JP2017524704A

JP2017524704A - カルボン酸化合物、その製造方法および使用

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Publication number: JP2017524704A
Application number: JP2017504421A
Authority: JP
Inventors: ユエハンチアン
Original assignee: シャンハイシェイルテックテクノロジーカンパニーリミテッド
Priority date: 2014-08-13
Filing date: 2015-08-11
Publication date: 2017-08-31
Anticipated expiration: 2035-08-11
Also published as: CN106573908A; AU2015303597B2; CN105439946A; NZ729037A; IL250524B; IL250524A0; KR20170042687A; KR102474640B1; US20170233376A1; CA2956045C; WO2016023460A1; EP3181557A1; CA2956045A1; JP6568929B2; EP3181557B1; CN106573908B; EP3181557A4; US9856239B1; ES2942259T3; US20180022736A1

Abstract

本発明は、医薬品技術分野に属し、具体的には、下記化学式Ｉ又は化学式ＩＩで表されるカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、及びその製造方法、並びにこれらの物質を含有する医薬組成物及びその使用に関する。

Description

本発明は、医薬品技術分野に属し、具体的には、カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物及びその製造方法、並びにこれらの物質を含有する医薬組成物及びその使用に関する。

尿酸は、飲食及びヒト体内におけるプリン代謝の最終産物である。尿酸は、ヒト体内の環境（ｐＨ７．４、３７度）において、主に尿酸ナトリウム塩の形で血液中に存在する。健常者の血清尿酸値は、通常６ｍｇ／ｄＬ未満である。血清中の尿酸は、７ｍｇ／ｄＬを超えると（Shi，et al，Nature 2003，425：516-523（非特許文献1））、尿酸ナトリウム塩は、結晶として、関節及び体のその他の部位に析出・沈澱して、痛風、尿路結石、腎臓結石等の疾患を引き起こす。痛風患者は、通常、高血圧、糖尿病、高脂血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化、肥満、代謝病、腎臓病、心血管疾患及び呼吸器疾患など他の合併症が伴われる（Rock，et. al.，Nature Reviews Rheumatology 2013，9：13-23（非特許文献2））。２００２年、日本の科学者Endou（遠藤）グループは、アニオントランスポーターチャネルタンパク質（anion transport channel protein）であるＵＲＡＴ１が尿酸の腎臓における再吸収を司る主なタンパク質であることを報告すると共に、ＵＲＡＴ１遺伝子変異（によりこのタンパク質の合成が中断されて非機能性タンパク質になる）を持つ人の血中尿酸が、ただ健常者の十分の一であることを発見した（Enomoto et. al.，Nature 2002 417：447- 452（非特許文献3））。これらのヒト遺伝学の発見は、腎臓のＵＲＡＴ１アニオントランスポータータンパク質が、血液中の尿酸の濃度に対して非常に重要な役割を果たすことを立証したと共に、ＵＲＡＴ１が血中尿酸降下薬の特異的標的として有用であることを示した。

血中尿酸値の上昇による痛風およびその合併症を治療する主な目標は、血中尿酸値を６ｍｇ／ｄＬ未満に低下させることである。主な方法として、１）例えばアロプリノール（allopurinol）やフェブキソスタット（febuxostat）のようなキサンチンオキシダーゼ（Xanthine oxidase）阻害薬で尿酸の生成を阻害する方法；２）例えばベンズブロマロン（benzbromarone）やプロベネシド（probenecid）及び臨床開発中のlesinuradのような腎臓ＵＲＡＴ１アニオントランスポーターチャネルタンパク質阻害薬で尿酸の再吸収を阻害する方法がある。

腎臓には、ＵＲＡＴ１の他、Ｇｌｕｔ９やＯＡＴ４等のようなカチオントランスポーター／チャネルタンパク質も尿酸を尿細管で再吸収して血液に戻すことができる。ヒトの体内では、腎臓は尿酸の主な排泄経路（７０％）であり、腸系は（ＡＢＣＧ２等により）約３０％の尿酸を排泄する（Sakurai，et. al.，Current Opinion in Nephology and Hypertension 2013，22：545-550（非特許文献4））。

ヒト尿酸塩アニオントランスポーター（human urate anion transporter 1，hURAT1）は、アニオントランスポーターファミリーの一員であり、腎近位尿細管上皮細胞表面の管腔側にあり、主に尿酸の腎近位尿細管における再吸収に関与する。ＵＲＡＴ１は、細胞内の一価アニオンと管腔中の尿酸との交換によって、尿酸の再吸収及び少量の分泌を行う。腎近位尿細管には、さらにアニオントランスポーターチャネルタンパク質ＯＡＴ４がある。このＯＡＴ４は、ＵＲＡＴ１と４２％の類似性（タンパク質を構成するアミノ酸）を持っているため、強力なＵＲＡＴ１阻害剤は、通常、ＯＡＴ４及びその他のアニオントランスポーターチャネルタンパク質に対しても阻害作用を示す。

現在、臨床で使用される血中尿酸降下薬は、ある程度の副作用を有する。例えば、アロプリノール（allopurinol）は、一部のヒトにおいて、命を脅かすほどの過敏性反応を引き起こす可能性があり、フェブキソスタット（febuxostat）は、心血管系の副作用を引き起こす可能性がある。また、ベンズブロマロンは、肝毒性を有するため、市販品の一部がサノフィ社により回収された。従って、有効且つ低毒性の新規血中尿酸降下薬低下薬を見つけることは、非常に大切なのであり、重大な臨床的意義及び臨床応用の見込みがある。

先行技術には、チオ酢酸塩化合物に関することが開示されている。例えば、CN102939279A（特許文献1）にはフェニルチオ酢酸塩化合物、CN103068801A（特許文献2）にはチオ酢酸塩化合物が開示されている。その中、CN103068801A（特許文献2）に記載のチオ酢酸塩化合物は、実質的に、CN102939279A（特許文献1）に記載の化合物の母核のフェニルにおける炭素を１〜４個のＮ原子で代替することによって得られたものである。

