CN102952117B - 咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类咪唑衍生物的新的生产工艺。这一类咪唑衍生物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化。因此，可以用于治疗和缓解炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌，以及人癌症，如非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌等。其中R1如说明书所述。

Description

咪唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一类咪唑衍生物的新的生产工艺。这一类咪唑衍生物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，可以用于治疗和缓解炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌，以及人癌症，如非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈癌等。
背景技术
专利号CN 102464652 A报道了一类新的环氧化酶抑制剂咪唑衍生物，这类化合物有消炎镇痛、抗癌及治疗神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症等疾病的作用。其一组优选的化合物可用下列通式式(I)表示：
其中：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基、R2SC0-8烷基、氰基、硝基。
取代基R2代表氢原子、C1-8烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性地取代，这些基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基。
专利号CN 102464652 A也报道了这类化合物的合成方法。本发明是关于这类化合物的一种适合大量生产的合成方法。
发明内容
本发明是关于如式(I)所示的化合物的生产工艺：
其中：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基、R2SC0-8烷基、氰基、硝基。
取代基R2代表氢原子、C1-8烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性地取代，这些基团可以是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
本发明的一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基；
取代基R2代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基，其中取代基团可以是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基；
本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的苯基，其中取代基团可以是卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基；
本发明的一个优选实施方式中，式(I)的化合物选自：
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-乙氧吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
本发明的一个更优选实施方式中，式(I)的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-2-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
本发明的一个更优选实施方式中，式(I)的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶
本发明的内容提供了式(I)的化合物的制备工艺，内容如下：
式(I)代表的化合物可用通式式(II)所代表的咪唑衍生物与MeSO2Na在适合的溶剂中反应得到。
其中式(II)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
式(II)的化合物的制备工艺可用通式式(III)所代表的咪唑衍生物与氯化试剂在适合的溶剂中反应得到。
其中式(III)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
式(III)的化合物的制备工艺可用式(IV)所代表的亚胺衍生物与式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应得到。
L-CH2-NC
(V)
其中式(IV)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。L代表离去基团。
式(IV)的化合物的制备工艺可用式(VI)所代表的2-氨基-5-溴吡啶与式(VII)所代表的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到。
R1-CHO
(VII)
其中式(VII)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
本发明还提供了式(I)的化合物的另一制备工艺，内容如下：
式(I)代表的化合物可用通式式(VIII)与氯化试剂在适合的溶剂中反应得到，其中式(VIII)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
式(VIII)代表的化合物可通过式(III)与MeSO2Na在适合的溶剂中反应得到，其中式(III)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
式(III)的化合物的制备工艺可用式(IV)所代表的亚胺衍生物与式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应得到。其中式(IV)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。L代表离去基团。
L-CH2-NC
(V)
式(IV)的化合物的制备工艺可用式(VI)所代表的2-氨基-5-溴吡啶与式(VII)所代表的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到。其中式(VII)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同。
R1-CHO
(VII)
这里所说的碳氢部分中碳原子的数量是由一个含碳原子最小个数及最大个数的前缀来命名的，例如，前缀为Ca-b的烷基表示含a到b个碳原子的烷基。因此，C1-6烷基就是指含有1-6个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带支链的、单价的、饱和的碳脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。
“烷基”是指直链或带支链的、单价的、饱和碳脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基，以及其它类似基团。
“卤素”是指氯、溴、氟和碘原子或基团。
“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子被如氮、氧或硫的杂原子取代的单环或多环芳香烃。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些取代的杂原子可以相同也可以不同。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替代。替换氢原子的原子或分子称之为“取代基”。
