ES2942259T3 - Compuesto de ácido carboxílico, método para la preparación del mismo y uso del mismo - Google Patents

Compuesto de ácido carboxílico, método para la preparación del mismo y uso del mismo Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con el campo técnico de la medicina, y específicamente se relaciona con el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula química I o la fórmula química II, y una de sus sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables, y un método para prepararlos, así como como una composición farmacéutica que contiene las sustancias descritas, y un uso de dicha composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de ácido carboxílico, método para la preparación del mismo y uso del mismo
Campo técnico
La invención se refiere al campo técnico farmacéutico, específicamente, a compuestos de ácido carboxílico y a sales farmacéuticamente aceptables y a solvatos de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, así como a dichos compuestos carboxílicos para su uso en aplicaciones médicas. Antecedentes de la técnica
El ácido úrico es el metabolito final de la dieta y purina en el cuerpo humano. En un entorno in vivo (pH 7,4, 37°C), el ácido úrico está presente en la sangre principalmente en forma de sal de sodio de ácido úrico, el valor en suero de ácido úrico de personas normales es generalmente inferior a 6 mg/dl. Cuando el ácido úrico en suero supera 7 mg/dl (Shi, et al., Nature 2003, 425: 516-523), la sal de sodio de ácido úrico se eliminará por cristalización y precipitarán en las articulaciones y otras partes del cuerpo, y dará como resultado trastornos tales como gota, cálculos urinarios y cálculos renales. Con frecuencia, a los pacientes con gota les acompañan otras complicaciones, incluyendo hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, dislipidemia, ateroesclerosis, obesidad, enfermedad metabólica, nefropatía, enfermedad cardiovascular y enfermedad respiratoria (Rock, et al., Nature Reviews Rheumatology 2013, 9: 13-23). En 2002, el grupo de científicos japoneses Endou notificaron que la proteína de canal de transporte de aniones URAT1 es la proteína principal responsable de la reabsorción de ácido úrico en el riñón. También hallaron que el ácido úrico en sangre en personas con mutación génica de URAT1 (que provoca la interrupción de la síntesis de tal proteína, induciendo proteínas no funcionales) es tan sólo una décima parte del hallado en personas normales (Enomoto et al., Nature 2002 417: 447-452). Estos hallazgos en genética humana demuestran que la proteína de transporte de aniones URAT1 en el riñón desempeña un papel muy importante en la concentración de ácido úrico en sangre, e indica que URAT1 es una diana muy buena y específica de un fármaco para reducir el ácido úrico en sangre.
El principal objetivo en el tratamiento de gota y sus complicaciones provocadas por un mayor nivel de ácido úrico en sangre es reducir el ácido úrico en sangre por debajo de 6 mg/dl. Los principales métodos son los siguientes: 1) inhibir la generación de ácido úrico, tal como alopurinol, febuxostat, que son fármacos para inhibir la xantina oxidasa; 2) inhibir la reabsorción de ácido úrico, tal como benzbromarona y probenecid, y lesinurad que en la actualidad se encuentra en investigación clínica, siendo todos ellos fármacos para inhibir la proteína de canal de transporte de aniones URAT1 en el riñón.
Además de URAT1, hay otras proteínas de canal de transporte de cationes en el riñón, tales como Glut9 y OAT1, que también se ha hallado que pueden reabsorber el ácido úrico de vuelta a la sangre desde los túbulos renales. El riñón es una ruta de excreción principal del ácido úrico en el cuerpo humano (70%), el sistema intestinal (a través de ABCG2 etc.,) es responsable de excretar aproximadamente el 30% del ácido úrico (Sakurai, et al., Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2013, 22: 545-550).
El transportador de aniones urato humano 1, hURAT1, un miembro de la familia de transportadores de aniones, está ubicado en el lado de superficie luminal de células epiteliales de túbulos contorneados proximales renales, y principalmente participa en la reabsorción del ácido úrico en los túbulos contorneados proximales renales. URAT1 logra la reabsorción del ácido úrico y la excreción de una pequeña cantidad de ácido úrico al intercambiar aniones univalentes dentro de células con ácido úrico en luces. Las proteínas de canal de transporte de aniones ubicadas en los túbulos contorneados proximales renales también comprenden la proteína de canal de transporte de aniones OAT4, que tiene un 42% de similitud con URAT1 (aminoácidos de proteína). Por tanto, generalmente, un potente inhibidor de URAT1 también inhibirá OAT4 y algunas otras proteínas de canal de transporte de aniones.
En la actualidad, todos los fármacos clínicos para reducir el ácido úrico en sangre presentan algunos efectos secundarios, por ejemplo, el alopurinol provocará hipersensibilidad potencialmente mortal en algunas poblaciones, el febuxostat presenta efectos secundarios cardiovasculares y la benzbromarona presenta toxicidad hepática y Sanofi la ha retirado de algunos mercados. Por tanto, es urgente buscar fármacos novedosos, eficientes y de baja toxicidad para reducir el ácido úrico en sangre, y esto tendrá una gran importancia clínica y posibilidades de aplicación.
En la técnica anterior se han notificado compuestos de tioacetato, por ejemplo, se notificaron una clase de compuestos de feniltioacetato en el documento CN102939279A, se notificaron una clase de compuestos de tioacetato en el documento CN103068801A, en la que los compuestos de tioacetato en el documento CN103068801A se obtienen a partir de los compuestos en el documento CN102939279A esencialmente reemplazando los carbonos de los grupos benceno en los esqueletos de los compuestos en el documento CN102939279A por de 1 a 4 átomos de N.
El documento WO 2011/159840 A2 y el documento WO 2011/159839 A2 describen compuestos que consisten en un anillo de fenilo o piridina que tiene, como sustituyentes, un arilo y un derivado de ácido tioacético, compuestos que son adecuados en el control del ácido úrico.
Puesto que las categorías de fármacos para el tratamiento de gota son muy limitadas en el mercado, es importante desarrollar fármacos contra la gota con alta eficiencia y baja toxicidad.
Contenido de la invención
Según un aspecto de la presente invención, un objetivo de la presente invención es diseñar y sintetizar un compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
Según otro aspecto de la presente invención, otro objetivo de la presente invención es el compuesto de ácido carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, para su uso en fomentar la excreción de ácido úrico con URAT1 como diana.