現在販売中の痛風治療薬の種類が非常に限られていることに鑑み、有効且つ低毒性の痛風治療薬を研究するのは、重大な意義を持っていると考えている。

CN102939279A CN103068801A

Shi，et al，Nature 2003，425：516-523 Rock，et. al.，Nature Reviews Rheumatology 2013，9：13-23 Enomoto et. al.，Nature 2002 417：447- 452 Sakurai，et. al.，Current Opinion in Nephology and Hypertension 2013，22：545-550

本発明の１つの態様によれば、本発明の１つの目的は、カルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を設計・合成することである。

本発明の別の態様によれば、本発明のもう１つの目的は、前記カルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物の製造方法を提供することである。

本発明の別の態様によれば、本発明のもう１つの目的は、前記カルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物の、ＵＲＡＴ１を標的とする尿酸排泄促進薬の製造における使用を提供することである。

本発明の別の態様によれば、本発明のもう１つの目的は、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群から選択される１種又は多種を含む医薬組成物を提供することである。

本発明の前記カルボン酸化合物は、下記化学式Ｉで表される。
［化学式Ｉ］

式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａは、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１〜６直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のＣ６〜１２アリーレン基であり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜６アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のＣ６〜１０芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のＣ６〜１０芳香環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃは、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル基である。

好ましくは、
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑが、置換もしくは非置換のＣ１〜３直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキレン基、又はフェニル基であり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｍが、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜５員環のヘテロシクロアルキル基である。

より好ましくは、
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑが、置換もしくは非置換のＣ１〜３直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、

又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＤ_３、Ｃ３〜５シクロアルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキレン基又はフッ素であり、
Ｍが、Ｈであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。

さらに好ましくは、
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓであり、
Ｑが、置換もしくは非置換のエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、

又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＤ_３、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はフッ素であり、
Ｍが、Ｈであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である。

もう１つの実施態様では、本発明の前記カルボン酸化合物は、下記化学式ＩＩで表される。
［化学式ＩＩ］

式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａは、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１〜６直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のＣ６〜１２アリーレン基であり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜６アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換もしくは非置換のＣ６〜１０芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のＣ６〜１０芳香環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃは、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル基である。

好ましくは、
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑが、置換もしくは非置換のＣ１〜３直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキレン基、又はフェニルであり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｍが、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜５員環のヘテロシクロアルキル基である。

本発明の別の実施形態によれば、本発明の前記カルボン酸化合物は、下記の具体的な化合物１〜４１から選ばれる。

本発明では、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、その非限定的な例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が含まれるが、これらに限定されなく、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などが挙げられる。

本発明には、本発明の化合物を同位体により標識したものも含まれる。１つ以上又は複数の原子が、自然界に普通に見かける原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で代替する場合を除き、該同位体により標識された化合物は本明細書に記載されるそれらの化合物と同様である。本発明の化合物に導入することができる同位体の具体例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及塩素の同位体が含まれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌが挙げられる。

本発明の同位体により標識された化合物の一部（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃにより標識された化合物）は、化合物及び／又は基質の組織分布の同定に用いられる。三重水素（即ち、^３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、その製造及び検出の便利さで、とりわけ好適である。また、重水素（即ち、^２Ｈ）のような重い同位体で代替することにより、より高い代謝安定性（例えば、イン・ビボ半減期を増やす又は投与量を減らす）によるある治療上の利点を提供できるため、ある状況に好適に用いられる。本発明の同位体により標識された化合物は、通常、下記の流れ及び／又は実施例に記載されるそれらの工程に類似する下記工程により、同位体により標識されていない試薬を同位体により標識された試薬で代替することで製造することができる。

本発明では、本発明化合物のプロドラッグは、生体内で本発明化合物となるように代謝できるものであれば特に限定されず、その非限定的な例として、例えば、メチルエステルやエチルエステルなどのような、エステルなどが含まれる。

本発明のもう１つの目的は、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物の製造方法を提供することである。前記方法は、下記の工程を備える。

反応式１：

工程１：反応の出発物質である１−１をジオキサンに溶解し、酢酸カリウムを加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２（ｐｉｎ）_２）を加え、パラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)を加え、反応が完了するまで昇温して続けた。反応液を冷却し、氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて化合物（１−２）が得られた。

工程２：３−ブロモ−４−クロロピリジン又は２−ブロモ−１−クロロベンゼンをジメチルホルムアミド及び水に溶解し、工程１で得られた化合物（１−２）、炭酸ナトリウム及びパラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)を一括で加え、その後、昇温して反応を行った。反応液を冷却し、氷水で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて化合物（１−３）が得られた。

工程３：工程２で得られた化合物（１−３）をジメチルホルムアミドに溶解し、硫化ナトリウムを加え、昇温して反応を行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウムを加え、最終生成物の構造に応じた反応物

を加え、反応が完了するまで昇温し続けた。反応液を冷却し、氷水中で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、化合物（１−４）が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。

工程４：工程３で得られた化合物（１−４）、水酸化リチウム、テトラヒドロフラン及び水を室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相をジクロロメタンで抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて乾燥した後、回転乾燥し、最終生成物として化合物（１−５）が得られた。

反応式２：

化合物（１−３）に最終生成物の構造に応じた化合物

、及びフェノールを加え、昇温して一晩反応させた。その後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ過ケーキを逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し、最終生成物（２−１）が得られた。

反応式３：

工程１：３−ブロモピリジン−４−オール又は２-ブロモフェノール（３−１）をテトラヒドロフランに溶解し、０℃の窒素雰囲気下、最終生成物の構造に応じた反応物

、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルを順次加え、室温に昇温して反応を行い、反応液をそのまま濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して、化合物（３−２）が得られた。

工程２：得られた化合物（３−２）、炭酸ナトリウム水溶液、化合物（１−２）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）をジオキサンに加え、８０℃に加熱して反応を１２ｈ行った。その後、反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して、化合物（３−３）が得られた。

