DE69623444T2 - Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung - Google Patents

Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung

Info

Publication number
DE69623444T2
DE69623444T2 DE69623444T DE69623444T DE69623444T2 DE 69623444 T2 DE69623444 T2 DE 69623444T2 DE 69623444 T DE69623444 T DE 69623444T DE 69623444 T DE69623444 T DE 69623444T DE 69623444 T2 DE69623444 T2 DE 69623444T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzenesulfonamide
phenylisoxazol
phenyl
mmol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69623444T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69623444D1 (de
DE10399017I2 (de
Inventor
L. Brown
S. Carter
W. Collins
J. Graneto
Srinivasan Nagarajan
Richard Partis
S. Rogers
Karen Seibert
A. Stealey
J. Talley
M. Weier
Xiangdong Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27011981&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69623444(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/473,884 external-priority patent/US5633272A/en
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE69623444D1 publication Critical patent/DE69623444D1/de
Publication of DE69623444T2 publication Critical patent/DE69623444T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft das Gebiet der entzündungshemmenden pharmazeutischen Mittel, und speziell Verbindungen, Präparate und Verfahren zur Behandlung von Entzündungen und von mit der Entzündung einhergehenden Störungen, wie Arthritis.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Prostaglandine spielen beim Entzündungsprozess eine Hauptrolle. Die Hemmung der Prostaglandinproduktion, insbesondere der Produktion von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2;, ist ein übliches Ziel der Entdeckung von entzündungshemmenden Arzneimitteln gewesen. Jedoch sind die üblichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAIDs), die dazu aktiv sind, durch Prostaglandin induzierte Schmerzen und mit dem Entzündungsprozess einhergehende Schwellungen zu verringern, gleichfalls auch dahingehend aktiv, dass sie andere, nicht mit dem Entzündungsprozess in Zusammenhang stehende, durch Prostaglandin regulierte Prozesse beeinflussen. So kann die Verwendung von hohen Dosen der üblichen NSAIDs zu schweren Nebenwirkungen führen, mit Einschluss von lebensbedrohenden Geschwüren, die ihr therapeutisches Potential begrenzen. Eine Alternative zu den NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die allerdings noch drastischere Nebenwirkungen, insbesondere bei einer Langzeittherapie, haben.
  • Es wurde gefunden, dass die bekannten NSAID-Verbindungen die Produktion von Prostaglandinen durch Hemmung der Enzyme beim humanen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg, mit Einschluss des Enzyms Cyclooxygenase (COX), verhindern. Die kürzliche Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit der Entzündung einhergeht (das als "Cyclooxygenase-2 (COX-2)" oder "Prostaglandin-G/H-Synthase II" bezeichnet wird), ergibt ein Ziel für die Hemmung, dass die Entzündung wirksamer verringert und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen erzeugt.
  • Die unten angegebenen Druckschriften, die eine entzündungshemmende Aktivität beschreiben, zeigen weitergehende Anstrengungen, sichere und wirksame entzündungshemmende Mittel aufzufinden. Die erfindungsgemäßen neuen Isoxazol-Derivate sind solche sicheren und auch wirksamen entzündungshemmenden Mittel im Sinne dieser Anstrengungen. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo als entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen einsetzbar sind. Die hierin beschriebenen substituierten Isoxazolylverbindungen hemmen vorzugsweise die Cyclooxygenase-2 selektiv gegenüber der Cyclooxygenase-1.
  • Isoxazole sind schon für verschiedene Anwendungszwecke, mit Einschluss der Behandlung von Entzündungen, beschrieben worden. Die am 10. November 1994 publizierte DE 4 314 966 beschreibt 3-(2-Hydroxyphenyl)isoxazole für die Behandlung von entzündlichen Störungen. Die am 4. April 1992 veröffentlichte WO 92/05162 beschreibt 5-Piperazinyl-3,4- diarylisoxazole mit medizinischer Verwendbarkeit.
  • Die am 12. November 1992 veröffentlichte WO 92/19604 beschreibt 5-Alken-3,4- diarylisoxazole mit einer Aktivität zur Cyclooxygenasehemmung. Die am 15. April 1981 veröffentlichte EP 26928 beschreibt 3,4-Diarylisoxazol-5-essigsäuren mit entzündungshemmender Aktivität. Die am 5. Januar 1995 veröffentlichte WO 95/00501 beschreibt allgemein 3,4- Diarylisoxazole als Cyclooxygenasehemmer.
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Isoxazolylverbindungen in vivo als entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen einsetzbar sind.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Klasse von substituierten Isoxazolylverbindungen, die zur Behandlung von mit Entzündung einhergehenden Störungen geeignet ist, wird in Anspruch 1 angegeben. Sie besteht aus den folgenden Verbindungen:
  • 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Ethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Isopropyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Butyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Isobutyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Cyclohexyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Neopentyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Cyclohexylmethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Chlormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure,
  • 4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure,
  • 4-[5-Methoxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-(3-Hydroxypropyl)-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • [4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]propansäure,
  • 4-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(3-Fluor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Methyl-3-(3-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Methyl-3-(4-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 5-Methyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol,
  • [3-[3-Fluor-4-methoxyphenyl]-4-[4-methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-5-yl]essigsäure,
  • 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-methylsulfonylphenyl]isoxazol,
  • 4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]essigsäure,
  • 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure,
  • 4-[5-Hydroxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Phenyl-3-propylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Ethyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Butyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylisoxazol,
  • 4-[3-Methyl-4-phenylisoxazol-5-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Methyl-5-(3-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Hydroxymethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-(4-Aminosulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol-3-essigsäure,
  • 3-Methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol,
  • 4-[3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 3-Ethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol,
  • 4-[3-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Ethyl-5-(3-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Ethyl-5-(3-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-Ethyl-5-(2-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • [4-[4-Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenylisoxazol-5-yl]-3-methylbutan-1-säure,
  • [[4-[4-Aminosulfonyl)phenyl)-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]essigsäure,
  • 4-[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl)]]-3-phenylisoxazol-5-yl]-butansäure,
  • 4-[5-Cyano-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Chlor-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Trifluormethansulfonoxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(3,5-Difluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(4-Bromphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol,
  • 4-[3-(3-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • 4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
  • Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoat,
  • 4-[[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoesäure,
  • 4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  • Diese Verbindungen könnten jedoch ohne Eingrenzung zur Behandlung von Entzündungen bei Personen und zur Behandlung von anderen mit Entzündungen assoziierten Störungen geeignet sein, beispielsweise als Analgetika für die Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen oder als antipyretische Mittel für die Behandlungen von Fieber. So könnten beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu geeignet sein, Arthritis, beispielsweise, jedoch ohne Beschränkung darauf, primärchronische Polyarthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematodes und juvenile Arthritis zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Tendinitis, Bursitis und mit der Haut in Zusammenhang stehenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis, zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten auch zur Behandlung von gastrointestinalen Zuständen, wie entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarm-Syndrom und ulzerativer Colitis, sowie für die Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, wie Colorektalkrebs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten auch dazu geeignet sein, Entzündungen bei solchen Erkrankungen, wie Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'sche Krankheit, Sklerodemie, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, neuromuskulären Gelenkskrankheiten, mit Einschluss von Myasthenia gravis, Erkrankungen von Substancia alba, mit Einschluss von Multipler Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet'schem Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hyperempfindlichkeit, nach Verletzungen auftretenden Schwellungen, myokardialer Ischämie, und dergleichen, zu behandeln. Die Verbindungen könnten auch zur Behandlung von Augenerkrankungen, wie Retinitis, Retinopathie, Uveitis, Konjunktivitis, und von akuten Verletzungen des Auggewebes geeignet sein. Die Verbindungen könnten auch zur Behandlung von Lungenentzündungen, wie denjenigen geeignet sein, die mit Vireninfektionen und cystischer Fibrose einhergehen. Die Verbindungen könnten auch zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen des zentralen Nervensystems, mit Einschluss von corticaler Demenz, mit Einschluss der Alzheimer'schen Krankheit, geeignet sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel, beispielsweise für die Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil geeignet, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen haben. Diese Verbindungen könnten auch für die Behandlung von allergischer Rhinitis, von Atemnot-Syndromen, des endotoxischen Schock-Syndroms, der Ateriosklerose und Schäden des zentralen Nervensystems, die von Schlaganfällen, Ischämie und Traumata herrühren, geeignet sein.
  • Neben ihrer Eignung für die Behandlung des Menschens sind diese Verbindungen auch für die Behandlung in der Veterinärmedizin von Säugetieren, mit Einschluss von Haustieren und Bauernhoftieren, wie beispielsweise, jedoch ohne Begrenzung darauf, Pferden, Hunden, Katzen, Kühen, Schafen und Schweinen, geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombinations-Therapien, teilweise oder vollständig, anstelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln, eingesetzt werden, z. B. zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenasehemmern, LTB&sub4;- Rezeptor-antagonisten und LTA&sub4;-Hydrolasehemmern.
  • Geeignete LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten sind beispielsweise, unter anderen Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark-Verbindung ETH-615, Lilly-Verbindung LY-293111, Ono-Verbindung ONO-4057, Terumo-Verbindung TMK-688, Lilly-Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, ONO-Verbindung ONO-LB457, Searle- Verbindung SC-53228, Calcitrol, Lilly-Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, ONO-Verbindung ONO-LB-448, Searle-Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146- und SK&F-Verbindung SKF-104493. Vorzugsweise werden die LTB&sub4;- Rezeptorantagonisten Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688 ausgewählt.
  • Geeignete 5-LO-Hemmer sind beispielsweise unter anderen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Cyclooxygenase-2 gegenüber der Cyclooxygenase-1 selektiv. Vorzugsweise haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2- IC&sub5;&sub0;-Wert von weniger als etwa 0,5 mM, und sie haben auch ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Hemmung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Hemmung von mindestens 50, und mehr bevorzugt mindestens 100. Noch mehr bevorzugt haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1-IC&sub5;&sub0;-Wert von größer als etwa 1 uM, und noch mehr bevorzugt von größer als 20 uM. Eine solche bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von Nebenwirkungen zu verringern, die durch übliche NSAID-Verbindungen hervorgerufen werden.
  • Solche Verbindungen, die einen Stickstoff-enthaltenden Heteroarylrest umfassen, könnten auch dazu fähig sein, Cytokine, wie TNF, 1L-1, 1L-6 und 1L-8, zu hemmen. Als solche können die Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels oder bei einem Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch Cytokine, wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8, hervorgerufen werden.
  • Die Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer oben angegebenen Verbindung, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.
  • Die Erfindung umfasst auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie oben angegeben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen oder durch Entzündungen hervorgerufener Störungen bei einem Patienten.
  • Die Familie der Verbindungen nach Anspruch 1 enthält auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die hierin verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise verwendet werden um Alkalimetallsalz und Säureadditionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmzeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I bis V können aus anorganischen Säuren oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele für solche anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen Carbonsäure- und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, für die Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embon-(Pamoa)säure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminsulfonsäure, Algensäure, β-Hydroxybuttersäure, Galactarsäure und Galacturonsäure Beispiele sind. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formeln I bis IV sind Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können durch herkömmliche Maßnahmen aus der oben angegebenen entsprechenden Verbindung hergestellt werden, indem beispielsweise die entsprechende Säure oder Base mit der Verbindung zur Umsetzung gebracht wird.
    • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren der Schemen I bis XVII hergestellt werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann sind die Substituenten R¹ bis R&sup4; Platzhalter für die einzelnen Substituenten. SCHEMA I
  • Schema I beschreibt ein zweistufiges Verfahren, das zur Herstellung der substituierten Desoxybenzoin-Derivate 3 verwendet wird. In Stufe 1 wird 4-Methylthiophenylessigsäure 1 mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid 2 umgewandelt. Eine Vielzahl von aromatischen Verbindungen wird dann mit 2 in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, acyliert, um mit hoher Ausbeute die gewünschten Desoxybenzoine 3 zu ergeben. Diese Friedel- Crafts-Acylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Nitrobenzol, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol und ähnlichen Lösungsmitteln, durchgeführt werden. SCHEMA II
  • Syntheseschema 11 zeigt ein vierstufiges Verfahren, das dazu verwendet werden kann, substituierte Ketonverbindungen 7 aus dem Aldehyd 4 und der Säure 5 herzustellen. In Stufe 1 werden der Aldehyd 4 und die substituierte Essigsäure 5 miteinander in Essigsäureanhydrid und Triethylamin erhitzt um die 2,3-disubstituierten Acrylsäuren 6 durch Perkin-Kondensation zu bilden. In Stufe 2 ergibt die Addition von Wasser die Säuren 6, die von irgendwelchen gemischten Essigsäure-Acrylsäureanhydriden frei sind. Die Acrylsäuren 6 werden mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) und Triethylamin in Toluol bei etwa 0ºC und dann bei Raumtemperatur umgesetzt, um Acylazide zu bilden. Die rohen Acylazide werden erhitzt, um ein Vinylisocyanat auf dem Wege über eine Curtius'sche Umlagerung zu bilden. Die Vinylisocyanate werden mit tert.- Butylalkohol abgefangen, um N-tert.-Butoxycarbonylenamin-Derivate zu ergeben. Die saure Hydrolyse unter Verwendung von konzentrierter HCl ergibt das substituierte Keton 7 als Zwischenprodukt. SCHEMA III
  • Das Syntheseschema III zeigt einen Alternativweg, der dazu verwendet werden kann, substituierte Ketone 7 als Zwischenprodukte auf dem Wege über eine Claisen-Reaktion eines substituierten Phenylacetonitrils 8 und eines Säureesters 9 herzustellen. In der ersten Stufe wird ein Gemisch von substituiertem Phenylacetonitril 8 und dem Säureester 9 mit einer Base, wie Natriummethoxid, in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, behandelt um das Cyanoketon 10 zu ergeben. In Stufe 2 wird das Cyanoketon 10 in wässriger Säure, wie konzentrierter HBr, hydrolysiert um die Hydrolyse des Nitrils und die Decarboxylierung der Anfangs- Carbonsäure zu bewirken um die substituierten Ketone 7 als Zwischenprodukte herzustellen.
  • Andere Synthesemöglichkeiten sind möglich um die gewünschten Ketone 7 zu bilden. Diese Alternativen schließen die Umsetzung von zwei geeigneten Grignard- oder Lithiumreagentien mit Weinreb-Amiden von substituierten Säuren oder Essigsäuren ein.
  • Die Weinreb-Methode ist in Tetrahedron Letters, 4171 (1977) beschrieben worden. SCHEMA IV
  • Das Syntheseschema IV zeigt ein Verfahren, das dazu verwendet werden kann, die Oximzwischenprodukte 12 herzustellen. Die Behandlung der Ketonzwischenprodukte 7 mit Hydroxylamin, allgemein hergestellt aus Hydroxylaminhydrochlorid durch Natriumacetat, ergibt das Oximzwischenprodukt 12. Eine weitere Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Reaktion eingesetzt werden, mit Einschluss von Ethanol, Toluol und Tetrahydrofuran. SCHEMA V
  • Das Syntheseschema V zeigt ein Verfahren, das dazu verwendet werden kann, hydratisierte Isoxazol-Derivate 13 herzustellen. Die substituierten Oxime 12 werden mit zwei Äquivalenten einer Base, wie n-Butyllithium, in Hexanen behandelt um ein Dianion zu erzeugen, das nachfolgend acyliert wird. Geeignete Acylierungsmittel sind Anhydride, Acylimidazole, Ester und dergleichen. Nach dem Abschrecken des Reaktionsgemisches mit verdünnter wässriger Säure können hydratisierte Isoxazol-Derivate 13 durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert werden. SCHEMA VI
  • Das Syntheseschema VI zeigt ein Verfahren, das dazu verwendet werden kann, Isoxazol- Analoge 14 durch Dehydratisierung der hydratisierten Isoxazol-Derivate 13 herzustellen. Substituierte hydratisierte Isoxazole 13 werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, aufgelöst, und dann mit einer katalytischen bis stöchiometrischen Menge von konzentrierter Schwefelsäure behandelt um die Dehydratisierung zu bewirken, und auf diese Weise Isoxazol- Derivate 14 herzustellen. Auch andere Säuren können eingesetzt werden um diese Umwandlung zu bewirken, wie konzentrierte HCl, konzentrierte HBr und viele andere. SCHEMA VII
  • Das Syntheseschema VII zeigt ein Verfahren, das dazu verwendet werden kann, substituierte 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-Analoge 16 aus den entsprechenden 4-[4- (Methylthio)phenyl]isoxazolen 15 herzustellen. Die Oxidation eines aromatischen Methylthio- Derivats 15 zu der entsprechenden aromatischen Methylsulfonylverbindung 16, kann durch eine Vielzahl von Wegen bewerkstelligt werden, wie mit zwei Äquivalenten Meta- Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), zwei Äquivalenten Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat), und vielen anderen Oxidationsmitteln. SCHEMA VIII
  • Das Syntheseschema VIII zeigt ein Verfahren, das dazu verwendet werden kann, substituierte 4-(4-Aminosulfonyl)phenylisoxazol-Analoge 17 aus den entsprechenden 4-Phenylisoxazolen 14 herzustellen. Das Verfahren ist ein zweistufiges Verfahren zur direkten Einführung der Sulfonamidgruppierung in 4-Phenylisoxazole 14 oder hydratisierte Isoxazole 13. In Stufe 1 wird das Isoxazol 14 oder das hydratisierte Isoxazol 13 bei etwa 0ºC mit zwei oder drei Äquivalenten Chlorsulfonsäure behandelt um das entsprechende Sulfonylchlorid zu bilden. In Stufe 2 wird das so gebildete Sulfonylchlorid mit konzentriertem Ammoniak behandelt um das Sulfonamid-Derivat 17 zu erhalten. SCHEMA IX
  • Das Syntheseschema IX zeigt ein dreistufiges Verfahren, das dazu verwendet wird, entzündungshemmende Sulfonamid-Mittel 17 aus ihren entsprechenden Methylsulfonen 16 herzustellen. In Stufe 1 wird eine Tetrahydrofuranlösung (THF) der Methylsulfone 16 mit einem Alkyllithium- oder Alkylmagnesium (Grignard)-Reagens bei -78ºC, wie mit n-Propylmagnesiumbromid, behandelt. In Stufe 2 wird das in Stufe 1 erzeugte Anion mit einem Organoboran, wie Tri-n-butylboran, bei -78ºC behandelt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann zum Rückfluss erhitzt. In Stufe 3 wird eine wässrige Lösung von Hydroxylamin-osulfonsäure zugesetzt, um die entsprechenden entzündungshemmenden Sulfonamid-Mittel 17 zu erhalten. Diese Verfahrensweise ist im Wesentlichen diejenige, die von Huang et al., Tetrahedron Letters, 35, 7204 (1994), beschrieben worden ist. SCHEMA X
  • Das Syntheseschema X zeigt ein dreistufiges Verfahren, das dazu verwendet wird um entzündungshemmende Sulfonamid-Mittel 17 aus ihren entsprechenden Methylsulfinyl- Analogen 18 herzustellen. Die Methylsulfinyl-Derivate 18 sind aus den entsprechenden Methylthioverbindungen 15 durch Oxidation mit einem Äquivalent eines Oxidationsmittels, wie MCPBA, erhältlich. In Stufe 1 werden die Methylsulfinylverbindungen 18 mit Trifluoressigsäureanhydrid behandelt um eine Pummerer-Umlagerung zu bewirken. In Stufe 2 wird das in Essigsäure aufgelöste, rohe Pummerer-Umlagerungsprodukt mit Chlorgas behandelt um ein Sulfonylchlorid zu ergeben. In Stufe 3 wird das Sulfonylchlorid in die entsprechenden entzündungshemmenden Sulfonamid-Mittel 17 durch Behandlung mit konzentriertem Ammoniak umgewandelt. Diese Verfahrensweise wurde von Kharash, J. Am. Chem. Soc., 73, 3240 (1951), angepasst. SCHEMA XI
  • Das Syntheseschema XI zeigt ein zweistufiges Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden Sulfonamid-Mitteln 17 aus ihren entsprechenden 4-Phenylisoxazol- Derivaten 14 verwendet wird. In Stufe eins wird ein Gemisch aus Sulfurylchlorid und Dimethylformamid (DMF) bei Raumtemperatur umsetzen gelassen und dann mit den 4- Phenylisoxazolen 14 vermischt und auf etwa 100ºC erhitzt. Das so gebildete Sulfonylchlorid wird dann mit einem Überschuss an konzentriertem Ammoniak behandelt um die entzündungshemmenden Sulfonamide 17 zu ergeben. SCHEMA XII
  • Das Syntheseschema XII zeigt ein dreistufiges Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden Sulfonamid-Mitteln 20 aus 4-Phenylisoxazolen 19 verwendet wird. In Stufe 1 werden die 4-Phenylisoxazole 19 in die entsprechende Sulfonsäure durch Behandlung mit einem Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex bei etwa 100ºC umgewandelt. In Stufe 2 wird die Sulfonsäure in das Sulfonylchlorid durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid umgewandelt, und in Stufe 3 wird das Sulfonylchlorid mit überschüssigem konzentriertem Ammoniak behandelt um die entzündungshemmenden Sulfonamide 20 zu erhalten. SCHEMA XIII
  • Das Syntheseschema XIII zeigt ein dreistufiges Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden 4,5-Diphenylisoxazol-Mitteln 24 aus 1,2-Diphenylbutenonen 21 eingesetzt wird. In Stufe eins werden die 1,2-Diphenylketone 21 in die entsprechenden Oxime 22 durch Behandlung mit Hydroxylaminen in ähnlicher Weise, wie in Schema IV gezeigt, umgewandelt. In Stufe zwei wird das Oxim 22 in das 4,5-Diphenylisoxazol 23 in zwei Stufen umgewandelt. Das Oxim 22 wird mit Kaliumiodid und Iod in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat, umgesetzt und erhitzt um das Halogenzwischenprodukt zu bilden. Natriumbisulfit wird zugesetzt um das Isoxazol 23 zu bilden. Das Isoxazol 23 wird in das Sulfonamid durch irgendeines der in den Schemen VIII, XI oder XII gezeigten Verfahren umgewandelt. SCHEMA XIV
  • Das Schema XIV zeigt ein fünfstufiges Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoxazol-Derivaten. In Stufe eins wird substituiertes Desoxybenzoin 25 in das entsprechende Sulfonamid-Derivat 26 durch erste Behandlung mit Chlorsulfonsäure, gefolgt von Umwandlung des Ausgangssulfonylchlorids in das Sulfonamid durch Behandlung mit wässrigem Ammoniak umgewandelt. In der zweiten Stufe wird das Sulfonamid 26 als 2,5-Dimethylpyrrol-Derivat durch Behandlung mit Acetonylaceton in Gegenwart von Salzsäure und Ethanol geschützt. Das so gebildete 2,5-Dimethylpyrrol wird in das Oxim 27 durch Behandlung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriumacetat in wässrigem Ethanol umgewandelt. Das Oxim 27 wird mit geringfügig mehr als zwei Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid (LDA) behandelt, und das resultierende Dianion wird durch ein geeignetes Acylierungsmittel, wie einem Anhydrid, Säurechlorid, Ester, Acylimidazol und dergleichen, abgeschreckt um ein hydratisiertes Isoxazol zu erhalten. In der letzten Stufe wird das hydratisierte Isoxazol durch eine Säure entwässert, und das Sulfonamid wird durch Behandlung mit warmer wässriger Trifluoressigsäure (TFA) entmaskiert um das End-Sulfonamid-Derivat 20 zu bilden. SCHEMA XV
  • Das Syntheseschema XV zeigt ein dreistufiges Ein-Topf-Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoxazol-Derivaten 20. In der ersten Stufe wird das Desoxybenzoinsulfonamid- Derivat 26 als cyclisches Disilylamin-Derivat durch Behandlung mit 1,2-Bis(chlordimethylsilyl)ethan in Gegenwart von Triethylamin geschützt. In Stufe 2 wird das mit dem cyclischen Disilylamid geschützte Sulfonamid mit überschüssigem Lithiumdiisopropylamid behandelt, gefolgt von einem Abschrecken des resultierenden Dianions mit einem Ester um das entsprechende hydratisierte Isoxazol-Derivat zu ergeben. In der dritten Stufe wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Trifluoressigsäure behandelt, die eine Dehydratisierung des hydratisierten Isoxazols bewirkt und die Sulfonamidgruppierung entmaskiert um das gewünschte Isoxazol- Derivat 20 zu ergeben. SCHEMA XVI
  • Das Syntheseschema XVI beschreibt ein dreistufiges Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfonamiden aus aromatischen Bromiden. In Stufe 1 wird das aromatische Bromid in das entsprechende Lithiumderivat transmetallisiert, das sofort mit gasförmigem Schwefeldioxid behandelt wird um eine aromatische Sulfinsäure zu bilden. Die Sulfinsäure wird direkt in das Sulfonamid durch Behandlung mit wässriger Hydroxylamin-osulfonsäure und Natriumacetat umgewandelt.