Según otro aspecto de la presente invención, otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende uno o más seleccionados del compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
El compuesto de ácido carboxílico según la presente invención está representado por la siguiente fórmula química I:
[Fórmula química I]
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en la que
X es C o N;
Y, W y Z son cada uno independientemente C o N;
A es S;
Q está sustituido o no está sustituido
Figure imgf000003_0002
(cis o trans),
Figure imgf000003_0003
(cis o trans),
Figure imgf000003_0004
en la que el sustituyente es metilo, etilo, propilo, -CD3 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno o flúor;
M es H;
R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o está ausente;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, o están unidos entre sí para formar un anillo de benceno; Rc es -CN, carboxilo, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo sustituido con hidroxilo, ciclobutilo sustituido con hidroxilo, oxiranilo, oxetanilo, oxiranilo sustituido con hidroxilo u oxetanilo sustituido con hidroxilo.
En una realización, el compuesto de ácido carboxílico según la presente invención está representado por la siguiente fórmula química II:
[Fórmula química II]
Figure imgf000004_0001
en la que
X es C o N;
Y, W y Z son cada uno independientemente C o N;
A es S;
Q está sustituido o no está sustituido
Figure imgf000004_0002
(cis o trans),
Figure imgf000004_0003
(cis o trans),
Figure imgf000004_0004
en la que el sustituyente es metilo, etilo, propilo, -CD3 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno o flúor;
M es H;
R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o está ausente;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, o están unidos entre sí para formar un anillo de benceno; Rc es -CN, carboxilo, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo sustituido con hidroxilo, ciclobutilo sustituido con hidroxilo, oxiranilo, oxetanilo, oxiranilo sustituido con hidroxilo u oxetanilo sustituido con hidroxilo.
Según otra realización de la presente invención, el compuesto de ácido carboxílico según la presente invención se selecciona de los siguientes compuestos específicos:
Figure imgf000005_0001
En la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos en la presente invención no están particularmente limitadas, siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de amonio, sales de sodio, sales de potasio y sales de calcio.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de la presente invención. Estos compuestos marcados isotópicamente son idénticos a los mencionados en el presente documento, excepto porque uno o más átomos tienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico habitualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36Cl.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, compuestos marcados con 3H y 14C) pueden usarse en compuestos y/o ensayos de distribución tisular de sustrato. Se prefieren particularmente isótopos de tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, extensión de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosis) y, por tanto, se usa preferiblemente en determinadas condiciones. En general, los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse reemplazando agentes no marcados con isótopos por agentes marcados isotópicamente, siguiendo procedimientos similares a los descritos en las rutas de flujo y/o los ejemplos a continuación.
Un procedimiento de preparación del compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, puede ser de la siguiente manera:
Ruta de reacción 1:
Figure imgf000006_0001
Etapa 1: se disuelve el reactante de partida 1-1 en dioxano, luego se le añaden al mismo acetato de potasio, bis(pinacolato)diboro (B2(pin)2) y catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, se calienta la mezcla y se hace reaccionar hasta que se completa la reacción. Se enfría la disolución de reacción, se extingue mediante la adición de agua helada, se extrae con acetato de etilo, luego se combina la fase orgánica y se lava con salmuera saturada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, luego se somete a evaporación rotatoria y se purifica mediante cromatografía en columna, para dar el compuesto (1-2).
Etapa 2: se disuelve 3-bromo-4-cloropiridina o 2-bromo-1-clorobenceno en dimetilformamida y agua, se le añaden al mismo el compuesto (1-2) obtenido en la etapa 1, carbonato de sodio, catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, luego se calienta la mezcla resultante y se hace reaccionar. Se enfría la disolución de reacción, se extingue en agua helada, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro, luego se somete a evaporación rotatoria y se purifica mediante cromatografía en columna, para dar el compuesto (1-3).
Etapa 3: al compuesto (1-3) obtenido en la etapa 2 disuelto en dimetilformamida se le añade sulfuro de sodio, se calienta la mezcla resultante y se hace reaccionar, luego se enfría hasta temperatura ambiente, después de eso, se le añaden al mismo carbonato de potasio anhidro y un reactante
Figure imgf000006_0002
(que se determina por la estructura de los productos finales), se lleva a cabo la reacción a mayor temperatura hasta que se completa la reacción. Se enfría la disolución de reacción, se extingue en agua helada y se extrae con acetato de etilo, luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se somete a evaporación rotatoria, para dar el compuesto (1-4). El producto en bruto se somete directamente a la siguiente etapa.
Etapa 4: se lleva a cabo la reacción durante la noche entre el compuesto (1-4) obtenido en la etapa 3 e hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente. Se elimina el tetrahidrofurano mediante concentración, y se extrae la fase acuosa con diclorometano y se recoge. Luego se ajusta la fase acuosa a pH 4­ 5 usando sistema de regulación de ácido clorhídrico 2 N, y se extrae con diclorometano. Se combina la fase orgánica, se seca y se somete a evaporación rotatoria, para dar el compuesto final de fórmula química (1-5).
Ruta de reacción 4:
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Etapa 1: se disuelve el reactante de partida 4-1 en dioxano, luego se le añaden al mismo acetato de potasio, bis(pinacolato)diboro (B2(pin)2) y catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio, luego se calienta la mezcla y se hace reaccionar hasta que se completa la reacción. Se enfría la disolución de reacción, se extingue mediante la adición de agua helada y se extrae con acetato de etilo, luego se combina la fase orgánica y se lava con salmuera saturada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, luego se somete a evaporación rotatoria y se purifica mediante cromatografía en columna, para dar el compuesto (4-2).
Etapa 2: se disuelve 3-bromo-4-cloropiridina o 2-bromo-1-clorobenceno en dimetilformamida y agua, se le añaden al mismo el compuesto (4-2) obtenido en la etapa 1, carbonato de sodio, catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio al mismo tiempo, luego se calienta la mezcla resultante y se hace reaccionar. Se enfría la disolución de reacción, se extingue en agua helada, se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio, luego se somete a evaporación rotatoria y se purifica mediante cromatografía en columna, para dar el compuesto (4-3).