工程３：化合物（３−３）、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムをテトラヒドロフラン／水に加え、室温で反応を時間行った。その後、濃塩酸で反応液のｐＨを調整し、反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して、化合物（３−４）が得られた。

反応式４：

工程１：反応の出発物質である４−１をジオキサンに溶解し、酢酸カリウムを加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２（ｐｉｎ）_２）を加え、パラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)を加え、反応が完了するまで昇温して続けた。反応液を冷却し、氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて化合物（４−２）が得られた。

工程２：３−ブロモ−４−クロロピリジン又は２−ブロモ−１−クロロベンゼンをジメチルホルムアミド及び水に溶解し、工程１で得られた化合物（４−２）、炭酸ナトリウム及びパラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)を一括で加え、その後、昇温して反応を行った。反応液を冷却し、氷水で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて化合物（４−３）が得られた。

工程３：工程２で得られた化合物（４−３）をジメチルホルムアミドに溶解し、硫化ナトリウムを加え、昇温して反応を行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウムを加え、最終生成物の構造に応じた反応物

を加え、反応が完了するまで昇温して続けた。反応液を冷却し、氷水中で反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、化合物（４−４）が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。

工程４：工程３で得られた化合物（４−４）、水酸化リチウム、テトラヒドロフラン及び水を室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相をジクロロメタンで抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて乾燥した後、回転乾燥し、最終生成物として化合物（４−５）が得られた。

反応式５：

工程１：３−ブロモ−４−ピコリンをテトラヒドロフランに溶解し、冷却後、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を加えて反応を行った。さらに、最終生成物の構造に応じた化合物

を滴下して反応を続けた。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチさせ、反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して化合物（５−１）が得られた。

工程２：化合物（５−１）、炭酸ナトリウム水溶液、化合物（１−２）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)をジメチルホルムアミドに加え、反応が起こるまで加熱した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して、化合物（５−２）が得られた。

工程３：化合物（５−２）及び水酸化リチウムをテトラヒドロフラン／水に加え、室温で反応を行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを調整し、反応液に酢酸エチルを加え、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製した化合物（５−３）が得られた。

反応式６：

工程１：化合物（１−３）、無水炭酸カリウム及び反応物

をジメチルホルムアミドに加え、室温で撹拌した後、昇温して撹拌した。室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、褐色油である粗生成物が得られ、カラムクロマトグラフィーにてそれぞれ化合物（６−１−１）及び化合物（６−２−１）が得られた。

工程２：得られた化合物（６−１−１）及び化合物（６−２−１）をそれぞれテトラヒドロフランに溶解し、撹拌下で、０℃で水素化ナトリウムのジメチルホルムアミド懸濁液に徐々滴下した。さらに、０℃でヨードメタン-Ｄ３のジメチルホルムアミド溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせた後、１Ｎ塩酸でｐＨを調整し、溶媒を減圧留去し、残りの油状物を分取ＨＰＬＣにて精製して、それぞれ化合物（６−１−２）及び化合物（６−２−２）が得られた。

工程３：化合物（６−１−２）、水酸化リチウムをテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、室温で反応を行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製した化合物（６−１―３）が得られた。

本発明の別の態様によれば、本発明は、更に、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物の、尿酸排泄促進薬、好ましくはＵＲＡＴ１を標的とする尿酸排泄促進薬の製造における使用を提供する。

本発明の別の態様によれば、本発明は、更に、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群から選択される１種又は多種、及び任意でその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様によれば、本発明は、更に、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又はその医薬組成物の、個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用を提供する。

前記個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患として、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症（joint inflammation）、関節炎（arthritis）、尿路結石症、腎臓病、腎臓結石、腎機能障害、高血圧、心血管疾患、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬及びサルコイドーシスが含まれる。

好ましくは、前記疾患は、ヒト及び動物の高尿酸血症、又はヒト及び動物の痛風である。

本発明の別の態様によれば、本発明は、更に、前記のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又はその医薬組成物の、ヒト及び動物の血中尿酸レベルを低減するための医薬の製造における使用を提供する。

本発明の別の態様によれば、前記のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又はその医薬組成物の、ヒト及び動物の血中尿酸レベルを低減するための医薬の製造における使用。

本発明は、更に、前記カルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物又はその医薬組成物と、痛風の治療に効果的な第２薬剤との組み合わせを提供する。

ここで前記第２薬剤は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン脱水素酵素阻害剤、キサンチン酸化還元酵素阻害剤又はその組み合わせであり、好ましくは、アロプリノール、フェブキソスタット又はその組み合わせである。

本発明に提供された医薬組成物又は医薬品は、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液又はエアロゾルなどの各種の形態でもよい。また、適宜に固体状又は液状の担体あるいは希釈液に存在してもよく、適宜の注射又は静注用消毒器具に存在してもよい。

本発明の医薬組成物又は医薬品の各種剤形は、医薬品分野における常法により製造すればよい。その製剤処方の単位用量は、０．０５ｍｇ〜２００ｍｇの化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含有する。好ましくは、製剤処方の単位投与量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化学式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を含有する。

本発明の化合物及び医薬組成物は、臨床で人及び動物を含める哺乳動物に使用でき、口、鼻、皮膚、肺又は胃腸管等の投与経路により投与できる。最も好ましくは経口である。最も好ましい１日あたりの投与量は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回投与する。あるいは、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、複数回で投与する。いずれかの投与方法を用いても、個体の最適投与量は、具体的な治療に応じて決められた。低い投与量から、最適の投与量が見つかるまで投与量を徐々に増やすのは、一般的である。

本発明における「有効量」という用語とは、所望の効果を達成するのに必要の投与量又は時間帯における有効の量を意味する。この有効量は、疾患の種類又は治療を受けるときの病状、投与される特定標的器官の構造、患者個体の大きさ、或いは疾患又は病状の重さなどの要因により異なる変化が起こる可能性がある。当業者が、過度な実験をする必要がなく、経験により特定化合物の有効量を決定できる。

尿酸阻害活性の研究により、本発明の前記化合物は尿酸再吸收阻害活性を有することが分かった。本発明の前記化合物は、血中尿酸を高効果的に低減させる新規な医薬品、とりわけＵＲＡＴ１阻害剤として有用である。