  • Gleichermaßen können, ausgehend von Verbindungen mit einem (4-Bromphenyl)- Substituenten, in Position 3 des Isoxazol-Derivates durch dieses Verfahren Isoxazole mit einem Benzolsulfonamid in Position drei hergestellt werden. SCHEMA XVII
  • Das Syntheseschema XVII zeigt ein vierstufiges Ein-Topf-Verfahren zur Herstellung von ausgewählten Desoxybenzoin-Derivaten 30. In der ersten Stufe wird ein substituierter Benzaldehyd 29 in das entsprechende Trimethylsilylcyanohydrin durch Kondensation mit Trimethylsilylcyanid und einer katalytischen Menge von Zinkiodid umgewandelt. In Stufe zwei wird das Trimethylsilylcyanohydrin mit Lithiumdiisopropylamid behandelt, um das Acylanion im Äquivalent zu bilden, das durch ein substituiertes Benzylbromid alkyliert wird um das Trimethylsilylcyanohydrin des Desoxybenzoins 30 zu ergeben. In den Stufen drei und vier wird das Trimethylsilylcyanohydrin zuerst mit wässriger Trifluoressigsäure und Salzsäure hydrolysiert um das entsprechende Cyanohydrin zu erzeugen, das durch Behandlung mit Natriumhydroxid in 30 umgewandelt wird.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese detaillierten Beschreibungen fallen unter den Rahmen der Erfindung. Sie dienen dazu, die oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden, beispielshaft zu beschreiben. Diese detaillierten Beschreibungen sind lediglich für erklärende Zwecke bestimmt und sie sollen nicht als Beschränkung des Rahmens der Erfindung aufgefasst werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, dann sind alle Teile auf das Gewicht bezogen und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den zugeschriebenen Strukturen im Einklang standen. BEISPIEL 1 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1. Herstellung von Desoxybenzoinketooxim
  • Hydroxylaminhydrochlorid (9,21 g, 0,132 mol) und Kaliumhydroxid (7,43 g, 0,132 mol) wurden in absolutem Ethanol (50 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur dreißig Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Desoxybenzoin (20,0 g, 0,102 mol) in Toluol (200 ml) wurde in einer Portion zugegeben, und die gelbe Suspension wurde unter einer Stickstoffdecke 16 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (200 ml) eingegossen. Das System wurde mit Ethylacetat (2 · 150 ml) extrahiert, und die kombinierte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgedampft um einen rohen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus heißem Ethanol/Wasser umkristallisiert, filtriert und mit Wasser gewaschen um nach dem Trocknen Desoxybenzoinketooxim in Form von weißen Kristallen zu ergeben (17,7 g, 82%): Fp. 87-90ºC. Massenspektrum MH&spplus; = 212. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO: 211,0997. Gefunden: 211,0949.
    • Stufe 2. Herstellung von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung des Desoxybenzoinketooxims der Stufe 1 (6,00 g, 28,40 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 80 ml) wurde auf -20ºC abgekühlt. Zu dieser kalten Lösung wurde n-Butyllithium (1,6 N in Hexanen, 44,4 ml) durch eine Spritze im Verlauf von 35 Minuten derart zugegeben, dass die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb von -10ºC blieb. Die tiefrote Lösung wurde 1 Stunde lang bei -10ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Essigsäureanhydrid (3,2 ml, 34,1 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde ohne Temperaturkontrolle 2 Stunden lang gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die Losung wurde in 1 N HCl (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde mit Salzsäure (1 N HCl, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die resultierende Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft um ein rohes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf eine Silicagelsäule eingegeben und mit Ethylacetat/Hexan (10-50% Ethylacetat) eluiert um nach Einengen der entsprechenden Fraktionen 5,0 g 3,4-Diphenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5-methylisoxazol zu ergeben. Der Feststoff wurde auf 0ºC abgekühlt und dann in kalter Chlorsulfonsäure (15 ml) aufgelöst. Die braune Lösung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt und dann tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Eis (200 ml) und Dichlormethan (200 ml) gegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurde direkt zu einer gesättigten Ammoniumhydroxidlösung (100 ml) bei 0ºC gegeben. Diese biphasische Lösung wurde heftig bei 0ºC 2 Stunden lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die kombinierte organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft. Es wurden Kristalle gebildet. Die gerührte Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und 30 Minuten lang gehalten. Die Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Dichlormethan gewaschen und getrocknet, wodurch 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid erhalten wurde (2,7 g, 30%): Fp. 172-173ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;CN/500 MHz) δ 7,86 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,37 (d, J = 8,39 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). Massenspektrum; MH+ = 315.
  • In ähnlicher Weise, jedoch durch Ersatz der Anhydride durch andere geeignet substituierte Anhydride und Ester, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1a) 4-[5-Ethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 140-141ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 2,83 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,45, 3H). Massenspektrum M&spplus;H 329. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76. Gefunden: C, 62,07; H, 4,88; N, 8,42; S, 9,61.
  • 1b) 4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 147-148ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,92 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,28-7,44 (m, 7H), 4,83 (s, 2H), 2,77 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,71-1,85 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,45 Hz, 3H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S&sub1;: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36. Gefunden: C, 63,19; H, 5,32; N, 8,23; S, 9,44. Massenspektrum M&spplus;H 343.
  • 1c) 4-[5-Isopropyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 166-168ºC. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,27-7,40 (m, 7H), 4,80 (s, 2H), 3,08-3,20 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,58, 6H). Massenspektrum M&spplus;H 343.
  • 1d) 4-[5-Butyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 129-131ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 2,79 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,30-1,42 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,25 Hz, 3H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub1;: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,99. Gefunden: C, 63,22; H, 5,52; N, 7,51; S, 8,67.
  • 1e) 4-[5-Isobutyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 159-160ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 2,66 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,08-2,22 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,65 Hz, 6H). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S: 221,0841. Gefunden: 221,0827. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub1;: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86; S, 8,90. Gefunden: C, 63,94; H, 5,65; N, 7,86; S, 8,90.
  • 1f) 4-[5-Cyclohexyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 191-193ºC. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,27-7,41 (m, 7H), 4,85 (s, 2H), 2,62-2,85 (m, 1H), 1,67-1,95 (m, 7H), 1,22-1,38 (m, 3H). Massenspektrum M&spplus;H 383. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S: 383,1429. Gefunden: 383,1452.
  • 1g) 4-[5-Neopentyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,94 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,26-7,39 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 0,94 (s, 9H). Massenspektrum M&spplus;H 371.
  • 1h) 4-[5-Cyclohexylmethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 151- 153ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,29-7,43 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 2,67 (d, J = 7,05 Hz, 2H), 1,60-1,92 (m, 5H), 0,85-1,30 (m, 6H). Massenspektrum M&spplus;H 397.
  • 1i) 4-[5-(4-Chlorphenyl)methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 107- 108ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3; und CD&sub3;OD) δ 7,91 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,26-7,42 (m, 9H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,10 (s, 2H). Massenspektrum M&spplus;H 425. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S: 425,0727. Gefunden: 425,0736.
  • 1j) 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 172-175ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,50 (m, 7H), 6,72 (t, J = 52,57 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). ¹&sup9;F-NMR (CHCl&sub3;)-116,45 (d, J = 53,02 Hz). Massenspektrum M + H 351.
  • 1k) 4-[5-Chlormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 131-133ºC. ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 7,98 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34-7,46 (m, 7H), 4,84 (s, 2H), 4,61 (s, 2H). Massenspektrum M + H 349. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S: 348,0335. Gefunden: 348,03 16.
  • 1l) 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure: Fp. 260-269ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ 9,03 (s, > 1H exch), 8,42 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 8,12-8,28 (m, 5H), 7,97 (d, J = 8,26 Hz, 2H). Massenspektrum M&spplus;H 316.
  • 1m) 4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure: ¹H-NMR. (CDCl&sub3; und CD&sub3;OD) δ 7,95-7,78 (m, 2H), 7,10-7,40 (m, 7H), 2,65-2,78 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 0,88- 0,99 (m, 3H). Massenspektrum M&spplus;H 344.
  • 1n) 4-[5-Methoxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 82-118ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,93 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,31-7,45 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,48 (s, 3H). Massenspektrum M&spplus;H 345. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S: 344,0831. Gefunden: 344,0807.
  • 10) 4-[5-(3-Hydroxypropyl)-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 88-142ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3; und CD&sub3;OD) δ 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,26-7,42 (m, 7H), 3,66 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H). Massenspektrum M&spplus;H 349. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S: 358,0987. Gefunden: 358,0958. BEISPIEL 2 [4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]propansäure
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-on.
  • Eine Suspension von Aluminiumchlorid (9,4 g, 70,5 mmol) in einer Lösung von 2- Fluoranisol (6,6 ml, 58,8 mmol) und wasserfreiem Chloroform (200 ml) wurde unter einer Decke aus trockenem Stickstoff auf 0ºC gekühlt. Eine Lösung aus Phenylacetylchlorid (8,6 ml, 64,7 mmol) in wasserfreiem Chloroform (50 ml) wurde während 20 Minuten zu der kräftig gerührten Suspension gegeben, wobei die Reaktionstemperatur < 5ºC gehalten wurde. Die gelbliche Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann in Eis (200 ml) gegossen und ohne Temperaturkontrolle 16 Stunden lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde aus siedendem Hexan umkristallisiert, wobei nach Filtration und Trocknung 12,9 g (90%) 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-on als weiße Kristalle erhalten wurden: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,82-7,72 (m, 2H), 7,35-7,24 (m, 5H), 6,98 (dd, J = 8,46, 8,26 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/282,2 MHz) -134,875 (m).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-onoxim
  • Hydroxylaminhydrochlorid (3,7 g, 53,2 mmol) und Kaliumhydroxid (2,98 g, 53,2 mmol) wurden in absolutem Ethanol (25 ml) suspdendiert und 30 Minuten lang gerührt. Hierzu wurde eine Suspension von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-on aus der Stufe 1 (10,0 g, 40,9 mmol) in Toluol (150 ml) in einer Portion gegeben. Die gelbe Suspension wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erwärmt, und dann wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die resultierende Lösung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein roher Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus siedendem Ethanol/Wasser kristallisiert, wodurch nach dem Filtrieren und Trocknen 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen erhalten wurde (10,0 g, 94%): ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,42 (dd, J = 12,69, 2,01 Hz, 1H), 7,36-7,19 (m, 6H), 6,89 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/282,2 MHz): 135,517 (m).
    • Stufe 3: [3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-phenylisoxazol-5-yl]propansäure:
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-onoxim von der Stufe 2 (2,00 g, 7,71 mmol) und wasserfreies THF (80 ml) unter einer Stickstoffdecke wurden auf -20ºC abgekühlt. n-Butyllithium (1,6 N, 12,0 ml) wurde über eine Spritze im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei < -10ºC gehalten wurde. Die tiefrote Suspension wurde 1 Stunde lang bei -20ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Bernsteinsäureanhydrid (926 mg, 9,26 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und die gelbe Reaktion wurde 16 Stunden lang ohne Temperaturkontrolle gerührt. Schwefelsäure (konz., 2,1 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das braune Gemisch auf Raumtempratur abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (2 · 100 ml) extrahiert, und die kombinierten basischen Extrakte wurden mit Salzsäure (konz.) auf einen pH < 2 angesäuert. Die saure wässrige Phase wurde mit Ether (2 · 100 ml) extrahiert. Diese Etherlösung wurde bei vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelsäule (200 cm³) gegeben und eluiert (10% Methanol in Dichlormethan). Auf diese Weise wurde nach dem Einengen der jeweiligen Fraktionen ein roher Feststoff erhalten. Der Feststoff wurde aus heißem Ethanol und 0,1 N HCl umkristallisiert, wodurch nach dem Filtrieren und Trocknen [3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4- phenylisoxazol-5-yl]propansäure in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen erhalten wurde (367 mg, 14%): Fp. 129-131ºC (Zers.). Massenspektrum: MH&spplus; = 342. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,39 (m, 3H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,09 (t, J = 8,05 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 8,05 Hz, 2H). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/282,2 MHz) -135,466 (m).
    • Stufe 4: Herstellung von [4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]propansäure:
  • [3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-phenylisoxazol-5-yl]propansäure von der Stufe 3 (250 mg, 0,73 mmol) und Schwefelsäure (1 ml) wurden in absolutem Ethanol (10 ml) aufgelöst. Die farblose Lösung wurde am Rückfluss erwärmt und 16 Stunden lang gehalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (2 · 50 ml) extrahiert, und die kombinierte Etherlösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Öl wurde auf 0ºC abgekühlt, und es wurde Chlorsulfonsäure (0ºC, 12 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0ºC unter einer Stickstoffdecke gehalten und sorgfältig in Eis eingegossen. Das Eis wurde mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert, und der organische Extrakt wurde direkt zu einer gerührten, gesättigten NH&sub4;OH-Lösung von 0ºC gegeben. Das biphasische Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein roher Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in Dioxan (30 ml) aufgelöst. Es wurde wässrige Natriumhydroxidlösung (10%, 0,9 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Ether (2 · 30 ml) extrahiert, und die kombinierte Etherlösung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (5%, 2 · 30 ml) extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden kombiniert und mit Salzsäure (konz.) auf pH < 2 angesäuert. Die saure, wässrige Phase wurde mit Ether (2 · 30 ml) extrahiert. Die End-Etherlösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein roher Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethanol/0,1 N HCl umkristallisiert, wodurch nach dem Filtrieren und Trocknen [444- (Aminosulfonyl)phenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-5-yl]propansäure in Form von cremefarbenen Kristallen erhalten wurde (182 mg, 59%): Fp. = 159-161ºC (Zers.). ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,91 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 11,88, 2,01 Hz), 7,02 (d, J = 8,46 Hz), 6,87 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,45 Hz, 2H). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/282,2 MHz) -135,020 (m). BEISPIEL 4 4-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-phenylisoxazol.
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenyl-ethan-1-onoxim (von Beispiel 2, Stufe 2) (2,50 g, 9,64 mmol) und wasserfreies THF (100 ml) unter einer Stickstoffdecke wurden auf -20ºC abgekühlt und mit n-Butyllithium (1,6 N, 15,0 ml) mittels einer Spritze im Verlauf von 20 Minuten versetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei < -10ºC gehalten wurde. Die tiefrote Suspension wurde 1 Stunde lang bei -20ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Essigsäureanhydrid (1,1 ml, 11,6 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und das gelbe Reaktionsgemisch wurde ohne Temperaturkontrolle 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in wässrige Salzsäure (1 N, 100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde einmal jeweils mit wässriger Salzsäure (1 N, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft um ein rohes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf eine Silicagelsäule (250 ml) gegeben und mit Ethylacetat/Hexan (10-40% Ethylacetat) eluiert. Auf diese Weise wurde nach Konzentrierung der entsprechenden Fraktionen 5,0 g 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydrido-5-hydroxy-4-phenyl- 5-methylisoxazol (986 mg) erhalten. Dieses Zwischenprodukt wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) aufgelöst. Schwefelsäure (konz., 0,9 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss erwärmt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde mit wässriger Salzsäure (1 N, 50 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein rohes, dunkles Öl erhalten wurde. Das Waschen des Öls mit 50% Dichlormethan in Hexan löste die Verbindung auf, jedoch lösten sich die dunklen Verunreinigungen nicht auf. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4- phenylisoxazol (797 mg, 29%) als Schaum erhalten wurde. Massenspektrum: MH&spplus; = 284. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub2;F: C, 72,07; H, 4,98; N, 4,94. Gefunden: C, 72,13; H, 4,98; N, 4,92.
