DE69517333T2 - Substituierte biphenyl-verbindungen zur behandlung von entzündung - Google Patents

Substituierte biphenyl-verbindungen zur behandlung von entzündung

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet von entzündungshemmenden pharmazeutischen Mitteln und betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zur Behandlung von Entzündungen und entzündungsbedingten Störungen, wie Arthritis.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Prostaglandine spielen eine Hauptrolle im Entzündungsprozess, und die Inhibierung der Prostaglandinproduktion, insbesondere die Produktion von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2;, ist ein allgemeines Ziel der entzündungshemmenden Arzneimittelentdeckung gewesen. Jedoch sind allgemeine nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die wirksam sind bei der Reduzierung der durch Prostaglandin induzierten Schmerzen und Schwellungen, die mit dem Entzündungsprozess zusammenhängen, auch wirksam bei der Beeinträchtigung anderer Prostaglandin-regulierter Prozesse, die nicht mit dem Entzündungsprozess verbunden sind. Somit kann die Verwendung von hohen Dosen der üblichsten NSAIDs ernste Nebenwirkungen verursachen, einschließlich lebensbedrohenden Magengeschwüren, die deren therapeutisches Potential begrenzen. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die sogar noch drastischere Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere wenn damit eine Langzeittherapie verbunden ist.
  • Bisherige NSAIDs erwiesen sich dahingehend, die Produktion von Prostaglandinen zu verhindern durch Inhibierung von Enzymen in der menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandinbahn, einschließlich dem Enzym Cyclooxygenase (COX). Die jüngste Entdeckung eines induziblen Enzyms, das mit Entzündung zusammenhängt (genannt "Cyclooxygenase 2 (COX-2)" oder "Prostaglandin G/H Synthase II") liefert ein lebensfähiges Ziel der Inhibierung, das Entzündungen wirksamer inhibiert und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen produziert.
  • Substituierte Biphenylverbindungen sollen Komponenten in photographischen Materialien sein. U. S. Patent Nr. 5,238,790 von Shimura et al. beschreibt die Verwendung von Biphenylverbindungen als Dispersionsmittel in photographischen Materialien. US. Patent Nr. 5,294,530 von Seto et al. beschreibt photographische Materialien, enthaltend Biphenylverbindungen als Mittel gegen Verblassen.
  • U. S. Patent Nr. 4,990,647 von Himmler et al. beschreibt eine Methode zur Herstellung von asymmetrischen Biarylverbindungen.
  • Substituierte Biphenylverbindungen sollen Wirksamkeit als Angiotensin II Antagonisten aufweisen. Heterocyclo-substituierte Biphenylverbindungen werden beschrieben durch D. Kim et al. [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 41-44 (1994)]. U. S. Patent Nr. 5,254,546 von Ardecky et al. beschreibt Tetrazol-substituierte Biphenylverbindungen. U. S. Patent Nr. 5,240,928 von Allen et al. beschreibt Aminosulfonyl-substituierte Biphenylverbindungen.
  • Kürzlich wurde eine Terphenylverbindung beschrieben als entzündungshemmendes Mittel [R. Copeland et al., Med. Chem. Res., 5, 384-393 (1995)].
  • US-A 5,344,991 beschreibt Diarylcyclopentene als Cyclooxygenase-2-l nhibitoren. WO 94/15932, veröffentlicht 21. Juli 1994, beschreibt substituierte Thiophene, Furane und Pyrrole als Cyclooxygenase- 2-Inhibitoren.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Klasse von Verbindungen, die sich zur Behandlung von entzündungsbedingten Störungen eignen, werden definiert durch Formel I
  • worin A ausgewählt ist aus Aryl und Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halo, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Haloalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyl und Mercapto; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo und Alkoxy und worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Alkyl, Halo, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Haloalkyl, Amino, Alkylamino, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Aminosulfonyl und Alkylsulfonyl; und worin R&sup7; Aminosulfonyl oder Methylsulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel I würden sich eignen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, für die Behandlung von Entzündung in einem Patienten und zur Behandlung von anderen entzündungsbedingten Störungen, wie als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerzen oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Beispielsweise würden Verbindungen der Erfindung sich eignen zur Behandlung von Arthritis einschließlich, jedoch nicht darauf begrenzt, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthopathien, gichtartiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus, Erythematose und Jugendarthritis. Derartige Verbindungen der Erfindung würden sich eignen zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, menstrualen Krämpfen, Tendinitis, Bursitis und Haut-bedingten Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis. Verbindungen der Erfindung würden sich außerdem eignen zur Behandlung von Magen-Darm-Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Crohn's Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulcerative Colitis und zur Vorbeugung gegen Colorectal-Krebs. Verbindungen der Erfindung würden sich eignen zur Behandlung von Entzündung in Erkrankungen, wie vasculären Erkrankungen, Migräne-Kopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyreoiditis, aplastische Anämie, Hodgkin's Krankheit, Skleroedema, rheumatischem Fieber, Typ I Diabetes, Myasthenia gravis, Multiple Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet's Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Hypersensitivität, Conjunctivitis, Schwellung, die nach Verletzungen auftritt, oder Myocardialischämie und dergleichen. Die Verbindungen würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, Conjunctivitis und akuten Verletzungen des Augengewebes. Die Verbindungen würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von pulmonarer Entzündungen, wie diejenigen, die verbunden sind mit viralen Infektionen und cystischer Fibrose. Die Verbindungen würden außerdem geeignet sein zur Behandlung gewisser Störungen des zentralen Nervensystems, wie Alzheimer'sche Krankheit und Dementie. Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als entzündungshemmende Mittel, wie zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, daß sie wesentlich weniger ernste Nebenwirkungen aufweisen. Diese Verbindungen würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemwegsdistress-Syndrom, Endotoxin-Schocksyndrom, Atherosklerose und Schädigungen des zentralen Nervensystems, resultierend aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma.
  • Außer, daß sie für menschliche Behandlung geeignet sind, eignen sich diese Verbindungen auch für veterinärärztliche Behandlungen von Säugetieren, einschließlich Haustieren und Vieh, wie Pferde, Hunde, Katzen, Schafe und Schweine, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Die vorliegenden Verbindungen können außerdem verwendet werden in Co-Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle von anderen üblichen entzündungshemmenden Mitteln, wie zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB&sub4;-Antagonisten und LTA&sub4;-Hydrolaseinhibitoren.
  • Zu den geeigneten LTB&sub4;-Inhibitoren gehören unter anderen Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lüiy Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057, Terumo Verbindung TMK-688, Lilly Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, ONO Verbindung ONO-LB457, Searle Verbindung SC-53228. Calcitrol, Lilly Verbindungen LY-210073, LY-223982, LY-233469 und LY-255283, ONO Verbindung ONO-LB-448, Searle Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und SK&F Verbindung SKF-104493. Vorzugsweise werden die LTB&sub4;-Inhibitoren ausgewählt aus Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindungen ETH-615, Lilly Verbindung LA-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688.
  • Geeignete 5-LO-Inhibitoren umfassen u. a. Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt vorzugsweise Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2-IC&sub5;&sub0; von weniger als etwa 0,2 uM und haben außerdem ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibierung über Cyclooxygenase-1-Inhibierung von mindestens 50 und bevorzugtererweise von mindestens 100. Selbst noch bevorzugtererweise haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1- IC&sub5;&sub0; von größer als etwa 1 uM und bevorzugtererweise von größer als 10 uM. Eine derartig bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen NSAID induzierten Nebenwirkungen zu reduzieren.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Cyano, Niederhaloalkyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Niederhaloalkoxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxyalkyl, Hydroxyl und Mercapto; worin jedes von R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo oder worin R² und R³ zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden; worin n 1 oder 2 einschließlich ist und worin jedes von R&sup5; bis R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Cyano, Niederhaloalkyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino, Niederhaloalkoxy, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxyalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Aminosulfonyl und Niederalkylsulfonyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederhaloalkyl und Niederdialkylamino; worin jedes von R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo oder worin R² und R³ zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1 oder 2 einschließlich ist; worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind; und worin R&sup7; ausgewählt ist aus Aminosulfonyl und Niederalkylsulfonyl oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse der Verbindungen, die aus Verbindungen besteht, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heterosryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederhaloalkyl und Niederdialkylamino; worin jedes von R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden und worin R&sup7; Aminosulfonyl ist, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel 1, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl; Isothiazolyl, Triazolyl und Pyridyl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n- Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorpropyl, N-Ethyl-N-methylamino, N,N-Dimethylamino und N,N-Diethylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Fluor, Chlor und Brom; oder worin R² und R³ zusammen-OCH&sub2;O- bilden; worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind; und worin R&sup7; Aminosulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine zweite Unterklasse von Verbindungen von großem Interesse, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederhaloalkyl und Niederdialkylamino; worin jedes von R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden und worin R&sup7; Niederalkylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl und Pyridyl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n- Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor propyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorpropyl, N-Ethyl-N-methylamino, N,N-Dimethylamino und N,N- Diethylamino; worin jedes von R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor und Brom oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind und worin R&sup7; Methylsulfonyl ist, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
  • 4-(2-Biphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methyl-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-methylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxy-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Difluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-fluorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)phenyl]benzoisulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • 4-[2-[4-Chlor-3-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzofsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methyl-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • 4-[2-(3-Chlor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4-Di(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-trifluormethylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-methylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-methoxyphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-fluorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-(N,N-Dimethylamino)-3-trifluormethylphenyl]phenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4-Di-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-methylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)phenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-methoxyphenyl]phenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-methoxyphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl)phenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trifluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-fluorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-fluorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
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  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4,5-Tri(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-trifluormethylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dimethyl-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Difluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dichlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)-3,5-di(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4,5-Tri(N,N-dimethylamio)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-Phenyl-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Chlorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yljbenzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,4-Dimethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid
  • 4-[6-(4-Methyl-3-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-methylphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid
  • 4-[6-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Methoxy-3-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsuffonamid;
  • 4-[6-(4-Fluor-3-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,4-Difluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxoi-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-fluorphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Chlorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Chlor-3-fluorphen yl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,4-Dichlorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[4-Chlor-3-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(4-Trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Methyl-4-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-FXluor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3-Methoxy-4-trifluormethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3,4-Di(trifluormethyl)phenyl-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-trifluormethylphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[4-(N,N-Dimethy(amino)-3-methylphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid
  • 4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-fluorphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-methoxyphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-trifluormethylphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3,4-Di(N,N-dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,5-Dimethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,5-Difluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,5-Dichlorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
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  • 4-[6-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,4,5-TGrimethylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3m5-Difluor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[6-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
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  • 4-[4,5-Diffuor-2-(4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-{4-methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-methoxy-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3-(N N-dimethylamino)-4-methoxyphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
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  • 4-[4,5-Difluor-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3-(N,N-dimethylamino)-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
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  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-di(trifIuormethyl)phenyl]phenyl]benzofsulfonamid;
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  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethoxy-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,5-di(triffuormethy()-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-di(N,N-dimethylamino)-4-fluorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,4,5-trichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(trifluormethyl)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(N,N-dimethylamino)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethyl-4-(trifluormethyl)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,5-difluor-4-(trifluormethyl)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl)-4,5-difluorphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethoxy-4-(trifluormethyl)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,4,5-tdri(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-di(N,N-dimethylamino)-4-(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-dimethyl-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-difluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dichior-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,5-di(trifluormethyl)-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[3,4,5-tri(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-(3,4,5,6-Tetrafluor-2-biphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[3,4,5,6-Tetrafluor-2-(3-(trifluormethyl)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxy-4-methyiphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenylibenzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methyl-3-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethyiamino)-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetraffuorphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxy-3-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid
  • 4-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-3,4,5,6-tetraffuorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Difluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6-tetetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-fluorphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamicf
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[3,4,5,6-Tetrafluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methyl-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Chlor-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3-Methoxy-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4-Di(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-(N,N-Dimethylamino)-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)pheny]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N, N-Dimethylamino)-3-methylphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N, N-Dimethylamino)-3-fluorphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N, N-Dimethylamino)-3-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4-Di(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4, 5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluor-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-methylphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-methylphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-methoxyphenyll-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzenesulfonamide;
  • 5 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl)benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,4,5-Trifluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-fluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-fluorphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-fluorphenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[3,4,5,6-Tetrafluor-2-(3,4,5-trichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-Chlor-3,5-di(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethyl-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Difluor-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(3,5-Dimethoxy-4-(trifluormethyl)phenyl)-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4,5-Tri(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(N,N-dimethylamino)-4-(trifluormethyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dimethyl-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Difluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dichlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,5-Di(trifluormethyl)-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[3,4,5-Tri(N,N-dimethylamino)phenyl-3,4,5,6-tetrafluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Hydroxymethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methylthiophenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Cyanophenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Aminophenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Hydroxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-[4-(N-Methylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Methoxymethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(2-thienyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(3-furyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-hydroxymethyiphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-methylthiophenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Cyanophenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(4-Aminophenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
  • 4-[4,5-Difluor-2-[4-(N-methylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid; und
  • 4-[4,5-Difluor-2-(4-methoxymethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid.
