SK12672001A3 - Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku - Google Patents

Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku Download PDF

Info

Publication number
SK12672001A3
SK12672001A3 SK1267-2001A SK12672001A SK12672001A3 SK 12672001 A3 SK12672001 A3 SK 12672001A3 SK 12672001 A SK12672001 A SK 12672001A SK 12672001 A3 SK12672001 A3 SK 12672001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pat
composition
particle size
drug
inhibitor
Prior art date
Application number
SK1267-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Tugrul T. Kararli
Mark J. Kontny
Subhash Desai
Michael J. Hageman
Royal J. Haskell
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46125549&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK12672001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of SK12672001A3 publication Critical patent/SK12672001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Description

Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka perorálne podávateľných farmaceutických zložení obsahujúcich selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 ako účinnú látku, postupov na prípravu takýchto zložení, spôsobov liečby porúch sprostredkovaných cyklooxygenázou -2 obsahujúcich perorálne podávanie takýchto zložení nejakému subjektu a používania takýchto zložení pri výrobe liekov.
Doterajší stav techniky
Bolo zaznamenaných veľa zlúčenín, ktoré majú terapeuticky a/alebo profylaktický výhodné účinky selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 (COX-2) a boli odhalené ako funkčné pri liečbe alebo prevencii špecifických porúch sprostredkovaných COX2, alebo takýchto porúch vo všeobecnosti. Medzi takýmito zlúčeninami je veľký počet substituovaných pyrazolyl benzensulfonamidov , ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,760,068 Talley et al., vrátane napr. zlúčeniny 4-[5-(4-metylfenyl)-3(trifluorometyl)-1H-pyrazol-1-yl] benzensulfonamidu, v tomto dokumente uvádzaný aj ako celecóxib (I) a zlúčeniny 4-[5-(3-fluoro-4-metoxyfenyl)-3-difluorometyl)-1Hpyrazol-1-yl]benzensulfonamidu , v tomto dokumente uvádzaný aj ako deracoxib (II).
CF,H (I)
Medzi ostatné zlúčeniny, o ktorých bolo hlásené, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický výhodné účinky selektívneho inhibitora COX-2 , patria substituované isoxazolyl benzensulfonamidy , ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,633,272 Talley et al., vrátane zlúčeniny 4-[5-metyl-3-fenylisoxazol-4-yl] benzensulfonamidu, v tomto dokumente uvádzaný aj ako valdecoxib (III).
profylaktický výhodné účinky selektívneho inhibitora COX-2 , sú substituované (metylsulfonyl)fenyl furanony , ako sú zaznamenané v U.S. patente č. 5,474,995 Ducharme et a., vrátane zlúčeniny 3-fenyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-on, v tomto dokumente uvádzaný aj ako rofecoxib (IV).
furanonov, o ktorých sa hovorí, že sú výhodné selektívne inhibičné liečiva COX-2, vrátane 3-(1-cyklopropylmetoxy-)5,5-dimetyl-4[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu a 3-(1-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu.
U.S. patent č. 5,861,419 Dube et al. odhaľuje substituované pyridíny, o ktorých sa hovorí, že sú výhodné selektívne inhibičné liečiva COX-2, vrátane napr. zlúčeniny 5chloro-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl) pyridinu (V).
•V’x/ - ζΌφ Λ3 B
ij
H,cr (V)
Prihláška Európskeho patentu č. 0 863 134 odhaľuje zlúčeninu 2-(3,5-
difluorofenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopentén-1-on , o ktorej sa hovorí, že je výhodná ako selektívne inhibičné liečivo COX-2.
U.S. patent č. 6,034,256 odhaľuje sériu benzopyranov, o ktorých sa hovorí, že sú výhodnými selektívnymi inhibičnými liečivami COX-2, vrátane zlúčeniny kyseliny (S)6,8-dichloro-2-(trifluorometyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylovej (VI).
Veľa selektívnych inhibičných liečiv COX-2, vrátane celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu a rofecoxibu je hydrofobných a má slabú rozpustnosť vo vode. Toto predstavovalo praktické obtiaže pri zložení takýchto farmaceutických prípravkov na perorálne podávanie, obzvlášť vtedy, ak chceme alebo požadujeme, aby nastal rýchly terapeutický účinok.
Pre ilustráciu, toto zloženie celecoxibu pre účinné perorálne podávanie nejakému subjektu bolo doteraz komplikované z dôvodu špecifických fyzikálnych a chemických vlastností celecoxibu, obzvlášť jeho slabej rozpustnosti a faktorov spojených s jeho kryštalickou štruktúrou, vrátane kohéznosti, nízkej sypnej hmotnosti a slabej lisovateľnosti. Celecoxib je mimoriadne nerozpustný vo vodnom médiu. Neformulovaný celecoxib nie je pri perorálnom podávaní, napr. vo forme kapsule, okamžite rozpustený a rozptýlený pre rýchlu absorpciu v tráviacom trakte. Okrem toho, neformulovaný celecoxib , ktorý má kryštalickú morfológiu s tendenciou vytvárať dlhé kohézne ihly, zvyčajne splynie po lisovaní v tabletovacej matrici do monolitnej masy. Dokonca aj pri homogenizovaní s ostatnými substanciami majú kryštály celecoxibu tendenciu oddeľovať sa od ostatných substancií a aglomerovať počas miešania zloženia , čo vedie k nejednotné homogenizovanému zloženiu obsahujúcemu nežiadúco veľké agregáty celecoxibu. Preto je obtiažne pripraviť farmaceutické zloženie obsahujúce celecoxib, ktoré má požadovanú homogenitu. Ďalej počas prípravy zložení celecoxibu narazíme na problémy pri manipulácii, ktoré vznikajú napr. z dôvodu nízkej sypnej hmotnosti. Na základe toho existuje potreba vyriešenia mnohých problémov spojených s prípravou zložení a liekových foriem obsahujúcich celecoxib, obzvlášť perorálne podávateľných dávok.
Ďalej existuje špeciálna potreba na perorálne podávateľné zloženia selektívnych inhibičných liečiv COX-2 so slabou rozpustnosťou vo vode, vrátane celecoxibu. Takéto zloženia poskytujú rýchlejší nástup terapeutického účinku ako to je v prípade zhodných neformulovaných farmaceutických prípravkov alebo známych zložení týchto farmaceutických prípravkov. Do tej miery, že rýchly nástup terapeutického účinku sa týka farmakokinetických parametrov , ako napr. vysokej maximálnej koncentrácie tohto lieku v krvnom sére ( Cmax) a krátkeho času od perorálneho podania po dosiahnutie takejto maximálnej koncentrácie v krvnom sére (Tmax), existuje mimoriadna potreba pre perorálne podávateľné zloženia selektívnych inhibičných liečiv COX-2 s nízkou rozpustnosťou vo vode, vrátane celecoxibu, aby takéto zloženia poskytovali vyššiu Cmax a/alebo rýchlejší Tmax ako zhodné neformulované farmaceutické prípravky ' alebo známe zloženia týchto farmaceutických prípravkov.
Ako je ďalej uvedené, liečba selektívnymi inhibičnými liečivami COX-2 , vrátane celecoxibu, je indikovaná alebo potenciálne indikovaná vo veľmi širokej škále stavov a porúch sprostredkovaných COX-2. Bolo by vhodné poskytnúť zloženia vykazujúce farmakokinetiku zodpovedajúcu rýchlemu nástupu farmaceutického účinku, najmä pri liečbe akútnych porúch, kde chceme alebo požadujeme rýchlu úľavu od bolesti alebo iných príznakov.
Takéto zloženia by predstavovali významný pokrok pri liečbe stavov a porúch sprostredkovaných COX-2.
Selektívne inhibičné liečiva COX-2 vrátane celecoxibu, ktoré majú slabú rozpustnosť vo vode, sa najlepšie formulujú v pevnej časticovej forme. Jednotlivé alebo primárne častice tohto liečiva sa môžu rozptýliť v tekutom médiu, ako pri formulácii suspenzie, alebo môžu byť agregované ,čím sa vytvoria sekundárne častice alebo granule, ktoré môžu byť kapslované a dávať tak liekovú formu kapsúl, alebo lisované, alebo razené , aby dávali liekovú formu tabliet.
Je známych veľa postupov na prípravu liekových zložení, ktoré majú primárnu veľkosť častíc v požadovanom rozsahu, alebo majú požadovanú strednú veľkosť častíc, alebo majú distribúciu veľkosti častíc charakterizovanú parametrom D90, ktorý tu je definovaný ako lineárna miera priemeru s takou hodnotou, že 90% váhy častíc v tomto zložení je v najdlhšom priemere častíc menších ako tento priemer. Ostatné parametre veľkosti častíc použité v tomto zložení sú definované podobným spôsobom; napr. parametre Di0 , D2s a D50 týkajúce sa lineárnych mier priemeru, ktorý má hodnoty ako napr. 10%, 25% a 50%, sú váhovo menšie ako tento priemer.
Kvôli zhode s predchádzajúcimi zverejneniami sú pojmy „ mikročastica a „nanočastica“ definované v tomto dokumente tak, ako to je uvedené v U.S. patente č. 5,384,124 Courteille et al. a týkajú sa častíc, ktoré majú jednotlivo priemer od asi 1 pm do asi 2000 pm a priemer menší ako asi 1 pm ( 1 000 nm). Príprava mikročastíc a nanočastíc sa podľa U.S. patentu č. 5,384,124 „používa hlavne na retardovanie rozpustenia účinných zložiek “. Ale U.S. patent č. 5,145,684 Liversidge et al. odhaľuje nanočasticové zloženia , o ktorých sa tvrdí, že poskytujú „ nečakane vysokú biodostupnosť „ liečiv, obzvlášť liečiv s nízkou rozpustnosťou v tekutom médiu ako je napr. voda. Medzinárodné zverejnenie č. WO 93/25190 poskytuje farmakokinetické údaje zo štúdie potkanov, v ktorej sa hovorí o vyššej zrejmej miere absorpcie z perorálneho podávania nanočasticovej ( priemerná veľkosť častíc 240-300 nm) ako z pérorálneho podávania mikročasticovej (rozsah veľkosti častíc 20-30 pm) disperzie naproxenu.
Sú známe mnohé postupy na prípravu nanočasticovýtíh zložení terapeutických látok. Bežne tieto postupy používajú mechanické spôsoby, ako mletie, aby sa znížila veľkosť častíc na nano rozsah (menej ako 1 pm), alebo aby sa vyzrážali nanočastice z roztoku.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu poskytuje vo vode slabo rozpustné selektívne inhibičné liečivo COX-2 oveľa rýchlejší nástup terapeutického účinku, ak , po perorálnom podaní zloženia obsahujúceho toto liečivo, toto liečivo vykazuje farmakokinetické vlastnosti vedúce k vyššej maximálnej koncentrácii krvného séra (Cmax) a/alebo kratšiemu času po podaní, aby sa dosiahol maximálny čas (Tmax). Predpokladá sa, že vyššia Cmax a kratší Tmax sa dosiahnu znížením veľkosti pevných častíc obsahujúcich toto liečivo tým, že podstatná váhová časť častíc má v najdlhšom rozmere častíc menší priemer ako asi 1 pm. Domnieva sa, bez zaväzovania sa teóriou, že vyššia Cmax a /alebo kratší Tmax vyplývajú z rýchlejšieho rozpadu liečiva, keď je veľkosť častíc znížená na menej ako asi 1 pm.
Na základe toho je tu poskytnuté farmaceutické zloženie obsahujúce jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje selektívne inhibičné liečivo COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode , v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je toto liečivo prítomné v pevných časticiach s veľkosťou častíc D90 asi od 0,01 do asi 200 pm, podstatná váhová časť častíc je menšia ako 1 pm, aby bola zabezpečená podstatne vyššia Cmax a/alebo podstatne kratší Tmax v porovnaní s iným podobným zložením, v ktorom je podstatná časť všetkých častíc väčšia ako 1 pm.
Je tu tiež poskytnuté farmaceutické zloženie obsahujúce jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje selektívne inhibičné liečivo COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode, v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je toto liečivo prítomné v pevných časticiach s veľkosťou častíc D90 asi od 0,01 do asi 200 pm a v ktorom je asi 25% až 100% váhy častíc menších ako 1pm.
Dávky obsahujúce toto zloženie môžu byť v samostatných pevných liekových formách ako tablety, pilulky, tvrdé a mäkké tobolky, lozenges, kapsule alebo pastilky; alebo toto zloženie môže byť vo forme v podstate homogénnej masy s dobrými tokovými vlastnosťami, ako je časticová alebo granulovaná pevná látka, alebo tekutá suspenzia, z ktorej sa dajú jednotlivé dávky odmerať.
Taktiež je poskytnutý spôsob liečby zdravotného stavu alebo poruchy u subjektu, u ktorého je indikovaná liečba inhibítorom COX-2, obsahujúca perorálne podávanie jednej alebo viacerých dávok zloženia tohto vynálezu raz alebo až asi šesť krát denne, prednostne raz alebo dva razy denne. Tento spôsob je výhodný najmä tam, kde je zdravotný stav alebo porucha sprevádzaná akútnymi bolesťami.
Ostatné znaky tohto vynálezu budú čiastočne zrejmé a čiastočne na ne bude poukázané ďalej.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 predstavuje údaje o veľkosti častíc pre disperzie celecoxibu D1 - D4 pripravené podľa Príkladu 1, merané Fraunhoferovou difrakciou.
Obrázok 2 predstavuje optické mikrografy vzoriek odobratých z disperzii D1 -D4 pri nepolarizovanom (ľavom) a polarizovanom (pravom) svetle.
Obrázok 3 predstavuje časový priebeh rozpustenia disperzií D1 - D4 in vitro.
Obrázok 4 predstavuje schématické znázornenie prístrojov použitých na vykonanie disolučného testu in vitro v Príklade 3.
Podrobný popis vynálezu
Selektívne inhibičné liečiva COX-2, pre ktoré je tento vynález výhodným, sú liečiva, ktoré potláčajú COX-2 na terapeuticky výhodný stupeň, pričom spôsobujú výrazne menšie potláčanie cyklooxygenázy-1 (COX-1) ako bežné nesteroidné protizápalové lieky (NSPZL).
Tento vynález sa týka hlavne selektívnych inhibičných liečiv COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode, najmä tých, ktoré majú rozpustnosť v destilovanej vode pri 25°C menšiu ako asi 10 g/l, prednostne nižšiu ako 1 g/l.
Pojem „ perorálne podávanie v tomto dokumente zahŕňa všetky formy podávania nejakej terapeutickej látky alebo jej zloženia nejakému subjektu, pri ktorom je táto látka alebo zloženie podané do úst tohto subjektu, či už je táto látka alebo zloženie prehltnuté alebo nie. Preto „perorálne podávanie“ zahŕňa podávanie do úst a pod jazyk, ako aj do pažeráka. Absorpcia tejto látky sa môže objaviť v hociktorej časti alebo častiach tráviaceho traktu, vrátane úst, pažeráka, žalúdka, dvanástnika, ilea a hrubého čreva.
Pojem „ perorálne podávateľný v tomto dokumente znamená vhodný na perorálne podávanie.
Pojem „dávkovaná lieková forma“ v tomto dokumente znamená časť farmaceutického zloženia, ktoré obsahuje nejaké množstvo terapeutickej látky, v tomto prípade selektívneho inhibičného liečiva COX-2 vhodného pre jedno perorálne podanie, ktoré poskytuje terapeutický účinok. Typicky jedna dávkovaná lieková forma , alebo malá pluralita ( až do asi 4) dávkovaných liekových foriem podaných ako jednotlivé perorálne podávanie, poskytuje dostatočné množstvo tejto látky, ktoré vedie k požadovanému účinku.
