JP7125882B2 - 含窒素ヘテロアリール化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Description
腎臓での尿酸輸送動態については古くから研究がなされている。すなわち、尿酸は糸球体を通過した後、トランスポーターを介した再吸収と分泌の両方向性の輸送が行われ、最終的に糸球体濾過量の約90%が再吸収される。前述の情報から、GLUT9はこの腎臓における尿酸再吸収を司り、血中尿酸値を制御する重要な分子であると考えられる。よって、GLUT9阻害剤は、血中尿酸値を低下させ、高尿酸血症およびそれに付随する病態に対して有効性が期待できる。
多くの疫学的研究で高尿酸血症が末期腎不全への進展あるいはCKD発症の危険因子であることが示されており(非特許文献9、10、11)、尿酸降下薬の使用により腎保護効果が認められたという介入試験の報告がある(非特許文献12)。また、GLUT9の遺伝子多型がCKD発症に関与することも報告されている(非特許文献13)。
臨床研究において、高尿酸血症は高血圧の発症と密接に関連することが明らかとなってきている(非特許文献14、15)。また、高尿酸血症を治療すると血圧が下がるという臨床成績も報告されている(非特許文献16)。
複数の前向き臨床研究をまとめたメタ解析で、高尿酸血症は2型糖尿病の独立した危険因子であることが報告されている(非特許文献17)。また、マウスや培養細胞を用いた研究において、高濃度の尿酸がインスリンの分泌の抑制とインスリン抵抗性を惹起することが示されている(非特許文献18、19)。
血中尿酸値が心血管イベントの独立した危険因子であることが報告されている(非特許文献20)。また、イベントのみならず、intravascular ultrasound (IVUS) を用いた冠動脈の性状と尿酸の関連の研究において、高尿酸血症はプラーク量や石灰化病変と関連していることが示されている(非特許文献21)。慢性心不全患者においても、高尿酸血症が多く見られる。本邦における疫学研究のJapanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology (J-CARE-CARD) 試験では、高尿酸血症の心不全患者は全死亡および心臓死が有意に増加していることが示された(非特許文献22)。近年、高尿酸血症と心房細動の合併も注目されている。心房細動の有病率は血清尿酸値に応じて上昇し、8 mg/dL以上の高尿酸血症では6.9 mg/dL以下と比較して有意に有病率が高いことが報告されている(非特許文献23)。
高中性脂肪血症患者における高尿酸血症の頻度は約30%程度と高く、高尿酸血症と脂質異常症が密接に関連しているとされる(非特許文献24、25)。
NAFLDは脂肪肝を伴う非飲酒者に好発する原因不明の慢性肝疾患であるが、更に炎症・線維化が進行する病態はNASHと呼ばれ、肝硬変や肝細胞癌を引き起こす可能性がある。NAFLDには高尿酸血症合併患者が多く、血清尿酸値はNAFLDの独立した危険因子とされる。血清尿酸値1 mg/dL上昇により、NAFLD発症リスクが21%上昇するとのメタ解析結果が報告されている(非特許文献26)。
乾癬患者の約半数で高尿酸血症が認められているなど、健常人と比較して尿酸値が高いことは古くから知られている(非特許文献27)。また、乾癬患者において心血管疾患リスクや腎障害が健常人と比較して有意に高いという報告があり、高尿酸血症がこれらのリスクを上昇させている可能性がある(非特許文献28、29)。
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
-L-COOHは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH、または
(4) -O-C(R77)(R78)-COOHであり;
nは、0、1、または2であり;
mは、0、1、2、または3であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)、
(10) C3-6シクロアルキル、または
(11) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であり、かつ
R3は、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)であるか、あるいは、
R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)を形成し;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
(5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり、かつ
R5は、水素、ハロゲン、またはC1-3アルキルであるか、あるいは、
R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し;
R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;並びに
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである]
=X-が=C(R5)-である、項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
=X-が=N-である、項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
-L-COOHが-COOHである、項1から3のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
nが0または1である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
nが0である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
nが1である、項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
mが0または1である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
mが0である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
mが1である、項1から7のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R1がハロゲンである、項1から10のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R1がC1-3アルキルである、項1から10のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R3が、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
である、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R3が水素である、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R3がハロゲンである、項1から12のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R4が、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aが、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R4が、以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキルであり、かつ
群Aが、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
R4が、-CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)である、項1から15のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
以下の式:
項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、GLUT9阻害剤。
項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤。
治療上有効量の項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、GLUT9の阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるGLUT9を阻害する方法。
治療上有効量の項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患を治療または予防する方法。
GLUT9阻害剤を製造するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
GLUT9の阻害に使用するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用するための、項1から29のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
