimetilfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 4-bromo-o-xileno foi convertido em ácido 3,4-dimetilfenilborónico: RMN (DMSO-dé) δ 2,19 (s, 6H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,84 (br s, 2H).
Passo 2: Preparação de 1.2-difluoro-4-(3.4-dimetilfenil)-5-Γ4-1 metilsulfo-niDfeninbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de -96- síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com ácido 3,4-dimetilfenilborónico (Passo 1) para dar origem a l,2-difluoro-4-(3,4-dimetilfenil)- 5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 125,1-125,8°C; RMN (CDCI3) δ 2,16 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,60 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (FAB): m/z 379 (M+Li); HRMS calc. Para M+ 372.0996, verificado 372.0978. Anal, calc. para C20H18F2O2S: C, 67,73; H 4,87; F, 10,20. Verificado: C, 67,93; H, 4,92; F 9,82. EXEMPLO 34
4-[4,5-Difluoro-2-(4-fluoro-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, l,2-difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 31) foi convertido em 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metiIfenil)fenil]-benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 151,5-152,0°C; RMN (CDCI3) δ 2,18 (d, J = 2 Hz, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 1H), 6,83 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) 384 (M+Li)+. Anal, calc. para C19H14NF3N202S: C, 60,47; H 3,74; N, 3,71. Verificado: C, 60,07; H, 3,84; N, 3,62. -97- EXEMPLO 35
l,2-Difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de 4-bromo-2-metilanisole
Sob uma atmosfera de azoto, a uma suspensão agitada de 38,9 g (208 mmol) de 4-bromo-2-metilfenol e 43,1 g (312 mmol)de K2C03 em pó em 300 ml de THF foi adicionado 39 ml (624 mmol) de iodometano. A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite, e arrefecida até à temperatura ambiente. Os sais inorgânicos foram removidos por filtração, e o solvente orgânico foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e água salgada, e seca com MgSC>4. Purificação em sílica gel com acetato de etilo/hexano (5:95) originou 28 g (67%) de 4-bromo-2-metilanisole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 65,0-66,0°C; RMN (CDC13) δ 2,18 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H).
Passo 2: Preparação de ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 4-bromo-3-metilanisole foi convertido em ácido 3-metil-4-metoxi- -98- fenilborónico: RMN (CDC13) 6 2,33 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H).
Passo 3: Preparação de 1.2-difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-f4-(metil-sulfonillfenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com ácido 3-metil-4-metoxifenilborónico (Passo 2) para dar origem a l,2-difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]ben-zeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 160,5-161,5°C; RMN (CDCI3) δ 2,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,15-7,27 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB): m/z 395 (M+Li)+; HRMS calc. para M+ 388.0945, verificado 388.0940. Anal, calc. para C21H18F2O3S: C, 64,94; H 4,67; F, 9,78. Verificado: C, 64,59; H, 4,84; F 9,52. EXEMPLO 36
4-[2-(4-Cloro-3-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de -99-
síntese a 4-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 32) foi convertido em 4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-difluorofenil]-benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 141,5-142,8°C; RMN (CDC13) δ 2,29 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 400 (M+Li)+; HRMS cale. para M+ 393.0402, verificado 393.0416. Anal, cale, para Ci9Hi4NFsC102S: C, 57,95; H 3,58; N, 3,56. Verificado: C, 57,73; H, 3,55; N, 3,48. EXEMPLO 37
4-[4,5-Difluoro-2-(3,4-dimetilfenll)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 1,2-difluoro-4-(3,4-dimetilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 33) foi convertido em 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetilfenil)fenil]benzenossulfona-mida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 132,8-133,9°C; RMN (CDC13) δ 2,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 380 (M+Li)+; HRMS cale. para M+ 373.0948, verificado 373.0972. Anal, calc. para CzoHnNFjOzS: C, 64,33; H 4,59; N, 3,75. Verificado: C, 64,20; H, 4,58; N, 3,72. - 100 - EXEMPLO 38
4-[2-(3,5-Dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida
Passo 1: Preparação de 4-bromo-2.6-dicloroanisole
Seguindo o processo de metilação descrito no Passo 1 do Exemplo 35, 4-bromo-2,6-diclorofenol foi metilado para originar 4-bromo-2,6-dicloroanisole sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 67,0-68,0°C; RMN (CDC13) δ 3,88 (s, 3H), 7,45 (s, 2H).
Passo 2: Preparação de ácido 3.5-dicloro-4-metoxifenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 4-bromo-2,6-dicloroanisole foi convertido em ácido 3,5-dicloro-4-metoxifenilborónico: RMN (CDCI3) δ 3,83 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
Passo 3: Preparação de 4-('2-bromo-4.5-difluorofenil')benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, - 101 -
Passo 2) foi convertido em 4-(2-bromo-4,5-difluorofenil)benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: RMN (CDC13) δ 4,87 (s, 3H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H).