Etapa 3: al compuesto (4-3) obtenido en la etapa 2 disuelto en dimetilformamida se le añade sulfuro de sodio, se calienta la mezcla resultante y se hace reaccionar, luego se enfría hasta temperatura ambiente, después de eso, se le añaden al mismo carbonato de potasio anhidro y un reactante
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(que se determina por la estructura del producto final), y se lleva a cabo la reacción a mayor temperatura hasta que se completa la reacción. Se enfría la disolución de reacción, se extingue en agua helada y se extrae con acetato de etilo, luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se somete a evaporación rotatoria, para dar el compuesto (4-4). El producto en bruto se somete directamente a la siguiente etapa.
Etapa 4: se lleva a cabo la reacción durante la noche entre el compuesto (4-4) obtenido en la etapa 3 e hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente. Se elimina el tetrahidrofurano mediante concentración, y se extrae la fase acuosa con diclorometano y se recoge. Luego se ajusta la fase acuosa a pH 4­ 5 usando sistema de regulación de ácido clorhídrico 2 N, y se extrae con diclorometano. Se combina la fase orgánica, se seca, luego se somete a evaporación rotatoria, para dar el compuesto final de fórmula química (4-5).
Ruta de reacción 6:
Figure imgf000008_0001
Etapa 1: se añaden el compuesto (1-3), carbonato de potasio anhidro y reactante
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(o reactante
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a dimetilformamida, se agitan a temperatura ambiente, luego se agitan a mayor temperatura. Luego se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se le añaden agua y acetato de etilo, después de eso, se lava la fase orgánica con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina por destilación el disolvente a presión reducida, para obtener un aceite en bruto de color marrón que se purifica mediante cromatografía en columna para producir el compuesto (6-1-1) y el compuesto (6-2-1) respectivamente.
Etapa 2: se disuelven el compuesto (6-1-1) y el compuesto (6-2-1) en tetrahidrofurano respectivamente, y se añaden lentamente gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio en dimetilformamida a 0°C con agitación, se añade adicionalmente a la misma una disolución de yodometano-d3 en dimetilformamida a 0°C, luego se agita la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se extingue la reacción mediante la adición de agua, se ajusta su pH con ácido clorhídrico 1 N, luego se elimina por destilación el disolvente a presión reducida, y se purifica la sustancia oleosa restante mediante HPLC preparativa, para dar el compuesto (6-1-2) y el compuesto (6-2-2) respectivamente.
Etapa 3: se añaden el compuesto (6-1-2) e hidróxido de litio a tetrahidrofurano/agua (3 ml/1 ml) y se hacen reaccionar a temperatura ambiente. Se ajusta la disolución de reacción a pH 4 con ácido clorhídrico diluido (1 M), luego se añade acetato de etilo a la disolución de reacción y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica, se filtra, se concentra y se purifica de manera preparativa, para dar el compuesto (6-1-3).
Según otro aspecto de la invención, en el presente documento se proporciona además el compuesto de ácido carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, según la invención para su uso en fomentar la excreción de ácido úrico, preferiblemente para su uso en fomentar la excreción de ácido úrico con URAT1 como diana.
Según otro aspecto de la invención, en el presente documento se proporciona además una composición farmacéutica que comprende uno o más seleccionados del compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Según otro aspecto de la invención, en el presente documento se proporciona además el compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo o composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno provocado por niveles anómalos en órganos o tejidos de ácido úrico en un individuo.
En el que, la enfermedad o el trastorno provocado por niveles anómalos en órganos o tejidos de ácido úrico en un individuo incluye: gota, artritis gotosa, crisis de gota recurrente, hiperuricemia, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de KeNey-Seegmiller, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis y sarcoidosis.
Preferiblemente, la enfermedad o el trastorno es hiperuricemia en ser humano y animales o gota en ser humano y animales.
Según otro aspecto de la invención, en el presente documento se proporciona además el compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo o composición farmacéutica del mismo para su uso en reducir los niveles en sangre de ácido úrico en ser humano y animales.
En el presente documento se proporciona además una combinación del compuesto de ácido carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo o composición farmacéutica del mismo con un segundo agente eficaz para el tratamiento de gota, en la que el segundo agente es un inhibidor de xantina oxidasa, un inhibidor de xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidorreductasa, o una combinación de los mismos, preferiblemente, alopurinol, febuxostat, o una combinación de los mismos.
La composición farmacéutica o los fármacos proporcionados en el presente documento pueden estar en diversas formas, tales como comprimido, cápsula, polvo, jarabe, disolución, suspensión y aerosol, y pueden estar presentes en portadores o diluyentes sólidos o líquidos adecuados y en instrumentos desinfectados adecuados para inyección o infusión.
Pueden prepararse diversas formulaciones de las composiciones farmacéuticas o los fármacos de la presente invención según procedimientos de preparación convencionales en el campo farmacéutico. Una dosificación unitaria de estas formulaciones contiene 0,05 mg-200 mg de los compuestos de fórmula (I) o (II), preferiblemente, una dosificación unitaria de estas formulaciones contiene 0,1 mg-100 mg de los compuestos de fórmula (I) o (II).
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse clínicamente para mamíferos, incluyendo ser humano y animales, y pueden administrarse por las vías de administración oral, nasal, dérmica, pulmonar o gastrointestinal. La vía oral es la más preferible. La dosis diaria preferida óptima es de 0,001-10 mg/kg de peso corporal, administrada de una sola vez, o de 0,001-10 mg/kg de peso corporal administrada en dosis divididas. Sin importar el tipo de los modos de administración, la dosificación óptima para un individuo debe determinarse mediante un tratamiento específico. Generalmente, la dosificación más adecuada puede determinarse aumentando gradualmente las dosificaciones desde una dosificación más pequeña.
En la presente invención, el término “cantidad eficaz” puede referirse a una cantidad eficaz para la dosificación y el periodo de tiempo requeridos para lograr los efectos previstos. La cantidad eficaz puede variar debido a algunos factores, tales como las categorías de las enfermedades o los síndromes de enfermedades durante el tratamiento, la estructura de un órgano seleccionado como diana específico al cual se realiza la administración, el tamaño corporal de un paciente o la gravedad de las enfermedades o los síndromes. Sin experimentos excesivos, los expertos habituales en la técnica pueden determinar una cantidad eficaz para un compuesto específico gracias a su experiencia.