下列缩写被用于说明书和实施例中：
EtOAc：ethyl acetate乙酸乙酯
PE：petroleum ether石油醚
Na2SO4：sodium sulfate硫酸钠
AcOH：acetic acid乙酸
K2CO3：Potassium carbonate碳酸钾
DME：dimethoxyethane乙二醇二甲醚
TosMIC：toluenesulfonylmethyl isocyanide对甲基苯磺酰甲基异腈
DCM：dichloromethane二氯甲烷
NCS：N-chlorosuccinimide N-氯代丁二酰亚胺
DMSO：dimethyl sulfoxide二甲基亚砜
MeOH：methanol甲醇
EtOH：ethanol乙醇
DMF：dimethyl formamide二甲基甲酰胺
NaCl：sodium chloride氯化钠
MeCN：acetonitrile乙腈
MeSO2Na：sodium methanesulfinate甲基亚磺酸钠
CuI：copper iodide碘化铜
化合物式(I)可由如下所示“合成路线1”制备。其中，R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，L代表离去基团。
反应的第一步，2-氨基-5-溴吡啶(VI)和式(VII)所代表的醛反应，生成式(IV)所代表的亚胺衍生物。反应可在适合的溶剂中如：甲苯或苯、乙醇，并在0-100℃或回流状态下进行。更优选的反应条件为加入酸性催化剂，如，AcOH、对甲基苯磺酸、甲酸。反应装置配有油水分离器。反应温度为0-100℃或回流状态。
式(IV)所代表亚胺衍生物和式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应生成式(III)所代表的咪唑衍生物。优选的溶剂有MeOH，DME。优选的异氰甲烷衍生物为对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)。反应在碱性条件下进行。优选的碱为K2CO3。反应温度在回流状态下。
式(III)所代表的咪唑衍生物可与适合的氯化试剂在适合的溶剂中反应生成氯化咪唑衍生物(II)。优选的溶剂有DME和MeCN。其中氯化试剂为NCS。反应温度在回流状态下。
式(II)所代表的咪唑衍生物物和MeSO2Na在适合的溶剂中反应生成式(I)所代表的咪唑衍生物。优选的溶剂有DMSO和DMF。其中催化剂有CuI和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)。反应温度在60℃到180℃，优选60℃到120℃。
化合物(VI)是商业上可购买到的化合物。式(VII)所表示的醛可从商业渠道购买或者可用一些公知的方法来制备，如在WO00/23426所描述的方法。
另外，化合物式(I)还可由如下所示“合成路线2”制备。其中，R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，L代表离去基团。
反应的第一步，2-氨基-5溴-吡啶(VI)和式(VII)所代表的醛反应，生成式(IV)所代表的亚胺衍生物。反应可在适合的溶剂中如：甲苯或苯、乙醇，并在0-100℃或回流状态下进行。更优选的反应条件为加入酸性催化剂，如，AcOH、对甲基苯磺酸、甲酸。反应装置配有油水分离器。反应温度在0-100℃或回流状态下。
式(IV)所代表的亚胺衍生物和式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应生成式(III)所代表的咪唑衍生物。优选的溶剂有MeOH、DME。优选的异氰甲烷衍生物为对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)。反应在碱性条件下进行。优选的碱为K2CO3。反应温度在回流状态下。
式(III)所代表的咪唑衍生物和MeSO2Na在适合的溶剂中反应生成式(VIII)。优选的溶剂有DMSO和DMF。其中催化剂有CuI和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)。反应温度在50℃到180℃，优选60℃到120℃。
式(VIII)可和适合的氯化试剂在适合的溶剂中反应生成式(I)化合物。优选的溶剂有DME和MeCN。其中氯化试剂为NCS。反应温度在回流状态下。
化合物(VI)是商业上可购买到的化合物。式(VII)所表示的醛可从商业渠道购买或者可用一些公知的方法来制备，如在WO00/23426所描述的方法。
本发明阐述的方法比专利号CN 102464652 A报道的这类化合物的合成方法步骤更短，收率更高，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面的例子详述了式(I)化合物的制备方法。这些详细的方法也属于本发明的范围之内，并且用于例证上述通用合成路径的方法也是本发明的一部分。这些详细叙述的发布仅用于例证，对于本发明的范围没有限制。
表1实施例1-13的结构式及化学名称
表2实施例1-13的结构确证数据
实施例1.化合物2-(4-氯-5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成 路线1)(化合物1)
步骤A.化合物5-溴-2-(5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物1A)
在干燥的圆底四口瓶中，加入甲苯(1L)，2-氨基-5-溴吡啶(173g，1.0mol)和4-甲基苯甲醛(120g，1.0mol)并搅拌。滴加AcOH(100mL)，反应混合物加热至回流并反应过夜。后处理：蒸去一半反应溶剂，冷却到室温，有固体析出。过滤并收集固体，干燥，得到中间体W1。
将上述固体置于2L干燥的圆底四口瓶中，加入K2CO3(248g，1.8mol)，MeOH(900mL)，DME(500mL)和TosMIC(295g，1.5mol)，加热回流20小时。后处理：减压浓缩，加入水(2L)，EtOAc萃取(1.0L×3)。有机相合并，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液浓缩至三分之一体积。静置析出固体，过滤，收集滤饼，干燥，得到化合物1A(110g，35％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ8.6(d，J＝2.1Hz，1H)，8.1-8.3(m，2H)，7.03-7.21(m，6H)，2.28(s，3H)。LC-MS(m/z，ESI)：[M+H]+＝314。
步骤B.化合物5-溴-2-(4-氯-5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物1B)
将化合物1A(119g，0.38mol)、NCS(53g)的MeCN溶液(1.2L)加入到圆底四口瓶中并加热回流。反应完毕后，将反应混合物倒入水中(3L)。过滤并收集析出的固体。粗产物用EtOH重结晶得化合物1B(95g，72％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.6(d，1H)，8.2(m，2H)，7.22-7.09(m，5H)，2.31(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝348。
步骤C.化合物2-(4-氯-5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物1)