Passo 4: Preparação de 4-r2-(3<5-dicloro-4-metoxifenil)-4<5-difluorofenill-benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, ácido 3,5-dicloro-4-metoxifenilborónico (Passo 2) foi feito reagir com 4-(2-bromo-4,5-difluorofenil)benzenossulfonamida (Passo 3) para originar 4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 145,5-146,0°C; RMN (CDC13) δ 3,89 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 450 (M+Li)+; HRMS calc. para (M+H)+ 444.0039, verificado 444.0052. Anal, calc. para CuHnNC^FjCbS: C, 51,37; H 2,95; N, 3,15. Verificado: C, 51,59; H, 3,03; N, 3,15. EXEMPLO 39
4-[4,5-Difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, l,2-difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno - 102 - (Exemplo 35) foi convertido em 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]-benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 120,0-121,8°C; RMN (CDC13) δ 2,11 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 396 (M+Li)+; HRMS calc. para M+ 389.0897, verificado 389.0921. Anal, calc. para C2oH17NF203S: C, 61,69; H 4,40; N, 3,60. Verificado: C, 61,79; H, 4,37; N, 3,67. EXEMPLO 40
l,2-DifIuoro-4-(3,4-dimetoxifeniI)-5-[4-(metilsuIfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, l-bromo-3,4-dimetoxibenzeno foi convertido em ácido 3,4-dimetoxifenilborónico: RMN (CDCI3) δ 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação de 1.2-difluoro-4-í3,4-dimetoxifenil)-5-r4-(metilsul-fonilífenillbenzeno
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de - 103 - síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (Passo 1) para dar origem a l,2-difluoro-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 140,0-141,0°C; RMN (CDC13) δ 3,04 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,65(dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 411 (M+Li)+; HRMS calc. para M+ 404.0894, verificado 404.0893. Anal, calc. para C2iH,8F204S (0,25 H20): C, 61,70; H 4,51. Verificado: C, 61,69; H, 4,56. EXEMPLO 41
6-[4,5-Difluoro-2-[4-(metilsulfoml)fenil]-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina
Passo 1: Preparação de ácido 2.3-di-hidro-1.4-benzodioxino-6-borónico
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema I de síntese, 3,4-etilenodioxilbromobenzeno foi convertido em ácido 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-borónico: RMN (CDC13) δ 4,27-4,36 (m, 4H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H). - 104 -
Passo 2: Preparação de 6-f4.5-difluoro-2-r4-(metilsulfonir)fenill-2.3-di-hidro-1.4-benzodioxina
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema VI de síntese, l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) foi feito reagir com ácido 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-borónico (Passo 1) para dar origem a 6-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 82,0-83,0°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 4,21-4,26 (m, 4H), 6,43 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 409 (M+Li)+; HRMS cale. para M+ 402.0737, verificado 402.0749. Anal, calc. para C2iH16F204S (0,17 hexano): C, 63,41; H 4,44. Verificado: C, 63,50; H, 4,28. EXEMPLO 42
4-[4,5-Difluoro-2-(3,4-dimetoxifeniI)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese, 1,2-difluoro-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 40) foi convertido em 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenos-sulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 157,0-158,0°C; RMN - 105- (CDC13) δ 3,61 (s, 3Η), 3,86 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 412 (M+Li)+; HRMS calc. para M+ 405.0846, verificado 405.0870. Anal, calc. para C2oH17NF204S (0,35 H20): C, 58,33; H 4,33; N, 3,40. Verificado: C, 58,34; H, 4,23; N, 3,31. EXEMPLO 43
4-[2-(2,3-Di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-difluorofenil]benzenossulfo- namida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese 6-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina (Exemplo 41) foi convertido em 4-[2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-difluorofeniljbenzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 107,0-108,0°C; RMN (CDC13) δ 4,22-4,26 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,30 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 410 (M+Li)+; HRMS calc. para M+ 403.0690, verificado 403.0697. Anal, calc. para C20Hi5NO4F2S: C, 59,55; H 3,75; N, 3,47. Verificado: C, 59,89; H, 3,99; N, 3,20. EXEMPLO 44
l,2-Dicloro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno
Passo 1: Preparação de tetracloroiodato de benziltrimetilamónio
Seguindo o procedimento de Kajigaeshi [Tetrahedron Lett., 29, 7201-7204, (1988)], 18,6 g (100 mmol) de cloreto de benziltrimetilamónio foi adicionado a uma solução agitada de 23,3 g (100 mmol) de ICI3 em 300 ml de CH2C12. O produto foi recolhido e seco in vacuo para dar origem a 38,4 g (92%) de tetracloroiodato de benziltrimetilamónio sob a forma de um sólido de um amarelo vivo: p.f. 105,5-127,5 °C.
Passo 2: Preparação de 1.2-dicloro-4.5-dimetoxibenzeno
Seguindo o procedimento de Kajigaeshi [Chem. Lett., 415-418, (1989)], 38 g (91 mmol) de tetracloroiodato de benziltrimetilamónio (Passo 1) foi adicionado a uma solução agitada de 6,3 g (45,5 mmol) de 1,2-dimetoxibenzeno em 100 ml de HO Ac, e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentração in vacuo deu origem a um resíduo, que foi dissolvido em tolueno. A solução resultante foi lavada com Na2S03 aquoso e seca - 107- com MgS04. Recristalização a partir de hexano originou 6,0 g (64%) de 1,2-dicloro-4,5-dimetoxibenzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 81,0-82,5°C; RMN (CDC13) δ 3,86 (s, 6H), 6,91 (s, 2H).
Passo 3: Preparação de 1,2-diclorocatecol
Sob uma atmosfera de azoto, 83,4 ml (83,4 mmol) de BBr3 (1,0 M em CH2C12) foi adicionado a 0°C a uma solução agitada de 5,75 g (27,8 mmol) de l,2-dicloro-4,5-dimetoxibenzeno (Passo 2) em 200 ml de CH2CI2, e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Concentração in vacuo deu origem a um resíduo, que foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água salgada e seca com Na2S04. Recristalização a partir de acetato de etilo/hexano (5:95) originou 6,0 g (96%) de 1,2-diclorocatecol sob a forma de um sólido cinzento: p.f. 113,0-114,5°C; RMN (CDCI3) δ 5,18 (s, 2H), 6,98 (s, 2H).