Efectos técnicos
La investigación sobre la actividad contra el ácido úrico demuestra que los compuestos de la presente invención presentan actividades superiores en la inhibición de la reabsorción de ácido úrico, y pueden usarse como fármacos novedosos para disminuir eficientemente el nivel de ácido úrico en sangre, especialmente como inhibidores de URAT1.
Ejemplos
La presente invención se explicará con referencia a los ejemplos específicos a continuación. Debe entenderse que estos ejemplos se usan simplemente para ilustrar la presente invención. Los métodos experimentales en los siguientes ejemplos, cuando no se especifican condiciones detalladas, se llevan a cabo según condiciones convencionales, o según condiciones proporcionadas o construidas por los fabricantes. A menos que se defina o ilustre de otro modo, todos los términos profesionales y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica.
En los procedimientos de síntesis de los siguientes ejemplos, los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales, tal como de Alfa Aesar (China) Chem Co. Ltd., Accela ChemBio Co. Ltd, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc., Dalian Ally Chem Co. Ltd., Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory, Beijing Jingqiu Chemical Product Co. Ltd., Zhangjiagang Aimate Chem Co. Ltd, Sinopharm Chemical Reagent Shaanxi Co., Ltd.
Síntesis del compuesto 1
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Etapa 1: Síntesis de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrilo (1-a)
En un matraz de tres bocas (100 ml), se añadieron acetato de potasio (3,9 g, 39,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (B2(pin)2) (4,0 g, 15,75 mmol) y catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,54 g, 0,66 mmol) a una disolución de 4-bromo-1-naftonitrilo (3,0 g, 15,75 mmol) en dioxano (40 ml) bajo la protección de N2 , se calentó la mezcla hasta 90°C y se hizo reaccionar durante 3 horas hasta que se completó la reacción. Se enfrió la disolución de reacción, se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua helada y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 veces), luego se combinó la fase orgánica y se lavó con salmuera saturada (100 ml, 3 veces). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, luego se sometió a evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo=20:1~10:1), para dar un producto sólido blanquecino 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrilo (1-a).
Etapa 2: Síntesis de 4-(4-cloropiridin-3-il)-1-naftonitrilo (1-b)
En un matraz de tres bocas (100 ml), se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrilo (2,4 g, 8,6 mmol) obtenido en la etapa 1, carbonato de sodio (2,8 g, 26,42 mmol), catalizador de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,35 g, 0,43 mmol) al mismo tiempo a una disolución de 3-bromo-4-cloropiridina (1,6 g, 8,31 mmol) en dimetilformamida (40 ml) y agua (4,8 ml) bajo la protección de N2 , luego se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante 5 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se extinguió mediante la adición de 100 ml de agua helada, se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 veces), se lavó con salmuera saturada (100 ml, 3 veces) y se secó sobre sulfato de sodio, luego se sometió a evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1 ~ éter de petróleo/acetato de etilo/diclorometano=1:1:1), para dar un producto sólido blanquecino 4-(4-cloropiridin-3-il)-1-naftonitrilo (1-b).
Etapa 3: Síntesis de 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1-c) En un matraz de tres bocas (100 ml), bajo la protección de N2 , se disolvió 4-(4-cloropiridin-3-il)-1-naftonitrilo (200 mg, 0,70 mmol) obtenido en la etapa 2 en dimetilformamida (20 ml), se le añadió al mismo sulfuro de sodio (355 mg, 4,50 mmol), luego se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante aproximadamente 1 hora, después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se le añadieron secuencialmente a la misma carbonato de potasio anhidro (523 mg, 3,70 mmol) y 1-(bromometil)ciclopropanocarboxilato de metilo (440 mg, 2.20 mmol), y luego se calentó la mezcla resultante hasta 130°C y se hizo reaccionar adicionalmente durante aproximadamente 1,1 horas hasta que se completó la reacción. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadieron 100 ml de agua helada para extinguir la reacción y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 veces), luego se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se sometió a evaporación rotatoria, para dar 450 mg de un producto oleoso de color amarillo 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (1-c). El producto en bruto se sometió directamente a la siguiente etapa.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropanocarboxílico (compuesto 1) Se añadieron 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropanocarboxilato de metilo (450 mg, 1.20 mmol) obtenido en la etapa 3, hidróxido de litio (90 mg, 3,70 mmol), tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) en un matraz de tres bocas (100 ml) bajo la protección de N2 , y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla resultante para eliminar el tetrahidrofurano, se extrajo la fase acuosa 3 veces con diclorometano (50 ml), y se recogió la fase acuosa. Se ajustó la fase acuosa a pH=4-5 con sistema de regulación de ácido clorhídrico 2 N, y luego se extrajo con diclorometano (100 ml, 3 veces). Se combinó la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio y luego se sometió a evaporación rotatoria. Se preparó el producto en bruto mediante alta presión para producir el compuesto 1, un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, miz): 361 [M+H]+. H-RMN (300 MHz, cfó-DMSO, ppm): S 0,86-0,94 (m, 2H), 1,08-1,14 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 7,54-7,57 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,65-7,91 (m, 4H), 8,23-8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,31-8,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,69-8,71 (d, J=6 Hz, 1H).
Síntesis del compuesto 4
Figure imgf000011_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (4-a)
En un matraz de tres bocas (100 ml), bajo la protección de N2 , se añadieron secuencialmente carbonato de potasio anhidro (523 mg, 3,70 mmol) y 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)acetato de metilo (300 mg, 1,90 mmol) a una disolución de 4-(4-cloropiridin-3-il)-1 -naftonitrilo (200 mg, 0,70 mmol) en dimetilformamida (20 ml), se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante aproximadamente 2 horas hasta que se completó la reacción. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadieron 100 ml de agua helada para extinguir la reacción y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 veces), luego se lavó de manera inversa la fase orgánica con salmuera saturada (100 ml, 4 veces). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se sometió a evaporación rotatoria para producir un producto oleoso de color amarillo. El producto en bruto se sometió directamente a la siguiente etapa.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acético (compuesto 4)
Se añadieron 2-(1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (417 mg, 1,07 mmol) obtenido en la etapa 1, hidróxido de litio (78 mg, 3,26 mmol), tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) en un matraz de tres bocas (100 ml) bajo la protección de N2 , y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se concentró la disolución resultante para eliminar el tetrahidrofurano, se extrajo la fase acuosa 3 veces con diclorometano (50 ml) y se recogió la fase acuosa. Después de eso, se ajustó la fase acuosa a pH=4-5 con sistema de regulación de ácido clorhídrico 2 N, y luego se extrajo con diclorometano (100 ml, 3 veces). Se combinó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se sometió a evaporación rotatoria, se preparó mediante alta presión, y luego se sometió a evaporación rotatoria. Se liofilizó el producto resultante para producir un sólido de color blanco.