Pojem „ prítomný v pevných časticiach , ako to platí pre selektívne inhibičné liečivo COX-2, v tomto dokumente zahŕňa zloženia, v ktorých sa pevné častice skladajú hlavne z tohto liečiva a zloženia, v ktorých pevné častice obsahujú toto liečivo v úzkej zmesi s jednou alebo viacerými inými zložkami. Medzi tieto iné zložky môže patriť jedna alebo viacero terapeutických látok, ktoré sú iné ako selektívne inhibičné liečivo COX-2 a/alebo jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných pomocných látok.
Pojem „ pomocná látka“ znamená v tomto dokumente akúkoľvek substanciu, nie však samotnú terapeutickú látku, ktorá sa použije ako nosič alebo vehikulum na dodanie terapeutickej látky subjektu, alebo ktorá sa pridá do farmaceutického zloženia na zlepšenie jeho manipulácie, skladovania, rozpadu, rozptýlenia, rozpustenia, uvoľnenia .alebo na zlepšenie organoleptických vlastností, alebo na umožnenie, alebo uľahčenie vytvorenia jednej dávky tohto zloženia v samostatnej forme ako sú tobolky alebo tablety vhodné na perorálne podávanie. Medzi pomocné látky môžu patriť, pre názornosť, nie obmedzenie, plnivá, uvoľňovadlá, spojivá, adheziva, vlhčivá, kĺzavé látky, substancie pridané na maskovanie alebo pôsobenie proti nepríjemnej chuti alebo vôni, príchute, farbivá, vonné látky a substancie pridané na zlepšenie vzhľadu zloženia.
Pojem „ v podstate homogénny“ , pokiaľ ide o farmaceutické zloženie , ktoré obsahuje niekoľko zložiek , znamená, že tieto zložky sú dostatočne zmiešané tak, aby sa jednotlivé zložky nevyskytovali ako samostatné vrstvy a netvorili v tomto zložení koncentračné gradienty.
Zloženia tohto vynálezu obsahujú jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok . Každá dávka obsahuje selektívne inhibičné liečivo COX-2, pre ilustráciu celecoxib, v terapeuticky účinnom množstve, ktoré je prednostne od asi 10 mg do asi 1000 mg.
Rozumie sa, že terapeuticky účinné množstvo selektívneho inhibičného lieku COX-2 pre nejaký subjekt závisí, okrem iného, od telesnej váhy tohto subjektu. Ak je týmto liekom celecoxib a subjektom je dieťa alebo malé zviera ( napr. pes), napríklad množstvo celecoxibu , relatívne nízke v prednostnom rozsahu od asi 10 mg do asi 1000 mg, poskytne pravdepodobne koncentrácie v krvnom sére odpovedajúce terapeutickej účinnosti. Ak je subjektom dospelý človek alebo veľké zviera ( napr. kôň), dosiahnutie takýchto koncentrácií celecoxibu v krvnom sére si bude pravdepodobne vyžadovať dávky obsahujúce relatívne vyššie množstvo celecoxibu. U dospelého človeka je terapeuticky účinné množstvo celecoxibu v jednej dávke zloženia tohto vynálezu spravidla od asi 50 mg do asi 400 mg. Obzvlášť prednostné množstvá celecoxibu na jednu dávku sú od asi 100 mg do asi 200 mg, napr. od asi 100 mg do asi 200 mg.
Pre ostatné selektívne inhibičné liečiva COX-2 môže byť množstvo tohto liečiva v jednej dávke v rozsahu známom ako terapeuticky účinnom pre takéto liečiva. Prednostne je toto množstvo na jednu dávku v rozsahu poskytujúcom terapeutickú ekvivalenciu celecoxibu ako je uvedené hneď dolu.
Dávky celecoxibu v zloženiach tohto vynálezu spravidla obsahujú od asi 10 mg do asi 400 mg celecoxibu, napr. 10, 20, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 alebo 400 mg dávku celecoxibu. Prednostné dávky obsahujú od asi 25 mg do asi 400 mg celecoxibu. Prednostnejšie dávky obsahujú od asi 50 mg do asi 200 mg celecoxibu. Môže byť vybraná určitá dávka, ktorá bude prispôsobená požadovanej frekvencii podávania použitého k dosiahnutiu špecifikovanej dennej dávky. Množstvo tejto dávkovanej liekovej formy podávaného zloženia a dávkovacia schéma na liečenie stavu alebo poruchy , budú závisieť od mnohých faktorov, vrátane veku, váhy, pohlavia a zdravotného stavu subjektu, vážnosti stavu alebo poruchy, spôsobu a frekvencie podávania a od konkrétneho vybraného selektívneho inhibičného liečiva COX-2 , a preto sa môžu veľmi líšiť. Jedna alebo viacero dávok môže byť podávaných až asi šesťkrát denne. Predpokladá sa však, že pre väčšinu zámerov schéma podávania raz denne alebo dvakrát denne poskytuje požadovanú terapeutickú účinnosť.
Zloženie tohto vynálezu prednostne obsahuje od asi 1% do asi 95%, prednostne od asi 10% do asi 90%, prednostnejšie od asi 25% do asi 85% a najlepšie od asi 30% do asi 80% váhy selektívneho inhibičného liečiva COX-2, samostatného alebo v úzkej zmesi s jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Toto liečivo je aspoň čiastočne v nanočasticovej forme, t.j. vo forme pevných častíc s priemerom menším ako 1 pm v najdlhšom rozmere týchto častíc.
Účinky zníženia veľkosti častíc z mikročasticového rozsahu ( priemer je väčší ako pm ) na nanočasticový rozsah na farmakokinetické vlastnosti sú vo všeobecnosti nepredvídateľné pre akékoľvek konkrétne liečivo alebo triedu liečiv. Podľa tohto vynálezu na selektívne inhibičné liečiva COX-2 slabej rozpustnosti vo vode, vykazujú nanočasticové zloženia vyššiu Cmax a/alebo kratší Tmax ako majú mikročasticové zloženia. V jednom prevedení tohto vynálezu je preto váhové percento častíc, ktoré sú nanočasticami, postačujúce k poskytnutiu podstatne vyššej Cmax a/alebo podstatne kratšieho Tmax v porovnaní s komparatívnym zložením, v ktorom sú v podstate všetky častice väčšie ako 1 pm. Prednostne má zloženie tohto prevedenia postačujúce váhové percento nanočastíc, ktoré poskytuje podstatne kratší Tmax a prednostnejšie postačujúce váhové percento nanočastíc, ktoré poskytuje aj podstatne vyššiu Cmaxaj podstatne kratší Tmax ako komparatívne zloženie.
Pri perorálnom podávaní dospelému človeku nalačno, 100 mg dávka celecoxibu prednostne vykazuje Tmax kratší ako asi 90 minút, prednostnejšie kratší ako asi 60 minút a najlepšie kratší ako asi 45 minút a Cmax najmenej asi 100 ng/ml, prednostnejšie najmenej ako asi 200 ng/ml. Zloženie celecoxibu podľa tohto vynálezu spravidla poskytuje koncentráciu celecoxibu v krvnom sére najmenej asi 50 ng/ml do 30 minút od peroráineho podania; prednostné zloženia dosahujú takúto koncentráciu o asi 15 minút. Tento rýchly nárast koncentrácie v krvnom sére sa pripisuje rýchlemu nástupu terapeutického účinku dosiahnutého zloženiami tohto vynálezu.
U selektívnych inhibičných liečiv COX-2 , iných ako celecoxib, poskytujú prednostné zloženia minimálnu koncentráciu lieku v krvnom sére, ktorá sa terapeuticky rovná minimálnym koncentráciám celecoxibu uvedených hneď dolu.
V inom prevedení tohto vynálezu je selektívne inhibičné liečivo COX-2, pre ilustráciu celecoxib, prítomný v pevných časticiach .ktoré majú veľkosť častíc Dgo od asi 0,01 do asi 200 μιη, kde je asi od 25% do 100% váhy častíc nanočasticami. Tam, kde je váhové percento nanočastíc relatívne nízke, napr. od asi 25% do asi 50%, prednostne je veľkosť častíc Dg0 od asi 0,01 do asi 100 μιη, prednostnejšie od asi 0,01 do asi 75 pm , ešte prednostnejšie od asi 0,01 do asi 40 pm a najlepšie od asi 0,01 do asi 25 pm. Veľkosť častíc sa môže ustavične meniť cez nanočasticový a mikročasticový rozsah, alebo toto zloženie môže mať bimodálnu alebo multimodálnu distribúciu veľkosti častíc, s jedným súborom častíc, ktoré majú veľkosť častíc Dgo menšiu ako 1 pm a druhý súbor častíc má veľkosť častíc Dgo podstatne väčšiu ako 1 pm. Vo všeobecnosti je uprednostňované, aby najmenej 50% váhy, a obzvlášť prednostne najmenej asi 75% váhy častíc boli nanočastice.
V jednom prevedení sú v podstate všetky častice menšie ako 1 pm, t.j. váhové percento nanočastíc je 100% , alebo takmer 100%.
Primárne častice, vytvorené napr. mletím alebo drtením, alebo vyzrážaním z roztoku, môžu aglomerovať , aby vytvorili sekundárne agregátové častice. Pojem „veľkosť častíc použitý v tomto dokumente sa týka veľkosti primárnych častíc v najdlhšom rozmere , pokým to kontext nebude vyžadovať ináč.
V prednostnom prevedení má zloženie tohto vynálezu priemernú váhovú veľkosť častíc od asi 100 nm do asi 1000 nm, prednostnejšie od asi 100 nm do asi 900 nm, napr. od asi 200 nm do asi 400 nm, alebo od asi 500 nm do asi 900 nm. Toto liečivo môže byť v nanočasticiach v kryštalickej alebo amorfnej forme. Postupy na prípravu nanočastíc, medzi ktoré patrí mletie alebo drtenie, spravidla poskytujú toto liečivo v kryštalickej forme, zatiaľ čo postupy, medzi ktoré patrí vyzrážanie z roztoku, veľmi často, ale nie vždy, poskytujú liečivo čiastočne alebo úplne v amorfnej forme.
Zloženia tohto vynálezu obsahujú selektívne inhibičné liečivo COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode, napr. celecoxib, čiastočne alebo úplne v nanočasticovej forme popísanej hore, podľa voľby spolu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami vybranými z plnív, uvoľňovadiel, spojív, vlhčív a klzavých látok. V jednom prevedení majú nanočastice obsahujúce liečivo povrchový modifikátor .ktorý je absorbovaný na ich povrchu. V inom prevedení sú nanočastice tohto liečiva obsiahnuté v matrixe vytvorenom polymérom. Prednostne je aspoň jedna z pomocných látok vo vode rozpustné plnivo alebo vlhčivo. Takéto vo vode rozpustné plnivo alebo vlhčivo pomáha pri rozptýlení a rozpustení liečiva po požití zloženia tohto vynálezu. Prednostne je prítomné aj vo vode rozpustné plnivo, aj vlhčivo.
Zloženie tohto vynálezu môže byť v podstate homogénnou masou s dobrými tokovými vlastnosťami, ako napr. pevná látka zložená z častíc alebo granúl, alebo tekutina, alebo môže byť vo forme samostatných foriem ako napr. tobolky alebo tablety, z ktorých každá obsahuje jednu dávku..
V zložení, ktoré je v podstate homogénnou masou s dobrými tokovými vlastnosťami sa jednotlivé dávky dajú odmerať pomocou odmernej pomôcky ako je lyžička alebo uzáver. Medzi vhodné tečúce masy s dobrými tokovými vlastnosťami patria, ale neobmedzuje sa na ne, prášky a granule. Masou s dobrými tokovými vlastnosťami môže byť taktiež suspenzia, v ktorej je liečivo v pevnej časticovej fáze rozptýlené v tekutej fáze, najlepšie vo vodnej fáze. Aspoň časť časticovej fázy je nanočastica. Pri príprave takejto suspenzie je pravdepodobne prospešné používať ako vlhčivo napr. polysorbát 80 alebo podobnú látku. Suspenzia sa môže pripraviť rozptýlením liečiva vo forme nanočastíc , alebo čiastočne vo forme nanočastíc, v tekutej fáze; alebo liečivo môže byť vyzrážané z roztoku v rozpúšťadle ako je alkohol, najlepšie etanol. Vodná fáza prednostne obsahuje chuťovo príjemné vehikulum ako vodu, sirup alebo ovocnú šťavu, napríklad jablkovú šťavu.
Selektívne inhibičné liečivo COX-2 môže byť hociktoré takéto liečivo známe v tomto odbore, vrátane ale neobmedzujúc sa na zlúčeniny odhalené v dolu uvedených patentoch a zverejneniach, z ktorých každý je jednotlivo zapísaný v tomto dokumente spolu s odkazom.
U.S. patent č. 5, 344,991 Reitz & Li.
U.S. patent č. 5, 380, 738 Norman et.al.
U.S. patent č. 5, 393, 700 Reitz et.al.
U.S. patent č. 5, 401, 765 Lee.
U.S. patent č. 5,418, 254 Huang & Reitz.
U.S. patent č. 5, 420, 343 Koszyk & Weier
U.S. patent č. 5, 434, 178 Talley & Rogier.
U.S. patent č. 5, 436, 265 Black et.al.
Hore citovaný U.S. patent č. 5,466, 823.
U.S. patent č. 5, 474, 995 Ducharme et.al.
U.S. patent č. 5, 475, 018 Lee & Bertenshaw.
U.S. patent č. 5, 486, 534 Lee et.al.
U.S. patent č. 5, 510, 368 Lau et.al.
U.S. patent č. 5, 521, 213 Prasit et.al.
U.S. patent č. 5, 536, 752 Ducharme et.al.
U.S. patent č. 5, 543, 297 Cromlish et.al.
U.S. patent č. 5, 547, 975 Talley et.al.
U.S. patent č. 5, 550,142 Ducharme et.al.
U.S. patent č. 5, 552, 422 Gauthier et.al.
U.S. patent č. 5, 585, 504 Desmond et.al.
U.S. patent č. 5, 593, 992 Adams et.al.
U.S. patent č. 5, 596, 008 Lee.
U.S. patent č. 5, 604, 253 Lau et.al.
U.S. patent č. 5, 604, 260 Guay & Li.
U.S. patent č. 5, 616, 458 Lipský et.al.
U.S. patent č. 5, 616, 601 Khanna et.al. U.S. patent č. 5, 620, 999 Weier et.al. Hore citovaný U.S. patent č. 5, 633, 272.
U.S. patent č. 5, 639, U.S. patent č. 5, 643, U.S. patent č. 5, 658, U.S. patent č. 5, 668, U.S. patent č. 5, 670, U.S. patent č. 5, 677, U.S. patent č. 5, 681, U.S. patent č. 5, 686, U.S. patent č. 5, 686, U.S. patent č. 5, 696, U.S. patent č. 5, 710, U.S. patent č. 5, 716, U.S. patent č. 5, 723, U.S. patent č. 5, 739, U.S. patent č. 5, 741, U.S. patent č. 5, 756, U.S. patent č. 5, 756, U.S. patent č. 5, 776, U.S. patent č. 5, 783, U.S. patent č. 5, 789, U.S. patent č. 5, 807, U.S. patent č. 5, 817, U.S. patent č. 5, 830, U.S. patent č. 5, 849, U.S. patent č. 5, 859, U.S. patent č. 5, 861, U.S. patent č. 5, 866, U.S. patent č. 5, 869, U.S. patent č. 5, 869, U.S. patent č. 5, 883, U.S. patent č. 5, 892,
780 Lau et.al.
933 Talley et.al.
903 Adams et.al.
161 Talley et.al.
510 Huang & Reitz. 318 Lau.
842 Dellaria & Gane. 460 Nicolai et.al.
470 Weier et.al.
143 Talley et.al.
140 Ducharme et.al. 955 Adams et.al.
485 GOngôr & Teulon. 166 Reitz et.al.
798 Lazer et.al.
499 Adams et.al.
529 Isakson & Talley. 967 Kreft et.al. .
597 Beers & Wachter. 413 Black et.al.
873 Nicolai & Teulon. 700 Dube et.al.
911 Failli et.al.
943 Atkinson & Wang. 036 Sartori et.al.
419 Dube et.al.
596 Sartori & Teulon. 524 Failli.
660 Adams et.al.
2Q7 Rossen et.al.