以下、具体的な実施例と組み合わせて本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。下記の実施例では、詳しい条件が記載されていない実験方法は、通常の条件、或いは製造会社が提供又は建設された条件に従った。別途に定義又は説明する場合を除き、本明細書に使用されたすべての専門用語及び科学用語は、当業者が知っている意味と同様の意味を持つ。また、本発明の記載と類似又は均等するいかなる方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いられる。

下記実施例の合成に使用された出発材料は、市場から入手でき、例えば、アルファエイサー（中国）化学有限公司、韶遠科技（上海）有限公司、南京薬石薬物研発有限公司、大連聯化医薬技術有限公司、天津市福晨化学試薬場、北京精求化工製品有限公司、張家港アイマト化学有限公司、国薬集団化学試薬サン西有限公司等から入手できる。

実施例１：化合物１の合成

工程１：４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトニトリル（１−ａ）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、４−ブロモ−１−ナフトニトリル（３．０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３．９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加え、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ_２（ｐｉｎ）_２）（４．０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）を加え、パラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)（０．５４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して反応を３時間行って完了させた。反応液を冷却し、１００ｍＬの氷水を加えてクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した（１００ｍＬ、３回）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）オフホワイト固体生成物４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトニトリル（１−ａ）が得られた。

工程２：４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−ナフトニトリル（１−ｂ）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、３−ブロモ−４−クロロピリジン（１．６ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）及び水（４．８ｍＬ）に溶解し、工程１で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトニトリル（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．８ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒である［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)（０．３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を一括で加え、その後、１３０℃に昇温して反応を５時間行った。反応液を冷却し、１００ｍＬの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ、３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１：１）、オフホワイト固体生成物４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−ナフトニトリル（１−ｂ）が得られた。

工程３：１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１−ｃ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、工程２で得られた４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−ナフトニトリル（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（３５５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応を約１時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して、反応が完了するまで反応を約１．１時間続けた。反応液を冷却し、１００ｍＬの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、４５０ｍｇの黄色油状物生成物１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１−ｃ）が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。

工程４：１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程３で得られた１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて回転乾燥させた。高圧により粗生成物から白色固体生成物である化合物１が得られた。

実施例２：化合物２の合成

工程３において、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１と同様の方法で化合物２を合成した。

実施例３：化合物３の合成

工程３において、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１と同様の方法で化合物３を合成した。

実施例４：化合物１８の合成

工程１：２，２−ジメチルチイラン（１８−ａ）の合成
チオシアン酸カリウム（９．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２，２−ジメチルオキシラン（７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、反応を４時間行った。上層液をチオシアン酸カリウム（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）に滴下し、反応をさらに１６ｈ続けた。反応液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、さらに有機相を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。

工程２：４−メルカプト−４−メチルバレロニトリル（１８−ｂ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、アセトニトリル（３７８ｍｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応を０．５時間行った。さらに、１８−ａ（８００ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温した後、反応をさらに４ｈ続けた。０℃で１Ｎの塩酸（９ｍＬ）でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、さらに食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。

工程３：４−（４−（（４−シアノ−２−メチルブチル−２−イル）チオ）ピリジン−３−イル）−１−ナフトニトリル（１８−ｃ）の合成
１００ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１８−ｂ（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６４１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、１−ｂ（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加え、１３０℃に加熱して反応を２ｈ行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、白色固体が得られた。

工程４：４−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−４−メチルペンタン酸（１８）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１８−ｃ（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（２ｍＬ／８ｍＬ）に加え、６５℃で反応を３６ｈ行った。濃縮し、１Ｎの塩酸で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し白色固体生成物が得られた。

実施例５：化合物４の合成

工程１：２−（１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（４−ａ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、４−（４−クロロピリジン−３−イル）−１−ナフトニトリル（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応を約２時間行って完了させた。反応液を冷却し、１００ｍＬの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を飽和食塩水で洗浄した（１００ｍＬ、４回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、黄色油状物が得られた。粗生成物をそのまま次の工程に供した。

工程２：２−（１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物４）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程１で得られた２−（１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（４１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。その後、濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、高圧により製造された後、回転乾燥させた。生成物を凍結乾燥して白色固体が得られた。

実施例６：化合物５の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物５を合成した。

実施例７：化合物６の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物６を合成した。

実施例８：化合物１２の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物１２を合成した。

実施例９：化合物１３の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物１３を合成した。

実施例１０：化合物１４の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物１４を合成した。

実施例１１：化合物１５の合成

工程１において、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例５と同様の方法で化合物１５を合成した。

実施例１２：化合物２０の合成

工程１：４−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（２０−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３−ブロモ−４−クロロピリジン（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−シアノフェニルボロン酸（４４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を５ｈ行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製し（酢酸エチル／石油エーテル：１／４）、黄色固体生成物が得られた。

工程２：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（２０−ｃ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、（メチル２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）アセテート（８４０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に加熱して反応を０．５時間行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／２）、黄色油状生成物が得られた。

工程３：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（２０）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を５時間行った。濃塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、濃縮し、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製して、白色固体生成物が得られた。

実施例１３：化合物１７の合成

工程１：１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸メチル（１７−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化チオニル（１．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃で４時間撹拌した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過し、濃縮により黄色油状生成物が得られた。

工程２：１−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボン酸メチル（１７−ｃ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１７−ｂ（１２４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、濃縮により黄色油状生成物が得られた。

工程３：１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロブタンカルボン酸メチル（１７−ｄ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１−ｂ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（２３４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で反応を２時間行った。反応液を冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、１Ｎの塩酸水溶液で反応液のｐＨを４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮により黄色固体生成物が得られた。

５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、上述した黄色固体生成物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１７−ｃ（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、６０℃で反応を２時間行った。反応液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、黄色固体生成物が得られた。

工程４：１−（（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロブタンカルボン酸（１７）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１７−ｄ（６４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加え、室温で反応を３６ｈ行った。１Ｎの塩酸で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：２／１）、白色固体生成物が得られた。