Passo 4: Preparação de 1.2-dicloro-4,5-bisítrifluorometanossulfonillben- zeno
Sob uma atmosfera de azoto, 8,4 ml (104 mmol) de piridina e 9,0 ml (53,5 mmol) de anidrido tríflico a 0°C foi adicionado a uma solução agitada de 3,72 g (20,8 mmol) de 1,2-diclorocatecol (Passo 3) em 40 ml de CH2CI2, e a mistura reaccional foi agitada durante 7 dias à temperatura ambiente. A mistura foi deitada em água com gelo, extractada com CH2CI2, e os extractos combinados forma secos com Na2S04. Purificação em sílica gel com acetato de etilo/hexano (5:95) originou 7,9 g (86%) de l,2-dicloro-4,5-bis(trifluorometanossulfonil)ben-zeno sob a forma de um óleo amarelo: RMN (CDC13) δ 7,62 (s, 2H). -108 -
Passo5: Preparação de 1.2-dicloro-4-Γ4-(metiltiolfenill -5-(trifluorometanos-sulfoniDbenzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 5 g (4,3 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 7,9 g (17,8 mmol) de l,2-dicloro-4,5-bis(trifluorometanossulfonil)benzeno (Passo 4), 3,0 g (18 mmol) de ácido 4-metiltiofenilborónico (Exemplo 1, Passo 2) e 7,4 g (54 mmol)de K2C03 anidro em pó em 90 ml de tolueno. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 48 horas, e diluída com CH2C12. A solução resultante foi lavada com água e água salgada, e seca com MgS04. Purificação em sílica gel com acetato de etilo/hexano (5:95 a 30:70) originou 4,8 g (56%) de l,2-dicloro-4-[4-(metiltio)fenil]-5-(trifluorometanossulfonil)benzeno sob a forma de um sólido sem cor: RMN (CDC13) δ 2,54(s, 3H), 7,33 (s, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
Passo 6: Preparação de 1.2-dicloro-4-(4-fluorofenilV5-r4-(metilsulfonillfe-nillbenzeno
Sob uma atmosfera de azoto, 480 mg (0,42 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 1,64 g (3,93 mmol) de l,2-dicloro-4-[4-(metiltio)fenil]-5-(trifluorometanossulfonil)benzeno (Passo 5), 1,1 g (7,9 mmol) de ácido 4-fluorofenilborónico e 1,6 g (11,6 mmol)de K2C03 anidro em pó em 20 ml de tolueno. A mistura reaccional foi agitada vigorosamente sob refluxo durante 7 dias e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e seca com MgS04. Purificação em sílica gel com acetato de etilo/hexano (5:95) originou um resíduo oleoso que foi subsequentemente dissolvido em 15 ml de CH2C12. A solução resultante foi tratada com 1,4 g (11,8 mmol) de ácido cloroperbenzóico (MCPBA) (70%) a 0°C; e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O excesso de MCPBA foi eliminado por adição de - 109 -
Na2S03 a 0°C, a agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12, a solução resultante foi lavada com água e água salgada, e seca com Na2S04. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (3:7) originou 505 mg (33%) de 1,2-dicloro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno sob a forma de um sólido sem cor: p.f. 143,5-144,5°C; RMN (CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H),. MS (Cl): m/z 395 (M+H). HRMS cal. Para (M+Li)+ 401.0157, verificado 401.0142 Anal, calc. para C19H1302SFC12: C, 57,73; H 3,31; F, 4,81; Cl, 17,94. Verificado: C, 57,89; H, 3,45; F, 4,81; Cl, 17,56. EXEMPLO 45
2-[4,5-Dif]uoro-4'-(metilsulfonil)-(l,r-bifenil)-2-il]-5-metilpiridina
Passo 1: Preparação de ácido 4.5-difluoro-2-[('4-metiltio)fenil]fenilborónico
Sob uma atmosfera de azoto, 1 ml de dibromometano foi adicionado a uma mistura de 3,87 g (12,3 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metiltio)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 1) e 300 mg (12,3 mmol) de limalha de magnésio em 12 ml de THF anidro. A mistura reaccional foi aquecida sob - 110- refluxo durante 5 horas, arrefecida a 0°C, tratada com 2,8 ml (24,6 mmol) de borato de trimetiIo,e agitada durante a noite. Após se Ter adicionado 10 ml de NaOH a 10%, a solução foi agitada durante 3 horas, acidificada a pH 4, e extractada com acetato de etilo três vezes. Os extractos combinados foram secos com MgS04 e concentrados in vacuo para originar 2,7 g (78%) de ácido 4,5-difluoro-2-[(4-metiltio)fenil]fenilborónico sob a forma de um semi-sólido amarelo pálido.
Passo 2: Preparação de 2-f4.5-difluoro-4,-(metilsulfonilV(l.r-bifenilV2-il1-5-metilpiridina
Sob uma atmosfera de azoto, 1 g (0,86 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 2,7 g (9,6 mmol) de ácido 4,5-difluoro-2-[(4-metiltio)fenil]fenilborónico (Passo 1), e 1,7 g (9,8 mmol)de 2-bromo-5-metilpiridina numa mistura de solventes de 25 ml de tolueno, 25 ml de etanol e 25 ml de Na2C03 2M. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 48 horas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído em acetato de etilo, e a solução resultante foi lavada com água e água salgada, e seca com Na2S04. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (15:85) originou um resíduo semi-sólido que foi então dissolvido numa mistura de solventes de 15 ml de THF e 15 ml de CH3OH. Uma solução de 3,5 g (5,7 mmol) de peroximonossulfato de potássio (OXONE®) em 15 ml de H20 foi lentamente adicionada, e a agitação continuou durante 3 horas à temperatura ambiente. O excesso de OXONE® foi destruído por adição de 2 g de Na2S03. Concentração in vacuo deu origem a um resíduo que foi dissolvido em acetato de etilo; e a solução resultante foi lavada com água salgada, e seca com Na2S04. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (45:55) originou 1,0 g (29%) de 2-[4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)- - 111 - (Essas& (l,r-bifenil)-2-il]-5-metilpiridina sob a forma de uma espuma sem cor: RMN (CDC13) δ 2,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,36 (m, 4H), 7,53 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H). MS (FAB): m/z 360 (M+H)+. HRMS cal. Para (M+H)+ 360.0870, verificado 360.0885 Anal, cale. para QgH^NC^: C, 63,50; H 4,21; N, 3,90; F, 10,57. Verificado: C, 63,28; H, 4,30; N, 3,65; F, 10,24. EXEMPLO 46
4-[4,5-Dif1uoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil]benzenossulfonamida