053 Zhi et.al.
U.S. patent č. 5, 922, 742 Black et.al.
U.S. patent č. 5, 929, 076 Adams & Garigipati.
U.S. patent č. 5, 932, 598 Talley et.al.
U.S. patent č. 5, 935, 990 Khanna et.al.
U.S. patent č. 5, 945, 539 Haruta et.al.
U.S. patent č. 5, 958, 978 Yamazaki et.al.
U.S. patent č. 5, 968, 958 Guay et.al.
U.S. patent č. 5, 972, 950 Nicolaí & Teulon.
U.S. patent č. 5, 973, 191 Marnett & Kalgutkar.
U.S. patent 6. 5, 981, 576 Belley et.al.
U.S. patent č. 5, 994, 381 Haruta et.al.
U.S. patent č. 6, 002, 014 Haruta et.al.
U.S. patent č. 6, 004, 960 Li et.al.
U.S. patent č. 6, 005, 000 Holler et.al.
U.S. patent č. 6, 020, 343 Belley et.al.
U.S. patent č. 6, 020, 347 DeLaszlo & Hagmann.
U.S. patent č. 6, 034, 256 Carter et.al.
U.S. patent č. 6, 040, 31.9 Corley et.al.
U.S. patent č. 6, 040, 450 Davies et.al.
U.S. patent č. 6, 046, 208 Adams et.al.
U.S. patent č. 6, 046, 217 Friesen et.al.
U.S. patent č. 6, 057, 319 Black et.al.
U.S. patent č. 6, 063, 804 De Nanteuil et.al.
U.S. patent č. 6, 063, 807 Chabrier de Lassauniere & Broquet. U.S. patent č. 6, 071, 954 LeBlanc et.al.
U.S. patent č. 6, 077, 868 Cook et.al.
U.S. patent č. 6, 077, 869 Sui & Wachter.
U.S. patent č. 6, 083, 969 Ferro et.al.
U.S. patent č. 6, 096, 753 Spohr et.al.
U.S. patent č. 6, 133, 292 Wang et.al.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 94/15932. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/19469. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/26921. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/31509.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/36623. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/38418. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/03953. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/10840. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/13755. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/13767. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/25048. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/30030. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/34882.
I
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/46524. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/04527. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/06708. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/07425. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/17292. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/21195. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/22457. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/32732. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/41516. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/43966. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/45294. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/47871. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/01130. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/01131. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/01452. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/01455. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/10331. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/10332. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/11605. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/12930. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/14195. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/14205. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/15505. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/23087. Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/24404.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/25695.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/35130.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/61016.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/61436.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/62884.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/64415.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/01380.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/01380.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/08024.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/10993.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/13484.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/18741.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/18753.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/23426.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/24719.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/26216.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/31072.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/40087.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/56348.
Európska prihláška patentu č. 0 799 823.
Európska prihláška patentu č. 0 846 689.
Európska prihláška patentu č. 0 863 134.
Európska prihláška patentu č. 0 985 666.
Zloženia tohto vynálezu sú obzvlášť výhodné pre zlúčeniny , ktoré majú vzorec (VI):
(VI)
V ktorom je R3 metylová alebo aminová skupina, R4 je vodík alebo alkylová alebo alkoxylová skupina, X je N alebo CR5 kde R5 je vodík alebo halogén a Y a Z sú nezávislé atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy 5- až 6-členného prstenca, ktorý nie je substituovaný, alebo je substituovaný v jednej alebo viacerých pozíciách oxo, halo, metyl alebo halometylovými skupinami. Prednostné 5- až 6členné prstence sú prstence cyklopentenonu, furanonu, metylpyrazolu, izoxazolu a pyridínu, substituované len v jednej pozícii.
Pre ilustráciu, zloženia tohto vynálezu sú vhodné pre celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chloro-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl) pyridín, 2-(3,5-difluorofenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-on a kyselinu (S)-6,8dichlóro-2-(trifluorometyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylovú , špecifickejšie pre celecoxib a valdecoxib a obzvlášť pre celecoxib.
Tento vynález je demonštrovaný v tomto dokumente so špecifickým odkazom na celecoxib a chápe sa, že akákoľvek iná zlúčenina selektívneho inhibítora COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode, môže byť v zloženiach popísaných v tomto dokumente, ak to chceme, substituovaná celá alebo čiastočne na celecoxib.
Zloženia tohto vynálezu sú výhodné pri liečbe a prevencii širokej škály porúch sprostredkovaných COX-2, vrátane ale neobmedzujúc sa na poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Takéto zloženia sú obzvlášť výhodné ako protizápalové látky, ako napr. pri liečbe artritídy a majú dodatočnú výhodu, že majú výrazne menej škodlivých vedľajších účinkov ako majú zloženia bežných nesteroidných protizápalových liekov (NSPZL), ktorým chýba selektivita pre COX-2 nad COX-1. Zloženia tohto vynálezu v porovnaní s bežnými NSPZL obzvlášť znížili potenciál gastrointestinálnej toxicity a gastrointestinálneho dráždenia, vrátane hornej gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania, znížili potenciál vedľajších renálnych účinkov, ako je napr. zníženie renálnej funkcie vedúce k zadržiavaniu tekutiny a aktivácii hypertenzie, znížili účinok na krvácavosť vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek a možno zníženej schopnosti vyvolať astmatické záchvaty u astmatických subjektov citlivých na aspirín, v porovnaní so zloženiami bežných NSPZL. Preto sú zloženia tohto vynálezu obzvlášť výhodné ako alternatíva bežných NSPZL v prípadoch, keď sú tieto NSPZL kontraindikované, napr. u pacientov s peptickými vredmi žalúdka, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, dívertikulitídou alebo s opakovanou anamnézou gastrointestinálnych lézií ; s gastrointestinálnym krvácaním, poruchami koagulácie, vrátane anémie, ako je napr.
hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné problémy s krvácaním ; s ochorením obličiek; alebo u pacientov pred operáciou a pacientov, ktorí berú antikoagulancia.
Zamýšľané zloženia sú výhodné pri liečbe mnohých porúch kĺbov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na reumatoidné artritídy, spondyloartropatie, dny, osteoartritídy, systémový lupus erythematosus a artritídu mladistvých.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predtermínového pôrodu, tendinitídy, burzitídy, alergickej neuritídy, cytomegalovírusovej infekčnosti, apoptózy vrátane apoptózy vyvolanej HIV, lumbaga, ochorení pečene vrátane hepatitídy, stavov týkajúcich sa pokožky, ako napr. psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitída a poškodenie spôsobené ultrafialovým žiarením vrátane spálenia pri opaľovaní a post-operačného zápalu vrátane zápalu po operácii oka, ako je napr. operácia kataraktu alebo refrakčná operácia.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe gastrointestinálnych stavov ako je napr. zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivých čriev a ulcerózna kolitída.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení zápalu u takých ochorení ako sú bolesti hlavy pri migréne, nodózna periarteritída, tyreoiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleróm, reumatická horúčka, diabetes typu I, choroba nervovosvalovej platničky vrátane ťažkej myasténie, choroba bielej mozgovej hmoty vrátane sklerózy multiplex, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polyomyozitída, gingivitída, nefritída, hypersenzitivita, opuch vyskytujúci sa po zranení vrátane edému mozgu, myokardová ischémia a pod.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe oftalmických ochorení, ako je napr. retinitída, konjunktivitída, retinopatie, uveitída, okulárna fotofóbia a akútne poranenie očného tkaniva.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe zápalu pľúc, ako je napr. zápal pľúc spojený s vírovými infekciami a cystickou fibrózou a pri liečbe kostnej rezorbcie, ako je napr. rezorbcia spojená s osteoporózou.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe niektorých ochorení centrálnej nervovej sústavy, ako sú napr. kortikálne demencie vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácia a poškodenie centrálnej nervovej sústavy po cievnej mozgovej príhode, ischémii a traume. Výraz „liečba v tomto kontexte zahŕňa čiastočnú alebo úplnú inhibíciu demencie, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnu demenciu, multiinfarktovú demenciu , presenilnú demenciu, alkoholickú demenciu a senilnú demenciu.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu respiračnej tiesne, syndrómu endotoxínového šoku a choroby pečene.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe bolesti, vrátane, ale neobmedzujúc sa na bolesti po operácii, bolesti zubov, bolesti svalov a bolesti pri rakovine. Napr. takéto zloženia sú výhodné pri úľave od bolesti, horúčke a zápale u mnohých stavov, vrátane reumatickej horúčky, chrípke a ostatných vírusových infekciách, vrátane bežného prechladnutia, bolesti dolnej a krčnej časti chrbtice, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vývrtnutiach a pomliaždeniach, myozitíde.neuralgii, synovitíde, artritíde, vrátane reumatoidnej artritídy, degeneratívnych ochoreniach kĺbov ( osteoartritída), dne a reumatickej spondylitíde, burzitíde, popáleninách a traume po chirurgických a dentálnych výkonoch.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečení a prevencii zápalových kardiovaskulárnych ochorení , vrátane vaskulárnych ochorení, choroby koronárnej tepny, aneuryzmy, vaskulárnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy vrátane aterosklerózy kardiálneho transplantátu, myokardiálneho infarktu, embólie, cievnej mozgovej príhody, trombózy vrátane venóznej trombózy , angíny vrátane nestabilnej angíny, zápalu koronárneho plaku, zápalu spôsobeného baktériami vrátane zápalu vyvolaného Chlamydiou, zápalu vyvolaného vírusmi a zápalu spojeného s chirurgickými výkonmi ako napr. transplantácia cievy vrátane operácie bypassu koronárnej artérie, výkonov revaskularizácie vrátane angioplastiky, umiestnenia stentu, endarteriektómie alebo iných invazívnych výkonoch týkajúcich sa artérií, žíl a kapilár.
Takéto zloženia sú výhodné pri liečbe ochorení u subjektu týkajúcich sa angiogenézy, napr. na inhibíciu angiogenézy tumoru. Takéto zloženia sú vhodné pri liečbe neoplázie vrátane metastáz; oftalmologických stavov ako napr. odhojenia korneálneho štepu, okulárnej neovaskularizácie, retinálnej neovaskularizácie vrátane neovaskularizácie po zranení alebo infekcii, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentálnej fibroplázie a neovaskulárneho glaukómu;ulceróznych ochorení ako napr. vredu žalúdka; patologických , ale nezhubných, stavov ako napr. hemangiómov, vrátane detských hemangiómov, angiofibrómu nosohltanu a avaskulárnej kostnej nekróze ; a ochorení ženskej reprodukčnej sústavy ako napr. endometriózy.
Takéto zloženia sú výhodné pri prevencii a liečbe benígnych a malígnych nádorov a neoplázie vrátane rakoviny, ako napr. rakoviny hrubého čreva a konečníka, rakoviny mozgu, rakoviny kostí, neoplázie epitelových buniek (epitelový karcinóm) ako napr. karcinómu bazálnych buniek, adenokarcinómu, rakoviny tráviaceho traktu ako napr. rakoviny pery, rakoviny úst, rakoviny pažeráku, rakoviny tenkého čreva, rakoviny žalúdku, rakoviny hrubého čreva, rakoviny pečene, rakoviny močového mechúra, rakoviny pankreasu, rakoviny ovária, rakoviny krčka maternice, rakoviny pľúc, rakoviny prsníka, rakoviny kože ako napr. rakoviny skvamóznych a bazálnych buniek, rakoviny prostaty, karcinómu renálnych buniek a ostatné známe rakoviny, ktoré postihujú epitelové bunky po celom tele. Neoplázie, pre ktoré sa zloženia tohto vynálezu predpokladajú byť obzvlášť výhodnými sú rakovina tráviaceho traktu, Barrettov ezofág, rakovina pečene, rakovina močového mechúra, rakovina pankreasu, rakovina ovária, rakovina prostaty, rakovina krčku maternice, rakovina pľúc, rakovina prsníka a rakovina kože. Takéto zloženia sa taktiež môžu použiť na liečbu fibrózy, ktorá sa objaví pri ožarovaní. Takéto zloženia sa môžu použiť na liečbu subjektov, ktoré majú adenomatózne polypy, vrátane tých, s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP). Okrem toho sa takéto zloženia môžu použiť na prevenciu tvorby polypov u pacientov s rizikom FAP.
Takéto zloženia inhibitujú kontrakcie hladkých svalov vyvolané prostanoidmi inhibíciou syntézy kontraktilných prostanoidov , a preto sa môžu použiť pri liečbe dysmenorey, predčasného pôrodu, astmy a porúch spojených s eozinofíliou. Taktiež sa môžu použiť na zníženie straty kostnej hmoty u postmenopauzálnych žien ( t.j. liečba osteoporózy) a pri liečbe glaukómu.
Prednostné používania zložení tohto vynálezu sú na liečbu reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, na liečenie bolestí vo všeobecnosti ( obzvlášť bolesti po výkone v ústnej dutine, bolesti po všeobecnom operačnom výkone, bolesti po ortopedickom operačnom výkone a akútnom vzplanutí osteoartritídy), na liečenie Alzheimerovej choroby a na chemoprevenciu rakoviny hrubého čreva.
Na liečenie reumatoidnej artritídy alebo osteoartritídy sa môžu použiť zloženia tohto vynálezu tak, aby poskytovali dennú dávku celecoxibu od asi 50 mg do asi 1000 mg, prednostne od asi 100 mg do asi 600 mg, prednostnejšie od asi 150 mg do asi 500 mg a ešte prednostnejšie od asi 175 mg do asi 400 mg, napríklad asi 200 mg. Všeobecne vhodnou je denná dávka celecoxibu od asi 0,7 do asi 13 mg/kg telesnej váhy, prednostne od asi 1,3 do asi 8 mg/kg telesnej váhy, prednostnejšie od asi 2 do asi 6,7 mg/kg telesnej váhy a ešte prednostnejšie od asi 2,3 do asi 5,3 mg/kg telesnej váhy, napr. asi 2,7 mg/kg telesnej váhy , ak je podávaná v zložení tohto vynálezu. Táto denná dávka môže byť podaná v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo v dvoch dávkach.
Na liečenie Alzheimerovej choroby alebo rakoviny sa môžu použiť zloženia tohto vynálezu tak, aby poskytovali dennú dávku celecoxibu od asi 50 mg do asi 1000 mg, prednostne od asi 100 mg do asi 800 mg, prednostnejšie od asi 150 mg do asi 600 mg a ešte prednostnejšie od asi 175 mg do asi 400 mg, napríklad asi 400 mg. Všeobecne vhodnou je denná dávka od asi 0,7 do asi 13'mg/kg telesnej váhy, prednostne od asi 1,3 do asi 10,7 mg/kg telesnej váhy, prednostnejšie od asi 2 do asi 8 mg/kg telesnej váhy a ešte prednostnejšie od asi 2,3 do asi 5,3 mg/kg telesnej váhy, napr. asi 5,3 mg/kg telesnej váhy, ak je podávaná v zložení tohto vynálezu. Táto denná dávka môže byť podaná v jednej až asi štyroch dávkach za deň, prednostne v jednej alebo v dvoch dávkach.
Na liečenie bolesti sa môžu použiť zloženia tohto vynálezu tak, aby poskytovali dennú dávku celecoxibu od asi 50 mg do asi 1000 mg, prednostne od asi 100 mg do asi 600 mg, prednostnejšie od asi 150 mg do asi 500 mg a ešte prednostnejšie od asi 175 mg do asi 400 mg, napríklad asi 200 mg. Všeobecne vhodnou je denná dávka celecoxibu od asi 0,7 do asi 13 mg/kg telesnej váhy, prednostne od asi 1,3 do asi 8 mg/kg telesnej váhy, prednostnejšie od asi 2 do asi 6,7 mg/kg telesnej váhy a ešte prednostnejšie od asi 2,3 do asi 5,3 mg/kg telesnej váhy, napr. asi 2,7 mg/kg telesnej váhy , ak je podávaná v zložení tohto vynálezu. Táto denná dávka môže byť podaná v jednej až asi štyroch dávkach za deň. Prednostné je podávanie v množstve jednej 50 mg dávky štyrikrát denne, jednej 100 mg dávky alebo dvoch 50 mg dávkach dvakrát denne alebo jednej 200 mg dávky, dvoch 100 mg dávkach alebo štyroch 50 mg dávkach raz denne.