実施例１４：化合物７の合成

工程１において、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１３と同様の方法で化合物７を合成した。

実施例１５：化合物１６の合成

工程１において、１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボン酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１３と同様の方法で化合物１６を合成した。

実施例１６：化合物１１の合成

工程１：（１−（（エトキシカルボニル）メチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホン酸エステル（１１−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（カルボニルメチル）シクロプロピル）酢酸エチル（２８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷水浴の条件下で塩化メタンスルホニル（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して反応を３時間行った。その後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮により黄色油状生成物が得られた。

工程２：２−（１−（（２−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（１１−ｃ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、（１−（（エトキシカルボニル）メチル）シクロプロピル）メタンスルホン酸メチル（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェノール（２３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、室温で反応を１２時間行った。その後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／７）、黄色油状生成物が得られた。

工程３：２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（１１−ｄ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（２−ブロモフェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を４時間行った。その後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／５）、黄色油状生成物が得られた。

工程４：２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（化合物１１）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を１６時間行った。その後、濃塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：２／３）、無色油状生成物が得られた。

実施例１７：化合物２１の合成

工程２において、２−ブロモチオフェノールの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１６と同様の方法で化合物２１を合成した。

実施例１８：化合物２３の合成

工程１：２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）スルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（２３−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）フェニルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、過硫酸水素カリウム複合塩（４７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５ｍＬ、４／１）に溶解し、室温で反応を２４時間行った。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し（酢酸エチル／石油エーテル：１／２）、無色油状生成物が得られた。

工程２：２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）スルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸（２３）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（２−（４−シアノフェニル）スルホニル）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を２４時間行った。濃塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製して、白色固体生成物が得られた。

実施例１９：２−（３−（１−シアノナフタレン−４−イル）ピリジン−４−イルアミノ）酢酸（化合物２４）の合成

封管反応瓶に、４−（４−クロロピリジン−３−イル）ナフタレン−１−カルボニトリル（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−グリシン（３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びフェノール（１１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を順次加え、１２０度に昇温して一晩反応させた。その後、反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ過ケーキを逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し、白色固体生成物が得られた。

実施例２０：化合物２５の合成

前記工程において、アミノ酢酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１９と同様の方法で化合物２５を合成した。

実施例２１：化合物２６の合成

前記工程において、アミノ酢酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１９と同様の方法で化合物２６を合成した。

実施例２２：化合物２７の合成

前記工程において、アミノ酢酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例１９と同様の方法で化合物２７を合成した。

実施例２３：化合物２８の合成

封管反応瓶に、４−（４−クロロピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アミノ酢酸（５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びフェノール（１６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を順次加え、１２０度に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加え、ろ過した。ろ過ケーキを逆相分取クロマトグラフィ−にて精製し、白色固体生成物が得られた。

実施例２４：化合物２９の合成

工程１：２−（１−（（（３−ブロモピリジン−４−イル）オキサ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（２９−ａ）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、３−ブロモピリジン−４−オール（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃、窒素雰囲気下、２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）酢酸エチル（４２８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９０９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（６０９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温まで昇温して光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）を１６時間行った。反応液をそのまま濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：２／１）、白色固体が得られた。

工程２：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（２９−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（（３−ブロモピリジン−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（２９−ａ）（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−シアノフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１２ｈ行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）黄色油状生成物が得られた。

工程３：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸（２９）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）オキシ）メチル）シクロプロピル）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、室温で反応を１６時間行った。濃塩酸で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、白色固体生成物が得られた。

実施例２５：化合物３０の合成

工程２において、４−シアノフェニルボロン酸の代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例２５と同様の方法で化合物３０を合成した。

実施例２６：化合物３１の合成

工程１：２−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（３１−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチル（７２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、６０℃で反応を１２時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して（ジクロロメタン／メタノール：５０／１〜２０／１）、無色油状生成物が得られた。

工程２：２−（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（３１）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−シアノフェニルボロン酸（５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．４ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１２時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液を酸性ｐＨ〜４に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィーにて精製して、白色固体生成物が得られた。

実施例２７：化合物１０の合成

工程１：１−（４−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−４−カルボニトリル（１０−ａ）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、１−クロロイソキノリン−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６８７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６１ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒であるテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え後、９５℃に昇温して反応を２時間行った。反応液を冷却し、５０ｍＬの氷水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ、３回）、飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ、３回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１：１）、オフホワイト固体生成物が得られた。

工程２：２−（（３−（４−シアノイソキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸メチル（１０−ｂ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、工程２で得られた１−（４−クロロピリジン−３−イル）イソキノリン−４−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（１９４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応を約１．５時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応をさらに約１．５時間続けて完了させた。反応液を冷却し、５０ｍＬの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ、３回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにて（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：１：１）黄色油状物生成物が得られた。

工程３：２−（（３−（４−シアノイソキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸（化合物１０）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程３で得られた２−（（３−（４−シアノイソキノリン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸メチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させた。高圧により粗生成物から白色固体生成物が得られた。

実施例２８：化合物８の合成

工程１：１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（８−ａ）の合成
１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸銅（１８００ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２００ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で撹拌した。４時間ごとに、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を補給し、合わせて５回補給した。反応液を１００ｍＬの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ、３回）、飽和塩水で洗浄した（１５０ｍＬ、３回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させ、高圧により白色固体が得られた。

工程２：２−（（３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸メチル（８−ｂ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、工程１で得られた１−（４−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、硫化ナトリウム（１８５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応を約１時間行った。室温まで冷却した後、無水炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（２１３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃に昇温して反応をさらに約１．５時間続けて完了させた。反応液を冷却し、１００ｍＬの氷水に注いで反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ、３回）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、回転乾燥させ、高圧により淡黄色固体が得られた。

工程３：２−（（３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸（化合物８）の合成
５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、窒素雰囲気下、工程２で得られた２−（（３−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（８ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。濃縮によりテトラヒドロフランを除去し、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、水相を収集した。系内のｐＨが４〜５になるように水相を２Ｎの塩酸で調整し、水相をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ、３回）、有機相を合わせた後、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥させた。高圧により粗生成物から淡黄色固体が得られた。