項30に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、商業パッケージ。
項30に記載の医薬組成物と、当該医薬組成物を高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用できることを記載した当該医薬組成物に関する記載物とを含む、キット。
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、または
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH
である。
-L-COOHは、より好ましくは、-COOHである。
mは、より好ましくは、0または1である。
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、または
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)
である。
R2は、より好ましくは、
(2) ヒドロキシ、
(6) C1-6アルコキシ、または
(7) ハロC1-6アルコキシ、
である。
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)
である。
R3は、より好ましくは、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
である。
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
である。
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる。
群Aは、好ましくは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、および
(c) ハロC1-3アルコキシ
からなる。
=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
-L-COOHは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、または
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH
であり;
nは、0または1であり;
mは、0、1、または2であり;
R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、または
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)
であり;
R3は、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)
であり;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり;
R5は、水素であり;
R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;かつ
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである。
=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
-L-COOHは、-COOHであり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、
(2) ヒドロキシ、
(6) C1-6アルコキシ、または
(7) ハロC1-6アルコキシ
であり;
R3は、
(1) 水素、または
(2) ハロゲン
であり;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり;
R5は、水素であり;かつ
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである。
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり;
R3は、水素またはハロゲンであり;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり;かつ
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである]
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
R1は、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、またはハロC1-6アルコキシであり;
R3は、水素またはハロゲンであり;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) C3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり;かつ
R6は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシである]
(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977);
(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002);
(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
公知の方法に従って、化合物[I]と、無機酸、有機酸、無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸との塩が例示される。
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニンまたはリジンとの塩が例示される。
無機酸との塩としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸または臭化水素酸との塩が例示される。
有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸または2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が例示される。
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛との塩が例示される。
有機塩基との塩としては、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミンまたはリジンとの塩が例示される。
「溶媒和物」とは、化合物[I]またはその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物[I]またはその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、およびジメチルスルホキシド和物が挙げられる。
具体的には、化合物[I]の半水和物、1水和物、2水和物または1エタノール和物、あるいは化合物[I]の塩酸塩の1水和物または2塩酸塩の2/3エタノール和物等が挙げられる。これらの溶媒和物は、公知の方法に従って得ることができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤(chiral auxiliary)として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。付加されたキラル補助剤を開裂反応で除去することにより、分離されたジアステレオマーを目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当技術分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接、各エナンチオマーに分離することもできる。あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル(prochiral)な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成(不斉誘導)を行うことによって得ることもできる。
「GLUT9阻害剤」とは、GLUT9の機能を阻害する物質を意味する。
「GLUT9」とは、好ましくは「ヒトGLUT9」である。
「痛風」には、例えば、痛風関節炎、痛風腎、および痛風結節が含まれる。
「心疾患」には、例えば、心血管疾患、心不全、および心房細動が含まれる。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
(1) 高尿酸血症の治療剤および/または予防剤、並びに
(2) 痛風の治療剤および/または予防剤、
が挙げられ、これらのうち少なくとも一つの薬剤と化合物[I]またはその製薬上許容される塩とを組み合わせて用いることができる。
各工程で得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離または精製することができるが、場合によっては、単離または精製せず次の工程に進んでもよい。