Pre selektívne inhibičné liečiva COX-2, iné ako celecoxib, môžu byť vhodné dávky vybrané odvolaním sa na patentovú literatúru citovanú v tomto dokumente.
Zloženia tohto vynálezu sú výhodné nielen pri liečbe ľudí, ale aj pri veterinárnej liečbe zvierat - spoločníkov, exotických zvierat, farmárskych zvierat a podobne, obzvlášť cicavcov. Ešte častejšie sú zloženia tohto vynálezu výhodné pri liečbe porúch sprostredkovaných COX-2 u koní, psov a mačiek.
Tento vynález je ďalej určený na terapeutický spôsob liečenia stavu alebo poruchy tam, kde je indikovaná liečba inhibítorom COX-2, spôsob, ktorý obsahuje perorálne podávanie zloženia tohto vynálezu subjektu, ktorý ho potrebuje. Dávkovacia schéma na zabránenie, poskytnutie úľavy , alebo zlepšenie stavu alebo poruchy prednostne zodpovedá liečbe raz alebo dvakrát denne, ale môže byť zmenená na základe rôznych faktorov. Medzi tieto patrí typ, vek, váha, pohlavie, životospráva a zdravotný stav subjektu a povaha a rozsah poruchy. Preto sa skutočne použitá dávkovacia schéma môže veľmi líšiť a môže sa odchyľovať od horeuvedenej prednostnej dávkovacej schémy.
Úvodná liečba môže začínať s horeuvedenou dávkovacou schémou. Liečba spravidla pokračuje podľa potreby počas obdobia niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, pokým stav alebo porucha neboli potlačené alebo eliminované. Subjekty absolvujúce liečbu zložením tohto vynálezu môžu byť rutinne sledované pomocou akýchkoľvek metód, ktoré sú dobre známe v tomto obore, aby sa stanovila účinnosť terapie. Nepretržitá analýza údajov z takéhoto sledovania umožňuje zmenu režimu liečby počas terapie, aby boli kedykoľvek podávané optimálne účinné dávky a aby mohla byť stanovená dĺžka liečby. Týmto spôsobom sa môže racionálne zmeniť režim liečby a dávkovacia schéma počas terapie, aby sa podávalo najnižšie množstvo zloženia vykazujúce uspokojivú účinnosť a aby podávanie trvalo iba tak dlho, ako to je potrebné na úspešnú liečbu stavu alebo poruchy.
Tieto zloženia sa môžu použiť v kombinačných terapiách s opiátmi a inými analgetikami, vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptora , antagonistov Kappa receptora, nenarkotickými analgetikami ( t.j. nenáVykovými), inhibítormi absorpcie monoamínu, prostriedkami na reguláciu adenozínu, derivátmi cannabinoidu, antagonistami substancie P, antagonistami neurokinin-1 receptoru a okrem iných aj blokátormi sodíkových kanálov. Prednostné kombinačné terapie obsahujú používanie zloženia tohto vynálezu s jednou alebo viacerými zlúčeninami vybranými z nasledovných aceklofenak, acemetacin, kyselina eacetamidokapronová, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, kyselina acetylsalicylová ( aspirín), S-adenozylmetionín, alklofenak, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, alumínium bis(acetylsalicylát), amfenak, aminochlortenoxazin, kyselina 3-amino-4-hydroxymaslová, 2-amino-4-pikolin, aminopropylon, aminopyrín, amixetrin, salicylát amónny, ampiroxikam, amtolmetin guacil, anileridín, antipyrín, antipirín salicylát, antrafenín, apazon, bendazak, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylon, benzydamín, benzylmorfín, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetanilid, acetát kyseliny 522 bromsalicylovej, bromsaligenin, bucetin, kyselina bukloxová, bukolom, bufexamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlórbutanol, chlórtenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, klidanac, klometacin, klonitazen, klonixin, klopirak, klov, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, kropropamid, krotetamid, dezomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunizal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enol acetát, dihydromorfín, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxikam,
I emorfazon, kyselina enfenamová, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoxazén, etylmetyltiámbutén, etylmorfín, etodolak, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinak, fenbufén, kyselina fenklozová, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradinol, feprazon.floktafenin, kyselina flufenamová, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselina gentisová, glafenin, glukametacin, glykol salicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenak, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izonixin, izoxepak, izoxikam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolak, lornoxikam.loxoprofen, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, kyselina meklofenamová, kyselina . mefenamová, meperidín, meptazinol, mesalamín, metazocin, metadon hydrochlorid, metotrimeprazin, kyselina metiazinová, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfín, morfín hydrochlorid, morfín sulfát, morfolín salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nikomorfín, nifenazon, kyselina niflumová, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadon.normorfín, norpipanon, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxykodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid.pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenokol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, piritramid, piroxikam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfén, propyfenazon, proquazon, kyselina protizinová, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, kyselina salicylamid o-octová, kyselina salicylsulfurová, salsalt, salverin, simetrid, salicylát sodný, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoxid dismutáza, suprofen, suxibuzon, talniflumat, tenidap, tenoxikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, kyselina tiaprofenová, tiaramid, tilidín, tinoridin, kyselina tolfenamová, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirak ( pozri Merckov Index. 12.vydanie, Index terapeutických kategórií a biologickej aktivity, vyd. S. Budavari (1996), pp. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 ( Analgetiká ( dentálne), Analgetiká (narkotické), Analgetiká ( nenarkotické), Protizápalové (nesteroidné)).
Obzvlášť prednostné kombinačné terapie obsahujú používanie zloženia vynálezu s ópiovou zlúčeninou, najmä, ak je touto ópiovou zlúčeninou kodeín, meperidin, morfín alebo ich deriváty.
Zloženie tohto vynálezu celecoxib môže byť podávané taktiež v kombinácii s druhým selektívnym inhibičným liečivom COX-2, napr. valdecoxibom, rofecoxibom, atď.
Zlúčenina, ktorá sa má podávať v kombinácii s celecoxibom môže byť pripravená oddelene od celecoxibu alebo môže byť pripravená spolu s celecoxibom v zložení tohto vynálezu. Ak sa celecoxib pripraví spolu s druhým liečivom, napr. opiátovým liečivom, druhé liečivo môže byť pripravené vo forme okamžitého uvoľňovania, prudkého nástupu, trvalého uvoľňovania alebo vo forme dvojitého uvoľňovania.
Nanočastice , obsahujúce alebo skladajúce sa hlavne zo selektívneho inhibičného liečiva COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode, môžu byť pripravené podľa akéhokoľvek postupu, ktorý sa predtým týkal prípravy ostatných vo vode slabo rozpustných liečiv v nanočasticovej forme. Vhodné postupy, bez obmedzenia, sú pre názornosť odhalené pre takéto iné liečiva v patentoch a zverejneniach uvedených dolu a zapísaných v tomto dokumente spolu s odkazom.
U.S. patent č. 4, 826, 689 Violanto & Fischer.
Hore citovaný U.S. patent č. 5,145, 684.
U.S. patent č. 5, 298, 262 Na & Rajagopalan.
U.S. patent č. 5, 302,401 Liversidge et al.
U.S. patent č. 5, 336, 507 Na & Rajagopalan.
U.S. patent č. 5, 340, 564 llling & Sarpotdar.
U.S. patent č. 5, 346, 702 Na & Rajagopalan.
U.S. patent č. 5, 352, 459 Hollister et al.
U.S. patent č. 5, 354, 560 Lovrecich.
Hore citovaný U.S. patent č. 5, 384, 124.
U.S. patent č. 5, 429, 824 June.
U.S. patent č. 5, 503, 723 Ruddy etal.
U.S. patent č. 5, 510, 118 Bosch etal.
U.S. patent č. 5, 518, 187 Bruno etal.
U.S. patent č. 5, 518, 738 Eickhoff et al.
U.S. patent č. 5, 534, 270 De Castro.
U.S. patent č. 5, 536, 508 Canal etal.
U.S. patent č. 5, 552,160 Liversidgé etal.
U.S. patent č. 5, 560, 931 Eickhoff et al.
U.S. patent č. 5, 560, 932 Bagchi et al.
U.S. patent č. 5, 565, 188 Wong etal.
U.S. patent č. 5, 569, 448 Wong et al.
U.S. patent č. 5, 571, 536 Eickhoff et al.
U.S. patent č. 5, 573, 783 Desieno & Stetsko.
U.S. patent č. 5, 580, 579 Ruddy eŕ al.
U.S. patent č. 5, 585,108 Ruddy et al.
U.S. patent č. 5, 587, 143 Wong.
U.S. patent č. 5, 591, 456 Franson etal.
U.S. patent č. 5, 622, 938 Wong.
U.S. patent č. 5, 662, 883 Bagchi etal.
U.S. patent č. 5, 665, 331 Bagchi etal.
U.S. patent č. 5, 718, 919 Ruddy etal.
U.S. patent č. 5, 747, 001 Wiedmann etal.
Hore citované Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 93/25190.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 96/24336.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 97/14407.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 98/35666.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 99/65469.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/18374.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/27369.
Medzinárodné zverejnenie patentu č. WO 00/30615.
Odborník hneď prispôsobí postupy popísané v uvedených dokumentoch príprave vo vode slabo rozpustného selektívneho inhibičného liečiva COX-2 v nanočasticovej forme.
\f jednom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice selektívneho inhibičného liečiva COX-2 pripravené mletím, prednostne mokrým mletím za prítomnosti povrchového modifikátora, ktorý potláča agregáciu a/alebo rast kryštálov nanočastíc, akonáhle sa vytvoria. V inom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice selektívneho inhibítora COX-2 pripravené vyzrážaním, prednostne vyzrážaním vo vodnom médiu z roztoku liečiva v nevodnom rozpúšťadle. Toto nevodné rozpúšťadlo môže byť nejaká skvapalnená látka , napr. nadkritická, stlačený plyn. Názorné príklady týchto a iných postupov na prípravu nanočastíc selektívneho inhibítora COX-2 sú uvedené podrobnejšie ďalej.
V jednom konkrétnom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozptýlenie selektívneho inhibítora COX-2 a povrchového modifikátora v tekutom disperznom médiu; a (b) mokré mletie výslednej disperzie liečiva za prítomnosti mlecej náplne, čo vedie k vytvoreniu kryštalických nanočastíc liečiva, ktoré majú na svojom povrchu absorbovaný povrchový modifikátor v množstve postačujúcom k udržaniu priemernej váhovej veľkosti častíc menšej ako asi 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,145, 684. Povrchový modifikátor potláča agregáciu nanočastíc a môžu ním byť akékoľvek z rôznych polymérov, oligoméry s nízkou molekulovou váhou, prírodné látky, povrchovo aktívne látky, atď. Nanočastice ,v tomto a príbuzných prevedeniach , sú v tomto dokumente uvádzané tak, že sú vytvorené z komplexu nanokryštalické liečivo/ povrchový modifikátor.
V príbuznom prevedení tohto vynálezu obsahuje komplex nanokryštalické liečivo/ povrchový modifikátor , pripravený podľa hore uvedeného popisu , puriiikovaný povrchový modifikátor, napr. purifikovanú polymernú povrchovo aktívnu látku, aby sa zabránilo agregácii častíc počas nasledujúceho stupňa sterilizácie, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U. S. patente č. 5,352,459.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu obsahuje komplex nanokryštalické liečivo/ povrchový modifikátor , pripravený podľa horeuvedeného popisu, ako povrchový modifikátor povrchovo aktívnu látku p-izononylfenoxypoly(glycidol), ako je skutočne odhalený v hore citovanom U. S. patente č. 5, 340, 564.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu , komplex nanokryštalické liečivo/ povrchový modifikátor pripravený podľa hore uvedeného popisu, je spojený s aniónovým alebo katiónovým modifikátorom bodu zákalu, aby sa zvýšil bod zákalu povrchového modifikátora, ako to je skutočne popísané v hore citovanom U.S patente č. 5, 298, 262 ( katiónová alebo aniónová povrchovo aktívna látka ako
I modifikátor bodu zákalu), č. 5,336,507 ( nabitý fosfolipid ako modifikátor bodu zákalu), alebo č. 5,346,702 ( neiontový modifikátor bodu zákalu).
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu obsahuje komplex nanokryštalické liečivo/ povrchový modifikátor , pripravený podľa horeuvedeného popisu, kryoprotektant, napr. sacharid alebo hydroxylovaný cukor v množstve postačujúcom k umožneniu lyofilizácie nanočastíc, ako to je skutočne popísané v hore citovanom U.
S. patente č. 5,302,401. Prednostným kryoprotektantom tohto prevedenia je sacharid. Spôsob vytvorenia nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu absorbovaný povrchový modifikátor a s ním spojený kryoprotektant, obsahuje spojenie nanočastíc s kryoprotektantom počas doby a za podmienok postačujúcich k umožneniu lyofilizácie nanočastíc.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice liečiva, ktoré majú na svojom povrchu absorbovaný povrchový modifikátor v množstve postačujúcom na udržanie priemernej váhovej veľkosti častíc menšej ako asi 400 nm, pripravené postupom , ktorý tvoria tieto stupne (a) rozptýlenie liečiva v tekutom disperznom médiu, v ktorom je liečivo nerozpustné; a (b) drtenie tohto média ( napr. v disperznom mlyne) za prítomnosti tuhej mlecej náplne, v ktorej sa pH tohto média udržiava v rozsahu od asi 2 do asi 6, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,552,160.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) zabezpečenie substancie selektívneho inhibítora COX-2; (b) depyrogenácia tuhej mlecej náplne, napr. v sušiarni pri teplote od asi 200°C do asi 300°C po dobu od asi 6 do asi 20 hodín; zmiešanie liekovej substancie a mlecej náplne spolu a sterilizácia v autokláve pri teplote od asi 100°C do asi 150°C , po dobu od asi 10 do asi 60 minút; a (c) pridanie povrchového modifikátora ( napr. vybraného z polymérov, oligomérov s nízkou molekulovou váhou, prírodných látok a povrchovo aktívnych látok) do výslednej sterilizovanej liekovej substancie , po ktorom nasleduje mokré mletie, aby bola zabezpečená a udržaná priemerná váhová veľkosť častíc menšia ako asi 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,534,270.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvorí spojenie selektívneho inhibítora COX-2 s povrchovým modifikátorom ( napr. pridaním liečiva do tekutého média obsahujúceho povrchový modifikátor a mokré drtenie v disperznom mlyne ) počas doby a za podmienok postačujúcich k zabezpečeniu a udržaniu priemernej váhovej veľkosti častíc menšej ako 400 nm, ako to je skutočne popísané v hore citovanom U.S. patente č. 5,429,824. V tomto prevedení je povrchovým modifikátorom noniónový tekutý polymér alkylarylového polyéteru alkoholového typu, napr. tyloxapol. Podľa voľby môže byť prítomný ešte jeden povrchový modifikátor.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne ( a) vytvorenie premixu selektívny inhibitor COX-2 a povrchový modifikátor ( napr. vybraný z polymérov, oligomérov s nízkou molekulovou váhou, povrchovo aktívnych látok, atď.) v tekutom disperznom médiu ( napr. vo vode, roztoku soli, etanole, atď.); (b) prenesenie tohto premixu do mikrofluidizera vybaveného interakčnou komorou, v ktorej je možné vytvoriť sily pre sekanie, náraz, kavitáciu a stieranie; (c) vystavenie tohto premixu týmto silám pri teplote nepresahujúcej asi 40°C a tlaku fluida od asi 20 000 do asi 200 000 kPa tak, že tento premix prechádza cez túto interakčnú komoru, aby sa znížila veľkosť častíc liečiva a získala sa jeho homogénna suspenzia; (d) vybranie suspenzie z interakčnej komory do zbernej nádrže ; (e) znovu zavedenie suspenzie do interakčnej komory k ďalšiemu zmenšeniu veľkosti častíc, a (f) opakovanie krokov vybrania a znovu zavedenia zmesi, pokým priemerná váhová veľkosť častíc liečiva nie je menšia ako 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U. S. patente č. 5.510,118.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) mletie selektívneho inhibitora COX-2( napr. v disperznom mlyne) za prítomnosti povrchových modifikátorov ( napr. želatíny, kaseínu, lecitínu, polyvinylpyrolidonu, tyloxapolu, poloxymérov, iných blokových polymérov, atď.), podľa voľby za prítomnosti nejakého oleja, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U. S. patente č. 5,560,931. V tomto prevedení majú častice liečiva na svojom povrchu absorbovaný nezosieťovaný modifikátor a sú suspendované vo vodnej fáze, ktorá je emulgovaná v spojitom olejovom prostredí. Priemerná váhová veľkosť častíc je menej ako asi 1000 nm. Týmto olejovým prostredím môže byť kyselina olejová, ako je odhalená v hore citovanom U.S. patente č. 5,571,536.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) zavedenie selektívneho inhibitora COX-2, tekutého média, mlecej náplne a povrchového modifikátora do mlecej nádoby; a (b) mokré mletie na zníženie priemernej váhovej veľkosti častíc liečiva na menej ako 1000 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,565,188 ( blokový kopolymér ako povrchový modifikátor obsahujúci jeden alebo viac blokov polyoxyetylénu a jeden alebo viac polyoxy (vyšší alkylen) blokov , z ktorých aspoň niektoré sú priamo spojené oxymetylénovou spojovou skupinou) a č. 5,587,143 ( blokový kopolymér ethylenoxidu a butylenoxidu ako povrchový modifikátor).