CL-EM (ES, miz): 375 [M+H]+. H-RMN (300 MHz, CDCls, ppm): S 0,43 (m, 4H), 2,06-2,18 (m, 2H), 3,13-3,22 (m, 2H), 7,48-7,70 (m, 4H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,22-8,30 (m, 3H), 8,54-8,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 12,23 (s a, 1H).
Síntesis del compuesto 5
Figure imgf000011_0002
Se sintetizó el compuesto 5 mediante un método similar al usado para la síntesis del compuesto 4, excepto porque se reemplazó el 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)acetato de metilo por el compuesto correspondiente en la etapa 1.
CL-EM (ES, miz): 375 [M+H]+. H-RMN (300 MHz, CDCls, ppm): S 1,92-2,01 (m, 2H), 2,34-2,47 (m, 3H), 2,97-3,03 (m, 3H), 7,37-59 (m, 3H), 7,72-7,77 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,99-8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,33-8,36 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,57-8,59 (d, J=5,4 Hz, 2H), 8,61-8,66 (m, 1H).
Síntesis del compuesto 6
Figure imgf000012_0001
Se sintetizó el compuesto 6 mediante un método similar al usado para la síntesis del compuesto 4, excepto porque se reemplazó el 2-(1-(mercaptometN)cidopropN)acetato de metilo por el compuesto correspondiente en la etapa 1.
CL-EM (ES, m/z): 375 [M+H]+. H-RMN (300 MHz, CDCls, ppm): 81,92-2,01 (m, 2H), 2,36-2,2.44 (m, 2H), 2,65­ 2,70 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 3H), 7,30-7,59 (m, 4H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,99-8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,33-8,34 (m, 2H), 8,58-8,60 (m, 1H).
Síntesis del compuesto 20
Figure imgf000012_0002
Se añadieron 3-bromo-4-cloropiridina (573 mg, 3 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (6 ml, 12 mmol, 2 M), ácido 4-cianofenilborónico (441 mg, 3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (173 mg, 0,15 mmol) a dioxano (18 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y luego se purgó con nitrógeno 3 veces, se calentó la mezcla hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 5 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/4) para producir un producto sólido de color amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-(((3-(4-cianofenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (20-c)
Se disolvieron 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)acetato de metilo (840 mg, 5,25 mmol), carbonato de potasio (1,45g, 10,5 mmol) y 4-(4-cloropiridin-3-il)benzonitrilo (450 mg, 2,1 mmol) en dimetilformamida (20 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante 0,5 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100x3 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/2) para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(1-(((3-(4-cianofenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acético (20)
Se añadieron 2-(1-(((3-(4-cianofenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (67 mg, 0,2 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de sodio (0,5 ml, 0,5 mmol, 1 M) a metanol (3 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=3 con ácido clorhídrico concentrado, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 325 [M+H]+; H-RMN (400 MHz, CDCls, ppm): 88,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35-7,33 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 0,62-0,60 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 17
Figure imgf000013_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de metilo (17-b)
Se disolvió ácido 1-(hidroximetil)cidobutanocarboxílico (390 mg, 3 mmol) en metanol (20 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se le añadió al mismo cloruro de tionilo (1,7 g, 15 mmol) a 0°C, luego se agitó la mezcla a 65°C durante 4 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se concentró y se extrajo mediante la adición de acetato de etilo (50 ml), y se lavó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclobutanocarboxilato de metilo (17-c)
Se disolvió 17-b (124 mg, 0,86 mmol) en diclorometano (6 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se le añadieron al mismo N,N-diisopropiletilamina (332 mg, 2,6 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (137 mg, 1,2 mmol) a 0°C, luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó la disolución de reacción con agua (20 ml) y disolución acuosa de bicarbonato de sodio (15 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 3: Síntesis de 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclobutanocarboxilato de metilo (17-d) Se disolvió 1-b (400 mg, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se le añadió al mismo sulfuro de sodio (234 mg, 4,5 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla a 130°C durante 2 horas. Se enfrió la disolución de reacción y se le añadió agua (30 ml), después de eso, se ajustó la disolución de reacción a pH=4 con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se le añadió acetato de etilo (50 ml), luego se lavó la fase orgánica con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para producir un producto sólido de color amarillo.
Se añadieron el producto sólido de color amarillo anterior (100 mg, 0,38 mmol), carbonato de potasio (210 mg, 1,52 mmol) y 17-c (200 mg, 0,9 mmol) a N,N-dimetilformamida (10 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/1) para producir un producto sólido de color amarillo.
Etapa 4: Síntesis de ácido 1-(((3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-4-il)tio)metil)ciclobutanocarboxílico (17)
Se añadieron 17-d (64 mg, 0,165 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M (0,82 ml, 0,82 mmol) a tetrahidrofurano (4 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 36 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=4 con ácido clorhídrico 1 N, luego se le añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 2/1) para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 375 [M+H]+. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 812,42 (s, 1H), 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,18­ 8,26 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 7
Figure imgf000014_0001
Se sintetizó el compuesto 7 mediante un método similar al usado para la síntesis del compuesto 17, excepto porque se reemplazó el ácido 1-(hidroximetil)cidobutanocarboxílico por el compuesto correspondiente en la etapa 1.
CL-EM (ES, m/z): 361 [M+H]+. H-RMN (300 MHz, CDsOD, ppm): 82,20-2,29 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,20­ 3,23 (m, 1H), 4,21-4,25 (m, 1H), 7,59-7,71 (m, 4H), 7,82-7,87 (t, J=7,5 Hz, 1H), 8,16-8,18 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,33­ 8,35 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,64 (m, 1H).