  • Eine zweite Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel 1 besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
  • 2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenylbenzol;
  • 1-(3-Methylphenyl)-244-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Methoxyphenyl)-2-[4-(methylsuffonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Chlorphenyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Fluor-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
  • 2-Chlor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
  • 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Fluor-3-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Fiuor-3-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 2-Chlor-1-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dichlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4,5-Trimethylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Difluor-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dimethoxy-4-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4,5-Trifluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,5-Dichior-4-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1-(3,4,5-Trichlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 6-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Chlorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4-Dimethylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Fluor-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Methy(-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Ffuorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyt)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4-Difluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3-Chior-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsuffonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Fiuor-3-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Difluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dichlorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4,5-Trimethylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Difluor-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Difluor-4-methoxyph enyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4,5-Trifluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,5-Dimethoxy-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(3,4,5-Trichlorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 5-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 1,2-Difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3-Chlorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-fluor-4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-methoxy-4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4-difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3-Chlor-4-fuorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-difluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,5-Dichlorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4,5-trimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-difluor-4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-difluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,5-Dimethyl-4-fluorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4,5-trifluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,5-dimethoxy-4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 1,2-Difluor-4-(3,4,5-trichlorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 4-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 5-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol;
  • 2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-N,N-dimethylbenzolamin;
  • 6-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin;
  • 1,2-Dichlor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
  • 2-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin;
  • 5-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-2-methylpyridine; und
  • 1,2-Difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(2-thiazolyl)benzol.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von großem Interesse, dargestellt durch Formel II:
  • worin A ausgewählt ist aus
  • worin jeweils R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido und Halo oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; worin jedes von R¹&sup0; bis R¹&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Niederalkyl, Halo, Niederalkoxy, Niederhaloalkyl und Niederdialkylamino oder worin R¹¹ und R¹² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1 bis 2 einschließlich ist und worin R&sup7; ausgewählt ist aus Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine zweite Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, dargestellt durch Formel III:
  • worin jedes von R¹¹ bis R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, Halo, Niederalkoxy, Niederhaloalkyl, Amino, Niederalkylamino, Niederdialkylamino und Niederhaloalkoxy oder worin R¹¹ und R¹² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden; worin n 1 bis 2 einschließlich ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine dritte Unterklasse von Verbindungen von großem Interesse, dargestellt durch Formel IV:
  • worin Y CR¹¹ oder N ist; worin Z CR¹&sup0; oder N ist; worin jedes von R¹&sup0; bis R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Niederalkyl; worin R&sup7; Aminosulfonyl oder Methylsulfonyl ist, mit der Maßgabe, daß eines von Y und Z N ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann gebunden sein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes oder zwei Hydridoreste können gebunden sein an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines Methylen (-CH&sub2;-)- Restes. Wo der Ausdruck "Alkyl" verwendet wird, entweder allein oder innerhalb von anderen Ausdrücken wie "Haloalkyl" und "Alkylsulfonyl", umfaßt es lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylreste sind "Niederalkyl"-Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt sind Niederalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl und Hexyl. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Halogene wie Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome. Der Ausdruck "Haloalkyl" umfasst Reste, worin irgendeiner oder mehrere der Alkylkohlenstoffe substituiert ist mit Halo, wie vorstehend definiert. Besonders umfasst sind Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl- und Polyhaloalkylreste. Ein Monohaloalkylrest beispielsweise kann entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Restes sein. Dihaloalkyl- und Polyhalo alkylreste können zwei oder mehrere der gleichen Kohlenstoffatome oder eine Kombination von unterschiedlichen Haloresten aufweisen. "Niederhaloalkyl" umfasst Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Haloalkylreste umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei irgendeines davon substituiert sein kann mit einem oder mehreren Hydroxylresten. Bevorzugtere Hydroxyalkylreste sind "Niederhydroxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxyresten. Beispiele für solche Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst lineare oder verzweigte oxyhaltige Reste, wobei jeder einen Alkylteil mit 1 oder 10 Kohlenstoffatomen aufweist, wie ein Methoxyrest. Bevorzugtere Alkoxyreste sind "Niederalkoxy"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Methylendioxy und Ethylendioxy. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyresten, die mit dem Alkylrest verbunden sind, d. h. unter Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylresten. Bevorzugtere Alkoxyalkylreste sind "Niederalkoxyalkyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Alkoxyresten. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxybutyl und Methoxypropyl. Die "Alkoxy"-Reste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Haloatomen wie Fluor, Chlor oder Brom unter Bildung von "Haloalkoxy"- und "Niederhaloalkoxy"-Resten. Beispiele für solche Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy. Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System mit 1, 2 oder 3 Ringen, worin solche Ringe miteinander verbunden sein können, indem sie aneinander hängen oder kondensiert sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Reste wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Der Ausdruck "heterocyclisch" umfasst gesättigte, teilgesättigte und ungesättigte heteroatomhaltige ringförmige Reste, worin die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele von gesättigten heterocyclischen Resten umfassen gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen [z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl usw.]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteremonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Morpholin usw.]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Thiazolidinyl usw.]. Beispiele für teilgesättigte heterocyclische Reste umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfasst ungesättigte heterocyclische Reste. Beispiele für Heteroarylreste umfassen ungesättigte 5- bis 6- gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridiyl, 4-Pyridiyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl usw.], Tetrazolyl [z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H- Tetrazolyl usw.] usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatome, beispielsweise Indolyl, Isoindolyl, lndolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolpyrazinyl [z. B. Tetrazol[1,5-b]pyridazinyl usw.], usw.; ungesättigte 3- bis 6- gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Sauerstoffatom, beispielsweise Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Schwefelatom, beispielsweise 2-Thienyl, 3-Thienyl, usw.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl usw.], usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl usw.]; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5- Thidadiazolyl usw.] usw.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.] u. dgl. Der Ausdruck umfasst außerdem Reste, worin heterocyclische Reste kondensiert sind mit Arylresten. Beispiele für solche kondensierte bicyclische Reste umfassen Benzofuran, Benzothiophen u. dgl. Bevorzugte Heteroarylreste umfassen 5- bis 10-gliedrige kondensierte oder nicht kondensierte Reste. Bevorzugtere Beispiele von Heteroarylresten umfassen Benzofuryl, 2,3-Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Bromanyl, Benzopyran, Thiochromanyl, Benzothiopyran, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Pyridyl, Thienyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl und Pyrazinyl. Der Ausdruck "Sulfonyl", entweder allein oder verbunden mit anderen Ausdrücken wie Alkylsulfonyl, bezeichnet zweiwertige Reste -SO&sub2;-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, worin Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Bevorzugte Alkylsulfonylreste sind "Niederalkylsulfonyl"-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfonylreste umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen einen Sulfonylrest, substituiert mit einem Aminrest, unter Bildung eines Sulfonamids (-SO&sub2;NH&sub2;). Die Ausdrücke "Carboxy" oder "Carboxyl", entweder allein oder mit anderen Ausdrücken wie "Carboxyalkyl', bezeichnen -CO&sub2;H. Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Alkylthioreste sind "Niederalkylthio"-Reste mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem oder zwei Alkylresten unter Bildung von N-Aikylamino- bzw. N,N-Dialkylaminoresten. Bevorzugte Alkylaminoreste sind "Niederalkylamino" mit Alkylteilen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele umfassen N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino u. dgl.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündungen oder einer entzündungsbedingten Störung wie Arthritis, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvant oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem eine therapeutische Methode zur Behandlung von Entzündung oder einer entzündungsbedingten Störung bei einem Patienten, wobei die Methode die Behandlung eines Patienten umfasst, der eine solche Entzündung oder entzündungsbedingte Störung hat oder dagegen empfindlich ist, mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Außerdem werden in der Familie der Verbindungen der Formel I die pharmazeutisch verträglichen Salze davon umfaßt. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die üblicherweise zur Bildung von Alkalimetallsalzen verwendet werden und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen. Die Art der Salze ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß sie pharmazeutisch verträglich sind. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salz-, Hydrobrom-, Hydroiod-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und Sulfonsäure-Klassen von organischen Säuren, Beispiele davon sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glukon-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Pyruvin-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, Salicyl-, 4-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-(Pamoa-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Pantothen-, Toluolsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Suifanil-, Stearin-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Galactar- und Galcturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden durch Übliche Maßnahmen aus der entsprechenden Verbindung der Formel I durch Umsetzung beispielsweise der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.
    • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert werden gemäß den folgenden Verfahren der Schemen I bis XIX, worin die R¹ bis R¹&sup4;-Substituenten die Bedeutung haben wie vorstehend für Formel I bis IV definiert, außer wo etwas weiteres angegeben wird. U. S. Patentanmeldung Ser.No. 08/346,433 ist durch Bezugnahme enthalten. SCHEMA I
  • Syntheseschema I zeigt das Dreistufen-Verfahren zur Herstellung der erforderlichen substituierten Phenylborsäuren 1 und 2 aus handelsüblichen Phenylbromiden. In Stufe 1 erzeugt der Halogen-Metall- Austausch in THF bei -78ºC die entsprechenden Organolithiumreagenzien. In Stufe 2 werden die Organolithiumspezies umgesetzt mit Trimethylborat unter Bildung der entsprechenden Methylester. In Stufe 3 liefert die Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxid die substituierten Phenylborsäuren 1 bzw. 2. SCHEMA II
  • Syntheseschema II zeigt ein alternatives Dreistufen-Verfahren zur Herstellung der erforderlichen substituierten Phenylborsäuren 1 und 2 aus handelsüblichen Phenylbromiden. In Stufe 1 erzeugt die Reaktion mit Magnesiummetall in THF bei Rückfluß in Gegenwart eines Iodkatalysators die entsprechenden Grignard-Reagenzien. In Stufe 2 werden die Grignard-Reagenzien umgesetzt mit Trimethylborat unter Bildung der entsprechenden Methylester. In Stufe 3 liefert die Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxid die substituierten Phenylborsäuren 1 bzw. 2. SCHEMA III
  • Syntheseschema III zeigt das Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Brom-biphenyl- Zwischenprodukte 3 aus handelsüblichen 1,2-Dibrombenzolen und der entsprechend substituierten Phenylborsäure 1 (hergestellt in Syntheseschemen I und II). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens, ähnlich demjenigen, das entwickelt wurde von Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], werden 1,2-Dibrombenzole umgesetzt mit 1 in ToluoI/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden substituierten 2-Brom-biphenyl-Zwischenprodukte 3. SCHEMA IV
  • Syntheseschema IV zeigt das Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Brombiphenyl- Zwischenprodukte IV aus handelsüblichen 1,2-Dibrombenzolen und den entsprechend substituierten Phenylborsäuren 2 (hergestellt in Syntheseschemen I und II). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demenigen entwickelt durch Suzuki et al. (Syntheseschema III) werden 1,2-Dibrombenzole umgesetzt mit 2 in Toluol/Ethanol unter Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden substituierten 2-Brombiphenyl-Zwischenprodukte 4. SCHEMA V
  • Syntheseschema V zeigt das Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 aus 2-Brom-biphenyl-Zwischenprodukten 3 (hergestellt in Syntheseschema III) und den entsprechend substituierten Phenylborsäuren 2 (hergestellt in Syntheseschemen I und II). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen, entwickelt durch Suzuki et al. (Syntheseschema III) werden Zwischenprodukte 3 umgesetzt mit 2 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;- Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 dieser Erfindung. SCHEMA VI
  • Syntheseschema VI zeigt das Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden 12-Diarylbenzolmittel 5 aus 2-Brom-biphenyl-Zwischenprodukten 4 (hergestellt in Syntheseschema IV) und den entsprechend substituierten Phenylborsäuren 1 (hergestellt in Syntheseschemen I und II). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen entwickelt durch Suzuki et al (Syntheseschema III), werden Zwischenprodukte 4 umgesetzt mit 1 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 dieser Erfindung. SCHEMA VII
  • Syntheseschema VII zeigt ein alternatives Einstufen-Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden 1,2-Diaryibenzolmittel 5 aus handelsüblichen 1,2-Dibrombenzolen und den entsprechend substituierten Phenylborsäuren 1 und 2 (hergestellt in Syntheseschemen I und II). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen entwickelt durch Suzuki et al (Syntheseschema III), wird ein äquimolares Gemisch von 1,2-Dibrombenzolen 1 und 2 umgesetzt in ToluoI/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 dieser Erfindung. SCHEMA VIII
  • Syntheseschema VIII zeigt das Dreistufen-Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-phenylborsäuren 6 und 7 aus entsprechenden 2-Brombiphenyl-Zwischenprodukten 3 (hergestellt in Syntheseschema III) bzw. 4 (hergestellt in Syntheseschema IV). In Stufe 1 erzeugt der Halogen-Metall-Austausch in THF bei - 78ºC die entsprechenden Organolithiumreagenzien. In Stufe 2 werden die Organolithiumspezies umgesetzt mit Trimethylborat unter Bildung der entsprechenden Methylester. In Stufe 3 liefert die Hydrolyse mit wäßrigem Natriumhydroxid die substituierten Phenylborsäuren 6 bzw. 7. SCHEMA IX
  • Syntheseschema IX zeigt das Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden 1,2- Diarylbenzolmittel 5 aus handelsüblichen substituierten Phenylbromiden und 2-Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen, entwickelt durch Suzuki et al (Syntheseschema III), werden substituierte Phenylbromide umgesetzt mit 6 in ToluoI/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 dieser Erfindung. SCHEMA X
  • Syntheseschema X zeigt das Verfahren zur Herstellung der entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 aus handelsüblichen substituierten Phenylbromiden und 2-Aryl-phenylborsäuren 7 (hergestellt in Syntheseschema VIII). Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen, entwickelt durch Suzuki et al (Syntheseschema III), werden substituierte Phenylbromide umgesetzt mit 7 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 5 dieser Erfindung. SCHEMA XI
  • Syntheseschema XI zeigt das Verfahren zur Herstellung von 3-Brompyridinen 9 aus handelsüblichen Pyridinen 8. Unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, entwickelt durch Reitz et al. [U. S. Patent Nr. 5 155 177], werden Pyridine 8 umgesetzt mit Brom in Gegenwart von Aluminiumchlorid unter Bildung der 3-Brompyridine 9. SCHEMA XII
  • Syntheseschema XII zeigt das Verfahren zur Herstellung von Pyridylzinn-Zwischenprodukten 10 aus 3-Brompyridinen 9 (hergestellt in Syntheseschema XI). In Stufe 1 erzeugt Halogen-Lithium-Austausch in IHF bei -78ºC die entsprechenden Organolithiumreagenzien. In Stufe 2 werden die Organolithiumspezies umgesetzt mit Trimethylzinnchlorid unter Bildung der entsprechenden Pyridylzinn- Zwischenprodukte 10. SCHEMA XIII
  • Syntheseschema XIII zeigt das Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden 1,2- Diarylbenzolmitteln 11 aus 2-Brom-biphenyl-Zwischenprodukten 3 (hergestellt in Syntheseschema III) und den entsprechend substituierten Pyridylzinn-Zwischenprodukten 10 (hergestellt in Syntheseschema XII). Reaktion von 3 mit 10 in Toluol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 11 dieser Erfindung. SCHEMA XIV
  • Syntheseschema XIV zeigt das Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden 1,2- Diarylbenzolmitteln 13 aus 2-Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII) und handelsüblichen Brompyridinen 12. Reaktion von 6 mit 12 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 13 dieser Erfindung. SCHEMA XV
  • Syntheseschema XV zeigt das Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmitteln 15 aus 2-Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII) und handelsüblichem 2-Bromfuran 14. Reaktion von 6 mit 14 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pdº- Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 15 dieser Erfindung. SCHEMA XVI
  • Syntheseschema XVI zeigt das Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden 1,2- Diarylbenzolmitteln 17 aus 2-Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII) und handelsüblichem 3-Bromfuran 16. Reaktion von 6 mit 16 in ToluoI/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 17 dieser Erfindung. SCHEMA XVII
  • Syntheseschema XVII zeigt das Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden 1,2- Diarylbenzolmittein 19 aus 2-Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII) und handelsüblichem 2-Bromthiophen 18. Reaktion von 6 mit 18 in ToluoI/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 19 dieser Erfindung. SCHEMA XVIII
  • Syntheseschema XVIII zeigt das Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diarylbenzolmitteln 21 aus 2- Aryl-phenylborsäuren 6 (hergestellt in Syntheseschema VIII) und handelsüblichem 3-Bromthiophen 20. Reaktion von 6 mit 20 in Toluol/Ethanol bei Rückfluß in Gegenwart eines Pd&sup0;-Katalysators, beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat ergibt die entsprechenden entzündungshemmenden 1,2-Diarylbenzolmittel 21 dieser Erfindung. SCHEMA XIX
  • Syntheseschema XIX zeigt das Dreistufen-Verfahren zur Herstellung von entzündungshemmenden Suifonamidmitteln 23 aus ihren entsprechenden Methylsulfonen 22. Unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, entwickelt durch Huang et al. [Tetrahedron Lett., 35, 7201 (1994)], werden THF-Lösungen der Methylsulfone 22 bei -78ºC behandelt mit Base, beispielsweise n-BuLi, n-C&sub3;H&sub7;MgCl usw. unter Bildung der entsprechenden Carbonionen. In Stufe 2 werden die Anionen behandelt mit einem Organoboran, beispielsweise Triethylboran, Tributylboran usw., bei -78ºC und auf Umgebungstemperatur erwärmt vor dem Rühren bei Rückfluß. Eine Alternative zu der Borchemie beinhaltet Raumtemperaturalkylierung, wie mit Haloalkyltrialkylsilanen, gefolgt durch Behandlung mit Silylalkyl-Eliminierungsmitteln. In Stufe 3 wird eine wäßrige Lösung von Natriumacetat und Hydroxyamin-O-sulfonsäure zugesetzt unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden Sulfonamidmittel 23 (5, worin R¹² = SO&sub2;NH&sub2; ist) dieser Erfindung.
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formeln I-IV. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen und dienen der Erläuterung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen nur Erläuterungszwecken und sollen keine Beschränkung des Rahmens der Erfindung bedeuten. Alle Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen sind Grad Celsius, außer wenn etwas anderes angegeben wurde. HRMS ist eine Abkürzung für Hochauflösungsmassenspektrometrie. Der Ausdruck "ND" bedeutet "nicht bestimmt". Alle NMR-Daten stammen von ¹H NMR, außer wenn etwas anderes angegeben wurde. Beispiel 1 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-2-(4-fluorphenyl)benzol
  • Unter Stickstoff wurden 1,2 g (1,0 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 9,9 g (42 mmol) 1,2- Dibrombenzol (Aldrich) und 3,0 g (21 mmol) 4-Fluorphenylborsäure in 42 ml Toluol, 42 ml Ethanol und 42 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren unter Rückfluß 3 Stunden lang wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Hexan ergab 4,35 g (81%) 1-Brom-2-(4-fluorphenyl)benzol als ein farbloses Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 7,07-7,26 (m, 3H), 7,27-7,44 (m, 4H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenylborsäure
  • Unter Stickstoff wurden 113 ml (181 mmol) n-BuLi (1,6 M in Hexanen) einer gerührten Lösung von 30 g (150 mmol) 4-Bromthioanisol (Lancaster) in 1500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) bei -78ºC zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 51 ml (450 mmol) Trimethylborat zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die dabei entstehende Lösung wurde mit 300 ml 10% NaOH behandelt und 1 Stunde lang heftig gerührt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, der pH- Wert auf 4-5 eingestellt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde wiederholte Male mit Wasser und Hexan gewaschen. Trocknen im Vakuum ergab 21 g (83%) 4-Methyithiophenylborsäure als ein farbloser Feststoff: NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,47 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (s, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Unter Stickstoff wurden 200 mg Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 500 mg (2,0 mmol) 1- Brom-2-(4-fluorphenyl)benzol (Stufe 2) und 500 mg (3,0 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Stufe 2) in 7 mf Toluol, 7 ml Ethanol und 7 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren unter Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (2 : 98) als das Eluierungsmittel ergab 550 mg 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol als ein halbfester Stoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,46 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,02-7,14 (m, 6H), 7,37-7,42 (m, 4H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 294 (100), 279 (39), 277 (56), 246 (74), 227 (40), 190 (43), 190 (38), 140 (44).
    • Stufe 4: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)henyl]benzol
  • Einer gerührten Lösung von 550 mg (1,9 mmol) rohem 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]- benzol (Stufe 3) in 10 ml Methylenchlorid öei Umgebungstemperatur wurden langsam 1,3 g (4,1 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 55%) zugesetzt. Das Rühren wurde 20 Minuten fortgesetzt vor der Zugabe von 1 g Na&sub2;SO&sub3;. Man rührte die Reaktion weitere 10 Minuten und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die dabei entstehende Lösung zweimal mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/ Hexan ergab 437 mg (94%) 1-(Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 178,0-179,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 333 (M + Li).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;FO&sub2;S: C 69,86; H 4,60; F 5,79. Gefunden: C 69,74; H 4,72; F 5,51. Beispiel 2 4-[2-(4-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)phenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VIII wurde 1-Brom-2-(4-fluorphenyl)- benzol (Beispiel 1, Stufe 1) umgewandelt in 2-(4-Fluorphenyl)phenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 4,27 (s, 2H), 7,09-7,20 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,34-7,53 (m, 4H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[2-(4-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema IX wurden 1,5 g (6,9 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)phenylborsäure (Stufe 1) umgesetzt mit 2,5 g (10,4 mmol) 4-Brombenzolsulfonamid (Lancaster). Die Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,04 g (46%) 4-[2-(4- Fluorphenyl)phenyl]-benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 187,3-188,2ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,83 (s, 2H), 6,92 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36-7,50 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 327 (75), 245 (100); HRMS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;FNO&sub2;S: 327,0729. Gefunden: 327,0743. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;FNO&sub2;S: C 66,04; H 4,31; N 4,28. Gefunden: C 65,86; H 4,51; N 4,34. Beispiel 3 4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-2-(4-chlorphenyl)benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema III wurden 9,0 g (38 mmol) 1,2-Dibrombenzol umgesetzt mit 3,0 g (19 mmol) 4-Chlorphenylborsäure (Lancaster). Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Hexan ergab 4,39 g (84%) 1-Brom-2-(4-chlorphenyl)benzol als ein farbloses Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 7,18-7,26 (m, 1H), 7,28-7,44 (m, 6H), 7,68 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)phenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VIII wurden 4,39 g (16,4 mmol) 1- Brom-2-(4-chlorphenyl)benzol (Stufe 1) umgewandelt in 2-(4-Chlorphenyl)phenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 4,20 (s, 2H(, 7,19-7,55 (m, 7H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema IX wurden 1,6 g (6,9 mmol) 2-(4- Chlorphenyl)phenylborsäure (Stufe 2) umgesetzt mit 1,8 g (7,6 mmol) 4-Brombenzolsulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,59 g (67%) 4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]- benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 206,2-207,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,77 (s, 2H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,31 (m, 4H), 7,36-7,51 (m, 4H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 343 (100), 308 (13), 262 (21), 228 (82); HRMS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;S: 343,0434.
  • Gefunden: 343,0434. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;S: C 62,88; H 4,10; N 4,07.
  • Gefunden: C 62,66; H 4,36, N 4,09. Beispiel 4 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema IV wurden 33 g (140 mmol) 1,2-Dibrombenzol umgesetzt mit 12 g (70 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2). Reinigung durch Silicagelchromatographie mit Hexan ergab 17,2 g (89%) 1-Brom-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol als ein farbloses Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,53 (s, 3H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 6H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1 H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Brom-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem Syntheseverfahren gemäß Stufe 4 in Beispiel 1 wurden 17,1 g (61,3 mmol) 1-Brom-2- [4-(methylthio)phenyl]benzol (Stufe 1) oxidiert zu seinem entsprechenden Sulfon. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 16,2 g (85%) 1-Brom-2- [4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 168,2-169,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,12 (s. 3H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 3-Fluor-4-methoxyphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema 1 wurden 15 g (73 mmol) 4-Brom-2- fluoranisol umgewandelt in 3-Fluor-4-methoxyphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 3,75 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H).