将化合物1B(95g，0.274mol)，DMSO(1L)，MeSO2Na(42g，0.41mol)，CuI(10.4g，0.0548mol)和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(7.5g，0.0548mol)加入到2.0L的三口瓶中，加热到95℃。后处理：加入水(3L)，乙酸乙酯萃取(1.0L×4)。有机相合并，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，放置2小时。过滤析出的固体，干燥，得到化合物1(56g，58％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ9.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.42(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝348，纯度(LC-MS)＞99％。
实施例2.化合物2-(4-氯-5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成 路线2)(化合物1)
步骤A.化合物5-溴-2-(5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物1A)
在干燥的圆底四口瓶中，加入EtOH(1L)，2-氨基-5-溴吡啶(25g，145mmol，1.0eq)和4-甲基苯甲醛(17.5g，145mmol)并搅拌。滴加AcOH(30mL)，反应混合物加热至回流并反应过夜。反应完毕后，蒸去一半溶剂，冷却到室温，有固体析出。过滤并收集固体，石油醚洗涤(200mL×2)并干燥，得到中间体W1(30.8g，77％)。
将中间体W1(30.8g，112mmol，1.0eq)置于500mL干燥的圆底四口瓶中，加入K2CO3(30.8g，227mmol，2eq)，MeOH(500mL)，DME(300mL)和TosMIC(33.04g，168mmol，1.5eq)，加热回流15小时。减压浓缩，加入水(500mL)，EtOAc萃取(500mL×3)。有机相合并，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩三分之一体积。静置析出固体，过滤，收集滤饼，干燥，得到化合物1A(7.4g，21％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.6(d，J＝2.1Hz，1H)，8.1(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.20-7.70(m，5H)，6.70-6.71(m，1H)，2.35(d，J＝10.8Hz，3H)。LC-MS(m/z，ESI)：[M+H]+＝314。
步骤B.化合物2-(5-对甲基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物1D)
将化合物1A(3.13g，10mmol，1.0eq)，DMSO(50mL)，MeSO2Na(1.23g，12mmol，1.2eq)，CuI(0.19g，1mmol，0.1eq)和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodiumsalt)(0.27g，2mol，0.2eq)加入100mL的三口瓶中，加热到95℃，反应36小时。后处理：加入水(100mL)，用EtOH萃取(100mL×4)。有机相合并，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩，放置2小时。过滤并收集固体，干燥，得到化合物1D(1.8g，58％)。
步骤C.化合物2-(4-氯-5-对甲基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物1)。
将化合物1D(1.8g，5.7mmol)、NCS(0.33g，5.7mmol)的MeCN溶液(20mL)加入到圆底四口瓶中并加热回流。反应完毕后，将反应混合物倒入水中(50mL)。过滤收集析出的固体。粗产物用EtOH重结晶，得化合物1(1.0g，52％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ9.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.42(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝348，纯度(LC-MS)＞99％。
实施例3.化合物2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物2)
步骤A.化合物5-溴-2-(5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物2A)
将甲苯(52.32kg，60.4L)，2-氨基-5-溴吡啶(11.92kg，69.3mol)，苯甲醛(9.58kg，90.3mol)，AcOH(0.84kg，0.8L)，加入到反应釜中，加热至回流分水，反应15小时，蒸除甲苯约2体积，滴加石油醚(23.08kg)，析出固体，过滤，收集滤饼，干燥并称重，得到中间体W2(12.6kg)。
将MeOH(31.74kg，40.1L)，DME(17.68kg，20.3L)，中间体W2(4.00kg，15.4mol)，TosMIC(4.56kg，23.4mol)，K2CO3(3.82kg，27.7mol)加入到反应釜中，加热至回流，反应10小时，减压浓缩，加入水(24.2L)和EtOAc(48.1L)，振摇，分出有机相，水相用EtOAc(20L×1)萃取，合并有机相，静置，析出固体，过滤，收集滤饼并干燥，得到化合物2A(3.54kg)。
步骤B.化合物5-溴-2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物2B)
将DMF(9.64kg，10L)，化合物2A(2.50kg，8.36mol)加入到反应釜中，升温至105±5℃，滴加NCS(1.15kg，8.65mol)的MeCN溶液(8.2L)，反应完毕后往体系滴加纯化水(11.28kg，11.28L)，静置，过滤，滤饼用DMF/水重结晶，得到化合物2B(70.17kg)。
步骤C.化合物2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物2)
将DMSO(11.54kg，10.9L)、化合物2B(2.10kg，6.05mol)、MeSO2Na(0.96kg，9.41mol)、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.15kg，0.6mol)、CuI(0.24kg，1.26mol)加入反应釜中。升温至117-123℃，反应22小时。后处理：加入DCM(22.26kg，16.7L)和纯净水(10.52kg，10.52L)，搅拌30分钟，静置分出有机相，水相用DCM(5.70kg)萃取。有机相合并，用氨水(10％-15％)和水洗涤，分出有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，用二氯甲烷/正庚烷重结晶，得到化合物2(1.56kg)。1H-NMR：(CDCl3，300MHz)：δ8.9(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.45(m，2H)，7.43(m，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝334，纯度(LC-MS)＞99％。
实施例4.化合物2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶 的制备(合成路线1)(化合物3)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物3A)
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶(1.2g，6.94mmol，1.0eq)，4-三氟甲氧基苯甲醛(1.43g，7.52mmol，1.08eq)和EtOH(10mL)。搅拌均匀，室温下滴加甲酸(0.2mL)。混合液在25℃下搅拌过夜，后处理：减压浓缩，得到中间体W3(2.24g，94％，白色固体)。