Seguindo o procedimento geral apresentado no Esquema XI de síntese 2-[4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)-( 1,1 '-bifenil)-2-il]-5-metilpiridina (Exemplo 45) foi convertida em 4-[4,5-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil]benzenos-sulfonamida sob a forma de uma espuma sem cor: RMN (CDC13) δ 2,55 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18-7,31 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H); MS (FAB) m/z 361 (M+H)+; HRMS calc. para (M+Li)+ 367.0904, verificado 367.0904. Anal, calc. para C18H14N2O2SF2 (0,13 hexano): C, 60,73; H 4,30; N, 7,13. Verificado: C, 60,47; H, 4,54; N, 7,13. - 112-
5-[4,5-Difluoro-4’-(metilsulfoniI)-(l,r-bifenil)-2-il]-2-metilpiridina
Passo 1: Preparação de 5-bromo-2-metilpiridina
Seguindo o procedimento de Reitz [Patente US N° 5,155,177], sob uma atmosfera de azoto, 12,3 ml (238 mmol) de bromo foi lentamente adicionado a 100 °C a uma suspensão agitada de 76,6 g (576 mmol) de AICI3 em 23,7 ml (240 mmol) de 2-metilpirdina. A mistura reaccional foi aquecida a 100°C durante a noite, arrefecida até à temperatura ambiente, e deitada lentamente em água gelada. Foi adicionada uma solução aquosa de Na2SC>3 para destruir um excesso de bromo, seguido de NaOH aquoso a 50% para dissolver os sais de alumínio. A mistura foi extractada com éter etílico (3 X) e seca com MgS04. Purificação por cromatografia de sílica gel (Waters PrepLC 500A) com acetato de etilo/hexano (15:85) originou 8,6 g (21%) de 5-bromo-2-metilpiridina sob a forma de um óleo castanho claro: RMN (CDCI3) δ 2,48 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1H).
Passo 2: Preparação de 2-metil-5-(trimetilestanho)piridina
Sob uma atmosfera de azoto, 14 ml (35 mmol) de n-butillítio (2,5 M em hexanos) foi adicionado a uma solução agitada de 5,2 g (30 mmol) de 5-bromo-2-metilpiridina (Passo 1) em 300 ml de THF anidro a -78 °C. Após 10 minutos, foi adicionada uma solução de 7,2 g (36 mmol) de cloreto de trimetilestanho em 5 ml de THF anidro. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. Concentração in vacuo originou um resíduo que foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água salgada e seca com Na2S04. Purificação por cromatografia de sílica gel (Waters PrepLC 500A) com acetato de etilo/hexano (1:3) originou 2,0 g (29%) de 2-metil-5-(trimetilestanho)piridina sob a forma de um óleo amarelo: RMN (CDC13) 6 0,31 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
Passo 3: Preparação de 5-r4.5-difluoro-4'-(metilsulfonilV(T.r-bifenil)-2-ill-2-metilpiridina
Sob uma atmosfera de azoto, 100 mg (0,1 mmol) de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 200 mg (0,6 mmol) de l-bromo-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno (Exemplo 18, Passo 2) e 300 mg (1,2 mmol) de 2-metil-5-(trimetilestanho)piridina (Passo 2) em 5 ml de tolueno. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 16 horas e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Concentração in vacuo originou um resíduo que foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com água e água salgada, e seca com Na2S04. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:1) originou 70 mg (32%) de 5-[4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)-(l,l'-bifenil)-2-il]-2-metilpiridina sob a forma de um óleo castanho claro: p.f. 141,0-142,5 °C; RMN (CDC13) δ 2,52 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H); MS (FAB): m/z 360 (M+H)+. HRMS cal. para (M+H)+ 360.0870, verificado 360.0862 Anal, calc. para Ci9H15N02SF2 (0,33 H20): C, 62,45; H 4,24; N, 3,84. Verificado: C, 62,46; H, 4,32; N, 3,83. - 114- EXEMPLO 48
4-[4,5-Dif1uoro-2-(6-metilpiridin-3-il)fenil]benzenossulfonamida
Sob uma atmosfera de azoto, 150 mg de Pd(PPh3)4 foi adicionado a uma solução agitada de 800 mg (2,3 mmol) de 4-(2-bromo-4,5-difluoro-fenil)benzenossulfonamida (Exemplo 38, Passo 3) e 1,0 g (4,6 mmol) de 2-metil-5-(trimetilestanho)piridina (Exemplo 47, Passo 2) em 20 ml de tolueno. A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 16 horas e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada com água e água salgada, e seca com MgS04. Purificação por cromatografia em sílica gel (MPLC) com acetato de etilo/hexano (1:1) seguida de cromatografia de fase reversa (Waters Delta Prep) originou 540 mg (65%) de 4-[4,5-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)fenil]benzenossulfonamida sob a forma de um sólido sem cor: p.f. >96°C (dec); RMN (CDC13) δ 2,55 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (FAB): m/z 361 (M+H)+; HRMS calc. para (M+H)+ 361.0822, verificado 361.0823 Anal, calc. para C18H14N202SF2: C, 59,99; H 3,92; N, 7,77; F, 10,54. Verificado: C, 59,72; H, 4,05; N, 7,64; F, 10,46. - 115-
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Teste do Edema do Pé do Rato com Carragenano O teste do edema do pé com carragenano foi efectuado com materiais, reagentes e procedimentos essencialmente tal como descrito por Winter, et al. {Proc. Soc. Exp. Biol Med., 111, 544 (1962)). Ratos machos Sprague-Dawley foram seleccionados de cada grupo e o peso corporal médio foi o mais próximo possível, Os ratos foram sujeitos a jejum com acesso livre a água durante 16 horas antes do ensaio. Os ratos foram doseados oralmente (1 ml) com compostos suspensos num veículo contendo 0,5% de metilcelulose e 0,025% de tensioactivo, ou só com o veículo. Uma hora depois foi administrada uma injecção subplantar de 0,1 ml de uma solução a 1% de carragenano/solução salina estéril a 0,9% e o volume do pé injectado foi medido com um pletismómetro ligado a um transdutor de pressão com um indicador digital. Três horas após injecção da carragenano, foi medido novamente o volume do pé. O inchamento médio do pé num grupo de animais tratados com a droga foi comparado com o de um grupo de animais tratado com um placebo e a percentagem de inibição do edema foi determinado (Ottemess e Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, em Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). A % de inibição demonstra a % de diminuição do volume de controlo da pata determinado por este procedimento e os dados para os compostos seleccionados neste invento estão sumarisados na Tabela I.