Síntesis del compuesto 16
Figure imgf000014_0002
Se sintetizó el compuesto 16 mediante un método similar al usado para la síntesis del compuesto 17, excepto porque se reemplazó el ácido 1-(hidroximetil)ciclobutanocarboxílico por el compuesto correspondiente en la etapa 1.
CL-EM (ES, m/z): 389 [M+H]+. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 88,55 (s a, 1H), 8,18-8,24 (m, 3H), 7,83 (s a, 1H), 7,55-7,59 (m, 3H), 7,44 (s a, 1H), 3,24 (s a, 2H), 1,87 (s a, 2H), 1,54-1,50 (m, 6H).
Síntesis del compuesto 11
Figure imgf000014_0003
Etapa 1: Síntesis de metanosulfonato de (1-((etoxicarbonil)metil)ciclopropil)metilo (11-b)
Se disolvieron 2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acetato de etilo (288 mg, 2 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) en diclorometano (3 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se le añadió al mismo cloruro de metanosulfonilo (342 mg, 3 mmol) bajo una condición de baño de agua helada, luego se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 3 horas. Luego, a la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-((2-bromofeniltio)metil)ciclopropil)acetato de etilo (11 -c)
Se disolvieron metanosulfonato de (1-((etoxicarbonil)metil)ciclopropil)metilo (340 mg, 1,5 mmol), carbonato de potasio anhidro (242 mg, 1,75 mmol) y 2-bromobencenotiol (235 mg, 1,25 mmol) en dimetilformamida (25 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, a la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml), y se lavó 3 veces con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/7) para producir un producto oleoso de color amarillo. Etapa 3: Síntesis de 2-(1-((2-(4-cianofenil)feniltio)metil)ciclopropil)acetato de etilo (11 -d)
Se añadieron 2-(1-((2-bromofeniltio)metil)ciclopropil)acetato de etilo (65 mg, 0,2 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (0,4 ml, 0,8 mmol, 2 M), ácido 4-cianofenilborónico (30 mg, 0,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0,02 mmol) a dioxano (2 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y luego se purgó con nitrógeno 3 veces, se calentó la mezcla hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 4 horas. Luego, a la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/5) para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(1-((2-(4-cianofenil)feniltio)metil)ciclopropil)acético (compuesto 11)
Se añadieron 2-(1-((2-(4-cianofenil)feniltio)metil)ciclopropil)acetato de etilo (50 mg, 0,14 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de sodio (1 ml, 1 mmol, 1 M) a metanol (3 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se ajustó la disolución de reacción a pH=3 con ácido clorhídrico concentrado, se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 2/3) para producir un producto oleoso incoloro.
CL-EM (ES, m/z): 324 [M+H]+. H-RMN (400 MHz, CDCla, ppm): 87,72 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 0,50-0,42 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 21
Figure imgf000015_0001
Se sintetizó el compuesto 21 mediante un método similar al usado para la síntesis del compuesto 11, excepto porque se reemplazó el 2-bromobencenotiol por el compuesto correspondiente en la etapa 2.
CL-EM (ES, m/z): 342 [M+H]+; H-RMN: (400 MHz, CDCla, ppm): 87,73-7,70 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,06­ 6,95 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,28 (s, 2H), 0,45-0,37 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 22
Figure imgf000015_0002
En un matraz de una sola boca (50 ml), se disolvieron 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)acetato de metilo (2 g, 12,5 mmol), carbonato de potasio (3,45 g, 25 mmol) y 3-bromo-4-cloropiridina (955 mg, 5 mmol) en dimetilformamida (30 ml), se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante 2 horas. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml, 3 veces). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/10-1/6) para producir un producto sólido de color amarillo.
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-((3-(4-(hidroximetil)fenilpiridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (22-b) Se añadieron 2-(1-((3-bromopiridin-4-iltio)metil)cidopropil)acetato de metilo (160 mg, 0,5 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (1 ml, 2 mmol, 2 M), ácido 4-hidroximetilfenilbórico (76 mg, 0,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (60 mg, 0,05 mmol) a dioxano (3 ml) en un matraz de una sola boca (50 ml), se purgó con nitrógeno 3 veces, y luego se calentó la mezcla hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 12 horas. Se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente, se le añadió acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/1) para producir un producto sólido de color amarillo.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2-(1-((3-(4-(hidroximetil)fenil)piridin-4-iltio) metil)ciclopropil)acético (22)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 2-(1-(((3-(4-(hidroximetil)fenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (140 mg, 0,4 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de aluminio (0,8 ml, 0,8 mmol, 1 M) a metanol (3 ml), luego se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=3 con ácido clorhídrico concentrado, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (diclorometano/metanol: 10/1) para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 330 [M+H]+; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 88,35 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,42­ 7,33 (m, 5H), 5,25 (s, 1H), 4,50 (d, J=6,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,24 (s, 2H), 0,52-0,50 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 36
Figure imgf000016_0001
En un matraz de tres bocas (50 ml), bajo la protección de nitrógeno, se disolvió 1,4-dibromobenceno (600 mg, 2,55 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), luego se enfrió la disolución hasta 78°C y se le añadió n-butil-litio (1,05 ml, 2,55 mmol, 2,5 M en hexano). Se hizo reaccionar la mezcla durante 0,5 horas, luego se le añadió gota a gota oxetan-3-ona (153 mg, 2,55 mmol), y se hizo reaccionar adicionalmente la mezcla resultante durante 3 horas. Se extinguió la reacción con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), a la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml), luego se lavó con salmuera (10 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo: 3/1) para producir un sólido de color blanco.
Etapa 2: Síntesis de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (36-b)
Se añadieron 36-a (300 mg, 1,2 mmol), acetato de potasio (323 mg, 3,3 mmol), bis(pinacolato)diboro (B2(pin)2) (420 mg, 1,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (100 mg, 0,12 mmol) a 1,4-dioxano (15 ml) en un matraz de una sola boca (100 ml), se purgó con nitrógeno 3 veces, y luego se calentó la mezcla hasta 90°C y se hizo reaccionar durante 16 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadió acetato de etilo (60 ml), y se lavó con agua (40 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 3/1) para producir un sólido de color blanco.