    • Stufe 2: Herstellung von [3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid:
  • Chlorsulfonsäure (8 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5- methyl-4-phenylisoxazol von der Stufe 1 (375 mg, 1,32 mmol) wurde in einer Portion zugegeben. Die braune Lösung wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffdecke 2 Stunden lang gerührt und dann tropfenweise zu Eis (50 ml) gegeben. Das Eis wurde mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden direkt zu einer gesättigten wässrigen NH&sub4;OH- Lösung von 0ºC gegeben. Das biphasische Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang heftig bei 0ºC gerührt. Tann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Lösungen wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein roher Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch nach dem Filtrieren und Trocknen 4-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid in Form von elfenbeinfarbenen Kristallen erhalten wurde (275 mg, 55%): Fp. 175ºC (Zers.). Massenspektrum: MH&spplus; = 363. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub4;F&sub5;: C, 56,47; H, 4,17; N, 7,73; S, 8,85. Gefunden: C, 56,47; H, 4,19; N, 7,66, S, 8,81.
  • In ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des Desoxybenzoins durch andere geeigente substituierte Ketone, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 4a) 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 162-164ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,97 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,33-7,26 (m, 7H), 2,48 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SCl: C, 55,1; H, 3,76; N, 8,03. Gefunden: C, 55,12; H, 3,78; N, 8,03.
  • 4b) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 152-156ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 2,48(s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub3;S: 333,0709. Gefunden: 333,0704:
  • 4c) 4-[3-(3-Fluor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 146-150ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 2,24 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,97 (bs, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 7,04 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,94 (d, 2H, J = 8,3 Hz). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: 347,0866. Gefunden: 347,0865. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: C, 58,95; H, 4,37; N, 8,03. Gefunden: C, 58,09; H, 4,47; N, 8,03.
  • 4d) 4-[3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 120-122ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) &delta; 2,30 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,84 (bs, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,33- 7,40 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 8,4 Hz). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: 363,0570. Gefunden: 363,0584. Elementaranalyse. Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S: C, 56,28; H, 4,17; N, 7,72. Gefunden: C, 56,02; H, 4,38; N, 7,54.
  • 4e) 4-[5-Methyl-3-(3-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 110-115ºC (Zers.). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,57 (br s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,88, 7,24 (AB Quartett, 4H), 7,51- 7,41 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Massenspektrum: M&spplus;H = 316.
  • 4f) 4-[5-Methyl-3-(4-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 108-110ºC (Zers.). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,30-7,26 (m, 4H), 6,11 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), Massenspektrum: M + H = 316. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;S· H&sub2;O: C, 54,05; H, 4,54; N, 12,62. Gefunden: C, 53,65; H, 4,08; N, 12,42.
  • 4g) 4-[3-(3-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid: Fp. 130-136ºC (Zers.). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,95 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,33 (d, 2H), 7,33-7,11 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), Massenspektrum: M&spplus;H = 333. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;SF: C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43. Gefunden: C, 57,42; H, 4,57; N, 7,50. BEISPIEL 5 5-Methyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Phenyl-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on:
  • Dieses Keton wurde durch Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol mit 4- Methylthiophenylacetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,92 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32-7,22 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Phenyl-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim
  • Dieses Oxim wurde aus 1-Phenyl-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on (Stufe 1) und Hydroxylamin in 80%iger Ausbeute nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Stufe 1, hergestellt:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,32-7,17 (m, 7H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
    • Stufe 3: Herstellung von 5-Methyl-4-[4-(methylthio)phenyl]-3-phenylisoxazol:
  • 5-Methyl-4-[4-(methylthio)phenyl]-3-phenylisoxazol wurde in 48%iger Ausbeute durch Umsetzung von 1-Phenyl-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim (Stufe 2) und Essigsäure gemäß der Verfahrensweise gemäß Beispiel 4, Stufe 1, hergestellt: Massenspektrum: MH&spplus; = 282. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NOS: 281,0874. Gefunden: 281,0875. Analyse berechnet: C, 72,57; H, 5,37, N, 4,98; S, 11,39. Gefunden: C, 72,56; H, 5,41; N, 5,00; S, 11,34.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-Methyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol
  • 5-Methyl-4-[4-(methylthio)phenyl]-3-phenylisoxazol von der Stufe 3 (100 mg, 0,355 mmol) wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst. Oxone® (0,765 g, 1,24 mmol) und Wasser (2 ml) wurden zugesetzt, und die Suspension würde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt (30 ml), und die resultierende Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und 30 Minuten lang gehalten, wodurch das Produkt auskristallisierte. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 5-Methyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol erhalten wurde (32 mg, 29%): Fp. 54-56ºC. Massenspektrum: MLi&spplus; = 320. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S: 313,077. Gefunden: 313,078. BEISPIEL 6 [3-[3-Fluor-4-methoxyphenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-5-yl]essigsäure
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on wurde durch Friedel- Crafts-Acylierung von 2-Fluoranisol mit 4-(Methylthio)phenylacetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid hergestellt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,80-7,70 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 4H), 6,98 (t, J = 8,26 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;/282,2 MHz): -134,804 (m).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim wurde mit 91- %iger Ausbeute durch Behandlung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on von der Stufe 1 mit Hydroxylamin hergestellt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,40 (dd, J = 12,69, 2,22 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,18-7,12 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 8,66, 8,46 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
    • Stufe 3: Herstellung von 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-(methylthio)phenyl]isoxazol:
  • 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-(methylthio)phenyl]isoxazol wurde mit 30%iger Ausbeute aus 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim von der Stufe 2 und Essigsäureanhydrid nach der in Beispiel 4, Stufe 1, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt und direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
    • Stufe 4: Herstellung von [3-[3-Fluor-4-methoxyphenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-5-yl]essigsäure
  • Wasserfreies THF (35 ml) wurde zu 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4- (methylthio)phenyl]isoxazol (326 mg, 0,99 mmol) gegeben, und die Lösung wurde unter einer trockenen Stickstoffdecke auf -78ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde n-Butyllithium (1,6 N in Hexan, 0,74 ml) durch eine Spritze im Verlauf von ungefähr 3 Minuten gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei < -75ºC gehalten wurde. Die tiefrote Suspension wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt. Gleichzeitig wurde wasserfreies Tetrahydrofuran (80 ml) auf -78ºC abgekühlt und mit Kohlendioxidgas gesättigt. Die rote Reaktionslösung wurde in mit Kohlendioxid gesättigtem THF abgeschreckt. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Wasser (50 ml) und Ether (80 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (5%, 2 · 50 ml) extrahiert, und die kombinierte wässrige Lösung wurde mit wässriger Salzsäure (konz.) auf pH < 2 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, und Oxone® (2,13 g, 3,47 mmol) und Wasser (3 ml) wurden zugegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, am Rückfluss erwärmt und weitere 2 Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (35 ml) und wässrige Salzsäure(6 N, 1 ml) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt, 30 Minuten lang gehalten, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, wodurch nach dem Trocknen [3-[3-Fluor-4- methoxyphenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-5-yl]essigsäure in Form von weißen Kristallen erhalten wurde (173 mg, 43%): Fp. 89ºC. Massenspektrum: MH&spplus; = 406. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;NO&sub6;FS: C, 56,29; H, 3,98; N, 3,46; S, 7,91. Gefunden: C, 56,22; H, 4,00; N, 3,44; S, 7,85. BEISPIEL 7 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-methylsulfonylphenyl]isoxazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methoxyacetophenon
  • Wasserfreies Aluminiumchlorid (281 g, 2,104 mol) und 1 l Ethanol-freies Chloroform wurden in einem Eisbad bei 0ºC gehalten, während eine Lösung von Acetylchlorid (162 g, 2,28 mol) in 300 ml Chloroform aus einem Tropftrichter im Verlauf von 25 Minuten zugesetzt wurde. Zu dieser Lösung wurde 2-Chloranisol (250 g, 1,75 mol) in 250 ml Chloroform im Verlauf von 1 Stunde gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und mit der ursprünglichen organischen Phase kombiniert. Es wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 3-Chlor-3-methoxyacetophenon (246 g, 76%) erhalten, das direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäure
  • Ein Gemisch von 3-Chlor-3-methoxyacetophenon von der Stufe 1 (10,0 g, 54,2 mmol) und Bortrifluoridetherat-Komplex (26,6 ml, 0,216 mol) in 20 ml Methanol wurde zu einer Suspension von Bleitetraacetat (24 g, 54,2 mmol) in 50 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 50 ml Wasser behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Toluol gewaschen. Die Toluollösung wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde, das in 40 ml Dioxan aufgelöst wurde und mit einem Überschuss von 2,5 N Natriumhydroxidlösung behandelt wurde. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch reine 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäure (9,11 g, 84%) erhalten wurde, die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]- 2-propensäure
  • Ein Gemisch von 3-Chlor-4-methoxyphenylessigsäure von Stufe 2 (4,50 g, 22,4 mmol), 4-Methylthiobenzaldehyd (2,70 g, 20,4 mmol) und Triethylamin (2,8 ml, 20,4 mmol) wurde in 40 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf 110ºC abgekühlt, vorsichtig mit 70 ml Wasser behandelt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Darauf bildeten sich Kristalle von 2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]-2-propensäure, die durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet wurden. Auf diese Weise wurden 5,68 g (75%) der reinen Verbindung erhalten, die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on
  • Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-[4-(methylthio)phenyl]-2-propensäure von der Stufe 3 (5,00 g, 14,9 mmol) und Triethylamin (2,20 g, 15,7 mmol) in 50 ml Toluol wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Diphenylphosphorylazid (3,20 g, 14,9 mmol) mittels einer eine Spritze behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gehalten und dann mit Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether gewaschen. Die ursprüngliche Toluollösung wurde mit dem Etherextrakt kombiniert, auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um den Ether zu entfernen. Die zurückgebliebene Toluollösung wurde 90 Minuten lang auf 115ºC erhitzt, mit tert.-Butylalkohol (1,50 g, 16,4 mmol) behandelt und bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang gehalten. Die Lösung wurde auf 90ºC abgekühlt, mit 1,4 ml konzentrierter HCl behandelt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und mit Kochsalzlösung gewaschen und auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 1-(3- Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on als Feststoff erhalten wurde, der direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,90 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,46, 2,21 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
    • Stufe 5: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim
  • 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim wurde mit 41%iger Ausbeute durch Umsetzung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-on von der Stufe 4 mit Hydroxylamin nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Stufe 1, hergestellt: ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHZ) &delta; 7,69 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,66, 2,22 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
    • Stufe 6: Herstellung von 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-[4-methyl-sulfonylphenyl]-5-methylisoxazol
  • 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-methylsulfonylphenyl]isoxazol wurde mit 26%iger Ausbeute von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1-onoxim von der Stufe 5 und Essigsäure nach dem im Beispiel 4, Stufe 1, beschriebenem Verfahren hergestellt und dann zu 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-methylsulfonylphenyl]isoxazol mit Oxone® nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5, Stufe 4, oxidiert: Massenspektrum: MLi&spplus; = 384. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;ClNO&sub4;S (M + H): 378,0567. Gefunden: 378,0573. BEISPIEL 9 4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]essigsäure
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Diphenyl-5-methylisoxazol
  • Eine Lösung von Desoxybenzoinketooxim (Beispiel 1, Stufe 1) (6,00 g, , 28,40 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde auf -20ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde durch eine Spritze n-Butyllithium (1,6 N in Hexanen, 44,4 ml) im Verlauf von 35 Minuten derart gegeben, dass die Reaktionstemperatur bei -10ºC oder darunter blieb. Die dunkelrote Lösung wurde 1 Stunde lang bei -10ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann bei Raumtempratur eine weitere Stunde lang gerührt. Essigsäureanhydrid (3,2 ml, 34,1 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde ohne Temperaturkontrolle 2 Stunden Lang gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde in 1 N HCl (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde mit HCl (1 N HCl, 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt um ein rohes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf eine Silicagelsäule aufgebracht und mit Ethylacetat/Hexan (10-50% Ethylacetat) eluiert, wodurch nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen 5,0 g 3,4-Diphenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5-methylisoxazol erhalten wurden.
  • Das 3,4-Diphenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5-methylisoxazol (5,00 g, 19,74 mmol) wurde zu 300 mg konzentrierter H&sub2;SO&sub4; und 30 ml Toluol gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt und mit Wasser gewaschen. Die Toluollösung wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • Stufe 2: Herstellung von (3,4-Diphenylisoxazol-5-yl)essigsäure:
  • (3,4-Diphenylisoxazol-5-yl)essigsäure wurde mit 53%iger Ausbeute durch Carboxylierung von 3,4-Diphenyl-5-methylisoxazol (Stufe 1) gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 6, Stufe 4, hergestellt: Massenspektrum: MH&spplus; = 280. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub3; (M&spplus;H): 280,0894. Gefunden: 280,0897. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: C, 73,11; H, 4,69; N, 5,01. Gefunden: C, 72,91; H, 4,73; N; 4,97.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]essigsäure
  • [4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]essigsäure wurde mit 60%iger Ausbeute durch Chlorsulfonierung, gefolgt von Ammonolyse von 1-(3,4-Diphenylisoxazol-5- yl)essigsäure gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 2, Stufe 4, hergestellt: Fp. 61ºC. Massenspektrum: MH&spplus; = 359. BEISPIEL 10 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • 4-[5-Methyl-3-phenyl-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1) (20,965 g, 66,69 mmol) und THF (1,4 l) wurden auf -78ºC abgekühlt (Trockeneis/Aceton-Bad), und ein vorher gemessenes Volumen von n-BuLi (167 ml, 266,76 mmol) wurde zugegeben, wodurch bewirkt wurde, dass die Reaktionslösung hellrot wurde. Nach 15 Minuten wurde das Trockeneis/Aceton-Bad durch ein NaCl/Eis/Wasser-Bad ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang auf -5ºC erwärmt und 30 weitere Minuten bei -5ºC gehalten. Das NaCl/Eis/H&sub2;O-Bad wurde durch ein Trockeneis/Aceton-Bad ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf -71ºC abgeschreckt. Sauerstoff wurde mittels zwei Nadeln (14 Gauge, ca. 4 psi) zugeführt, und es wurde ein ähnlicher Auslass bereitgestellt. Innerhalb von 10 Minuten wandelte sich das Reaktionsgemisch, das zuerst eine rote Suspension war, in eine ockergelbe Suspension um. Die Sauerstoffzuführung wurde 30 weitere Minuten weitergeführt. Die Sauerstoffleitung und die Ventile wurden entfernt, und Trimethylphosphit (67 ml, 566,97 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von HOAc (125 ml) und H&sub2;O (125 ml) in einer Portion zugegeben, wodurch bewirkt wurde, dass die Lösung trüb hell-gelb wurde und dass die Reaktionstemperatur auf -50ºC anstieg. Das Trockeneis-Bad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Kochsalzlösung (700 ml) und 1 N HCl (134 ml) wurden zugegeben, und es wurde 15 Minuten lang gerührt. Ethylacetat (700 ml) wurde zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (150 ml) gewaschen, und die organischen Schichten wurden kombiniert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, NaHCO&sub3; (5 · 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die resultierende organische Phase wurde mit Toluol (125 ml) verdünnt und im Vakuum dreimal eingeengt, wodurch ein braunes, viskoses Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silicagel, 10 · 18 cm-Säule, Hexan/Ethylacetat (1/2) mit einem Stufengradienten zu Hexan/Ethylacetat (1/2)) gereinigt, wodurch ein gelber Feststoff (11,25 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat (500 ml) und Aceton (60 ml) aufgelöst. Die teilweise Einengung dieser Lösung und die Zugabe von Hexan ergab einen gelben Feststoff, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Dieser Feststoff wurde in einem Minimum von Aceton aufgelöst und zu heißem H&sub2;O (800 ml mit 70ºC) gegeben, wodurch das gewünschte Produkt in Form eines sehr feinen kristallinen, gelben Produkts erhalten wurde (7,89 g, 36%): Fp. 188- 189ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 7,81 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,26-7,55 (m, 9H), 5,77 (t, J = 4,84 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,84 Hz, 2H), Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S: C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48. Gefunden: C, 58,22; H, 4,31; N, 8,50. Massenspektrum: M&spplus;H: 331 BEISPIEL 11 4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 10) (0,64 g, 1,94 mmol) in Aceton von -78ºC (Trockeneis/Aceton-Bad) wurde sorgfältig Jones-Reagens (0,7 ml von 2,44 M CrO&sub3; in einer wässrigen H&sub2;SO&sub4;-Lösung) gegeben. Das Reaktionisgemisch wurde auf 0ºC erwärmt, und es wurden weitere 0,7 ml (2,44 M CrO&sub3; in einer wässrigen H&sub2;SO&sub4;-Lösung) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Isopropanol (2 ml) wurde zugesetzt, und es wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit H&sub2;O gewaschen, auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite® filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus Toluol ergab das gewünschte Produkt (0,075 g, 11%) als lohfarbenen Feststoff Fp. > 300ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 7,70 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,08-7,50 (m, 9H). BEISPIEL 12 4-[5-Hydroxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Diphenylisoxazolin-5-on
  • Zu einer gerührten Lösung von Desoxybenzoinoxim (50,59 g, 239 mmol) in wasserfreiem THF (1 l) unter einer Stickstoffatmosphäre und abgekühlt auf -78ºC (Trockeneis/Aceton- Bad), wurde n-BuLi (375 ml von 1,6 M in Hexanen, 599 mmol) mittels einer Kanüle im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Nach 20 Minuten bei -78ºC wurde das Trockeneis/Aceton-Bad durch ein NaCl/Eis/H&sub2;O-Bad ersetzt, und das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 1 Stunde auf 0ºC erwärmt. Das NaCl/Eis/H&sub2;O-Bad wurde durch ein Trockeneis/Aceton-Bad ersetzt. Beim Erreichen von -78ºC wurde das Reaktionsgemisch in 1500 cm³ gepulvertes Trockeneis überführt, und das resultierende gelbe Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare, strohgelbe Lösung wurde mit 700 ml 3 N HCl vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung (500 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan/Ethylacetat (2/1) (400 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in warmem THF wieder aufgelöst, und Hexane wurden zugegeben, wodurch ein flaumartiger, gebrochen-weißer, kristalliner Feststoff (30,4 g, 54%) erhalten wurde. Es wurde eine zweite Ausbeute erhalten (12,66 g, 22%): Fp. 162-163ºC (Zers.). Dieses Material war ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-Hydroxy-3-phenyl-4-yl]benzolsulfonamid
  • 3,4-Diphenylisoxazolin-5-on von der Stufe 1 (15,6 g, 65,75 mmol) wurde sorgfältig zu ClSO&sub3;H (160 ml), abgekühlt in einem NaCl/Eis-Bad, gegeben. Nach 2 Stunden wurde das rohe Reaktionsgemisch sorgfältig auf Eis gegossen, wodurch das rohe Sulfonylchlorid als Niederschlag erhalten wurde, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst, wodurch zwei Phasen erhalten wurden, die getrennt wurden. Die organische Phase wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Diese klare, mattgelbe Lösung wurde langsam zu einer abgekühlten (0ºC), gesättigten Lösung von NH&sub3; in Dichlormethan gegeben. Die resultierende Suspension wurde mit CH&sub3;OH verdünnt und mit KHSO&sub4; (0,25 M) gewaschen. Die organische Schicht wurde auf wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein lohfarbener Feststoff erhalten wurde, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Dieser Feststoff wurde in einem Minimum einer 1 N NaOH-Lösung aufgelöst, filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, wodurch ein gebrochen-weißer Feststoff erhalten wurde (3,70 g, 18%): Fp. 207ºC (Zers.). ¹H-NMR (D&sub2;O mit NaOD) &delta; 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,38-7,20 (m, 5H), 7,14 (d, J = 8,26 Hz, 2H). Die metanolische/wässrige KHSO&sub4;-Waschphase ergab nach dem teilweisen Einengen weiteres gewünschtes Produkt als lohfarbenen Feststoff (8,94 g, 43%). BEISPIEL 13 4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1,2-Diphenyl-1-buten-3-onoxim
  • Eine Lösung von 1,2-Diphenyl-1-buten-3-on (1,5 g, 7 mmol) in EtOH (15 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (500 mg, 7 mmol) und NaHCO&sub3; (1 g) in Wasser (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die Dünnschichtchromatographie an, dass die Reaktion unvollständig war. Weiteres Hydroxylaminhydrochlorid (500 mg, 7 mmol) wurde zugegeben, und das Erhitzen am Rückfluss wurde über Nacht weitergeführt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser (100 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei 5% Ethylacetat und Toluol als Elutionsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 450 mg (30%) des gewünschten Oxims als kristalliner Feststoff erhalten: Fp. 138-141ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO: C, 80,98; H, 6,37; N, 5,90. Gefunden: C, 80,79; H, 6,25; N, 6,09.