Teste de Analgesia Induzida por Carragenano no Rato O teste de analgesia usando carragenano no rato foi efectuado com materiais, reagentes e procedimentos essencialmente tal como descrito por r - 116-
Hargreaves, et al. (Pain, 32, 77 (1988)). Ratos machos Sprague-Dawley foram tratados tal como previamente descrito para o Teste do Edema do Pé com Carragenano. Três horas após injecção da carragenano, os ratos foram colocados num contentor de "plexiglass" especial com um fundo transparente possuindo uma lâmpada de elevada intensidade como fonte de calor radiante, posicionável dob o fundo. Após um período de vinte minutos inicial, a estimulação térmica começou quer no pé injectado quer no pé não injectado não contralateral. Uma célula fotoeléctrica desligava a lâmpada e o cronómetro quando a luz era interrompida por retirada da pata. O tempo que o rato demorava a retirar a sua pata foi então medido. A latência de retirada em segundos foi determinada para os grupos de controlo e tratados com droga, e a percentagem de inibição da retirada do pé hiperalgésico foi determinada. Os resultados são mostrados na Tabela I.
TABELA I ANALGESIA 30 mg/kg peso corporal ND 28 1 221
Exemplos 1 2 3 20 EDEMA DO PÉ DO RATO @ 10 mg/kg peso corporal 26 6 14 19 1
Ensaio efectuado com 50 mg/kg peso corporal
Avaliação da actividade COXI e COXII in vitro
Os compostos deste invento apresentavam inibição in vitro de COX II. A inibição da actividade COX II dos compostos deste invento ilustrada nos Exemplos foi determinada através dos métodos seguintes. a. Preparação de baculovirus COX recombin antes
Um fragmento 2 kb contendo a região de codificação de COX -1 humano ou murino ou de COX -2 humano ou murino foi clonado para um local BamHl do vector de transferência do vírus pVL1393 (Invitrogen) para gerar os vectores de transferência do baculovirus para o COX-1 e COX-2 de modo semelhante ao método de D.R. 0'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Os baculovíruos recombinantes foram isolados por transfecção de 4 pg de DNA do vector de transferência do baculovirus em células
Q SF9 de insectos (2X10 ) em conjunto com 20 ng de DNA de plasmídio de baculovirus linearizado pelo método dp fosfato de cálcio. Ver S.D. Summers e g.E. Smith, A manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cells Culture Procedures Texas Agric. Station Buli. 1555 (1987). Os vírus recombinantes foram purificados em três purificações em placa e foram preparados altos títulos (10-10 p.f.u/ml) de matéria virai. Para produção em larga escala, as célula de insecto SF9 foram infectadas em fermentadores de 10 litros (0,5 x 106/ml) com a matéria de baculovirus recombinante de modo a que a multiplicidade da infecção fosse de 0,1. Após 72 horas as células foram centrifugadas e as pelotas de células foram homogeneizadas em tris/Sacarose (50 mM: 25%, pH 8,0) contendo 1% de sulfonato de 3-[(3- colamidopropil)dimetilamónio]-l-propano (CHAPS). O homogenato foi centrifugado a 10.000XG durante 30 minutos, e o sobrenadante resultante foi armazenado a -80°C antes de ser ensaiado em relação à actividade de COX.
b. Teste da actividade COX I e COX II A actividade de COX foi determinada como o PGE2 formado/pg de proteína/tempo usando um ELISA para detectar a libertação de prostaglandinas. As membranas das células de insecto solubilizadas em CHAPS contendo o enzima COX apropriado foram incubadas num tampão de fosfato de potássio (50
«ESE - 118 - ιηΜ, pH 8,0) contendo epinefrina, fenol, e heme com a adição de ácido araquidónico (10 μΜ). Os compostos foram pré-incubados com o enzima durante 10-20 minutos antes da adição de ácido araquidónico. Qualquer reacção entre o ácido araquidónico e o enzima foi terminada após dez minutos a 37°C/temperatura ambiente por transferência de 40 μΐ da mistura reaccional para 160 μΐ do tampão ELISA e 25 μΜ de indometacina. O PGE2 formado foi medido através de tecnologia ELISA corrente (Cayman Chemical). Os resultados são mostrados na Tabela II.