在干燥的100mL圆底烧瓶中加入中间体W3(2.24g，6.49mmol，1.0eq.)，TosMIC(1.90g，9.73mmol，1.50eq)，K2CO3(1.8g，13.02mmol，2.01eq.)和MeOH(45mL)，混合液加热至回流，反应3小时，后处理：减压浓缩，柱层析(DCM∶MeOH＝200∶1)，得到化合物3A(2.20g，88％)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物3B)
在500mL反应瓶中加入化合物3B(1g，2.60mol，1.00eq)，NCS(350mg，2.62mol，1.01eq)和MeCN(14mL)，反应液在90℃反应4小时，冷却后减压浓缩，柱层析(EtOAc∶PE＝1∶5)，得到化合物3B(800mg，73％)，1H-NMR：(CDCl3，300MHz)：δ8.56-8.55(d，J＝3.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.26-7.13(m，2H)，6.64-6.61(m，1H)，LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝417。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物3)
在250mL圆底烧瓶中加入化合物3B(8.6g，20.54mmol，1.0eq)，MeSO2Na(4.2g，41.14mmol，2.0eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(2.53g，16.41mmol，1.0eq)、CuI(2.35g，12.34mmol，0.6eq)和DMSO(100mL)，反应液在100℃反应4小时。后处理：加入EtOAc(600mL)稀释，水洗(300mL×2)，有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析EtOAc∶PE＝1∶1)，得到化合物3(5.3g，62％，白色固体)。1H-NMR：(CDCl3，300MHz)：δ9.01(d，1H，J＝2.1Hz)，8.20(s，1H)，8.10(dd，J＝8.7，2.1Hz1H)，7.40-7.23(m，4H)，6.88-6.81(m，1H)，3.12(s，3H)，LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝418，纯度(LC-MS)＞99％。
实施例5化合物2-(3，4-二氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物4)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物4A)
在500mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶(30g，173.40mmol，1.0eq)，3，4-二氯苯甲醛(30.5g，174.27mmol，1.00eq)和EtOH(200mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(5mL)。室温搅拌反应2小时。后处理：减压浓缩，析出固体，过滤，收集滤饼，得到中间体W4(46g，80％，白色固体)。
在100mL圆底烧瓶中加入中间体W4(46g，139.39mmol，1eq)，TosMIC(27.2g，26mmol)K2CO3(38.4g，278.26mmol，2.00eq)和MeOH，在油浴中加热至回流，反应12小时。冷却，减压浓缩，加入水和EtOAc，振摇，静置分层，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物4A(23g，45％，白色固体)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物4B)
在干燥的500mL圆底烧瓶中加入化合物4A(10g，27.10mmol，1.0eq)，NCS(3.9g，29.21mmol，1.10eq)和MeCN(200mL)。搅拌均匀，加热至回流反应5小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物4B(7.8g，71％，黄色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物4)
氮气氛围下，在250mL圆底烧瓶中加入化合物4B(7.7g，19.08mmol，1.0eq)，MeSO2Na(3.90g，38.20mmol，2.0eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodiumsalt)，CuI(1.83g，13.35mmol，0.7eq)和DMSO(77mL)。搅拌均匀，混合液在100℃反应4小时。后处理：加入150mL EtOAc，水洗(100mL×1)，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物4(4.7g，61％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz，)：δ9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22-8.17(m，2H)，7.52-7.46(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.16(s，3H)，LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝402，纯度(LC-MS)＞98％。
实施例6化合物2-(3-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1)(化 合物5)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物5A)
氮气氛围下，在100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶(4g，23.12mmol，1.0eq)，3-氟苯甲醛(3.46g，27.88mmol，1.2eq)和EtOH(40mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(0.3mL)，在25℃下搅拌3小时。后处理：减压浓缩，得到中间体W5(2.5g，39％，白色固体)。
在500mL圆底烧瓶中，加入化合物W5(10g，35.83mmol，1.0eq)，TomMIC(7g，35.85mmol，1.0eq)，K2CO3(9.9g，71.63mmol，2.0eq)和EtOH(300mL)。搅拌均匀，混合液加热至回流，反应4小时。后处理：过滤，减压浓缩，加入EtOAc(500mL)，水洗(20mL)，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)。得到化合物5A(3g，26％，黄色固体)。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+＝319。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物5B)
在一个干燥的250mL圆底烧瓶中加入化合物5A(3g，9.43mmol，1.0eq)，NCS(1.38g，10.34mmol，1.1eq)和MeCN(70mL)。反应混合液加热至回流搅拌5小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)，得到化合物5B(2g，60％，灰色固体)。LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]+＝353。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(3-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物5)