    • Stufe 2: Herstellung von 3,4-Diphenyl-5-methylisoxazol
  • Zu einer Lösung des Oxims von der Stufe 1 (450 mg, 1,9 mmol) und Natriumbicarbonat (650 mg, 7,7 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und Wasser (6 ml) in einem in Aluminiumfolie eingehüllten Gefäß wurde eine Lösung von Kaliumiodid (1,1 g, 6,6 mmol) und Iod (525 mg, 2 mmol) in Wasser (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumbisulfitlösung (5 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf Natriumsulfat getrocknet, und das Rohmaterial wurde nach der Filtration und Einengung des Filtrats isoliert. Die Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel, lieferte 290 mg (57%) des Isoxazols als Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte: Fp. 92-94ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO: C, 81,31; H, 5,57; N, 5,95. Gefunden: C, 81,31; H, 5,71; N, 6,18.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung des Isoxazols von der Stufe 1 (250 mg, 1,1 mmol) in Chlorsulfonsäure (1 ml) wurde 3 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig zu konzentriertem Ammoniumhydroxid (6 ml) in der Kälte (0ºC) gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Material wurde auf Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Toluol als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das gewünschte Sulfonamid als kristalliner Feststoff erhalten wurde (110 mg, 40%): Fp. 185-187ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20. Gefunden: C, 60,88; H, 4,61; N, 8,55, S, 10,40. BEISPIEL 14 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1,2-Diphenyl-1-penten-3-on
  • Bromwasserstoff (30% in Essigsäure, 30 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Phenyl-2- butanon (14,8 g, 0,10 mol) und Benzaldehyd (10,6 g, 0,10 mol) in Essigsäure (100 ml) bei 0ºC gegeben (15 Minuten). Es wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das rötliche Gemisch wurde in 750 ml kaltes Wasser eingegossen und 15 Minuten lang gerührt. Das Material wurde in Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser (5 · 100 ml) gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie ergab das Keton als Öl, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2-Diphenyl-1-penten-3-onoxim
  • Kaliumhydroxid (0,77 g, 0,014 mol) wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin HCl (0,95 g, 0,014 mol) in Wasser (4 ml) gegeben. Ethylalkohol (40 ml) wurde zugesetzt, und ein weißer Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einer Lösung von 1,2-Diphenyl-1- penten-3-on (Stufe 1) (2,7 g, 0,011 mol) in Ethylalkohol (10 ml) gegeben. Nach dem Erhitzen auf 75ºC über 3,5 Stunden wurde die Lösung zu einem öligen Feststoff eingeengt. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie und das Umkristallisieren aus Hexan lieferte das Oxim als weißen Feststoff. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO (251,33): C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57. Gefunden: C, 81,37; H, 6,87; N, 5,50.
    • Stufe 3: Herstellung von 4,5-Diphenyl-3-ethylisoxazol
  • Eine Lösung von NaHCO&sub3; (1,34 g, 0,016 mol) in Wasser (13 ml) wurde zu einer Lösung von 1,2-Diphenyl-1-penten-3-onoxim (Stufe 2)(1,0 g, 0,004 mol) in THF (14· ml) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit einer Aluminiumfolie bedeckt. Eine Lösung von Kaliumiodid (2,31 g, 0,014 mol) und Iod (1,11 g, 0,0044 mol) in Wasser (8,5 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von S Minuten zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine gesättigte Natriumbisulfitlösung (10 ml) zugesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde auf NaSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie lieferte das Isoxazol. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO (249,32): C, 81,90; H, 6,06; N, 5,62. Gefunden: C, 82,08; H, 5,83; N, 5,62.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung des Isoxazols (Stufe 3) (14 g, 0,043 mol) in Chlorsulfonsäure (15 ml) wurde 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Die kalte Lösung wurde tropfenweise sehr langsam zu Ammoniumhydroxid (100 ml) gegeben. Nach einstündigem Rühren wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde in Ethylacetat (2 · 250 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetatextrakte wurden auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wodurch das Sulfonamid als Feststoff erhalten wurde: Fp. 167ºC (Zers.). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S: C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53. Gefunden: C, 62,20; H, 4,75; N, 8,48. BEISPIEL 15 4-[3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 14 und durch Verwendung von 3-Methyl-1-phenyl-2- butanon anstelle des 1-Phenyl-2-butanons wurde die Titelverbindung erhalten: Fp. 205ºC (DSC) Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 62,80; H, 5,37; N, 7,89. BEISPIEL 16 4-[5-Phenyl-3-propylylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Unter Verwendung von 1-Phenyl-2-pentanon anstelle des 1-Phenyl-2-butanons beim Verfahren des Beispiels 14 wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. 167ºC (DSC). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 62,95; H, 5,51; N, 8,01. BEISPIEL 17 4-[3-Ethyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 14 und durch Verwendung von p-Tolyaldehyd anstelle von Benzaldehyd wurde die Titelverbindung herstellt: Fp. 191ºC (DSC). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Gefunden: C, 63,06; H, 5,26; N, 8,10. BEISPIEL 18 4-[3-Butyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-Phenyl-2-hexanon
  • Butylmagnesiumbromid (2,0 M in THF, 200 ml, 0,4 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten kalten Aufschlämmung (-5ºC) von Methylphenylacetat (9,8 g, 0,065 mol) und N,O- Dimethylhydroxylamin·HCl (7 g, 0,072 mol) in 600 ml THF im Verlauf von 1,5 Stunden gegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 1 N HCl (100 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde auf Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Hexanon wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[3-Butyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 1-Phenyl-2-hexanon anstelle des 1-Phenyl-2-butanons beim Verfahren des Beispiels 14 wurde die Titelverbindung erhalten: Fp. 150ºC (DSC). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S: C, 64,02; H, 5,66; N, 7,86. Gefunden: C, 63,70; H, 5,93; N, 7,75. BEISPIEL 19 4-[3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(4-Methylphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on
  • Eine Lösung von Phenylaceton (5 g, 37 mmol), p-Tolyaldehyd (4,5 g, 37 mmol) und Piperidin (125 mg) in Benzol (30 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und das Rohmaterial wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Gemische von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise wurden 3 g des gewünschten Ketons als Öl erhalten. Dieses Material war ohne weitere Reinigung für die Verwendung geeignet.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 4-(4-Methylphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on. (Stufe 1) anstelle des 1,2-Diphenyl-1-penten-3-ons bei einem Verfahren des Beispiels 14 wurde die Titelverbindung erhalten. Fp. 191-193ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S: (328,39): C, 62,18; H, 4,91; N, 8,53; S, 9,76. Gefunden: C, 61,93; H, 4,95; N, 8,36; S, 9,40. BEISPIEL 20 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 19, Stufe 1, wie oben, wurde Phenylaceton (7,9 g, 58 mmol) mit p-Chlorbenzaldehyd (8,15 g, 58 mmol) in Gegenwart von Piperidin (125 mg) in Benzol (40 ml) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt, wodurch 5,5 g (45%) des gewünschten Ketons als kristalliner Feststoff erhalten wurden: Fp. 126-127ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;OCl (256,73): C, 74,85; H, 5,10; Cl, 13,81. Gefunden: C, 74,75; H, 5,01; Cl, 13,61.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on (Stufe 1) anstelle des 1,2-Diphenyl-1-penten-3-ons beim Verfahren des Beispiels 14 wurde die Titelverbindung erhalten (950 mg, 31%): Fp. 194-197ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub3;ClS (348,81): C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19. Gefunden: C, 55,16; H, 3,87; N, 7,72; S, 9,33. BEISPIEL 21 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl-3-phenyl-3-buten-2-on
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 19, Stufe 1, wurde Phenylaceton (6,75 g, 50 mmol) mit 4-Fluorbenzaldehyd (6,25 g, 50 mmol) in Gegenwart von Piperidin (125 mg) in Benzol (40 ml) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch 7,9 g (66%) des gewünschten Materials als kristalliner Feststoff erhalten wurden: Fp. 88-89ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FO (240,28): C, 79,98; H,5,45. Gefunden: C, 79,66; H, 5,50.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on (Stufe 1) anstelle des 1,2-Diphenyl-1-penten-3-ons beim Verfahren des Beispiels 14 wurde die Titelverbindung (225 mg, 40%) erhalten: Fp. 174-175ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;FO&sub3;S (332,36): C, 57,82; H, 3,94; N, 8,43; S, 9,65. Gefunden: C, 57,66; H, 3,84; N, 8,22; S, 9,78. BEISPIEL 22 3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylisoxazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(4-Methylthiophenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 19, Stufe 1, wurde Phenylaceton (5 g, 35 mmol) mit 4-Methylthiobenzaldehyd (5,25 g, 35 mmol) in Gegenwart von Piperidin (125 mg) in Benzol (40 ml) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch das Keton (3 g, 32%) erhalten wurde: Fp. 67-68ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;OS (268,38): C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95. Gefunden: C, 75,80; H, 5,91; S, 11,89.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-(4-Methylthiophenyl)-3-phenyl-3-buten-2-onoxim
  • Eine Lösung des Ketons von der Stufe 1 (3 g, 11 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (765 mg, 11 mmol) und Natriumacetat (905 mg, 11 mmol) in Ethanol (30 ml) und Wasser (3 ml) wurde 90 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (25 ml) versetzt. Das rohe Oxim wurde abfiltriert. Die Umkristallisation aus Ethanol und Wasser lieferte das reine Oxim (2,65 g, 85%): Fp. 151-152ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NOS (283,39): C, 72,05; H, 6,05; N, 4,94; S, 11,31. Gefunden: C, 71,96; H, 6,10; N, 4,71; S, 11,45.
    • Stufe 3: Herstellung von 5-(4-Methylthiophenyl)-4-phenyl-3-methylisoxazol
  • Nach der Verfahrensweise der Stufe 2 von Beispiel 13 wurde das Oxim von der Stufe 2 (500 mg, 1,7 mmol) mit Iod (450 mg, 1,7 mmol) und Kaliumiodid (1 g, 6 mmol) in Gegenwart von Natriumbicarbonat (600 mg, 7 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde auf Silicagel unter Verwendung von Toluol als Elutionsmittel chromatographiert. Das isolierte Material wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Isoxazol erhalten wurde (460 mg, 96%); Fp. 88-90ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NOS (281,38): C, 72,57; H, 5,37; N, 4,98; S, 11,40. Gefunden: C, 72,19; H, 5,49; N, 4,66; S, 11,79.
    • Stufe 4: Herstellung von 3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylisoxazol
  • Zu einer Lösung des Isoxazols von der Stufe 3 (450 mg, 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und Methanol (12 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Oxone® (1,6 g) in Wasser (6 ml) von Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch das reine Sulfon erhalten wurde (475 mg, 95%): Fp. 183-185ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S (313,38): C, 65,16; H, 4,82; N, 4,47; S, 10,23. Gefunden: C, 65,06; H, 4,93; N, 4,31; S, 10,37. BEISPIEL 23 4-[3-Methyl-4-phenylisoxazol-5-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 3-(4-Trimethylsilylethylsulfonylphenyl)-4-phenyl-5- methylisoxazol
  • Lithiumdiisopropylamid wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) aus Diisopropylamin (850 mg, 8,4 mmol) und n-Butyllithium (4,2 ml von 1,84 M in THF, 7,7 mmol) bei -70ºC unter Argon hergestellt. Eine Lösung von 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-phenyl-3-methylisoxazol von Beispiel 22 (2,0 g, 6,4 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei -7092 im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt, und es wurde weitere 45 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Trimethylsilyliodmethan (2,0 g, 9,6 mmol) in Tetrahydrofuran wurde im kalten Zustand im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und auf 25ºC erwärmt. Nach 24- stündigem Rühren wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Einengen wurde der rohe Silylether durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen von Ethylacetat und Toluol gereinigt. Auf diese Weise wurden 2,0 g der gewünschten Verbindung erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[3-Methyl-4-phenylisoxazol-5-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung des Silylethers von der Stufe 1 (2,0 g, 5 mmol) und von Tetra-n- butylammoniumfluorid (15 ml von 1 M in Tetrahydrofuran, 15 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) wurde 2 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von Natriumacetat (1,85 g. 22,5 mmol) in Wasser (10 ml) zugesetzt, gefolgt von Hydroxylamin-O-sulfonsäure (2,85 g, 25 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt und auf Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographiert, wobei Gemische von Ethylacetat und Toluol als Elutionsmittel verwendet wurden. Das chromatographierte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Sulfonamid erhalten wurde (1,0 g, 64%): Fp. 187-188ºC. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S (314,36): C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91; S, 10,20. Gefunden: C, 61,19; H, 4,57; N, 8,82; S, 10,23. BEISPIEL 24 4-[3-Methyl-5-(3-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(3-Chlorphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 19, Stufe 1, wurde Phenylaceton (5 g, 37 mmol) mit 3-Chlorbenzaldehyd (5,25 g, 37 mmol) in Gegenwart von Piperidin (125 mg) in Benzol (30 ml) umgesetzt. Das rohe Keton wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Keton (5,5 g, 57%) erhalten wurde: Fp. 91-92ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClO (256,73): C, 74,85; H, 5,10. Gefunden: C, 74,67; H, 51,9.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-(3-Chlorphenyl)-3-phenyl-3-buten-2-onoxim
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 22, Stufe 2, wurde eine Lösung des Ketons der Stufe 1 (5,5 g, 20 mmol) von Hydroxylaminhydrochlorid (1,5 g, 20 mmol) und Natriumacetat (1,7 g, 20 mmol) in Ethanol und Wasser am Rückfluß erhitzt. Das rohe Oxim wurde aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch das reine Oxim (5 g, 89%) erhalten wurde: Fp. 161- 163ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClNO (271,75): C, 70,72; H, 5,19; N, 5,15. Gefunden: C, 70,55; H, 5,25; N, 5,09.
    • Stufe 3: Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-4-phenyl-3-methylisoxazol
  • Nach der Verfahrensweise von Stufe 2 von Beispiel 13 wurde das Oxim von der Stufe 2 (5 g, 18 mmol) mit Iod (4,7 g, 18 mmol) und Kaliumiodid (10,6 g, 63 mmol) in Gegenwart von Natriumbicarbonat (6,3 g, 74 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (80 ml) umgesetzt. Das rohe Isoxazol wurde aus Ethylacetat und Hexanen umkristallisiert, wodurch das reine Isoxazol (4,8 g, 95%) erhalten wurde: Fp. 101-103ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;ClNO (269,73); C, 71,25, h, 4,48; N, 5,19. Gefunden: C, 71,10; H, 4,28; N, 5,00.
    • Stufe 4. Herstellung von 4-[3-Methyl-5-(3-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 14, Stufe 4, wurde das Isoxazol von der Stufe 3 (2 g, 7,4 mmol) mit Chlorsulfonsäure (8 ml) umgesetzt und mit Ammoniumhydroxid abgeschreckt. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch das reine Sulfonamid (220 mg) erhalten wurde: Fp. 176-178ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S (348,81): C, 55,10; H, 3,76; N, 8,03; S, 9,19. Gefunden: C, 54,60; H, 3,63, N, 7,77; S, 9,21. BEISPIEL 25 4-[3-Hydroxymethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer kalten (-70ºC) Lösung von 4-[3-Methly-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 13) (500 mg, 1,6 mmol) und Tetramethylethylendiamin (560 mg, 4,8 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von n-Butyllithium (2,6 ml von 1,84 M in Hexan, 4,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang auf -30ºC erwärmt und auf -70ºC wieder abgekühlt. Eine Lösung von (1R)-(-)-(10-Camphersulfonyl)oxaziridin (1 g, 4,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zugesetzt. Nach 10minütigem Rühren bei -70ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Aceton und Hexanen als Elutionsmittel chromatographiert. Das chromatographierte Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 90 mg des gewünschten Alkohols erhalten wurden: Fp. 198-200ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S (330,36): C, 58,17; H, 4,27; N, 8,48; S, 9,71. Gefunden: C, 58,18; H, 4,51; N, 8,14; S, 9,58. BEISPIEL 26 4-(4-Aminosulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol-3-essigsäure
  • Zu einer kalten (-70ºC) Lösung von 4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid, Beispiel 13 (500 mg, 1,6 mmol) und Tetramethylethylendiamin (5 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von n-Butyllithium (2,6 ml von 1,84 M in Hexan, 4,8 mmol) im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten lang auf -30ºC erwärmt und auf -70ºC wieder abgekühlt. Kohlendioxid wurde in das Gemisch 10 Minuten lang eingeblasen und die Temperatur wurde auf 25ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M Salzsäure eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Gemischen von Ethylacetat und Toluol, enthaltend 1% Essigsäure als Elutionsmittel, chromatographiert, wodurch 45 mg der gewünschten Carbonsäure als Glas erhalten wurden. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;S (358,37): C, 56,98; H, 3,94; N, 7,82; S, 8,95. Gefunden: C, 56,65; H, 4,09; N, 7,61; S, 9,11. BEISPIEL 27 3-Methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol
    • Stufe 1. Herstellung von 4-Phenyl-3-(4-methylthiophenyl)-3-buten-2-on
  • 4-Methylthiophenylaceton wurde nach der in der US-PS 4 517 192 beschriebenen Verfahrensweise synthetisiert. Der Verfahrensweise des Beispiels 19 (Stufe 1) folgend wurde 4- Methylthiophenylaceton (11,2 g, 62 mmol) in Gegenwart von Piperidin (150 mg) in Benzol (75 ml) mit Benzaldehyd (6,6 g, 62 mmol) umgesetzt. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung von Gemischen von Ethylacetat und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch das gewünschte Keton als kristalliner Feststoff (14 g, 82%) erhalten wurde: Fp. 91-93ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;OS (268,38): C, 76,08; H, 6,01; S, 11,95. Gefunden: C, 76,15; H, 6,08; S, 11,79.