TABELA II
Exemplo COX-2 Humano IDsn μΜ COX-1 Humano IDgnUM 1 0.,3 >100 2 <0,1 19 3 <0,1 3,9 4 2, >100 5 11,4 >100 6 <0,1 13,1 7 <0,1 8,2 8 0,1 >100 9 2,8 32,6 10 0,4 >100 11 <0,1 >100 12 <0,1 9,2 13 <0,1 5,7 14 <0,1 >100 15 7,2 >100 16 <0,1 5,5 17 <0,1 >100 18 <0,1 >100 19 <0,1 >100 - 119- TABELA II (continuação) COX-2 Humano COX-1 Humano
Exemplo ID™ UM IDpn uM 20 <0,1 18,9 21 <0,1 22,5 22 <0,1 5,3 23 <0,1 >100 24 <0,1 >100 25 <0,1 17,0 26 <0,1 1,7 27 <0,1 >100 28 <0,1 >100 29 <0,1 16,5 30 <0,1 0,6 31 <0,1 >100 32 <0,1 >100 33 <0,1 >100 34 <0,1 3,7 35 <0,1 >100 36 <0,1 3,9 37 <0,1 14,6 38 <0,1 >100 39 <0,1 10,9 40 0,3 >100 42 <0,1 >100 43 <0,1 17,9 45 52,3 >100 46 0,3 >100 47 0,2 >100 48 <0,1 >100 - 120 -
Também englobada neste invento está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos activos desta terapia de combinação em associação com um ou mais portadores não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes e/ou auxiliares (aqui colectivamente referidos como materiais "portadores") e , se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos activos do presente invento podem ser administrados por qualquer via adequada, preferencialmente sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e numa dose eficaz para o tratamento intencionado. Os compostos activos e a composição podem, por exemplo, ser administrados oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma suspensão ou um líquido. A composição farmacêutica é preferencialmente feita numa forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos de tais unidades de dosagem são os comprimidos ou cápsulas. O ingrediente activo pode também ser administrado por injecção sob a forma de uma composição, em que, por exemplo, uma solução salina, dextrose ou água possam ser usados como portadores adequados. A quantidade de compostos terapeuticamente activos que são administrados e o regime de doseamento para tratar uma doença com os compostos e/ou composições deste invento depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do sujeito, a gravidade da doença, a via e a frequência da administração, e o composto particular empregue, e deste modo pode variar amplamente. As composições farmacêuticas podem conter ingredientes activos na gama de 0,1 a 2000 mg, preferencialmente entre 1 e 100 mg. Uma dose diária de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, - 121 -
preferencialmente entre 0,5 e 20 mg/kg de peso corporal e o mais preferido entre 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal podem ser apropriados. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia.
No caso de psoríase e outros males da pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica dos compostos deste invento na área afectada duas a quatro vezes por dia.
Para inflamações dos olhos ou outros tecidos externos, p.e., boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como unguentos ou cremes tópicos, ou como supositório, contendo os ingredientes activos numa quantidade total de, por exemplo, 0,075 a 30% p/p, preferencialmente 0,2 a 20% p/p e o mais preferido0,4 a 15% p/p. Quando formulados como unguento, os ingredientes activos podem ser empregues com uma base quer parafmica quer miscível em água. Altemativamente, os ingredientes activos podem ser formulados sob a forma de creme com uma base de creme de óleo em água. Se desejado, a fase aquosa do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% p/p de um álcool poli-hídrico tal como o propilenoglicol, butamo-l,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicol e misturas destes. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto que melhore a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outras áreas afectadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem o sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. Os compostos deste invento podem também ser administrados através de um dispositivo transdérmico. Preferencialmente a administração tópica será conseguida usando um emplastro quer do tipo reservatório e membrana porosa quer de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer dos casos. O ingrediente activo é libertado continuamente a partir do reservatório ou de microcápsulas através de uma membrana para o adesivo permeável ao ingrediente activo, que está em contacto com a pele ou mucosa do recipiente. Se o agente - 122 - activo é absorvido através da pele, um fluxo controlado e pré-determinado do agente activo é administrado a quem beneficia do tratamento. No caso de microcápsulas, o agente de encapsulamento pode também funcionar como membrana. A fase de óleo das emulsões deste invento pode ser constituída de ingredientes conhecidos e de um modo conhecido. Embora a fase possa compreender apenas um emulsionante, esta pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsionante com uma gordura ou um óleo ou com a gordura e o óleo. Preferencialmente, um emulsionante hidrofílico é incluído em conjunto com f um emulsionante lipofilico que actua como um estabilizador. E também preferido incluir ambos o óleo e a gordura. Em conjunto, o(s) emulsionante(s) com ou sem estabilizador(es) constituem a designada cera de emulsificação, e a cera em conjunto com o óleo e a gordura constituem a designada base de unguento de emulsificação que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme. Os emulsionantes e estabilizadores da emulsão adequados para serem usados na formulação do presente invento incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerilo e laurilsulfato de sódio, entre outros. A escolha de óleos ou gorduras adequados para a formulação é baseada na obtenção das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto activo na maioria dos óleos que podem ser usados em formulações de emulsões farmacêuticas é muito baixa. Deste modo, o creme deve preferencialmente ser não gorduroso, não manchar e ser um produto lavável com consistência adequada para evitar o derramamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada mono ou dibásicos tais como di-isodipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenoglicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada podem ser usados. Estes podem ser usados sós ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Altemativamente, lípidos de elevado ponto de fusão tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
As formulações adequadas para administração tópica no olho incluem também gotas em que os ingredientes activos são dissolvidos ou suspensos num portador adequado, especialmente um solvente aquoso para ingredientes activos. Os ingredientes activos anti-inflamatórios estão preferencialmente presentes em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20%, com vantagem 0,5 a 10% e particularmente cerca de 1,5% p/p.
Para fins terapêuticos, os compostos activos desta combinação do invento estão ordinariamente combinados com um ou mais auxiliares adequados à via de administração adequada. Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio dos ácidos fosfórico e sulfurico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico, e então transformados em comprimidos ou em cápsulas para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada como a que pode ser proporcionada numa dispersão de composto activo em hidroxipropilmetilcelulose. Formulações para administração parentérica podem estar sob a forma de soluções ou suspensões estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas para injecções. Estas soluções e as suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis possuindo um ou mais dos portadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, -124 - polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou vários tampões. Outros auxiliares e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na arte farmacêutica.
Embora este invento tenha sido descrito com respeito a certas concretizações específicas, os detalhes destas concretizações não foram construídos como limitações.