Etapa 3: Síntesis de 2-(1-(((3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)piridin-4-il)tio)metil)cidopropil)acetato de metilo (36-c) Se añadieron 36-b (150 mg, 0,54 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (2,2 ml, 2,2 mmol, 1 M), 22-a (170 mg, 0,54 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (62 mg, 0,054 mmol) a dioxano (8 ml) en un matraz de una sola boca (100 ml), y luego se purgó con nitrógeno 3 veces. Se calentó la mezcla hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 16 horas. Se enfrió la disolución de reacción, se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (40 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo: 1/1) para producir un sólido de color blanco.
Etapa 4: Síntesis de ácido 2-(1-(((3-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acético (36) Procedimiento experimental: en un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 36-c (70 mg, 0,18 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de litio 1 M (1 ml, 1 mmol) a tetrahidrofurano (3 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=4 con ácido clorhídrico 1 N, se le añadió cloroformo-d/isopropanol (30 ml/10 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 372 [M+H]+; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 88,35 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,35 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,41 (s a, 1H), 4,77 (d, J=6,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 0,49 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 34
Figure imgf000017_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(4-cloropiridin-3-il)benzoato de metilo (34-a)
Se añadieron 3-bromo-4-cloropiridina (764 mg, 4 mmol), disolución acuosa de carbonato de sodio (8 ml, 16 mmol, 2 M), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (860 mg, 4 mmol), acetato de potasio (392 mg, 4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (164 mg, 0,2 mmol) a dioxano (24 ml) en un matraz de una sola boca (100 ml), se purgó con nitrógeno 3 veces, luego se calentó la mezcla hasta 80°C y se hizo reaccionar durante 12 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/8-1/4) para producir un producto sólido de color blanco.
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-(4-cloropiridin-3-il)fenil)ciclopropanol (34-b)
En un matraz de tres bocas (50 ml), se añadió lentamente gota a gota bromuro de etilmagnesio (en éter (1 M), 6,8 ml, 6,8 mmol) a la disolución de 34-a (838 mg, 3,4 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (0,85 g, 3,4 mmol) en tolueno (30 ml) bajo una condición de temperatura ambiente en el plazo de 30 min, luego se hizo reaccionar la mezcla durante 1 hora. A la disolución de reacción se le añadió adicionalmente tetraisopropóxido de titanio (0,85 g, 3,4 mmol) y bromuro de etilmagnesio (1 M, en Et2O, 6,8 ml, 6,8 mmol) y se hicieron reaccionar durante otras 0,5 horas. Se extinguió la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
Etapa 3: Síntesis de 3-(4-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)fenil)-4-cloropiridina (34-c)
En un matraz de una sola boca (50 ml), bajo una condición de baño de hielo, a la disolución de 34-b (150 mg, 0,6 mmol) e imidazol (204 mg, 3 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (453 mg, 3 mmol), luego se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/4) para producir un producto sólido de color blanco.
Etapa 4: Síntesis de 2-(1 -(((3-(4-(1 -((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)fenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acetato de metilo (34-d)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se disolvieron 34-c (70 mg, 0,2 mmol), carbonato de potasio anhidro (138 mg, 1 mmol) y 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)acetato de metilo (80 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida (3 ml), se calentó la mezcla hasta 130°C y se hizo reaccionar durante 0,5 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml), y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100x3 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1/3) para producir un producto oleoso de color amarillo.
Etapa 5: Síntesis de ácido 2-(1-(((3-(4-(1-(terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)fenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acético (34-e)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 34-d (120 mg, 0,25 mmol) y disolución acuosa de hidróxido de litio (0,75 ml, 0,75 mmol, 1 M) a metanol (3 ml), y se hicieron reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Se ajustó la disolución de reacción a pH=3 con ácido clorhídrico concentrado, y se concentró hasta sequedad.
Etapa 6 : Síntesis de ácido 2-(1-(((3-(4-(1-hidroxiciclopropil)fenil)piridin-4-il)tio)metil)ciclopropil)acético (34) En un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 34-e (obtenido en la última etapa, 0,25 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (0,5 ml, 0,5 mmol, 1 M) a tetrahidrofurano (3 ml), y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50x3 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase inversa preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z). 356 [M+H]+; H-RMN (400 MHz, CDsOD, ppm): 8 8,48 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 2H), 0,66-0,65 (m, 4H).
Síntesis del compuesto 38
Figure imgf000018_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(1-(((5-ciano-[2,3’-bipiridin]-4’-il)tio)metil)ciclopropil)propionato de metilo (38-a)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se disolvieron 37-a (100 mg, 0,46 mmol) y 2-(1-(mercaptometil)ciclopropil)propionato de metilo ( 16 0 mg, 0,92 mmol) en dimetilformamida (2 ml), se le añadió al mismo carbonato de potasio anhidro (256 mg, 1,84 mmol), y se llevó a cabo la reacción a 130°C durante 0,5 horas. A la disolución de reacción se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa (acetato de etilo/éter de petróleo: 1 / 1 ) para producir un sólido de color blanco.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2-(1-(((5-ciano-2,3’-bipiridin-4’-il)tio)metil)ciclopropil)acético (38)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 38-a (90 mg, 0,26 mmol) e hidróxido de litio (41 mg, 0,97 mmol) a tetrahidrofurano/agua (3 ml/1 ml) y se hicieron reaccionar a 0°C durante 6 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=4 con ácido clorhídrico diluido (1 M), se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó de manera preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 326 [M+H]+; H-RMN: (400 MHz, CDsOD, ppm): 9,11 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J=6,0 Hz,1H), 8,38 (dd, J=2,0 Hz, J=8,0 Hz,1H), 8,02-8,04 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,39 (s, 2H), 0,67 (m, 4H). Síntesis del compuesto 39
Figure imgf000019_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido 4’-(((1-(carboximetil)cidopropil)metil)tio)-[2,3’-bipiridin]-5-carboxílico (39)
En un matraz de una sola boca (50 ml), se añadieron 38-a (40 mg, 0,12 mmol) e hidróxido de litio (15 mg, 0,36 mmol) a tetrahidrofurano/agua (3 ml/1 ml) y se hicieron reaccionar durante 16 horas. Se ajustó la disolución de reacción a pH=4 con ácido clorhídrico diluido (1 M), se le añadió acetato de etilo (50 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró, se concentró y se purificó de manera preparativa para producir un producto sólido de color blanco.