    • Stufe 2. Herstellung von 3-Methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol
  • Durch Verwendung von 4-Phenyl-3-(4-methylthiophenyl)-3-buten-2-on anstelle von 4- (4-Methylthiophenyl)-3-phenyl-3-buten-2-on bei dem Verfahren des Beispiels 22 wurde die Titelverbindung (250 mg, 79%) erhalten: Fp. 144-145ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S (313,38): C, 65,16; H, 4,82; N, 4,47; S, 10,23. Gefunden: C, 65,26; H, 4,78; N, 3,99; S, 10,22. BEISPIEL 28 4-[3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer kalten (-70ºC) Lösung von 4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 13) (250 mg, 0,8 mmol) und Tetramethylethylendiamin (277 mg, 2,4 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Argonatmosphäre wurde unter einer Argonatmosphäre n- Butyllithium (1,3 ml von 1,84 M in Hexan, 2,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf -40ºC 15 Minuten lang erwärmt, auf -70ºC wieder abgekühlt und mit einer Lösung von 4- Chlorbenzaldehyd (337 mg, 2,4 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt, in Wasser (25 ml) eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Aceton und Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 165 mg des gewünschten Produkts als kristalliner Feststoff erhalten wurden: Fp. 165-167ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;S (454,93): C, 60,72; H, 4,21; N, 6,16; S, 7,05. Gefunden: C, 60,33; H, 4,34; N, 5,87; S, 6,74. BEISPIEL 29 3-Ethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol
    • Stufe 1. Herstellung von N-Methoxy-N-methyl-4-(methylythio)benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 4-(Methylthio)phenylessigsäure (18,3 g, 0,100 mol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde portionsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol (16,3 g, 0,100 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (9,8 g, 0,100 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether (500 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde auf Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch 20,9 g N-Methoxy-N-methyl-4-(methylthio)benzolsulfonamid als klares Öl (93%) erhalten wurden.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-butanon
  • Zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (29 ml von 1,0 M Tetrahydrofuranlösung, 0,029 mol) wurde rasch eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-4-(methylthio)benzolsulfonamid von der Stufe 1 (2,15 g, 9,5 mmol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei -10ºC gerührt und dann im Verlauf von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml einer 5%igen Kaliumbisulfatlösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wodurch das Butanon (1,4 g, 76%) als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurde: Fp. 39-41ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;OS: C, 68,00; H, 7,26; S, 16,50. Gefunden: C, 68,10; H, 7,38; S, 16,27.
    • Stufe 3. Herstellung von 2-(4-Methylthiophenyl)-1-phenyl-1-penten-3-on
  • Ein Gemisch von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-butanon von der Stufe 2 (9,74 g, 50 mmol), Benzaldehyd (5,85 g, 55 mmol) und Piperidin (0,5 ml) in Toluol (200 ml) wurde 16 Stunden lang mit einer Dean-Stark-Falle am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das rohe Pentenon wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 8,64 g 2- (4-Methylthiophenyl)-1-phenyl-1-penten-3-on (60%) als leicht gelbe Kristalle erhalten wurden: Fp. 98-99ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;OS: C, 76,56; H, 6,42; N, 11,35. Gefunden: C, 76,58; H, 6,17; N, 11,35.
    • Stufe 4: Herstellung von 2-(4-Methylthiophenyl)-1-phenyl-1-penten-3-onoxim
  • Zu einer Suspension des Pentenons von Stufe 3 (8,6 g, 0,031 mol) in 100 ml Ethanol wurde eine Lösung von Natriumacetat (2,5 g, 0,031 mol) in 10 ml Wasser, gefolgt von Hydroxylaminhydrochlorid (2,1 g, 0,031 mol) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und das rohe Produkt wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch 2,28 g des Oxims (25%) als gelbe Kristalle erhalten wurden: Fp. (DSC) 174-177ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NOS: C, 72,69; H, 6,44; N, 4,71; S, 10,78. Gefunden: C, 72,52; H, 6,23; N, 4,58; S, 10,63.
    • Stufe 5: Herstellung von 3-Ethyl-4-(4-methylthiophenyl)-5-phenylisoxazol
  • Zu einer Lösung des Oxims von der Stufe 4 (2,21 g, 0,0074 mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Natriumbicarbonat (2,62 g, 0,031 mol) in 20 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von Kaliumiodid (4,56 g, 0,028 mol) und Iod (2,07 g, 0,0082 mol) in 30 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 100 ml gesättigter wässriger Kaliumbisulfatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 5 : 95) gereinigt, wodurch 2,1 g (96%) des Isoxazols als bräunlicher Feststoff erhalten wurden: Fp. (DSC) 85-87ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NOS: C, 73,19; H,5,80; N, 4,74; S, 10,85. Gefunden: C, 73,03; H, 5,49; N, 4,55; S, 10,86.
    • Stufe 6. Herstellung von 3-Ethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol
  • Zu einer Lösung des Isoxazols von der Stufe 5 (1,88 g, 6,4 mmol) in 50 ml Methanol wurde eine Lösung von OXONE® (7,82 g, 0,0127 mol) in 35 ml Wasser gegeben.
  • Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert und durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 1 : 1) gereinigt, wodurch 1,73 g (83%) 3-Ethyl-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-5- phenylisoxazol als weißer Feststoff erhalten wurden: Fp. (DSC) 130-131ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S: C, 66,03, H, 5,23, N, 4,28, S, 9,79. Gefunden: C, 66,07, H, 5,20, N, 4,28, S, 9,85. BEISPIEL 30 4-[3-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Ethyl-5-(4-fluorophenyl)-4-phenylisoxazol
  • Durch Verwendung von 4-Fluorbenzaldehyd anstelle von Benzaldehyd und von 1- Phenyl-2-butanon anstelle von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-butanon beim Verfahren des Beispiels 29 (Stufen 3-5) wurde das Isoxazol als gelber Feststoff (9,5 g, 95%) erhalten: Fp. 61-63ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;FNO: C, 76,39; H, 5,28; N, 5,24. Gefunden: C, 75,75; H, 4,98; N, 5,06.
    • Stufe 2. Herstellung von 4-[3-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Zu dem Isoxazol von der Stufe 1 (4,83 g, 0,018 mol) wurde langsam Chlorsulfonsäure (20 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig zu einer gekühlten wässrigen Lösung von Ammoniumhydroxid im Verlauf von 40 Minuten gegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 3 : 7) gereinigt, wodurch das Sulfonamid als weißer Feststoff (3,5 g, 56%) erhalten wurde: Fp. (DSC) 171-172ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26. Gefunden: C, 58,75; H, 4,43; N, 7,99; S, 9,42. BEISPIEL 31 4-[3-Ethyl-5-(3-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 3-Fluorbenzaldehyd anstelle von 4-Fluorbenzaldehyd bei dem Verfahren des Beispiels 30 wurde das Isoxazol als gelber Feststoff (0,97 g, 34%) erhalten: Fp. (DSC) 152-154ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26. Gefunden: C, 58,58; H, 4,39; N, 7,88; S, 9,27. BEISPIEL 32 4-[3-Ethyl-5-(3-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 3-Methylbenzaldehyd anstelle von 4-Fluorbenzaldehyd beim Verfahren des Beispiels 30 wurde das Isoxazol als gelber Feststoff (2,45 g, 38%) erhalten: Fp. (DSC) 80-83ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18; S, 9,36. Gefunden: C, 62,71; H, 5,25; N, 8,16; S, 9,56. BEISPIEL 33 4-[3-Ethyl-5-(2-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Durch Verwendung von 2-Fluorbenzaldehyd anstelle von 4-Fluorbenzaldehyd bei dem Verfahren des Beispiels 30 wurde das Isoxazol als gelber Feststoff (1,25 g, 34%) erhalten: Fp. (DSC) 150-151ºC: Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: C, 58,95; H, 4,36; N, 8,09; S, 9,26. Gefunden: C, 58,88; H, 4,48; N, 8,01; S, 9,52. BEISPIEL 34 [4-[4-Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3-methylbutan-1-säure
    • Stufe 1. Herstellung von 2[4-Aminosulfonylphenyl]-1-phenylethan-1-on
  • Chlorsulfonsäure (1781 g, 1018 ml, 15,29 mol) wurde portionsweise mit Desoxybenzoin (400 g, 2,04 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit behandelt, dass die Innentemperatur zwischen 5 und 15ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 14 Stunden lang gehalten. Das Gemisch wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen. Das rohe Sulfonylchlorid wurde filtriert und portionsweise zu einer Lösung von Aceton (600 ml) und konzentrierter NH&sub4;OH (551 ml, 8,15 mol) gegeben, wodurch eine hellgelbe Suspension erhalten wurde. Der rohe Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit siedendem Aceton (1,5 ml) verrührt. Die Filtration lieferte 2-[4-Aminosulfonylphenyl]- 1-phenylethan-1-on (162 g, 29%) als grau-weißes Pulver. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,85 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,26, 2H), 7,30 (br s, 2H), 4,52 (s, 2H).
    • Stufe 2. Herstellung von 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oxo-2-phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H- pyrrol.
  • Thionylchlorid (25 ml, 0,34 mol) wurde tropfenweise zu Ethanol (540 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit 2-[4-Aminosulfonylphenyl]-1-phenylethan-1-on von der Stufe 1 (20,0 g, 72,64 mmol) und Acetonylaceton (12,8 ml, 108,96 mmol) behandelt und 30 Minuten lang am Rückfluß wieder erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in eine rasch gerührte gesättigte wässrige Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Eis (1500 ml) eingegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 700 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Stoffe wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit Ethylacetat (200 ml) und Hexan (200 ml) verdünnt, mit MgSO&sub4; getrocknet, Schwerkraft-filtriert und dann durch eine kurze Silicagelsäule gereinigt, wobei Hexan und Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurden. Das Material wurde im Vakuum eingeengt und aus Hexan/Ethylacetat kristallisiert. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet, wodurch 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oxo- 2-phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H-pyrrol (12,2 g, 49%) als brauner Feststoff erhalten wurde: Fp. 94,6-98,8ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz) 8,05 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7,85 Hz, 1H); 7,54 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,26 Hz, 2H); 7,30 (br s, 2H), 4,52 (s, 2H). Massenspektrum: M + H beobachet bei m/z = 354.
    • Stufe 3. Herstellung von 2-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-1-phenylethan- 2-onoxim
  • 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oxo-2-phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H-pyrrol von der Stufe 2 (15,87 g, 46,48 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (6,46 g, 92,96 mmol) und Natriumacetat (7,63 g, 92,96 mmol) wurde miteinander vermischt und 14 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen wurden abgebrochen und die Lösung wurde noch im heißen Zustand durch Schwerkraft filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und das Material kristallisierte. Das Oxim wurde durch Filtration isoliert, wodurch 2-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-1-phenylethan-1-onoxim als flaumiger lohfarbener Feststoff (13,65 g, 80%) erhalten wurde: Fp. 123,2-125,7ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,73 (br s, 1H), 7,64-7,50 (m, 4H), 7,39-7,32 (m, 5H), 5,84 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 2,36 (s, 6H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S ·3,66% H&sub2;O: C, 62,81; H, 5,68; N, 7,32. Gefunden: C, 62,78; H, 5,25; N, 7,25.
    • Stufe 4. Herstellung von [4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3-methylbutan-1-säure
  • Eine gerührt, abgekühlte (0ºC) Lösung von Diisopropylamin (4,64 ml, 35,42 mmol) in THF (20 ml) wurde mit n-Butyllithium (6,20 ml von 10,0 M in Hexanen, 35,42 mmol) mittels einer Spritze im Verlauf von 5 Minuten behandelt. Die Lösung wurde bei 0ºC 15 Minuten lang gerührt, wodurch eine 1,8 M Lösung von LDA in THF und Hexanen erhalten wurde. Eine gekühlte (-78ºC) Lösung von 2-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-1-phenylethan-1- onoxim von der Stufe 3 (3,97 g, 10,77 mmol) in THF (40 ml) wurde mit der LDA- Stammlösung (15,0 ml, 27,0 mmol) mittels einer Spritze behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf -5ºC erwärmt und dann erneut auf -78ºC abgekühlt. Zu dieser dunklen Lösung wurde 3-Methylglutarsäureanhydrid (2,07 g, 16,16 mmol) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang auf Raumtemperatur erwärmt. Es wurden gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung und konzentrierte HCl zugegeben, bis ein pH < 2 erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit einer KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M) und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Hexan/Ethylacetat (1 : 1) mit 2%iger Essigsäure) gereinigt, wodurch [4- [4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3-methylbutan-1-säure als brauner Schaum (2,40 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    • Stufe 5. Herstellung von [4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3- methylbutan-1-säure
  • Die [4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3-methylbutan-1-säure von der Stufe 4 wurde in Trifluoressigsäure (20 ml) und Wasser (7 ml) aufgelöst und 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein schwarzes Öl erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde in einer NaHCO&sub3;-Lösung (der pH-Wert war mit einer 1 N NaOH-Lösung auf 12 eingestellt worden) aufgelöst und mit Ether gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Dichlormethan/Ethylacetat (1 : 1) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde teilweise gereinigt, indem es durch einen Stöpsel von Silicagel geleitet wurde, wobei Hexan/Ethylacetat (1 : 1) mit 2%iger Essigsäure als Elutionsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde ein klares Öl erhalten. Das Verrühren des Öls mit Dichlormethan ergab nach dem Sammeln durch Vakuumfiltration [4-[4-[Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3- methylbutan-1-säure (0,219 g, 5%) als grau-weißer Feststoff: Fp. 147,9-149,0ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3; mit DMSO-d&sub6;/300 MHz) &delta; 7,80 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,30-7,14 (m, 9H), 6,35 (s, 2H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,85 Hz, 3H). Massenspektrum M + H beobachet bei m/z 401. Hochauflösungs-Massenspektrum errechnete 401,1171. Gefunden: 401,1174. BEISPIEL 35 [[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-methoxy]essigsäure
    • Stufe 1: Herstellung von 5-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl[phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]]methyloxyessigsäure.
  • Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oximino-2-phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H- pyrrol (Beispiel 34, Stufe 3) (5,19 g, 14,09 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit LDA (22,0 ml, 30,99 mmol in THF) auf dem Wege über eine Spritze behandelt. Nach 30minütigem Rühren wurde das Trockeneisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 40 Minuten auf 0ºC erwärmt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und es wurde Diglykolsäureanhydrid (1,80 g, 15,50 mmol) in THF (10 ml) über eine Spritze hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt umd 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt und es wurde konzentrierte HCl bis zu einem pH-Wert von 1 zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein dunkelbraunes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1 : 1) (mit 2%iger Essigsäure) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein brauner Schaum (3,035 g, 45%) erhalten wurde. Der braune Schaum wurde in THF (50 ml) aufgelöst und mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit einer KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 5- [4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]]methyloxyessigsäure als brauner Schaum (2,28 g, 35%) erhalten wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,66 (d, J (8,57 Hz, 2H), 7,47-7,35 (m, 7H), 5,88 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 2,39 (s, 6H). Massenspektrum M + H beobachet bei m/z 467. Hochauflösungs-Massenspektrum: errechnet 467,1277. Gefunden: 467,1268: Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;S: C, 61,79; H, 4,75; N, 6,00. Gefunden: C, 62,32; H, 5,07; N, 5,82.
    • Stufe 2: Herstellung von [4-[4-Aminosulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-O- methylglykolsäure.
  • 5-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]]-methyloxyessigsäure von Stufe 1 (1,097 g, 2,35 mmol) wurde in einem Gemisch von TFA (12 ml) und Wasser (4 ml) aufgelöst und 6 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Die klare braune Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Hochvakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit einer wässrigen KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M) und mit einer Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, mit Kohle entfärbt und am mäßigen Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in einem Minimum einer wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung aufgelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl zu einem pH-Wert von 2 angesäuert, was zu der Bildung eines Niederschlags führte. Dieser Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch 5-[[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methyloxy]essigsäure (0,94 g, 100%) als lohfarbenes Pulver erhalten wurde: Fp. 186,7-191,5ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz) 13,5-12,0 (br s, iH), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50-7,33 (m, 9H), 4,68 (s, 2H), 4,13 (s, 2H). Massenspektrum (M + H beobachet bei m/z 389). Hochauflösungs-Massenspektrum errechnet: 388,0729. Gefunden: 388,0722. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub6;S 0,94% H&sub2;O: C, 55,14; H, 4,22; N, 7,14. Gefunden: C, 55,16; H; 4,06; N, 6,83. BEISPIEL 36 4-[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]butansäure
    • Stufe 1. Herstellung von 4-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]butan-1-säure
  • Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oximino-2-phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H- pyrrol (Beispiel 34, Stufe 3) (6,21 g, 16,85 mmol) in THF (100 ml) wurde abgekühlt (-78ºC) und mit n-Butyllithium (23,17 ml, 37,08 mmol) auf dem Weg über eine Spritze behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC erwärmt, auf -40ºC rückgekühlt und mit einer Lösung von einem Äquivalent Glutarsäureanhydrid in THF (5 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gehalten. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt und es wurde HCl hinzugegeben, bis der pH-Wert 2 betrug. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Eine Lösung des braunen Öls (3,10 g) in THF (50 ml) wurde mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (2 ml) behandelt und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden kombiniert. Die kombinierten Phasen wurden mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten einen pH-Wert von 5 oder höher hatten. Die organische Phase wurde auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3 : 1) (mit 22% Essigsäure) gereinigt, wodurch 4-[4-[4-[N-(2,5-Dimethylpyrrol)sulfonyl]phenyl]]-3-phenylisoxazal-5-yl]butan-1-säure (1,327 g, 17% bezogen auf das Oxim) als lohfarbener Schaum erhalten wurde, der für die Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) 7,65 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,43-7,25 (m, 7H), 5,88 (s, 2H), 2,88 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,48-2,37 (m, 8H), 2,18-2,02 (m, 2H).
    • Stufe 2. Herstellung von 4-[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]]-3-phenylisoxazol-5-yl]butansäure
  • 4-[4-[4-[N-[2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]]-3-phenylisoxazol-5-yl]butan-1-säure von Stufe 1 (1,27 g, 2,734 mmol) wurde in TFA (20 ml) und Wasser (6,7 ml) aufgelöst und 7 Stunden lang auf 72ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Hochvakuum unter Verwendung von Toluol, um Spuren von TFA abzufangen, eingeengt. Das Rohprodukt wurde in einem Minimum einer wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung aufgelöst und mit Ether gewaschen. Die resultierende wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl angesäuert, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der durch Filtration isoliert wurde. Auf diese Weise wurde 4-[4-[4- (Aminsulfonyl)phenyl]]-3-phenylisoxazol-5-yl]butan-1-säure (0,756 g, 72%) als Pulver erhalten: Fp. 203,8-206,9ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz) 12,3 (br s, 1H), 7,82 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,50-7,25 (m, 9H), 2,82 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 1,95-1,75 (m, 2H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S: C, 59,06; H, 4,70; N, 7,25. Gefunden: C, 59,10; H, 4,78; N, 7,18. BEISPIEL 37 4-[5-Cyano-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure
  • Zu einer gekühlten (-78ºC), gerührten Lösung von 2,5-Dimethyl-1-[[4-(2-oximino-2- phenylethyl)phenyl]sulfonyl]-1H-pyrrol (Beispiel 34, Stufe 3) (6,41 g, 17,40 mmol) in THF (100 ml) wurde frisch hergestelltes LDA in THF/Hexan [hergestellt aus n-Butyllithium (3,8 ml, 10,0 M in Hexanen und Diisopropylamin (5,02 ml, 38,27 mmol) in THF (25 ml)] gegeben. Die resultierende dunkle Lösung wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt, im Verlauf von 40 Minuten auf 0ºC erwärmt und auf etwa -25ºC abgekühlt. Dimethyloxalat (2,88 g, 24,36 mmol) in THF (5 ml) wurde auf dem Wege über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt, gefolgt von der Zugabe von genügend konzentrierter HCl um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit KHSO&sub4; (0,25 M wässrige Lösung) und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohmaterial wurde durch Durchlauf durch einen Siliciumdioxid-Stöpsel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3- phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure als brauner Schaum (6,021 g) erhalten. Das Material hatte eine genügende Reinheit, dass es ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. Massenspektrum: M + H, beobachtet. bei m/z 423. Analyse, berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S·0,55% H&sub2;O: C, 62,20; H, 4,33; N, 6,59. Gefunden: C, 62,28; H, 4,78; N, 6,32.