Lisboa, 21 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (48)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    em que A é seleccionado de arilo e heteroarilo, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, ciano, haloalquilo, amino, alquilamino, carboxilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxilo e mercapto; em que cada um de R1 até R1 2 3 é independentemente seleccionado de hidrido, halo e alcoxi; e em que cada um de R4, R5, R8 e R9 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, ciano, haloalquilo, amino, alquilamino, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxilo, mercapto, aminossulfonilo e alquil-sulfonilo; em que R6 é aminossulfonilo ou metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável. 1 Composto da reivindicação 1 em que A é seleccionado de 2 fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é 3 opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo Cr 4 Cio, halo, alcoxi CpCô, alquiltio Q-Có, ciano, haloalquilo C]-C6, amino, 5 alquilamino Ci-C6, dialquilamino CpCó, haloalcoxi CpC6, hidroxialquilo CpCô, 6 alcoxialquilo Ci-C6, hidroxilo e mercapto; em que cada um de R1 até R3 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1 ou 2, inclusive; e em que cada um de R1 até R9 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo Q-Qo, halo, alcoxi Ci-C6, alquiltio CrC6, ciano, haloalquilo CrC6, amino, alquilamino C]-C6, dialquilamino CrC6, haloalcoxi CrCô, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxialquilo Ci-C6, hidroxilo, mercapto, aminossulfonilo e alquilsulfonilo Q-Cô; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
  2. 3. Composto da reivindicação 2 em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo Cr C10, halo, alcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6 e dialquilamino CrC6; em que cada um de R até R é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R e R3 em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1 ou 2, inclusive; e em que cada um de R1, R2, R3 e R9 é hidrido; e em que R4 é seleccionado de aminossulfonilo e metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
  3. 4. Composto da reivindicação 3 em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo Cr Ci0, halo, alcoxi Q-Q, haloalquilo CrC6 e dialquilamino Cj-Có; em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R1 em conjunto formam -0CH20-; e em que R4 é aminossulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável. 1 Composto da reivindicação 4 em que A é seleccionado de 2 fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 3 ou mais radicais seleccionados de metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, 4 isotiazolilo, triazolilo e piridilo, em que A é opcionalmente substituído com um -3 -
    etoxi, propoxi, n-butoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, fluorometilo, difluoro-metilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, dicloroetilo, dicloroflurometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo, N-etil-N-metilamino, N,N-dimetil-amino e Ν,Ν-dietilamino; em que cada um de R’até R4 é independentemente seleccionado de hidrido, fluoro, cloro e bromo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -OCH20-; em que R , R , R e R são hidrido; em que R é aminos-sulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
  4. 6. Composto da reivindicação 5 seleccionado de compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo constituído por 4-[2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(3 -cloro-4-metilfenil)fenil]benzenossul fonamida; 4-[2-(4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-diclorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2-(4-tri fluorometilfenil)fenil]benzenossul fonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-[3-fluoro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfonami-da; -4- 4- [2- [3 -cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil] fenil]benzenossul fonami-da; 4-[6-(4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3,4-difluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonamida; 4-[6-(3-cloro-4-fluorofenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfona- mida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos- sulfonamida; 4-[6-[4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorofenil]-l,3-benzodioxol-5-il]- benzenossulfonamida; 4-[6-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-l,3-benzodioxol-5-il]ben- zenossulfonamida; 4-[6-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossul-fonamida; 4-[6-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfo-namida; 4-[6-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenos-sulfonamida; 4-[6-(3,5-dicIoro-4-metoxifenil)-l,3-benzodioxol-5-il]benzenossul-fonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)feml]benzenossulfonami- da; da; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonami- 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; -5- 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metiIfenil)feniI]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)fenil]benzenossulfonami- da; 4-[2-(4-clorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,4-diclorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonami- da; da; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonami- 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metilfenil]fenil]benze- nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-fluorofenil]fenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benze- nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[4-(N,N-dimetilamino)-3-metoxifenil]fenil]benze- nossulfonamida; 4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfonami- da; 4-[2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-difluorofenil)]benze- nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil]benzenossulfonamida; -6- ^gSSSfS®» namida; 4-[4,5-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-trimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfo- 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)fenil)]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)fenil)]benzenossulfò- namida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfo- namida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetil-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,5-dimetoxi-4-fluorofenil)fenil)]benzenossulfo- namida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfona- mida; 4-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfona- mida; 4-[4,5-difluoro-2-(3,4,5-triclorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3,5-dimetoxifenil)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfo- namida; -7- __assss**» 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-dimetil-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]ben- zenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-[3,5-difluoro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]fenil]- benzenossulfonamida; 4-[2-[3,5-dicloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]ben- zenossulfonamida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; namida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(3-fluoro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfo-4- [2,3,4,5 -tetrafluoro-6-(3 -cloro-4-metilfenil)fenil]benzenossulfo- namida; 4- [2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4- [2,3,4,5 -tetrafluoro-6-(4-metoxi-3-metilfenil)fenil]benzenossulfo- namida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossul- fonamida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(3-cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfo- namida; 4- [2,3,4,5 -tetrafluoro-6-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; namida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-fluoro-3-metilfenil)fenil]benzenossulfo- 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(3,4-difluorofenil)fenil]benzenossulfonami- da; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(3-cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfo- namida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)fenil]benzenossul- fonamida; -8-
  5. 7. Composto da reivindicação 5 seleccionado de compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo constituído por 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluoro-3-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-diíluoro-2-(3,4-dimetilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfona- mida; da; 4- [4,5 -difluoro-2 - (4-metoxi- 3 -metilfenil)fenil]benzenossulfonami- 4-[4,5-difluoro-2-(3,4-dimetoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-difluorofenil)]benze- nossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(5-metilpiridin-2-il)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(6-metilpiridin-3-il)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(4-trifluorometilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2,3,4,5-tetrafluoro-6-(4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonami-da; 4-[4,5-difluoro-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonami-da; -9- 4-[6-(4-fluorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]benzenossulfonamida; 4-[4,5-difluoro-2-(4-metilfenil)fenil]benzenossulfonamida; 4-[2-(l,3-benzodioxol-5-il)-4,5-difluorofenil)]benzenossulfonami- da; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluorofenil]benzenossulfonamida; e 4-[2-[3-cloro-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-4,5-difluorofenil]benze- nossulfonamida.