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu je zabezpečené zloženie, ktoré obsahuje nanočastice selektívneho inhibítora COX-2 , ktoré majú blokový kopolymér spojený s aspoň jednou aniónovou skupinou ako povrchovým modifikátorom >
absorbovanom na ich povrchu. Toto zloženie je pripravené postupom, ktorý tvoria stupne (a) príprava liečiva v časticovej forme, prednostne s veľkosťou častíc menšou ako asi 100 pm; (b) pridanie liečiva do tekutého prostredia, v ktorom je v podstate nerozpustné, aby sa vytvoril premix; a (c) podrobenie premixu mechanickému pôsobeniu na zníženie priemernej veľkosti častíc na menej ako 1000 nm.ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,569,448. Prednostne je povrchový modifikátor prítomný v tomto premixe.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) pridanie selektívneho inhibítora COX-2 a povrchového modifikátora ( napr. sterického stabilizátora ako je napr. želatína, kazeín, lecitín, arabská guma, cholesterol, tragant, estery sorbitanu, polyetylénglykol, alkylestery polyoxyetylénu, stearáty polyoxyetylénu, atď.) do tekutiny, v ktorej je liečivo nerozpustné, aby sa vytvoril premix, a (b) podrobenie premixu mechanickému pôsobeniu ( napr. v disperznom mlyne), aby sa znížila priemerná veľkosť častíc na menej ako asi 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,573,783.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozptýlenie selektívneho inhibítora COX-2 a povrchového modifikátora ( napr. poloxaméry, ktoré majú molekulovú váhu asi od 1000 do asi 15000 daltonov, polyvinyl alkohol, polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza a polyoxyetylén sorbitan monooleát) v tekutom disperznom médiu, v ktorom je liečivo slabo rozpustné a potom použitie mechanických prostriedkov ( napr. disperzného mlyna) na zníženie veľkosti častíc liečiva na menej ako asi 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,585,108.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) pridanie selektívneho inhibítora COX-2 a hydroxypropylcelulózy ako povrchového modifikátora do tekutého prostredia, v ktorom je liečivo v podstate nerozpustné, aby sa vytvoril premix a použitie mechanických prostriedkov ( napr. disperzného mlyna) na zníženie veľkosti častíc liečiva na menej ako asi 1000 nm, prednostne menej ako asi 400 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,591,456.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ako je popísaný v tomto dokumente, v ktorom sa používa povrchový modifikátor. Tento povrchový modifikátor je vybraný tak, aby výsledné zloženie malo hydrofilnolipofilnú rovnováhu (HLR) od asi 4 do asi 9, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom Medzinárodnom zverejnení patentu č. WO 00/30615.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) miešanie selektívneho inhibítora COX-2 s nosnou látkou, prednostne zosieťovaným polymérom, ktorý môže napučať vo vode; (b)mletie výslednej zmesi v mlecej komore , ktorá je nasýtená parou rozpúšťadla ( napr. vody, izopropanolu, chloroformu, metanolu, atď.); (c) sušenie rozomletej zmesi vo vákuu; a (d) preosiatie vysušenej základnej zmesi, aby sa eliminovali všetky vytvorené agregáty, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,354,560.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) vytvorenie kašovitej hmoty obsahujúcej (i) nanočastice selektívneho inhibítora COX-2, (ii) najmenej jeden zahusťovací prostriedok alebo spojivo ( napr. vybrané z polypeptidov, polymérov s vysokou molekulovou váhou, koloidov, atď.) a/alebo extender , (iii) jeden alebo viac stabilizátorov na zabránenie usadzovaniu a/alebo stúpaniu nanočastíc na povrch, a (iv) vhodné množstvo vody na upravenie viskozity; a (b) lyofilizácia tejto kašovitej hmoty, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,384,124.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) pripravenie selektívneho inhibítora COX-2 v časticovej forme, prednostne s veľkosťou častíc menšou ako asi 100 μιτι; (b) pridanie pripraveného liečiva do tekutého média ( prednostne obsahujúceho modifikátor povrchu ako je napr. hygroskopický cukor) , v ktorom je toto liečivo v podstate nerozpustné, aby sa vytvoril premix; a (c) podrobenie tohto premixu mechanickým prostriedkom na zníženie priemernej veľkosti častíc na menej ako 1000 nm, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,518,738. Prednostne je v premixe taktiež prítomný polyvinylpyrolidón a/alebo vlhčivo, napr. lauryl sulfát sodný. Zloženia pripravené prednostne týmto postupom majú na povrchu nanočastíc absorbovaný film, ktorý obsahuje polyvinylpyrolidón, hygroskopický cukor a lauryl sulfát sodný.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) kosolubilizácia jednej alebo viacerých zložiek,
I vrátane napr. polyméru schopného biodegradácie ( napr. kyselina polylaktónová, > I kyselina polyglykolová alebo ich kopolyméry, kyselina polyhydroxymaslová, polykaprolakton, polyortoestery, atď.) , želatinizujúceho polysacharidu a/alebo bioadhézneho polyméru, a/alebo amfifilného polyméru ( napr. polyetylén glykolu, polyvinylpyrolidonu alebo polyvinyl alkoholu) spolu s látkou modifikujúcou vlastnosti rozhrania, aby sa vytvorila polymérová zmes, podľa voľby za prítomnosti jedného alebo viacerých rozpúšťadiel; (b) rozpustenie alebo suspendovanie selektívneho inhibítora COX-2 v tejto polymérovej zmesi; a (c) vytvorenie častíc, ktoré sa skladajú z týchto polymérov, z látky modifikujúcej vlastnosti rozhrania a z liečiva, pomocou techniky emulgácie, extrudovania, sušenia rozprašovaním alebo tuhnutia rozprašovaním, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,536,508. Nanočastice pripravené týmto postupom majú prednostne priemernú váhovú veľkosť častíc od asi 0,1 pm do asi 150 pm.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) príprava roztoku selektívneho inhibítora COX2 vo vode miešateľnom organickom rozpúšťadle; (b) vliatie nejakej vodnej precipitačnej kvapaliny ( napr. vody, roztoku minerálnej soli alebo roztoku povrchovo aktívnej látky) do tohto roztoku, aby sa vytvorila suspenzia zrazeného, amorfného, pevného liečiva vo forme neaglomerovaných častíc; a (c) oddelenie týchto častíc od tejto precipitačnej kvapaliny a prepranie vo vodnej prepieracej kvapaline, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 4,826,689.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 vo vodnej báze ( napr. NaOH, KOH, CsOH, atď.) pomocou miešania, aby sa vytvoril roztok; (b) pridanie povrchového modifikátora ( napr. rôzne polyméry, povrchovo aktívne látky, oligoméry s nízkou molekulovou váhou, atď.) , aby sa vytvoril číry roztok; a (c) neutralizácia tohto číreho roztoku miešaním spolu s vhodným roztokom kyseliny ( napr. HCI, HNO3, HclO4, H2SO4, kyseliny mravenčej, kyseliny propionovej, kyseliny octovej, kyseliny maslovej, atd’.), ako to je skutočne odhalené v hore citovaných U.S. patentoch č. 5,560,932 a 5,580,579.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 v kvapalinovej báze ( napr. NaOH, KOH, CsOH, trialkylaminoch, pyridine, atď.) obsahujúcej netoxické rozpúšťadlo, v ktorom je liečivo slabo rozpustné, aby sa vytvoril roztok; (b) pridanie vodného roztoku jedného alebo viacerých povrchových modifikátorov ( napr. aniónových a noniónových povrchovo aktívnych látok, polymerických alebo oligomerických substancií); a (c) neutralizácia výsledného alkalického roztoku kyselinou ( napr. HCI, HNO3, HCIO4, H2SO4, kyselinou mravenčou, kyselinou propiónovou, kýselinou octovou, kyselinou maslovou, atď.), aby sa vytvorila disperzia, prednostne so Z-strednou hodnotou priemeru častíc menšou ako asi 100 nm, merané fotónovou korelačnou spektroskopiou, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,662,883.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne ( a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 a modifikátora rastu kryštálov (t.j. zlúčeniny, ktorá je v podstate izoštruktúrnou voči liečivu) vo vodnej báze ( napr. NaOH, KOH, CsOH, trialkylaminoch, pyridine, atď.), aby sa vytvoril roztok; (b) pridanie vodného roztoku jedného alebo viacerých povrchových modifikátorov ( napr. zmesi aniónovej povrchovo aktívnej látky, noniónovej povrchovo aktívnej látky, polymérovej substancie a oligomérovej substancie); a neutralizácia výsledného alkalického roztoku kyselinou ( napr. HCI, HNO3, HCIO4, H2SO4, kyselinou mravenčou, kyselinou propiónovou, kyselinou octovou, kyselinou maslovou, atď.), aby sa vytvorila disperzia, prednostne taká, v ktorej majú častice liečiva Z-strednú hodnotu priemeru častíc menšiu ako asi 400 nm, merané fotónovou korelačnou spektroskopiou, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5,665,331.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice , ktoré majú priemernú váhovú veľkosť častíc menšiu ako asi 400 nm, pripravené z disperzie obsahujúcej prvú distribúciu častíc selektívneho inhibítora COX-2 spolu s povrchovým modifikátorom , ako je napr. polysulfátový tyloxapol, postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) umiestnenie disperzie medzi prvú elektródu a druhú elektródu;
a (b) odobratie časti disperzie v pozícii medzi prvou elektródou a druhou elektródou, táto časť disperzie má druhú distribúciu veľkosti častíc , ktorá je menšia ako prvá distribúcia častíc, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom U.S. patente č. 5.503,723.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice, ktoré majú priemernú váhovú veľkosť častíc až do asi 300 nm, pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 v nejakom rozpúšťadle, aby sa vytvoril roztok; a (b) rozstrekovanie tohto roztoku do skvapalneného plynu alebo nadkritickej tekutiny za prítomnosti povrchového modifikátora rozptýleného alebo rozpusteného vo vodnej fáze, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom Medzinárodnom zverejnení patentu č. WO 97/14407.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice, ktoré majú priemernú váhovú veľkosť častíc až do asi 300 nm, pripravené postupom, ktorý tvoria tieto stupne (a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 v skvapalnenom plyne alebo nadkritickej tekutine, aby sa vytvoril roztok; (b) pripravenie vodnej fázy, ktorá obsahuje povrchový modifikátor; a (c) rozstrekovanie tohto roztoku do vodnej fázy, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom Medzinárodnom zverejnení patentu č. WO 97/14407.
V inom príbuznom prevedení tohto vynálezu sú nanočastice pripravené postupom, ktorý obsahuje tieto stupne (a) rozpustenie selektívneho inhibítora COX-2 a povrchového modifikátora v skvapalnenom plyne alebo nadkritickej tekutine, aby sa vytvoril roztok; a (b) expandovanie tohto roztoku do vodného média, ako to je skutočne odhalené v hore citovanom Medzinárodnom zverejnení patentu č. WO 99/13755.
Pomocné látky obsiahnuté v zložení tohto vynálezu môžu byť pevné alebo tekuté, alebo oboje. Zloženia tohto vynálezu, ktoré obsahujú pomocné látky, môžu byť pripravené hociktorou farmaceutickou metódou, ktorú tvorí zmiešavanie týchto pomocných látok so selektívnym inhibítorom COX-2, ktorý bol aspoň čiastočne pripravený vopred vo forme nanočastíc, ako je uvedené hore, podľa voľby spolu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami.
Medzi zloženia vhodné pre podávanie do úst a pod jazyk patria napr. pastilky obsahujúce selektívny inhibítor COX-2 v ochutenej báze, ako je napr. sacharóza a akácia alebo tragant , a pastilky obsahujúce toto liečivo v inertnej báze ako napr. želatíne a glyceríne alebo sacharóze a akácii.
Medzi tekuté liekové formy pre perorálne podávanie patria farmaceutický
I prijateľné suspenzie, sirupy a elixíre, ktoré obsahujú inertné riedidlá, ktoré sú bežné v tomto obore, ako je napr. voda. Takéto zloženia môžu taktiež obsahovať napr. vlhčivá, emulgátory a suspenzné činidlá a sladidlá, aromatizačné prostriedky a vône.
Pevné liekové formy pre perorálne podávanie obsahujú selektívny inhibítor COX2 v nanočasticovej forme spolu s pomocnými látkami a najbežnejšie sa formujú ako tablety alebo kapsule. Nasledujú neobmedzujúce príklady pomocných látok, ktoré môžu byť použité pri príprave farmaceutických zložení tohto vynálezu.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných plnív ako pomocných látok. Medzi vhodné plnivá pre názornosť patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, laktóza, vrátane bezvodej laktózy a laktózy monohydrátu; škroby, vrátane priamo lisovateľného škrobu a hydrolizovaných škrobov ( napr. Cetulab™ a Emdex™); mannitol; sorbitol; xylitol; dextróza ( napr. Cerelose™ 2000) a dextróza monohydrát; dihydrogenfosforečnan vápenatý; plnivá na báze sacharózy; cukrárenský cukor; jednosýtny síran vápenatý monohydrát, dihydrosíran vápenatý , zrnitý trihydrolaktát vápenatý; dextráty; inositol; hydrolizované obilné pevné látky; amylóza; celulózy vrátane mikrokryštalickej celulózy, potravinárske zdroje aa amorfnej celulózy ( napr. Rexcel™) a práškovej celulózy ;uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrolidón; a pod. Takéto plnivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 5% do asi 99%, prednostne od asi 10% do asi 85% a prednostnejšie od asi 20% do asi 80% celkovej váhy tohto zloženia. Plnivo alebo plnivá , prednostne vybrané, vykazujú vhodné tokové vlastnosti , a tam, kde sú požadované tablety, vhodnú lisovateľnosť.