    • Stufe 4: Herstellung von 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 5,0 g (16 mmol) 1-Brom-2- [4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Stufe 2) mit 4,1 g (24 mmol) 3-Fluor-4-methoxyphenylborsäure (Stufe 3) umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (35 : 65) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 4,82 g (88%) 2-Fluor-1- methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 136,2- 136,6ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,06 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,72-6,89 (m, 3H), 7,31-7,51 (m, 6H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H). MS(EI): m/e (rel. Intensität) 356 (100), 262 (28), 246 (22); HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;FO&sub3;S: 356,0882. Gefunden 356,0881. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;FO&sub3;S: C 67,40; H 4,81; F 5,33. Gefunden: C 67,24; H 4,83; F 5,25. Beispiel 5 2-Chlor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Brom-2-chloranisol
  • Unter Stickstoff wurden 7,3 ml (77 mmol) Dimethylsulfat einer gerührten Suspension von 10 g (48 mmol) 4-Brom-2-chlorphenol und 5,4 g (38 mmol) pulverförmigem K&sub2;CO&sub3; in 75 ml frischem Aceton zugesetzt. Nach 2 Stunden bei Rückfluß wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat, die dabei entstehende Lösung wurde gewaschen mit Wasser und über MgSO&sub4; getrocknet. Einengung im Vakuum ergab 10,2 g (96%) 4-Brom-2-chloranisol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 68,5-70,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,88 (s, 3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2, 1H).
    • Stufe 2: Herstellun von 3-Chlor-4-methoxyphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurden 10,2 g (46,2 mmol) 4-Brom- 2-chloranisol (Stufe 1) umgewandelt in 3-Chlor-4-methoxyphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 3,83 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H, 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
    • Stufe 3: Herstellung von 2-Chlor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 4,0 g (13 mmol) 1-Brom-2- [4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 4, Stufe 2) umgesetzt mit 2,86 g (15,4 mmol) 3-Chlor-4- methoxyphenylborsäure (Stufe 2). Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters PrepLC 500A) mit Ethylacetat/Hexan (35 : 65) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 3,31 g (69%) 2-Chlor-1-methoxy-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 161,5-162,3ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H).
  • MS (EI): m/e (rel. Intensität) 372 (100), 243 (24); HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClO&sub3;S: 372,0587.
  • Gefunden: 372,0557. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClO&sub3;S: C 64,43; H 4,60; Cl 9,51.
  • Gefunden: C 64,17; H 4,56; Cl 9,63. Beispiel 6 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsutfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Unter Stickstoff wurden 5,8 ml (9,2 mmol) Propylmagnesiumchlorid (1,6 M in Et&sub2;O) einer gerührten Lösung von 3,0 g (8,4 mmol) 2-Fluor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 4, Stufe 4) in 9,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0ºC zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt vor der Zugabe von 12,6 ml (12,6 mmol) Triethylboran (1,0 M in THF). Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 90 Minuten lang gerührt vor dem 40-stündigen Rühren bei Rückflußtemperatur. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt und behandelt mit 6,4 g (78 mmol) Natriumacetat, 3,8 g (34 mmol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure und 11 ml Wasser; das Rühren wurde fortgesetzt während die Reaktion sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextraktionen wurden gewaschen mit Kochsalzlösung und getrocknet über MgSO&sub4;. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 2,0 g (67%) 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 143,5-145,5ºC (Zers.); NMR (CDCl&sub3;) δ 3,96 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 6,74-6,90 (m, 3H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 364 (M + Li); HRMS Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FNO&sub3;S: 357,0835. Gefunden: 357,0809.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;FNO&sub3;S (0,20 Ethylacetat & 0,13 H&sub2;O) C 63,04 H 4,77; N 3,71.
  • Gefunden: C 63,03; H 4,59; N 3,52. Beispiel 7 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,5 g (6,7 mmol) 2-Chlor-1- methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 5) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,31 g (52%) 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 179,5-180,2ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,87 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 373 (100), 258 (17), 243 (29); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;S: 373,0539.
  • Gefunden: 373,0587. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3;S: C 61,04; H 4,31; N 3,75:
  • Gefunden: C 60,76; H 4,28; N 3,48. Beispiel 8 1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 2,3 g (7,4 mmol) 1-Brom-2- [4-(methylsulfonyl]phenyl]benzol(Beispiel 4, Stufe 2) mit 1,7 g (11 mmol) 4-Chlorphenylborsäure umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,90 g (74%) 1-(4-Chlorphenyl)-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 180,2-180,6ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,06 (s, 3H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38-7,51 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 342 (34), 228 (100); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClO&sub2;S: 342,0481. Gefunden: 342,0484. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClO&sub2;S: C 66,56; H 4,41; Cl 10,34. Gefunden: C 66,45; H 4,48; Cl 10,63. Beispiel 9 4-[2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(Trifluormethyl)phenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurden 8,9 g (39 mmol) 4-Brombenzotrifluorid umgewandelt in 4-(Trifluormethyl)phenylborsäure.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl]phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 4,0 g (13 mmol) 1-Brom-2- [4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 4, Stufe 2) mit 3,8 g (20 mmol) 4-(Trifluormethyl)phenylborsäure (Stufe 1) umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 3,80 g (77%) 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[4-[methylsulfonyl]phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 172,8-173,5ºC (NMR (CDCl&sub3;) δ 3,06 (s, 3H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (Es): m/e 383 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub2;S: 376,0745. Gefunden: 376,0766.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem Syntheseverfahren gemäß Syntheseschema Xl wurden 2,62 g (6,96 mmol) 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Stufe 2) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,85 g (70%) 4-[2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 187,5-187, 8ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,79 (s, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,38-7,54 (m, 6H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 377 (14), 297 (25), 228 (100); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO&sub2;S. 377,0697. Gefunden: 377,0737. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub3;NO&sub2;S: C 60,47; H 3,74; N 3,71. Gefunden: C 60,43; H 3,97; N 3,48. Beispiel 10 2-Chlor-1-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Chlor-1-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 6,43 g (20,6 mmol) 1-Brom- 2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 4, Stufe 2) mit 5,37 g (30,9 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylborsäure umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) ergab 6,64 g (89%) 2-Chlor-1-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 179,5-181,1ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,06 (s, 3H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7m38-7,53 (m, 4H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 367 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClFO&sub2;S: 360,0387. Gefunden: 360,0401. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClFO&sub2;S: C 63,25, H 3,91; F 5,27. Gefunden: 62,92, H 4,02; F 5,19. Beispiel 11 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Unter Stickstoff wurden 3 g (2,6 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 5,0 g (18 mmol) 1,2- Dibrom-4,5-difluorbenzol (Aldrich), 4,2 g (25 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) und 3,1 g (22 mmol) 4-Fluorphenylborsäure in 100 ml Toluol, 100 ml Ethanol und 100 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren bei Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand gelöst in Ethylacetat. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5- [4-(methylthio)phenyl]benzol als einen halbfesten Stoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Einer gerührten Lösung von 6,34 g (ca. 18 mmol) des rohen 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4- (methylthio)phenyl]benzol (Stufe 1) in 125 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurden langsam 14,6 g (54 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 64%) zugesetzt; Nach 90-minütigem Rühren wurde die Reaktion verdünnt mit weiterem Methylenchlorid, dreimal mit 5% NaOH gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 2,81 g (43%) 1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)- 5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 172,8-173,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, H), 6,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz 2H). MS (FAB): m/e 369 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub2;S: 362,0588. Gefunden: 362,0586. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;F&sub3;O&sub2;S: C 62,98; H 3,62; F 15,73. Gefunden: C 62,96; H 3,70; F 15,76. Beispiel 12 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 5,0 g (14 mmol) 2-Chlor-1- fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 10) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (28 : 72) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,47 g (29%) 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 192,5-193,2ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 6,36 (s, 2H), 6,68-6,76 (m, 1H), 6,81 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,63 (d, J = 8, 2H). MS (FAB): m/e 368 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;S: 361,0340. Gefunden: 361,0338. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;ClFNO&sub2;S: C 59,75; H 3,62; N 3,87. Gefunden: C 59,80; H 3,91; N 4,05. Beispiel 13 4-[3,4-Difluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,65 g (7,32 mmol) 1,2-Difluor-4- (4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 11) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters LC-2000) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,37 g (52 %) 4-[3,4-Difluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 190,2-191,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,77 (s, 2H), 6,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 370 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;F&sub3;NO&sub2;S: 363,0541. Gefunden: 363,0576. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;F&sub3;NO&sub2;S: C 59,50; H 3,33, N 3,85.