実施例２９：化合物９の合成

工程１において、１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例２８と同様の方法で化合物９を合成した。

実施例３０：化合物２２の合成

工程１：２−（１−（（３−ブロモピリジン−４−イルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（２２−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸エステル（２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−クロロピリジン（９５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に加熱して反応を２時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ、３回）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１０−１／６）、黄色固体生成物が得られた。

工程２：２−（１−（（（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）シクロプロピル）酢酸メチル（２２−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（３−ブロモピリジン−４−イルチオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１２時間行った。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、黄色固体生成物が得られた。

工程３：２−（１−（（（３−（４−シアノフェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（２２）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、２−（１−（（（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、水酸化アルミニウム水溶液（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を２時間行った。濃塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、濃縮し、シリカゲル分取用プレートにて精製して（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）、白色固体生成物が得られた。

実施例３１：化合物３６の合成

工程１：３−（４−ブロモフェニル）オキサシクロブタン−３−オール（３６−ａ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、１，４−ジブロモベンゼン（６００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．０５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、反応を０．５時間行った。さらに、オキサシクロブタン−３−オン（１５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をさらに３ｈ続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、さらに食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、白色固体が得られた。

工程２：３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサシクロブタン−３−オール（３６−ｂ）の合成
１００ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３６−ａ（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロンＢ_２（ｐｉｎ）_２（４２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、９０℃に加熱して反応を１６ｈ行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、白色固体が得られた。

工程３：２−（１−（（（３−（４−（３−ヒドロキシオキサシクロブタン−３−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３６−ｃ）の合成
１００ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３６−ｂ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）、２２−ａ（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１６ｈ行った。反応液を冷却し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、白色固体が得られた。

工程４：２−（１−（（（３−（４−（３−ヒドロキシオキサシクロブタン−３−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（３６）の合成
実験過程：５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３６−ｃ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、室温で反応を１６ｈ行った。１Ｎの塩酸で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に重水素化クロロホルム／イソプロパノール（３０ｍＬ／１０ｍＬ）を加え、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィーにて精製して、白色固体生成物が得られた。

実施例３２：化合物３５の合成

工程１：３−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル）オキサシクロブタン−３−オール（３５−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３６−ｂ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）、３−ブロモ−４−クロロピリジン（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１６ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、白色固体生成物が得られた。

工程２：２−（（３−（４−（３−ヒドロキシオキサシクロブタン−３−イル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸（３５）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３５−ａ（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加え、１３０℃に昇温して反応を１時間行った。冷却後、さらに、無水炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸メチル（２８９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で反応をさらに１時間続けた。反応液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、希塩酸（１Ｍ）で水相のｐＨを４に調整した後、重水素化クロロホルム／イソプロパノール（３０ｍＬ／１０ｍＬ）を加えて抽出し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製し、白色固体生成物が得られた。

実施例３３：化合物３４の合成

工程１：４−（４−クロロピリジン−３−イル）安息香酸メチル（３４−ａ）の合成
１００ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３−ブロモ−４−クロロピリジン（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（８６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を１２ｈ行った。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラムにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／８〜１／４）、白色固体生成物が得られた。

工程２：１−（４−（４−クロロピリジン−３−イル）フェニル）シクロプロパノール（３４−ｂ）の合成
室温条件下、５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、３４−ａ（８３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、エチル臭化マグネシウム（ジエチルエーテル中（１Ｍ）、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて徐々滴下し、反応を１ｈ行った。再びチタンテトライソプロポキシド（０．８５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びエチル臭化マグネシウム（１Ｍ、Ｅｔ_２Ｏ中、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに０．５ｈ続けた。水で反応をクエンチさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製白色固体生成物が得られた。

工程３：３−（４−（１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）−４−クロロピリジン（３４−ｃ）の合成
氷浴条件下、５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３４−ｂ（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２０４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４５３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を２ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し（酢酸エチル／石油エーテル：１／４）、白色固体生成物が得られた。

工程４：２−（１−（（（３−（４−（１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸メチル（３４−ｄ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３４−ｃ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１３０℃に加熱して反応を０．５ｈ行った。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／３）、黄色油状生成物が得られた。

工程５：２−（１−（（（３−（４−（１−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（３４−ｅ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３４−ｄ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を２ｈ行った。濃塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、濃縮により乾燥した。

工程６：２−（１−（（（３−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（３４）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３４−ｅ（上の工程で得られたもの、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＢＡＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加え、室温で反応を０．５ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０×３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、逆相分取クロマトグラフィ−にて精製白色固体生成物が得られた。

実施例３４：化合物３３の合成

工程１：４−クロロ−３−（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）ピリジン（３３−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３４−ｂ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ＰＴＳＡ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にジヒドロピランＤＨＰ（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を１２ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲルプレートにて精製し（酢酸エチル／石油エーテル：１／４）、無色油状生成物が得られた。

工程２：２−メチル−２−（（３−４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸メチル（３３−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３３−ａ（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、１３０℃に昇温して反応を１時間行った。冷却後、無水炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソ酪酸メチル（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温して反応をさらに１時間続けた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／３）、黄色油状物が得られた。

工程３：２−メチル−２−（（３−（４−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）シクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸（３３−ｃ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３３−ｂ（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１Ｍ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を６ｈ行った。濃塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、濃縮により黄色油状物が得られた。

工程４：２−（（３−（４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル）ピリジン−４−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸（３３）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３３（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、室温で反応を１ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（ジクロロメタン／メタノール：８／１）、浅黄色固体生成物が得られた。

実施例３５：化合物３７の合成

工程１：４’−クロロ−［２、３’−ビピリジン］−５−ニトリル（３７−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）、６−ブロモピリジン−３−ニトリル（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、８０℃に加熱して反応を５ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／３）、黄色固体生成物が得られた。

工程２：２−（（５−シアノ−［２、３’−ビピリジン］−４’−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸メチル（３７−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３７−ａ（１０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１３０℃に昇温して反応を１時間行った。冷却し、さらに無水炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモイソ酪酸メチル（２７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））を加え、１３０℃で反応をさらに１時間続けた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、黄色油状物が得られた。

工程３：２−（（５−シアノ−［２、３’−ビピリジン］−４’−イル）チオ）−２−メチルプロピオン酸（３７）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３７−ｂ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、室温で反応を６ｈ行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。

実施例３６：化合物１９の合成

工程１において、６−ブロモピリジン−３−ニトリルの代わりに、対応する化合物を使用した以外、実施例３５と同様の方法で化合物１９を合成した。

実施例３７：化合物３８の合成

工程１：２−（１−（（（５−シアノ−［２、３’−ビピリジン］−４’−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）プロピオン酸メチル（３８−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３７−ａ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（１−（メルカプトメチル）シクロプロピル）プロピオン酸メチル（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で反応を０．５時間行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、白色固体が得られた。

工程２：２−（１−（（（５−シアノ−［２、３’−ビピリジン］−４’−イル）チオ）メチル）シクロプロピル）酢酸（３８）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３８−ａ（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、０℃で反応を６ｈ行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。

実施例３８：化合物３９の合成

工程１：４’−（（（１−（カルボキシメチル）シクロプロピル）メチル）チオ）−［２、３’−ビピリジン］−５−カルボン酸（３９）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３８−ａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、室温で反応を１６ｈ行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。

実施例３９：化合物３２の合成

工程１：３−（３−ブロモピリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（３２−ａ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、３−ブロモ−４−ピコリン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、自分で作ったリチウムジイソプロピルアミドＬＤＡ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間行った。さらに、２−ブロモ酢酸エチル（１．２２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応をさらに２時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチを行い、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、黄色油状物が得られた。

工程２：３−（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）プロピオン酸エチル（３２−ｂ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３２−ａ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−ニトリル（１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、窒素置換を３回行い、１３０℃に加熱して反応を５ｈ行った。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、浅黄色固体が得られた。

工程３：３−（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）プロピオン酸（３２）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、３２−ｂ（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、室温で反応を１６ｈ行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。

実施例４０：化合物４０の合成

工程１：２−（アセチルチオ）酢酸エチル（４０−ａ）の合成
２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、２−ブロモ酢酸エチル（４．１７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とチオ酢酸カリウム（５．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）との混合物をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、褐色油状物が得られた。そのまま次の工程に供した。

工程２：２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）酢酸エチル（４０−ｂ）の合成
１００ｍＬの一つ口フラスコにおいて、４０−ａ（１．４６ｇ、９ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）及び１−ｂ（０．７９５ｇ、３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、室温で１ｈ撹拌した。その後、１３０℃に昇温して、加熱で１ｈ撹拌した。室温に冷却し、水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、粗生成物である褐色油が得られた。カラムクロマトグラフィーにて（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）、油状物が得られた。

工程３：ジジュウテロメチル−２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）酢酸（４０）の合成
５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、４０−ｂ（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（６０％、２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に徐々滴下し、１０分間撹拌した後、０℃でヨードメタン-Ｄ３（１３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせた後、１Ｎの塩酸でｐＨを４に調整し、溶媒を減圧留去し、残留油状物を分取ＨＰＬＣにて精製し、淡黄色固体が得られた。

実施例４１：化合物４１の合成

工程１：２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸エチル（４１−ａ）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、１−ｂ（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（２３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、１３０^ｏＣに昇温して反応を１時間行った。冷却後、更に、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（７１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、１３０^ｏＣで反応を１時間続けた。冷却後、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／２）にて白色固体生成物が得られた。

工程２：２−ジュウテロメチル−２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸エチル（４１−ｂ）の合成
窒素雰囲気下、１００ｍＬの三つ口フラスコにおいて、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、油中（６０％）、０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、０^ｏＣに冷却し、４１−ａ（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を加え、０^ｏＣで反応を０．５時間行った。さらに、ヨードメタン-Ｄ３ＣＤ_３Ｉ（５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温した後、反応をさらに１６ｈ続けた。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、シリカゲル分取用プレートにて精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／２）、白色固体生成物が得られた。

工程３：２−ジュウテロメチル−２−（（３−（４−シアノナフタレン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロピオン酸（４１）の合成
５０ｍＬの一つ口フラスコにおいて、４１−ｂ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（３ｍＬ／１ｍＬ）に加え、室温で反応を１２ｈ行った。希塩酸（１Ｍ）で反応液のｐＨを４に調整し、反応液に酢酸エチルを加え（３０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮して、精製により白色固体生成物が得られた。

実験実施例１：ＵＲＡＴ１細胞モデルによる、化学物質の尿酸吸収への阻害生物活性に関する評価
ヒト腎臓胚細胞ＨＥＫ−２９３Ｔを、ＤＭＥＭ及び１０％ウシ胎児血清栄養液を含有するシャーレ（直径：１０センチ）に培養させた。細胞培養は、５％二酸化炭素、３７℃のインキュベーター中に行った。ＴｒａｎｓＩＴ−２９３（ＭｉｒｕｓＢｉｏＬＬＣ）を用いて、ヒトのＵＲＡＴ１を持つプラスミドをＨＥＫ−２９３Ｔ細胞中にトランスフェクションさせた。７２時間後、ＵＲＡＴ１がトランスフェクションされたＨＥＫ−２９３Ｔのシャーレをインキュベーターから取り出し、１ウェルあたり６０，０００個細胞の密度で、ポリ−Ｄ−リシンがコートされた９６ウェル細胞培養プレートに接種した。９６ウェルプレートの細胞を３７度のインキュベーター中に一晩（少なくとも１２時間）培養した後、温い塩素イオン不含有ＨＢＳＳ緩衝液（グルコン酸ナトリウム１２５ｍＭ、グルコン酸カリウム４．８ｍＭ、グルコン酸カルシウム１．３ｍＭ、リン酸二水素カリウム１．２ｍＭ、硫酸マグネシウム１．２ｍＭ、グルコース５．６ｍＭ、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ、ｐＨ７．４）で細胞を３回軽くリンスした。１ウェルあたり０．２マイクロキュリーの^１４Ｃ−尿酸及び本発明の化合物又はベンズブロマロン５０マイクロリットル、並びに担体であるＨＢＳＳ緩衝液（塩素イオン不含有）を加えた後、細胞プレートを３７度のインキュベーターに戻した。５分間後、緩衝液を細胞ウェルから取り除き、^１４Ｃ−尿酸の吸收を停止させるために、氷のような冷たい塩素イオン不含有ＨＢＳＳ緩衝液１００マイクロリットルを加えてウェル内の細胞を軽くリンスし、同様の方法でリンスを３回繰り替えた。１ウェルあたり１５０マイクロリットルの細胞溶解液（１００ｍＭＮａＯＨ）を加えた。細胞プレートを振蕩プレートに置き、６００回転数／分間の速度で１０分間振蕩して細胞を完全に裂解させた。細胞プレートを遠心機に入れ、１０００回転数／分間の速度で５分間遠心し、各ウェルから４５マイクロリットルの上清液を取り出し、９６ウェルプレート（PerkinElmer製Isoplate-96 Microplate）に移した。

新しい９６ウェルプレートに、１ウェルあたり１５０マイクロリットルのＵｌｔｉｍａｇｏｌｄＸＲシンチレーション液を加えた。９６ウェルプレートを振蕩プレートに置き、６００回転数／分間の速度で１０分間振蕩した。最後、９６ウェルプレートをPerkinElmer製MicroBeta Trilux検出器に置き、読み取り、ＩＣ_５０値を計算した。結果を下記の表１に示す。
・Ｉは、ＩＣ_５０値が１００ｎＭ以下であることを表す。
・ＩＩは、ＩＣ_５０値が１０００ｎＭ以下１００ｎＭ未満であることを表す。
・ＩＩＩは、ＩＣ_５０値が１０００ｎＭ超であることを表す。

表１に示される実験データから、本発明の化合物は、従来の医薬品化合物であるベンズブロマロンに比べて、より優れている又は類似するＩＣ_５０値を示すことが分かった。前記本発明の化合物は、良好な尿酸再吸収阻害活性を有するため、血液における尿酸を高効果的に低下させる新規医薬品として有用である。

本明細書における前記実施例及び実施形態は、単に説明の目的で記載されるものである。当業者が行う様々な修正及び変更は、本願の趣旨及び範囲内、並びに、添付する特許請求の範囲内に含まれるものである。

Claims

下記化学式Ｉ又は化学式ＩＩで表されるカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物：

式中、Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺは、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａは、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑは、置換もしくは非置換のＣ１〜６直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキレン基、又は置換もしくは非置換のＣ６〜１２アリーレン基であり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキレン基又はハロゲンであり、
Ｍは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜６アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のＣ６〜１０芳香環構造を形成してもよく、ここで前記置換のＣ６〜１０芳香環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃは、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜６シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜６員環のヘテロシクロアルキル基である。
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑが、置換もしくは非置換のＣ１〜３直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、置換もしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキレン基、又はフェニル基であり、ここで置換基は、−ＣＤ_３、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキレン基、又はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンであり、
Ｍが、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＣ１〜４アルキル基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜３アルキル基であり、あるいは互いに連結して置換又は非置換のベンゼン環構造を形成してもよく、ここで前記置換のベンゼン環構造における置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル基又はＣ１〜３アルコキシ基であり、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ１〜３アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換のＣ３〜５シクロアルキル基、又はヒドロキシ基で置換されたもしくは非置換の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む３〜５員環のヘテロシクロアルキル基である
ことを特徴とする、請求項1に記載のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓ、Ｎ、ＳＯ_２、Ｏ又は非存在であり、
Ｑが、置換もしくは非置換のＣ１〜３直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、

又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＤ_３、Ｃ３〜５シクロアルキル基、Ｃ３〜５シクロアルキレン基又はフッ素であり、
Ｍが、Ｈであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である
ことを特徴とする、請求項1に記載のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
Ｘが、Ｃ又はＮであり、
Ｙ、Ｗ及びＺが、それぞれ独立に、Ｃ又はＮであり、
Ａが、Ｓであり、
Ｑが、置換もしくは非置換のエチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、

又はフェニル基であり、ここで置換基は、メチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＤ_３、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基又はフッ素であり、
Ｍが、Ｈであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又は非存在であり、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素であり、あるいは互いに連結してベンゼン環を形成してもよく、
Ｒ^ｃが、−ＣＮ、カルボキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロブチル基、オキシラニル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいオキシラニル基、又はヒドロキシ基で置換されていてもよいオキセタニル基である
ことを特徴とする、請求項1に記載のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
前記カルボン酸化合物が、

からなる群から選択される化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
前記カルボン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、並びにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物からなる群から選択される１種又は多種、及び任意でその薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物の、尿酸排泄促進薬の製造における使用。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物の、個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患を治療又は予防するための医薬の製造における使用。
前記個体の組織又は器官における尿酸レベルの異常による疾患が、痛風、痛風性関節炎、再発性痛風発作、高尿酸血症、関節の炎症、関節炎、尿路結石症、腎臓病、腎臓結石、腎機能障害、高血圧、心血管疾患、冠動脈疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、又はサルコイドーシスである、請求項９に記載の使用。
前記疾患が、ヒト及び動物の高尿酸血症である、請求項９に記載の使用。
前記疾患が、ヒト及び動物の痛風である、請求項９に記載の使用。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及び溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物の、ヒト及び動物の血中尿酸レベルを低減するための医薬の製造における使用。
さらに、痛風の治療に効果的な第２薬剤を使用する、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の使用。
前記第２薬剤が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン脱水素酵素阻害剤、キサンチン酸化還元酵素阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の使用。
前記第２薬剤が、アロプリノール、フェブキソスタット、又はそれらの組み合わせである、請求項１５に記載の使用。