Laktóza a mikrokryštalická celulóza, buď jednotlivo alebo v kombinácii, sú prednostné plnivá. Obidve plnivá sú chemicky kompatibilné s celecoxibom. Extragranulárna mikrokryštalická celulóza ( to znamená, mikrokryštalická celulóza pridaná do vlhkého granulovaného zloženia po sušení) sa môže použiť na zlepšenie tvrdosti ( pri tabletách) a/alebo na zlepšenie času rozpadu. Laktóza, špeciálne laktóza monohydrát, je obzvlášť prednostnou. Pre laktózu je typické, že poskytuje zloženiam vhodnú rýchlosť uvoľňovania celecoxibu, stabilitu, dobré tokové vlastnosti pred lisovaním a/alebo dobrú odolnosť voči zvlhnutiu pri relatívne nízkych nákladoch na plnivo. Poskytuje substrát s vysokou hustotou , ktorý počas granulácie pomáha zhutňovaniu (ak je použitý vlhký granulát), a preto zlepšuje tokové vlastnosti zmesi.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných uvoľňovadiel ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Medzi vhodné uvoľňovadlá patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, škroby, vrátane Na-glykolátu škrobu ( napr. Explotab ™ firmy Pen West) a predželatinovaný kukuričný škrob ( napr. National™ 1551, National ™ 1550 a Colocorn™ 1500), kaolíny ( napr. Veegum™ HV), celulózy ako purifikovaná celulóza, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná, kroskarmelóza sodná ( napr. Ac-Di-Sol™ firmy FMC), algináty, krospovidon a gumy ako agar, guar, lusk rohovníku , karaya, pektín a tragant.
I
Uvoľňovadlá možno pridať kedykoľvek počas prípravy zloženia, obzvlášť pred granuláciou alebo počas kroku lubrikácie pred lisovaním. Takéto uvoľňovadlá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,2 % do asi 30%, prednostne od asi 0,2% do asi 10% a prednostnejšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.
Kroskarmelóza sodná je prednostným uvoľňovadlom pre rozpad tabliet alebo toboliek a , ak je prítomná, prednostne tvorí od asi 0,2% do asi 10%, prednostnejšie od asi 0,2% do asi 7% a ešte prednostnejšie od asi 0,2% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia. Kroskarmelóza sodná vykazuje vynikajúce intragranulárne vlastnosti rozpadu granulovaných zložení tohto vynálezu.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo viacero farmaceutický prijateľných spojív alebo adhezív ako pomocné látky, obzvlášť pri tabletách. Takéto spojivá a adhezíva prednostne dodávajú prášku, ktorý je tabletovaný, dostatočnú súdržnosť, aby boli umožnené bežné pracovné postupy pri spracovaní, ako napr. zrnenie, lubrikácia, lisovanie a balenie, ale aby sa tablety aj rozpadali a zmes bola po požití absorbovaná. Medzi vhodné spojivá a adhezíva patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, akácia; tragant; sacharóza; želatína; glukóza; škroby ako napr. , ale neobmedzuje sa na ne, predželatinované škroby ( napr. National™ 1551, a National ™ 1550); celulózy ako napr. , ale neobmedzuje sa na ne, metylcelulóza a karmelóza sodná ( napr. Tylose™); kyselina alginová a soli kyseliny alginovej; silikát hliníku horečnatého; PEG; guarová guma; polysacharidové kyseliny; bentonity; povidon , napr. povidon K-15, K-3O a K-29/32; polymetakryláty; HPMC; hydroxypropylcelulóza ( napr. Klucel™); a etylcelulóza ( napr. Ethocel™). Takéto spojivá a/alebo adhezíva, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,5% do asi 25%, prednostne od asi 0,75% do asi 15% a prednostnejšie od asi 1% do asi 10% celkovej váhy tohto zloženia.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jedno alebo dve farmaceutický prijateľné vlhčivá ako pomocné látky. Takéto vlhčivá sú prednostne vybrané k tomu, aby udržiavali selektívny inhibítor COX-2 v úzkom spojení s vodou, je to podmienka, o ktorej sa domnieva, že zlepšuje biodostupnosť tohto zloženia.
Medzi neobmedzený počet príkladov na detergenty, ktoré možno použiť ako vlhčivá v zloženiach tohto vynálezu patria kvarterné amóniové zlúčeniny , napr. benzalkonium chlorid, benzetónium chlorid a cetylpyridinium chlorid, dioktyl sulfosukcinát sodný, ethery polyoxyetylén alkylfenylu, napr. nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery ( blokové kopolyméry polyoxyetylénu a polyoxypropylénu) .glyceridy a oleje polyoxyetylénovej mastnej kyseliny, napr. polyoxyetylén (8) kaprylových/kapronových mono- a diglyceridov ( napr. Labrasol™ firmy Gattefossé), polyoxyetylénový (35) ricínový olej a polyoxyetylénový (40) hydrogenizovaný ricínový olej; alkyl ethery polyoxyetylénu, napr. ketostearylový ether polyoxyetylénu (20), ethery mastnej kyseliny polyoxyetylénu, napr. polyoxyetylén (40) stearát, estery polyoxyetylén sorbitanu, napr. polysorbát 20 a polysorbát 80 ( napr. Tween™ firmy ICI), estery propylenglykolovej mastnej kyseliny, napr. propylénglykol laurat ( napr. Lauroglycol™ firmy Gattefossé), lauryl sulfát sodný, jeho mastné kyseliny a soli, napr. olejová kyselina, oleat sodný a oleat trietanolamin, estery glycerylovej mastnej kyseliny, napr. glyceryl monostearat, estery sorbitanu, napr. sorbitán monolaurát, sorbitán monooleát, sorbitán monopalmitát a sorbitán monostearát, tyloxapol a ich zmesi. Takéto vlhčivá, ak sú prítomné, tvoria celkovo od asi 0,25% do asi 15%, prednostne od asi 0,4% do asi 10% a prednostnejšie od asi 0,5% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.
Ako vlhčivá sú uprednostňované aniónové povrchovo aktívne látky. Obzvlášť prednostným vlhčivom je lauryl sulfát sodný. Lauryl sulfát sodný, ak je prítomný, tvorí od asi 0,25% do asi 7%, prednostnejšie od asi 0,4% do asi 4% a ešte lepšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.
Zloženia tohto vynálezu podľa voľby obsahujú jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných lubrikantov ( vrátane antiadhezív a/alebo klzných látok) ako pomocné látky. Medzi vhodné lubrikanty patria, buď jednotlivo alebo v kombinácii, glyceryl behapat ( napr. Compritol™888); kyselina stearová a jej soli, vrátane stearátov magnézia, kalcia a sodíka; hydrogenizované rastlinné oleje ( napr. Sterotex™); koloidný oxid kremičitý; mastenec; vosky; kyselina orthoboritá; benzoat sodný; acetát sodný; fumarát sodný; chlorid sodný; DL-leucin; PEG ( napr. Carbowax™ 4000 a Carbowax™ 6000); oleat sodný; lauryl sulfát sodný; a lauryl sulfát horečnatý. Takéto lubrikanty, ak sú prítomné, predstavujú celkovo od asi 0,1% do asi 10%, prednostne od asi 0,2% do asi 8% a prednostnejšie od asi 0,25% do asi 5% celkovej váhy tohto zloženia.
Prednostne použitým lubrikantom je stearát horečnatý, napr. na zníženie trenia medzi zariadením a granulovanou zmesou počas lisovania tabliet.
Medzi vhodné antiadhezíva patria mastenec, kukuričný škrob, DL-leucin, lauryl sulfát sodný a stearáty kovov. Mastenec je prednostným antiadhezívom alebo klznou látkou, ktorá sa používa napr. na zníženie lepivosti zmesi na povrchy zariadení a taktiež na zníženie statického náboja v zmesi. Mastenec, ak je prítomný, tvorí od asi
I
0,1% do asi 10%, prednostnejšie od asi 0,25% do asi 5% a ešte prednostnejšie od asi 0,5% do asi 2% celkovej váhy tohto zloženia.
Ostatné pomocné látky ako farbivá, príchute a sladidlá sú známe vo farmácii a môžu sa použiť v zloženiach tohto vynálezu. Tablety môžu byť poťahované, napr. enterosolventným poťahovaním , alebo môžu byť bez poťahovania. Zloženia tohto vynálezu môžu ďalej obsahovať napr. pufrovacie látky.
Podľa voľby možno použiť jednu alebo viac effervescentných látok ako uvoľňovadiel a/alebo na zlepšenie organoleptických vlastností zloženia tohto vynálezu. Ak sú v zložení tohto vynálezu prítomné , aby podporili dezintegráciu liekovej formy, jedna alebo viac effervescentných látok sú prednostne prítomné v celkovom množstve od asi 30% do asi 75% a prednostnejšie od asi 45% do asi 70%, napr. asi 60% váhy tohto zloženia.
V jednom prevedení tohto vynálezu je toto zloženie vo forme dávkovaných prípravkov kapsúl alebo tabliet a obsahuje čiastočne alebo úplne nanočasticový selektívny inhibitor COX-2, pre názornosť celecoxib, v požadovanom množstve spolu s jednou alebo viacerými pomocnými látkami vybranými zo skupiny skladajúcej sa z farmaceutický prijateľných pojív, uvoľňovadiel, spojív, vlhčív a lubrikantov. Prednostnejšie toto zloženie obsahuje jednu alebo viac pomocných látok vybraných zo skupiny obsahujúcej laktózu ( prednostnejšie laktózu monohydrát), lauryl sulfát sodný, polyvinylpyrolidón, kroskarmelózu sodnú, stearát horečnatý a mikrokryštalickú celulózu. Ešte prednostnejšie toto zloženie obsahuje laktózu monohydrát a kroskarmelózu sodnú. Dokonca prednostnejšie takéto zloženie ďalej obsahuje jednu alebo viac nosných látok ako lauryl sulfát sodný, stearát horečnatý a mikrokryštalickú celulózu.
Pomocné látky pre kapsule a tablety tohto vynálezu sú prednostne vybrané tak, aby v štandardnom teste na rozpad umožňovali čas rozpadu kratší ako asi 30 minút, prednostne asi 25 minút alebo menej, prednostnejšie asi 20 minút alebo menej a ešte prednostnejšie asi 15 minút alebo menej.
Pre názornosť, na prípravu tabliet je kompletná zmes zložiek v množstve postačujúcom na vytvorenie rovnomernej šarže tabliet spracovaná v tabletovačke zodpovedajúcej bežným výrobným parametrom pri bežnom tlaku lisovania ( napr. pri použití sily od asi 1 kN do asi 50 kN v bežnej tabletovacej matrici). Možno dosiahnuť akúkoľvek tvrdosť tabliet , ktorá bude vhodná čo sa týka manipulácie, výroby, skladovania a požitia. Pre 100 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 4 kP, prednostnejšie najmenej asi 5 kP a ešte prednostnejšie najmenej asi 6 kP. Pre 200 mg tablety je prednostnou tvrdosť najmenej 7 kP, prednostnejšie najmenej asi 9 kP a ešte prednostnejšie najmenej asi 11 kP. Táto zmes ale nemá byť lisovaná do tej miery, že potom existujú problémy s dosiahnutím hydratácie, keď je vystavená pôsobeniu žalúdočnej šťavy.
Drobivosť tabliet je pri štandardnom teste prednostne menšia ako asi 1,0%, prednostnejšie menšia asi ako 0,8% a ešte prednostnejšie menšia ako asi 0,5%.
Na prípravu zložení tohto vynálezu vo forme tabliet alebo kapsúl môžu byť použité spôsoby mokrej granulácie, suchej granulácie, alebo priameho lisovania, alebo kapslovania.
Hoci môžu byť dávkované liekové formy zložení tohto vynálezu pripravené vo forme kapsúl alebo tabliet, napr. priamym kapslovaním alebo priamym lisovaním, prednostne sú pred kapslovaním alebo lisovaním spracované mokrou granuláciou. Mokrá granulácia, okrem iných účinkov, zahusťuje mleté zloženia, čo vedie k lepším tokovým vlastnostiam, lepším lisovacím vlastnostiam a jednoduchšiemu dávkovaniu alebo presnosti dávkovania týchto zložení pre kapslovanie alebo tabletovanie. Sekundárna veľkosť častíc vyplývajúca z granulácie (t.j. veľkosť granúl) nie je prísne kritickou, je dôležité iba to, aby priemerná veľkosť granúl bola prednostne taká, aby umožňovala vyhovujúcu manipuláciu a spracovanie a v prípade tabliet, aby dovoľovala vytvorenie priamo lisovateľnej zmesi, z ktorej sa dajú vyrobiť farmaceutický prijateľné tablety.
V názornom postupe mokrej granulácie je akákoľvek časť liečiva, ktorá nemá byť obsiahnutá v nanočasticovej forme ( ak chceme, spolu s jedným alebo viacerými nosičmi ), najprv pomletá alebo mikromletá na požadovaný rozsah veľkosti častíc, ktoré nie sú väčšie ako 1 μιτι. Hoci môžu byť použité rôzne bežné mlyny alebo drtiče, nárazové mletie ako je napr. mletie liečiva na kolíkovom mlyne, zabezpečuje konečnému . zloženiu lepšiu homogénnosť zmesi v porovnaní s oistatnými typmi mletia. Počas mletia môže byť potrebné chladenie mletej látky, napr. pomocou tekutého dusíka, aby sa vyhlo prehriatiu liečiva na nežiadúce teploty. Veľkosť častíc Dgo je počas tohto kroku mletia prednostne znížená na menej ako 25 pm.
Mleté alebo mikromleté liečivo sa potom zmieša s požadovaným množstvom nanočasticového liečiva pripraveného podľa horeuvedeného popisu, aby sa zabezpečila lieková substancia v čiastočnej alebo úplnej nanočasticovej forme. Súčasne , alebo potom , sa lieková substancia mieša, napr. pomocou zmiešavača/granulátora s vysokou polohou nožov, v planetárnom miešači, v miešači s dvojitým plášťom alebo sigme, s jednou alebo viacerými pomocnými látkami, vrátane pomocných látok, ktoré boli mleté spolu s celecoxibom , alebo sa nachádzajú v nanočasticiach, aby sa vytvorila suchá práškovitá zmes. Spravidla sa lieková substancia v tomto kroku zmiešava s jedným alebo viacerými plnivami, uvoľňovadlami a/alebo spojivami a podľa voľby s jedným alebo viacerými vlhčivami, ale v ďalšom kroku sa môže striedavo pridať celá alebo časť jednej alebo viacerých pomocných látok. Napr. bolo zistené, že u tabliet, kde je použitá ako uvoľňovadlo kroskarmelóza sodná, môže pridanie časti kroskarmelózy sodnej počas miešania ( pridanie intragranulámej kroskarmelózy sodnej) a pridanie zostávajúcej časti po sušení, o ktorom sa bude hovoriť ďalej, ( pridanie extragranulárnej kroskarmelózy sodnej) zlepšiť rozpad vyrobených tabliet. V tejto situácii sa prednostne pridá intragranulárne od asi 60% do asi 75% kroskarmelózy sodnej a od asi 25% do asi 40% kroskarmelózy sodnej sa pridá extragranulárne. Podobne bolo u tabliet zistené, že pridanie mikrokryštalickej celulózy po ďalej uvedenom sušení ( extragranulárna mikrokryštalická celulóza) môže zlepšiť lisovateľnosť granúl a tvrdosť tabliet pripravených z týchto granúl.
Postup miešania prednostne tvorí miešanie liekovej substancie , laktózy, polyvinylpyrolidonu a kroskarmelózy sodnej. Bolo zistené, že čas miešania v dĺžke troch minút môže zabezpečiť suchú práškovitú zmes, ktorá má dostatočne homogénnu distribúciu liečiva k zabezpečeniu obchodne prijateľných tabliet.
K suchej práškovitej zmesi sa potom pridáva voda, prednostne purifikovaná voda, a táto zmes je miešaná počas dodatočnej doby, aby sa vytvorila mokrá granulovaná zmes. Prednostne sa používa vlhčivo a toto sa prednostne najprv pridá do vody a mixuje sa aspoň 15 minút, prednostne aspoň 20 minút predtým, ako sa voda pridá do suchej práškovitej zmesi. Voda sa môže do zmesi pridať naraz, postupne v priebehu určitého času, alebo v niekoľkých dávkach počas určitého času. Prednostne sa voda pridáva postupne v priebehu určitej doby. Striedavo sa môže vlhčivo pridať do suchej práškovitej zmesi a potom sa voda môže pridať do výslednej zmesi. Na zabezpečenie rovnomernej distribúcie vody v zmesi je lepšie pridať dodatočný čas miešania , pokým nie je dokončené pridávanie vody.