  • Gefunden: C 59,52; H 3,57; N 3,68. Beispiel 14 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VII wurden 4,1 g (15 mmol) 1,2- Dibrom-4,5-difluorbenzol, 3,0 g (18 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) und 2,9 g (16,5 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylborsäure umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab 3,5 g 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol als einen halbfesten Stoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem Syntheseverfahren gemäß Stufe 2 von Beispiel 11 wurden 3,50 g (ca. 15 mmol) rohes 1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol (Stufe 1) oxidiert zu seinem entsprechenden Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,66 g (28%) 1- (3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 172,2-172,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 4H), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (EI): m/e (rel. Intensität) 396 (22), 317 (12), 282 (100), 262 (25), 243 (10); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub2;S: 396,0199. Gefunden: 396,0203. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;O&sub2;S: C 57,51; H 3,05; F 14,36. Gefunden: C 57,31; H 2,99; F 14,48. Beispiel 15 4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1,2,3,4-Tetrafluor-5-(4-fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Unter Stickstoff wurden 1 g Pf(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 4,85 g (15,8 mmol) 1,2-Dibrom- 3,4,5,6-tetrafluorbenzol (Aldrich), 2,65 g (18,9 mmol) 4-Fluorphenylborsäure und 3,17 g (18,9 mmol) 4- Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) in 80 ml Toluol, 50 ml Ethanol und 35 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren bei Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Einengen im Vakuum ergab 7,3 g 1, 2, 3,4-Tetrafluor-5-(4-fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]benzol als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2,3,4-Tetrafluor-5-(4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulsulfonyl)phenyl]benzol
  • Einer gerührten Lösung von 7,3 g rohem 1,2,3,4-Tetrafluor-5-(4-fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)- phenyl)benzol (Stufe 1) in 40 ml Methylenchlorid wurden langsam 15 g (43,5 mmol) 3-Chlorperaxybenzoesäure (ca. 55%) bei -10ºC zugesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5), gefolgt durch Umkehrphasenchromatographie (Waters DeltaPrep-3000) mit Acetonitril/Wasser/TFA (48 : 52 : 0,05) ergab 1,2 g (19% gesamt für beide Stufen) 1,2,3,4-Tetrafluor-5-(4- fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 134,0- 135,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 6,91-7,03 (m, 4H (7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 405 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub1;F&sub5;O&sub2;S: 398,0400, gefunden: 398,0393.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 1,1 g (2,76 mmol) 1,2,3,4- Tetrafluor-5-(4-fluorphenyyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Stufe 2) in sein entsprechendes Sulfonamid umgewandelt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5) ergab 80 mg (7%) 4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 202,0-203,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,78 (br s, 2H), 6,92-7,04 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 406 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;F&sub5;NO&sub2;S (0,16 H&sub2;O): C 53,76; H 2,59; N 3,48. Gefunden: C 53,73; H 2,40; N 3,44. Beispiel 16 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,00 g (5,04 mmol) 1-(3- Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 14) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Umkehrphasenchromatographie (Waters DeltaPrep-3000) mit Acetonitril/WasserfT FA (48 : 52 : 0,05) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 500 mg (25%) 4-(2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4, 5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 162,5-162,8ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,80 (s, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 404 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClF&sub3;NO&sub2;S: 397,0151. Gefunden: 397,0152. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClF&sub3;NO&sub2;S: C 54,35; H 2,79; N 3,52. Gefunden: C 54,57; H 3,00; N 3,42. Beispiel 17 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol
    • Stufe 1: 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-1,3-benzodioxol
  • Unter Stickstoff wurde 1 g Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 4 g (14,3 mmol) 5,6-Dibrom-1,3- benzodioxol (Lancaster), 2,4 g (17,2 mmol) 4-Fluorphenylborsäure und 2,87 g (17,2 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) in 70 ml Toluol, 40 ml Ethanol und 30 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren bei Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Einengen im Vakuum ergab 6,9 g 5-[4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-1,3-benzodioxol als einen halbfesten Stoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(4-Fluorphen[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol
  • Einer gerührten Lösung von 6,9 g 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylthio)phenyl]-1,3-benzodioxol (Stufe 1) in 30 ml Methylenchlorid wurden langsam 12 g (38,2 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 55%) bei -10ºC zugesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4), gefolgt durch Umkehrphasenchromatographie (Waters DeltaPrep-3000) mit Acetonitril/WasserITFA (45 : 55 : 0,05) ergab 200 mg (4% gesamt für beide Stufen) 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- 1,3-benzodioxol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 173,0-174,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,04 (s, 3H), 6,06 (s, 2H), 6,86-6,92 (m, 4H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 377 (M + Li); HRMS berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;FO&sub4;S: 370,0675, gefunden: 370,0680.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;FO&sub4;S (0,25 H&sub2;O): C 64,08; H 4,17. Gefunden: C 64,08; H 4,15. Beispiel 18 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema IV wurden 40 g (147 mmol) 1,2- Dibrom-4,5-difluorbenzol mit 12,3 g (73 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie mit Hexan ergab 40,3 g 1-Brom-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol als ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Brom-4,5-difluor-2-(4-(methrlsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem Syntheseverfahren gemäß Stufe 4 des Beispiels 1 wurden 40,3 g (ca. 73 mmol) 1- Brom-4,5-difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol (Stufe 1) oxidiert zu seinem entsprechenden Sulfon. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) ergab 17,4 g (68%) 1-Brom-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 158,5-159,5ºC; NMR (CDCl&sub3; δ 3,12 (s, 3H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema Vl wurden 4,4 g (13 mmol) 1-Brom- 4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Stufe 2) umgesetzt mit 3,1 g (17 mmol) 3-Chlor-4- methoxyphenylborsäure (Beispiel 5, Stufe 2). Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep- 500A) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 4,47 g (95%) 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 147,5-148,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 408 (33), 314 (15), 294 (52), 279 (63), 251 (100). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;O&sub3;S (0,27 Ethylacetat): C 58,53; H 3,99; F 8,79. Gefunden: C 58,75; H 3,71; F. 8,52. Beispiel 19 1,2-Difluor-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 3,0 g (8,6 mmol) 1-Brom- 4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 1,9 g (11 mmol) 3- Ffuor-4-methoxyphenylborsäure (Beispiel 4, Stufe 3). Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 3,19 g (94%) 1,2-Difluor-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 159,2-159,7ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s,3H), 3,87 (s, 3H), 6,63-6,85 (m, 3H), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): mle (rel. Intensität) 392 (49), 313 (15), 298 (48), 269 (100), 249 (79). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub3;S (0,26 Ethylacetat): C 60,85; H 4,15; F 13,71. Gefunden: C 61,33; H 3,90; F 13,40. Beispiel 20 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 4,00 g (9,78 mmol) 1-(3-Chlor-4- methoxyphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 18) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 0,86 g (21 %) 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 70ºC (Zers.); NMR (CDCl&sub3;) δ 3,87 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2 Hz 1H), 7,16-7,28 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI) m/e (rel. Intensität) 409 (22), 294 (15), 279 (28), 251 (100), 231 (20). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClF&sub2;NO&sub3;S: C 55,68; H 3,44; N 3,42. Gefunden: C 55,42; H 3,48; N 3,33. Beispiel 21 4-[4,5-Difluor-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema Xl wurden 2,50 g (6,38 mmol) 1,2- Difluor-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 19) in sein entsprechendes Sulfonamid umgewandelt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) und anschließende Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan ergab 0,82 g (33%) 4-[4,5-Difluor-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 132,2-132,8ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,87 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,71-6,85 (m, 3H), 7,15-7,27 (m, 4H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (EI): m/e (rel. Intensität) 393 (32), 298 (21), 282 (25), 269 (100), 249 (46). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;N&sub4;&sub1;F&sub3;NO&sub3;S: C 58,01; H 3,59; N 3,56. Gefunden: C 57,75; H 3,48; N 3,48. Beispiel 22 4-[6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 5-Brom-6-(4-fluorphenyl)-1,3-benzodioxol
  • Unter Stickstoff wurden 1,1 g Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 10,4 g (37,2 mmol) 5,6- Dibrom-1,3-benzodioxol und 2,6 g (18,6 mmol) 4-Fluarphhenyiborsäure in 100 ml Toluol, 60 ml Ethanol und 40 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren bei Rückfluß über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Hexan als Eluierungsmittel ergab 3,9 g (71%) 5-Brom-6-(4-fluorphenyl)-1,3-benzodioxol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 86,0-87,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 6,02 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,28-7,35 (m, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 16-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]borsäure
  • Unter Stickstoff wurden 6,3 ml (15,8 mmol) n-BuLi (2,5 M in Hexanen) einer gerührten Lösung von 3,9 g (13,2 mmol) 5-Brom-6-(4-fluorphenyl)-1,3-benzodioxol (Stufe 1) in 30 ml wasserfreiem THF bei -78ºC zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 4,5 ml (39,4 mmol) Trimethylborat zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt vor der Zugabe von 60 ml 5% NaOH. Die Reaktion wurde weitere 60 Minuten lang gerührt, das THF im Vakuum entfernt und der pH- Wert auf ca. 4 eingestellt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, die dabei entstehende Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 1,7 g (50%) [6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yljborsäure als ein blaßgelber Feststoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 4,00 (br s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[6-(4-Fluorphenyl-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Stickstoff wurden 500 mg Pf (PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 1,55 g (6,0 mmol) [6-(4- Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]borsäure (Stufe 2) und 1,09 g (4,62 mmol) 4-Brombenzolsulfonamid (Lancaster) in 30 ml Toluol, 20 ml Ethanol und 15 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Nach heftigem Rühren unter Rückfluß 6 Stunden lang wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet.
  • Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 1,3 g (76%) 4-(6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 191,0-192,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,80 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,83-6,92 (m, 4H), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 372 (M + H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;FNO&sub4;S: C 61,45; H 3,80; N 3,77. Gefunden: C 61,48; H 3,92; N 3,68. Beispiel 23 1,2-Difluor-4-(4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 2,56 g (7,37 mmol) 1-Brom-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 1,35 g (9,93 mmol) 4-Methylphenylborsäure. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetatl Hexan (3 : 7) ergab 2,55 g (97%) 1,2-Difluor-4-(4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff. Schmelzpunkt 147,0-148,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 365 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;F&sub2;O&sub2;S: C 67,03; H 4,50. Gefunden: C 67,18; H 4,48. Beispiel 24 5-(4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol
    • Stufe 1: Herstellung von (1,3-Benzodioxol-5-yl)borsäure
  • Nach dem Syntheseverfahren gemäß Stufe 2 von Beispiel 1 wurden 15,2 g (75,6 mmol) 5-Brom-1,3- benzodioxol (Aldrich) umgewandelt in (1,3-Benzodioxol-5-yl)borsäure als ein farbloser Feststoff:
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 5,98 (s, 2H), 6,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 2H), 7,80 (br s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(4,5-Difluor-2-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurden 2,24 g (6,45 mmol) 1-Brom- 4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 1,39 g (8,38 mmol) (1,3-Benzodioxol-5-yl)borsäure (Stufe 1). Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 4) ergab 2,47 g (99%) 5-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 110,0-111,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 6,47-6,52 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 395 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;F&sub2;O&sub4;S: C 61,85; H 3,63.
  • Gefunden. C 61,92; H 3,66. Beispiel 25 4-[4,5-Difluor-2-(4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema Xl wurden 2,43 g (6,78 mmol) 1,2-Difluor-4- (4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 23) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5) ergab 1,90 g (78%) 4-[4,5-Difluor-2-(4-methylphenyl)]phenyl)benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 103,0-104,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,32 (s,3H), 4,81 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,29 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (EI): m/e 359 (26), 279 (33), 278 (41), 264 (100), 251 (36), 119 (62), 80 (70), 64 (56). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub2;S: C 63,50; H 4,21; N 3,90. Gefunden: C 63,55; H 4,24; N 3,80. Beispiel 26 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,34 g (6,02 mmol 5-[4,5- Difluor-2-[4-methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol (die Titelverbindung von Beispiel 24) umgewandelt in sein entsprechendes Sulfonamid. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 1,84 g (78%) 4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 142,0-143,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,83 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,49-6,54 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m/e 389 (18), 308 (14), 251 (100), 231 (43). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;F&sub2;NO&sub4;S · (0,19 H&sub2;O): C 58,09; H 3,43; N 3,57. Gefunden: C 58,11; H 3,51; N 3,48. Beispiel 27 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methylphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurden 11,1 g (54 mmol) 4-Brom-2- chlortoluol umgewandelt in 3-Chlor-4-methylphenylborsäure als ein farbloser Feststoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,47 (s, 3H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = Hz, 1H), 8,08 (s, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 2,49 g (717 mmol) 1-Brom- 4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) mit 1,59 g (9,33 mmol) 3-Chlor-4- methylphenylborsäure (Stufe 1) umgesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5) ergab 2,65 g (94%) 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)- phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 138,0-139,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,34 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 399 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;O&sub2;S: C 61,15; H 3,85.
  • Gefunden: C 61,12; H 3,82. Beispiel 28 2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4-(methytsulfonyl)phenyl]phenyl]-N,N-dimethylbenzolamin
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Brom-2-chlor-N,N-dimethylanilin
  • Unter Stickstoff wurden 11,6 ml (186 mmol) Iodmethan einer gerührten Lösung von 12,8 g (62 mmol) 4-Brom-2-chloranilin und 42,8 g (310 mmol) pulverförmigem K&sub2;CO&sub3; in 200 ml DMF zugesetzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters Prep-500A) mit Ethylacetat/Hexan (5 : 95) ergab 11,3 g (78%) 4-Brom-2-chlor-N,N-dimethylanilin als eine farblose Flüssigkeit: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,79 (s, 6H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurden 11,3 g (48,2 mmol) 4-Brom- 2-chlor-N,N-dimethylanilin (Stufe 1) umgewandelt in 3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenylborsäure als einen farblosen Feststoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,93 (s, 6H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
    • Stufe 3: Herstellung von 2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]dimethylbenzolamin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurden 2,25 g (6,48 mmol) 1-Brom- 4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 1,68 g (8,42 mmol) 3- Chlor-4-(N, N-dimethylamino)phenylborsäure (Stufe 2). Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 2,65 g (97%) 2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)- phenyl]phenyl]-N,N-dimethylbenzolamin als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 129,0-130,0ºC;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 2,81 (s, 6H), 3,05 (s, 3H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 428 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;NO&sub2;S: C 59,79; H 4,30; N 3,32. Gefunden: C 59,40; H 4,29; N 3,24. Beispiel 29 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,54 g (6,47 mmol) 1-(3- Chlor-4-methylphenyl)-4, 5-difluor-2-[4-methylsulfonyl)phenyl]benzol (die Titelverbindung von Beispiel 27) in sein entsprechendes Sulfonamid umgewandelt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 5) ergab 1,80 g (71%) 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 139,0-140,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,33 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): m/e 400 (M + Li). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;F&sub2;ClNO&sub2;S: C 57,95; H 3,58; N 3,56. Gefunden:.C 57,91; H 3,55, N 3,54. Beispiel 30 4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurden 2,50 g (5,93 mmol) 2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-N,N-dimethylbenzolamin (die Titelverbindung von Beispiel 28) in sein entsprechendes Sulfonamid umgewandelt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 1,75 g (70%) 4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)- phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 193,0-194, 0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,83 (s, 6H), 4,80 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,87-6,95 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (FAB): mle 429 (M+Li). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClF&sub2;N&sub2;O&sub2;S (0,27 H&sub2;O): C 56,16; H 4,13; N 6,55. Gefunden: C 56,16; H 4,02; N 6,39. Beispiel 31 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluor-3-methylphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 5-Brom-2-fluortoluol umgewandelt in 4-Fluor-3-methylphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,39 (d, J = 2 Hz, 3H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,99-8,08 (m, 2H.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenylbenzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-(4- (methylsulfonyl)phenyl)benzol (Beispiel 18, Stufe 2) mit 4-Fluor-3-methylphenylborsäure (Stufe 1) umgesetzt unter Bildung von 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 167,2-167,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,19 (d, J = 2 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,71- 6,78 (m, 1H), 6,84 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H);
  • MS (FAB) m/z 383 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 376,0745, gefunden 376,0752.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub2;S: C 63,82; H 4,02; F 15,14. Gefunden: C 64,00; H 3,95; F 14,96. Beispiel 32 4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlor-3-methylphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 5-Brom-2-chlortoluol umgewandelt in 4-Chlor-3-methylphenylborsäure NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,31 (s, 3H), 7,35 (d J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,10 (br s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,2-difluor-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 4-Chlor-3-methylphenylborsäure (Stufe 1) unter Bildung von 4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 151,5-152,2ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,29 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,73 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H);
  • MS (FAB) m/z 399 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 392,0449, gefunden 392,0437.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;ClF&sub2;O&sub2;S: C 61,15; H 3,85; F 9,67. Gefunden: C 61,04; H 3,79; F 9,55. Beispiel 33 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Dimethylphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 4-Brom-o-xylol umgewandelt in 3,4-Dimethylphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,19 (s, 6H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,84 (br s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 3,4-Dimethylphenylborsäure (Stufe 1) unter Bildung von 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 125,1-125,8ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,16 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 379 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 372,0996, gefunden 372,0978.