R4aは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルケニル、
(2) ハロC1-6アルケニル、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルケニル、または
(5) 1つの炭素-炭素二重結合を含む、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員不飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、化合物[A1-Q2]の場合はホウ素と結合する環原子は炭素原子であり、化合物[A1-4]の場合は
R4Aは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
(5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
群Aは前記における定義と同義であり、
Q11およびQ21は、各々独立して、ハロゲンであり、
Q31は、脱離基(例えば、ハロゲンおよびスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシ))であり、
Q12、Q13、Q22、Q23、Q32、およびQ33はヒドロキシであるか、あるいは、Q12とQ13、Q22とQ23、およびQ32とQ33は、各々独立して、それらが結合するホウ素原子と一緒になってホウ酸エステルを形成してもよく、
Q41は、カルボキシ基の保護基(例えば、メチル、ベンジル、およびtert-ブチル)であり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
化合物[A1-2]またはその塩は、化合物[A1-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、鈴木カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-2]またはその塩は、溶媒中、加熱下で塩基およびパラジウム触媒の存在下、化合物[A1-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒;これらの混合溶媒、および上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、1,4-ジオキサンと水の混合溶媒、テトラヒドロフランと水の混合溶媒、1,2-ジメトキシエタンと水の混合溶媒、トルエンと水の混合溶媒、または上記混合溶媒とエタノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒である。
塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、およびフッ化セシウムが挙げられる。好ましい塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等のパラジウム錯体;および、パラジウム化合物(例、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))と、ホスフィン配位子(例、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)とから反応系中で生じるパラジウム錯体が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドであるが、Q31が塩素のときは、酢酸パラジウム(II)と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルを用いる方法が好ましい。
加熱下の反応温度は、例えば40℃から140℃であり、好ましくは70℃から110℃である。
化合物[A1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A1-Q3]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A1-3]またはその塩は、化合物[A1-2]またはその塩をハロゲン化反応することにより得ることができる。例えば、化合物[A1-3]またはその塩は、化合物[A1-2]またはその塩を溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸等の極性溶媒;ジクロロメタン、およびクロロホルムなどのハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
ハロゲン化剤としては、例えば、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、および臭素が挙げられる。好ましいハロゲン化剤は、N-ブロモスクシンイミドまたはN-ヨードスクシンイミドである。
反応温度は、例えば、0℃から120℃であり、好ましくは0℃から室温(約25℃)である。
化合物[A1-4]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A1-Q2]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A1-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A1-5]またはその塩は、化合物[A1-4]またはその塩を、水素添加反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-5]またはその塩は、化合物[A1-4]またはその塩を水素ガス雰囲気下、溶媒中、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノール、酢酸エチル、またはメタノールまたは酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
パラジウム触媒としては、例えば、5%または10% パラジウム炭素(ドライ品、ウェット品)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、10% パラジウム炭素(ウェット品)である。
反応温度は、例えば、室温(約25℃)から50℃であり、好ましくは室温(約25℃)である。
気圧は、例えば、1気圧から4気圧であり、好ましくは1気圧である。
化合物[A1-6]またはその塩は、化合物[A1-5]またはその塩を、ザンドマイヤー(Sandmeyer)反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A1-6]またはその塩は、化合物[A1-5]またはその塩を溶媒中、ジアゾ化後、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジブロモメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、および水が挙げられる。好ましい溶媒は、ジブロモメタンである。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸イソブチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸エステル、および亜硝酸ナトリウムが挙げられる。好ましいジアゾ化剤は、亜硝酸イソブチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸イソペンチルまたは亜硝酸ナトリウムである。
ハロゲン化剤としては、例えば、ブロモトリメチルシラン、および臭化銅(II)が挙げられる。好ましいハロゲン化剤は、ブロモトリメチルシランである。
反応温度は、例えば、0℃から80℃であり、好ましくは0℃から室温(約25℃)である。
化合物[A1-7]またはその塩は、化合物[A1-6]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A1-Q1]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[IA]またはその塩は、化合物[A1-7]またはその塩のQ41を脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、Q41の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Q41がメチルの場合、化合物[IA]またはその塩は、化合物[A1-7]またはその塩を、溶媒中、塩基の存在下、加水分解反応に付することにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒、およびアルコール系溶媒と水とテトラヒドロフランとの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒は、メタノールと水との混合溶媒である。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムが挙げられる。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、室温(約25℃)から80℃であり、好ましくは室温(約25℃)から50℃である。
R4AAは、