在250mL圆底烧瓶中加入化合物5B(2g，5.67mmol，1.0eq)，MeSO2Na(0.86g，8.42mmol，1.5eq)，CuI(0.54g，2.84mmol，0.5eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acidsodium salt)(0.54g，3.94mmol，0.7eq)和DMSO(50mL)，混合液在100℃反应5小时。后处理：加水(50mL)，EtOAc萃取(200mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物5(1.6g，80％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.14-7.00(m，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，3.11(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝352，纯度(LC-MS)＞98％。
实施例7化合物2-(2-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1)(化 合物6)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物6A)
在150mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(20g，115.6mmol，1.0eq)，2-氟苯甲醛(15.8g，127.30mmol，1.1eq)和EtOH(150mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(0.9mL)，室温搅拌过夜。后处理：过滤，收集滤饼，干燥，得到化合物中间体W6(16.5g，51％，白色固体)。
在500mL圆底烧瓶中加入中间体W6(15.6g，55.89mmol，1.0eq)，TosMIC(10.9g，55.83mmol，1.0eq)，K2CO3(15.4g，111.42mmol，1.99eq)和MeOH(150mL)，混合液在70℃搅拌过夜，过滤，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)，得到化合物6A(7.3g，41％，黄色固体)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物6B)
在500mL圆底烧瓶中加入化合物6A(7.6g，13.89mmol，1.0eq)，NCS(3.16g，23.67mmol，0.99eq)和MeCN(150mL)，混合液在90℃反应3小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)，得到化合物6B(4.6g，55％，棕色固体)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝16.4Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，6.75-7.56(m，5H)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(2-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物6)
在250mL圆底烧瓶中加入化合物6B(4.6g，13.05mmol，1.0eq)，MeSO2Na(2.6g，25.47mmol，1.95eq)，CuI(1.2g，6.3mmol，0.48eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(2g，12.99mmol，1.0eq)和DMSO(50mL)，反应混合物在100℃搅拌4小时。后处理：反应液用EtOAc(500mL)稀释，水洗(500mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到化合物6(2.5g，54％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.10(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.31-7.23(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，3.10(s，3H)，LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝352，纯度(LC-MS)＞98％。
实施例8化合物2-(4-甲氧基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物7)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物7A)
在100mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(5.0g，28.90mmol，1.0eq)，4-甲氧基苯甲醛(4.8g，35.26mmol，1.2eq)和EtOH(150mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(1mL)，25℃搅拌3小时。后处理：减压浓缩，得到化合物中间体W7(4.9g，58％，白色固体)。
在500mL圆底烧瓶中加入中间体W7(9.7g，33.32mmol，1.0eq)，TosMIC(6.5g，33.29mmol，1.0eq)，K2CO3(9.2g，66.57mmol，2.0eq)和MeOH(200mL)，混合液在80℃搅拌3小时。后处理：过滤，滤液浓缩，加EtOAc(100mL)稀释，水洗(50mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)，得到化合物7A(3.3g，30％，黄色固体)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物7B)
在100mL圆底烧瓶中加入化合物7A(2.8g，8.48mmol，1.0eq)，NCS(1.13g，8.46mmol，1.0eq)和MeCN(56mL)，混合液在90℃反应3小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)，得到化合物7B(2.8g，91％，棕色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物7)
在100mL圆底烧瓶中加入化合物7B(2.8g，7.68mmol，1.0eq)，MeSO2Na(1.57g，15.38mmol，2.0eq)，CuI(0.73g，3.83mmol，0.5eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.63g，4.59mmol，0.6eq)和DMSO(28mL)，反应混合物在100℃搅拌4小时。后处理：反应液用EtOAc(100mL)稀释，水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物7(1.21g，42％，浅黄色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.14(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝364，纯度(LC-MS)＞98％。
实施例9化合物2-(4-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1)(化 合物8)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物8A)