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;F&sub2;O&sub2;S: C 67,73; H 4,87; F 10,20. Gefunden: C 67,93; H 4,92; F 9,82. Beispiel 34 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema Xl wurde 1,2-Difluor-4-(4-fluor-3- methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl)benzol (Beispiel 31) umgewandelt in 4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor- 3-methylphenyl)phenyl)benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 151,5-152,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,18 (d, J = 2 Hz, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,70-6,78 (m, 1H), 6,83 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB 384 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 377,0697, gefunden 377,0720. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;NF&sub3;O&sub2;S: C 60,47; H 3,74; N 3,71: Gefunden: C 60,07; H 3,84; N 3,62. Beispiel 35 1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Brom-2-methylanisol
  • Unter Stickstoff wurden einer gerührten Suspension von 38,9 g (208 mmol) 4-Brom-2-methylphenol und 43,1 g (312 mmol) K&sub2;CO&sub3;-Pulver in 300 ml THF 39 ml (624 mmol) Iodmethan zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluß über Nacht erhitzt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die anorganischen Salze wurden entfernt durch Filtration und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelstopfen mit Ethylacetat/Hexan (5 : 95) ergab 28 g (67%) 4-Brom-2-methylanisol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 65,0-66,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,18 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methoxy-3-methylphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 4-Brom-2-methylanisol umgewandelt in 3-Methyl-4-methoxyphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,33 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H).
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)- phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 3-Methyl-4-methoxyphenylborsäure (Stufe 2) unter Bildung von 1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3-methylphenyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 160,5-161,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,11 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,15-7,27 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB m/z 395 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 388,0945, gefunden 388,0940. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;F&sub2;O&sub3;S: C 64,94; H 4,67; F 9,78. Gefunden: C 64,59; H 4,84; F. 9,52. Beispiel 36 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 4-(4-Chlor-3-methylphenyl)- 1,2-difluor-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 32) umgewandelt in 4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 141,5-142,8ºC;
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 2,29 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 400 (M + Li)&spplus;; HRMS für M&spplus; 393,0402,
  • gefunden: 393,0416. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;NF&sub2;ClO&sub2;S: C 57,95; H 3,58; N 3,56.
  • Gefunden: C 57,73; H 3,55; N 3,48. Beispiel 37 4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 33) umgewandelt in 4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 132,8-133,9ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 380 (M + Li)&spplus;; HRMS für M&spplus; 373,0948, gefunden 373,0972. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;NF&sub2;O&sub2;S: C 64,33; H 4,59; N 3,75. Gefunden: C 64,20; H 4,58; N 3,72. Beispiel 38 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Brom-2,6-dichloranisol
  • Nach dem Methylationsverfahren, beschrieben in Stufe 1 von Beispiel 35, wurde 4-Brom-2,6-dichlorphenol methyliert unter Bildung von 4-Brom-2,6-dichloranisol als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 67,0-68,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,88 (s, 3H), 7,45 (s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 3,5-Dichlor-4-methoxyphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 4-Brom-2,6-dichloranisol umgewandelt in 3,5-Dichlor-4-methoxyphenylborsäure; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,83 (s, 3H), 7,73 (s, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-(2-Brom-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgewandelt in 4-(2-Brom-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 4,87 (s, 2H), 7,12-7,21 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H).
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 3,5-Dichlor-4-methoxyphenylborsäure (Stufe 2) umgesetzt mit 4-(2-Brom-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid (Stufe 3) unter Bildung von 4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 145,5-146,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,89 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,98 (s, 2H), 7,18- 7,29 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 450 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für (M + H)&spplus; 444,0039, gefunden 444,0052. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;NCl&sub2;F&sub2;O&sub3;S: C 51,37; H 2,95; N 3,15. Gefunden: C 51,59; H 3,03; N 3,15. Beispiel 39 4-[4,5-Difluor-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3- methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 35) umgewandelt in 4-[4,5-Difluor-2-(4- methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 120,0- 121,8ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,11 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 396 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 389,0897, gefunden 389,0921. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;NF&sub2;O&sub3;S: C 61,69; H 4,40; N 3,60. Gefunden: C 61,79; H 4,37; N 3,67. Beispiel 40 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Dimethoxyphenylborsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema 1 wurde 1-Brom-3,4-dimethoxybenzol umgewandelt in 3,4-Dimethoxyphenylborsäure: NMR (CDCl&sub3;) δ 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Synthaseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl)benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 3,4-Dimethoxyphenylborsäure (Stufe 1) unter Bildung von 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl)benzol als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 140,0-141,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,04 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,29 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 411 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 404,0894, gefunden 404,0893. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;F&sub2;O&sub4;S (0,24 H&sub2;O): C 61,70; H 4,51. Gefunden: C 61,69; H 4,56. Beispiel 41 6-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
    • Stufe 1: Herstellung von 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-borsäure
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema I wurde 3,4-Ethylendioxylbrombenzol umgewandelt in 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-borsäure; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,27-4,36 (m, 4H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 6-(4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema VI wurde 1-Brom-4,5-difluor-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) umgesetzt mit 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-borsäure (Stufe 1) unter Bildung von 6-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 82,0-83,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 4,21-4,26 (m, 4H), 6,43 (dd, J = 2, 8 Hz 1H), 6,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB m/z 409 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 402,0737, gefunden 402,0749. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;F&sub2;O&sub4;S (0,17 Hexan): C 63,41; H 4,44. Gefunden: C 63,50; H 4,28. Beispiel 42 4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 40) umgewandelt in 4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 157.0-158,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,61 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 6,46d, J = 2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 4H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 412 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 405,0846, gefunden 405,0870. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;NF&sub2;O&sub4;S (0,35 H&sub2;O): C 58,33; H 4,33; N 3,40. Gefunden: C 58,34; H 4,23; N 3,31. Beispiel 43 4-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 6-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (Beispiel 41) umgewandelt in 4-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: Schmelzpunkt 107,0-108,0ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 4,22-4,26 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,30 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); MS (FAB) m/z 410 (M + Li)&spplus;; HRMS berechnet für M&spplus; 403,0690, gefunden 403,0697. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub4;F&sub2;S: C 59,55; H 3,75; N 3,47. Gefunden: C 59,89; H 3,99; N 3,20. Beispiel 44 1,2-Dichlor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
    • Stufe 1: Herstellung von Benzyltrimethylammoniumtetrachloriodat
  • Nach dem Kajigaeshi'schen Verfahren (Tetrahedron Lett., 29, 7201-7204, (1988)] wurden 18,6 g (100 mmol) Benzyltrimethylammoniumchlorid einer gerührten Lösung von 23,3 g (100 mmol) IC13 in 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt. Das Produkt wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 38,4 g (92%) Benzyltrimethylämmoniumtetrachloriodat als ein hellgelber Feststoff: Schmelzpunkt 105,5 bis 127,5ºC.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Dichlor-4,5-dimethoxybenzol
  • Nach dem Kajigaeshi'schen Verfahren [Chem. Lett., 415-418, (1989)] wurden 38 g (91 mmol) Benzyltrimethylammoniumtetrachloriodat (Stufe 1) einer gerührten Lösung von 6,3 g (45,5 mmol) 1,2- Dimethoxybenzol in 100 ml HOAc zugesetzt und die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Toluol gelöst wurde. Die dabei entstehende Lösung wurde mit wäßrigem Na&sub2;SO&sub3; gewaschen und über MgSOa getrocknet. Umkristallisierung aus Nexan ergab 6,0 g (64%) 1,2-Dichlor-4,5-dimethoxybenzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 81,0-82,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,86 (s, 6H), 6,91 (s, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2-Dichlorcatechol
  • Unter Stickstoff wurden 83,4 ml (83,4 mmol) BBr3 (1,0 M in CH&sub2;Cl&sub2;) zugesetzt bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von 5,75 g (27,8 mmol) 1,2-Dichlor-4,5-dimethoxybenzol (Stufe 2) in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; und die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst wurde. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Umkristallisierung aus Ethylacetat/Hexan (5 : 95) ergab 5,0 g (96%) 1,2-Dichlorcatechol als einen grauen Feststoff: Schmelzpunkt 113,0-114,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 5,18 (s, 2H), 6,98 (s, 2H).
    • Stufe 4: Herstellung von 1,2-Dichlor-4,5-bis(trifluormethansulfonyl)benzol
  • Unter Stickstoff wurden 8,4 ml (104 mmol) Pyridin und 9,0 ml (53,5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0ºC einer gerührten Lösung von 3,72 g (20,8 mmol) 1,2-Dichlorcatechol (Stufe 3) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugesetzt und die Reaktion 7 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelstopfen mit Ethylacetat/Hexan (5 : 95) ergab 7,9 g (86%) 1,2-Dichlor-4,5-bis(trifluormethansulfonyl)benzol als ein gelbes Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 7,62 (s, 2H).
    • Stufe 5: Herstellung von 1,2-Dichlor-4-[4-methylthio)phenyl]-5-(trifluormethansulfonyl)benzol
  • Unter Stickstoff wurden 5 g (4,3 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 7,9 g (17,8 mmol) 1,2-Dichlor-4, 5-bis(trifluormethansulfonyl)benzol (Stufe 4), 3,0 g (18 mmol) 4-Methylthiophenylborsäure (Beispiel 1, Stufe 2) und 7,4 g (54 mmol) wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;-Pulver in 90 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Rückfluß 48 Stunden lang gerührt und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelstopfen mit Ethylacetat/Hexan (5 : 95 bis 30 : 70) ergab 4,8 g (56%) 1,2-Dichlor-4-[4- (methylthio)phenyl]-5-(trifluormethansulfonyl)benzol als einen farblosen Feststoff: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,54 (s, 3H), 7,33 (s, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
    • Stufe 6: Herstellung von 1,2-Dichlor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol
  • Unter Stickstoff wurden 480 mg (0,42 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 1,64 g (3,93 mmol) 1,2-Dichlor-4-[4-(methylthio)phenyl]-5-(trifluormethansulfonyl)benzol (Stufe 5), 1,1 g (7,9 mmol) 4- Fluorphenylborsäure und 1,6 g (11,6 mmol) wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;-Pulver in 20 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktion wurde heftig gerührt bei Rückfluß 7 Tage lang und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Ethylacetat. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelstopfen mit Ethylacetat/Hexan (5 : 95) ergab einen öligen Rückstand, der anschließend in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde. Die dabei entstehende Lösung wurde behandelt mit 1,4 g (11,8 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (70%) bei 0ºC und die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Überschüssige MCPBA wurde abgeschreckt durch die Zugabe von Na&sub2;SO&sub3; bei 0ºC und 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde verdünnt mit CH&sub2;Cl&sub2;, die dabei entstehende Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergab 505 mg (33%) 1,2-Dichlor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 143,5-144,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 3,05 (s, 3H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (CI) m/z 395 (M + H)&spplus;; HRMS berechnet für (M + Li)&spplus; 401,0157, gefunden 401,0142. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;O&sub2;SFCl&sub2;: C 57,73; H 3,31; F 4,81; Cl 17,94. Gefunden: C 57,89; H 3,45; F 4,81; Cl 17,56. Beispiel 45 2-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin
    • Stufe 1: Herstellung von 4,5-Difluor-2-[(4-methylthio)phenyl]phenylborsäure
  • Unter Stickstoff wurde 1 ml Dibromethan einem Gemisch aus 3,87 g (12,3 mmol) 1-Brom-4,5- difluor-2-[4-(methylthio)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 1) und 300 mg (12,3 mmol) Magnesiumspänen in 20 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt, auf 0ºC abgekühlt, mit 2,8 ml (24,6 mmol) Trimethylborat behandelt und über Nacht gerührt. Nachdem 10 ml 10% NaOH zugesetzt worden waren, wurde die Lösung 3 Stunden lang gerührt, auf pH 4 angesäuert und mit Methylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bildung von 2,7 g (78%) 4,5-Difluor-2-[(4-methylthio)phenylborsäure als ein blaßgelber halbfester Stoff.