(1) 群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、または
(2) ハロC1-6アルキルであり、
群Aは前記における定義と同義であり、
Q24は、ハロゲンであり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
化合物[A2-1]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、根岸カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A2-1]またはその塩は、化合物[A1-3]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、溶媒中、パラジウム触媒、および配位子の存在下で反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;およびベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランまたはトルエンである。
パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)が挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、酢酸パラジウム(II)である。
配位子としては、例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロピルオキシビフェニル、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルが挙げられる。好ましい配位子は、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルである。
反応温度は、例えば、0℃から50℃であり、好ましくは0℃から室温(約25℃)である。
化合物[A2-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A3-2]またはその塩は、化合物[A3-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A3-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A3-3]またはその塩は、化合物[A3-2]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A3-4]またはその塩は、化合物[A3-3]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A3-5]またはその塩は、化合物[A3-4]またはその塩と化合物[A1-Q2]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A1-7]またはその塩は、化合物[A3-5]またはその塩を、工程A1-4に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A4-1]またはその塩は、化合物[A3-4]またはその塩と化合物[A2-Q2]を、工程A2-1に従って反応させることにより得ることができる。
R4XとR5Aはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
化合物[A5-2]またはその塩は、化合物[A5-1]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A5-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A5-3]またはその塩は、化合物[A5-2]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A5-4]またはその塩は、化合物[A5-3]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[IAA]またはその塩は、化合物[A5-4]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
pは、1、2、3、4、5、または6であり、
Q34は、メチル、エチル、ベンジル、またはtert-ブチルであり、
Q14は、スルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシ))であり、
R4AAAは、群Aより選択され、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
化合物[A6-2]またはその塩は、溶媒中、化合物[A6-1]またはその塩と金属アルコキシドと反応させることにより得ることができる。
溶媒と金属アルコキシドの組み合わせとしては、例えば、メタノールとナトリウムメトキシドの組み合わせ、エタノールとナトリウムエトキシドの組み合わせ、ベンジルアルコールとナトリウム ベンジルオキシドの組み合わせ、tert-ブタノールとカリウム tert-ブトキシドの組み合わせ、およびテトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドと、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムベンジルオキシドまたはカリウムtert-ブトキシドの組み合わせが挙げられる。溶媒と金属アルコキシドの組み合わせは好ましくは、テトラヒドロフランとカリウム tert-ブトキシドである。
反応温度は、例えば、-5℃から30℃であり、好ましくは0℃から15℃である。
化合物[A6-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[A6-3]またはその塩は、化合物[A6-2]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[A6-4]またはその塩は、化合物[A6-3]またはその塩のQ34を脱保護反応で除去することにより得ることができる。脱保護反応は、Q34の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Q34がtert-ブチルの場合、化合物[A6-4]またはその塩は、溶媒中、化合物[A6-3]またはその塩と酸を反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、エタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい酸は、塩酸である。
反応温度は、例えば、15℃から60℃であり、好ましくは30℃から40℃である。
化合物[A6-5]またはその塩は、化合物[A6-4]またはその塩を、工程A1-2に従ってハロゲン化反応に付することにより得ることができる。
化合物[A6-6a]またはその塩は、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4a]を、薗頭カップリング反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A6-6a]またはその塩は、溶媒中、塩基、パラジウム触媒および銅触媒の存在下、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4a]を反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびジイソプロピルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましいパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドである。
銅触媒としては、例えば、ヨウ化第一銅、および臭化第一銅が挙げられる。好ましい銅触媒は、ヨウ化第一銅である。
反応温度は、例えば、15℃から50℃であり、好ましくは25℃から40℃である。
化合物[A6-6b]またはその塩は、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4b]を、ヘック反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[A6-6b]またはその塩は、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、化合物[A6-5]またはその塩と化合物[A1-R4b]を反応させることにより得ることができる。
化合物[A6-7]またはその塩は、化合物[A6-6a]またはその塩または化合物[A6-6b]またはその塩を、工程A1-4に従って水素添加反応に付すことにより得ることができる。
化合物[A6-8]またはその塩は、化合物[A6-7]またはその塩のヒドロキシをスルホニル化反応に付することより得ることができる。スルホニル化反応は、Q14の種類に応じて適した条件で実施すればよい。
例えば、Q14がトリフルオロメタンスルホニルオキシの場合、化合物[A6-8]またはその塩は、溶媒中、塩基の存在下、化合物[A6-7]またはその塩と無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、トルエン、ジクロロメタン、ピリジン、および上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、トルエンと水の混合溶媒である。