  6. 8. Composto da reivindicação 5, em que o composto é 4-[4,5-difluoro-2-(3-cloro-4-fluorofenil)fenil]benzenossulfonamida, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  7. 9. Composto da reivindicação 5, em que o composto é 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)fenil]benzenossulfonamida, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  8. 10. Composto da reivindicação 3, em que A é seleccionado de fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 membros e heteroarilo de 6 membros, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de alquilo Cp Cio, halo, alcoxi CpC6, haloalquilo CpC6 e dialquilamino CpCôl em que cada um de R1 até R4 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -0CH20-; e em que R7 é metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
  9. 11. Composto da reivindicação 10 em que A é seleccionado de fenilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo e piridilo, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais radicais seleccionados de metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, metoxi, - 10- etoxi, propoxi, n-butoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, fluorometilo, difluoro-metilo, difluoroclorometilo, trifluorometilo, dicloroetilo, dicloroflurometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo, N-etil-N-metilamino, N,N-dimetilamino e Ν,Ν-dietilamino; em que cada um de R*até R4 é λ independentemente seleccionado de hidrido, fluoro, cloro e bromo; ou em que R e R3 em conjunto formam -0CH20-; em que R5, R6, R8 e R9 são hidrido; em que R7 é metilsulfonilo; ou um sal destes farmaceuticamente aceitável.
  10. 12. Composto da reivindicação 11 seleccionado de compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo constituído por 1.2- difluoro-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]ben- zeno; zeno; benzeno; no; oxina; 4- (4-cloro-3-metilfenil)-l,2-difluoro-5-[4-(metilsulfonil)fenil]ben- 1.2- difluoro-4-(3,4-dimetilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- 1.2- difluoro-4-(3,4-dimetoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benze-6-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,3-di-hidro-l,4-benzodi- 1.2- difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 2-[4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)-( 1, r-bifenil)-2-il]-2-metilpiridina; 5- [4,5-difluoro-4'-(metilsulfonil)-( 1,1 '-bifenil)-2-il]-2-metilpiridina; l-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1- (4-clorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 2- cloro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; - 11 - a tísos*12® 2-fluoro-l-metoxi-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; 2-cloro-l-fluoro-4-[2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]benzeno; 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-benzodioxole; 1.2- difluoro-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; 1.2- difluoro-4-(4-metilfenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]benzeno; l-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]- benzeno; benzeno; 1.2- difluoro-4-(3-fluoro-3-metoxifenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-l-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]ben- zeno; l-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fe- nil]benzeno; l-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fe- nil]benzeno; 5-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-l,3-benzodioxole; l-(3-cloro-4-metilfenil)-4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]ben- zeno; e 2-cloro-4-[4,5-difluoro-2-[4-(metilsulfonil)fenil]fenil]-N,N-dime- tilbenzenamina;
  11. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula II
    (Π) - 12- em que A é seleccionado de - 12-
    em que cada um de R2 e R3 é independentemente seleccionado de hidrido e halo; ou em que R2 e R3 em conjunto formam -0CH20-; em que cada um de R10 até R14 é independentemente seleccionado de hidrido, alquilo Ci-C10, halo, alcoxi CpCô, haloalquilo Q-Cô e dialquilamino CrC6; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1-2, inclusive; e em que R7 é metilsulfonilo ou aminossulfonilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  12. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula III:
    (III) em que cada um de Rn até R13 é independentemente seleccionado de hidrido, halo, alcoxi Q-Có, haloalquilo CrC6, amino, alquilamino CrC6, 11 12 dialquilamino Ci-C6, e haloalcoxi C]-C6; ou em que R e R em conjunto formam -0(CH2)nO-; em que n é 1-2, inclusive; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. - 13- ggggESS®3
  13. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 de Fórmula IV: - 13- ggggESS®3 R12
    R7 em que Y é CR11 ou N; em que Z é CR10 ou N; em que cada um de R10 até R14 é independentemente seleccionado de hidrido e alquilo CpCio; em que R7 é aminossulfonilo ou metilsulfonilo; desde que um de Y e Z seja N; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  14. 16. Composição farmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto , sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 1; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  15. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 2; um um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  16. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 3; um sal deste farmaceuticamente aceitável. - 14-
  17. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 4; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  18. 20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 5; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  19. 21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 6; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  20. 22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 7; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  21. 23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 8; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  22. 24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 9; um sal deste farmaceuticamente aceitável. - 15-
  23. 25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 10; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  24. 26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 11; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  25. 27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 2; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  26. 28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 13; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  27. 29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 14; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  28. 30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sendo o referido composto seleccionado de uma família de compostos da Reivindicação 15; um sal deste farmaceuticamente aceitável.
  29. 31. Uso de um composto da Reivindicação 1 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste para preparar um medicamento para tratar uma doença associada a inflamação num sujeito.
  30. 32. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da Reivindicação 2 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  31. 33. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da Reivindicação 3 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  32. 34. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 4 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  33. 35. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 5 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  34. 36. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 6 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  35. 37. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 7 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  36. 38. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 8 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  37. 39. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 9 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  38. 40. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 10 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  39. 41. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 11 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  40. 42. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 12 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  41. 43. Uso de acordo com a Reivindicação 31, em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 13 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  42. 44. Uso de acordo com a Reivindicação 31 em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 14 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste. -18-
  43. 45. Uso de acordo com a Reivindicação 31 em que o composto é seleccionado de entre os da reivindicação 15 ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  44. 46. Uso de acordo com a Reivindicação 31 para o tratamento da inflamação.
  45. 47. Uso de acordo com a Reivindicação 31 para o tratamento de uma doença associada à inflamação.
  46. 48. Uso de acordo com a Reivindicação 47, em que a doença associada à inflamação é a artrite.
  47. 49. Uso de acordo com a Reivindicação 47, em que a doença associada à inflamação é a dor.
  48. 50. Uso de acordo com a Reivindicação 47, em que a doença associada à inflamação é a febre. Lisboa, 21 de Agosto de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficia) da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 c 1200 USBOA
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