Mokrá granulovaná zmes je potom prednostne mletá za mokra, napr. pomocou mlyna opatreného sitom, aby sa vylúčili veľké aglomeráty , ktoré sa vytvárajú ako vedľajší produkt mokrej granulácie. Ak by sa tieto aglomeráty neodstránili, predĺžili by nasledujúce sušenie a zvýšili by odchýlku od predpísanej vlhkosti.
Mokrá granulovaná alebo mokrá mletá zmes sa potom suší, napr. v sušiarni alebo vo fluidnej sušiarni, aby sa vytvorili suché granule. Ak je to žiaduce, mokrá granulovaná zmes môže byť pred sušením pretlačená alebo sferonizovaná . Pri sušení sú nastavené podmienky ako napr. teplota prívodného vzduchu tak, aby sa dosiahol požadovaný obsah vlhkosti suchých granúl. U tohto sušenia a následných krokov spracovania môže byť žiaduce skombinovať dve alebo viacero granulačných čiastkových postupov.
Pri príprave na lisovanie alebo kapslovanie sa zredukuje v potrebnom rozsahu veľkosť suchých granúl. Môžu byť použité bežné zariadenia na redukovanie veľkosti častíc, ako napr. oscilátory alebo nárazové mlyny (ako je Fitzmill).
U zmesí obsahujúcich nižšie množstvá vody bol zaznamenaný mierny pokles veľkosti granúl pri zvýšení času miešania. Predpokladá sa, že tam, kde je koncentrácia vody príliš nízka na to, aby sa úplne aktivovalo použité spojivo, kohézne sily medzi primárnymi časticami v rámci granúl sú nedostatočné k tomu, aby prekonali strižné sily vytvorené miešacími lopatkami a objaví sa skôr odieranie veľkosti granúl ako rast. Naopak, zvýšenie množstva vody , aby sa úplne aktivovalo spojivo, umožňuje kohéznym silám medzi primárnymi časticami aby prekonali strižné sily vytvorené miešacími lopatkami a pri zvýšenom čase miešania a/alebo rýchlosti pridávania vody sa objaví skôr rast granúl ako ich odieranie. Zmena veľkosti sita pri vlhkom mletí má zvyčajne väčší dopad na veľkosť granúl ako zmena veľkosti náplne a/alebo rýchlosti otáčok mlyna.
Suché granule sa potom vložia do vhodného homogenizátora, ako napr. homogenizátora s dvojitým plášťom a podľa voľby sa pridá lubrikant ( ako napr.
stearát horečnatý) a akékoľvek ďalšie nosné látky ( ako napr. u určitých tabliet extragranulárna mikrokryštalická celulóza a/alebo extragranulárna kroskarmelóza sodná), aby sa vytvorila konečná homogenizovaná zmes. Bolo zistené, že tam, kde medzi uvoľňovadlá patrí mikrokryštalická celulóza, dodatočná časť mikrokryštalickej celulózy počas tohto kroku podstatne zvýši lisovateľnosť tabliet a ich tvrdosť. Ale zvýšené množstvo stearátu horečnatého nad asi od 1% do 2% má tendenciu znížiť tvrdosť tabliet a zvýšiť drobivosť a čas rozpadu.
Táto konečná homogenizovaná zmes sa potom kapsluje ( alebo, ak majú byť pripravené tablety, lisuje sa do tabliet požadovanej váhy a tvrdosti pomocou razidiel
I vhodnej veľkosti). Môžu byť použité bežné techniky lisovania a kapslovania, ktoré sú známe v tomto obore. U kapsúl sú dosiahnuté vhodné výsledky pri použití výšok vrstiev od asi 20 mm do asi 60 mm, nastavení kompaktácie v rozsahu od asi 0 do asi 5 mm a nastavení rýchlosti od asi 60 000 kapsúl za hodinu po asi 130 000 kapsúl za hodinu. Tvorenie nepodarkov môže byť minimalizované alebo vylúčené, ak použijeme najnižšie nastavenie kompaktácie, pri ktorom môže byť udržiavaná kontrola váhy kapsúl. Ak chceme vyrobiť poťahované tablety, môžu sa použiť bežné techniky poťahovania, ktoré sú známe v tomto obore.
Táto kombinácia pracovných postupov vytvára granule, ktoré majú rovnomerný obsah liečiva v dávkovanej liekovej forme, ktoré sa hneď rozpadnú, ktoré majú dostatočne dobré tokové vlastnosti, aby sa odchýlka váhy mohla zodpovedne riadiť počas plnenia kapsúl alebo tabletovania, a ktoré sú in bulk dostatočne husté, aby sa šarža mohla spracovať na vybranom zariadení a aby jednotlivé dávky vyhovovali špecifikovaným kapsuliam alebo matriciam tabliet.
Tento vynález je taktiež určený k použitiu zložení tohto vynálezu na prípravu liekov výhodných pri liečení a/alebo profylaxii stavov alebo porúch sprostredkovaných COX-2, obzvlášť takých stavov a porúch kde je požadovaný alebo potrebný rýchly nástup terapeutického účinku.
Príklady uskutočnenia
Popis obzvlášť prednostného uskutočnenia
Patent a ostatná literatúra týkajúca sa zložení liekov vo forme nanočastíc hlavne učí, že v zásade, čím je menšia veľkosť častíc liečiva, tým väčšia je výhoda v rýchlosti nástupu terapeutického účinku alebo iných farmakodynamických výhod, ktoré nastanú po perorálnom podaní. Napr. aspoň nasledujúce patenty navrhujú zníženie veľkosti častíc na asi 400 nm alebo menej.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,145,684.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,298,262.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,302,401.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,336,507.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,340,564.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,346,702.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,352,459.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,429,824.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,503,723.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,510,118.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,534,270.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,552,160.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,573,783.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,585,108.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,591,456.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,662,883.
Hore citovaný U. S. patent č. 5,665,331.
Vo všeobecnosti však platí, že čím je menšia veľkosť častíc liečiva, tým viac je potrebného času na drtenie alebo mletie, energiu a prácu, aby sa vyrobili takéto častice a následne, tým drahší a menej účinný je tento proces. Preto, menšie častice liečiva veľkosti nano sú spravidla výrazne drahšie a je potrebnej viac práce na to, aby sa vyrobilo určité množstvo, ako väčšie častice liečiva veľkosti nano.
Na prekvapenie sme teraz objavili, že zloženie selektívneho inhibítora COX-2 s priemernou váhovou veľkosťou častíc od asi 450 nm do asi 1000 nm ( v tomto dokumente uvádzané ako „ sub-mikrónové zloženie a veľkosť častíc) vykazuje čas nástupu a biodostupnosť rovnakú ako porovnateľné zloženie, ktoré má priemernú váhovú veľkosť častíc od asi 200 do asi 400 nm, ako bolo merané in vitro a in vivo. Toto sub-mikrónové zloženie vyžaduje menej času na mletie a menej energie ako zloženie, ktoré obsahuje menšie nanočastice s priemernou váhovou veľkosťou častíc v rozsahu od 200 do 400 nm.
Ďalej sa predpokladá, že okrem ušetrenia nákladov možno u sub-mikrónových častíc získať určité výhody oproti časticiam s menšou veľkosťou. Napr. v situáciách, v ktorých ultra-jemné častice majú tendenciu tvoriť aglomeráty, alebo sa nerozpustia v žalúdočnej šťave, mierne väčšie sub-mikrónové častice môžu vykazovať lepší rozpad.
Preto, v obzvlášť prednostnom prevedení tohto vynálezu sa poskytuje farmaceutické zloženie, ktoré obsahuje jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok ,z ktorých každá obsahuje selektívny inhibitor COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je liečivo prítomné v pevných
I časticiach s veľkosťou častíc D25 od asi 450 nm do asi 1000 nm , a prednostnejšie od asi 500 nm do asi 900 nm, zloženie poskytujúce aspoň výrazne podobnú Cmax a/alebo najmenej výrazne podobný Tmax v porovnaní s inak podobným zložením, ktoré má veľkosť častíc D25 menšiu ako 400 nm a/alebo poskytuje výrazne vyššiu Cmax a/alebo výrazne kratší Tmax v porovnaní s inak podobným zložením, ktoré má veľkosť častíc väčšiu ako 1000 nm.
Taktiež sa poskytuje farmaceutické zloženie, ktoré obsahuje jednu alebo viacero dávok , ktoré možno podávať perorálne, z ktorých každá obsahuje selektívny inhibitor COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode , v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je liečivo prítomné v pevných časticiach, z ktorých od asi 25% do 100% váhy má veľkosť častíc od asi 450 nm do asi 1000 nm, prednostnejšie od asi 500 nm do asi 900 nm.
Taktiež sa poskytuje farmaceutické zloženie, ktoré obsahuje jednu alebo viacero dávok, ktoré možno podávať perorálne, z ktorých každá obsahuje selektívny inhibitor COX-2 nízkej rozpustnosti vo vode , v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je liečivo prítomné v pevných časticiach, ktoré majú priemernú váhovú veľkosť častíc od asi 450 nm do asi 1000 nm, prednostnejšie od asi 500 nm do asi 900 nm, zloženie poskytujúce aspoň výrazne podobnú Cmax a/alebo najmenej výrazne podobný Tmax v porovnaní s inak podobným zložením, ktoré má priemernú váhovú veľkosť častíc menšiu ako 400 nm a/alebo poskytuje výrazne vyššiu Cmax a/alebo výrazne kratší Tmax v porovnaní s inak podobným zložením, ktoré má priemernú váhovú veľkosť častíc väčšiu ako 1000 nm. Pre účely tohto popisu môže byť „priemerná váhová veľkosť častíc“ považovaná za synonymum veľkosti častíc D50.
Sub-mikrónové častice selektívneho inhibítora COX-2 môžu byť pripravené modifikáciou hore popísaných postupov na prípravu nanočastíc, alebo postupom, ktorý je názorne uvedený v dolu uvedenom Príklade 1.
Ostatné príklady uskutočnenia
Príklad 1
Disperzie D1-D4, ktoré obsahujú 5 váhových % celecoxibu, boli pripravené podľa dolu popísaného postupu. Tieto disperzie sa líšili iba v rozsahu veľkosti častíc celecoxibu.
1. Celecoxib bol mikromletý v mlyne s prúdom vzduchu, aby sa vytvorila práškovitá forma liečiva.
2. Tento prášok sa pridal do vodného roztoku obsahujúceho 2,5% hydroxypropylcelulózy s nízkou viskozitou (HPC-SL) a 0,12 % dodecyl sulfátu sodného, aby sa vytvorila suspenzia.
3. Táto suspenzia sa mlela za vlhka , aby sa vytvorila prechodná disperzia podľa nasledovného postupu. Množstvo vzorky vo výške 6,0 ml suspenzie ( obsahujúce 20% celecoxibu), magnetická tyčinka na miešanie, 8 ml bezolovnatých sklenených guličiek a 50 μΙ odpeňovača (Sigma Antifoam A Concentrate) sa dalo do 20 ml scintilačnej fiolky. Na zabezpečenie prechodnej disperzie s cieľovým rozsahom veľkosti častíc 6-7 μιη (t.j. rozsah veľkosti dosiahnutý v kroku mikromletia , použitý na zabezpečenie porovnateľného zloženia), sa s fiolkou triaslo po dobu dvoch minút. Na zabezpečenie prechodnej disperzie s menšími cieľovými rozsahmi veľkosti častíc sa obsah fiolky suspendoval pomocou rotačného magnetu vysokej pevnosti, aby mletie nastalo premiešavaním sklenených guličiek rotáciou magnetickej tyčinky. Cieľové rozsahy veľkosti častíc sa menili podľa riadenia rozsahu rotácie magnetu , času mletia a/alebo veľkosti guličiek, ako je vidieť v Tabuľke č. 1. V určitých intervaloch sa odoberali malé podiely, aby sa sledoval vývoj zníženia veľkosti častíc.
4. Výsledná prechodná disperzia sa vždy preniesla do väčšej fiolky a zriedila sa čerstvým vehikulom, aby sa vytvorila konečná disperzia. Nominálna koncentrácia celecoxibu v konečnej disperzii bola váhovo 5%.
Tabuľka č. 1 Podmienky mletia použité na vyrobenie disperzií celecoxibu
D1-D4.
Disperzia Cieľový rozsah veľkosti (pm) Veľkosť guličiek (mm) Čas mletia (min) Rýchlosť mletia (ot./m)
D1 6-7 3,3-3,6 — —
D2 1-3 3,3-3,6 26 900
D3 0,5-0,9 1,25-1,55 25 900
D4 0,2-0,4 0.5 52 1250
Príklad 2
Veľkosť častíc celecoxibu v disperziách D1-D4 pripravených v Príklade 1, sa určila pomocou laserovej ( Fraunhoferovej) difrakcie a pomocou optického mikroskopu.
Fraunhoferova difrakcia sa merala na statických disperzných vzorkách pomocou spektrometra Sympatec. Vzorky boli rozriedené vodou do statickej komory v koncentrácii, ktorá udržiavala redukciu intenzity lasera o približne 20%. Výber šošoviek sa určil na základe prítomnosti veľkých látok v suspenzii, a preto bol pre každú vzorku iný. Ale u každého prípadu bola použitá najmenšia opticky primeraná ohnisková dĺžka. Neboli použité žiadne opravy Mieovej difrakcie. Výsledky uvedené na obr. 1 ukazujú veľkosť častíc D50 zhodnú s cieľovým rozsahom veľkosti. Predpokladá sa, že D50 a ostatné parametre veľkosti častíc , ktoré možno vidieť na obr. 1 sú pre disperzie celecoxibu 0,2 - 0,4 pm nadhodnotené, pretože tento rozsah veľkosti je na úplnej hranici určenia pomocou tejto metódy.
Aby sa vizuálne mohli potvrdiť veľkosti častíc, bol použitý optický mikroskop. Pozorovania boli vykonané pomocou mikroskopu Olympus BH-2 s pripojenou video kamerou. Snímky boli potom digitalizované (Snappy 4,0; Play Inc., Rancho Cordova.CA) a zachádzalo sa s nimi podľa vhodnosti (Paint Shop Pro 6,02; JASC, Eden Prairie, MN). Obr. 2 ukazuje mikrografy vzoriek odobratých z disperzií celecoxibu D1-D4 nepolarizovaným (ľavým )a polarizovaným (pravým) svetlom. Tyčinka predstavuje 10 pm. U disperzií D3 a D4 bol pozorovaný výrazný Brownov pohyb, pozorovanie odpovedajúce prítomnosti veľmi malých nanočastíc. Naopak, u disperzie D2 bol zaznamenaný iba slabý Brownov pohyb a u disperzie D1 nebol zaznamenaný vôbec žiadny.
Príklad 3
Vlastnosti disolúcie kryštálov celecoxibu v disperziách D1-D4 Príkladu 1 boli hodnotené v disolučnom teste in vitro, vykonanom podľa dolu uvedeného popisu. Obr.4 je schématickým zobrazením prístrojov použitých v tomto experimente. Disolučnou nádobou je 600 ml plášťová kadička. Tento plášť je napojený na cirkulátor vody s kontrolovanou teplotou, ktorý slúži k udržiavaniu teploty disolučnej tekutiny na 37°C. Využíva sa štandardná disolučná lopatka USP II na miešanie disolučnej tekutiny. Lopatka je poháňaná motorom s konštantou rýchlosťou riadenou počítačom, ktorá je nastavená na 75 rpm ( otáčok za minútu) počas celého priebehu testu.