塩基としては、例えば、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、およびピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましい塩基は、リン酸水素二カリウムである。
溶媒がピリジンの場合には、塩基は不要である。
反応温度は、例えば、0℃から30℃であり、好ましくは5℃から10℃である。
化合物[A6-9]またはその塩は、化合物[A6-8]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-6に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[IAAA]またはその塩は、化合物[A6-9]またはその塩を、工程A1-7に従って加水分解反応に付することにより得ることができる。
化合物[B1-2]またはその塩は、化合物[B1-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[B1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[B1-3]またはその塩は、化合物[B1-2]またはその塩を、工程A1-5に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[B1-4]またはその塩は、化合物[B1-3]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[B1-5]またはその塩は、化合物[B1-4]またはその塩を、工程A1-7に従って、室温(約25℃)で反応させることにより得ることができる。
化合物[B1-6]またはその塩は、化合物[B1-5]またはその塩と化合物[B1-R4]またはその塩を、アミド化反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[B1-6]またはその塩は、化合物[B1-5]またはその塩と化合物[B1-R4]またはその塩を、溶媒中、縮合剤および任意の塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;およびN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
縮合剤としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、およびHATU[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート][別名2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]が挙げられる。好ましい縮合剤は、HATUである。
任意の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
反応温度は、例えば、室温(約25℃)から60℃であり、好ましくは室温(約25℃)である。
化合物[B1-R4]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[IB]またはその塩は、化合物[B1-6]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
L4Cは、C1-8アルキレンまたはC3-6シクロアルキレンであり、
R4Cは、1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルキル、またはハロC1-3アルキルであり、
Q25は、ハロゲンであり、
その他の記号は、前記における定義と同義である]
化合物[C1-2]またはその塩は、化合物[C1-1]またはその塩と化合物[A1-Q1]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[C1-1]またはその塩は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[C1-3]またはその塩は、化合物[C1-2]またはその塩と化合物[C1-Q2]を、アルキル化反応に付すことにより得ることができる。例えば、化合物[C1-3]またはその塩は、化合物[C1-2]またはその塩と化合物[C1-Q2]を、溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
溶媒としては、例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびN,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランまたはN,N-ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム t-ブトキシド、およびナトリウム t-ブトキシドが挙げられる。好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
反応温度は、例えば、0℃から70℃であり、好ましくは0℃から室温(約25℃)である。
化合物[C1-Q2]は、市販品であるか、または公知の方法により得ることができる。
化合物[C1-4]またはその塩は、化合物[C1-3]またはその塩と化合物[A1-Q3]を、工程A1-1に従って反応させることにより得ることができる。
化合物[IC]またはその塩は、化合物[C1-4]またはその塩を、工程A1-7に従って反応させることにより得ることができる。
以下の実施例では、下記の略号を使用する。
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート[別名2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート]
4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(実施例67)の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.87 (3H, s), 6.27 (2H, br s), 7.84 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.04 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.88 (3H, s), 6.57 (2H, br s), 7.82 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.05 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.12 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.04 (2H, dd, J = 5.4, 1.3 Hz),6.37 (2H, br s), 6.46-6.53 (1H, m), 6.59 (1H, dt, J = 15.7, 1.2 Hz), 7.86 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.03-8.06 (3H, m).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.80-1.88 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (3H, s), 6.02 (2H, br s), 7.84-7.87 (3H, m), 8.03(2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.89-1.96 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 7.85 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.08 (2H, dt, J= 8.4, 1.8 Hz), 8.43 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.94-2.01 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.56 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.95 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.65 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.92-2.02 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 7.09 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, s), 13.10 (1H, s).