    • Stufe 2: Herstellung von 2-[4,5-Difluor-4-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin
  • Unter Stickstoff wurde 1 g (0,86 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 2,7 g (9,6 mmol) 4,5-Difluor-2-[(4-methylthio)phenyl]phenylborsäure (Stufe 1) und 1,7 g (9,8 mmol) 2-Brom-5-methylpyridin in einem gemischten Lösungsmittel aus 25 ml Toluol, 25 ml Ethanol und 25 ml 2M Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Die Reaktion wurde gerührt bei Rückfluß 48 Stunden lang und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat und die dabei entstehende Lösung wurde gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung und getrocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Reinigung durch Silicagelstopfen mit Ethylacetat/Hexan (15 : 85) ergab einen halbfesten Rückstand, der dann gelöst wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 15 ml THF und 15 ml CH&sub3;OH. Eine Lösung von 3,5 g (5,7 mmol) Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®) in 15 ml H&sub2;O wurde langsam zugesetzt und das Rühren wurde 3 Stunden lang fortgesetzt bei Umgebungstemperatur. Überschüssiges OXONE® wurde zerstört durch Zugabe von 2 g Na&sub2;SO&sub3;. Einengung im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst wurde, und die dabei entstehende Lösung wurde gewaschen mit Kochsalzlösung und getrocknet über Na&sub2;SO&sub4;. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (45 : 55) ergab 1,0 g (29%) 2-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin als einen farblosen Schaum: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17-7,36 (m, 4H), 7,53 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H); MS (FAB) m/z 360 (M + H)&spplus;; HRMS berechnet für (M + H)&spplus; 360,0870, gefunden 360,0885. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub2;SF&sub2;: C 63,50; H 4,21; N 3,90; F 10,57. Gefunden: C 63,28; H 4,30; N 3,65; F 10,24. Beispiel 46 4-[4,5-Difluor-2-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Syntheseschema XI wurde 2-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin (Beispiel 45) in 4-[4,5-Difluor-2-(5-methyylpyridin-2-yl)- phenyl]benzolsulfonamid umgewandelt als ein farbloser Schaum: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,55 (s, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18-7,31 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H); MS (FAB) m/z 361 (M + H)&spplus;; HRMS berechnet für (M + Li)&spplus; 367,0904, gefunden 367,0904. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;o&sub2;SF&sub2; (0,13 Hexan): C 60,73; H 4,30; N 7,13. Gefunden: C 60,47; H 4,54; N 7,13. Beispiel 47 5-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-2-methylpyridin
    • Stufe 1: Herstellung von 5-Brom-2-methylpyridin
  • Gemäß dem Reitz'schen Verfahren [U. S. Patent Nr. 5,155,177] wurden unter Stickstoff 12,3 ml (238 mmol) Brom langsam bei 100ºC einer gerührten Suspension von 76,6 g (576 mmol) AlCl&sub3; in 23,7 ml (240 mmol) 2-Methylpyridin zugesetzt. Die Reaktion wurde über Nacht auf 100ºC erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und langsam in Eiswasser gegossen. Wäßriges Na&sub2;SO&sub3; wurde zugesetzt, um überschüssiges Brom zu zerstören, gefolgt durch 50% wäßrige NaOH, um die Aluminiumsalze zu lösen. Das Gemisch wurde extrahiert mit Ethylether (3x) und getrocknet über MgSO&sub4;. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters PrepLC-500A) mit Ethylacetat/Hexan (15 : 85) ergab 8,6 g (21%) 5- Brom-2-methylpyridin als ein blaßbraunes Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 2,48 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2 Hz, 1H).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Methyl-5-(trimethylzinn)pyridin
  • Unter Stickstoff wurden 14 ml (35 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen) einer gerührten Lösung von 5,2 g (30 mmol) 5-Brom-2-methylpyridin (Stufe 1) in 300 ml wasserfreiem THF bei -78ºC zugesetzt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 7,2 g (36 mmol) Trimethylzinnchlorid in 5 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Einengung im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst wurde. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (Waters PrepLC 500A) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 3) ergab 2,0 g (29%) 2-Methyl-5-(trimethylzinn)-pyridin als ein gelbes Öl: NMR (CDCl&sub3;) δ 0,31 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
    • Stufe 3: Herstellung von 5-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-2-methylpyridin
  • Unter Stickstoff wurden 100 mg (0,1 mmol) Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 200 mg (0,6 mmol) 1-Brom-4,5-difluor-2-[(4-methylsulfonyl)phenyl]benzol (Beispiel 18, Stufe 2) und 300 mg (1,2 mmol) 2-Methyl-5-(trimethylzinn)pyridin (Stufe 2) in 5 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Rückfluß 16 Stunden lang gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Einengen im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst wurde. Die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) ergab 70 mg (32%) 5-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-2-methylpyridin als einen blaßbraunen Feststoff: Schmelzpunkt 141,0- 142,5ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 2,52 (2, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H); MS (FAB) m/z 360 (M + H)&spplus;; HRMS berechnet für (M + H)&spplus;; 360,0870,
  • gefunden 360,0862. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub2;SF&sub2; (0,33 H&sub2;O): C 62,45; H 4,24; N 3,84.
  • Gefunden: C 62,46; H 4,32; N 3,83. Beispiel 48 4-[4,5-Difluor-2-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]benzolsulfonamid
  • Unter Stickstoff wurden 150 mg Pd(PPh&sub3;)&sub4; einer gerührten Lösung von 800 mg (2,3 mmol) 4-(2- Brom-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid (Beispiel 38, Stufe 3) und 1,0 g (4,6 mmol) 2-Methyl-5-(trimethylzinn)pyridin (Beispiel 47, Stufe 2) in 20 ml Toluol zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Rückfluß 16 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat und die dabei entstehende Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Reinigung durch Silicagelchromatographie (MPLC) mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1), gefolgt durch Umkehrphasenchromatographie (Waters DeitaPrep) ergab 540 mg (65%) 4-[4,5-Difluor-2- (6-methylpyridin-3-yl)phenyl]benzolsulfonamid als einen farblosen Feststoff: Schmelzpunkt > 96ºC (Zers.); NMR (CDCl&sub3;) δ 2,55 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 4H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 361 (M + H)&spplus;; HRMS berechnet für (M + H)&spplus; 361,0822, gefunden 361,0823. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;SF&sub2;: C 59,99; H 3,92; N 7,77; F 10,54. Gefunden: C 59,72; H 4,05; N 7,64. F 10,46.
    • BIOLOGISCHE BEWERTUNG Ratten-Carrageenan-Fußsohlenödemtest
  • Der Carrageenan-Fußödemtest wurde durchgeführt mit Materialien, Reagenzien und Verfahren, wie sie im wesentlichen beschrieben sind durch Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1962)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden in jeder Gruppe so ausgewählt, daß das Durchschnittskörpergewicht so nahe wie möglich war. Man ließ Ratten hungern mit freiem Zugang zu Wasser über 16 Stunden lang vor dem Test. Es wurden den Ratten die Verbindungen oral verabreicht (1 ml), die im Vehikel suspendiert waren, enthaltend 0,5% Methylcellulose und 0,025% oberflächenaktives Mittel oder Vehikel allein. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenan/steriler 0,9%iger Kochsalzlösung verabreicht und das Volumen des injizierten Fußes gemessen mit einem Verdrängungsplethysmometer, der an einen Druckumformer mit einem digitalen Indikator angeschlossen war. 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurde das Volumen des Fußes nochmals gemessen. Das durchschnittliche Anschwellen des Fußes in einer Gruppe von mit Medikamenten behandelten Tieren wurde verglichen mit demjenigen einer placebobehandelten Tieren und die prozentuale Inhibierung des Ödems wurde bestimmt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. (1985)). Die %-Inhibierung zeigt die %-Verringerung gegenüber dem Kontroll-Pfotenvolumen, wie sie in diesem Verfahren bestimmt wurde, und die Daten für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle I zusammengefaßt.
    • Ratten-Carrageenan-induzierter Analgesie-Test
  • Der Analgesie-Test unter Verwendung von Ratten-Carrageenan erfolgte mit Materialien, Reagenzien und Verfahren im wesentlichen wie beschrieben durch Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden behandelt wie vorstehend für den Carrageenan-Fußsohlenödemtest. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen speziellen Plexiglasbehälter getan mit einem transparenten Fußboden, der eine Lampe mit hoher Intensität als eine Strahlenheizquelle besaß, die unter dem Fußboden angeordnet werden konnte. Nach einer anfänglichen 20-minütigen Periode begann die Wärmestimulierung an entweder dem injizierten Fuß oder an dem daneben befindlichen nicht injizierten Fuß. Eine photoelektrische Zelle schaltete die Lampe und den Timer aus, wenn Licht durch das Wegziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihren Fuß weg zog, wurde dann gemessen. Die Wegziehlatenz in Sekunden wurde bestimmt für die Kontrollgruppen und die mit dem Arzneimittel behandelten Gruppen und die prozentuale Inhibierung des hyperalgetischen Fußwegziehens bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt. TABELLE I
  • * Versuch durchgeführt bei 50 mg/kg Körpergewicht
  • Bewertung von COX-I und COX-II-Aktivität in vitro.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Inhibierung in vitro von COX-11. Die COX-11 Inhibierungsaktivität der in den Beispielen erläuterten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch nachstehende Methoden bestimmt.
    • a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Ein 2,0 kb Fragment, enthaltend die Codierungsregion von entweder humanem oder Maus-COX-1 oder humanem oder Maus-COX-2 wurde geklont in eine BamH1-Stelle des Baculovirus-Transfervektors pVL1393 (Invitrogen), um die Baculovirus-Transfervektoren für COX-1 und COX-2 zu erzeugen auf eine Weise ähnlich der Methode von D. R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinante Baculoviren wurden isoliert durch Transfizierung von 4 ug Baculovirus- Transfervektor DNA in SF9 Insektenzellen (2 · 10&sup8;) zusammen mit 200 ng von linearisierter Baculovirus- Plasmid-DNA durch die Calciumphosphat-Methode. Siehe M. D. Summers und G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante Viren wurden gereinigt durch drei Runden von Plaquereinigung und Vorräte von Virus mit hohem Titer (10&sup7; - 10&sup8; pfu/ml) wurden hergestellt. Für die Großproduktion wurden SF9 Insektenzellen infiziert in 10 Liter Fermentoren (0,5 · 10&sup6;/ml) mit dem rekombinanten Baculovirus-Vorrat, so daß die Multiplizität der Infektion 0,1 betrug. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert und die Zellpellets homogenisiert in Tris/Saccharose (50 mM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3- Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS). Das Homogenat wurde zentrifugiert bei 10000 · G 30 Minuten lang und der dabei entstehende Überstand wurde bei -80ºC aufbewahrt, bevor er auf COX Aktivität untersucht wurde.
    • b. Bestimmung der COX-1 und COX-2 Aktivität:
  • Die COX Aktivität wurde untersucht als gebildetes PGE&sub2;/ug Protein/Zeit unter Anwendung eines ELISA-Tests, um das freigesetzte Prostaglandin zu ermitteln. CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, enthaltend das entsprechende COX- Enzym, wurden inkubiert in einem Kalium- Phosphat-Puffer (50mM, pH 8,0), enthaltend Epinephrine, Phenol, und Herne mit der Zugabe von Arachidonsäure (10 uM). Die Verbindungen wurden vorinkubiert mit dem Enzym 10-20 Minuten vor der Zugabe der Arachidonsäure. Jede Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde gestoppt nach zehn Minuten bei 37ºC/Raumtemperatur durch Übertragen von 40 ul des Reaktionsgemisches in 160 ul ELISA-Puffer und 25 uM Indomethacin. Das gebildete PGE&sub2; wurde durch Standard ELISA Technologie gemessen (Cayman Chemical). Die Ergebnisse werden in Tabelle II gezeigt. TABELLE II TABELLE II (Forts.)