    • Stufe 2: Herstellung von [4-[4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxylat
  • [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure von der Stufe 1 (4,99 g) wurde in TFA (75 ml) und Wasser (25 ml) aufgelöst und 11 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Hochvakuum eingeengt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Ein Teil des Feststoffs (3,75 g) wurde zu einer frisch hergestellten Lösung von SOCl&sub2; (13 ml) in Methanol (250 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch ein schwarzer Feststoff erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (2 : 1- Gradient zu einem 1 : 1-Verhältnis) gereinigt, wodurch [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxylat (1,30 g, 25%) als grünes Öl erhalten wurde. Dieses war genügend rein, so dass es ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnte. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/300 MHz) &delta; 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,46 Hz, 3H), 7,38-7,26 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 6H).
    • Stufe 3: Herstellung von [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxamid
  • Ammoniakgas wurde zu einer Lösung von Methyl-[4-[4-N-[-2,5-dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxylat von Stufe 2 (1,25 g, 2,86 mmol) in THF (5 ml) und EtOH (10 ml) bei 5ºC im Verlauf von 20 Minuten gegeben. Das Gefäß wurde abgedichtet und bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt (der Druck betrug 23 psi). Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig ventiliert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde aus Ethylacetat/Isooctan kristallisiert und durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch [4-[4-[N-2,5- Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxamid als lohfarbenes Pulver erhalten wurde (96 mg, 80%): Fp. 196ºC (Zers.). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz) 8,44 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 2,30 (s, 6H).
    • Stufe 4: Herstellung von [4-[4-Aminosulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxamid
  • [4-[4-[N-2,5-Dimethylpyrrol]sulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxamid von der Stufe 3 (0,692 g, 1,64 mmol) wurde in TFA (15 ml) und Wasser (5 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 6 Stunden lang auf 81ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Hochvakuum eingeengt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde mit Ethylacetat verrührt, und der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch [4-[4-Aminosulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carboxamid als graues Pulver erhalten wurde (0,388 g, 69%): Fp. 263,7-278,6ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz) 8,40 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,45-7,28 (m, 9H).
    • Stufe 5: Herstellung von 4-[5-Cyano-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine gerührte Suspension von [4-[4-Aminosulfonyl]phenyl]-3-phenylisoxazol-5- yl]carboxamid von der Stufe 4 (0,307 g, 0,894 mmol) in POCl&sub3; (5 ml) wurde 5 Stunden lang auf 105ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Hochvakuum eingeengt. Toluol wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde rekonzentriert. Der resultierende Feststoff wurde durch einen Siliciumdioxid-Stöpsel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel geleitet. Das Elutionsmittel wurde mit NaHCO&sub3;-Lösung, KHSO&sub4;-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4-[5-Cyano-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid als lohfarbenes Pulver erhalten wurde (0,204 g, 70%): Fp. 218,0-219,4ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/300 MHz:) 7,93 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,57-7,40 (m, 7H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;S: C, 59,07; H, 3,41; N, 12,92. Gefunden: C, 59,01; H, 3,65; N, 12,44. BEISPIEL 38 4-[5-Chlor-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Phosphoroxychlorid (15 ml) wurde zu einem Gemisch von 4-[5-Hydroxy-3- phenylisoxazol-5-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 12) (1,117 g, 3,53 mmol) und Triethylamin (0,73 ml, 0,53 g, 5,30 mmol) gegeben, und es wurde 5 Stunden lang auf 70ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Toluol wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst und mit einer 1 N HCl- Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 4-[5-Chlor-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid als brauner Feststoff erhalten wurde (0,943 g, 84%): Fp. 186,1-187,4ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3; mit CD&sub3;CN) 7,85 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,40-7,25 (m, 9H). Massenspektrum: M + H, beobachet bei m/z 335. Hochauflösendes Massenspektrum, errechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub2;O&sub3;S (M + H): 335,0274. Gefunden: 335,0271. BEISPIEL 39 4-[5-Trifluormethansulfonoxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Suspension von 4-[5-Hydroxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzol sulfonamid (Beispiel 12) (0,275 g, 0,869 mmol), Pyridin (0,077 ml, 0,076 g, 0,956 mmol) und DMAP (0,011 g, 0,087 mmol) in Dichlormethan wurde auf -78ºC abgekühlt und auf dem Wege über eine Spritze mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,160 ml, 0,270 g, 0,956 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei -78ºC und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer NaHCO&sub3;-Lösung und einer wässrigen KHSO&sub4; gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein lohfarbener, Halbfeststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4-[5-Trifluormethansulfonoxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhalten wurde (0,123 g, 32%): Fp. 129,9-135,3ºC. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 7,70 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,31 (br s, 2H). ¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;) 74,19. Massenspektrum: M + H, beobachet bei m/z 449. Hochauflösendes Massenspektrum, errechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S&sub2; (M + H): 449,0089. Gefunden: 449,0084. BEISPIEL 41 4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Bromphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • 4-Brombenzaldehyd (10,0 g, 54 mmol), Dichlormethan (100 ml) und Zinkiodid (5 mg) wurden bei 0ºC unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit Trimethylsilylcyanid (5,95 g, 60 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang gerührt, und dann wurde tropfenweise Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (2 · 30 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Hochvakuum eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst und unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 30 ml, 60 mmol) wurden tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Diese Lösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt und dann mit Benzylbromid (10,26 g, 60 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf -15ºC erwärmt und in eine gerührte Lösung von 1 N Salzsäure (150 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) eingegossen. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit einer Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen und eingeengt. Der resultierende dunkle, ölige Rückstand wurde mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung behandelt, filtriert und aus Aceton/Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde (11,5 g, 77%): Fp. 111,4- 111,5.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Bromphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim
  • 1-(4-Bromphenyl)-2-phenylethan-1-on von der Stufe 1 (10,16 g, 3 7 mmol), Ethanol (100 ml), Wasser (50 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (5,14 g, 74 mmol) und Natriumacetat (10,07 g, 74 mmol) wurden kombiniert und 2 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben, und das ausgefällte Oxim wurde durch Filtration isoliert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde (7,07 g, 66%): Fp. 136,5-136,9ºC.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]brombenzol
  • 1-(4-Bromphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim von der Stufe 2 (5,8 g, 20 mmol) und Tetrahydrofuran (150 ml) wurden bei -78ºC unter Stickstoff gerührt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 22 ml, 22 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -50ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde auf -30ºC erwärmt und mit N-Acetylimidazol (2,42 g, 22 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur 0ºC erreicht hatte. Die Lösung wurde dann in 1 N Salzsäure (50 ml) gegossen, mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das resultierende Gemisch wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) erfolgte. Nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen wurde das Material in Methanol aufgelöst, und es wurde ein Kristall von p- Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach 16-stündigem Erhitzen am Rückfluss wurde das Gemisch eingeengt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration gesammelt (3,8 g, 60%): Fp. 108,1-108,7ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;BrNO: C, 61,17; H, 3,85; N, 4,46. Gefunden: C, 61,07; H, 3,88; N, 4,45.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]benzolsulfonamid
  • 4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]brombenzol von der Stufe 3 (1,73 g, 5,5 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden bei -78ºC unter Stickstoff gerührt. Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 4,1 ml, 6,6 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach 0,5-stündigem Rühren bei -78ºC wurde Schwefeldioxid durch eine Edelstahlnadel oberhalb der Oberfläche der Lösung durchgeleitet. Nach 1 Minute veränderte sich die Farbe der Lösung von orange nach klar, und nach 10 Minuten zeigte ein pH-Papier eine saure Reaktion an. Die Gaszugabe wurde abgebrochen, und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch auf 25 ml eingeengt und Hexan (100 ml) wurde zugesetzt. Ein gebildeter weißer Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Dieser Feststoff wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst, und Natriumacetat (4,5 g, 55 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,75 g, 6,6 mmol) wurden zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Ein weißer Feststoff wurde aus Dichlormethan/Hexan (0,8 g, 46%) umkristallisiert: Fp. 150,9-152,3ºC. ¹H-NMR (Aceton- d&sub6;/300 MHz) 7,9 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;S: C, 61,13; H, 4,49; N, 8,91. Gefunden: C, 61,18; H, 4,52; N, 8,85. Hochauflösendes Massenspektrum, errechnet für (M + H): 315,0803. Gefunden: 315,0793. BEISPIEL 42 4-[3-(3,5-Difluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • 3,5-Difluorbenzaldehyd (10,0 g, 70 mmol), Dichlormethan (100 mi) und Zinkiodid (5 mg) wurden bei 0ºC unter Stickstoff gerührt. Trimethylsilylcyanid (7,64 g, 77 mmol) wurde tropfenweise bei einer geringen exothermen Reaktion zugesetzt. Die Reaktion lief 16 Stunden lang ab, und dann wurde tropfenweise Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (2 · 30 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Hochvakuum eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst und auf -78ºC unter Stickstoff abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 38,5 ml, 77 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, und es wurde Benzylbromid (13,17 g, 77 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur -15ºC erreichte. Dann wurde das Gemisch in eine gerührte Lösung von 1 N Salzsäure (150 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) eingegossen. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen und eingeengt. Der resultierende dunkle, ölige Rückstand wurde mit 2,5 N Natriumhydroxidlösung behandelt und mit Ether (3 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, wodurch ein gelber Feststoff (15,0 g, 92%) erhalten wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung eingesetzt.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim
  • 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-on von Stufe 1 (5,00 g, 21,6 mmol), Ethanol (110 ml), Wasser (30 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (3,00 g, 43,1 mmol) und Natriumacetat (5,87 g, 43,1 mmol) wurden kombiniert und 2 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben, und das Material wurde abgetrennt und durch Filtration isoliert, wodurch ein gelber Feststoff (2,1 g, 39%) erhalten wurde. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung eingesetzt.
    • Stufe 3: Herstellung von 3-(3,5-Difluorphenyl-4-phenyl-5-methylisoxazol
  • 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim von Stufe 2 (1,9 g, 7,7 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden bei -78ºC unter Stickstoff gerührt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 9,5 ml, 19 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -50ºC gehalten wurde. Die Lösung wurde auf -20ºC erwärmt, und es wurde N-Acetylimidazol (1,06 g, 9,6 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei -20ºC gehalten. Die Lösung wurde in 1 N Salzsäure (50 ml) eingegossen, mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das resultierende Gemisch wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 4) eluiert wurde. Nach dem Einengen der entsprechenden Fraktionen wurde das Material in Methanol aufgelöst, und es wurde p-Toluolsulfonsäure (10 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; und mit Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, wodurch ein hellbraunes Öl (1,3 g, 62%) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung eingesetzt.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[5-Methyl-3-(3,5-difluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Chlorsulfonsäure (40 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit 3-(3,5- Difluorphenyl-4-phenyl-5-methylisoxazol von Stufe 3, gelöst in einer minimalen Menge von Dichlormethan (6 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 6 Stunden lang gerührt, wonach das Gemisch tropfenweise in Eiswasser (500 ml) gegeben wurde. Ammoniumhydroxid (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das nach dem Stehenlassen kristallisierte (0,3 g, 21%): Fp. 58,9-62,2ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9,3 Hz; 2H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,8 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub3;S: C, 53,80; H, 3,60; N, 7,84. Gefunden: C, 53,86; H, 3,72; N, 7,56. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für (M + H): 351,0615. Gefunden: 351,0626. BEISPIEL 43 4-[3-(4-Bromphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Chlorsulfonsäure (25 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und dann mit 4-[5-Methyl-4- phenylisoxazol-3-yl]brombenzol (Beispiel 41, Stufe 3) (1,5 g, 4,8 mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann tropfenweise in Eiswasser (500 ml) eingegeben. Ammoniumhydroxid (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,6 g, 32%): Fp. 151,9- 153,2ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,9 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = = 8,3 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,7 (bs, 2H), 2,5 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;S: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12. Gefunden: C, 48,90; H, 3,37; N, 7,04. Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für (M + H): 392,9909. Gefunden: 392,9887.
    • BEISPIEL 44 4-[5-Difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • Aluminiumchlorid (42,17 g, 316 mmol) und Dichlormethan (350 ml) wurden auf 2ºC abgekühlt, und es wurde Phenylacetylchlorid (40,50 g, 262 mmol) in Dichlormethan (30 ml) zugegeben. 2-Fluoranisol (32,77 g, 260 mmol) wurde zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in konzentrierte HCl (150 ml) eingegossen, durch Diatomenerde filtriert, mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;- Lösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Bei der Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan wurde ein weißer Feststoff erhalten (29,2 g, 46%): Fp. 105-106ºC.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-on
  • Chlorsulfonsäure (75 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und portionsweise mit 1-(3-Fluor-4- methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-on von Stufe 1 (15,24 g, 62,4 mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und tropfenweise in Eiswasser (500 ml) gegeben. Ammoniumhydroxid (250 ml) wurde zugesetzt, und das Gemsich wurde 16 Stunden lang gerührt. Es wurde ein weißer Feststoff durch Filtration gesammelt (8,1 g, 40%). Dieses Material wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-onoxim
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-on von der Stufe 2 (3,0 g, 9,3 mmol), Ethanol (100 ml), Wasser (10 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (1,29 g, 18,6 mmol) und Natriumacetat (1,53 g, 18,6 mmol) wurden kombiniert und 2 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegeben, und das Oxim wurde durch Filtration isoliert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,8 g, 89%): Fp. 183,9-186,0ºC. ¹H- NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,7 (s, 1H), 7,8 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,1 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub4;S: C, 53,25; H, 4,47; N, 8,28. Gefunden: C, 53,01; H, 4,51; N, 8,12.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[5-Difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-onoxim von der Stufe 3 (2,0 g, 5,9 mmol) und Triethylamin (0,60 g, 5,9 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und mit (1,2-Chlordimethylsilyl)ethan (1,27 g, 5,9 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf -78ºC abgekühlt, und es wurde tropfenweise Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 7,75 ml, 19,5 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf -15ºC erwärmt, und es wurde Ethyldifluoracetat (0,89 g, 6,5 mmol) zugegeben. Nach 0,5-stündigem Rühren wurden Trifluoressigsäure (40 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Das resultierende dunkle Gemisch wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, eingeengt, in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, mit Kochsalzlösung, gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Ein dunkler, öliger Feststoff wurde aus Ethylcetat/Hexan kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,3 g, 13%): Fp. 188,2-190,0ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,9 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S: C, 51,26; H, 3,29; N, 7,03. Gefunden: C, 51,35; H, 3,33; N, 6,89. BEISPIEL 45 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl)benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • 4-Anisaldehyd (7,35 g, 54 mmol), Dichlormethan (100 ml) und Zinkiodid (10 mg) wurden bei 0ºC unter Stickstoff gerührt und tropfenweise mit Trimethylsilylcyanid (5,95 g, 60 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt, und dann wurde tropfenweise Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (2 · 30 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Hochvakuum eingeengt. Der resultierende ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst und unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 30 ml, 60 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde. Diese Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit Benzylbromid (10,26 g, 60 mmol) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur -10ºC erreicht hatte. Die Lösung wurde in eine gerührte Lösung von 1 N Salzsäure (150 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) eingegossen. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit einer Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen und eingeengt. Natriumhydroxid (2,5 N) wurde zugegeben, bis gegenüber pH-Papier eine basische Reaktion erfolgte. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden lang gerüht und mit Ether (2 · 50 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Ether/Hexan wurde ein lohfarbener Feststoff durch Filtration gesammelt (4,2 g, 34%): Fp. 76,7- 77,7ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub2;: C, 79,62; H, 6,24. Gefunden: C, 79,39; H, 6,25.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1- on
  • Chlorsulfonsäure (30 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt und mit 1-(4-Methoxyphenyl)-2- phenylethan-1-on von Stufe 1 (4,0 g, 18 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt und 2 Stunden lang gerührt und dann tropfenweise zu Eiswasser (500 ml) gegeben. Ammoniumhydroxid (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 16 Stunden lang gerührt. Ein klebriger, weißer Feststoff, der durch Filtration isoliert worden war, wurde in siedendem Aceton/Wasser aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration isoliert (2,4 g, 44%): Fp. 253,7-257,7ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 7,0 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,8 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;S: C, 48,87; H, 3,33; N, 7,12. Gefunden: C, 48,77; H, 3,21; N, 6,99.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1- onoxim
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-on von Stufe 2 (1,8 g, 5,9 mmol), Ethanol (100 ml), Wasser (10 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (0,82 g, 11,8 mmol) und Natriumacetat (0,97 g, 11,8 mmol) wurden kombiniert und 2 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zu Wasser (100 ml) gegeben, und ein weißer Feststoff wurde gebildet, der durch Filtration isoliert wurde (1,3 g, 69%): Fp. 142,5-144,3ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,5 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,5 (bs, 2H), 4,3 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-onoxim von Stufe 3 (1,2 g, 3,7 mmol), Tetrahydrofuran (100 ml) und Triethylamin (0,37 g; 3,7 mmol) wurden bei Raumtemperatur gerührt und mit Bis(1,2-chlordimethylsilyl)ethan (0,80 g, 3,7 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf -78ºC unter Stickstoff abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 6,1 ml, 12,2 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Als die Temperatur -15ºC erreicht hatte, wurde Ethyldifluoracetat (0,51 g, 4,1 mmol) zugesetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren wurde Trifluoressigsäure (30 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Das resultierende dunkle Gemisch wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, eingeengt, in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, mit Kochsalzlösung, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Ein dunkler, öliger Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,21 g, 15%): Fp. 181,6-182,6ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;F&sub2;N&sub2;O&sub4;S; C, 53,68; H, 3,71; N, 7,36. Gefunden: C, 53,71; H, 3,74; N, 7,27. BEISPIEL 46 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Methylphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • 4-Tolualdehyd (12,01 g, 100 mmol), Dichlormethan (200 ml) und Zinkiodid (10 mg) wurden bei 0ºC unter Stickstoff gerührt und mit Trimethylsilylcyanid (10,91 g, 110 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang gerührt, und dann wurde Wasser (5 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Hochvakuum eingeengt. Der resultierende ölige Feststoff wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) aufgelöst und unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 55 ml, 110 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb -60ºC gehalten würde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde Benzylbromid (18,8 g, 110 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf -10ºC erwärmt, und dann wurde die Lösung in eine gerührte Lösung von 1 N Salzsäure (150 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) eingegossen. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat (22 · 100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen und eingeengt. Natriumhydroxid (2,5 N, 75 ml) wurde zugegeben, und der gebildete gelbe Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Der gelbe Feststoff wurde in siedendem Aceton/Ethanol aufgelöst und durch tropfenweise erfolgende Zugabe von Wasser kristallisiert. Ein hellgelber Feststoff wurde durch Filtration gesammelt (16,7 g, 79%): Fp. 109,6-112,0ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (m, 7H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O: C, 85,68; H, 6,71. Gefunden: C, 85,77; H, 6,70.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1- on