4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(50mg)に、2-プロパノール(0.075mL)とn-ヘプタン(0.025mL)を加え、100℃で攪拌して溶解した。攪拌を止めて室温まで放冷した後に、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸の結晶(31mg, 収率62%)を得た。
4-(5-(ブチルカルバモイル)-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)安息香酸 塩酸塩(実施例76)の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, br s), 7.02 (2H, dt, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.53 (9H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85 (2H, dt, J =9.4, 2.5 Hz), 7.29 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.86 (2H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32-1.40 (2H, m), 1.50-1.57 (2H,m), 3.31 (2H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 3.74 (3H, d, J = 0.7 Hz), 6.86 (2H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.74 (1H, br s), 9.07 (1H, s).
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(実施例84)の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 5.29 (2H, s), 7.33-7.47 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.29 (3H, s), 4.06-4.07 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.59-6.60 (2H, m), 7.32-7.49 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.30 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.07-4.09 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.52-6.66 (2H, m), 6.95 (2H, dt, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.30-7.46 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (2H, dt, J = 9.6, 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.74-1.81 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 6.95 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95-7.99 (3H, m), 9.94 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-1.89 (2H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.81 (3H, s), 7.06 (2H, dt, J = 9.5, 2.5 Hz), 7.68 (2H, dt, J= 9.6, 2.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.90 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.79 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.18 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.33 (2H, dt, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (2H, dt, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.84-1.93 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.99 (1H, br s).
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(300mg)に、メチルt-ブチルエーテル(3mL)を加え、70℃で攪拌して溶解した。攪拌しながら室温まで放冷した後に、更に3日間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form II)(191mg, 収率64%)を得た。
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(20mg)に、メタノール(0.12mL)を加えた懸濁液を室温で2週間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form X)(8.3mg, 収率42%)を得た。
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸(600mg)に、メタノール(3.6mL)を加え、室温で4日間攪拌した。これにX晶を微量加え、更に3日間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form VIII)を得た。
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸のII晶(15mg)とVIII晶(15mg)に、1-プロパノール(0.24mL)と水(0.24mL)の混合液を加えた懸濁液を室温で11日間攪拌した。固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)安息香酸の結晶(Form XV)を得た。
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸(実施例116)の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.83-1.90 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.71 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.80 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 9.4, 2.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.81-1.91 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.24 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.71 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.18-7.24 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.81 (1H, br s).
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸(50mg)に、2-プロパノール(0.300mL)を加え、100℃で攪拌して溶解した。攪拌を止めて室温まで放冷した後に、析出した固体をろ取し、減圧乾燥することにより、4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシプロピル)ピリジン-3-イル)-2-メチル安息香酸の結晶 (36mg, 収率72%)を得た。
4-(2-(4-メトキシフェニル)-5-(プロポキシメチル)ピリジン-3-イル)安息香酸(実施例118)の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.62 (2H, m), 3.45 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.01 (1H, br s).
4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-6-(3-メトキシプロピル)ピラジン-2-イル)安息香酸(実施例67)の代替製法
同じ製法で合成した2-(tert-ブトキシ)-3-クロロピラジンのテトラヒドロフラン溶液を濃縮し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60 (9H, s), 8.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz).
同じ製法で合成した4-(3-(tert-ブトキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのテトラヒドロフラン溶液を濃縮乾固し、固体をエタノール/水の混合液(2/1)を用いてろ取し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62 (9H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.05 (2H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.14 (2H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.5 Hz).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.02 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 12.67 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.98 (1H, br s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.85 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 (3H, s), 4.35 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.96 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.84-1.91 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.49 (1H, s).
同じ製法で合成した4-(6-(3-メトキシプロピル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラジン-2-イル)安息香酸 エチルのトルエン溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、NMRを測定した。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-2.04 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.15 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.53 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 2.91-2.95 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.57 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.96 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.66 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.96-2.03 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.25 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (3H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (1H, s), 13.11 (1H, s).