在50mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(4.0g，23.12mmol，1.0eq)，4-氟苯甲醛(3.5g，28.20mmol，1.22eq)和EtOH(20mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(0.7mL)，室温搅拌2小时。后处理：过滤，收集滤饼，得到化合物中间体W8(5.1g，79％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.08(s，1H)，8.50(s，1H)，7.81-8.05(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)。
在250mL圆底烧瓶中加入中间体W8(2g，7.17mmol，1.0eq)，TosMIC(1.4g，7.17mmol，1.0eq)，K2CO3(1.98g，14.33mmol，2.0eq)和MeOH(100mL)，混合液在70℃搅拌2小时。后处理：过滤，滤液浓缩，加EtOAc(100mL)稀释，水洗(100mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，往滤液中滴加石油醚直至不再析出固体，过滤，收集固体，得到化合物8A(1.4g，61％，黄色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(d，J＝2.1，1H)，8.04(s，1H)，7.70-7.78(m，1H)，6.84-7.23(m，5H)，6.69(d，1H，J＝8.7)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物8B)
在100mL圆底烧瓶中加入化合物8A(0.66g，2.07mmol，1.0eq)，NCS(0.277g，2.07mmol，1.0eq)和MeCN(10mL)，混合液在90℃反应2小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到化合物8B(0.5g，68％，棕色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(4-氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物8)
氮气氛围下，在250mL圆底烧瓶中加入化合物8B(9g，25.53mmol，1.0eq)，MeSO2Na(5.2g，50.99mmol，2.0eq)，CuI(2.9g，15.23mmol，0.6eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(3.1g，20.13mmol，0.79eq)和DMSO(100mL)，反应混合物在100℃搅拌3小时。后处理：反应液用EtOAc(100mL)稀释，水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到化合物8(7.0g，78％，浅黄色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.00(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.07(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)7.28-7.22(m，2H)，7.15-6.80(m，2H)，6.77(d，J＝0.6Hz，1H)，3.10(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝352，纯度(LC-MS)＞97％。
实施例10化合物2-(3，4-二氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物9)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物9A)
氮气保护下，在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(6.0g，34.68mmol，1.0eq)，3，4-二氟苯甲醛(4.92g，34.68mmol，1.0eq)和EtOH(20mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(0.6mL)，室温搅拌过夜。后处理：减压浓缩，得到化合物中间体W9(10.0g，97％，白色固体)。
在500mL圆底烧瓶中加入中间体W9(10.0g，33.66mmol，1.0eq)，TosMIC(10g，51.22mmol，1.0eq)，K2CO3(0.932g，6.69mmol，2.0eq)和MeOH(100mL)，混合液在65℃搅拌2小时。后处理：减压浓缩，加dcm(500mL)稀释，水洗(100mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到化合物9A(7.0g，62％，浅黄色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.75(m，1H)，7.25-7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物9B)
氮气氛围下，在500mL圆底烧瓶中加入化合物9A(7.5g，22.31mmol，1.0eq)，NCS(3.0g，22.47mmol，1.1eq)和MeCN(150mL)，混合液在80℃反应2小时。后处理：减压浓缩，加DCM稀释(600mL)，依次水洗(300mL×1)，饱和NaCl溶液洗(300mL×1)，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，得到化合物9B(6.0g，73％，白色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物9)
氮气氛围下，在50mL圆底烧瓶中加入化合物9B(3.0g，8.10mmol，1.0eq)，MeSO2Na(1.242g，12.18mmol，1.5eq)，CuI(0.78g，4.10mmol，0.51eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.6g，5.77mmol，0.71eq)和DMSO(30mL)，反应混合物在100℃搅拌过夜。后处理：加水(200mL)淬灭反应，用EtOAc(200mL×4)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗(300mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，粗产品重结晶(二氯甲烷∶正己烷＝1∶5)，得到化合物9(2.0g，67％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.18(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.32～7.18(m，1H)，7.05～7.02(m，1H)，3.17(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝370，纯度(LC-MS)＞98％。
实施例11化合物2-(3-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物10)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物10A)
氮气保护下，在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(4.0g，23.12mmol，1.0eq)，3-氯苯甲醛(4.3g，30.71mmol，1.33eq)和EtOH(80mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(0.4mL)，室温搅拌过夜。后处理：减压浓缩，粗产品加正己烷重结晶得到化合物中间体W10(4.7g，69％，白色固体)。
在250mL圆底烧瓶中加入中间体W10(5.0g，16.92mmol，1.0eq)，TosMIC(5g，25.61mmol，1.5eq)，K2CO3(4.9g，35.45mmol，2.0eq)和MeOH(100mL)，混合液在65℃搅拌4小时。后处理：减压浓缩，加DCM(500mL)稀释，依次水洗(200mL×1)，饱和NaCl溶液洗(200mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物10A(5.2g，92％，浅黄色油状物)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物10B)
氮气氛围下，在500mL圆底烧瓶中加入化合物10A(4.7g，14.05mmol，1.0eq)，NCS(2.0g，14.98mmol，1.1eq)和MeCN(100mL)，混合液在80℃反应4小时。后处理：减压浓缩，加DCM稀释(400mL)，水洗(200mL×1)，有机相用无水Na2SO4干燥，柱层析(EtOAc∶PE＝1∶5)，得到化合物10B(3.0g，58％，浅黄色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40-7.20(m，3H)，7.05(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(3-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物10)
氮气氛围下，在50mL三口瓶中加入化合物10B(2.8g，7.59mmol，1.0eq)，MeSO2Na(1.16g，11.37mmol，1.5eq)，CuI(0.78g，4.10mmol，0.51eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.55g，5.29mmol，0.70eq)和DMSO(30mL)，反应混合物在100℃搅拌过夜。后处理：加水(200mL)淬灭反应，用EtOAc(200mL×4)萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗(300mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(EtOAc∶PE＝1∶2)，粗产品重结晶(二氯甲烷∶正己烷＝1∶5)，得到化合物10(1.5g，54％，类白色固体)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.14(dd，J＝8.4Hz，2.4，1H)，7.97-7.36(m，3H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.13(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝368，纯度(LC-MS)＞97％。
实施例12化合物2-(4-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成路线1) (化合物11)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物11A)
氮气保护下，在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(10.0g，57.80mmol，1.0eq)，4-氯苯甲醛(8.14g，57.91mmol，1.0eq)和EtOH(100mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(200g，4.35mmol，0.07eq)，室温搅拌过夜。析出固体，过滤，收集滤饼，得到中间体W11(12.0g，70％，白色固体)。
在250mL三口瓶中加入中间体W11(12.0g，40.60mmol，1.0eq)，TosMIC(11.9g，60.95mmol，1.5eq)，K2CO3(11.3g，81.88mmol，2.02eq)和MeOH(120mL)，混合液加热至回流搅拌4小时。后处理：加水，析出固体，过滤，收集滤饼滤液浓缩，得到化合物11A(10.0g，74％，棕色固体)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物11B)
氮气氛围下，在250mL三口瓶中加入化合物11A(5.0g，14.94mmol，1.0eq)，NCS(2.0g，14.98mmol，1.1eq)和MeCN(50mL)，混合液加热至回流并反应4小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到化合物11B(3.5g，63％，白色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(4-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物11)
氮气氛围下，在50mL三口瓶中加入化合物11B(3.0g，8.13mmol，1.0eq)，MeSO2Na(1.25g，12.25mmol，1.5eq)，CuI(0.155g，0.82mmol，0.10eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.221g，2.12mmol，0.10eq)和DMSO(100mL)，反应混合物在100℃搅拌过夜。后处理：加水(100mL)淬灭反应，析出固体，过滤，收集滤饼，滤饼溶于DCM(100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物11(2.0g，67％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，8.25(s，br，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，3.15(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝368，纯度(LC-MS)＞97％。
实施例13化合物2-(4-氯-5-(2-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(合成 路线1)(化合物12)
步骤A：化合物5-溴-2-(5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物12A)
氮气氛围下，在250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5溴吡啶(10.0g，57.80mmol，1.0eq)，2-氯苯甲醛(8.14g，57.91mmol，1.0eq)和EtOH(100mL)，搅拌均匀，滴加甲酸(200g，4.35mmol，0.07eq)，25℃搅拌过夜。析出固体，过滤，收集滤饼，干燥，得到中间体W12(7.5g，44％，白色固体)。
在250mL三口瓶中加入中间体W12(7.5g，25.38mmol，1.0eq)，TosMIC(7.46g，38.21mmol，1.5eq)，K2CO3(7.04g，51.01mmol，2.00eq)和MeOH(100mL)，混合液加热至回流并反应过夜。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物12A(4.5g，53％，黄色固体)。
步骤B：化合物5-溴-2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶的制备(化合物12B)
氮气氛围下，在250mL三口瓶中加入化合物12A(4.5g，13.45mmol，1.0eq)，NCS(1.78g，13.33mmol，1.0eq)和MeCN(100mL)，混合液加热至回流并反应4小时。后处理：减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物12B(4.0g，81％，浅棕色固体)。
步骤C：化合物2-(4-氯-5-(2-氯苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶的制备(化合物12)
氮气氛围下，在一个干燥的50mL三口瓶中加入化合物12B(3.5g，9.48mmol，1.0eq)，MeSO2Na(1.5g，14.71mmol，1.5eq)，CuI(0.181g，0.95mmol，0.10eq)，2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)(0.258g，2.48mmol，0.26eq)和DMSO(100mL)，反应混合物在100℃搅拌过夜。后处理：加EtOAc(500mL)稀释，依次用水洗(200mL×3)，饱和NaCl洗(200mL×1)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得到化合物12(2.5g，72％，白色固体)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.98(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.09(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，4H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，3.12(s，3H)。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝368，纯度(LC-MS)＞99％。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (8)

1.式(I)所示的化合物的制备工艺，
其中：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基、R2SC0-8烷基、氰基、硝基；
取代基R2代表氢原子、C1-8烷基、芳基C0-8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性地取代，这些基团是C1-8烷基、卤素、C1-8卤代烷基、氰基、硝基；
其中，式(I)所代表的化合物的制备工艺按照如下步骤进行：
步骤A：将式(VI)所代表的2-氨基-5-溴吡啶与式(VII)所代表的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到式(IV)所代表的亚胺衍生物，
R1-CHO
(VII)
其中式(IV)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤B：将式(IV)与式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下和适合的溶剂中反应得到式(III)所代表的咪唑衍生物，其中式(V)中的L代表一个离去基团，
L-CH2-NC
(V)
其中式(III)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤C：将式(III)与氯化试剂在适合的溶剂中反应转化成化合物式(II)，
其中式(II)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤D：将式(II)与MeSO2Na在适合的溶剂中反应得到式(I)所代表的化合物；
或者，式(I)所代表的化合物按照另一制备工艺进行，包括以下步骤：
步骤1：将式(VI)所代表的2-氨基-5-溴吡啶与式(VII)所代表的醛衍生物在适合的溶剂中反应得到式(IV)所代表的亚胺衍生物，
R1-CHO
(VII)
其中式(IV)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤2：将式(IV)与式(V)所代表的异氰甲烷衍生物在碱性条件下在适合的溶剂中反应得到式(III)所代表的咪唑衍生物，其中式(V)中的L代表一个离去基团，
L-CH2-NC
(V)
其中式(III)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤：3：将式(III)与MeSO2Na在适合的溶剂中反应得到化合物式(VIII)，
其中式(VIII)中R1的定义和式(I)代表的化合物中的R1的定义相同，
步骤4：将式(VIII)与氯化试剂在适合的溶剂中反应得到式(I)所代表的化合物。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基；
取代基R2代表氢原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基。
3.如权利要求2所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基，其中取代基团是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、R2OC0-8烷基。
4.如权利要求3所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的芳基，其中取代基团是卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基。
5.如权利要求4所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其特征在于：
取代基R1代表被一个或多个基团独立地取代的苯基，其中取代基团是卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基。
6.如权利要求5所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其中所述的化合物选自：
2-(4-氯-5-苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-对甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-5-(甲磺酰基)吡啶。
7.如权利要求1～6中任一所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其中：
步骤A或步骤1中第一步所述的溶剂为甲苯或苯、乙醇，加入酸性催化剂，反应温度为回流状态下；
步骤B或步骤2中第二步所述的溶剂为甲醇(MeOH)和乙二醇二甲醚(DME)，其中式(V)所代表的化合物为对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)，反应在碱性条件下进行，反应温度在回流状态下；
步骤C或步骤4中所述的溶剂为乙二醇二甲醚(DME)或乙腈(MeCN)，所述的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，反应温度在回流状态下；
步骤D或步骤3中所述的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)，加入催化剂碘化铜(CuI)和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠(2-pyrrolidone-5-carboxylic acid sodium salt)，反应温度为60℃～180℃。
8.如权利要求7所述的式(I)所示的化合物的制备工艺，其中：
步骤A或步骤1中的酸性催化剂为甲酸、乙酸或对甲基苯磺酸；
步骤B或步骤2中所述的反应在碱性条件下进行，其中的碱为碳酸钾；
步骤C或步骤4中所述的溶剂为乙腈，所述的氯化试剂为N-氯代丁二酰亚胺；
步骤D或步骤3中所述的溶剂为DMSO，反应温度为60℃～120℃。
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