  • Außerdem wird von dieser Erfindung eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen umfasst, die die wirksamen Verbindungen dieser Kombinationstherapie zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend hier als "Träger"-Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls anderen Wirkstoffen enthalten. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können verabreicht werden auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die an einen solchen Weg angepasst sind, und in einer wirksamen Dosis zur beabsichtigten Behandlung. Die Wirkstoffe und Zusammensetzungen können beispielsweise verabreicht werden oral, intravasculär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann außerdem verabreicht werden durch Injektion als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalz, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden kann.
  • Die Menge der zu verabreichenden therapeutisch wirksamen Verbindungen und der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute und der Häufigkeit der Verabreichung und der jeweiligen verwendeten Verbindung und kann deshalb weitestgehend schwanken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können den Wirkstoff im Bereich von 0,1 bis 2000 mg enthalten, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 100 mg. Eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die Tagesdosis kann in einer oder vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Im Fall von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es vorzuziehen sein, ein topisches Präparat der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den betroffenen Bereich 2- bis 4-mal täglich aufzubringen.
  • Für Entzündungen des Auges oder anderen externen Geweben, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise aufgebracht als eine topische Salbe oder Creme oder als ein Suppositorium, enthaltend den Wirkstoff in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% G/G. Bei der Formulierung in einer Salbe können die Wirkstoffe verwendet werden entweder auf einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Salbenbasis. Wahlweise können die Wirkstoffe formuliert werden in einer Creme auf einer Öl-in-Wasser-Cremebasis. Gegebenenfalls kann die wäßrige Phase der Cremebasis enthalten beispielsweise mindestens 30% G/G eines mehrwertigen Alkohols wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannitol, Sorbitol, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Bereiche steigert. Beispiele für solche dermalen Penetrationssteigerer umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verabreicht werden durch eine transdermale Vorrichtung. Vorzugsweise erfolgt topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Typ des Reservoirs und poröser Membran oder einer festen Matrixvarietät. In jedem Falle wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder Mikrokapseln abgegeben durch eine Membran in für den Wirkstoff durchlässigen Haftstoff, der in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers steht. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Fluß des Wirkstoffes an den Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das eingekapselte Mittel außerdem als die Membran funktionieren.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann zusammengesetzt sein aus bekannten Bestandteilen in einer bekannten Weise. Während die Phase nur einen Emulgator enthalten kann, kann sie ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beidem, einem Fett und einem Öl, enthalten. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator enthalten zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt. Es ist ebenfalls vorzuziehen, ein Öl und ein Fett zu enthalten. Zusammen machen der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte emulgierende Wachs aus und das Wachs zusammen mit dem Öl und Fett macht die sogenannte emul gierende Salbenbasis aus, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung eignen, umfassen u. a. Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat.
  • Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in den meisten zu verwendenden Ölen in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen sehr gering ist. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettendes, nicht Flecken bildendes und abwaschbares Produkt sein mit geeigneter Konsistenz, um das Auslaufen aus Tuben oder anderen Containern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften. Wahlweise können hochschmelzende Lipide wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung auf das Auge eignen, umfassen außerdem Augentropfen, worin die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorzugsweise 0,5 bis 10% und insbesondere etwa 1,5% G/G vor.
  • Für therapeutische Zwecke werden die wirksamen Verbindungen dieser Kombinationserfindung gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angegebene Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann tablettiert oder verkapselt werden zur bequemen Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freigabeformulierung enthalten, wie sie gegeben sein kann in einer Dispersion der wirksamen Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder nicht wäßrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern oder Granulaten in einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie genannte wurden für die Verwendung in den Formulierungen für orale Verabreichung. Die Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind in der pharmazeutischen Technik gut und weitestgehend bekannt.
  • Obgleich diese Erfindung beschrieben worden ist mit Bezug auf spezifische Ausführungsformen, sollen die Details dieser Ausführungsformen nicht als Begrenzungen gelten.

Claims (50)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    worin A ausgewählt ist aus Aryl und Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halo, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Haloalkyl, Amino, Alkylamino, Carboxyl, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyl und Mercapto; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo und Alkoxy und worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Alkyl, Halo, Alkoxy, Alkylthio, Cyano, Haloalkyl, Amino, Alkylamino, Haloalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Aminosulfonyl und Alkylsulfonyl; und worin R&sup7; Aminosulfonyl oder Methylsulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. 2. Verbindung des Anspruchs 1, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, Hydroxyl und Mercapto; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido und Halo; oder worin R² und R³ zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden; worin n 1 oder 2 einschließlich ist und worin jeweils R&sup5; bis R&sup9; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkyl, Hydroxyl, Mercapto, Aminosulfonyl und C&sub1;-C&sub5;-Alkylsulfonyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. 3. Verbindung des Anspruchs 2, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl und C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido und Halo, oder worin R² und R³ zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, worin n 1 oder 2 einschließlich ist; worin jeweils R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind und worin R&sup7; ausgewählt ist aus Aminosulfonyl und Methylsulfonyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. 4. Verbindung des Anspruchs 3, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl und C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo, oder worin R² und R³ zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden, und worin R&sup7; Aminosulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. 5. Verbindung des Anspruchs 4, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl und Pyridyl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorpropyl, N-Ethyl-Nmethylamino, N,N-Dimethylamino und N,N-Diethylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Fluor, Chlor und Brom; oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind; und worin R&sup7; Aminosulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. 6. Verbindung des Anspruchs 5, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus
    4-[2-(4-Methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Difluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)phenyl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[3-Fluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[3-Chlor-4-(N, N-dimethylamino)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3,4-Difluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-[4-(N,N-Dimethylamino)-3-fluorphenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3,5-Difluor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-(4,5-Difluor-2-(4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Dilfuor-2-(3-fluor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difxluor-2-(4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
    4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4-difluorphenyl)phenyl]benzolsuffonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluophenyl]benzolsulfonamid
    4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzofsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-[4-(N,N-dimethylamino)-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Dilfuor-2-[4-(N,N-dimethylamino)-3-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-4, 5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-[4-(N,N-dimethylamino)-3-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid:
    4-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4,5-trimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Dilfuor-2-(3,4-dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,5-difluor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsuffonamid;
    4-(4,5-Difluor-2-(3,5-difluor-4-methoxyphenyl)phenyl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethyl-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4,5-trifluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,5-dimethoxy-4-fluorphenyl)phenyl)benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethylphenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3,5-difluorphenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4,5-trichlorphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3,5-dimethoxyphenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-[3,5-dimethyl-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-methylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3-fluor-4-methylphenyl]phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3-chlor-4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3-chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3,4-dimthoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3,4-difluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(3-chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid und
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluor-3-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid.
  7. 7. Verbindung des Anspruchs 5, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe, bestehend aus
    4-[4,5-Difluor-2-(4-fluor-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(3,4-dimethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-methoxy-3-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-(4,5-Difluor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid
    4-[4,5-Difluor-2-(5-methylpyridin-2-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(6-methylpyridin-3-yl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid
    4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamicf
    4-[2,3,4,5-Tetrafluor-6-(4-fluorphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamicf
    4-[4,5-Difluor-2-(3-fluor-4-methoxyphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[6-(4-Fluorphenyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4,5-Difluor-2-(4-methylphenyl)phenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid und
    4-[2-[3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid.
  8. 8. Verbindung des Anspruchs 5, worin die Verbindung 4-[4,5-Difluor-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)phenyl]- benzolsulfonamid ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. 9. Verbindung des Anspruchs 5, worin die Verbindung 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)phenyl]-benzolsulfonamid ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. 10- Verbindung des Anspruchs 3, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, 5-gliedrigem Heteroaryl und 6-gliedrigem Heteroaryl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl und C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo; oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; und worin R&sup7; Methylsulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. 11. Verbindung des Anspruchs 10, worin A ausgewählt ist aus Phenyl, Thienyl, Furyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl und Pyridyl, worin A gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorethyl, Dichlorfluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorpropyl, N-Ethyl-Nmethylamino, N,N-Dimethylamino und N,N-Diethylamino; worin jeweils R¹ bis R&sup4; ausgewählt ist aus Hydrido, Fluor, Chlor und Brom oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; worin R&sup5;, R&sup6;, R&sup8; und R&sup9; Hydrido sind; und worin R&sup7; Methylsulfonyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  12. 12. Verbindung des Anspruchs 11, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe, bestehend aus
    1,2-Difluor-4-(4-fluor-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    4-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1,2-difluor-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1,2-Difluor-4-(3,4-dimethylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1,2-Difluor-4-(4-methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1,2-Difluor-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsuffonyl)phenyl]benzol;
    6-[4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin;
    1,2-Dichlor-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    2-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-5-methylpyridin;
    5-[4,5-Difluor-4'-(methylsulfonyl)-(1,1'-biphenyl)-2-yl]-2-methylpyridin;
    1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    2-Chlor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
    2-Fluor-1-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
    2-Chlor-1-fluor-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]benzol;
    5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,3-benzodioxol;
    1,2-Difluor-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1,2-Difluor-4-(4-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1,2-Difluor-4-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4,5-difluo)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
    1-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluor)-2-(4-(methylsulfonyf)phenyllbenzol;
    5-(4,5-Difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-1,3-benzodioxol;
    1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4,5-difluor)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol und
    2-Chlor-4-[4,5-difluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]phenyl]-N, N-dimethylbenzol.
  13. 13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II
    worin A ausgewählt ist aus
    worin jeweils R² und R³ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido und Halo; oder worin R² und R³ zusammen -OCH&sub2;O- bilden; worin jeweils R¹&sup0; bis R¹&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Hydrido, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl und C&sub1;-C&sub6;- Dialkylamino; oder worin R¹¹ und R¹² zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden; worin n 1 bis einschließlich 2 ist und worin R&sup7; ausgewählt ist aus Methylsulfonyl und Aminosulfonyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. 14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel III
    worin jeweils R¹¹ bis R¹³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino und C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy; oder worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen -O(CH&sub2;)nO- bilden; worin n 1 bis einschließlich 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. 15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel IV
    worin Y CR¹¹ oder N ist; worin Z CR¹&sup0; oder N ist; worin jeweils R¹&sup0; bis R¹² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl; worin R&sup7; Aminosulfonyl oder Methylsulfonyl ist; mit der Maßgabe, daß eines von Y und Z N ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. 16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  17. 17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 2, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  18. 18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 3 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  19. 19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 4, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  20. 20. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 5, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  21. 21. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 6, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  22. 22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 7, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  23. 23. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 8, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  24. 24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 9, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  25. 25. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 10, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  26. 26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  27. 27. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie vvn Verbindungen des Anspruchs 12, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  28. 28. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 13, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  29. 29. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 14, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  30. 30. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen des Anspruchs 15, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  31. 31. Verwendung einer Verbindung des Anspruchs 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung oder einer entzündungsbedingten Störung bei einem Lebewesen.
  32. 32. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 2 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  33. 33. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 3 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  34. 34. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 4 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  35. 35. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 5 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  36. 36. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 6 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  37. 37. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 7 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  38. 38. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  39. 39. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  40. 40. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  41. 41. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  42. 42. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  43. 43. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 13 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  44. 44. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 14 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  45. 45. Verwendung gemäß Anspruch 31, worin die Verbindung ausgewählt ist aus denjenigen des Anspruchs 15 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  46. 46. Verwendung gemäß Anspruch 31 zur Behandlung von Entzündung.
  47. 47. Verwendung gemäß Anspruch 31 zur Behandlung von entzündungsbedingter Störung.
  48. 48. Verwendung gemäß Anspruch 47, worin die entzündungsbedingte Störung Arthritis ist.
  49. 49. Verwendung gemäß Anspruch 47, worin die entzündungsbedingte Störung Schmerz ist.
  50. 50. Verwendung gemäß Anspruch 47, worin die entzündungsbedingte Störung Fieber ist.
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