1)実施例1の化合物 30mg
2)微結晶セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 10g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルメロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1)、2)および3)の全量並びに30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Uricase/Hyperを導入したヒトGLUT9発現細胞を用いて、GLUT9阻害活性を測定する方法を以下に示す。被験物質のGLUT9阻害活性(IC50値)は、GLUT9によって輸送される尿酸のラベル体([14C]尿酸)の細胞内取り込み量を基に算出した。
ヒトGLUT9S翻訳領域(NM_001001290.1)をPrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ)を用いてPCR法により増幅した。得られたPCR産物をアガロースゲルで電気泳動し、目的サイズのPCR産物をQIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)を用いて精製した。次に、pEBMulti-Bsdベクター(和光純薬工業)を制限酵素SalIとEcoR Vで消化し、In-Fusion HDCloning Kit(タカラバイオ)を用いたIn-Fusion反応によりGLUT9Sを含むPCR産物と連結させた。In-Fusion反応液でXL10-Gold Competent Cells(アジレント・テクノロジー)を形質転換し、得られた形質転換体をBlasticidin S HCl(Thermo Fisher Scientific)を添加したLB培地中で一晩振とう培養した。回収した形質転換体から、EndoFree Plasmid Kit(タカラバイオ)を用いてヒトGLUT9発現プラスミドDNAを調製した。
HEK293T細胞(American Type Culture Collection、DSファーマバイオメディカル株式会社)を6ウェルプレートに1×106cells/wellとなるように播種し、翌日、ヒトGLUT9発現プラスミドをLipofectamine 3000 Reagent(Thermo Fisher Scientific)を用いて以下のようにトランスフェクションした。5 μLの Lipofectamine 3000 Reagentを125 μLのOpti-MEM(Thermo Fisher Scientific)で希釈したものと、2.5 μgのプラスミドDNAを125μLのOpti-MEMで希釈し、さらに5 μLのP3000 Reagentを添加したものを混合し、室温で5分間静置した後、細胞に添加した。翌日、トランスフェクションした細胞を6ウェルプレートに4×105 cells/wellとなるように希釈して再播種し、30 μg/mLのBlasticidin S HCl存在下で薬剤選抜を実施することによりBlasticidin耐性ヒトGLUT9安定発現細胞株を樹立した。また、mock細胞はHEK293T細胞にpEBMulti-Bsdベクターを導入して同様に作製した。
Uricase/Hyper発現プラスミドは、pEBMulti-Hygベクター(和光純薬工業)にAspergillus Flavus由来ウリカーゼ遺伝子とpHyPer-Cytoベクター(Evrogen社)のHyPer遺伝子の翻訳領域を連結して導入することで作製した。作製の方法は、痛風と核酸代謝2013, 37(2), 93-101を参考にしたが、本試験例では、glycine-glycine-glycine-serineのリンカー配列が7回繰り返されたものを作製した。
ヒトGLUT9安定発現細胞を225cm2フラスコあたり3.6×107 cellsで播種し、翌日、Uricase/Hyper発現プラスミドをLipofectamine 3000 Reagentを用いて以下のようにトランスフェクションした。40 μLのLipofectamine 3000 Reagentを750 μLのOpti-MEMで希釈したものと、20 μgのプラスミドDNAを750 μLのOpti-MEMで希釈し、さらに40 μLのP3000 Reagentを添加したものを混合し、室温で5分間静置した後、細胞に添加した。翌日、トランスフェクションした細胞を回収しヒトGLUT9とUricase/Hyper共発現細胞を調製した。
Uricase/Hyperを一過性導入したヒトGLUT9安定発現細胞またはmock細胞(ブランク)を96well plate (Corning社)に1.6×105 cells/wellで播種し、37℃、5%CO2で一晩培養した。培地は、10% Fetal Bovine Serum (Lifetechnology社)、 100units/ml penicillin/100μg/ml streptomycin (GIBCO社)を含むD-MEM/high glucose (和光純薬工業)を使用した。High K+buffer (129.8 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4・7H2O, 1.3 mM CaCl2・2H2O, 25 mM HEPES, pH 7.4 with 1 M Tris)と培地を等量混合し、Assay Bufferを調製した。各ウェルの培地を除去し、Assay Bufferで希釈した被験物質溶液(最終1%DMSO)を50 μl/wellで添加し、30~60分間室温で静置した。溶媒対照およびブランクにはDMSOのみを含むAssay Bufferを50 μl/wellで添加し、30~60分間室温で静置した。更に、各ウェルにAssay Bufferで希釈した尿酸溶液(トレーサーとしての[14C]尿酸を含む)を15 μl/wellで添加し(最終300 μM尿酸)、6分間室温で取り込み反応を行った。反応終了後、氷冷したWash Buffer (0.01% Bovine Serum Albuminを含むHank’s Balanced Salt Solution)150 μl/wellで細胞を3回洗浄し、0.1N NaOH水溶液を25 μl/wellで添加して細胞を溶解させた。MicroScint-20 (Perkin-Elmer社)を150 μl/wellで添加してプレートを振とうし、TopCount NXT (Perkin-Elmer社)で[14C]のCPMを測定した。
各処置をしたウェルのCPMの平均値からブランクウェルのCPMの平均値を差し引いた値をデータとした。被験物質の各濃度の阻害率は、以下の式から算出した:[(A-B)/A]×100、Aは溶媒対照のデータ、Bは被験物質処置のデータ。被験物質のIC50値 (50%阻害濃度)は、被験物質各濃度の阻害率をロジスティック曲線に当てはめることで算出した。
Claims (24)
- 式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
=X-は、=C(R5)-または=N-であり;
-L-COOHは、
(1) -COOH、
(2) -C(R71)(R72)-COOH、
(3) -C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH、または
(4) -O-C(R77)(R78)-COOHであり;
nは、0、1、または2であり;
mは、0、1、2、または3であり;
R1は、各々独立して、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R2は、
(1) ハロゲン、
(2) ヒドロキシ、
(3) シアノ、
(4) シアノおよびC1-3アルコキシからなる群より独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-6アルキル、
(5) ハロC1-6アルキル、
(6) C1-6アルコキシ、
(7) ハロC1-6アルコキシ、
(8) -COOR21 (ここで、R21は水素またはC1-3アルキルである)、
(9) -CON(R22)(R23) (ここで、R22およびR23は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである)、
(10) C3-6シクロアルキル、または
(11) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であり、かつ
R3は、
(1) 水素、
(2) ハロゲン、
(3) シアノ、
(4) C1-3アルキル、
(5) ハロC1-3アルキル、
(6) C1-3アルコキシ、または
(7) -COOR31 (ここで、R31は水素またはC1-3アルキルである)であるか、あるいは、
R2とR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)を形成し;
R4は、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)、
(4) C1-3アルコキシより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、または
(5) 1または2個のヘテロ原子を炭素原子の他に環原子として含む4から6員飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄原子からなる群より独立して選択される)であって、かつ、該ヘテロ環基において、
群Aは、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなり、かつ
R5は、水素、ハロゲン、またはC1-3アルキルであるか、あるいは、
R4とR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6シクロアルカンを形成し;
R6は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-3アルキル、またはC1-3アルコキシであり;並びに
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、各々独立して、水素またはC1-3アルキルである] - -L-COOHが-COOHである、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- nが0または1である、請求項1または2に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- mが0または1である、請求項1から3のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- R3が、
(1) 水素または
(2) ハロゲン
である、請求項1から4のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - R4が、
(1) 以下の群Aより独立して選択される1から3個の基で置換されてもよいC1-8アルキル、
(2) ハロC1-6アルキル、または
(3) -CON(R41)(R42) (ここで、R41およびR42は、各々独立して、水素またはC1-6アルキルである)
であり、かつ
群Aが、
(a) ヒドロキシ、
(b) 1個のヒドロキシまたは1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルコキシ、
(c) ハロC1-3アルコキシ、
(d) 1個のヒドロキシで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、および
(e) フェニル
からなる、請求項1から5のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、GLUT9阻害剤。
- 請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、高尿酸血症、痛風および慢性腎臓病からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤。
- GLUT9阻害剤を製造するための、請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- 高尿酸血症、痛風および慢性腎臓病からなる群より選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための、請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- GLUT9の阻害に使用するための、請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 高尿酸血症、痛風および慢性腎臓病からなる群より選択される疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から17のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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