CL-EM (ES, m/z): 345,0 [M+H]+; H-RMN: (400 MHz, CD3OD, ppm): 9,30 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,04 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 2,39(s, 2H), 0,67(m, 4H).
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la bioactividad de productos químicos para inhibir la absorción de ácido úrico usando un modelo celular de URAT1
Se hicieron crecer células embrionarias de riñón humano HEK-293T en una placa de Petri (diámetro=10 cm) que contenía DMEM y el 10% de disolución de cultivo de suero fetal bovino, y se incubaron en una incubadora que contenía el 5% de dióxido de carbono a 37°C. Se transfectaron plásmidos que portaban URAT1 humano en las células HEK-293T usando el reactivo TransIT-293 (Mirus Bio LLC). Después de 72 horas, se retiró de la incubadora la placa de Petri que contenía las células HEK-293T transfectadas con URAT1 y se inocularon las células sobre placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina a una densidad de 60.000 células por pocillo. Después de que las células sobre las placas de 96 pocillos se hicieran crecer durante la noche (al menos 12 horas) en una incubadora a 37°C, estas células se aclararon con cuidado 3 veces con tampón HBSS templado y que no contenía iones cloruro (gluconato de sodio 125 mM, gluconato de potasio 4,8 mM, gluconato de calcio 1,3 mM, fosfato de monopotasio 1,2 mM, sulfato de magnesio 1,2 mM, glucosa 5,6 mM, HEPES 25 mM, pH 7,4). A cada pocillo se le añadieron 50 microlitros de tampón HBSS (que no contenía iones cloruro) que contenía 0,2 microcurios de ácido 14C-úrico y compuestos de la presente solicitud o benzbromarona, y el vector, luego se devolvieron las placas con células a la incubadora a 37°C. Después de 5 min, se retiró el tampón de los pocillos con células, se le añadieron 100 microlitros de tampón HBSS helado y que no contenía iones cloruro para aclarar con cuidado las células dentro de los pocillos para detener la absorción de ácido 14C-úrico por las mismas, se repitió 3 veces el aclarado de la misma manera. A cada pocillo se le añadieron 150 microlitros de lisado celular (NaOH 100 mM). Se colocó la placa con células en una placa vibratoria y se sometió a vibración durante 10 min a una velocidad de 600 rpm de tal manera que las células se lisaron completamente. Se colocó la placa con células en una centrífuga y se centrifugó durante 5 min a una velocidad de 1000 rpm, luego se extrajeron por succión de cada pocillo 45 microlitros de sobrenadante y se transfirieron a una placa de 96 pocillos (microplaca Isoplate-96 de PerkinElmer). En la nueva placa de 96 pocillos, a cada pocillo se le añadieron 150 microlitros de disolución de centelleo Ultima Gold XR. Se sometió a vibración la placa de 96 pocillos durante 10 min a una velocidad de 600 rpm sobre una placa vibratoria. Finalmente, se colocó la placa de 96 pocillos en un contador MicroBeta Trilux de PerkinElmer y se leyó, luego se calcularon los valores de CI50, y los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
En la que
• I representa que el valor de CI50 está en el intervalo de menos de o igual a 100 nM;
• II representa que el valor de CI50 está en el intervalo de menos de o igual a 1000 nM y más de 100 nM; y • III representa que el valor de CI50 es de más de 1000 nM.
Tabla 1
Figure imgf000020_0001
En la tabla 1, los compuestos 12, 15, 18, 23, 26, 27, 28, 33, 37 y 40 no forman parte de la invención.
A partir de los datos experimentales enumerados en la tabla 1 anterior, puede observarse que, en comparación con el compuesto existente benzbromarona, los compuestos de la presente invención presentan valores de CI50 inferiores o similares, por lo que se demuestra que los compuestos de la presente invención presentan mayores actividades de inhibición de la reabsorción de ácido úrico, y pueden usarse como fármacos novedosos y eficientes para reducir el ácido úrico en sangre.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de ácido carboxílico de fórmula química I o fórmula química II, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,
Figure imgf000021_0001
en las que
X es C o N;
Y, W y Z son cada uno independientemente C o N;
A es S;
Q está sustituido o no está sustituido
Figure imgf000021_0002
(cis o trans),
Figure imgf000021_0003
(cis o trans),
Figure imgf000021_0004
en las que el sustituyente es metilo, etilo, propilo, -CD3 , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno o flúor;
M es H;
R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o está ausente;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, o están unidos entre sí para formar un anillo de benceno; Rc es -CN, carboxilo, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo sustituido con hidroxilo, ciclobutilo sustituido con hidroxilo, oxiranilo, oxetanilo, oxiranilo sustituido con hidroxilo u oxetanilo sustituido con hidroxilo.
2. Compuesto de ácido carboxílico según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que Q es
Figure imgf000021_0005
3. Compuesto de ácido carboxílico según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que el compuesto de ácido carboxílico se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0001
4. Compuesto de ácido carboxílico según la reivindicación 3, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que el compuesto de ácido carboxílico es
Figure imgf000022_0002
5. Sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de ácido carboxílico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sal de amonio, sal de metal alcalino y sal de metal alcalinotérreo.
6. Sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 5, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sal de amonio, sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio.
7. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de ácido carboxílico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Compuesto de ácido carboxílico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o composición farmacéutica según la reivindicación 6, para su uso en fomentar la excreción de ácido úrico.
9. Compuesto de ácido carboxílico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o composición farmacéutica según la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno provocado por niveles anómalos en órganos o tejidos de ácido úrico en un individuo.
10. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el trastorno es gota, artritis gotosa, crisis de gota recurrente, hiperuricemia, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, enfermedad renal, cálculo renal, insuficiencia renal, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.
11. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el trastorno es hiperuricemia.
12. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el trastorno es gota.
13. Compuesto de ácido carboxílico según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o composición farmacéutica según la reivindicación 6, para su uso en reducir el nivel en sangre de ácido úrico en un ser humano o animal.
14. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, que comprende además el uso de un segundo agente eficaz para el tratamiento de gota, en el que el segundo agente es un inhibidor de xantina oxidasa, un inhibidor de xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidorreductasa, o una combinación de los mismos.
15. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en el que el segundo agente es alopurinol, febuxostat o una combinación de los mismos.
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