  • Chlorsulfonsäure (30 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, und es wurde 1-(4-Methylphenyl)- 2-phenylethan-1-on von Stufe 1 (4,0 g, 18 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC erwärmt und 2 Stunden lang gerührt und dann tropfenweise zu Eiswasser (500 ml) gegeben. Ammoniumhydroxid (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Ein gebildeter weißer Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Das rohe Keton wurde in siedendem Aceton/Ethanol/Wasser aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Danach wurde der gebildete weiße Feststoff durch Filtration gesammelt (4,2 g, 31%): Fp. 250,4-255,2ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,2 (bs, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,4 (s, 3H). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S: 290,0851. Gefunden: 290,0834.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-4-Methylphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1- onoxim
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-on von Stufe 2 (3,5 g, 12 mmol), Ethanol (100 ml), Wasser (10 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (1,97 g, 24 mmol) wurden kombiniert und 2 Stunden lang auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zu Wasser (100 ml) gegeben, und das Material wurde durch Filtration isoliert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,1 g, 57%): Fp. 163,4-165,8ºC.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[5-Difluormethyl-3-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • 1-(4-Methylphenyl)-2-(4-aminosulfonylphenyl)ethan-1-onoxim von Stufe 3 (2,0 g, 6,6 mmol), Tetrahydrofuran (100 ml) und Triethylamin (0,67 g, 6,6 mmol) wurden bei Raumtemperatur gerührt und mit Bis(1,2-chlordimethylsilyl)ethan (1,42 g, 6,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf -78ºC unter Stickstoff abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (2,0 M-Lösung in Heptan/Tetrahydrofuran/Ethylbenzol, 10,9 ml, 21,8 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben, und das Kühlbad wurde entfernt. Als die Temperatur -15ºC erreicht hatte, wurde Ethyldifluoracetat (0,82 g, 6,6 mmol) auf einmal zugesetzt. Nach 0,5-stündigem Rühren wurden Trifluoressigsäure (30 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Das resultierende dunkle Gemisch wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, eingeengt, in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, in Kochsalzlösung, gesättiger wässriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Ein dunkler, öliger Feststoff wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat : Hexan (1 : 1) eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,23 g, 10%): Fp. 169,0-172,3ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,1 (t, J = 51,9 Hz, 1H), 6,7 (bs, 2H), 2,4 (s, 3H). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;F&sub2;N&sub2;O&sub3;S (M + H): 365,0771. Gefunden: 365,0779. BEISPIEL 47 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Phenylpropensäure
  • Phenylessigsäure (45,46 g, 334 mmol), 4-(Methylthio)benzaldehyd (50,35 g, 331 mmol), Triethylamin (34,54 g, 341 mmol) und Essigsäureanhydrid (200 ml) wurden 0,9 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 90ºC abgekühlt, und Wasser (200 ml) wurde langsam hinzugefügt. Es wurde ein gelber Niederschlag gebildet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und aus Toluol umkristallisiert, wodurch die Diarylpropensäure in Form von gelben Nadeln erhalten wurde (48,04 g, 61%): Fp. 164-168ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,82 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Methylthiophenyl)-1-phenylethanon
  • Die Diarylpropensäure von Stufe 1 (54,10 g, 200 mmol) und Triethylamin (22,92 g, 226 mmol) wurden in Toluol (260 ml) aufgelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit Diphenylphosphorylazid (55,35 g, 201 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4,5 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt, und es trat eine heftige Freisetzung von Gas auf. Nach 1,67 Stunden wurde tert.-Butylalkohol (10 ml, 120 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde konzentrierte Salzsäure (16,5 ml) hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (14 Stunden) auf 75ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch das Keton erhalten wurde. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wodurch weiteres Keton als gelbes Pulver erhalten wurde (insgesamt: 33,58 g, 69%): Fp. 123-127ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
    • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Methylthiophenyl)-1-phenylethanonoxim
  • Hydroxylaminhydrochlorid (9,76 g, 140 mmol) wurde in Ethanol (40 ml) aufgelöst und bei Raumtemperatur mit Kaliumhydroxid (7,98 g, 142 mmol) für 0,67 Stunden lang gerührt. Toluol (200 ml) und das Keton von der Stufe 2 (33,58 g, 139 mmol) wurden hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 4,0 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch im heißen Zustand filtriert und lieferte nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur einen weißen Niederschlag, der filtriert und getrocknet wurde, wodurch das Oxim in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde (20,19 g, 57%): Fp. 122-123,5ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 10,61 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-Difluormethyl-4-(4-methylthiophenyl)-3-phenylisoxazol
  • Das Oxim von Stufe 3 (14,13 g, 54,9 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) aufgelöst, auf -78ºC abgekühlt und mit 2,1 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 1,0 Stunden auf 10ºC erwärmt, mit Ethyldifluoracetat (7,03 g, 56,7 mmol) behandelt und 3,2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein braunes Öl (12,17 g) erhalten wurde. Das Öl wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) zusammen mit Triethylamin (8,02 g, 79,2 mmol), Dimethylaminopyridin (1,13 g, 9,2 mmol) und Toluolsulfonylchlorid (7,72 g, 40,5 mmol) aufgelöst. Die Lösung wurde 1,8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Es wurde Ethylacetat hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde mit 3 N HCl, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde gereinigt (Silicagel, das mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde), wodurch das Isoxazol als braunes Öl erhalten wurde (6,12 g, 35%): ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 7,32-7,45 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H). ¹&sup9;F-NMR (Aceton-d&sub6;) 282 MHz -116,26 (d). Massenspektrum: M+ 317.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol
  • Das Isoxazol von Stufe 4 (6,29 g, 19,8 mmol) wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran, Ethanol und Wasser (1 : 1 : 1, 60 ml) aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde mit OXONE® (24,43 g, 39,7 mmol) behandelt, bei Raumtemperatur 1,25 Stunden lang gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch eine Silicagelsäule geleitet, wobei mit 50% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, wodurch das Sulfon als weißer Feststoff erhalten wurde (4,74 g, 68%): Fp. 126-128ºC. ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;/300 MHz) 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42-7,46 (m, 5H), 7,18 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H). ¹&sup9;F-NMR (Aceton-d&sub6;) 282 MHz -118,36 (d). Hochauflösendes Massenspektrum errechnete für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;F&sub2;NO&sub3;S: 350,0662. Gefunden: 350,0664. BEISPIEL 48 4-[3-(3-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Chlorphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • Cyanotrimethylsilan (13,36 ml, 105,6 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 3- Chlorbenzaldehyd (15,0 g, 108,3 mmol) und Zinkiodid (0,75 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) unter Stickstoff bei 10ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang gerührt und in wässrige Natriumbicarbonatlösung (200 ml) eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch das Cyanohydrin erhalten wurde. Eine Lösung von Tetrahydrofuran (100 ml) und Lithiumhexamethyldisilylamid (96,4 ml, 1 N, 96,4 mmol) wurde auf -78ºC abgekühlt. Das Cyanohydrin in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam zu dem obigen Gemisch gegeben. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurde Benzylbromid (15,11 g, 88,4 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in Trifluoressigsäure (200 ml), enthaltend 10% Wasser, eingegossen und 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit festem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert, mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger NaOH-Lösung (2 N, 200 ml) gerührt. Der gebildete Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Keton erhalten wurde (19,5 g, 78%): Fp. 153-156ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,99-7,82 (m, 4H), 7,51-7,19 (m, 5H), 4,03 (s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Chlorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim
  • Ein Gemisch aus 1-(3-Chlorphenyl)-2-phenylethan-1-on von Stufe 1 (9,3 g, 40,4 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (7,29 g, 105,0 mmol), Natriumacetat (20,6 g, 251 mmol), Ethanol (90 ml) und Wasser (90 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch das gewünschte Oxim erhalten wurde (8,2 g, 83%): Fp. 120-121ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,62-7,21 (m, 9H), 4,20 (s, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-Methyl-3-(3-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Butyllithium (11,8 ml, 1,6 N, 18,9 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(3- Chlorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim von Stufe 2 (2,11 g, 8,60 mmol) in trockenem Hydrofuran (45 ml) bei -78ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt, dann erneut auf -78ºC abgekühlt. Ethylacetat (0,832 g, 9,45 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung dieses Rückstands (Silicagel-Flashchromatographie, Hexan : Ethylacetat (2 : 1)) lieferte das gewünschte Hydrat. Das Hydrat wurde zu Chlorsulfonsäure (10 ml) von 0ºC gegeben, und es wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt und dann sorgfältig in ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zu Ammoniumhydroxid (200 ml) gegeben, und es wurde 18 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Flashchromatographie an Silicagel (1 : 1 Ethylacetat : Hexan) des Rückstands lieferte das gewünschte Produkt als kristallines Material (0,40 g): Fp. 72-83ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46-7,13 (m, 6H), 5,4 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). FAB-MS errechnete für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S: 348 (M+). Gefunden: 348. BEISPIEL 49 4-[3-(3,4-Difluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-on
  • Cyanotrimethylsilan (13,36 ml, 105,6 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch von 3,4-Difluorbenzaldehyd (15,0 g, 105,6 mmol) und Zinkiodid (0,90 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) unter Stickstoff bei 10ºC gegeben. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerührt und dann in wässrige NaHCO&sub3;-Lösung (200 ml) eingegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch das Cyanohydrin erhalten wurde. Eine Lösung von Tetrahydrofuran (100 ml) und Lithiumhexamethyldisilylamid (118,0 ml, 1 N, 118,0 mmol) wurde auf -78ºC abgekühlt. Das Cyanohydrin in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam zu dem obigen Gemisch gegeben. Nach 15 Minuten bei -78ºC wurde Benzylbromid (18,06 g, 106,67 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in Trifluoressigsäure (90%) eingegossen, 2 Stunden lang gerührt und mit festem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger NaOH-Lösung (2 N, 200 ml) gerührt. Der gebildete Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Keton erhalten wurde (13,55 g, 55%): Fp. 116-121ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,86-75 (m, 2H), 7,37-7,18 (m, 7H), 4,23 (s, 2H).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim
  • Ein Gemisch von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-on von Stufe 1 (12,5 g, 53,88 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (9,4 g, 1354 mmol) und Natriumacetat (268,5 mmol) in Ethanol/Wasser (1 : 1, 250 ml) wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Oxim erhalten wurde (10 g, 75%): Fp. 81- 82ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,5-7,06 (m, 9H), 4,18 (s, 2H).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-Methyl-3-(3,4-difluorphenyl)isoxazol-4- yl]benzolsulfonamid
  • Butyllithium (18,1 ml, 1,6 N, 45 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(3,4- Difluorphenyl)-2-phenylethan-1-onoxim von Stufe 2 (5,505 g, 20,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei -78ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei -78ºC gerührt, auf 0ºC erwärmt und dann auf -78ºC abgekühlt. Ethylacetat (1,801 g, 20,45 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Hydrat wurde dadurch erhalten, dass der Rückstand (Silicagel-Flashchromatographie, Hexan : Ethylacetat (2 : 1)) gereinigt wurde. Das Hydrat wurde zu Chlorsulfonsäure (10 ml) bei 0ºC gegeben, und es wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt, dann sorgfältig in ein Eis-Wasser-Gemisch eingegossen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde zu Ammoniumhydroxid (200 ml) gegeben, und es wurde 18 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Flashchromatographie auf Silicagel (1 : 1 Ethylacetat/Hexan) des Rückstands lieferte das gewünschte Produkt als kristallines Material (0,360 g): Fp. 149-153ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,88 (d, 2H, J = 7,85 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,04-7,19 (m, 3H), 3,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). FAB-MS errechnete für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub2;N&sub2;O&sub3;S: 350 (M&spplus;). Gefunden = 350. BEISPIEL 50 Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy)benzoat
  • Methyl-4-hydroxybenzoat (152,0 mg, 1,00 mmol), 4-[5-Chlormethyl-3-phenylisoxazol- 4-yl]benzolsulfonamid [Beispiel 1 (k), 300 mg, 0,86 mol] und Kaliumcarbonat (200 mg, 1,44 mmol) wurden miteinander in Dimethylformamid (5,0 ml) 168 Stunden lang bei Raumtemperatur vermischt. Die Lösung wurde in Ethylacetat (100 ml) eingegossen, und es wurde mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 50 ml) und Kochsalzlösung (2 · 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Hexanen und Ethylacetat eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt, wodurch Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoat als weißer Schaum erhalten wurde (149 mg, 37%). ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 3,90 (s, 3H), 4,87 (bs, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,44 (m, 7H), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz). Massenspektrum errechnete für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6;S: 464. Gefunden: 465 (m + H&spplus;). BEISPIEL 51 4-[[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoesäure
  • Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoat (Beispiel 50) (65,0 mg, 0,14 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (5,0 ml, 7 : 2 : 1) aufgelöst, und es wurde Lithiumhydroxid (10 mg, 0,250 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde durch präparative Hochdruck- Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer C&sub1;&sub8;-Umkehrphasensäule gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt, wodurch reine 4-[[4-[4- (Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoesäure als weißes, kristallines Material erhalten wurde (38 mg, 60%): Fp. 206,4-207,9ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;OD) 5,29 (s, 2H), 7,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (m, 7H), 7,84-7,97 (m, 4H). Massenspektrum errechnete für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub6;S: 450. Gefunden: 451 (M + H&spplus;). BEISPIEL 52 4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von [[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenylsulfonyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1) (10,42 g, 33,1 mmol) in Dichlormethan (100 mi) wurden Di-tert.- butyldicarbonat (7,59 g, 34,80 mmol), Dimethylaminopyridin (0,202 g, 1,66 mmol) und Triethylamin (5,07 ml, 3,68 g, 36,4 mmol) gegeben. Die resultierende homogene Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat und Dichlormethan verdünnt, mit einer KHSO&sub4;-Lösung (0,25 M) und Kochsalzlösung gewaschen, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißes Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde in heißem Ethylacetat aufgelöst und mit Isooctan verdünnt, wodurch [[4-(5-Methyl-3- phenylisoxazol-4-yl)phenylsulfonyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester als feines weißes Pulver erhalten wurde (9,94 g, 72%): Fp. 167,6-170,5ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8,01 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 7H), 2,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LRMS M + H, beobachet bei m/z 415. Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S: C, 60,86; H, 5,35; N, 6,78. Gefunden: C, 60,79; H, 5,40; N, 6,75.
    • Stufe 2: Herstellung von [4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4- yl]phenyl]sulfonyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester
  • Eine gekühlte (-78ºC), gerührte Lösung von [[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenylsulfonyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester von Stufe 1 (2,344 g, 5,655 mmol) in THF (50 ml) wurde mit n-Butyllithium (7,8 ml von 1,6 M in Hexanen, 12,44 mmol) behandelt. Die resultierende rote Lösung wurde auf 0ºC erwärmt, auf -24ºC abgekühlt, mit Ethyltrifluoracetat (0,34 ml, 0,40 g, 2,83 mmol) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgeschreckt und mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, auf MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch [[4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl]carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester (1,38 g, 48%) als viskoses Öl mit geeigneter Reinheit für die weitere Verarbeitung erhalten wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4- yl]benzolsulfonamid
  • Der [4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]phenyl]sulfonyl)carbaminsäure, 1,1-Dimethylethylester von Stufe 2 wurde in Trifluoressigsäure (25 ml) und Wasser (2 ml) aufgelöst. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Hochvakuum eingeengt, und es wurde Toluol zugegeben. Das Gemisch wurde rekonzentriert um Spuren von Trifluoressigsäure zu entfernen. Der resultierende weiße Halbfeststoff wurde in heißem Ethylacetat aufgelöst. Es wurde Isooctan zugesetzt, und das Gemisch wurde teilweise eingeengt, wodurch ein kristalliner Feststoff erhalten wurde. Die Vakuumfiltration der Suspension lieferte 4-[3-Phenyl-5-(3,3,3- trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid als weißes Pulver ((),302 g, 29%): Fp. 132,1-138,7ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;CO&sub2;D) 8,01-7,90 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 6H), 6,02 (s, 0,4H), 3,37 (s, 1H). LRMS: M + H, beobachet bei m/z 411, und (M - H&sub2;O) + H, beobachet bei m/z 429. Analyse, berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub4;SF·0,5 H&sub2;O: C, 51,58; H, 3,45; N, 6,64. Gefunden: C, 51,28; H, 3,45; N, 6,64.
    • BIOLOGISCHE BEWERTUNG Carrageenan-Pfoten-Ödemtest bei Ratten
  • Der Carrageenan-Pfoten-Ödemtest wurde mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, die im Wesentlichen so waren, wie es von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)) beschrieben ist. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden für jede Gruppe so ausgewählt, dass das durchschnittliche Körpergewicht möglichst ähnlich war. Die Ratten wurden vor dem Test 16 Stunden lang bei freiem Zugang zu Wasser hungern gelassen. Den Ratten wurde oral eine Dosis (1 ml) Verbindungen, suspendiert in einem Vehikel, das 0,5% Methylcellulose und 0,025% oberflächenaktives Mittel enthält, oder Vehikel allein, verabreicht. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenan/steriler 0,9%iger Salzlösung verabreicht, und das Volumen des Fußes, der eine Injektion erhalten hatte, wurde mit einem Verdrängungs-Plethysmometer, das an einen Druckumwandler mit einer digitalen Anzeige angeschlossen war, gemessen. 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenan wurde das Volumen des Fußes erneut gemessen. Die durchschnittliche Fußschwellung in einer Gruppe von Tieren, die mit Arzneimittel behandelt worden waren, wurde mit der einer Gruppe von Tieren, die Placebo-behandelt worden war, verglichen, und es wurde die prozentuale Ödeminhibierung bestimmt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, Hrsg., 1985)). Die prozentuale Inhibierung zeigt die prozentuale Abnahme zum Kontroll-Pfotenvolumen, die in diesem Verfahren bestimmt wurde; die Daten für ausgewählte Verbindngen in der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
    • Carrageenan-induzierter Analgesie-Test bei Ratten
  • Der Carrageenan-Analgesie-Test bei Ratten wurde im Wesentlichen mit Materialien, Reagentien und Verfahren durchgeführt, wie sie von Hargreaves et al., (Pain, 32, 77 (1988)) beschrieben werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden so behandelt, wie es vorher für den Carrageenan-Pfoten-Ödemtest beschrieben wurde. 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen speziellen Plexiglasbehälter mit einem transparenten Boden gegeben, der eine Hochintensitäts-Lampe als Strahlungswärmequelle, die unter dem Boden positionierbar war, hatte. Nach einem Anfangszeitraum von 20 Minuten wurde mit der Wärmestimulation entweder an dem Fuß, der eine Injektion erhalten hatte, oder am kontralateralen Fuß, der keine Injektion erhalten hatte, begonnen. Eine photoelektrische Zelle schaltete die Lampe und die Zeituhr ab, wenn das Licht durch ein Zurückziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihren Fuß wegzog, wurde gemessen. Die Rückzieh-Latenz wurde für die Kontroll- und mit Arzneimittel behandelten Gruppen in Sekunden bestimmt, außerdem wurde die prozentuale Inhibierung des hyperalgesischen Fuß-Zürückziehens bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle I angegeben. TABELLE I
    • Beurteilung der COX-1- und COX-2-Aktivität in vitro
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wiesen eine in vitro-Inhibierung von COX-2 auf. Die COX-2-Inhibierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den Beispielen erläutert wurden, wurde nach den folgenden Methoden bestimmt.
    • a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Rekombinante COX-1 und COX-2 wurden hergestellt, wie es von Gierse et al., [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)] beschrieben wurde. Ein 2,0 kb-Fragment, das die codierende Region entweder von humanem oder murinem COX-1 oder humanem oder murinem COX-2 enthielt, wurde in die BamH1-Stelle des Baculovirus-Transfervektor pVL1393 (Invitrogen) cloniert um die Baculovirus-Transfervektoren für COX-1 und COX-2 in einer Art, die dem Verfahren von D. R. O'Reilly et al. entspricht (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)) zu erzeugen. Rekombinante Baculoviren wurden isoliert, indem 4 ug Baculovirus- Transfervektor-DNA in Insektenzellen SF9 (2 · 10&sup8;) zusammen mit 200 ng linearisierter Baculovirusplasmid-DNA durch das Calicumphosphatverfahren transfiziert wurden. Siehe M. D. Summers und G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas, Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante Viren wurden durch drei Zyklen der Plaque-Reinigung gereinigt, und es wurden Stammlösungen mit hohem Titer (10&sup7;-10&sup8; Pbe/ml) hergestellt. Zur Herstellung in großem Maßstab wurden Insektenzellen SF9 in 10 l-Fermentatoren (0,5 · 10&sup6;/ml) mit der rekombinanten Baculovirus-Stammlösung infiziert, so dass die Infektionsmultiplizität 0,1 war. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert, und das Zellpellet wurde in Tris/Saccharose (50 mM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS), homogenisiert. Das Homogenat wurde bei 10.000 · g 30 Minuten zentrifugiert, und der resultierende Überstand wurde bei -80ºC gelagert, bevor er auf COX-Aktivität untersucht wurde.