Disperzné vzorky sú nastrekované do disolučnej nádoby hneď pod hladinu disolučnej tekutiny. Vzorka je zavedená týmto spôsobom preto , aby sa minimalizovala pravdepodobnosť, že častice sa zachytia na povrchu tejto tekutiny. Súčasne je zahájený program akvizície údajov. Bod vzorky sa berie po 30 sekundách a potom každých 30 sekúnd počas trvania test. U každej vzorky sa potom študuje postup disolúcie počas nasledujúcich 60 minút. Koncentrácia rozpusteného liečiva v nádobe sa monitoruje prostredníctvom sondy s optickým vláknom in situ, ktorá meria optickú absorbanciu rozpusteného liečiva v disolučnej tekutine. Sonda zostáva
A
1-ď ponorená v tekutine počas celého priebehu testu. Koncentrácia rozpusteného liečiva v tejto tekutine sa stanoví z nameraných hodnôt absorbancie podľa BeerLambertovej rovnice kde A je nameraná absorbancia pri 254 nm, I je dĺžka dráhy sondy v cm, ε je koeficient absorbancie pri 254 nm v ml/( pg.cm) a c je koncentrácia liečiva v pg/ml. Dĺžka dráhy sondy s optickým vláknom je stanovená na 1 cm. Na určenie koeficienta absorbancie pri 254 nm je použitý typický kalibračný postup pomocou štandardného roztoku celecoxibu.
Je nakonfigurovaný prídavný osobný· počítač, aby každých 30 sekúnd
I zaznamenával hodnoty absorbancie. Preto sa súbor experimentálnych údajov skladá z hodnôt absorbancie in situ v 30-sekundových intervaloch počas celého priebehu experimentu. Tieto hodnoty absorbancie sú potom premenené na koncentráciu liečiva prostredníctvom hore uvedenej Beer-Lambertovej rovnice.
Pred analýzou disperzií tohto vynálezu sa 500 ml disolučnej tekutiny ( deionizovaná voda) naplnilo do disolučnej nádoby a nechalo sa vytemperovať na 37°C. Do nádoby sa umiestnila disolučná lopatka a sonda s optickým vláknom a tiež sa nechali vytemperovať na 37°C. Na disperzie celecoxibu D1-D4 pripravené podľa
I
Príkladu 1 bolo pred stanovením obsahu asi 5 minút pôsobené ultrazvukom. Každá disperzia bola ručne pretrepaná a ihneď potom bola mikropipetou odobratá 40 μΙ vzorka tejto disperzie na vloženie do disolučnej tekutiny, ako je to popísané hore.
Obr. 3 ukazuje disolučné rozsahy disperzií D1-D4. Aby bolo uľahčené porovnanie, všetky zdisolučných stôp sú za 60 minút normalizované na tú istú hodnotu. Tento normalizačný krok je potrebný vtedy, keď porovnávame veľmi podobné disolučné profily, aby sa vyrovnali malé odchýlky v objeme vzorky. Graf ukazuje normalizované percento rozpusteného celecoxibu ako časovú funkciu.
Celkovo, porovnávacia disperzia D1 bola rozpustená oveľa pomalšie ako disperzie D2, D3 a D4 tohto vynálezu, z ktorých všetky boli rozpustené za v podstate podobné rýchlosti. Tento výsledok naznačuje, že neexistuje žiadna významná funkčná výhoda v rýchlosti disolúcie, ktorú dostaneme tým, že častice celecoxibu pomelieme na priemernú váhovú veľkosť častíc menšiu ako 400 nm v porovnaní s priemernou váhovou veľkosťou častíc v rozsahu od 450 nm do 1000 nm. Všetky nanočasticové disperzie vykazujú výraznú výhodu v rýchlosti disolúcie v porovnaní s disperziou mikromletého celecoxibu.
Príklad 4
Farmakokinetické vlastnosti disperzií celecoxibu D1-D4 pripravených podľa Príkladu 1 boli vyhodnocované v in vivo štúdii psa.
Osem laboratórnych psov dostalo dávku 10 mg/kg zo všetkých štyroch disperzií celecoxibu D1-D4. Pred podaním dávky bola odobratá krv zo žily a potom 0,25,0,5 , 0,75 ,1,1,5,2,3,5,8 a 24 hodín po podaní dávky. Odstredením bola plazma oddelená od krvi a vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou bola stanovená koncentrácia liečiva v plazme. Výsledné farmakokinetické údaje sú uvedené vTabuľke 2.
Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre disperzií celecoxibu D1 - D4
Disperzia
D1 D2 D3 D4
Tmax (b) 1,2 0,84 0,72 0,72
Cmax (ng/ml) 1400 4850 6120 6310
AUC (h* ng/ml) 14600 32700 37500 43500
Hodnoty Tmax , Cmax a AUC ( celková biodostupnosť) disperzií D3 ( cieľový rozsah veľkosti častíc 0,5 - 0,9 μιη) a D4 ( cieľový rozsah veľkosti častíc 0,2 - 0,4 μηη) boli veľmi podobné. Disperzia D2 ( cieľový rozsah veľkosti častíc 1-3 μηη) vykazovala hodnoty mierne dlhšieho Tmax a mierne nižšej Cmax a AUC ako disperzie D4 a D3. Tmax disperzie D1 bol oveľa dlhší a Cmax a AUC boli oveľa nižšie ako u disperzií D2, D3 a D4.
Tieto výsledky naznačujú, že tam, kde je požadovaný rýchly nástup terapeutického účinku, získame dobrú biodostupnosť u celecoxibu pomletého na cieľový rozsah veľkosti častíc 0,5 - 0,9 μηη a veľkosť častíc D50 asi 0,9 μω, ako je to stanovené Fraunhoferovou difrakciou. Nezíska sa žiadny výrazný účinok tým, že pridáme dodatočný čas a energiu na mletie častíc celecoxibu na cieľový rozsah veľkosti častíc 0,2- 0,4 μηη.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je liečivo prítomné v pevných časticiach s veľkosťou častíc Dgo od asi 0,01 pm do asi 200 pm, dostatočná váhová časť častíc je menšia ako 1 pm, aby sa zabezpečila podstatne vyššia Cmax a /alebo podstatne kratší Tmax v porovnaní s inak podobným zložením, v ktorom v podstate všetky častice sú väčšie ako 1 pm.
  2. 2. Farmaceutické zloženie, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero perorálne podávateľných dávok, z ktorých každá obsahuje selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode v terapeuticky účinnom množstve, v ktorom je liečivo prítomné v pevných časticiach s veľkosťou častíc Dgo od asi 0,01 pm do asi 200 pm a v ktorom je od asi 25% do 100% váhy častíc menších ako 1 pm.
  3. 3. Zloženie podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že všetky častice sú menšie ako 1 pm.
  4. 4. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa t ý m , že dávkované liekové formy sú vo forme samostatných pevných častíc.
  5. 5. Zloženie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že pevnými formami sú tablety alebo kapsule.
  6. 6. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že je v podstate vo forme homogénnej masy s dobrými tokovými vlastnosťami, z ktorej sa dajú jednotlivé dávky merateľne oddeliť.
  7. 7. Zloženie podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že je v podstate homogénna masa s dobrými tokovými vlastnosťami kvapalnou suspenziou.
  8. 8. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa t ý m , že v ňom majú pevné častice veľkosť častíc D25 od asi 450 nm do asi 1000 nm.
  9. 9. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa t ý m , že v ňom od asi 25% do 100% váhy pevných častíc má veľkosť častíc od asi 450 nm do asi 1000 nm.
  10. 10. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa t ý m , že v ňom majú pevné častice priemernú váhovú veľkosť častíc od asi 450 nm do asi 1000 nm.
  11. 11. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa t ý m , že v ňom je selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 zlúčeninou s týmto vzorcom (VI) kde R3 je metylová alebo aminová skupina, R4 je vodík alebo C1.4 alkylová alebo alkoxylová skupina, X je N alebo CR5 kde R5 je vodík alebo halogén a Y a Z sú nezávislé atómy uhlíka alebo dusíka určujúce susedné atómy 5- až 6členného prstenca, ktorý nie je substituovaný alebo je substituovaný v jednej alebo viacerých pozíciách oxo, halo, metyl alebo halometylovými skupinami.
  12. 12.Zloženie podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c e sa t ý m , že v ňom je 5-až 6-členný reťazec vybraný zo skupiny skladajúcej sa z reťazcov cyklopentenonu, furanonu, metylpyrazolu, izoxazolu a pyridínu, substituovaných v nie viac ako jednej pozícii.
  13. 13. Zloženie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa t ý m , že v ňom je selektívny inhibitor cyklooxygenázy-2 vybraný zo skupiny obsahujúcej celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-chloro-3-(4metylsulfonyl)fenyl-2-(2-metyl-5-pyridinyl) pyridín, 2-(3,5-difluorofenyl)-3-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-on a kyselinu (S)-6,8-dichloro-2(trifluorometyl)-2H-1-benzopyran-3-karboxylovú.
  14. 14. Zloženie podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že v ňom je selektívnym inhibítorom cyklooxygenázy-2 celecoxib.
  15. 15. Zloženie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že obsahuje od asi 10 mg do asi 1000 mg celecoxibu v každej dávke.
  16. 16. Spôsob liečenia zdravotného stavu a poruchy u subjektu, vyznačujúci sa t ý m , že u neho je indikovaná liečba inhibítorom cyklooxygenázy-2, ktorý zahŕňa perorálne podávanie jednej alebo viacerých dávok zloženia ktoréhokoľvek z Nárokov 1 až 15, jeden až asi šesťkrát denne.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúce sa tým, že zdravotný stav alebo poruchu sprevádza akútna bolesť.
  18. 18. Spôsob používania pevných častíc selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 nízkej rozpustnosti vo vode pri výrobe lieku výhodného pri liečbe alebo profylaxii stavu alebo poruchy sprostredkovaného COX-2, uvedené pevné častice majú veľkosť častíc D90od asi 0,01 pm do asi 200 pm a v ktorom je od asi 25% do 100% váhy častíc menších ako 1 pm.
SK1267-2001A 1999-12-08 2000-12-06 Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku SK12672001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12672001A3 true SK12672001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=46125549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1267-2001A SK12672001A3 (sk) 1999-12-08 2000-12-06 Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7172769B2 (sk)
EP (2) EP1175214B1 (sk)
JP (1) JP2003523954A (sk)
KR (1) KR100793668B1 (sk)
AT (1) ATE283048T1 (sk)
AU (1) AU784490B2 (sk)
BR (1) BR0008060A (sk)
CA (1) CA2362815A1 (sk)
CO (1) CO5261556A1 (sk)
CZ (1) CZ20013162A3 (sk)
DE (1) DE60016191T2 (sk)
DK (1) DK1175214T3 (sk)
EA (1) EA008242B1 (sk)
ES (1) ES2236007T3 (sk)
HU (1) HUP0201463A3 (sk)
IL (2) IL144760A0 (sk)
MX (1) MXPA01008058A (sk)
NO (1) NO20013859L (sk)
NZ (1) NZ513960A (sk)
PE (1) PE20010921A1 (sk)
PL (1) PL351944A1 (sk)
PT (1) PT1175214E (sk)
SK (1) SK12672001A3 (sk)
TW (1) TWI255180B (sk)
WO (1) WO2001041760A2 (sk)
ZA (1) ZA200107148B (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US20040097549A1 (en) * 1999-03-10 2004-05-20 Pharmacia Corporation Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2001078724A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
JP2005508939A (ja) * 2001-10-12 2005-04-07 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 即時放出および徐放特性を組み合わせて有する組成物
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
CA2466030A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003213719A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Regents Of The University Of Michigan Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US6864373B2 (en) * 2002-05-13 2005-03-08 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
US7235560B2 (en) 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
WO2006050177A2 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 The Regents Of The University Of Colorado Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
EP1858440B1 (en) * 2005-03-03 2024-04-24 MiRus LLC Improved metal alloys for medical device
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
CA2647348A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
WO2008135829A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer
US9233078B2 (en) * 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
KR100922519B1 (ko) * 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
KR101237646B1 (ko) * 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
KR20140100170A (ko) * 2013-02-05 2014-08-14 에스케이케미칼주식회사 셀레콕시브 경구투여용 조성물
WO2014137877A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Dry pharmaceutical compositions comprising active agent nanoparticles bound to carrier particles
MX2015013155A (es) 2013-03-15 2016-04-04 Cba Pharma Inc Formulaciones farmaceuticas de la familia de la tetrandrina y metodo.
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
BR112016030273A8 (pt) 2014-06-24 2021-05-18 Icon Medical Corp dispositivo médico e método para formar o referido dispositivo
SG10201902499VA (en) 2014-09-03 2019-04-29 Genesegues Inc Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems
KR101994129B1 (ko) * 2015-05-28 2019-06-28 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
WO2017151548A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
US10080762B2 (en) 2016-12-14 2018-09-25 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical composition containing Celecoxib

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5298202A (en) * 1989-07-28 1994-03-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Double bubble process for making strong, thin film
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
DE69421173T2 (de) 1993-03-15 2000-01-20 Mallinckrodt Inc Neue stickstoff-schwefel-liganden auf der basis eines heterocyclus für die verwendung in werkstoffen für die radiographische bildgebung
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5353459A (en) * 1993-09-01 1994-10-11 Nike, Inc. Method for inflating a bladder
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
CN1061036C (zh) * 1993-11-30 2001-01-24 G·D·瑟尔公司 用于治疗炎症的取代的吡唑基苯磺酰胺类化合物
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
EP0809636B1 (en) * 1995-02-13 2002-09-04 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CA2222138C (en) 1995-05-25 2008-10-14 G.D. Searle & Co. Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5977103A (en) 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
ES2311571T3 (es) 1996-04-12 2009-02-16 G.D. Searle Llc Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69725171T2 (de) 1996-12-10 2004-07-15 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2329193C (en) * 1998-04-24 2007-01-23 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing cox-2 inhibitors
WO1999059583A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
ES2249253T3 (es) * 1999-03-10 2006-04-01 G.D. Searle Llc Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20013162A3 (cs) 2002-06-12
NO20013859D0 (no) 2001-08-08
NO20013859L (no) 2001-10-08
ES2236007T3 (es) 2005-07-16
TWI255180B (en) 2006-05-21
EA008242B1 (ru) 2007-04-27
EP1525883A1 (en) 2005-04-27
PT1175214E (pt) 2005-04-29
PE20010921A1 (es) 2001-09-10
ZA200107148B (en) 2002-11-29
NZ513960A (en) 2004-02-27
WO2001041760A2 (en) 2001-06-14
AU1805901A (en) 2001-06-18
CO5261556A1 (es) 2003-03-31
EA200100870A1 (ru) 2002-04-25
MXPA01008058A (es) 2004-04-05
WO2001041760A9 (en) 2002-05-23
KR20020045582A (ko) 2002-06-19
ATE283048T1 (de) 2004-12-15
PL351944A1 (en) 2003-07-14
IL144760A0 (en) 2002-06-30
DK1175214T3 (da) 2006-07-17
HUP0201463A2 (hu) 2004-05-28
US20020142045A1 (en) 2002-10-03
US20040265382A1 (en) 2004-12-30
CA2362815A1 (en) 2001-06-14
HUP0201463A3 (en) 2004-06-28
WO2001041760A3 (en) 2001-11-08
US7172769B2 (en) 2007-02-06
WO2001041760A8 (en) 2002-10-17
IL144760A (en) 2007-02-11
AU784490B2 (en) 2006-04-13
DE60016191D1 (de) 2004-12-30
EP1175214A2 (en) 2002-01-30
EP1175214B1 (en) 2004-11-24
JP2003523954A (ja) 2003-08-12
DE60016191T2 (de) 2005-12-22
US20030064098A1 (en) 2003-04-03
KR100793668B1 (ko) 2008-01-10
BR0008060A (pt) 2002-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7172769B2 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
EP1150959B1 (en) Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
US7220434B2 (en) Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
JP2003516353A5 (sk)
US20040030151A1 (en) Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AU2002341796A1 (en) Intraorally disintegrating valdecoxib compositions