    • b. Assay auf COX-1- und COX-2-Aktivität
  • Die COX-Aktivität wurde unter Verwendung eines ELISA als gebildetes PGE&sub2;/ug Protein/Zeit untersucht um das freigesetzte Prostaglandin nachzuweisen. CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, die das geeignete COX-Enzym enthielten, wurden in Kaliumphosphatpuffer (50 mmol, pH 8,0), enthaltend Epinephrin, Phenol und Häm, unter Zusatz von Arachidonsäure (10 uM) inkubiert. Die Verbindungen wurden vor dem Zusatz von Arachidonsäure für 10-20 Minuten mit dem Enzym vorinkubiert. Eine Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde nach 10 Minuten bei 37ºC/Raumtemperatur durch Transferieren von 40 ul Reaktionsgemisch in 140 ul ELISA-Puffer und 25 uM Indomethacin gestoppt. Das gebildete PGE&sub2; wurde durch Standard-ELISA-Technologie (Cayman Chemical) gemessen. Die Resultate sind in Tabelle II angegeben. TABELLE II TABELLE II (Forts.) TABELLE II (Forts.)
  • Biologische Paradigmen zur Untersuchung der Cytokin-hemmenden Aktivität dieser Verbindungen werden in WO9S/13067, veröffentlicht am 18. Mai 1995, gefunden.
  • Mit umfasst von der vorliegenden Erfindung wird eine Klasse pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen (bzw. Wirkstoffe) dieser Kombinationstherapie in Kombination mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hier zusammenfassend als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, wenn dies gewünscht wird, andere aktive Ingredientien, umfassen. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf einem beliebigen geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst ist, und in einer für die angestrebte Behandlung wirksamen Dosis verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen können z. B. oral, in travaskulär, intraperitoneal, subcutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine besondere Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, wobei z. B. Salzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger eingesetzt werden können.
  • Die Menge der therapeutisch wirksamen Verbindungen, die verabreicht werden, und der Dosierungsplan zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschileßlich dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand der Person, der Schwere der Krankheit, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und der besonderen verwendeten Verbindung ab, und kann somit in großem Umfang variieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg, und am günstigsten zwischen etwa 1 und 100 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, und am günstigsten zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis bis zu vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Im Fall von Psoriasis und anderen Haut-Krankheitsbildern kann es vorteilhaft sein, ein topisches Präparat von erfindungsgemäßen Verbindungen zwei- bis viermal täglich auf den betroffenen Bereich aufzutragen.
  • Bei Entzündungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Zubereitungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorium, das die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von z. B. 0,075 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-%, und am günstigsten 0,4 bis 15 Gew.-%, enthält, angewendet. Wenn die Wirkstoffe in einer Salbe formuliert werden, können die Wirkstoffe entweder mit einer paraffinischen oder mit einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Creme-Grundlage formuliert sein. Wenn dies gewünscht wird, kann die wässrige Phase der Cremebase z. B. mindestens 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, z. B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, enthalten. Die topische Formulierung kann auf Wunsch eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des aktiven Ingrediens durch die Haut oder anderer betroffener Bereiche verstärkt. Beispiele für solche dermalen Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxy und verwandte Analoga. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Eine topische Verabreichung wird vorzugsweise unter Verwendung eines Pflasters, entweder des Typ mit Reservoir und poröser Membran oder unter Verwendung einer festen Matrix, erreicht werden. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in das für den Wirkstoff permeable Pflaster, das mit der Haut oder Schleimheut des Empfängers in Kontakt ist, geleitet. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfänger ein kontrollierter und vorherbestimmter Fluss des Wirkstoffs verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran fungieren.
  • Die Ölphase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann in bekannter Weise von bekannten Ingredientien gebildet werden. Obgleich die Phase nur einen Emulgator umfassen kann, kann sie ein Gemisch aus mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett und einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Der Emulgator (die Emulgatoren) mit oder ohne Stabilisator(en) bildet (bilden) das sogenannte Emulgierwachs, das Wachs bildet mit dem Öl und dem Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölige, dispergierte Phase der Cremezubereitungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignet sind, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmononstearat und Natriumlaurylsulfat, und andere.
  • Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf der Erreichung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die gut verwendet werden können, in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen sehr gering ist. Die Creme sollte vorzugsweise ein nicht-fettendes, auswaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz, das keine Flecken bildet, sein um ein Lecken aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Geradkettige oder verzweigte mono- oder dibasische Alkylester, z. B. die Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristan, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat, oder ein Gemisch aus verzweigtkettigen Estern, können verwendet werden. Diese können in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften allein oder als Kombination eingesetzt werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, z. B. weißes Weichparaffin und/oder Flüssigparaffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung ins Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, wobei die aktiven Ingredientien in einem geeigneten Träger, speziell einem wässrigen Lösungsmittel, für die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert werden. Die antiinflammatorischen Wirkstoffe sind in solchen Formulierungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 10 Gew.-%, und insbesondere etwa 1,5 Gew.-%, enthalten.
  • Für therapeutische Zwecke werden die Wirkstoffe dieser Kombinationserfindung normalerweise mit einem oder mehreren Adjuvantien, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Bei Verabreichung per os könnendie Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalgenat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für eine zweckdienliche Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion eines Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt wird, enthalten. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in Form wässriger oder nicht-wässriger, isotonischer, steriler Injektionslösungen oder - suspensionen sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten, die einen oder mehrere der genannten Träger oder Verdünnungsmittel haben, zur Verwendung in den Formulierungen zur oralen Verabreichung hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungsmodi sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt.
  • Obgleich die vorliegende Erfindung bezüglich spezifischer Ausführungsformen beschrieben wurde, sollen die Details dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen gelten.

Claims (7)

1. Substituiertes Isoxazol, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Ethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Isopropyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Butyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
4-[5-Isobutyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Cyclohexyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Neopentyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Cyclohexylmethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-(4-Chlorphenyl)methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Chlormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure,
4-[5-Propyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonsäure,
4-[5-Methoxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-(3-Hydroxypropyl)-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)- isoxazol-5-yl]propansäure,
4-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(4-Fluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(3-Fluor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-(3-(3-Chlor-4-methylphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Methyl-3-(3-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Methyl-3-(4-pyridyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
5-Methyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol,
[3-[3-Fluor-4-methoxyphenyl]-4-[4-methylsulfonyl)phenyl]isoxazol-5-yl]essigsäure,
3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-5-methyl-4-[4-methylsulfonylphenyl]isoxazol,
[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]essigsäure,
4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]carbonsäure,
4-[5-Hydroxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Phenyl-3-propylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Ethyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Butyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Methyl-5-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylisoxazol,
4-[3-Methyl-4-phenylisoxazol-5-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Methyl-5-(3-chlorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Hydroxymethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-(4-Aminosulfonyl)-5-phenylisoxazol-3-essigsäure,
3-Methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol,
4-[3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-5-phenylisoxazol- 4-yl]benzolsulfonamid,
3-Ethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenylisoxazol,
4-[3-Ethyl-5-(4-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Ethyl-5-(3-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Ethyl-5-(3-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-Ethyl-5-(2-fluorphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]-3- methylbutan-1-säure,
[[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]essigsäure,
4-[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]]-3-phenylisoxazol-5- yl]butan-säure,
4-[5-Cyano-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Chlor-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Trifluormethansulfonoxy-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Methyl-4-phenylisoxazol-3-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(3,5-Difluorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(4-Bromphenyl)-5-methylisoxazol-4-y]benzolsulfonamid,
4-(5-Difluormethyl-3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)isoxazol-4- yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Difluormethyl-3-(4-methoxyphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[5-Difluormethyl-3-(4-methylphenyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol,
4-[3-(3-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
4-[3-(3,4-Difluormethyl)-5-methylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid,
Methyl-4-[[4-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5- yl]methoxy]benzoat,
4-[(4-[4-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-phenylisoxazol-5-yl]methoxy]benzoesäure,
4-[3-Phenyl-5-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Isoxazol nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-Methyl-3- phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Isoxazol nach Anspruch 1, nämlich 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines substiturieten Isoxazols nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
5. Verwendung eines substituierten Isoxazols nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Entzündung oder einer mit Entzündung assoziierten Krankheit.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die mit Entzündung assoziierte Krankheit Arthritis, Schmerz oder Fieber ist.
7. Verfahren zur Herstellung von 4-[5-Methyl-3- phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die folgenden Stufen:
(i) Umsetzung von Desoxybenzoin mit Hydroxylamin unter Bildung von Desoxybenzoinketooxim;
(ii) Umsetzung des Desoxybenzoinketooxims, erhalten bei der Stufe (i), zuerst mit n-Butyllithium und dann mit Essigsäureanhydrid, wobei nach der üblichen Aufarbeitung und Reinigung 3,4-Diphenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5-methylisoxazol erhalten wird;
(iii) Umsetzung des 3,4-Diphenyl-4-hydrido-5-hydroxy-5- methylisoxazols, erhalten bei der Stufe (ii), mit Chlorsulfonsäure und nach dem üblichen Abschrecken Behandlung der organischen Phase mit einer gesättigten Ammoniumhydroxidlösung, wobei 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid erhalten wird.
DE69623444T 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung Expired - Lifetime DE69623444T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38768095A 1995-02-13 1995-02-13
US08/473,884 US5633272A (en) 1995-02-13 1995-06-07 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
PCT/US1996/001869 WO1996025405A1 (en) 1995-02-13 1996-02-12 Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69623444D1 DE69623444D1 (de) 2002-10-10
DE69623444T2 true DE69623444T2 (de) 2003-06-05

Family

ID=27011981

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2003199017 Pending DE10399017I1 (de) 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur Behandlung von entzuendung
DE1996623444 Active DE10399017I2 (de) 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur behandlung von Entzündung
DE69623444T Expired - Lifetime DE69623444T2 (de) 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2003199017 Pending DE10399017I1 (de) 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur Behandlung von entzuendung
DE1996623444 Active DE10399017I2 (de) 1995-02-13 1996-02-12 Substituierte isoxazole zur behandlung von Entzündung

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5859257A (de)
EP (1) EP0809636B1 (de)
JP (2) JP3267300B2 (de)
CN (2) CN1107058C (de)
AT (1) ATE223390T1 (de)
AU (1) AU699593B2 (de)
BR (1) BR9607035A (de)
CA (1) CA2212836C (de)
CZ (1) CZ293211B6 (de)
DE (3) DE10399017I1 (de)
DK (1) DK0809636T3 (de)
ES (1) ES2183935T3 (de)
FI (1) FI120736B (de)
HK (1) HK1058004A1 (de)
LU (1) LU91024I2 (de)
NL (1) NL300128I2 (de)
NO (2) NO312066B1 (de)
NZ (2) NZ302586A (de)
PL (2) PL185544B1 (de)
PT (1) PT809636E (de)
RO (1) RO119946B1 (de)
RU (1) RU2200158C2 (de)
WO (1) WO1996025405A1 (de)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
WO1997029776A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
CN1205193C (zh) * 1996-08-14 2005-06-08 G·D·瑟尔公司 4－[5－甲基－3－苯基异噁唑－4－基]苯磺酰胺的晶型
RU2239429C2 (ru) 1996-10-15 2004-11-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Способ применения ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения и профилактики неоплазии
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
WO1998047509A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU8127298A (en) * 1997-07-09 1999-02-08 Nippon Soda Co., Ltd. Isoxazole compounds, process for the preparation thereof, and insecticides and acaricides
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
US6262098B1 (en) 1998-08-07 2001-07-17 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
JP2002522422A (ja) 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしてのピラゾール
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
PT1175214E (pt) * 1999-12-08 2005-04-29 Pharmacia Corp Composicoes de inibidor de ciclo-oxigenase-2 com um inicio rapido do seu efito terapeutico
KR100664479B1 (ko) * 1999-12-08 2007-01-04 파마시아 코포레이션 발데콕시브 조성물
CA2394232C (en) * 1999-12-22 2009-06-09 Subhash Desai Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2-inhibitor
CN100486573C (zh) 1999-12-23 2009-05-13 硝化医药股份有限公司 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途
JP2003531202A (ja) * 2000-04-25 2003-10-21 ファルマシア・コーポレーション ３，４−ジ（カルボシクリルまたはヘテロシクリル）チオフェンの位置選択的合成
AU2001275004A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-11 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
DE60129330T2 (de) 2000-07-20 2008-04-10 Lauras As Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
IN191090B (de) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
AU2002337804B2 (en) * 2001-10-02 2008-06-26 Pharmacia Corporation Method for preparing benzenesulfonyl compounds
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
AU2003207055A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel drugs for external use
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
CA2477923C (en) 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003221322A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-16 Sds Biotech K.K. Substituted isoxazole alkylamine derivative and agri- and horticultural fungicide
DK1492773T3 (da) * 2002-04-05 2009-04-14 Cadila Healthcare Ltd 4-(Heterocyclyl)-benzensulfoximin-forbindelser til behandling af inflammation
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
CN100360117C (zh) 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
WO2004002420A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2492391A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
EP1530467A2 (de) * 2002-07-17 2005-05-18 Warner-Lambert Company LLC Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend allosterische karbonsäure-inhibitor von matrix-metalloproteinase-13 und celecoxib oder valdecoxib
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR20070091049A (ko) 2002-12-13 2007-09-06 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7538126B2 (en) 2003-04-04 2009-05-26 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of valdecoxib
DK1534305T3 (da) 2003-05-07 2007-02-05 Osteologix As Behandling af brusk-/knoglelidelser med vandoplöselige strontiumsalte
CA2524610C (en) * 2003-05-07 2014-03-25 Osteologix A/S Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions
HUP0302219A2 (hu) * 2003-07-16 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
KR100544347B1 (ko) * 2003-12-11 2006-01-23 한국생명공학연구원 디아릴이소옥사졸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물
ITMI20040019A1 (it) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi
WO2005123701A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Pharmacia Corporation Method for the preparation of diarylisoxazole sulfonamide compounds and intermediates
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
JP5100126B2 (ja) 2004-12-28 2012-12-19 あすか製薬株式会社 ピリミジニルイソオキサゾール誘導体
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NL2000351C2 (nl) * 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
WO2008001929A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire
AU2007265965B2 (en) 2006-06-28 2012-03-08 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivative
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
DK2125021T3 (da) 2006-12-22 2011-09-19 Recordati Ireland Ltd Kombinationsterapi af sygdomme i de nedre urinveje med alfa2delta-ligander og NSAID'er
US20100111858A1 (en) * 2007-01-19 2010-05-06 Howard Carol P Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
KR101434706B1 (ko) 2007-02-16 2014-08-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 미립자 유성 현탁액을 포함하는 의약 조성물
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CN101820764B (zh) 2007-08-27 2014-06-04 海利空医疗公司 治疗用异噁唑化合物
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
TWI365071B (en) * 2008-02-26 2012-06-01 Univ Kaohsiung Medical Isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009132172A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Vgx Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline compounds and their use to suppress inflammation or treat inflammatory disease
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20110082145A (ko) * 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
WO2012098400A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103172583A (zh) * 2013-03-07 2013-06-26 深圳市资福药业有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
CN104193694B (zh) * 2014-09-19 2016-08-24 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备帕瑞昔布钠中间体的方法
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2018136792A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor
CN108129411A (zh) * 2017-12-28 2018-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法
CN109970673B (zh) * 2017-12-28 2021-02-19 北京康派森医药科技有限公司 帕瑞昔布钠杂质的制备方法
RU2684322C1 (ru) * 2017-12-29 2019-04-08 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN110357824A (zh) * 2019-06-10 2019-10-22 中山大学 [3,5-二取代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)]苯磺酸衍生物及制备方法和应用
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
JP2622887B2 (ja) * 1988-11-21 1997-06-25 大鵬薬品工業株式会社 イソキサゾール誘導体及びその製法
US5310926A (en) * 1990-01-24 1994-05-10 Taiho Pharmaceutical Co., Limited Process for producing isoxazole derivatives
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
JP2838233B2 (ja) * 1990-11-08 1998-12-16 大鵬薬品工業株式会社 ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体
AU658629B2 (en) * 1991-05-01 1995-04-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative and salt thereof
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
WO1994017059A1 (en) * 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
AU6115794A (en) * 1993-03-02 1994-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Isoxazole derivative
DE4314966A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte Isoxazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
GB9324244D0 (en) * 1993-11-25 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AU699593B2 (en) 1998-12-10
BR9607035A (pt) 1997-11-04
ES2183935T3 (es) 2003-04-01
NL300128I2 (nl) 2003-09-01
FI973292A (fi) 1997-10-10
CZ254697A3 (cs) 1998-01-14
NZ336369A (en) 2005-04-29
PL185544B1 (pl) 2003-05-30
PT809636E (pt) 2002-12-31
NZ302586A (en) 1999-08-30
CA2212836C (en) 2003-08-12
NO2003005I2 (no) 2007-12-11
CN1107058C (zh) 2003-04-30
CN1181075A (zh) 1998-05-06
CA2212836A1 (en) 1996-08-22
PL321814A1 (en) 1997-12-22
RU2200158C2 (ru) 2003-03-10
WO1996025405A1 (en) 1996-08-22
NO973711D0 (no) 1997-08-12
EP0809636B1 (de) 2002-09-04
CN1442139A (zh) 2003-09-17
AU4867196A (en) 1996-09-04
NL300128I1 (nl) 2003-07-01
US5859257A (en) 1999-01-12
FI120736B (fi) 2010-02-15
JP2002179656A (ja) 2002-06-26
CZ293211B6 (cs) 2004-03-17
FI973292A0 (fi) 1997-08-11
PL185510B1 (pl) 2003-05-30
RO119946B1 (ro) 2005-06-30
DE10399017I1 (de) 2012-05-16
DE69623444D1 (de) 2002-10-10
LU91024I2 (fr) 2003-08-04
HK1058004A1 (en) 2004-04-30
DE10399017I2 (de) 2006-04-27
ATE223390T1 (de) 2002-09-15
EP0809636A1 (de) 1997-12-03
JP3267300B2 (ja) 2002-03-18
CN1214790C (zh) 2005-08-17
NO312066B1 (no) 2002-03-11
NO973711L (no) 1997-10-06
US5985902A (en) 1999-11-16
JPH11503722A (ja) 1999-03-30
DK0809636T3 (da) 2003-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69623444T2 (de) Substituierte isoxazole zur behandlung von entzündung
KR100340771B1 (ko) 염증치료용 치환 이소옥사졸
DE69528274T2 (de) 4,5-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzundungen
DE69622894T2 (de) Substituierte Sulfonylphenylheterocyclen als Cyclooxygenase-2 und 5- Lipoxygenase Inhibitoren
DE69611354T2 (de) 2,3-substituierte pyridine zur behandlung von entzündung
DE69431056T2 (de) Substituierte oxazolyl-derivate zur behandlung von entzündungen
DE69725171T2 (de) Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
DE69608096T2 (de) 3,4-diarryl substituierte pyridine zur behandlung von entzündungen
JP4049307B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての置換ベンゼンスルホンアミド誘導体
DE69517333T2 (de) Substituierte biphenyl-verbindungen zur behandlung von entzündung
EP0825989A1 (de) Substituierte oxazole zur behandlung von entzündung
DE69618820T2 (de) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren
JP2001139575A (ja) 新規ピラゾロピリジン誘導体
DE69509223T2 (de) Substituierte spiroverbindungen zur behandlung von entzündungen
US6090834A (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
TW449587B (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation