ES2335360T3 - Derivados de urea utiles como moduladores de los receptores de calcio. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: Y es oxígeno o azufre; R1 y R''1 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o R1 y R''1, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que A representa un enlace único, un grupo metileno, un grupo dimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho azufre opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona, en la que cada uno de R1 y R''1, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c en la que el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alquiltio lineales y ramificados; grupos hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO2; alquilsulfonilo opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona; en los que cualquier componente alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y en la que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente, R2 y R''2, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; un grupo alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en el que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R2 y R''2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales y que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido anteriormente, y en la que, cuando hay más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente, R3 representa un grupo de fórmula -(CH2)p-Ar-Rn en el que p es 0 ó 1 y, cuando p es 1, (CH2)p puede estar sustituido por metilo, cloro, flúor, hidroxi o trimetilo, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, n es igual al número de posiciones que pueden sustituirse en Ar, y en el que cada R, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: grupo a, en el que el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; trifluorometilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo lineales y ramificados, todos sustituidos además opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos amino y grupos alquiltio; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos arilo; grupos aralquilo; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; los grupos -NR4R5, -C(=X)NR4R5, -O-C(=X)NR4R5, -SO2NR4R5, o -Alq-NR4R5, en los que X es oxígeno o azufre, Alq es un grupo alquilo, y R4 y R5 son iguales o diferentes y son H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y están además opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo; los grupos -NZC(=X)(NH)qR6, -Alq-NZC(=X)(NH)qR6, -C(=X)R6, o -Alq-C(=X)(NH)qR6, en los que Z es H o C(=X)R6 en los que cada X y cada R6 es igual o diferente, q es 0 ó 1 y, cuando q es 1, (NH)q está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, etilo o trifluorometilo, X es oxígeno o azufre, Alq es un grupo alquilo, y R6 es H, OH, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y está opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo o, cuando C(=X) es CO, entonces C(=X)R6 puede formar un grupo éster o tioéster; los grupos -NHSO2R7, -SO2R7, -SOR7 o -SR7, en los que R7 es OH o amino, o R7 es alquilo, aralquilo, alquilamino, aralquilamino, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo; y grupos heterociclilo saturados o insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono o bicíclicos y estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en el que el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; grupos hidroxilo; carboxilo; aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y grupos diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o un grupo diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil) amino, en los que, en los grupos a y b, cualquiera de los componentes alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos por al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y en los que cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo, y cuando n es al menos dos, entonces dos grupos adyacentes R pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros con Ar, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido además con un grupo oxo o un sustituyente seleccionado del grupo b como se definió anteriormente, con la condición de que, cuando p es 0, Ar no es tiazolilo u oxazolilo, ya sea no condensado o condensado con un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico en el que el o cualquiera de los heteroátomos es nitrógeno, y sus sales y ésteres.

Description

Derivados de urea útiles como moduladores de los receptores de calcio.
La presente invención se refiere a los derivados de urea útiles en la modulación fisiológica de la actividad de iones inorgánicos, en particular, a través de su efecto en los receptores de iones inorgánicos y, en especial, en los receptores de calcio de la membrana capaces de fijar el calcio extracelular; a los procedimientos para su preparación; a su uso como medicamentos; a las composiciones farmacéuticas que los contienen; y a sus usos.
La concentración de calcio extracelular se regula con precisión en el organismo y uno de los elementos fundamentales de esta regulación es el receptor de calcio conocido como el receptor detector de Ca o CaSR. Un receptor de este tipo en la superficie de células específicas puede detectar la presencia calcio. Las células específicas del organismo responden no sólo a las señales químicas, sino también a los iones tales como los iones de calcio extracelulares (Ca^{++}): los cambios en la concentración de estos iones Ca^{++} extracelulares pueden modificar las respuestas funcionales de estas células. Estas células incluyen las células de las glándulas paratiroides que secretan la hormona paratiroidea conocida como PTH. Las células de las paratiroides tienen por consiguiente en su superficie el receptor de calcio (CaSR), que detecta cambios en la concentración de calcio extracelular, e inicia la respuesta funcional de esta célula, que es una modulación de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH). La PTH, actuando particularmente en las células del hueso o en las células renales, aumenta el nivel de calcio en la sangre. Este aumento actúa a continuación como control negativo en la secreción de PTH. La relación recíproca entre la concentración de calcio y el nivel de PTH es un mecanismo esencial para el mantenimiento de la homeostasis del calcio.
La clonación del receptor de calcio por Brown en 1993 demostró por consiguiente dos posibles vías de señalización para este receptor acoplado a la proteína G: una vía por la activación de la proteína Gi (sensible a la toxina de pertussis) que estimula la fosfolipasa C e inhibe la adenilato ciclasa; la otra vía por la activación de la proteína Gq responsable de movilizar el calcios intracelular. Estas dos vías de señalización, una independientemente de la otra o juntas, pueden activarse para provocar el efecto biológico asociado.
En su porción extracelular, el receptor de calcio es un receptor de baja afinidad que es estimulado por concentraciones milimolares de agonistas, en particular el ión de calcio Ca^{2+}. Además, este receptor también puede activarse por medio de algunos metales divalentes (magnesio) o metales trivalentes (gadolinio, lantano, etc.) o también por medio de compuestos policatiónicos tales como neomicina o espermina.
Los compuestos nuevos que actúan en la porción transmembranaria del receptor han sido identificados por Edward F. Nemeth y col. (compañía NPS, documentos US-A-6.211.244, EP-A-787 122, WO-A-6031003) y permiten modular el receptor de calcio alostéricamente. La acción de los compuestos de primera generación y de segunda generación en la regulación farmacológica de la secreción de la hormona paratiroidea (PTH) está descrita, por ejemplo, por E. F. Nemeth en Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 2077-2087. En particular, el compuesto AMG073 (cinacalcet, Sensipar®, Mimpara®) actúa como agonista del receptor de calcio y se vendía en los Estados Unidos en 2004 para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario (Idrugs, 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A. E. Schneider).
En la presente invención, los compuestos pueden tener, en particular, un efecto en la secreción de PTH que, sin estar ligado por la teoría, es probable que sea el resultado de la activación de las subunidades beta-gamma de las proteínas G, ya sean específicamente Gi (de manera similar al catión trivalente) o simultáneamente Gi y Gq.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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1 
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en la que:
Y es oxígeno o azufre;
R_{1} y R'_{1} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o
R_{1} y R'_{1} junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:
2
en la que A representa un enlace único, un grupo metileno, un grupo dimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho azufre opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona,
en la que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c en la que el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alquiltio lineales y ramificados; grupos hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO_{2}; alquilsulfonilo opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona; en los que cualquier componente alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono; y en la que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente,
R_{2} y R'_{2} que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; un grupo alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en el que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales y que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido anteriormente,
y en la que, cuando hay más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente,
R_{3} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-Ar-R_{n},
en el que p es 0 ó 1 y, cuando p es 1, (CH_{2})_{p} puede estar sustituido por metilo, cloro, flúor, hidroxi o trimetilo, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, n es igual al número de posiciones que pueden sustituirse en Ar, y en el que cada R, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
grupo a, en el que el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo;
trifluorometilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo lineales y ramificados, todos sustituidos además opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos amino y grupos alquiltio; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos arilo;
grupos aralquilo; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; perfluoroalquilo;
perfluoroalcoxi; -CN;
los grupos -NR_{4}R_{5}, -C(=X)NR_{4}R_{5}, -O-C(=X)NR_{4}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, o -Alq-NR_{4}R_{5},
en los que X es oxígeno o azufre,
Alq es un grupo alquilo, y
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y son H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y están además opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;
los grupos -NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -Alq-NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -C(=X)R_{6}, o
-Alq-C(=X)(NH)_{q}R_{6},
en los que Z es H o C(=X)R_{6} en los que cada X y cada R_{6} es igual o diferente,
q es 0 ó 1 y, cuando q es 1, (NH)_{q} está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, etilo o trifluorometilo,
X es oxígeno o azufre,
Alq es un grupo alquilo, y
R_{6} es H, OH, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y está opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo o,
cuando C(=X) es CO, entonces C(=X)R_{6} puede formar un grupo éster o tioéster; los grupos -NHSO_{2}R_{7}, -SO_{2}R_{7}, -SOR_{7}, o -SR_{7}, en los que R_{7} es OH o amino, o R_{7} es alquilo, aralquilo, alquilamino, aralquilamino, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;
y grupos heterociclilo saturados o insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono o bicíclicos y estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en el que el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; grupos hidroxilo; carboxilo; aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y grupos diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o un grupo diacilamino; CONH_{2}; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)amino,
en los que, en los grupos a y b, cualquiera de los componentes alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos por al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y en los que cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,
y cuando n es al menos dos, entonces dos grupos adyacentes R pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros con Ar, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido además con un grupo oxo o un sustituyente seleccionado del grupo b como se definió anteriormente,
con la condición de que, cuando p es 0, Ar no es tiazolilo u oxazolilo, ya sea no condensado o condensado con un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico en el que el o cualquiera de los heteroátomos es nitrógeno,
y sus sales y ésteres.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden estar en cualquier forma isomérica diastereoisomérica o enantiomérica, racémica. Las sales incluyen las sales de adición con ácidos o bases inorgánicos y orgánicos. Los ésteres son como se describen a continuación. Las sales y los ésteres son, de preferencia, farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de preferencia son aquellos en los que R_{1} y R'_{1} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo monocíclico, un grupo heteroarilo monocíclico, o R_{1} y R'_{1}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:
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en la que A es como se definió,
en la que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c como se definió anteriormente.
De más preferencia, R_{1} y R'_{1} representan cada uno un radical fenilo, piridinilo o tienilo, o R_{1} y
R'_{1} representan una estructura de anillos condensados como se definió, en la que cada uno de R_{1} y R'_{1} o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos como se definió. De más preferencia, cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c': átomos de flúor y cloro, grupos hidroxilo, grupos alquilo, alquiltio, hidroxialquilo y fluoroalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; alquilcarbonilo; grupos alquilsulfonilo, y cualquiera de los componentes alquilo tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, y en los que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.
Particularmente de preferencia, cada uno de R_{1} y R'_{1} o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de flúor y cloro, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo y trifluorometoxi, y grupos -CN, y en los que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.
R_{2} y R'_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, cada uno representa de preferencia un grupo metilo o etilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos hidroxialquilo y grupos alquilo.
De más preferencia, R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: grupos trifluorometilo y grupos alquilo. Cualquiera de tales sustituyentes opcionales es de preferencia al menos un grupo metilo.
De preferencia R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo o un grupo tiomorfolinilo.
De preferencia, Ar es un grupo arilo o heteroarilo seleccionado del grupo constituido por: fenilo, naftilo, heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. De más preferencia, Ar se selecciona del grupo constituido por: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. Resulta particularmente de preferencia que Ar sea un grupo fenilo.
Los compuestos de preferencia de la invención son aquellos en los que cada R se selecciona de hidrógeno y de los sustituyentes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos bencilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH_{2}; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfamida, alquilsulfonamida y grupos di(alquilsulfonil)amino; grupos trifluorometilsulfóxido; trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di(trifluorometilsulfonil)amino; alquilcarbonilalquilo; y grupos heterociclilo monocíclicos saturados, estando dichos grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b como se definió anteriormente.
De más preferencia, cada R se selecciona de hidrógeno y de los sustituyentes a: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; alquilo, hidroxialquilo lineal y ramificado; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino y dialquilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; CONH_{2}; alquilcarbonilalquilo; alquiltio; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; trifluorometilsulfonamida y grupos di(trifluorometilsulfonil)amido; grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden iguales o diferentes, seleccionados del grupo b como se definió anterior-
mente.
De más preferencia, cualquier grupo de sustituyentes b de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo se seleccionan de los sustituyentes b' constituidos por: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo y alcoxilo lineales y ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluormetoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino y dialquilamino; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)amino. Particularmente de preferencia, cualquiera de tales grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo están insustituidos.
En general, resulta de preferencia que cualquier componente alquilo, alquenilo o alquinilo no tenga más de 4 átomos de carbono.
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Cualquier sustituyente alquilsulfonilo es de preferencia un sustituyente trifluorometil o metilsulfonilo, y de más preferencia un sustituyente metilsulfonilo, tal como un metilsulfonilamino, o un sustituyente metilsulfonamida.
En los compuestos de la presente invención, Y puede ser oxígeno o azufre, y es de preferencia oxígeno, tal que los compuestos de preferencia son derivados de la urea.
Los sustituyentes R_{1} y R'_{1} son iguales o diferentes, y no hay preferencia particular para que sean iguales o diferentes, aunque los grupos de más preferencia son como se definieron anteriormente. No hay particular preferencia para la naturaleza del grupo arilo o el grupo heteroarilo, aunque resulta generalmente de preferencia que sean monocíclicos y de 5 ó 6 miembros.
En los compuestos de la presente invención, cuando está presente un átomo de azufre, diferente de cuando está presente como parte de un grupo >C=S, entonces puede estar presente en las formas de sulfóxido (SO) o sulfona (SO_{2}), donde se desea.
En general, los grupos carboxilo están en la forma -COOH, y el alquilo ramificado pueden tener la forma de alquilo con ramificación simple o múltiple, tal como t-butilo o 4-metilpentilo, por ejemplo. Los grupos alquilo contienen de preferencia desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y de más preferencia desde 1 hasta 4 átomos de carbono. El metilo y el etilo son particularmente de preferencia como sustituyentes. Consideraciones similares se aplican a los grupos hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alquenilo y alquinilo. El hidroxialquilo puede estar sustituido por uno o más grupos hidroxilo, pero de preferencia por uno. Los grupos tioalquilo tienen típicamente la forma HS-Alq-, donde Alq indica un grupo alquilo. Hidroxicarbonilalquilo tiene típicamente la forma HOOC-Alq-. Los grupos alquilcarbonilo tienen la forma Alq-CO-, mientras que los grupos alcoxicarbonilalquilo tienen la forma AlqOCOAlq-. Los grupos alcoxicarbonilo tienen la forma AlqOCO-. Los grupos alquiltio tienen la forma Alq-S- y están opcionalmente en las formas de sulfóxido (Alq-SO-) o de sulfona (Alq-SO_{2-}). Cualquier componente alquilo tiene de preferencia desde 1 hasta 6 átomos de carbono, de modo que el alcoxicarbonilalquilo puede ser hexil-5-pentanoato o metilmetanoato, por ejemplo. Los componentes alquenilo y alquinilo tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y tienen la forma de un grupo alquilo que posee al menos un enlace doble o triple entre carbonos adyacentes. Resulta de preferencia que haya sólo uno de tales enlaces insaturados por sustituyente alquenilo o alquinilo.
Cuando múltiples sustituyentes se seleccionan de un grupo común, tal como los sustituyentes a, b o c, entonces cada sustituyente es igual o diferente.
R_{2} y R'_{2} cuando representan alquilo, son de preferencia metilo o etilo, y es además de preferencia que estos estén insustituidos o sustituidos con uno o más átomos de flúor. Consideraciones similares se aplican cuando R_{2} y R'_{2} representan grupos alquilamino o dialquilamino.
Cuando R_{2} y R'_{2} forman un heterociclo, es de preferencia que éste sea saturado y que contenga 5 ó 6 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c como se definió.
Cuando R_{2} y R'_{2} representan un heterociclo insaturado, los heteroátomos adicionales, si los hay, pueden seleccionarse típicamente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heterociclos insaturados de ejemplo incluyen, imidazol, pirazol, indazol, bencimidazol, purina, aza-bencimidazol, triazol, pirrol, indol, isoindazol y azaindol.
Más generalmente, es de preferencia que, cuando R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, entonces el heterociclo esté saturado. Los heterociclos saturados de preferencia son los grupos morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y piperidinilo, de preferencia morfolinilo y tiomorfolinilo, y particularmente morfolinilo.
No hay restricción particular sobre la naturaleza del grupo arilo o heteroarilo representado por Ar, pero por lo general es de preferencia que tal grupo sea monocíclico o bicíclico, conteniendo de preferencia 5, 6, 9 ó 10 átomos en el anillo.
En R_{n}, n es igual al número de átomos en el anillo en el grupo arilo o hetroarilo que están disponibles para la sustitución, que excluirá el átomo de unión. Por consiguiente, n es igual a 5 para el fenilo. Es por lo general de preferencia que al menos dos grupos R representen H o Cl, de preferencia H.
En R_{3}, (CH_{2})_{p} es de preferencia un enlace directo o es metilo o metilo sustituido con otro metilo, pero es de preferencia un enlace directo.
El resto C(=X) pueden estar presente en R como parte de un grupo acilo, éster o amida, por ejemplo. X puede ser azufre u oxígeno, pero es de preferencia oxígeno. De más preferencia, cuando hay más un resto C(=X), entonces cada aparición es carbonilo.
Cuando un grupo R comprende Alq, entonces es de preferencia que Alq sea metileno o etileno.
Cuando un grupo R comprende el resto NR_{4}R_{5}, entonces es de preferencia que cada uno de R_{4} y R_{5} se seleccione por separado de hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo e hidroxietilo, de preferencia hidrógeno o metilo.
Cuando un grupo R comprende el resto -NZC(=X), entonces Z es de preferencia H. Cuando hay más de una aparición, entonces es de preferencia que cada aparición sea H.
Cuando un grupo R comprende el grupo R_{6}, entonces R_{6} es de preferencia hidrógeno, hidroxi, alquilo o trifluorometilo.
Cuando un grupo R representa un grupo -NZC(=X)(NH)qR_{6}, -Alq-NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -C(=X)(NH)_{q}R_{6}, o -Alq-C(=X)(NH)_{q}R_{6}, entonces q es 0 ó 1, de preferencia 0. Cuando q es 1, entonces los significados de preferencia para (NH)qR6 son amino, metilamino y dimetilamino, de preferencia amino.
Cuando un grupo R representa un grupo -NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -Alq-NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}; C(=X)(NH)_{q}R_{6}, o -Alq-C(=X)(NH)_{q}R_{6}, entonces un significado de preferencia de -C(=X)(NH)_{q}R_{6} es un resto éster carboxílico, donde q es 0 y R_{6} representa de preferencia un grupo alcoxilo, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi o aralquiloxi, de más preferencia alcoxi, y está opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo, particularmente de preferencia cloro, flúor, hidroxi, y/o fenilo.
Cuando al menos un R representa un grupo -NHSO_{2}R_{7}, -SO_{2}R_{7}, -SOR_{7}, o -SR_{7}, entonces R_{7} es de preferencia OH, amino, alquilo, hidroxialquilo, o trifluorometilo.
Un grupo de compuestos de preferencia de la invención es donde al menos un R representa un grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo. De preferencia solamente un R representa tal grupo, y el grupo se selecciona de preferencia de los grupos arilo y heteroarilo. Los grupos arilo y heteroarilo de preferencia incluyen oxazolilo, metiltetrazolilo, isoxazolilo, furanilo, isoxazolilo, bencimidazolilo y tiofeno.
En general, resulta de preferencia que no más de dos sustituyentes R se seleccionen de dichos sustituyentes a.
En el grupo a, y en otras partes, los grupos hidroxialquenilo e hidroxialquinilo son como se definieron anteriormente para alquenilo y alquinilo, y tienen uno o más grupos hidroxilo presentes, de preferencia uno. De manera similar, los grupos haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo tienen uno o más átomos de halógeno presentes en los mismos, seleccionados de preferencia de yodo, bromo, cloro y flúor, de preferencia cloro o flúor. Los sustituyentes perhalo son de preferencia sustituyentes perfluoro, de preferencia trifluorometilo. Cuando en el presente documento se especifica un grupo alquilo, entonces éste puede incluir haloalquilo, en particular fluoroalquilo, y en especial grupos trifluorometilo, aunque los alquilos insustituidos son por lo general de preferencia sobre los alquilo sustituidos con halo. El grupo haloalquilo de más preferencia es trifluorometilo. Los grupos alcoxilo lineales y ramificados y los grupos tioalquilo lineales y ramificados son como se definieron anteriormente para los grupos alquilo lineales o ramificados. Los grupos aralcoxi tienen la forma Ar-AlqO-, mientras que los grupos ariloxi tienen la forma ArO-, donde Ar es un grupo arilo o heteroarilo. Se entenderá que se aplican consideraciones similares a aralcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo, y a otros grupos que especifican aralcoxi y ariloxi.
Los grupos acilo son los constituidos por un residuo de ácido carboxílico unido a través del resto CO-. Los grupos alquil-, aralquil- y arilamido tienen los grupos adecuados unidos a través del nitrógeno, tal como Alq-CONH-. El amido tiene la forma de -CONH-, de modo que alquilamido tiene la forma alquil-CONH, por ejemplo, mientras que aralquilamido tiene la forma aril-alquil-CONH.
Sulfamida, alquilsulfonamida, di(alquilsulfonil)amino, aralquilsulfonamida, di(aralquilsulfonil)amino, arilsulfonamida y di(arilsulfonil)amino son de la forma sulfonilo o disulfonilo sustituido en el nitrógeno, tal como Alq-SO_{2}-NH-.
Los grupos alcoxicarbonilamino tienen la forma Alq-O-CONH-, y los grupos aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino y arilcarbonilamino deben por consiguiente. Los grupos alquilaminocarboniloxi tienen la forma Alq-NHCOO-, y los grupos aralquilaminocarboniloxi y arilaminocarboniloxi deben interpretarse por consiguiente.
Un grupo de compuestos de fórmula (I) se define de la siguiente manera:
R_{1} y R'_{1}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un radical arilo, un radical heteroarilo, un radical arilo o heteroarilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, por uno o más grupos hidroxi, por uno o más radicales alquilo, fluoroalquilo o alcoxi lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por uno o más grupos trifluorometilo, trifluorometoxi, -CN, -NO_{2}, acetilo, carboxilo, carboalcoxi, tioalquilo y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona,
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o R_{1} y R'_{1} forman, con el átomo de carbono al que están unidos, un ciclo de fórmula:
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en la que A representa un enlace único, un grupo -CH_{2}-, un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente sustituido por un alquilo o un acetilo,
R_{2} y R'_{2} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado que contiene 4 ó 5 átomos de carbono que pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más radicales alquilo lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, conteniendo dicho heterociclo opcionalmente otro heteroátomo, que puede en sí mismo opcionalmente estar sustituido por un radical R_{5}, en el que R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical carboalcoxi,
o R_{2} y R'_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un hidroxi o un radical alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, R3 representa un radical arilo, un heteroarilo, un radical arilo sustituido o un heteroarilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, que pueden ser lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical -CO-OR o -CO-NHR en el que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, bencilo o aralquilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor o grupos hidroxi,
o R_{3} representa un radical arilo o un heteroarilo sustituido por:
-
un radical aldehído, un radical -CHOH-alquilo o -CO-alquilo lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o trifluorometoxi, un grupo -CN, un radical tioalquilo y sus formas oxidadas, sulfóxido o sulfona, lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un número entero de 1, 2 ó 3,
-
un grupo -SO_{p}-CF_{3}, en el que p representa un número entero de 0, 1 ó 2, o
-
un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, -NH-CO-alquilo, -NHCOObencilo, -NHSO_{2}alquilo, -NHSO_{2} CF_{3}, un grupo amido, alquilamido, dialquilamido o hidroxialquilamido, un grupo tioamido o
-
un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxilo, carboxi, carboalcoxi o amino y las formas NHCOalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, NHCOObencilo de los mismos,
-
un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, los grupos amino y sus formas NHCOalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, carboxi o carboalcoxi, conteniendo dichos alquilos o alcoxi lineales o ramificados desde 1 hasta 6 átomos de carbono,
o R_{3} representa un heteroarilo, excluyendo los grupos tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos,
o R_{3} representa un radical -CH_{2}-arilo, -CH_{2}-heteroarilo, -CH(CH_{3})-arilo o -CH(CH_{3})-heteroarilo, estando los arilos o heteroarilos opcionalmente sustituidos, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las posibles formas isoméricas, enantioméricas y diastereoisoméricas, racémicas, así como las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).
Los significados de ejemplo de los términos utilizados en este grupo y en otras partes en el presente documento son los siguientes:
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la expresión grupo arilo designa los radicales monocíclicos, insaturados o los radicales que están constituidos por anillos carbocíclicos condensados. Los ejemplos de un radical arilo incluyen los radicales fenilo, naft-1-ilo y naft-2-ilo, indano, indeno o tetrahidronaftilo u oxotetrahidronaftilo,
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la expresión arilo sustituido indica que el grupo arilo está sustituido por uno o más grupos del tipo halógeno, alquilo, fluoroalquilo, hidroxi, alcoxilo, fluoroalcoxi, carboxi, carboalcoxi, nitrilo, nitro o tioalquilo y sus formas oxidadas sulfóxido y sulfona, SCF_{3} y otros grupos tiofluoroalquilo y sus formas oxidadas, los grupos amino y sus derivados NHCO-alquilo, NHSO_{2}-alquilo, NHCOO-alquilo, NHCOObencilo, por un arilo sustituido o insustituido, por un heteroarilo sustituido o insustituido, o por un heterociclo,
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el término heterociclo designa, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, 2,6-dimetil morfolinilo, quinuclidinilo, homopiperazinilo,
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la expresión átomo de halógeno designa el átomo de cloro, flúor, bromo o yodo, o de preferencia el átomo de flúor o de cloro,
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la expresión radical alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono designa, por ejemplo, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo así como sus isómeros posicionales lineales o ramificados,
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el término fluoroalquilo designa un alquilo lineal o ramificado en el que uno o más o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de flúor,
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la expresión radical alcoxi lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono designa, por ejemplo, los radicales metoxi, el etioxi, propoxi, isopropoxi y butoxi, pentoxi lineal, secundario o terciario, así como sus isómeros posicionales lineales o ramificados,
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la expresión radical tioalquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono designa radicales tales como, en particular, radicales tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tioisobutilo, tiosec-butilo y tioterc-butilo, así como sus isómeros posicionales lineales o ramificados,
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el término heteroarilo designa por ejemplo un radical 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirrolilo, furanilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridinazilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, tetraquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, carbazolilo, indolinilo, alfa o beta carbolinilo, tienilo, benzotienilo, benzoxazolilo, oxadiazol, 2,3-dihidroindolilo, isoindolilo, purinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, oxodihidro isobenzofurano o isobenzofurano,
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la expresión heteroarilo sustituido significa que el grupo heteroarilo está sustituido por uno o más grupos del tipo halógeno, alquilo, fluoroalquilo, alcoxilo, fluoroalcoxi, carboxi, carboalcoxi, nitrilo, nitro o tioalquilo y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona, grupos amino y sus derivados NHCO-alquilo, NHCO-fluoroalquilo, NHSO_{2}-alquilo, NHSO_{2}-fluoroalquilo, NHCOO-alquilo, NHCOO-bencilo, heterociclo, arilo sustituido o insustituido o heteroarilo sustituidos o insustituidos.
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Dentro de este grupo, los productos de fórmula (I) de preferencia son aquellos en los que R_{1}, R'_{1} R_{2} y R'_{2} tienen el significado dado anteriormente y R_{3} representa un radical fenilo, un radical heteroarilo, un radical fenilo sustituido, un radical heteroarilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical alquilo, fiuoroalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical -CO-OR o -CO-NHR en el que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilbencilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor o grupos hidroxi, o R_{3} representa un radical arilo o heteroarilo sustituido por:
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un radical aldehído, un radical -CHOH-alquilo o -CO-alquilo lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o trifluorometoxi, un grupo -CN, un radical tioalquilo y sus formas oxidadas, sulfóxido o sulfona, lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un número entero de 1, 2 ó 3,
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un grupo -SO_{p}-CF_{3}, en el que p representa un número entero de 0, 1 ó 2,
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un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, -NH-CO-alquilo, -NHCOObencilo, -NHSO_{2}alquilo, -NHSO_{2} CF_{3}, un grupo amido, alquilamido, dialquilamido o hidroxialquilamido, un grupo tioamido,
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un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxilo, carboxi, carboalcoxi o amino y sus formas NHCOalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, NHCOObencilo,
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un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo amino y sus formas NH-COalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, grupos carboxi o carboalcoxi, conteniendo dichos alquilos o alcoxi lineales o ramificados desde 1 hasta 6 átomos de carbono,
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o R_{3} representa un heteroarilo, excluyendo los grupos tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, que pueden opcionalmente estar sustituidos,
o R_{3} representa un radical bencilo, clorobencilo, metiltienilo o etil-1 naftilo, y más particularmente los productos de fórmula (I), en los que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} tienen el significado dado anteriormente y R_{3} representa un radical fenilo, un radical fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un radical hidroxi, un radical alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi o alcoxicarbonilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical -CO-OR o -CO-NHR en el que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, bencilo o aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor o grupos hidroxi, o R_{3} representa un radical fenilo sustituido por:
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un radical aldehído, un radical -CHOH-alquilo o -CO-alquilo lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o trifluorometoxi, un grupo -CN, un radical tioalquilo y sus formas oxidadas, sulfóxido o sulfona, lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un número entero de 1, 2 ó 3,
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un grupo -SO_{p}-CF_{3}, en el que p representa un número entero de 0, 1 ó 2,
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un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, -NH-CO-alquilo, -NHCOObencilo, -NHSO_{2}alquilo, -NHSO_{2} CF_{3}, un grupo amido, alquilamido, dialquilamido o hidroxialquilamido, un grupo tioamido,
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un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxilo, carboxi, carboalcoxi o amino y sus formas NHCOalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, NHCOObencilo,
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un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo halógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo amino y sus formas NHCOalquilo, NHSO_{2}alquilo y NHCOOalquilo, carboxi o carboalcoxi, conteniendo dichos alquilos o alcoxi lineales o ramificados desde 1 hasta 6 átomos de carbono,
o R_{3} representa un radical bencilo, clorobencilo, metiltienilo o etil-1-naftilo,
o R_{3} representa un radical benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 8-oxotetrahidronaftalenilo, 2,3-dihidroindolilo, indazolilo, carbazolilo, isoquinolilo, quinolinilo, tiofenilo, piridinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo o isotiazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquilo, fluoroalquilo, alcoxi o carboalcoxi lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono o sustituido por un grupo fenilo o tiazolilo opcionalmente sustituido. Como con todas las otras definiciones, a menos que se indique de otra manera o resulte evidente a partir del contexto, dichos productos de fórmula (I) pueden estar en todas las posibles formas isoméricas, enantioméricas y diastereoisoméricas, racémicas, así como las sales de adición con ácidos inorgánicos y orgánicos o con bases inorgánicas y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).
De los últimos, los siguientes son particularmente de preferencia:
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los productos de fórmula (I), como se definió anteriormente, en los que R_{1} y R'_{1} representan un radical fenilo, un radical piridinilo, radical tienilo, un fenilo sustituido, un radical piridinilo sustituido o tienilo sustituido, sustituidos por uno o más átomos de flúor o cloro, por uno o más grupos hidroxi, por uno o más grupos alcoxi, lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por uno o más grupos alquilo lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por uno o más grupos trifluorometilo o trifluorometoxi, por un grupo -CN,
y, más particularmente, productos de fórmula (I) como se definió anteriormente, en los que R_{1} y R'_{1} representan un radical fenilo,
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los productos de fórmula (I) como se definió anteriormente, en los que R_{2} y R'_{2} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical morfolinilo, dimetilmorfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo o N-alquil piperazinilo o R_{2} y R'_{2} representan un radical metilo o etilo.
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Resultan de más preferencia los productos de fórmula (I), como se definió anteriormente, en los que:
R_{3} representa un radical fenilo, un radical fenilo sustituido por uno o más grupos seleccionados de un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical hidroxi, radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo o pentafluoropentoxicarbonilo, un grupo piperidinilmetilo, un radical aldehído, un radical -CH_{2}OH, -CHOH-CH_{3}, -CO-alquilo, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o trifluorometoxi, un grupo -CN, un radical tiometilo, tioetilo o tioisopropilo y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona, un grupo -S(O)_{2}-(CH_{2})_{n}-OH, en el que n representa un número entero de 1, 2 ó 3, un grupo S(O)_{2}-CF_{3}, un grupo -S-CF_{3}, un grupo amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, -NH-CO-metilo, -NH-CO-etilo, -NHSO_{2}-metilo, -NHSO_{2}-etilo, -NHCOOmetilo, -NHCOOetilo, -NHCOObencilo, un grupo amido, metilamido, dimetilamido o hidroximetilamido o hidroxietilamido, un grupo tioamida -CS-NH_{2},
o R_{3} representa un radical fenilo sustituido por un grupo fenilo, un grupo piridinilo, morfolinilo, furanilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrazolilo o pirazolilo, estando dichos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquilo, fluoroalquilo, alcoxi o carboalcoxi, lineal o ramificado, que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono,
o R_{3} representa un radical bencilo, clorobencilo, metiltienilo, etil-1-naftilo,
o R_{3} representa un radical benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuranilo, 8-oxotetrahidronaftalenilo, 2,3-dihidroindolilo, indazolilo, carbazolilo, isoquinolilo, quinolinilo, tiofenilo, piridinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirimidinilo, isoxazolilo o isotiazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro o flúor, un grupo alquilo, fluoroalquilo, alcoxi, acetilo o carboalcoxi lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono o por un grupo fenilo.
Son de más preferencia los productos de fórmula (I), en los que R_{1} y R'_{1} representan un grupo fenilo, R_{2} y R'_{2} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical morfolinilo y R3 representa a grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro o flúor, por uno o más radicales de un radical -CO-OR, en el que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical CO-alquilo, dichos radicales alquilo lineales o ramificados, que contienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un radical trifluorometilo o trifluorometoxi, un radical tioalquilo o alquilsulfona, un grupo oxazolilo o metiltetrazolilo, furanilo o tienilo.
Las sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser opcionalmente sales formadas entre una molécula de fórmula (I) y una, dos o tres moléculas de ácido. Estas sales pueden ser, por ejemplo, sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico o ascórbico, ácidos alquilmonosulfónicos tales como, por ejemplo, el ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alquildisulfónicos tales como, por ejemplo, el ácido metanodisulfónico, ácido alfa-, beta-etano disulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como el ácido bencensulfónico y los ácidos arildisulfónicos.
La estereoisomería puede definirse ampliamente como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas generales, pero cuyos diferentes grupos están dispuestos de manera diferente en el espacio tales como, en particular, en ciclohexanos monosustituidos cuyo sustituyente puede estar en la posición axial o ecuatorial, y las diversas configuraciones rotacionales posibles de los derivados de etano. Sin embargo, hay otro tipo de estereoisomería debida a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes unidos en enlaces dobles o en anillos, que con frecuencia se denomina isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en su sentido más amplio en la presente solicitud y por consiguiente se refiere a todos los compuestos mencionados anteriormente.
Los productos cuyos nombres son los siguientes son los compuestos particularmente de preferencia de la invención, como lo son los medicamentos que los contienen:
Metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(4-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-(2-morfolin-4-il)urea;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
etiléster del ácido 4-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;
3-(3-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea;
3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-bromo-6-trifluorometil-fenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
metiléster del ácido 4-metoxi-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 4-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(2-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-acetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometoxifenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-etilsulfonil-6-metoxifenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-hidroxietanosulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-2-metilbenzoico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometanosulfonilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-propionilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-isopropilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-metilsulfanilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;
3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-yodofenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-dimetilaminofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de 3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfinilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
2-didroxiéster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
benciléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzamida;
3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamida;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(4-metiltiazol-2-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-formilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-formilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[4-cloro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il)fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il-4-clorofenil)urea;
3-[4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[4-cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-bifenil-4-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
bifenil-3-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piridin-3-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-3-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(5-clorotiofen-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-tiofen-3-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2',4'-diclorobifenil-3-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(3-metilisoxazol-5-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(1H-bencimidazol-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-benzotiazol-2-ilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)urea;
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-indazol-6-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-isoquinolin-7-il-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2-cloro-bencil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-tiofen-2-ilmetilurea;
1-(3, 3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1-naftalen-1-iletil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiofen-2-carboxílico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-piridin-3-ilurea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(1-bencil-1H-benzimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-pirazin-2-ilurea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-tiazol-2-ilpirimidin-2-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)urea;
etiléster del ácido 5-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-3-propil-isoxazol-4-carboxílico;
3-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.;
metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea;
diclorhidrato de 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico;
1-(3,3-di-tiofen-2-ilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-ditiofen-2-il-propil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
diclorhidrato de 1-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)urea;
1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-etil]-1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
3-(1 H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(-5-fenil[1,3,4] tiadiazol-2-il)-urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)ureido]-5-feniltiofen-2-carboxílico;
3-[2-(4-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridin-3-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;
etiléster del ácido 2-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;
metiléster del ácido 6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotínico;
3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
3-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
etiléster del ácido 2-(4-clorobencil)-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureido]oxazol-4-carboxílico;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotinamida; y
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1,4,6-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)urea.
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Los compuestos de preferencia son:
metiléster del ácido 3-[3-(3,3difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilcarbonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea,
metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea,
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.
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La presente invención se refiere, en particular, a los productos de fórmula (I) como se definió anteriormente, que corresponden a las fórmulas de los productos de los ejemplos 1 a 144 que se describen a continuación en el presente documento en la sección experimental.
En los siguientes procedimientos, y en otras partes en el presente documento en las que se les hace referencia, R_{1}, R_{1}', R_{2}, R_{2}' y R_{3} son sinónimos con R^{1}, R^{1}', R^{2}, R^{2}' y R^{3}, respectivamente.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar los productos de fórmula (I), como se definió anteriormente, y sus sales y/o isómeros, estando el procedimiento caracterizado porque un compuesto de fórmula (II):
5
en la que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y
se hace reaccionar con un isocianaio de fórmula (A):
(A)R_{3}-N=C=O
en el que R_{3} es como se definió,
para obtener de ese modo el producto deseado de fórmula (I), que puede convertirse opcionalmente en otro producto de fórmula (I) y, si se desea, puede además salificarse para obtener una de sus sales, y/o el producto obtenido puede opcionalmente someterse a una reacción de resolución para resolver las formas racémicas para obtener las formas isoméricas requeridas.
Bajo las condiciones de preferencia para llevar a cabo este procedimiento de la invención:
-
el producto de fórmula (II) se hace reaccionar con el producto de fórmula (A) dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como diclorometano, y/o
-
el isocianato de fórmula (A) puede generarse in situ a partir del ácido carboxílico R_{3}COOH de fórmula (A') por acción de la difenilfosforilazida (DPPA) dentro de un disolvente anhidro tal como tolueno y una base tal como trietilamina.
\newpage
Según una variación del procedimiento para preparar los productos de fórmula (I), como se definió anteriormente, estos productos pueden prepararse por un procedimiento que se caracteriza porque un compuesto de fórmula (IV):
(IV)R_{3}-NH_{2}
en el que R_{3} es como se definió, se somete
-
a la acción del trifosgeno para obtener un intermedio activado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II):
6
en la que R_{1}, R'_{1};
-
o a la acción del carbonil diimidazol, a continuación a un compuesto de la fórmula (II) anterior,
para obtener el producto deseado de fórmula (I), en el que R_{1}, R'_{1}, R_{2}, R'_{2} y R_{3} son como se definieron, que pueden opcionalmente salificarse además para obtener la sal de los mismos y/o, si se desea, someterse a una reacción de resolución para resolver las formas racémicas para obtener sus formas isoméricas requeridas.
Bajo las condiciones de preferencia para llevar a cabo la invención, este procedimiento se caracteriza porque:
-
el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con el trifosgeno dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como diclorometano en presencia de una amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina para obtener como intermedio un cloruro del carbamoílo que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II) dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como diclorometano,
-
el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con carbonil diimidazol dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como diclorometano.
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Según la invención, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por un procedimiento que se caracteriza porque un compuesto de fórmula (V):
7
en la que R_{1} y R'_{1} son como se definieron, se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VI):
8
en la que R_{2} y R'_{2} son como se definieron, para obtener el compuesto de fórmula (II) deseado en el que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} son como se definieron.
Bajo las condiciones de preferencia para llevar a cabo la invención, este procedimiento para preparar los productos de fórmula (II) se caracteriza porque:
-
el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con el producto de fórmula (VI) bajo reflujo de la mezcla en presencia de acetonitrilo, trietilamina y carbonato de potasio.
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Los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse por un procedimiento que se caracteriza porque un compuesto de fórmula (VII):
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R'_{1} son como se definieron y X representa un radical hidroxi o un átomo de cloro, se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VIII):
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10 
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en la que R_{2} y R'_{2} son como se definieron, en presencia de un disolvente orgánico inerte para obtener un producto de fórmula (IX):
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} son como se definieron, posteriormente se reduce el producto de fórmula (IX) obtenido de esa manera para obtener el producto de fórmula (II) deseado en el que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} son como se definieron.
Bajo las condiciones de preferencia para llevar a cabo la invención, este procedimiento para preparar los productos de fórmula (II) se caracteriza porque:
-
el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (VIII) dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como diclorometano; y/o
-
el producto de fórmula (IX) se reduce usando LiAlH_{4} y opcionalmente en presencia de AlCl_{3} dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como tetrahidrofurano o éter dietílico.
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Según una variación, los productos de fórmula (II), como se definió anteriormente, pueden también prepararse por un procedimiento de preparación, caracterizado porque un compuesto de fórmula (X):
12
en el que R_{1} y R'_{1} son como se definieron, se somete a oxidación para obtener un compuesto de fórmula (XI)
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13
en la que R_{1} y R'_{1} son como se definieron, a continuación se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VIII), durante una etapa de animación reductora en presencia de un agente reductor tal como NaBH_{3}CN:
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14
en la que R_{2} y R'_{2} son como se definieron, en presencia de un disolvente orgánico inerte, para obtener el producto de fórmula (II) deseado en el que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R_{2} son como se definieron.
Finalmente, los productos de fórmula (II) pueden prepararse por un procedimiento caracterizado porque una amina de fórmula (V) se somete a acilación con cloruro de cloroacetilo, seguido por la reacción con la amina NHR_{2}R'_{2} para obtener la amida de la fórmula (XII):
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en la que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} son como se definieron, seguido por la reducción de la amida de fórmula (XII) para obtener la amina de fórmula (II) deseada en la que R_{1}, R'_{1}, R_{2} y R'_{2} son como se definieron.
Bajo las condiciones de preferencia para llevar a cabo la invención, este procedimiento para preparar los productos de fórmula (II) se caracteriza porque:
-
el compuesto de fórmula (XII) se forma a partir de la amina R_{2}R'_{2}NH dentro de un disolvente orgánico inerte tal como DMF, y/o
-
el producto de fórmula (XII) se reduce usando LiAlH_{4} y opcionalmente en presencia de AlCl_{3} dentro de un disolvente orgánico anhidro tal como tetrahidrofurano o éter dietílico.
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Para preparar un producto de fórmula (I) en el que R^{3} representa un arilo sustituido por una alquilsulfona, por lo general se preparará primero un producto de fórmula (I) en el que R^{3 }representa un arilo sustituido por un tioalquilo, tras lo que este producto se oxida para obtener el producto de fórmula (I) deseado.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "G".
Para preparar un producto de fórmula (I) en el que R^{3} representa un arilo sustituido por un radical -COOH, se prepara primero un éster de dicho producto de fórmula (I) en el que este grupo carboxi está protegido (producto de fórmula (I) en el que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo -COOR en el que R representa un radical alquilo o aralquilo), a continuación se saponifica este éster para obtener el ácido correspondiente de fórmula (I) que puede opcionalmente salificarse.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "H". Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un radical alcoxicarbonilo pueden prepararse:
-
utilizando el procedimiento general descrito anteriormente,
-
o por esterificación del ácido benzoico correspondiente (producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un radical ácido benzoico), por medio de un derivado yodado de fórmula R_{A}-I en el que R_{A} representa un radical alquilo o hidroxialquilo e I representa un átomo de yodo.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "I".
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo -CO-R_{4} en el que R_{4} representa un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, pueden prepararse por la reacción de un derivado de ácido benzoico correspondiente (producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa residuos de ácido benzoico) con una amina de fórmula: H-R_{4}, por medio de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "J".
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo tioamida pueden prepararse comenzando a partir del producto de fórmula general (I) en el que R^{3 } representa un arilo sustituido por un grupo nitrilo por medio de la reacción del ditiofosfato de dietilo. Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "K".
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo tiazolilo pueden prepararse por la acción de una alfa cetona halogenada sobre un producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo tioamida.
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo oxazolilo pueden prepararse por la reacción del isocianuro de tosilmetilo con un producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo aldehído.
Los productos de fórmula (I) en los que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo bencimidazol sustituido o insustituido pueden prepararse por la reacción de 1,2-fenilendiamina sustituida o insustituida con un producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo éster.
De manera similar, comenzando a partir del mismo producto de fórmula general (I), pueden prepararse los compuestos con R^{3} que representa un arilo sustituido por un grupo benzotiazol sustituido o insustituido por reacción con 2-aminotiofenol sustituido o insustituido.
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo aldehído, alcohol primario, pueden prepararse reduciendo el éster correspondiente (producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un éster).
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo secundario o terciario CH_{2}-alcoxi o CH_{2}-amina pueden prepararse comenzando a partir del producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo alcohol primario CH_{2}OH. Estos productos se preparan por la acción directa de un haluro de alquilo en la función hidroxi o por la acción indirecta de un alcohol o de una amina primaria o secundaria después de la activación previa de este grupo hidroxi por medio de un mesilato o haluro.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "L".
Los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo fenilo, un grupo arilo sustituido por un arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de Suzuki por medio de un derivado de ácido bórico de fórmula Ar-B-(OH)_{2} en la que Ar representa el residuo de un grupo arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, comenzando a partir de un producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un grupo arilo sustituido por un átomo de bromo.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimientos "M" y "N", según la tecnología utilizada.
Finalmente, según una variación del procedimiento de preparación, los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un grupo fenilo sustituido por un radical tetrazol o alquiltetrazol, pueden obtenerse comenzando a partir del nitrilo correspondiente (producto de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un arilo sustituido por un grupo nitrilo) por medio de la reacción con una azida de tributil estaño para obtener los productos de fórmula (I) en la que R^{3} representa un grupo fenilo sustituido por un radical tetrazol, seguido por una reacción con un haluro de alquilo para obtener el producto de fórmula (I) en la que R^{3} representa un grupo fenilo sustituido por un radical alquiltetrazol.
Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, someterse a reacciones de salificación, por ejemplo usando un ácido inorgánico u orgánico o una base inorgánica u orgánica, por medio de los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Las posibles formas ópticamente activas de los productos descritos anteriormente pueden prepararse resolviendo las formas racémicas por medio de los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
Las reacciones anteriores se ilustran además en los siguientes Ejemplos, no limitantes.
Los productos de fórmula (I) como se definió anteriormente y sus sales de adición con ácidos o bases tienen propiedades farmacológicas ventajosas.
Los productos de la presente invención pueden actuar por consiguiente sobre un receptor de ión inorgánico, especialmente calcio, y modular de esta manera una o más actividades del receptor.
Los productos de la presente solicitud que actúan sobre los receptores de calcio puede utilizarse por consiguiente, en particular, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos ligados al comportamiento fisiológico anormal de los receptores de iones inorgánicos y, en particular, de los receptores de calcio tales como los receptores de calcio de membrana capaces de unir el calcio extracelular (receptor detector de Ca, CaSR).
Se apreciará que la mención de los receptores de calcio y CaSR en el presente documento incluye la referencia a otros receptores de iones inorgánicos a menos que se indique de otra manera o resulte evidente a partir del contexto. Se notará que el receptor diana de preferencia de la presente invención es el receptor de calcio, y especialmente el CaSR.
Los productos de la presente invención como se definieron anteriormente son capaces de modular la actividad del receptor de calcio. Los productos de la presente invención pueden por consiguiente actuar como agonistas o antagonistas del receptor de calcio.
Mientras que se cree que los compuestos de la invención ejercen sus efectos por medio de la interacción con el receptor detector de calcio (CaSR), el mecanismo de acción por el que actúan los compuestos no es una forma de realización limitante de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden interactuar con los receptores detectores de calcio diferentes del CaSR.
Por consiguiente, los productos de la presente invención son de uso particular en la regulación de los niveles séricos de PTH y de Ca^{++} extracelular. Los productos de preferencia de la presente invención poseen propiedades agonistas hacia el receptor de calcio y por consiguiente pueden utilizarse, en particular, para participar en una reducción de los niveles séricos de la hormona paratiroidea conocida como PTH: estos productos podrían por consiguiente ser útiles, en particular, para el tratamiento de enfermedades tales como el hiperparatiroidismo. De manera similar, las anormalidades en la homeostasis del calcio pueden tratarse con estos compuestos, en particular la hipercalcemia. Aún en la región de las paratiroides, los compuestos de fórmula (I) según se definió pueden tratar la hiperplasia y el adenoma de paratiroides.
Otra clase preferida de productos de fórmula (I) como se definió anteriormente tiene propiedades que les permiten reducir la resorción ósea que depende directamente de la fluctuación de los niveles de PTH circulante: estos productos podrían ser útiles, en particular, para el tratamiento de enfermedades tales como la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la osteopenia y la reconstrucción de fracturas. También pueden utilizarse en el tratamiento y la profilaxis de la poliartritis y la osteoartritis.
Se apreciará que la referencia al tratamiento en el presente documento incluye la referencia a todas las formas aplicables de tratamiento y profilaxis.
Con respecto a la digestión, los productos de la presente invención pueden también utilizarse para el tratamiento de trastornos motores (tales como la diarrea o el estreñimiento), trastornos digestivos funcionales, enfermedades ulcerosas, sarcoidosis, poliposis adenomatosa familiar, pólipos del intestino y del colon, cáncer de colon y malabsorción intestinal.
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La presencia del receptor de calcio en diversas células del sistema nervioso (en particular la glándula pituitaria y el hipotálamo) indica que los productos de la presente invención pueden utilizarse por consiguiente para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos tales como, en particular: la secreción inadecuada de la hormona antidiurética (síndrome ADH), las convulsiones, el ictus, el traumatismo craneal, las enfermedades de la médula espinal, las enfermedades neurodegenerativas (tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington), la demencia, la migraña, la hipoxia cerebral, las anormalidades en la secreción de la hormona del crecimiento, las enfermedades psiquiátricas (tales como la depresión, la ansiedad, el trastorno obsesivo del comportamiento, la esquizofrenia, la tensión postraumática y el síndrome neuroléptico maligno).
Los productos de fórmula (I) de la presente invención pueden también poseer propiedades terapéuticas con respecto a los siguientes: trombopenia, hipo- o hipercoagulabilidad de las plaquetas, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, prevención o atenuación de la toxicidad renal de los aminósidos, litiasis renal, insuficiencia del páncreas, diabetes, psoriasis, adenoma y cáncer de mama, cirrosis, litiasis biliar y obesidad.
La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden los compuestos de fórmula (I), en cualquiera y todas las posibles formas isoméricas, enantioméricas y diastereoisoméricas racémicas, así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos o bases inorgánicas u orgánicas.
Resulta especialmente de preferencia que los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, se utilicen en el tratamiento y la profilaxis de las enfermedades que necesitan el control de los niveles plasmáticos de la hormona PTH.
Resulta especialmente de preferencia que los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, se utilicen en el tratamiento y la profilaxis de la hipercalcemia o del hiperparatiroidismo. Tales productos son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención del hiperparatiroidismo.
En un aspecto de preferencia la presente invención proporciona medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), y/o una de sus sales de adición.
Los compuestos de preferencia son los que se presentaron anteriormente y según se describen en los Ejemplos acompañantes, en especial cuando están presentes como el componente activo de un medicamento.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los medicamentos definidos anteriormente como el componente activo.
La invención se refiere además al uso de los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables:
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para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos ligados al comportamiento fisiológico anormal de los receptores de iones inorgánicos y en particular del receptor de calcio, caracterizados porque el receptor de calcio se expresa en al menos uno de las paratiroides, la tiroides, las células del hueso, las células renales, el pulmón, el cerebro, la glándula pituitaria, el hipotálamo, las células gastrointestinales, las células del páncreas, las células de la piel, las células del sistema nervioso central o periférico y las células de músculo liso,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de cánceres, en particular de las paratiroides y/o del tracto digestivo,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades del metabolismo articular o del hueso, en particular la osteoporosis, la osteopenia y la enfermedad de Paget, la artritis reumatoide y/o la osteoartritis,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de la homeostasis anormal del calcio,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de la hiperplasia y/o del adenoma de las paratiroides,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de la malabsorción intestinal,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de la litiasis biliar y/o de la litiasis renal,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento del hiperparatiroidismo, caracterizado porque el hiperparatiroidismo secundario se observa en caso de insuficiencia renal,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de la reducción del nivel de calcio ionizado del suero durante el tratamiento de la hipercalcemia,
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para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
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También se da a conocer un procedimiento para inhibir, disminuir o evitar la calcificación vascular en un individuo. El procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto calcimimético de la invención. En un aspecto, la administración del compuesto de la invención retarda o revierte la formación, el crecimiento o el depósito de los depósitos de cristales de hidroxiapatita de la matriz extracelular. En otro aspecto de la invención, la administración del compuesto de la invención evita la formación, el crecimiento o el depósito de los depósitos de cristales de hidroxiapatita de la matriz extracelular.
En un aspecto, los compuestos de la invención pueden utilizarse para prevenir o tratar la calcificación aterosclerótica y la calcificación medial y otras afecciones caracterizadas por la calcificación vascular. En un aspecto, la calcificación vascular puede estar asociada con la insuficiencia renal crónica o la enfermedad renal terminal. En otro aspecto, la calcificación vascular puede estar asociada con la pre o postdiálisis o con la uremia. En otro aspecto, la calcificación vascular puede estar asociada con la diabetes mellitus I o II. En aún otro aspecto, la calcificación vascular puede estar asociada con un trastorno cardiovascular.
En un aspecto, la administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la invención puede reducir la PTH del suero sin causar la calcificación aórtica. En otro aspecto, la administración de los compuestos de la invención puede reducir el nivel de creatinina del suero o puede prevenir el aumento del nivel de creatinina del suero. En otro aspecto, la administración de los compuestos de la invención puede atenuar la hiperplasia de paratiroides (PT).
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o conjuntamente con otros fármacos para tratar la calcificación vascular, tales como los esteroles de la vitamina D y/o RENAGEL®. Los esteroles de la vitamina D incluye calcitriol, alfacalcidol, doxercalciferol, maxacalcitol o paricalcitol. En un aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse antes o después de la administración de los esteroles de la vitamina D. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con los esteroles de la vitamina D. Los procedimientos de la invención pueden practicarse para atenuar el efecto de mineralización del calcitriol en el tejido vascular. En un aspecto, los procedimientos de la invención pueden utilizarse para revertir el efecto del calcitriol de aumentar los niveles séricos de calcio, fósforo y producto de Ca x P evitando o inhibiendo de ese modo la calcificación vascular. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden utilizarse para estabilizar o disminuir los niveles de creatinina del suero. En un aspecto, además del aumento del nivel de creatinina debido a una enfermedad, otro aumento del nivel de creatinina puede deberse al tratamiento con esteroles de la vitamina D tales como el calcitriol. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos. En un aspecto, los procedimientos de la invención pueden practicarse en prescripción con diálisis.
En un aspecto, los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar trastornos de la motilidad intestinal anormal tales como la diarrea. Los procedimientos de la invención comprenden administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de Fórmula I.
Según se utiliza en el presente documento, el término "diarrea" se refiere a una afección de tres o más deposiciones de consistencia anormal en un período de 24 horas de volumen superior a 200 g por día. En un aspecto, la diarrea puede ser osmótica, es decir, resultante si la presión osmótica del contenido intestinal es superior a la del suero. Esta afección puede ser el resultado de la malabsorción de las grasas (por ejemplo, en la enfermedad celiaca) o de la lactosa (por ejemplo, en la deficiencia intestinal de lactasa), o puede presentarse por el uso de ciertos laxantes (por ejemplo, lactulosa, hidróxido de magnesio) o edulcorantes artificiales (por ejemplo, sorbitol, manitol). En otro aspecto, la diarrea puede ser secretora, es decir, aparece cuando hay una secreción neta de agua en el lumen. Esto puede presentarse con las toxinas bacterianas (tales como las producidas, por ejemplo, por E. coli y Vibrio cholerae), o con hormonas, tales como el polipéptido intestinal vasoactivo, que es producido por tumores raros de células de los islotes (cólera pancreático). Tanto las diarreas osmóticas como las secretoras son el resultado de anormalidades en el intestino delgado tales que el flujo de agua a través del área ileocecal supera la capacidad de absorción del colon.
En otro aspecto, la diarrea puede ser diarrea exudativa, es decir, resultante del daño directo a la mucosa del intestino delgado o grueso. Este tipo de diarrea puede estar causado por trastornos infecciosos o inflamatorios del intestino. En un aspecto, la diarrea exudativa puede estar asociada con la quimioterapia, el tratamiento de radiación, la inflamación o la lesión traumática tóxica. En otro aspecto, la diarrea exudativa puede estar asociada con una cirugía gastrointestinal o abdominal.
En otro aspecto, la diarrea puede deberse a la aceleración del tránsito intestinal (diarrea del tránsito rápido). Tal afección puede presentarse porque el rápido flujo perjudica la capacidad del intestino de absorber agua.
En un aspecto, la invención proporciona los compuestos y las composiciones para tratar trastornos de secreción/absorción anormal del fluido gástrico conjuntamente con el tratamiento de las causas subyacentes, por ejemplo, diarrea o con otros procedimientos de tratamiento. En un aspecto, pueden administrarse calcimiméticos a un sujeto antes, después o simultáneamente con de la terapia de rehidratación oral. Por ejemplo, la terapia de rehidratación oral puede contener los siguientes componentes: sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, citrato y glucosa. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse a un sujeto antes, después o simultáneamente con un agente antimotilidad, tal como loperamida (Imodium), difenoxilato, o subsalicilato de bismuto (Pepto-Bismol). En otro aspecto, pueden administrarse calcimiméticos con antibióticos (por ejemplo, trimetoprimasulfametoxazol (Bactrim DS), ciprofloxacina (Cipro), norfloxacina (Noroxin), ofloxacina (Floxin), doxiciclina (Vibramycin), eritromicina). En un aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse junto con calcio o poliaminas tales como espermina, espermidina, putrescina y metabolitos de ornitina o aminoácidos tales como L-triptofano, L-fenilalanina. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse junto con sodio y glucosa. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos.
También se dan a conocer procedimientos para modular la secreción y la absorción del líquido intestinal. En un aspecto, la finalidad puede ser aumentar la absorción de líquidos y/o disminuir la secreción de líquidos en un sujeto y por consiguiente los procedimientos de la invención pueden comprender administrar una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
También se dan a conocer procedimientos de modulación de la absorción o la secreción de un fármaco, de un veneno o de un nutriente en el tracto intestinal de un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención proporciona procedimientos de tratamiento de una mala asimilación o una malabsorción de un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según se utiliza en el presente documento, el término "mala asimilación" abarca procedimientos alterados de digestión y de absorción de los alimentos que se presentan en unozde dos modos (1) con los trastornos intraluminales (mala digestión de los alimentos) y (2) con los trastornos intramurales (malabsorción de los alimentos).
Los procedimientos que comprenden administrar una composición farmacéutica de la invención pueden practicarse también para tratar la malnutrición en un sujeto. Por ejemplo, un sujeto puede estar malnutrido si el sujeto tiene un peso muy inferior al normal (el peso para la altura está por debajo del 80% del estándar), un peso muy superior al normal (el peso para la altura por encima del 120% del estándar), si el sujeto perdió no intencionalmente el 10% o más del peso corporal, si tiene una cirugía del tracto gastrointestinal, si experimentó pérdidas de nutrientes (por ejemplo, por diarrea, diálisis, vómitos), si tiene necesidades metabólicas aumentadas (por ejemplo, por el embarazo, la lactancia, la actividad física aumentada, fiebre, lesión), si es un alcohólico o un usuario crónico de fármacos (antibióticos, antidepresivos, diuréticos), si tiene afecciones médicas que interfieren con la ingesta, la absorción, el metabolismo o la utilización de nutrientes, si tiene mala dentición (en particular en los sujetos de edad avanzada), o tiene dolores de boca por herpes, VIH o por la quimioterapia. En otro aspecto, el sujeto puede estar malnutrido por factores de riesgo de la dieta (por ejemplo, pérdida del apetito, ingesta inadecuada de alimentos o nutrientes, falta de variedad de alimentos, dietas de moda, dietas de pérdida de peso, fibra inadecuada, exceso de grasa, sodio, azúcar, exceso de alcohol, come muy pocas frutas, verduras) o por factores de riesgo sociales (por ejemplo, las enfermedades crónicas, la pobreza, poco dinero para comprar alimentos, el estado socioeconómico bajo, la inmovilidad o la incapacidad para adquirir, almacenar o cocinar los alimentos, el aislamiento social, comen solos la mayor parte del tiempo, abusador de drogas, las afecciones que limitan la capacidad del sujeto para comer). Además, los procedimientos pueden practicarse cuando un sujeto tiene acceso limitado a los nutrientes tales como durante la supervivencia después de desastres ambientales, supervivencia en el mar, aislamiento y vida en alta mar o viajes espaciales.
Los productos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a los animales, de preferencia a los mamíferos y, en particular, a los seres humanos, como medicamentos terapéuticos o profilácticos.
Pueden administrarse como están o en una mezcla con uno o más compuestos de fórmula (I) o bien en la forma de una composición farmacéutica que contiene como el compuesto activo una dosis eficaz de al menos un producto de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes y/o aditivos farmacéuticamente comunes.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, enteral o parenteral o por vía tópica a la piel y a las membranas mucosas o por inyección intravenosa o intramuscular.
Los medicamentos pueden por consiguiente administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con gel, gránulos, cápsulas duras y blandas, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas de aerosol.
Los medicamentos pueden sin embargo administrarse de manera eficaz por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o como pesarios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones inyectables o infusiones, microcápsulas o implantes, por vía percutánea, por ejemplo en forma de una pomada, disoluciones, pigmentos o colorantes, por vía transdérmica (parches) o por otros procedimientos, por ejemplo en forma de aerosol o pulverización nasal.
Los medicamentos según la presente invención pueden por consiguiente formularse como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más productos de fórmula (I) como se definió anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de este tipo pueden por consiguiente constituir la forma en la que se utilizan los productos de fórmula (I) como se definió anteriormente en la aplicación terapéutica de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan por medio de procedimientos convencionales, añadiéndose excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes a los compuestos de fórmula (I) y/o a sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estas composiciones pueden ser por consiguiente sólidas o líquidas y pueden tener cualquier forma farmacéutica utilizada comúnmente en la medicina humana, por ejemplo, simples comprimidos o grageas, píldoras, comprimidos, cápsulas duras, gotículas, gránulos, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; se preparan por medio de procedimientos convencionales.
Los excipientes tales como lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, por ejemplo, pueden utilizarse para producir píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas duras de gelatina.
Los vehículos adecuados para las cápsulas duras de gelatina o los supositorios incluyen, por ejemplo, las grasas, las ceras de polioles semisólidas o líquidas y los aceites naturales o modificados, etc. Los vehículos apropiados para la preparación de las disoluciones, por ejemplo disoluciones inyectables, emulsiones o jarabes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, aceites vegetales, etc. Los vehículos adecuados para las microcápsulas o implantes incluyen, por ejemplo, los copolímeros de ácidos glioxílico y láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente desde 0,5% hasta 90% en peso de los productos de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
El principio activo puede incorporarse en los excipientes que se usan normalmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no acuosos, las grasas de origen animal o vegetal, los derivados de la parafina, los glicoles, los diversos agentes humectantes, los dispersantes o emulsivos y los conservantes.
Además de los principios activos y los excipientes, las composiciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, diluyentes, agentes disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsivos, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes y aromatizantes, agentes espesantes, tampones y también disolventes o solubilizantes o agentes retardantes y también sales para modificar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
Pueden también contener dos o más productos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables como se definió anteriormente. Por otra parte, además de al menos uno o más productos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden contener al menos otro u otros principios activos que pueden utilizarse de manera terapéutica o profiláctica.
Las composiciones farmacéuticas de este tipo contienen como compuesto activo una dosis eficaz de al menos un producto de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables así como uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más aditivos convencionales.
La presente invención se extiende por consiguiente a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los medicamentos según se definieron anteriormente como el componente activo.
Al usar los productos de fórmula (I), las dosis pueden variar dentro de amplios límites y serán determinadas por el médico experto, teniendo en consideración factores tales como la edad, el peso y el sexo del paciente. Otros factores a tener en consideración incluyen el compuesto utilizado, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar, si la afección es seria o crónica, y si se está utilizando un tratamiento profiláctico.
Las composiciones farmacéuticas contienen normalmente desde 0,2 hasta 500 mg, de preferencia desde 1 hasta 200 g del compuesto de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el caso de la administración oral, la dosis diaria varía por lo general desde 0,05 hasta 10 mg/kg y de preferencia desde 0,1 hasta 8 mg/kg, en particular desde 0,1 hasta 6 mg/kg. Para un adulto, por ejemplo, podría considerarse una dosis diaria que varía desde 5 hasta 500 mg.
En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria varía aproximadamente desde 0,05 hasta 6 mg/kg y de preferencia desde 0,1 hasta 5 mg/kg.
La dosis diaria puede dividirse en una pluralidad de porciones, por ejemplo 2, 3 ó 4 porciones, en particular si va a administrarse una cantidad grande del componente activo. Puede ser posiblemente necesario administrar las diversas dosis en una manera creciente o decreciente, dependiendo del comportamiento en un caso individual. Estas dosis pueden aplicarse múltiples veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, o cualquier otro régimen considerado adecuado por el médico experto. Aparte de el uso de los productos de fórmula (I) como se definieron anteriormente como medicamentos, también puede concebirse su uso como vehículo o soporte para los compuestos activos para transportar estos compuestos activos específicamente hacia un sitio de acción (Drug targeting, véase Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. y col., Springer Verlag). Los compuestos activos que pueden transportarse son, en particularmente, los utilizados para el tratamiento o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención que contienen los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse por consiguiente, en particular, para el tratamiento o la prevención de las enfermedades que necesitan la administración de productos que son agonistas o antagonistas de los receptores de iones inorgánicos tales como, en particular, los receptores de calcio.
La presente invención se refiere por consiguiente, en particular, al uso de los productos de fórmula (I) según se definió anteriormente y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos ligados al comportamiento fisiológico anormal de los receptores de iones inorgánicos y en particular de los receptores de calcio.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden utilizarse por consiguiente como medicamentos para las aplicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente.
La sección experimental en el presente documento da a continuación ejemplos de la preparación de productos de fórmula (I). Estos ejemplos ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera.
Como se menciona a continuación en el presente documento, los productos de fórmula (I) pueden obtenerse partiendo de los compuestos de fórmula (II). Estos compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse como se describió anteriormente, y como se muestra en los tres procedimientos de síntesis que se describen a continuación:
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A continuación se describirá en el presente documento a modo de ejemplo la preparación de 3,3-difenil-propil)(2-morfolin-4-il-etil)-amina de fórmula (II) por medio de los procedimientos I, II y III:
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Procedimiento I: Alquilación
Preparación de 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-il-etil)amina
Se introducen sucesivamente en un matraz colocado bajo argón 35 g (165,6 mmol) de gem-difenilpropilamina, 700 ml de acetonitrilo, 6,2 g (33,1 mmol) de N-(2-cloroetil)morfolina en forma de clorhidrato, 4,62 ml (33,1 mmol) de trietilamina y 9,16 g (66,24 mmol) de carbonato de potasio y se remata por medio de un condensador. El medio de reacción se calienta bajo reflujo durante 5 días. Se elimina el acetonitrilo en un evaporador rotativo y la mezcla se resuspende con agua y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, a continuación se combinan las fases orgánicas, se lava con una disolución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación, se obtiene una mezcla del producto deseado y gem-difenilpropilamina introducida en gran exceso.
La purificación del producto de reacción bruto por medio de cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (gradiente de elución: heptano al 100%, CH_{2}Cl_{2} al 100% a continuación CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1 hasta 90/10/0,1) da lugar a 7,18 g de la amina secundaria (rendimiento = 67%).
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Procedimiento II: Acoplamiento y reducción de péptidos
Preparación de N-(2-morfolin-4-iletil)-3,3-difenilpropionamida
Se disuelven 25 g (0,11 mmol, 1 eq.) de ácido 3,3-difenil propanoico en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo argón. Se añaden 16,42 g (0,12 mmol, 1,1 eq.) de HOBt y 23,30 g (0,12 mmol, 1,1 eq.) de EDC, HCl. La disolución se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añaden gota a gota 16 ml (0,12 mmol, 1,1 eq.) de 4-(2-aminoetil)morfolina. La disolución se agita durante 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente y el color de la mezcla cambia de amarillo a naranja.
Se añade algo de HCl 0,1 M a la mezcla. La fase orgánica se lava dos veces con HCl 0,1 M, tres veces con una solución saturada de bicarbonato de sodio y una vez con salmuera. A continuación se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El sólido obtenido se recristaliza en 40 ml de AcOEt. Se recuperan 32,43 g de un polvo blanco (rendimiento = 87%).
Preparación de 3,3-(difenilpropil)-(2-morfolin-4-iletil)amina Vía a: Reducción por LiAIH_{4}
Se disuelven 10 g (29,55 mmol, 1 eq.) de N-(2-morfolin-4-iletil)-3,3-difenilpropionamida en una mezcla 4/1 de éter dietílico y THF bajo del argón. Se añaden gota a gota 65 ml (35,45 mmol, 2,2 eq.) de LiAlH_{4} 1 M en THF y la mezcla se calienta bajo reflujo (50ºC) durante 21 horas. Se añaden 4,9 ml de agua, 2,5 ml de NaOH acuoso al 15% y a continuación otros 12,3 del ml de agua a la mezcla de reacción. Tras agitar durante 15 minutos, se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava posteriormente con agua y a continuación salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La mezcla bruta obtenida se filtra sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 9/1/0,1) y se recupera una pasta amorfa (9,6 g, rendimiento = 100%).
Vía b: Reducción por LiAlH_{4}/AlCl_{3}
Se añaden 27,6 g (0,21 mol, 0,5 eq.) de AlCl_{3} por lotes a una disolución de 140 g (0,42 mol, 1,0 eq.) de N-(2-morfolin-4-iletil)-3,3-difenilpropionamida en 3,5 litros de THF (adición ligeramente exotérmica) bajo una atmósfera inerte y a 0ºC en un matraz de 5 litros. Una vez que el medio resulta homogéneo, aún a 0ºC, se añaden 23,6 g (0.62 mol, 1,5 eq.) de LiAlH_{4} en pequeños lotes de modo que la temperatura no exceda los 5ºC (inicialmente una adición exotérmica marcada). La temperatura del medio de reacción se eleva a continuación progresivamente bajo reflujo del THF y se continúa el calentamiento durante 1 hora.
La mezcla se enfría a continuación hasta 0ºC y se añade 1 litro de agua cuidadosamente (inicialmente gota a gota). Es importante observar las diluciones prescritas porque el medio espesa de manera marcada durante esta hidrólisis. La suspensión resultante se filtra, y se aclaran las sales con 2 litros de acetato de etilo. Se colocan todos los filtrados en un reactor de 10 litros y se deja decantar. La fase acuosa se extrae otra vez con 2 litros de acetato de etilo y se recogen las fracciones orgánicas, se lava con 2 litros de una disolución acuosa saturada de NaCl y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido de esta manera se suspende en 1 litro de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad bajo presión reducida para dar lugar a la obtención de 130 g de un aceite amarillo.
La purificación se realiza durante la salificación, de la siguiente manera: se añaden 500 ml (1 mol, 2,5 eq.) de una disolución 2,5 M de ácido clorhídrico al aceite anterior y la mezcla se concentra bajo presión reducida. Se añaden 500 ml de etanol y se concentra nuevamente la mezcla. Este último procedimiento se lleva a cabo 3 veces más y la sal cristaliza durante este tratamiento. La última vez el etanol se concentra hasta una masa total de 480 g (correspondiente a 2 partes de etanol) y la suspensión obtenida se enfría hasta 0ºC, a continuación se filtra y se lava con 150 ml del etanol frío. Tras secar bajo vacío creado por una bomba de paletas, se obtienen 122 g (72%) de diclorhidrato de (3,3-difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina en la forma un sólido cristalino blanco.
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Procedimiento IIa: Acoplamiento y reducción de péptidos
Los análogos de ácidos insaturados 3 pueden sintetizarse según el siguiente esquema de reacción:
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Preparación de ácidos insaturados, 3
Se disuelve 1 eq. de derivado de acetofenona 1 en THF seco en un matraz equipado con un condensador, bajo argón. Se introducen 1,3 eq. de trietilfosfonoacetato y 1,3 eq. de NaH al 60% en aceite por lotes a la disolución. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 horas a 70-80ºC. Se añade 1 eq. de trietilfosfonoacetato y 1 eq. de NaH al 60% en aceite al medio. La mezcla se agita durante 2 horas a 70-80ºC. Se añade agua, a continuación se concentra el THF. La fase acuosa básica se extrae con AcOEt y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtrado y se concentra. El producto bruto obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice dando el éster conjugado 2 en la forma de cristales (rendimiento de aproximadamente 70%).
Se disuelve 1 eq. de 2 en EtOH, se añaden 2 eq. de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla se agita durante 45 minutos a 60ºC. El reactivo se disuelve totalmente mientras está caliente. Se concentra el etanol, el residuo se resuspende en el agua y se añade AcOEt. La fase acuosa se acidificada hasta pH 3, a continuación se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y concentra dando el ácido conjugado 3 de manera cuantitativa.
Preparación de derivados de amida insaturada, 4
Se disuelve 1 eq. de análogo de ácido propanoico 3 en una mezcla de DCM/DMF 9/1 bajo Ar, a continuación se introducen sucesivamente 1,1 eq. de HOBt y 1,1 eq. de EDC, HCl. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añaden 1,1 eq. de aminoetilamina de fórmula (VIII). La mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 0,7 eq. de aminoetilamina de fórmula (VIII) y 0,7 eq. de EDC, HCl. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añade diclorometano, se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 0,1 N, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y a continuación finalmente con salmuera. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice y puede recristalizarse. El rendimiento es de aproximadamente 75%.
Reducción por LiAlH_{4}/AlCl_{3} (síntesis de la amina de fórmula (II)
Se disuelve 1 eq. del análogo de amida insaturada 4 en THF en un matraz de 250 ml colocado en una atmósfera de argón. Tras enfriar la disolución hasta 0ºC, se añaden 0,5 eq. de AlCl_{3} por lotes. Una vez que el medio se vuelve homogéneo, se añaden lentamente 2,5 eq. de LiAlH_{4} en una disolución 1 M en THF. La mezcla se mantiene a 0ºC durante la adición y a continuación se calienta bajo reflujo (60ºC) durante 1 hora y se enfría hasta 0ºC. A continuación se añaden muy lentamente 7 ml de agua a la disolución para evitar una reacción violenta. Se filtran las sales y se aclaran con acetato de etilo. Se recupera el filtrado, se añade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava una vez con agua y a continuación una vez con salmuera, posteriormente se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La pasta obtenida se somete a cromatografía sobre gel de sílice para obtener la amina de fórmula (II) en un rendimiento de aproximadamente 80%.
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Procedimiento III: Oxidación en aldehído y aminación reductora
Preparación de 3,3-difenilpropionaldehído
Se disuelven 4,69 ml (23,55 mmol, 1 eq.) de 3,3-difenilpropanol en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo argón. Se añaden 10,5 g (24,73 mmol, 1,05 eq.) de Peryodinano de Dess Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona) a la mezcla y la disolución se agita durante 1 hora 30 minutos a 0ºC. A continuación se añaden 100 ml del hidróxido de sodio 2 M y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con hidróxido de sodio 2 M (dos veces), con agua (dos veces), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt 5/1). Se recupera un aceite que cristaliza en la forma de un producto blanco (4,76 g, rendimiento = 96%).
Preparación de 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina
Se disuelven 200 mg (0,95 mmol, 1 eq.) de 3,3-difenilpropionaldehído en 2 ml de EtOH y se añaden 187 \mul (1,43 mmol, 1,5 eq.) de 4-(2-aminoetil)morfolina al medio bajo argón. Una vez que han añadido 20 mg (0,09 mmol, 1 eq.) de Pd/C al 10%, la reacción se coloca bajo H_{2}, a presión atmosférica y la mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El catalizador se elimina por filtración sobre Elite®. Se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava posteriormente con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre alúmina (eluyente: heptano/CH_{2}Cl_{2} 1/1) dando 251 mg de la amina (rendimiento = 81%).
A continuación se describe en el presente documento a modo de ejemplo la preparación de 3,3-difenilpropil)(2-tiomorfolin-4-iletil)amina de fórmula (II) por el procedimiento IV:
Procedimiento IV: Alquilación y reducción de la amida
Preparación de N-clorometil-3,3-difenilpropionamida
Se diluyen 1 g (4,73 mmol, 1 eq.) de 3,3-difenilpropilamina y 732 \mul (5,21 mmol, 1,1 eq.) de trietilamina en 30 ml de DCM a 0ºC bajo argón. Se añaden gota a gota 300 \mul (3,77 mmol, 0,8 eq.) de cloruro de cloroacetilo. Se forman humos blancos que se disipan gradualmente. La mezcla se agita durante 45 minutos a 0ºC, la disolución se vuelve roja. Se añade una disolución de HCl diluida, a continuación se extrae la fase acuosa con DCM. La fase orgánica se lava una vez con agua y a continuación una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto se obtiene en la forma de aceite (m = 1,36 g, rendimiento = 100%).
Preparación de N-(3,3-difenilpropil)-2-tiomorfolin-4-ilacetamida
Se introducen 700 mg (2,43 mmol, 1 eq.) de N-clorometil-3,3-difenilpropionamida, 508 \mul (2,92 mmol, 1,2 eq.) de diisopropiletilamina, 245 \mul (2,43 mmol, 1 eq.) de tiomorfolina y 5 ml de DMF en un tubo sellado. La mezcla se calienta durante 8 minutos por microondas a 180ºC. Se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El sólido obtenido se recristaliza en éter dietílico (m = 769 mg, rendimiento = 89%).
Preparación de (3,3-difenilpropil)(2-tiomorfolin-4-iletil)amina de fórmula (II)
Obtenida a partir de N-(3,3-difenil-propil)-2-tiomorfolin-4-il-acetamida por el Procedimiento II descrito anteriormente, vía b (AlCl_{3}+LiAlH_{4}).
Los productos de fórmula (IV) pueden prepararse por uno de los siguientes procedimientos.
I: Vía 1) - por modificación de anilinas
a) por esterificación partiendo de un ácido
19
Preparación de metiléster del ácido 5-amino-2-clorobenzoico, R_{1}A=H, R_{2}A=Cl:
Se disuelve ácido 5-amino-2-clorobenzoico (87 mg, 0,5 mmol) en 5 ml de MeOH y 0,1 ml de H_{2}SO_{4} concentrado en un matraz de 10 ml. La disolución se calienta bajo reflujo durante 16 horas. Se evapora el disolvente y el residuo se resuspende en diclorometano. Se añade agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto se obtiene en forma sólida (m = 89 g, rendimiento = 94%).
metiléster del ácido 5-amino-2-clorobenzoico
EM: 185,9^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: 0,26 (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 4/1).
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metiléster del ácido 3-amino-4-metoxi benzoico
EM: 181,9^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: 0,58 (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 4/1).
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metiléster del ácido 3-amino-4-clorobenzoico
EM: 185,9^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: 0,31 (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 4/1).
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b) por oxidación de un grupo tiometilo:
Preparación de 3-metanosulfonilfenilamina 
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Se disuelven 150 mg (1,22 mmol, 1 eq.) de (3-metilmercapto)anilina en 3 ml de cloroformo. Se añaden 420 mg (2,43 mmol, 2 eq.) de ácido meta-cloroperbenzoico a esta disolución. La mezcla se agita durante 1 hora 30 minutos a 0ºC. Se añade una disolución saturada de NaHCO3 y la fase acuosa se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt 8/1 hasta 6/1) dando 30 mg del producto (rendimiento = 14%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 3,02 (s, 3H, CH_{3}), 3,73-4,22 (m, 2H, NH_{2}), 6,89 (d, 1H, H aromático), 7,18-7,23(m, 3H, H aromático)
EM: 172.09^{+} (M+H)^{+}, 213.13^{+} (M+H+CH_{3}CN)^{+}
CCF: Fr = 0,31 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\newpage
c) por alquilación de un tiol:
Preparación de 3-etilsulfanilfenilamina, 5 y de 3-isopropilsulfanilfenilamina, 6 
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Se disuelve 300 mg (2,40 mmol, 1 eq.) de 3-amiotiofenol en 3 ml de DMF. A continuación se aádem 96 mg (2,40 mmol, 1 eq.) de NaH al 60% en aceite, a 0ºC, se añaden 192 \mul (2,40 mmoles, 1 eq.) de yodoetano para 5 y 239 \mul (2,40 mmol, 1 eq.) de 2-yodopropano para 6.
La disolución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y se añade agua. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt 6/1 y 4/1) (5: m = 220 mg, rendimiento = 60%, 6: m = 140 mg, rendimiento = 35%).
3-etilsulfanil-fenilamina, 5:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,33 (t, 3H, CH_{3}), 2,94 (q, 2H, CH_{2}), 3,50-3,75 (m, 2H, NH_{2}), 6,52 (d, 1H, H aromático), 6,68 (s, 1H, H aromático), 6,75 (d, 1H, H aromático), 7,09 (t, 1H, H aromático).
CCF: Fr = 0,15 (eluyente: heptano/AcOEt 4/1).
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3-Isopropilsulfanil-fenilamina, 6:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,32 (d, 6H, CH_{3}), 3,38 (sept., 1H, CH), 3,56-3,72 (m, 2H, NH_{2}), 6,56 (d, 1H, H aromático), 6,76 (s, 1H, H aromático), 6,82 (d, 1H, H aromático), 7,10 (t, 1H, H aromático).
CCF: Fr = 0,19 (eluyente: heptano/AcOEt 4/1).
II: Vía 2) - partiendo de nitro-bencenos sustituidos
Preparación 1: Síntesis de 4-cloro-3-metilsulfanil-fenilamina, 9:
22
a): Preparación de 1-cloro-4-nitro-2-tiocianatobenceno, 7:
Se disuelven 500 mg (2,90 mmol, 1 eq.) de 2-cloro-5-nitrofenilamina en 5 ml de HCl 6 N. Una vez obtenida una pasta homogénea, la mezcla se enfría hasta 0ºC, y se añade una disolución de 224 mg (3,24 mmol, 1,12 eq.) de nitrito de sodio en 0,5 ml de agua helada en 15 minutos. La temperatura se mantiene entre 0ºC y -3ºC durante la adición. Después de la adición, la mezcla se agita durante otros 30 minutos. A continuación, esta mezcla se añade a una disolución que contiene 0,4 g (4,12 mmol, 1,42 eq.) de KSCN y 0,35 g (2,88 mmol, 1 eq.) de CuSCN en 1 ml de agua. La adición toma 20 minutos a 25ºC. La disolución amarilla se convierte en rojo fumante y se forma un precipitado. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se lava con diclorometano (6 x 3 ml). Se recupera la fase orgánica y se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO_{2}, se filtra y a continuación se concentra. El producto bruto obtenido se recristaliza en EtOH absoluto (m = 446 mg, rendimiento = 72%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 7,69 (d, 1H, H aromático), 8,23 (d, 1H, H aromático), 8,61 (s, 1H, H aromático).
CCF: Fr: 0,26 (eluyente: DCM/AcOEt 1/1)
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b) Preparación de 1-cloro-2-metilsulfanil-4-nitrobenceno, 8:
Se disuelven 324 mg (1,51 mmol, 1 eq.) de 7 en 15 ml de MeOH, y se añaden 170 mg (3,02 mmol, 2 eq.) de carbonato de potasio. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 20 minutos, a continuación se enfría hasta temperatura ambiente. Se añaden 151 \mul (2,42 mmol, 1,6 eq.) de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, posteriormente se añaden 47 \mul (0,75 mmol, 0,5 eq.) de yoduro de metilo. La disolución se agita durante una noche a temperatura ambiente. Una vez que se ha añadido el agua, la materia insoluble formada se filtra y a continuación se lava con agua. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM 10/1) (m = 215 mg, rendimiento = 70%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,60 (s, 3H, SCH_{3}), 7,52 (d, 1H, H aromático), 7,95 (d, 1H, H aromático), 8,01 (s, 1H, H aromático).
CCF: Fr: 0,43 (eluyente: DCM/heptano 1/1)
Preparación de 4-cloro-3-metilsulfanilfenilamina, 9:
Se disuelven 204 mg (1 mmol, 1 eq.) de 8 en 2 ml de TFA. La disolución se enfría hasta 0ºC y se añaden progresivamente 123 mg (3,41 mmol, 3,4 eq.) de polvo de cinc. Se retira el baño de hielo y se sigue agitando durante 30 minutos. La mezcla se alcaliniza añadiendo una disolución acuosa a 0ºC. La disolución acuosa se extrae con DCM y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM 1/1) (m = 150 mg, rendimiento = 85%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,45 (s, 3H, SCH_{3}), 3,60-3,80 (m, 2H, NH_{2}), 6,42 (d, 1H, H aromático), 6,49 (s, 1H, H aromático), 7,11 (d, 1H, H aromático).
EM: 174,10^{+} (M+H)^{+}, 215,13^{+} (M+H+CH_{3}CN)^{+}
CCF: Fr = 0,21 (eluyente: DCM/heptano 2/1).
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Preparación 2: Preparación de 3-oxazol-5-ilfenilamina y de 4-cloro-3-oxazol-5-il-fenilamina para la síntesis de los derivados oxazol:
23 
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Preparación de 5-(3-nitrofenil)oxazol
Se introducen 2,04 g (13,5 mmol, 1 eq.) de 3-nitrobenzaldehído, 2,90 g (14,85 mmol, 1,1 eq.) de isocianuro de tosilmetilo, 200 ml de MeOH y 200 ml de DME en un matraz de 1 litro. Se añaden 25 g de resina Amberlyst A26 OH- y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. El medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, a continuación se elimina la resina por filtración sobre un frito y se aclara con metanol. Tras concentrar hasta sequedad, se obtienen 2,56 g (rendimiento = 100%) de 5-(3-nitrofenil)oxazol. El producto se utiliza sin posterior purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 7,54 (s, 1H, H aromático), 7,65 (t, 1H, H aromático), 8,00 (d, 1H, H aromático), 8,03 (s, 1H, H_{oxazol}), 8,22 (d, 1H, H aromático), 8,53 (s, 1H, H_{oxazol}).
EM: 191^{+} (M+H)^{+}
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El producto 5-(2-cloro-5-nitrofenil)oxazol se preparó por medio del procedimiento descrito anteriormente.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 7,69 (d, 1H, H aromático), 7,95 (s, 1H, H aromático), 8,08 (s, 1H, H aromático), 8,15 (d, 1H, H aromático), 8,74 (s, 1H, H aromático).
EM: 225,19^{+} (M+H)^{+}, 266,25^{+} (M+H+CH_{3}CN)^{+}
CCF: Fr = 0,18 (eluyente: heptano/AcOEt 4/1).
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Preparación de 3-oxazol-5-ilfenilamina
Se introduce 1 g (5,26 mmol, 1 eq.) de 5-(3-nitrofenil)oxazol y 10 ml de TFA en un matraz de 1 litro. Se añade cuidadosamente 1 g de cinc en una pluralidad de lotes. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se vierte sobre hielo. Se añade lentamente hidróxido de sodio hasta que el medio llega a ser básico, y se extrae el medio con éter dietílico. La fase orgánica se lava con una disolución de HCl 1 M y se extraen las impurezas con éter dietílico. La fase acuosa se alcaliniza nuevamente con hidróxido de sodio y el producto se extrae con éter dietílico. Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. Tras concentrar hasta sequedad, se obtienen 700 mg (rendimiento = 83%) de anilina 3-oxazol-5-il-fenilamina, en la forma de un sólido beige. El producto se utiliza sin posterior purificación.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 6,74 (d, 1H, H aromático), 7,05 (d, 1H, H aromático), 7,09 (s, 1H, H aromático), 7,18 (t, 1H, H aromático), 7,41 (s, IH, H_{oxazol}), 8,22 (s, 1H, H_{oxazol}).
EM: 161^{+} (M+H)^{+}
La 4-cloro-3-oxazol-5-ilfenilamina se preparó por medio de procedimiento descrito anteriormente.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 6,73 (d, 1H, H aromático), 7,17-7,26 (m, 2H, H aromático), 7,72 (s, 1H, H aromático), 8,29 (s, 1H, H aromático).
EM: 195,14^{+} (M+H)^{+}, 236,18^{+} (M+H+CH_{3}CN)^{+}
CCF: Fr = 0,32 (eluyente: heptano AcOEt 1/1).
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Preparación 3: Síntesis de 4-cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamina (isómero 1) y de 4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenilamina (isómero 2), para la síntesis de los derivados metiltetrazol:
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Preparación de 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-2H-tetrazol 10:
Se disolvieron 137 mg (0,750 mmol, 1 eq.) de 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo en 8 ml de tolueno, y se añadieron 411 \mul (1,5 mmol, 2 eq.) de azida de tributil estaño a la mezcla de reacción. A continuación se calentó la mezcla bajo reflujo del tolueno durante una noche. Como la reacción es incompleta, se añaden nuevamente 205 \mul (0,75 mmol, 1 eq.) de azida y la mezcla se agita bajo reflujo durante otras 5 horas. A continuación se concentra la mezcla y se añaden 10 ml de HCl 2 N en Et_{2}O, el precipitado formado se filtra y se lava con pentano y éter dietílico. Se obtienen 216 mg del producto 10 (rendimiento = 64%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 7,94 (d, 1H, H aromático), 8,43 (d, 1H, H aromático), 8,78 (s, 1H, H aromático)
EM: 224,12^{-} (M-H)^{-}
CCF: Fr = 0,28 (eluyente: DCM/MeOH 9/1)
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Preparación de 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-2-metiltetrazol 11 y de 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-1-metiltetrazol 12:
Se disuelven 100 mg (0,382 mmol, 1 eq.) de 5-(2-cloro-5-nitrofenil)-2H-tetrazol 10 en 0,7 ml de CH_{3}CN y 0,2 ml de DMF. Se añaden 29 \mul (0,573 mmol, 1,5 eq.) de CH_{3}I y 63 mg (0,458 mmol, 1,2 eq.) de K_{2}CO_{3}. La mezcla de calienta bajo reflujo durante 1 hora. Se neutraliza la mezcla a temperatura ambiente con agua y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas recogidas se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt gradiente 10/1 hasta 1/1) dando 150 mg de isómero 11 y 66 mg de isómero 12 (rendimiento total = 76%).
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5-(2-cloro-5-nitrofenil)-2-metiltetrazol (isómero 1), 11:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 4,51 (s, 3H, CH_{3}), 7,75 (d, 1H, H aromático), 8,28 (d, 1H, H aromático), 8,90 (s, 1H, H aromático).
CCF: Fr = 0,55 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
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5-(2-cloro-5-nitrofenil)-1-metiltetrazol (isómero 2), 12:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 4,07 (s, 3H, CH_{3}), 7,83 (d, 1H, H aromático), 8,38-8,49 (m, 2H, H aromático).
CCF: Fr = 0,35 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
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Los productos 13 y 14 se obtuvieron por reducción de los productos 11 y 12 con cinc, en TFA (el mismo procedimiento que para la síntesis de 4-cloro-3-metilsulfanil-fenilamina, 9 a partir de 1-cloro-2-metilsulfanil-4-nitrobenceno, 8).
4-cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamina (isómero 1), 13:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 3,20-4,00 (m, 2H, NH_{2}), 4,44 (s, 3H, CH_{3}), 6,72 (d, 1H, H aromático), 7,24-7,32 (m, 2H, H aromático).
CCF: Fr = 0,29 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
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4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenilamina (isómero 2), 14:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 3,30-3,90 (m, 2H, NH_{2}), 4,01 (s, 3H, CH_{3}), 6,79 (s, 1H, H aromático), 6,85 (d, 1H, H aromático), 7,30 (d, 1H, H aromático).
CCF: Fr = 0,16 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
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Los productos de los Ejemplos 70 y 71 se obtienen a partir de los productos 13 y 14 utilizando el procedimiento "B" dado a continuación.
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Como se mencionó anteriormente en los Ejemplos, los productos de fórmula (I) pueden obtenerse de 5 modos diferentes (denominados a continuación en el presente documento Procedimientos A), B), C), D) y E)):
Procedimiento A). Por acción de un isocianato de fórmula (A) sobre una amina de fórmula (II).
Procedimiento B). Por acción de trifosgeno en un producto de fórmula (IV) y adición de una amina de fórmula (II).
Procedimiento C). Por acción de trifosgeno en una amina de fórmula (II) y adición de un producto de fórmula (IV).
Procedimiento D). Por acción del carbonil diimidazol (CDI) sobre un producto de fórmula (IV) y adición de una amina de fórmula (II).
Procedimiento E). Por acción de difenilfosforilazida (DPPA) sobre un producto de fórmula (A') y adición de una amina de fórmula (II).
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Los procedimientos se describen a modo de ejemplo con 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-il-etil)amina como la amina de fórmula (II):
Procedimiento A). Por acción de un isocianato sobre 3,3-difenilpropil-(2-morfolin-4-il-etil)amina u otra amina secundaria.
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Se disuelve 1 eq. de 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-il-etil)amina de fórmula (II) en diclorometano bajo una atmósfera de argón en un matraz de 50 ml. A continuación se añaden 1,2 eq. de isocianato de fórmula (A). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación se resuspende en agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice para obtener la urea deseada con un rendimiento de aproximadamente 80%.
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Procedimiento B). Por acción de trifosgeno sobre un producto de fórmula (IV) y adición de 3,3-difenilpropil(2-morfolin-4-il-etil)amina u otra amina secundaria de fórmula (II).
Se introducen sucesivamente 0,6 eq. de trifosgeno, 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, 1 eq. del producto de fórmula (IV) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 1,2 eq. de diisopropiletilamina en un matraz colocado bajo argón. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añaden 1,5 eq. de 3,3-difenilpropil(2-morfolin-4-il-etil)amina disueltos en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se mantiene la agitación durante una noche. El medio de reacción se neutraliza por medio de una disolución saturada de NaHCO_{3} y diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, a continuación se lava con una disolución saturada de NaCl. Tras secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad, el producto de reacción bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, dando lugar a la urea deseada de fórmula (II) en rendimientos de desde 44 hasta 90%.
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Procedimiento C). Por acción de trifosgeno sobre 3,3-difenilpropil(2-morfolin-4-iletil)-amina (u otra amina secundaria de fórmula (II) y adición del producto de fórmula (IV)).
Se introduce el trifosgeno (0,55 eq.) en disolución en diclorometano en un matraz de 10 ml bajo atmósfera de argón. Se introducen 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil) amina (1 eq.) y DIEA (1,2 eq.) en disolución en diclorometano en un segundo matraz de 10 ml. La mezcla de amina secundaria + DIEA se añade a la disolución de trifosgeno a 0ºC. La agitación se mantiene durante 1 hora a 0ºC y a continuación 1 hora a temperatura ambiente. El cloruro de carbamoílo formado de esa manera se añade a una mezcla (de fórmula IV) RNH_{2} (1,1 eq.) + DIEA (1,4 eq.) en diclorometano en 0ºC. La agitación se mantiene durante 1 hora a 0ºC y a continuación 20 horas a temperatura ambiente. La formación de urea se controla por CCF.
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Una vez finalizada la reacción, la fase acuosa se extrae con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, a continuación se seca sobre MgSO_{4} y finalmente se evapora.
El producto bruto obtenido de esa manera se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice o sobre una placa de preparación con un eluyente CH_{2}Cl_{2}/AcOEt o heptano/AcOEt, dependiendo del producto obtenido.
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Procedimiento D). Por acción de CDI sobre un producto de fórmula (IV) y adición de 3,3-difenilpropil-(2-morfolin-4-iletil)amina u otra amina secundaria de fórmula (II).
Se disuelven 1,5 eq. de carbonil diimidazol en CH_{2}Cl_{2}, a continuación se añade gota a gota bajo argón 1 eq. del producto de fórmula (IV), disuelto en CH_{2}Cl_{2}. Aparece un precipitado blanco. La suspensión se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añaden 1,2 eq. de 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina u otra amina secundaria de fórmula (II) en disolución en CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción. La disolución, que se vuelve transparente nuevamente, se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añade una disolución de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice.
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Procedimiento E). Por acción de difenilfosforilazida (DPPA) sobre un ácido carboxílico de fórmula (A') para formar un isocianato de fórmula (A) y adición de 3,3-difenilpropil-(2-morfolin-4-iletil)amina u otra amina secundaria de fórmula (II).
Se disuelve 1 eq. del ácido carboxílico de fórmula (A') en tolueno. Se añaden 1,1 eq. de trietilamina. Tras controlar la alcalinidad del medio, se añaden 1,05 eq. de difenilfosforilazida (DPPA) al medio. La mezcla se calienta hasta 80ºC durante 2 horas y a continuación se añaden 1,2 eq. de (3,3-difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina y otra amina secundaria de fórmula (II). El calentamiento se mantiene durante 1 hora. A continuación se deja que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente y la agitación se mantiene durante una noche. Se añade una disolución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Los productos se purifican sobre una columna de alúmina, y los rendimientos son de aproximadamente 40%.
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A continuación se describirán ejemplos prácticos no limitantes de la invención.
Ejemplo 1 Metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
26
Se disuelven 0,36 g (1,11 mmol, 1 eq.) de 3,3-(difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina en 27 ml de diclorometano bajo una atmósfera de argón en un matraz de 50 ml. A continuación se añaden 0,232 g (1,31 mmol, 1,2 eq.) de 3-(metoxicarbonil)fenilisocianato. Se agita la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, a continuación se resuspende en agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt 4/1) para obtener el producto esperado en forma de cristales blancos (0,46 g, rendimiento = 83%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "A".
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,73 (sl, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,39 (sl, 2H, CH_{2}), 3,72 (sl, 4H, CH_{2}), 3,93 (s, 3H, CH_{3}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,15-7,34 (m, 10H, H aromático), 7,47 (t, 1H, H aromático), 7,69 (d, 1H, H aromático), 7,80 (d, 1H, H aromático), 7,93 (s, 1H, H aromático), 9,19-9,63 (sl, 1H, NH).
EM: 501,7^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,15 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 2 3,4-clorofenil-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
27
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3xCH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,39 (m, 2H, CH_{2}), 3,77 (m, 4H, 2xCH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 7,13-7,37 (m, 14H, H aromático), 9,15 (sa, 1H, NH).
EM: 478^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 3 3-(3-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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28 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,63 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2xCH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 6,98 (d, 1H, H aromático), 7,15-7,36 (m, 12H, H aromático), 7,47 (s, 1H, H aromático), 9,22 (sa, 1H, NH).
EM: 478^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 4 3-(2-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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29 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,45 (c, 2H, CH_{2}), 2,56 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,34 (t, 2H, CH_{2}), 3,50 (m, 2H, CH_{2}), 3,69 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 6,99 (t, 1H, H aromático), 7,13-7,40 (m, 12H, H aromático), 8,10 (d, 1H, H aromático).
EM: 478^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 5 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-(2-morfolin-4-il)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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30 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,67 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 6,95 (d, 1H, H aromático), 7,15-7,24 (m, 2H, H aromático), 7,25-7,37 (m, 9H, H aromático), 7,59 (d, 1H, H aromático), 9,63 (sa, 1H, NH).
EM: 530^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 6 3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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31 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,39 (c, 2H, CH_{2}), 2,67 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,31 (t, 2H, CH_{2}), 3,43 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,15-7,37 (m, 12H, H aromático), 7,58 (s, 1H, H aromático), 9,34 (sa, 1H, NH).
EM: 512^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 7 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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32 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,63 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,79 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,90 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (t, 1H, CH), 6,75 (dd, 1H, H aromático), 6,80 (d, 1H, H aromático), 7,13-7,23 (m, 3H, H aromático), 7,25-7,34 (m, 8H, H aromático), 8,95 (sa, 1H, NH).
EM: 504^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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33 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,81 (m, 7H, 2x CH_{2}, OCH_{3}), 3,98 (t, 1H, CH), 6,58 (dd, 1H, H aromático), 6,89 (d, 1H, H aromático), 7,11 (s, 1H, H aromático), 7,15-7,35 (m, 11H, H aromático), 9,05 (sa, 1 H, NH).
EM: 474^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 9 Etiléster del ácido 4-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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34 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,40 (t, 3H, CH_{3}), 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,64 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,81 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 4,37 (c, 2H, CH_{2}), 7,16-7,25 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,36 (m, 8H, H aromático), 7,45 (d, 2H, H aromático), 7,98 (d, 2H, H aromático), 9,45 (sa, 1H, NH).
EM: 516^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-trifluorometoxifenil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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35 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,38 (m, 2H, CH_{2}), 3,77 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 7,15 (d, 2H, H aromático), 7,17-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,25-7,35 (m, 8H, H aromático), 7,39 (d, 2H, H aromático), 9,26 (sa, 1H, NH).
EM: 528^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11 3-(3-Bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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36 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,36 (m, 2H, CH_{2}), 3,78 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,10-7,17 (m, 2H, H aromático), 7,17-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,35 (m, 9H, H aromático), 7,62 (s, 1H, H aromático), 9,20 (sa, 1H, NH).
EM: 523^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 12 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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37 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (t, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,10-7,35 (m, 11H, H aromático), 7,40 (t, 1H, H aromático), 7,62 (d, 2H, H aromático).
EM: 512^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 13 3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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38 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 7,90 (s, 2H, H aromático), 7,50 (s, 1H, H aromático), 7,00-7,35 (m, 10H, H aromático), 3,99 (t, 1H, CH), 3,80 (t, 4H, 2x CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3x CH_{2}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}).
EM: 580^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 14 3-(4-bromo-6-trifluorometil-fenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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39 
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EM: 590,3^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,27 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\newpage
Ejemplo 15 3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
40
EM: 524,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,38 (eluyente: DCM/AcOEt 2/1).
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Ejemplo 16 Metiléster del ácido 4-metoxi-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
41
Se introducen 33 mg (0,11 mmol, 0,6 eq.) de trifosgeno y 200 \mul de CH_{2}Cl_{2} sucesivamente en un matraz colocado bajo argón. A la mezcla se le añade una disolución de 34 mg (0,19 mmol, 1 eq.) de metiléster del ácido 3-amino-4-metoxibenzoico y 29,5 \mul (0,334 mmol, 1,8 eq.) de diisopropiletilamina, en 200 \mul de CH_{2}Cl_{2}. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añaden 133 eq. (0,41 mmol, 2,2 eq.) de amina secundaria disuelta en 400 ml de CH_{2}Cl_{2} y se mantiene la agitación durante una noche. Se neutraliza el medio de reacción por medio de una disolución saturada de NaHCO_{3} y diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, a continuación se lava con una disolución saturada de NaCl. Tras secar sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra hasta sequedad y el producto de reacción bruto se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt 4/1 hasta 1/1) dando la urea deseada en un rendimiento del 90%.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "B".
EM: 532,1^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,18 (eluyente: DCM/AcOEt 2/1).
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Ejemplo 17 Metiléster del ácido 4-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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42 
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EM: 536,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,15 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 18 Metiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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43 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,53-2,79 (m, 6H, CH_{2}), 3,24-3,46 (m, 4H, CH_{2}), 3,67-3,90 (m, 4H, CH_{2}), 3,94 (s, 3H, CH_{3}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,16-7,40 (m, 11 H, H aromático), 7,59-7,69 (m, 1H, H aromático), 7,84 (s, 1H, H aromático), 9,30-9,90 (m, 1H, NH).
EM: 536,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,21 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 19 3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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44 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (t, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,10-7,50 (m, 12H, H aromático), 7,53 (d, 1H, H aromático), 7,78 (s, 1H, H aromático).
EM: 469,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,21 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 20 3-(4-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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EM: 469,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,21 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 21 Tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
46
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,51 (s, 9H, CH_{3}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, CH_{2}), 3,31 (t, 2H, CH_{2}), 3,36 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (sl, 4H, CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,16-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,32 (m, 8H, H aromático), 7,37 (t, 1H, H aromático), 7,66 (d, 1H, H aromático), 7,77 (s, 1H, H aromático), 7,86 (d, 1H, H aromático), 9,40-9,53 (sl, 1H, NH).
EM: 544,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,16 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 3-(2-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
47
EM: 469,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,24 (eluyente: DCM/AcOEt 2/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 3-(3-acetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 486,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,10 (eluyente: DCM/AcOEt 2/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,41 (c, 2H, CH_{2}), 2,49 (s, 3H, CH_{3}), 2,57 (sa, 6H, CH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 3,77 (sa, 4H, CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 6,93 (d, 1H, H aromático), 7,13 (d, 1H, H aromático), 7,16-7,24 (m, 3H, H aromático), 7,27-7,33 (m, 8H, H aromático), 7,40 (s, 1H, H aromático), 8,92-9,15 (sa, 1H, NH).
EM: 490^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,39 (eluyente: DCM/AcOEt 1/1).
\newpage
Ejemplo 25 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometoxifenil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 528,20^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,31 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-etilsulfonil-6-metoxifenil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 566,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,07 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\newpage
Ejemplos 27 a 30
El procedimiento "B" se usó para preparar los productos que se muestran en la siguiente tabla
52
Producto del ejemplo 30:
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), ppm 1,24 (t, 3H, CH_{3}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,63 (m, 6H, CH_{2}), 3,02 (c, 2H, COCH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (m, 4H, CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,16-7,24 (m, 2H, H aromático), 7,25-7,35 (m, 8H, H aromático), 7,39 (t, 1H, H aromático), 7,61 (d, 1H, H aromático), 7,74 (d, 1H, H aromático), 7,92 (s, 1H, H aromático), 9,43 (sa, 1H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 31 a 35
El procedimiento "B" se usó para preparar los productos que se muestran en la siguiente tabla:
54
(Continuación)
55
Producto del ejemplo 35.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,50 (s, 3H, SCH_{3}), 2,54-2,68 (m, 6H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,34-3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,73-3,82 (m, 4H, CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,00 (d, 2H, H aromático), 7,16-7,35 (m, 10H, H aromático), 7,43 (s, 1H, H aromático), 8,95-9,40 (m, 1 H, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
56
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,38 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3xCH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,38 (sa, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2xCH_{2}), 3,95 (t, 1H, CH), 7,00 (s, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 10H, H aromático), 9,30 (sa, 1H, NH).
EM: 512,0^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-vodofenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
57
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,37 (m, 2H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, NCH_{2}), 3,78 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 7,00 (t, 1H, H aromático), 7,16-7,24 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,40 (m, 10H, H aromático), 7,77 (s, 1H, H aromático), 9,14 (sa, 1H, NH).
EM: 570,0^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
58
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,64 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,79 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,17-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,35 (m, 8H, H aromático), 7,40 (d, 1H, H aromático), 7,64 (m, 2H, H aromático), 9,58 (sa, 1H, H11).
EM: 546^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,35 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 3-(3-dimetilaminofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
59
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,00 (d, 6H, 2x NCH_{3}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,70 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,15-7,35 (m, 14H, H aromático).
EM: 487,0^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40 Clorhidrato de tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (del producto descrito en el ejemplo 21)
60
Se disuelven 217 mg (0,41 mmol, 1 eq.) del producto obtenido en el ejemplo 21 en 3 ml de diclorometano. Se añaden 310 \mul (0,41 mmol, 1 eq.) de HCl 2N en éter dietílico. La mezcla se agita durante 10 segundos y a continuación se concentra hasta sequedad. Se resuspende el residuo en la mínima cantidad de diclorometano (2 ml) a continuación se añaden 3 ml de éter dietílico para precipitar el producto. La materia insoluble se filtra a continuación con éter dietílico (m = 224 mg, rendimiento = 96%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "F".
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,61 (s, 9H, CH_{3}), 2,07-2,21 (m, 2H, CH_{2}), 2,36-2,54 (m, 2H, CH_{2}), 2,79-3,02 (m, 2H, CH_{2}), 3,05-3,28 (m, 2H, CH_{2}), 3,31-3,60 (m, 2H, CH_{2}), 3,80-4,07 (m, 5H, CH_{2}+CH), 4,12-4,28 (m, 2H, CH_{2}), 6,78-6,96 (m, 1H, H aromático), 7,17-7,38 (m, 10H, H aromático), 7,55-7,63 (m, 1H, H aromático), 7,67 (d, 1H, H aromático), 7,80-7,90 (m, 1H, H aromático).
EM: 544,21^{+} (M+H-HCl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Clorhidrato del producto del ejemplo 24
Se usó el Procedimiento "F", pero usando 3 eq. de HCl en lugar de 1 eq., para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): ppm 2,33 (c, 2H, CH_{2}), 2,43 (s, 3H, S CH_{3}), 2,96-3,13 (m, 2H, CH_{2}), 3,15-3,30 (m, 4H, CH_{2}), 3,34-3,50 (m, 2H, CH_{2}), 3,64-3,82 (m, 4H, CH_{2}), 3,87-3,98 (m, 2H, CH_{2}), 4,00 (t, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, H aromático), 7,12-7,21 (m, 3H, H aromático), 7,23-7,40 (m, 9H, H aromático), 7,47 (s, 1H, H aromático), 8,38 (sa, 1H, NH), 10,95-11,13 (m, 1H, NH+Cl-).
EM: 490^{+} (M+H-HCl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Clorhidrato del producto del ejemplo 30
Se usó el Procedimiento "F", pero usando 3 eq. de HCl en lugar de 1 eq., para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 1,20 (t, 3H, CH_{3}), 2,45-2,55 (m, 2H, CH_{2}), 3,06 (c, 2H, CO CH_{2}, 3,10-3,20 (m, 2H, CH_{2}), 3,25-3,35 (m, 2H, CH_{2}), 3,38-3,48 (m, 2H, CH_{2}), 3,55-3,65 (m, 2H, CH_{2}), 3,66-3,82 (m, 4H, CH_{2}), 4,00-4,12 (m, 3H, CH+CH_{2}), 7,20 (t, 2H, H aromático), 7,26-7,40 (m, 8H, H aromático), 7,44 (t, 1H, H aromático), 7,63 (d, 1H, H aromático), 7,72 (d, 1H, H aromático), 8,00 (s, 1H, H aromático).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Clorhidrato de 3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (producto descrito en el ejemplo 38)
Se usó el Procedimiento "F", pero usando 3 eq. de HCl en lugar de 1 eq., para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
63
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 2,48 (c, 2H, CH_{2}), 3,05-3,22 (c, 2H, CH_{2}), 3,24-3,32 (m, 2H, CH_{2}), 3,44 (t, 2H, CH_{2}), 3,51-3,65 (m, 2H, CH_{2}), 3,70 (t, 2H, CH_{2}), 3,71-3,83 (m, 2H, CH_{2}), 3,98-4,15 (m, 3H, CH+ CH_{2}), 7,19 (t, 2H, H aromático), 7,24-7,38 (m, 8H, H aromático), 7,51 (d, 1H, H aromático), 7,64 (d, 1H, H aromático), 7,87 (s, 1H, H aromático).
EM: 546,03^{+} (M+H-HCl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfinilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Partiendo del producto del Ejemplo 24, se preparó el sulfóxido correspondiente: 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfinilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea, usando el siguiente esquema de reacción:
64
Se disuelven 50 mg (0,102 mmol, 1 eq.) del producto obtenido en el Ejemplo 24 en caliente en 0,6 ml de metanol, a continuación se enfría la disolución hasta 0ºC. Se añaden 33 mg (0,153 mmol, 1,5 eq.) de NalO_{4} disueltos en 0,3 ml de H_{2}O. Se agita la suspensión durante 6 horas desde 0ºC hasta temperatura ambiente, a continuación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se resuspende la suspensión en agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) (m = 49 mg, rendimiento = 94%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "G".
EM: 506,3^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,38 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 45-46
Procediendo de la manera descrita en el siguiente esquema, se prepara ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (Ejemplo 45) a partir de metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 1) y se obtiene ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureido]benzoico (Ejemplo 46) a partir de metiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 18):
65
Ejemplo 45 Ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Se disuelven 60 mg (0,12 mmol, 1 eq.) de metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 1) en 2 ml de metanol en un matraz de 10 ml equipado con un condensador. Se añaden 240 \mul de hidróxido de sodio 1 N (0,24 mmol, 2 eq.) a la mezcla y se calienta la mezcla bajo reflujo durante 2 horas 30 minutos. Se evapora el metanol y se añade agua. Esta disolución acuosa se acidifica con HCl 1 N hasta pH = 6, a continuación se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se obtienen 53 mg de un sólido blanco (rendimiento = 92%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "H".
66
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 2,44 (c, 2H, CH_{2}), 2,85 (sl, 6H, CH_{2}), 3,38 (t, 2H, CH_{2}), 3,54 (t, 2H, CH_{2}), 3,68 (t, 4H, CH_{2}), 4,03 (t, 1H, CH), 7,14-7,36 (m, 10H, H aromático), 7,39 (t, 1H, H aromático), 7,64 (d, 1H, H aromático), 7,72(d, 1H, H aromático), 8,03 (s, 1H, H aromático).
EM: 488,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,32 (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0,1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "H" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la fórmula siguiente:
67
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 2,45 (c, 2H, CH_{2}), 3,16-3,23 (m, 2H, CH_{2}), 3,17-3,32 (m, 4H, CH_{2}), 3,41 (t, 2H, CH_{2}), 3,63-3,73 (m, 2H, CH_{2}), 3,83-3,95 (m, 4H, CH_{2}), 4,04 (t, 1H, CH), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,26-7,41 (m, 9H, H aromático), 7,54 (d, 1H, H aromático), 7,85 (s, 1H, H aromático).
EM: 521,9^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/MeOH 4/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 47-54
Procediendo como se indica en el esquema siguiente, y partiendo de:
el producto obtenido en el Ejemplo 45, ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y el producto obtenido en el Ejemplo 46, ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico,
se prepara una pluralidad de ésteres por medio de dos procedimientos diferentes denominados procedimiento "I", vía 1 (Ejemplos 47-50) y procedimiento "I", vía 2 (Ejemplos 52-54):
68
Ejemplo 47 Isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-2-(morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Se disuelven 200 mg (0,41 mmol, 1 eq.) del producto del ejemplo 45 en 2 ml de acetona y 2 ml de DMF seco bajo argón. Se añaden 283 mg (2,05 mmol, 5 eq.) de K_{2}CO_{3} y 328 \mul (3,28 mmol, 8 eq.) de 2-yodopropano, la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. A continuación se concentra el medio y se resuspende en agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, a continuación con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. Se elimina el DMF del aceite obtenido arrastrando el DMF al evaporador rotativo con acetato de etilo, a continuación se seca con una bomba de paletas. El producto se obtiene en forma de cristales blancos (m = 214 mg, rendimiento = 99%).
Este procedimiento se identifica a continuación en el presente documento como: Procedimiento I vía 1. Este procedimiento se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
69
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,38 (d, 6H, CH_{3}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,52 (m, 6H, CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,37 (m, 2H, CH_{2}), 3,83 (t, 4H, CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 5,28 (sept, 1H, CH), 7,16-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,34 (m, 8H, H aromático), 7,38 (t, 1H, H aromático), 7,69 (d, 1H, H aromático), 7,85 (s, 1H, H aromático), 7,94 (d, 1H, H aromático).
EM: 530,1^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/AcOEt 1/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Clorhidrato de isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 47, el procedimiento "F" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
70
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,39 (d, 6H, CH_{3}), 1,95-2,13 (m, 2H, CH_{2}), 2,37-2,58 (m, 2H, CH_{2}), 2,76-3,02 (m, 2H, CH_{2}), 3,04-3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,32-3,65 (m, 2H, CH_{2}), 3,80-4,10 (m, 5H, CH_{2}+CH), 4,12-4,32 (m, 2H, CH_{2}), 5,26 (sept, 1H, CH), 6,70-6,90 (m, 1H, H aromático), 7,14-7,45 (en, 10H, H aromático), 7,58-7,69 (m, 1H, H aromático), 7,71 (d, 1H, H aromático), 7,80-7,90 (m, 1H, H aromático).
EM: 530^{+} (M+H-HCl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 2-hidroxiéster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El Procedimiento "I" vía 1 se usó para preparar el producto que se describe a continuación en el presente documento como:
71
EM: 531,9^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,36 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplo 50 Isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
El producto que se describe a continuación en el presente documento se preparó usando el Procedimiento "I" vía 1, pero partiendo del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (producto del ejemplo 46):
72
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,40 (d, 6H, CH_{3}), 2,39 (c, 2H, CH_{2}), 2,50-2,75 (m, 6H, CH_{2}), 3,31 (t, 2H, CH_{2}), 3,32-3,45 (m, 2H, CH_{2}), 3,73-3,88 (m, 4H, CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 5,30 (sept, 1H, CH), 7,13-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,25-7,40 (m, 9H, H aromático), 7,69 (s, 1H, H aromático), 7,71-7,78 (m, 1H, H aromático), 9,40-9,90 (m, 1H, NH).
EM: 565,3^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,63 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplo 51 Clorhidrato de isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 50, el procedimiento "F" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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73 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,41 (d, 6H, CH_{3}), 2,32-2,55 (m, 2H, CH_{2}), 2,75-2,98 (m, 2H, CH_{2}), 3,00-3,27 (m, 2H, CH_{2}), 3,29-3,60 (m, 4H, CH_{2}), 3,78-4,07 (m, 5H, CH_{2},CH), 4,10-4,30 (m, 2H, CH_{2}), 5,27 (sept, 1H, CH), 7,00-7,40 (m, 11H, H aromático), 7,46-7,59 (m, 1H, H aromático), 7,66-7,78 (m, 1H, H aromático).
EM: 565,26^{+} (M+H-HCl)^{+}
CCF: Fr = 0,63 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplos 52 a 54
Ejemplo 52
Benciléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Se disuelven 20 mg (0,041 mmol, 1 eq.) del ácido del Ejemplo 45 en 1 ml de diclorometano bajo argón. Se añaden 0,5 mg (0,004 mmol, 0,1 eq.) de DMAP y 9,3 mg (0,045 mmol, 1,1 eq.) de DCC al medio. Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 4,2 \mul (0,045 mmol, 1,1 eq.) de alcohol bencílico y se agita la mezcla durante otras 24 horas. Se neutraliza la mezcla con agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, a continuación con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/AcOEt 2/1) (m = 18,5 mg, rendimiento
= 77%).
\newpage
Este procedimiento se identifica a continuación en el presente documento como: Procedimiento I vía 2. Este procedimiento se usó para preparar los compuestos que tienen las siguientes fórmulas:
74
Partiendo de los ácidos benzoicos obtenidos en los Ejemplos 45 ó 46, se prepararon las amidas mediante dos vías diferentes, denominadas a continuación en el presente documento "Procedimiento J, vía 1" o "Procedimiento J, vía 2". El siguiente esquema ilustra estas dos vías de síntesis.
75
76
Ejemplo 55 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzamida
Se disuelven 25 mg (0,048 mmol, 1 eq.) de ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 46) en 0,5 ml de THF seco. Una vez enfriada la mezcla hasta -15ºC, se añaden 5,5 \mul (0,057 mmol, 1,2 eq.) de cloroformato de etilo y 8 \mul (0,057 mmol, 1,2 eq.) de trietilamina al medio. Se agita la mezcla durante 7 minutos a -15ºC y se añaden 46 \mul (0,24 mmol, 5 eq.) de NH_{4}OH al 20%. La temperatura se eleva hasta 0ºC durante 3 horas y a continuación hasta temperatura ambiente durante 15 minutos.
Se añade agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: AcOEt a continuación diclorometano/metanol: 9/1) (m = 17 mg, rendimiento = 85%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "J", vía 1.
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Ejemplo 57 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Se introducen 80 mg (0,164 mmol, 1 eq.) de ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 45) disuelto en diclorometano en un matraz de 100 ml bajo una atmósfera de argón, a continuación HOBt (27 mg, 1,2 eq.), EDC (37 mg, 1,2 eq.) y etanolamina (12 mg, 1 eq.) al medio. Tras hacer reaccionar durante 14 horas, se neutraliza la mezcla con agua, a continuación con una disolución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lavan con salmuera, a continuación se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El producto bruto obtenido de este modo se purifica por medio de cromatografía en columna de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 hasta 96/4). La amida deseada, 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-N-(2-hidroxietil)benzamida, se obtiene en un rendimiento del 52%.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "J", vía 2.
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}) 2,58 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,28 (t, 2H, CH_{2}), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 3,53 (t, 2H, CH_{2}), 3,75 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,95 (t, 1 H, CH), 7,35-7,10 (m, 10H, H aromático), 7,50-7,35 (m, 3H, H aromático), 7,80 (s, 1H, H aromático).
EM: 531^{+} (M+H)^{+}.
Partiendo de nitrilos tales como los obtenidos en el Ejemplo 19 es posible preparar un derivado tioamida por medio de un procedimiento denominado a continuación en el presente documento procedimiento "K" que se ilustra a continuación:
Se prepararan 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamidatioamida (Ejemplo 58), posteriormente 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(4-metiltiazol-2-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Ejemplo 59) a partir de 3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenido en el Ejemplo 19):
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79 
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Ejemplo 58 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamida
Se disuelven 70 mg (0,15 mmol, 1 eq.) de 3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenida en el Ejemplo 19) en 0,5 ml de THF bajo argón. Se añaden 142 \mul (0,90 mmol, 6 eq.) de dietilditiofosfato y 50 \mul (0,01 mmol, 0,1 eq.) de agua. Se agita la mezcla durante 27 horas a 40ºC. Se añade agua al medio y se extrae la fase acuosa con diclorometano, se lava dos veces con agua y a continuación con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 97/3) para obtener el producto esperado en la forma de un polvo amarillo (55 mg, rendimiento = 73%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "K".
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80 
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EM: 503,4^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,20 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
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Ejemplo 59 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(4-metiltiazol-2-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se disuelven 30 mg (0,060 mmol, 1 eq.) de 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamida (obtenido en el Ejemplo 58) en 0,3 ml de DMF bajo argón y se añaden 19 \mul (0,240 mmol, 4 eq.) de cloroacetona. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añade agua al medio y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, a continuación con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre una placa de preparación de sílice (eluyente: AcOEt/heptano 85/15).
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EM: 541,5^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,25 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: AcOEt/heptano 4/1).
\newpage
Partiendo de metiléster de los productos obtenidos en los Ejemplos 1 ó 18, es posible preparar los correspondientes derivados alcohol primario, aldehído y alcohol secundario:
82
83
Ejemplo 60 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se introducen sucesivamente 135,1 mg (0,269 mmol, 1 eq.) de metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico (obtenido en el Ejemplo 1) y 6 ml de THF anhidro en un matraz de 30 ml bajo una atmósfera de argón mientras se agita. Se enfría la mezcla hasta -78ºC, a continuación se añaden lentamente 300 \mul de una disolución de DIBAL 1M en diclorometano (0,296 mmol, 1,1 eq.), posteriormente la mezcla se agita durante 2 horas a -78ºC, a continuación durante una noche en un congelador a -27ºC. Por consiguiente se añaden 300 \mul de una disolución de LiAlH_{4} 1 M en THF a -78ºC. Tras 30 minutos a esta temperatura, se sumerge el medio de reacción en un baño
de hielo a 0ºC durante 1 hora. La completa desaparición del éster en favor del alcohol se observa por medio de CCF.
Se añaden 6 ml de una disolución saturada de tartrato de sodio y potasio a 0ºC y, tras agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua, a continuación con una disolución de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la filtración y concentración hasta sequedad, se purifica el producto de reacción bruto por medio de cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) dando lugar al alcohol deseado con un rendimiento del 90%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,88 (sa, 1H, OH) 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3xCH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,39 (m, 2H, CH_{2}), 3,79 (m, 4H, 2xCH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 4,69 (s, 2H, CH_{2}), 7,01 (d, 1H, H aromático), 7,35-7,15 (m, 12H, H aromático), 7,45 (s, 1H, H aromático), 9,09 (sa, 1 H, NH).
EM: 474^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 61 3-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El compuesto del título se obtiene procediendo como en el Ejemplo 60, pero partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 18.
EM: 508^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,57 (eluyente: DCM/MeOH 90/10).
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Ejemplo 62 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-formilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se introducen sucesivamente 105,2 mg (0,222 mmol, 1 eq.) de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenido en el Ejemplo 60), 6 ml de cloroformo y 193 mg (2,22 mmol, 10 eq.) de óxido de manganeso en un matraz de 50 ml bajo una atmósfera de argón mientras se agita. La mezcla se calienta bajo reflujo durante una noche, a continuación se filtra el medio de reacción sobre Celite®. Tras aclarar con diclorometano y concentrando a continuación hasta sequedad, el producto de reacción bruto se purifica por medio de cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente de elución: CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 4/1 a continuación 1/1), dando lugar al aldehído deseado con un rendimiento del 84%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}) 2,63 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,35-7,15 (m, 10H, H aromático), 7,46 (t, 1H, H aromático), 7,52 (d, 1H, H aromático), 7,71 (d, 1H, H aromático), 7,90 (s, 1H, H aromático), 9,43 (sa, 1H, NH), 10,00 (s, 1H, CHO).
EM: 472^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 63 3-(4-cloro-3-formilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El compuesto del título se obtiene procediendo como en el Ejemplo 62, pero partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 61.
EM: 506^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,46 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplo 64 3-[4-cloro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se disuelven 16 mg (0,033 mmol, 1 eq.) de 3-(4-cloro-3-formilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenido en el Ejemplo 63) en 0,7 ml de THF seco. Una vez enfriada la disolución hasta 0ºC, se añaden 17 \mul (0,049 mmol, 1,5 eq.) de bromuro de metil magnesio en disolución (3 M en dietiléter) al medio. Tras agitar durante 20 minutos a 0ºC, se neutraliza la reacción con una disolución saturada de cloruro de sodio a 0ºC. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt 1/1). Se obtienen 11,4 mg del producto esperado (rendimiento = 67%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,48 (d, 3H, CH_{3}), 2,37 (c, 2H, CH_{2}), 2,50-2,76 (m, 6H, CH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,33-3,48 (m, 2H, CH_{2}), 3,72-3,88 (m, 4H, CH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 5,24 (c, 1H, CH), 7,13-7,38 (m, 11H, H aromático), 7,41 (d, 1H, H aromático), 7,50 (s, 1H, H aromático).
EM: 522,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,69 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
Partiendo de un alcohol primario de fórmula (I) tal como el obtenido en el Ejemplo 60, puede prepararse un derivado dietiléter (procedimiento L, vía 1) o piperidina (procedimiento L, vía 2) de acuerdo con el siguiente esquema:
84
Ejemplo 65 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se disuelven 20 mg (0,042 mmol, 1 eq.) de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenido en el Ejemplo 60) en 3 ml de THF bajo argón. Se añaden 3,4 mg (0,084 mmol, 2 eq.) de NaH al 60% en aceite y 11 \mul (0,169 mmol, 4 eq.) de yoduro de metilo. Se agita la disolución durante 1 hora a temperatura ambiente, posteriormente 2 horas bajo reflujo. Se añade agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre una placa de preparación (eluyente: DCM/AcOEt 1/2) dando 2,5 mg del producto deseado (rendimiento = 12%) (procedimiento "L", vía 1)
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85 
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EM: 489,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,26 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/AcOEt 1/2)
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Ejemplo 66 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)urea
Se disuelven 63 mg (0,133 mmol, 1 eq.) de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (obtenido en el Ejemplo 60) en 1,5 ml de diclorometano bajo argón. Se añaden 24 \mul (0,173 mmol, 1,3 eq.) de trietilamina al medio. Una vez enfriada la mezcla hasta 0ºC, se añaden 18,4 \mul (0,243 mmol, 1,8 eq.) de cloruro de sulfonil metano. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación se neutraliza con agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto bruto se usa como está para la secuencia de reacciones (m = 73 mg, rendimiento
= 100%).
Se disuelven 30 mg (0,054 mmol, 1 eq.) de este derivado mesilato en 200 \mul de DMF bajo argón. Se añaden 23 mg (0,163 mmol, 3 eq.) de K_{2}CO_{3} y 16 \mul (0,163 mmol, 3 eq.) de piperidina. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con agua a continuación con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El producto de reacción bruto se somete a cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5). (m = 17,2 mg, rendimiento
= 59%).
\newpage
(Procedimiento "L", vía 2)
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86 
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EM: 541,6^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,13 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
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Ejemplo 67 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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87 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,90 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,38 (m, 2H, CH_{2}), 3,60 (d, 2H, CH_{2}), 3,95 (m, 5H, CH, 2x CH_{2}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,40-7,22 (m, 12H, H aromático), 7,78 (s, 1H, H_{oxazol}), 7,90 (s, 1H, H_{oxazol}), 9,32 (sa, 1H, NH).
EM: 511,4^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 68 Clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il)fenil)urea
Se usó el Procedimiento "F", pero usando 3 eq. de HCl en lugar de 1 eq., para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
88
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,50 (c, 2H, CH_{2}), 3,15 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,45 (t, 2H, CH_{2}), 3,60 (m, 2H, CH_{2}), 3,75 (d, 4H, 2x CH_{2}), 4,05 (m, 3H, CH, CH_{2}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,48-7,25 (m, 11H, H aromático), 7,60 (s, 1H, H aromático), 7,80 (s, 1H, H_{oxazol}), 8,45. (s, 1H, HH_{oxazol}).
EM: 511,4^{+} (M+H-HCl)^{+}.
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Ejemplo 69 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il-4-clorofenil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
89
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,55-2,72 (m, 6H, CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,35-3,43 (m, 2H, CH_{2}), 3,78-3,88 (m, 4H, CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,14-7,35 (m, 10H, H aromático), 7,3 8 (d, 1H, H aromático), 7,45 (d, 1H, H aromático), 7,82 (s, 1H, H aromático), 7,85 (s, 1H, H aromático), 7,96 (s, 1H, H aromático), 9,20-9,80 (m, 1H, NH).
EM: 545,4^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,05 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 70 3-[4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del producto de la siguiente fórmula:
90
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,37 (c, 2H, CH_{2}), 2,54-2,65 (m, 6H, CH_{2}), 3,27 (t, 2H, CH_{2}), 3,32-3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,69-3,77 (m, 4H, CH_{2}), 3,95 (t, 1 H, CH), 4,01 (s, 3H, CH_{3}), 7,14-7,33 (m, 10H, H aromático), 7,39-7,52 (m, 2H, H aromático), 7,64 (s, 1H, H aromático), 9,30-9,80 (m, 1H, NH).
EM: 560,22^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,11 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 71 3-[4-Cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
91
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,52-2,68 (m, 6H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,33-3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,73-3,86 (m, 4H, CH_{2}), 3,96 (t, 1 H, CH); 4,44 (s, 3H, CH_{3}), 7,15-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,35 (m, 8H, H aromático), 7,45 (d, 1H, H aromático), 7,67 (d, 1H, H aromático), 7,94 (s, 1H, H aromático), 9,26-9,80 (m, 1H, NH).
EM: 560,22^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr 0,21 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 72 3-Bifenil-4-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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92 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,43 (c, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,81 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,17-7,38 (m, 11H, H aromático), 7,40-7,48 (m, 4H, H aromático), 7,55 (d, 2H, H aromático), 7,59 (d, 2H, H aromático), 9,18 (sa, 1 H, NH).
EM: 520^{+} (M+H)^{+}.
Para obtener derivados biarilo de fórmula (I) en la que R_{3} representa un radical fenilo sustituido por un grupo arilo o un heterociclo, saturado o insaturado, mono-, bi-o tricíclico, que contiene opcionalmente desde 1 hasta 5 heteroátomos y que está opcionalmente sustituido por un átomo halógeno, un grupo alquilo o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, puede generarse un producto tal como el obtenido en el Ejemplo 11 para reaccionar por medio del acoplamiento de Suzuki con un derivado de ácido bórico de fórmula Ar-B-(OH)_{2} de acuerdo con el siguiente esquema. A continuación se utiliza el modo de procedimiento "M" o "N".
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(Esquema pasa a página siguiente)
93
Procedimiento "M":
Se introduce 1 eq. de derivado de bromo, obtenido en el Ejemplo 11, 1 eq. de ácido borónico, 2 ml de THF, 2 ml de una disolución de carbonato de sodio 2 M en agua y 0,1 eq. de tetrakis paladio en un tubo de Radley bajo nitrógeno mientras se agita. La mezcla se calienta bajo reflujo durante una noche. Se evapora el THF y el medio de reacción se extrae con acetato de etilo. A continuación la fase orgánica se lava con agua y una disolución saturada de NaCl. Tras secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad, el producto bruto se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución: DCM/AcOEt 9/1 hasta 4/1) (el rendimiento varía desde 16% hasta 79%).
Procedimiento "N":
Se introducen sucesivamente 1 eq. de derivado de bromo obtenido en el Ejemplo 11, 0,1 eq. de tetrakis paladio, 0,7 ml de dioxano, 0,7 ml de una disolución de carbonato de sodio 2 M en agua y 1,5 eq. de ácido bórico en un tubo sellado de 2-5 ml, adaptado para el tratamiento en microondas. Se agita la mezcla y se calienta hasta 100ºC durante 3 a 10 minutos dependiendo del grupo R que introduce diversidad. El medio de reacción se extrae posteriormente con acetato de etilo, a continuación se lava la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaCl. Tras secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad, el producto bruto se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice (el rendimiento varía desde 69% hasta 95%).
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Ejemplo 73 Bifenil-3-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "M", comenzando con el producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
94
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,43 (c, 2H, CH_{2}), 2,69 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,47 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,28 (m, 8H, H aromático), 7,48 (m, 4H, H aromático), 7,58 (m, 3H, H aromático), 7,70 (m, 2H, H aromático), 9,02 (sa, 1H, NH).
EM: 520,2^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 74 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piridin-3-ilfenil)urea
El procedimiento "M", comenzando con el producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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95 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,73 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 3,52 (m, 2H, CH_{2}), 3,85 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,18-7,39 (m, 14H, H aromático), 7,65 (s, 1H, H aromático), 7,90 (d, 1H, H aromático), 8,60 (d, 1H, H aromático), 8,85 (s, 1H, H aromático).
EM: 521,2^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 75 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-3-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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96 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 6,70 (s, 1H, H_{furano}), 7,12 (d, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,29 (m, 5H, H aromático), 7,49 (m, 3H, H aromático), 7,55 (m, 2H, H aromático), 7,70 (m, 3H, H aromático), 9,09 (sa, 1H, NH).
EM: 510,2^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
97
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,85 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 6,48 (m, 1H, H_{oxazol}), 6,65 (m, 1H, H_{oxazol}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 5H, H aromático), 7,49 (m, 3H, H aromático), 7,58 (m, 2H, H aromático), 7,69 (m, 3H, H aromático).
EM: 510,24^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 76A Clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "F", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 76, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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98 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 2,50 (c, 2H, CH_{2}), 3,12 (t, 2H, CH_{2}), 3,30 (m,2H, CH_{2}), 3,43 (t, 2H, CH_{2}), 3,60 (d, 2H, CH_{2}), 3,75 (m, 4H, 2x CH_{2}), 4,05 (m, 3H, CH_{2}, CH), 6,52 (d, 1H, H_{oxazol}), 6,75 (d, 1H, H_{oxazol}), 7,20 (t, 2H, H aromático), 7,32 (m, 6H, H aromático), 7,40 (d, 1H, H_{oxazol}), 7,48 (m, 2H, H aromático), 7,68 (m, 4H, H aromático).
EM: 510,40^{+} (M+H-HCl)^{+}.
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Ejemplo 77 3-[3-(5-clorotiofen-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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99 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,43 (c, 2H, CH_{2}), 2,75 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,35 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,90 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 6,89 (d, 1H, H aromático), 7,09 (d, 1H, H aromático), 7,15-7,35 (m, 13H, H aromático), 7,52 (s, 1H, aromático)
EM: 560,2^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 78 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-tiofen-3-ilfenil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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100 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,64 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 7H, H aromático), 7,38 (s, 1H, H aromático), 7,49 (m, 3H, H aromático), 7,58 (m, 1H, H aromático), 7,68 (m, 3H, H aromático), 3,10 (m, 1H, NH).
EM: 526,2^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 79 1-(3,3-difenilpropil)-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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101 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (t, 1H, CH), 6,99 (d, 1H, H aromático), 7,03 (t, 1H, H aromático), 7,18 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,40 (m, 1H, H aromático), 7,48 (m, 2H, H aromático), 7,56 (m, 1H, H aromático), 7,70 (m, 2H, H aromático), 9,15 (sa, 1H, NH).
EM: 550,5^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 80 3-(2',4'-diclorobifenil-3-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "N", partiendo del producto obtenido en el Ejemplo 11, se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
102
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, NCH_{2}), 3,79 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,06 (d, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 7H, H aromático), 7,35 (m, 2H, H aromático), 7,49 (m, 2H, H aromático), 7,55 (m, 1H, H aromático), 7,70 (m, 2H, H aromático), 9,17 (sa, 1H, NH).
EM: 588,5^{+} (M+H)^{+}.
Los derivados biarilo de fórmula (I), en la que R_{3} representa un radical isoxazolilfenilo, bencimidazolilfenilo o benzotiazolilfenilo, también pueden prepararse partiendo de un metiléster tal como el obtenido en el Ejemplo 1 procediendo según el siguiente esquema.
103
Ejemplo 81 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(3-metilisoxazol-5-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se introducen sucesivamente 22 mg (0,3 mmol, 3 eq.) de oxima de acetona, 0,4 ml de THF anhidro y 376 \mul de una disolución de butil litio 1,6 M en hexano (0,6 mmol, 6 eq. ) en un matraz de 10 ml a 0ºC bajo argón. Se agita la mezcla durante 1 hora a 0ºC. A continuación se añade gota a gota una disolución de 50 mg (0,1 mmol, 1 eq.) del metiléster obtenido en el Ejemplo 1, en 0,4 ml de THF anhidro a 0ºC. Se mantiene la agitación durante 20 horas, con pasaje de la temperatura de manera progresiva desde 0ºC hasta temperatura ambiente. Se vierte una disolución de ácido sulfúrico concentrado (31 \mul, d = 1,83) en THF (0,3 ml) y agua (0,1 ml) en el medio de reacción y se calienta la mezcla completa bajo reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, el pH de la disolución se vuelve alcalino por la adición de una disolución saturada de carbonato de potasio. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava la fase orgánica con disolución saturada de NaCl. Tras secar sobre MgSO_{4}, filtrar y concentrar hasta sequedad, el producto de reacción bruto se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución: CH_{2}Cl_{2} a continuación CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 9/1 hasta 1/1), dando lugar a 17,9 mg (rendimiento = 34%) del derivado 3-metilisoxazol esperado.
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104 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,37 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,66 (m, 6H, 3xCH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,43 (m, 2H, CH_{2}), 3,84 (m, 4H, 2xCH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 6,39 (s, 1H, H_{isoxazol}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,28 (m, 6H, H aromático), 7,39 (m, 2H, H aromático), 7,49 (d, 1H, H aromático), 7,52 (m, 1H, H aromático), 7,75 (m, 2H, H aromático).
EM: 525,5^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 82 3-[3-(1H-bencimidazol-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se introducen sucesivamente 1 ml de tolueno anhidro y 250 ml (0,5 mmol, 5 eq.) de una disolución 2 M de trimetil aluminio en tolueno en un matraz de 10 ml bajo argón y previamente colocado en una estufa. Se enfría la disolución hasta 0ºC, a continuación se añaden 16,2 mg (0,15 mmol, 1,5 eq.) de 1,2-fenilendiamina. Se sigue agitando durante 30 minutos a 0ºC y a continuación durante 45 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente se añaden 50 mg (0,1 mmol, 1 eq.) del metiléster obtenido en el Ejemplo 1 y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 12 horas. El medio de reacción se enfría en un baño de hielo y se añaden 2 ml de agua. La materia insoluble se filtra a través de un frito y se aclara con acetato de etilo. La fase orgánica se lava posteriormente con disolución saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}, a continuación se evapora.
La purificación del producto de reacción bruto por medio de cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente de elución: CH_{2}Cl_{2} a continuación CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 hasta 90/10) permite obtener 34,5 mg de una mezcla del producto deseado e impurezas. El producto deseado se purifica nuevamente por medio de LCEM preparativa, dando lugar a 12,9 mg (rendimiento = 34%) del bencimidazol esperado.
105 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,54 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,78 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 7,13-7,32 (m, 15H, H aromático), 7,62 (m, 2H, H aromático), 7,77 (d, 1H, H aromático), 8,22 (s, 1H, NH), 9,32 (sa, 1H, NH).
EM: 560,5^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 83 3-(3-Benzotiazol-2-ilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea 
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento indicado en el Ejemplo 82 pero usando 2-aminotiofenol en lugar de 1,2-fenilendiamina.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,43 (c, 2H, CH_{2}), 2,68 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,33 (t, 2H, CH_{2}), 3,48 (m, 2H, CH_{2}), 3,90 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,41 (c, 2H, H aromático), 7,51 (t, 1H, H aromático), 7,72 (m, 2H, H aromático), 7,93 (d, 1H, H aromático), 8,08 (m, 2H, H aromático), 9,46 (sa, 1H, NH).
EM: 577,5^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Los derivados biarilo de fórmula general (I) en la que R^{3} representa un radical fenilo sustituido por un grupo tetrazolilo o N-Me tetrazolilo pueden prepararse partiendo del correspondiente nitrilo procediendo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción.
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Ejemplo 84 Clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea
Se introducen sucesivamente 76,7 mg (0,164 mmol, 1 eq.) del derivado nitrilo obtenido en el Ejemplo 19, 2,5 ml de tolueno, y 90 \mul (0,328 mmol, 2 eq.) de azida de tributil estaño en un matraz de 30 ml en una atmósfera de argón con agitación. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 16 horas, a continuación se evapora el medio de reacción. Se añaden a la mezcla 2 ml de HCl 2 M en éter dietílico, el precipitado formado de este modo se lava con pentano, el producto de reacción bruto se purifica por medio de cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente de elución: CH_{2}Cl_{2} a continuación CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 a continuación 90/10), dando el derivado esperado en forma de clorhidrato en un rendimiento del 65%.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,38 (c, 2H, CH_{2}), 2,62-2,77 (m, 6H, CH_{2}), 3,24-3,37 (m, 4H, CH_{2}), 3,75-3,83 (m, 4H, CH_{2}), 3,96 (t, 1H, CH), 7,15-7,33 (m, 12H, H aromático), 7,63-7,69 (m, 1H, H aromático), 8,05 (s, 1H, H aromático).
EM: 512,4^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,27 (eluyente: DCM/MeOH 90/10).
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Ejemplo 85 1-(3,3-Difenilpropil)-3-(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Isómero A) y su clorhidrato, y 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Isómero B)
Se introducen sucesivamente 536 mg (0,978 mmol, 1 eq.) de derivado tetrazol, obtenido en el Ejemplo 84, 1 ml de acetonitrilo, y 73,4 \mul (1,173 mmol, 1,2 eq.) de yoduro de metilo y 162 mg de K_{2}CO_{3} (1,173 mmol, 1,2 eq.) en un matraz de 100 ml bajo una atmósfera de argón con agitación. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 30 minutos, estando incompleta la reacción, se añaden aún 0,6 eq. (0,587 mmol) de yoduro de metilo a la mezcla de reacción, se mantiene la agitación durante 30 minutos bajo reflujo. Se enfría el medio de reacción hasta temperatura ambiente, a continuación se neutraliza con agua. La fase orgánica se extrae repetidamente con diclorometano a pH 8 y, tras lavar con NaCl, secar sobre MgSO_{4} y evaporar el disolvente, el producto bruto obtenido se purifica por medio de cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (gradiente de elución: heptano/AcOEt 1/1 hasta 1,6 a continuación AcOEt puro) dando lugar al producto esperado en la forma de isómero A con un rendimiento del 34% e isómero B con un rendimiento del 10%.
Isómero A
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 6H,3x CH_{2}), 3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (m, 2H, CH_{2}), 3,82 (t, 4H, 2x CH_{2}), 4,00 (t, 1H, CH), 4,40 (s, 3H, NCH_{3}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,43 (t, 1H, H aromático), 7,70 (d, 1H, H aromático), 7,78 (d, 1H, H aromático), 8,08 (s, 1H, H aromático), 9,40 (sa, 1H, NH).
EM: 526^{+} (M+H)^{+}.
Clorhidrato del isómero A
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 2,50 (c, 2H, CH_{2}), 3,15 (m, 2H, CH_{2}), 3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,45 (t, 2H, CH_{2}), 3,60 (d, 2H, CH_{2}), 3,75 (m, 4H, 2x CH_{2}), 4,10 (m, 3H, CH, CH_{2}), 4,42 (s, 3H, NCH_{3}), 7,20 (t, 2H, H aromático), 7,35-7,25 (m, 8H, H aromático), 7,48 (t, 1H, H aromático), 8,18 (s, 1H, H aromático), 7,80 (d, 1H, H aromático), 7,52 (da, 1H, H aromático).
EM: 526^{+} (M+H-2HCl)^{+}
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Isómero B
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (m, 2H, NCH_{2}), 3,78 (t, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 4,20 (s, 3H, NCH_{3}), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,38 (m, 1H, H aromático), 7,48 (d, 2H, H aromático), 8,00 (s, 1H, H aromático), 9,50 (sa, 1H, NH).
EM: 526^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 86 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Isómero A) y 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Isómero B)
Los compuestos del título (productos idénticos a los productos obtenidos en el Ejemplo 85) se prepararon mediante una alternativa al procedimiento de la invención, según el siguiente esquema.
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108
1) Síntesis de 5-[3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-2H-tetrazol
Se introducen 8 g (49,64 mmol, 1 eq.) de 5-(3-aminofenil)-tetrazol en un matraz de 500 ml equipado con una trampa de Dean Stark, con 200 ml de tolueno y 0,80 ml de ácido acético.
Se añaden 6,89 \mul (58,57 mmol, 1,18 eq.) de acetonil acetona. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora 30 minutos. La mezcla inicialmente insoluble se disuelve durante la reacción y se vuelve roja. Se deja que la disolución se enfríe hasta temperatura ambiente y el producto cristaliza en el medio. Se concentra el disolvente hasta la mitad y la materia insoluble se filtra y se aclara 4 veces con tolueno (m = 9,45 g, rendimiento = 80%).
2) Síntesis del isómero 1 5-[3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-2-metil-2H-tetrazol y del isómero 2 5-[3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-1-metil-1H-tetrazol
Se disuelven 9 g (37,61 mmol, 1 eq.) de 5-[3-(2,5-dimetilpirrol-1-il)fenil]-2H-tetrazol en 45 ml de acetonitrilo en un matraz equipado con un condensador. Se añaden 6,24 g (45,14 mmol, 1,2 eq.) de carbonato de potasio. Se calienta la mezcla hasta 80ºC y se añaden 2,82 ml (45,14 mmol, 1,2 eq.) de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 15 minutos a 80ºC y se añaden otros 0,94 ml (15,05 mmol, 0,4 eq.) de yoduro de metilo. La mezcla se agita durante 15 minutos a 80ºC, a continuación se deja en reposo durante una noche a temperatura ambiente. Se concentra el medio y se resuspende en DMF. Se añade agua y se extrae la fase acuosa básica con DCM. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano puro hasta heptano/AcOEt 2/1) (6 g de Isómero 1, rendimiento = 63%; 3,54 g de Isómero 2, rendimiento = 37%).
3) Síntesis de 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamina
5,71 g (22,54 mmol, 1 eq.) del isómero 1 obtenido anteriormente se disuelven en caliente en 61 ml de etanol y 23 ml de agua. Se añaden 7,83 g (113 mmol, 5 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina y se agita la mezcla durante 24 horas bajo reflujo. Se añaden nuevamente 7,83 g (113 mmol, 5 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina y se mantiene el reflujo durante otras 24 horas. Se concentra el etanol y se añade una disolución 2 N de ácido clorhídrico. Se añade éter dietílico y se extrae repetidamente la fase acuosa con Et_{2}O. Se recupera la fase acuosa, se alcaliniza con NaOH 2 N y a continuación con NaOH concentrado. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/AcOEt 1/1) (m = 3,11 g, rendimiento = 79%).
4) Síntesis de 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea (Isómero 1)
Partiendo de 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamina obtenida anteriormente, se preparó el producto esperado mediante el procedimiento "D" (m = 238 mg, rendimiento = 91%).
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Ejemplo 87 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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109 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,78 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,97 (t, 1H, CH), 5,92 (s, 2H, CH_{2}), 6,64 (d, 1H, H aromático), 6,72 (d, 1H, H aromático), 7,03 (s, 1H, H aromático), 7,15-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,25-7,34 (m, 8H, H aromático), 9,00 (sa, 1H, NH).
EM: 488^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 88 3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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110 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (sa, 6H, 3x CH_{2}), 3,28 (t, 2H, CH_{2}), 3,35 (sa, 2H, CH_{2}), 3,78 (sa, 4H, 2x CH_{2}), 3,95 (t, 1H, CH), 4,22 (sa, 4H, 2x CH_{2}), 6,78 (s, 2H, H aromático), 6,92 (s, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 8,85 (sa, 1H, NH).
EM: 502^{+} (M+H)^{+}.
El procedimiento "A" se usó para preparar los compuestos del título de las siguientes fórmulas:
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111 
\newpage
Ejemplo 92 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar los compuestos del título de las siguientes fórmulas:
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112 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (sa, 2H, CH_{2}), 3,78 (sa, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 5,28 (s, 2H, CH_{2}), 7:20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,40 (d, 1H, H aromático), 7,75 (s, 1H, H aromático), 7,85 (d, 1H, H aromático), 9,50 (sa, 1H, NH).
EM: 500,8^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 93 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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113 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,12 (m, 2H, CH_{2}), 2,40 (m, 2H, CH_{2}), 2,60 (m, 8H, 4x CH_{2}), 2,92 (t, 2H, CH_{2}), 3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 9H, H aromático), 7,72 (s, 1H, H aromático), 7,78 (d, 1H, H aromático), 9,30 (sa, 1H, NH).
EM: 512^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 94 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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114 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,22 (s, 3H, CH_{3}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,15 (t, 2H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,87 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 4,05 (t, 2H, CH_{2}), 7,10 (d, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 9H, H aromático), 7,45 (1H, H aromático), 8,00 (s, 1H, H aromático), 9,30 (sa, 1H, NH).
EM: 527^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 95 1-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-indazol-6-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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115 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,45 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 4,00 (t, 1H, CH), 6,88 (d, 1H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,60 (d, 1H, H aromático), 7,98 (s, 1H, H aromático), 8,01 (s, 1H, H aromático), 9,25 (sa, 1H, NH), 10,40 (sa, 1H, NH).
EM: 484^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 96 1-(3,3-difenilpropil)-3-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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116 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,45 (t, 3H, CH_{3}), 2,48 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,35 (t, 2H, CH_{2}), 3,45 (m, 2H,CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 4,00 (t, 1H, CH), 4,35 (c, 2H, CH_{2}), 7,20 (m, 3H, H aromático), 7,25-7,34 (m, 9H, H aromático), 7,36-7,50 (m, 3H, H aromático), 8,05 (s, 1H, H aromático), 8,10 (s, 1H, H aromático), 8,90 (sa, 1H, NH).
EM: 561^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 97 1-(3,3-difenilpropil)-3-isoquinolin-7-il-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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117 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,48 (c, 2H, CH_{2}), 2,70 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,40 (t, 2H, CH_{2}), 3,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 4,00 (t, 1H, CH), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,30 (m, 9H, H aromático), 7,62 (m, 2H, H aromático), 7,80 (d, 1H, H aromático), 7,88 (d, 1H, H aromático), 8,52 (sa, 1H, H aromático), 9,25 (sa, 1H, NH).
EM: 495^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 98 3-(2-cloro-bencil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "A" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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118 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,35 (c, 2H, CH_{2}), 2,39-2,44 (m, 4H, CH_{2}), 2,46 (t, 2H, CH_{2}), 3,23 (t, 2H, CH_{2}), 3,26 (t, 2H, CH_{2}), 3,45 (m, 4H, CH_{2}), 3,94 (t, 1 H, CH), 4,48 (d, 2H, CH_{2}), 7,15-7,33 (m, 12H, H aromático), 7,37 (d, 1H, H aromático), 7,42 (d, 1H, H aromático).
EM: 492,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,10 (eluyente: DCM/AcOEt 4/1).
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Ejemplo 99 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-tiofen-2-ilmetilurea
El procedimiento "C" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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119 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,35 (c, 2H, CH_{2}), 2,45 (m, 6H, CH_{2}), 3,22 (m, 4H, CH_{2}), 3,40 (m, 4H, CH_{2}), 3,95 (t, 1H, CH), 4,55 (d, 2H, CH_{2}), 6,95 (m, 2H, H aromático), 7,12-7,32 (m, 11H, H aromático).
EM: 463,6^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,27 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplo 100 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1-naftalen-1-iletil)urea
Procedimiento "A" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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120 
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EM: 522,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,32 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
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Ejemplo 101 Metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiofen-2-carboxílico
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
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121 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 10,02-9,95 (s el, 1H, NH), 8,03 (d, 1H, H aromático), 7,44 (d, 1H, H aromático), 7,36-7,26 (m, 8H, H aromático), 7,24-7,16 (m, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1 H, CH), 3,90 (s, 3H, CH_{3}), 3,70-3,55 (m, 4H, CH_{2}), 3,50-3,35 (m, 4H, CH_{2}), 2,60-2,30 (m, 8H, CH_{2}).
EM: 507,3^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,19 (eluyente: DCM/AcOEt 1/1).
\newpage
Ejemplo 102 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-piridin-3-ilurea
El procedimiento "B" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
122
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,65 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 3,43 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,15-7,35 (m, 11H, H aromático), 7,98 (d, 1H, H aromático), 8,35 (sa, 1H, H aromático), 8,48 (sa, 1H, H aromático), 9,30 (sa, 1H, NH).
EM: 445^{+} (M+H)^{+}.
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Ejemplo 103 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
Se disuelven 125 mg (0,77 mmol, 1,5 eq.) de carbonil diimidazol en 0,4 ml de DCM, a continuación se añaden 82 mg (0,51 mmol, 1 eq.) de 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilamina gota a gota en 0,4 ml de DCM bajo argón. Aparece un precipitado blanco. La suspensión se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añaden 200 mg (0,615 mmol, 1,2 eq.) de [3,3-difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina] en 0,4 ml de DCM. La disolución, que nuevamente se ha vuelto transparente, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añade una disolución de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 1/0 hasta 1/1 heptano/AcOEt) (238 mg, rendimiento = 91%).
El producto obtenido es idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 86.
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "D".
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Ejemplo 104 3-(1-bencil-1H-bencimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
123
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 12,00-11,85 (s el, 1H, NH), 7,50-7,05 (m, 19H, H aromático), 5,31 (s, 1H, CH), 5,20 (s, 1H, CH), 4,07-3,95 (m, 1H, CH), 3,62 (t, 1H, CH), 3,57-3,40 (m, 6H, CH_{2}), 3,36 (t, 1H, CH), 2,52-2,32 (m, 6H, CH_{2}), 2,30-2,20 (m, 2H, CH_{2}).
EM: 574,54^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,13 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 105 1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
124
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 9,70-9,45 (s el, 1H, NH), 7,81 (d, 2H, H aromático), 7,42-7,23 (m, 11H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 6,41 (s, 1H, H pirazol), 4,04 (t, 1H, CH), 3,70 (s, 3H, CH_{3}), 3,63-3,56 (m, 4H, CH_{2}), 3,55-3,50 (m, 2H, CH_{2}), 3,34 (t, 2H, CH_{2}), 2,67-2,60 (m, 2H, CH_{2}), 2,58-2,50 (m, 4H, CH_{2}), 2,44 (c, 2H, CH_{2}).
EM: 524,54^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,17 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 106 3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
125
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 10,70-10,50 (s el, 1H, NH), 7,62 (s, 1H, H aromático), 7,39 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 6,62 (s, 1H, H aromático), 4,05 (t, 1H, CH), 3,98-3,87 (m, 4H, CH_{2}), 3,47-3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 2,65-2,52 (m, 6H, CH_{2}), 2,43 (c, 2H, CH_{2}), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}).
EM: 473,51^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,36 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 107 1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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126 
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RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,37 (s, 3H, CH_{3}), 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,51 (m, 2H, CH_{2}), 2,61 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,29 (t, 2H, CH_{2}), 3,34 (t, 2H, CH_{2}), 3,96 (m, 8H, CH, OCH_{3}, 2x CH_{2}), 6,20 (s, 1H, H aromático), 7,19 (m, 2H, H aromático), 7,28 (m, 8H, H aromático).
EM: 490^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-pirazin-2-ilurea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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127 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): 2,35 (c, 2H, H5), 2,52 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,32 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,71 (m, 4H, 2x CH_{2}), 4,03 (m, 1H, CH), 7,16 (m, 2H, H aromático), 7,31 (m, 8H, H aromático), 8,19 (s, 1H, H aromático), 8,28 (s, 1H, H aromático), 9,03 (s, 1H, H aromático).
EM: 446^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 109 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-tiazol-2-ilpirimidin-2-il)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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128 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 529,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,33 (eluyente: AcOEt 100%).
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Ejemplo 110 1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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129 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 11,57-11,40 (s el, 1H, NH), 7,37 (d, 4H, H aromático), 7,29 (t, 4H, H aromático), 7,17 (t, 2H, H aromático), 6,56 (s, 1H, H aromático), 4,03 (t, 1H, CH), 3,86-3,76 (m, 4H, CH_{2}), 3,46-3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 2,66-2,52 (m, 6H, CH_{2}), 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,35 (s, 3H, CH_{3}).
EM: 449,46^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,30 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
\newpage
Ejemplo 111 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "E" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
130
Se disolvieron 60 mg (0,30 mmol, 1 eq.) de ácido 3-metil-5-fenil-4-isoxazol carboxílico en 3 ml de tolueno. Se añadieron 46 \mul (0,32 mmol, 1,1 eq.) de trietilamina. Tras controlar la alcalinidad del medio, se añaden al medio 67 \mul (0,31 mmol, 1,05 eq.) de difenilfosforil azida. Esta mezcla se lleva hasta 80ºC durante dos horas y a continuación se añaden 115 mg (0,35 mmol, 1,2 eq.) de (3,3-difenilpropil)(2-morfolin-4-iletil)-amina. Se mantiene el calentamiento durante 1 hora. A continuación se deja que la mezcla vuelva hasta temperatura ambiente y se mantiene agitando durante una noche. Se añade una disolución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. Se purifica el producto sobre una columna de alúmina (eluyente: 1/1 heptano/AcOEt) (m = 59 mg, rendimiento = 38%).
Este procedimiento se denomina a continuación en el presente documento procedimiento "E".
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,20 (s, 3H, CH_{3}), 2,37-2,44 (m, 4H, CH_{2}), 2,46 (c, 2H, CH_{2}), 2,60 (t, 2H, CH_{2}), 3,26-3,35 (t, 4H, CH_{2}), 3,38 (t, 2H, CH_{2}), 3,53 (t, 2H, CH_{2}), 4,06 (t, 1H, CH), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,38 (d, 4H, H aromático), 7,43-7,52 (m, 3H, H aromático), 7,86 (d, 2H, H aromático), 8,80-9,13 (sa, 1H, NH).
EM: 525,50^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,11 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 112 3-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "E" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
131
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 8,36-8,22 (s el, 1H, NH), 7,50-7,43 (m, 1H, H aromático), 7,36 (d, 1H, H aromático), 7,32-7,15 (m, 11H, H aromático), 3,91 (t, 1H, CH), 3,49-3,42 (m, 4H, CH_{2}), 3,30 (t, 2H, CH_{2}), 3,18 (t, 2H, CH_{2}), 2,45-2,39 (m, 5H, CH_{2}+CH_{3}), 2,37-2,30 (m, 4H, CH_{2}), 2,23 (c, 2H, CH_{2}).
EM: 577,48^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,11 (97/3 DCM/MeOH).
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Ejemplo 113 1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "E" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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132 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): ppm 8,85-8,55 (s el, 1H, NH), 7,80-7,72 (m, 2H, H aromático), 7,50-7,41 (m, 3H, H aromático), 7,40-7,25 (m, 8H, H aromático), 7,21-7,13 (m, 2H, H aromático), 4,07-3,98 (m, 1H, CH), 3,51-3,43 (m, 2H, CH_{2}), 3,39-3,22 (m, 6H, CH_{2}), 2,57-2,48 (m, 2H, CH_{2}), 2,46-2,27 (m, 9H, CH_{2}+CH_{3}).
EM: 525,50^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,11 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
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133
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): 7,80 (d, 2H, H aromático), 7,42-7,24 (m, 11H, H aromático), 7,17 (t, 2H, H aromático), 5,88-5,82 (s el, 3H, aromático H+NH), 4,08 (t, 1H, CH), 3,81-3,70 (m, 2H, CH_{2}), 3,63-3,53 (m, 2H, CH_{2}), 3,52-3,46 (m, 4H, CH_{2}), 2,72-2,58 (m, 4H, CH_{2}), 2,36-2,28 (m, 4H, CH_{2}).
EM: 510,45^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,50 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 115 1-(3,3-Difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-[1,2,41tiadiazol-5-il)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
134
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): 8,26 (d, 2H, H aromático), 7,53-7,43 (m, 3H, H aromático), 7,39 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,19 (t, 2H, H aromático), 4,16-3,96 (m, 5H, CH+CH_{2}), 3,63-3,57 (m, 2H, CH_{2}), 3,43 (t, 2H, CH_{2}), 2,88-2,65 (m, 6H, CH_{2}), 2,44 (c, 2H, CH_{2}).
EM: 528,40^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,66 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 116 Etiléster del ácido 5-[3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-3-propil-isoxazol-4-carboxílico
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
135
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): 11,00-10,20 (s el, 1H, NH), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,32 (c, 2H, CH_{2}), 4,10 (t, 1H, CH), 3,60-3,52 (m, 4H, CH_{2}), 3,50 (t, 2H, CH_{2}), 3,37 (t, 2H, CH_{2}), 2,75 (t, 2H, CH_{2}), 2,62-2,40 (m, 8H, CH_{2}), 1,72 (sextuplete, 2H, CH_{2}), 1,34 (t, 3H, CH_{3}), 0,99 (t, 3H, CH_{3}).
EM: 549,46^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,20 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 117 3-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil) urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el producto de la siguiente fórmula:
136
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona D6): 11,30-10,80 (s el, 1H, NH), 7,38 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,04 (t, 1H, CH), 3,71-3,62 (m, 4H, CH_{2}), 3,50-3,45 (m, 2H, CH_{2}), 3,32 (t, 2H, CH_{2}), 2,66-2,50 (m, 6H, CH_{2}), 2,42 (c, 2H, CH_{2}), 2,13 (s, 3H, CH_{3}), 1,84 (s, 3H, CH_{3}),
EM: 463,40^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,26 (eluyente: DCM/MeOH 97/3).
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Ejemplo 118 Metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-f]uoren-9-i])-etil]-3-(2-morfo]in-4-i]eti])ureido]benzoico
Procediendo como se indica en el esquema siguiente, se prepara metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico a partir de fluorenona 1 (Procedimiento II-a).
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137 
\newpage
Etapa a)
Síntesis de etiléster del ácido fluoren-9-iliden-acético 2 
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138 
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Se disuelven 2 g (11,1 mmol, 1 eq.) de 9-fluorenona, 1 en 15 ml de THF seco en un matraz equipado con un condensador, bajo argón. Se introducen 2,86 ml (14,43 mmol, 1,3 eq.) de trietilfosfonoacetato y se añaden 577 mg (14,43 mmol, 1,3 eq.) de NaH al 60% en aceite por lotes a la disolución. Se calienta la mezcla hasta 70-80ºC durante 3 horas, se añaden al medio 1,10 ml (5,55 mmol, 1 eq.) de trietilfosfonoacetato y 222 mg (5,55 mmol, 1 eq.) de NaH al 60% en aceite. La mezcla se agita durante 2 horas a 70-80ºC. Se añade agua, a continuación se concentra el THF. La fase acuosa alcalina se extrae con AcOEt y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: heptano/DCM: 1/0 hasta 0/1) dando el producto deseado en forma de cristales amarillos (m = 1,86 g, rendimiento = 67%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,42 (t, 3H, CH_{3}), 4,37 (c, 2H, CH_{2}), 6,77 (s, 1H, CH alqueno), 7,24-7,47 (m, 7H, H aromático), 7,60-7,72 (m, 3H, H aromático), 8,92 (d, 1H, H aromático).
EM: 251,05^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,81 (eluyente: DCM 100%).
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Etapa b)
Síntesis de ácido fluoren-9-iliden-acético 3 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
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Se introducen 1,85 g (7,39 mmol, 1 eq.) de 2 en 40 ml de EtOH. Se añaden 14,8 ml (14,78 mmol, 2 eq.) de hidróxido de sodio 1 N y la mezcla se agita durante 45 minutos a 60ºC. El reactivo se disuelve completamente mientras está caliente. Se concentra el etanol, el residuo se resuspende en el agua y se añade AcOEt. La fase acuosa se acidifica hasta pH 3, a continuación se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra (m = 1,62 g, rendimiento = 99%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): ppm 6,87 (s, 1H, CH alqueno), 7,26-7,33 (m, 2H, H aromático), 7,39-7,46 (m, 2H, H aromático), 7,71 (t, 2H, H aromático), 7,78 (d, 1H, H aromático), 8,76 (d, 1H, H aromático).
EM: 221,18^{-} (M-H)^{-}
CCF: Fr = 0,31 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
\newpage
Etapa c)
2-fluoren-9-iliden-N-(2-morfolin-4-iletil) acetamida
140
Se disolvieron 1,62 g (7,28 mmol, 1 eq.) de 3 en 30 ml de DCM y 6 ml de DMF bajo argón. A continuación se introducen sucesivamente 1,083 g (8,01 mmol, 1,1 eq.) de HOBt y 1,536 g (8,01 mmol, 1,1 eq.) de EDC, HCl. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añaden 1,054 ml (8,01 mmol, 1,1 eq.) de 2-(4-morfolino)etilamina. La mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 670 \mul (5,10 mmol, 0,7 eq.) de 2-(4-morfolino)etilamina y 980 mg (5,10 mmol, 0,7 eq.) de EDC, HCl. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añade diclorometano, la fase orgánica se lava con una disolución de HCl 0,1 N, con una disolución saturada de NaHCO_{3} y a continuación finalmente con salmuera. Se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El aceite obtenido se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 90/10). El producto obtenido se recristaliza en AcOEt (cristales amarillos, m = 1,86, rendimiento = 76%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,44-2,55 (m, 4H, CH_{2}), 2,60 (t, 2H, CH_{2}), 3,58 (c, 2H, CH_{2}), 3,66-3,77 (m, 4H, CH_{2}), 6,44-6,57 (m, 1H, NH), 6,78 (s, 1H, CH alqueno), 7,28 (t, 2H, H aromático), 7,40 (t, 2H, H aromático), 7,67 (d, 3H, H aromático), 8,60 (d, 1H, H aromático).
EM: 335,04^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,46 (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5).
Etapa d)
[2-(9H-fluoren-9-il)etil](2-morfolin-4-iletil)amina
141
Se disuelve 1 g (2,99 mmol, 1 eq.) del producto obtenido en la anterior etapa c) en 24 ml de THF en un matraz de 250 ml colocado en una atmósfera de argón. Tras enfriar la disolución hasta 0ºC, se añaden por lotes 200 mg (1,50 mmol, 0,5 eq.) de AlCl_{3}. Una vez que el medio se vuelve homogéneo, se añaden suavemente 7,48 ml (7,48 mmol, 2,5 eq.) de LiAlH_{4} en una disolución 1 M en THF. La mezcla se mantiene a 0ºC durante la adición. Posteriormente se calienta la mezcla bajo reflujo (60ºC) durante 1 hora, a continuación se enfría hasta 0ºC. Posteriormente se añaden muy lentamente 7 ml de agua a la disolución para evitar una reacción violenta. Las sales se filtran y se aclaran con acetato de etilo. Se recupera el filtrado, se añade agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava una vez con agua, a continuación una vez con salmuera, posteriormente se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. La pasta obtenida se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH gradiente: 99/1 hasta 7/3) (aceite incoloro, m = 801 mg, rendimiento = 83%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,30 (c, 2H, CH_{2}), 2,34-2,40 (m, 4H, CH_{2}), 2,41 (t, 2H, CH_{2}), 2,50 (t, 2H, CH_{2}), 2,61 (t, 2H, CH_{2}), 3,63-3,70 (m, 4H, CH_{2}), 4,09 (t, 1H, CH), 7,32 (t, 2H, H aromático), 7,39 (t, 2H, H aromático), 7,54 (d, 2H, H aromático), 7,77 (d, 2H, H aromático).
EM: 323,27^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,38 (eluyente: DCM/MeOH 90/10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Metiléster del ácido 3-[3-(2-(9H-fluoren-9-il)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico
Se usó el procedimiento "A", pero reemplazando (3,3-di-propil)(2-morfolin-4-iletil)amina con [2-(9H-fluoren-9-il)etil](2-morfolin-4-iletil)amina, para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
142
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,40 (c, 2H, CH_{2}), 2,48-2,56 (m, 4H, CH_{2}), 2,58 (t, 2H, CH_{2}), 3,28 (t, 2H, CH_{2}), 3,44 (t, 2H, CH_{2}), 3,66 (t, 4H, CH_{2}), 3,89 (s, 3H, CH_{3}), 4,10 (t, 1H, CH), 7,32-7,45 (m, 5H, H aromático), 7,59 (d, 1H, H aromático), 7,73 (d, 2H, H aromático), 7,83-7,90 (m, 3H, H aromático), 8,14 (s, 1H, H aromático), 9,25-9,35 (m, 1H, NH).
EM: 500,27^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,30 (eluyente: AcOEt 100%).
La amina secundaria (2-morfolin-4-iletil)(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)-amina (producto obtenido en la etapa d) del Ejemplo 119) se sintetiza de la misma manera que la amina secundaria [2-(9H-fluoren-9-il)etil](2-morfolin-4-iletil)amina obtenida en la etapa 3) del presente Ejemplo usando el procedimiento IIa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 119-121
143 
\newpage
Etapa a)
Síntesis de etiléster del ácido 3-fenil-3-tiofen-2-ilacrílico, 4 (mezcla de 2 isómeros Z y E) (proporción: 1/1)
144
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,12 (t, 3H, CH_{3}), 1,25 (t, 3H, CH_{3}), 4,05 (c, 2H, CH_{2}), 4,18 (c, 2H, CH_{2}), 6,22 (s, 1H, CH alqueno), 6,43 (s, 1H, CH alqueno), 6,88 (d, 1H, H aromático), 6,99 (t, 1H, H aromático), 7,08 (t, 1H, H aromático), 7,19 (d, 1H, H aromático), 7,27-7,33 (m, 2H, H aromático), 7,35-7,49 (m, 10H, H aromático).
EM: 259,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: = 0,64 (Alúmina, eluyente: heptano/DCM 2/1).
Etapa b):
Síntesis de ácido 3-fenil-3-tiofen-2-ilacrílico, 5 (mezcla de 2 isómeros Z y E) (proporción: 1/1)
145
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 6,17 (s, 1H, CH alqueno), 6,41 (s, 1H, CH alqueno), 6,90 (d, 1H, H aromático), 7,00 (t, 1H, H aromático), 7,08 (t, 1H, H aromático), 7,25 (d, 1H, H aromático), 7,27-7,34 (m, 2H, H aromático), 7,35-7,45 (m, 9H, H aromático), 7,48 (d, 1H, H aromático).
EM: 229,17^{-} (M-H)^{-}
CCF: Fr = 0,46 (isómero 1) y 0,53 (isómero 2) (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
Etapa c)
N-(2-morfolin-4-iletil)-3-fenil-3-tiofen-2-ilacrilamida (mezcla de 2 isómeros Z y E) (proporción: 1/1)
146
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,19 (t, 2H, CH_{2}), 2,20-2,27 (m, 4H, CH_{2}), 2:28-2,40 (m, 6H, CH_{2}), 3,21 (c, 2H, CH_{2}), 3,33 (c, 2H, CH_{2}), 3,56-3,68 (m, 8H, CH_{2}), 5,61-5,73 (m, 1H, NH), 6,01-6,13 (m, 1H, NH), 6,32 (s, 1H, CH alqueno), 6,47 (s, 1H, CH alqueno), 6,80 (d, 1H, H aromático), 6,97 (t, 1H, H aromático), 7,07 (t, 1H H aromático), 7,16 (d, 1H, H aromático), 7,30-7,50 (m, 12H, H aromático).
EM: 343,10^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,44 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
Etapa d)
(2-morfolin-4-iletil)(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,18-2,38 (m, 2H, CH_{2}), 2,39-2,50 (m, 6H, CH_{2}), 2,56-2,70 (m, 4H, CH_{2}), 3,71 (t, 4H, NCH_{2}), 4,25 (t, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, H aromático), 6,92 (t, 1H, H aromático), 7,15 (d, 1H, H aromático), 7,19-7,35 (m, 4H, H aromático).
EM: 331,14^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,37 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,40-2,58 (m, 6H, CH_{2}), 2,62 (t, 2H, CH_{2}), 3,30-3,54 (m, 4H, CH_{2}), 3,69 (t, 4H, CH_{2}), 4,32 (t, 1H, CH), 4,44 (s, 3H, CH_{3}), 6,96 (t, 1H, H aromático), 7,04 (s, 1H, H aromático), 7,23 (t, 1H, H aromático), 7,28 (d, 1H, H aromático), 7,34 (t, 2H, H aromático), 7,38-7,46 (m, 3H, H aromático), 7,68-7,76 (m, 2H, H aromático), 8,31 (s, 1H, H aromático), 9,16-9,26 (m, 1H, NH).
EM: 532,09^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,59 (eluyente: AcOEt).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Diclorhidrato de 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)urea
Se usó el procedimiento "D" y a continuación el procedimiento "F" para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
149
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): ppm 2,28-2,45 (m, 2H, CH_{2}), 3,00-3,16 (m, 2H, CH_{2}), 3,19-3,29 (m, 2H, CH_{2}), 3,33-3,57 (m, 4H, CH_{2}), 3,64-3,80 (m, 4H, CH_{2}), 3,90-4,03 (m, 2H, CH_{2}), 4,31 (t, 1H, CH), 6,96 (t, 1H, H aromático), 7,04 (s, 1H, H aromático), 7,23 (t, 1H, H aromático), 7,28-7,42 (m, 7H, H aromático), 7,46-7,55 (m, 1H, H aromático), 7,60 (s, 1H, H aromático), 7,87-7,92 (m, 1H, H aromático), 8,45 (s, 1H, H aromático), 8,50-8,56 (m, 1H, NH).
EM: 517,15^{+} (M+H-2HCl)^{+}
CCF: Fr = 0,30 (eluyente: AcOEt 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula.
150
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,39-2,51 (m, 2H, CH_{2}), 2,52-2,57 (m, 4H, CH_{2}), 2,61 (t, 2H, CH_{2}), 3,29-3,38 (m, 1H, CH), 3,38-3,47 (m, 1H, CH), 3,48-3,53 (m, 2H, CH_{2}), 3,68 (t, 4H, CH_{2}), 3,88 (s, 3H, CH_{3}), 4,31 (t, 1H, CH), 6,95 (t, 1H, H aromático), 7,03 (s, 1H, H aromático), 7,23 (t, 1H, H aromático), 7,28 (d, 1H, H aromático), 7,30-7,43 (m, 5H, H aromático), 7,59 (d, 1H, H aromático), 7,87 (d, 1H, H aromático), 8,14 (s, 1H, H aromático), 9,20-9,30 (m, 1H, NH).
EM: 508,23^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,32 (eluyente: AcOEt 100%).
La amina secundaria (3,3-ditiofen-2-il-propil)(2-morfolin-4-iletil)amina (producto obtenido en la etapa d) del Ejemplo 122) se sintetiza de la misma manera que la amina secundaria [2-(9H-fluoren-9-il)etil](2-morfolin-4-iletil)amina obtenida en la etapa d) del Ejemplo 118 usando el procedimiento IIa.
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Ejemplos 122-124
151
Etapa a)
Síntesis de dietiléster del ácido 3,3-ditiofen-2-ilacrílico, 6
152
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 1,20 (t, 3H, CH_{3}), 4,12 (c, 2H, CH_{2}), 6,42 (s, 1H, CH alqueno), 7,02 (t, 1H, H aromático), 7,07-7,13 (m, 2H, H aromático), 7,14-7,18 (m, 1H, H aromático), 7,38 (d, 1H, H aromático), 7,46 (d, 1H, H aromático).
EM: 265,0^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: = 0,61 (Alúmina, eluyente: heptano/AcOEt 8/1).
Etapa b)
Síntesis del ácido 3,3-ditiofen-2-ilacrílico, 7
153
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 6,38 (s, 1H, CH alqueno), 7,05 (t, 1H, H aromático), 7,08-7,16 (m, 2H, H aromático), 7,18-7,22 (m, 1H, H aromático), 7,43 (d, 1H, H aromático), 7,48 (d, 1H, H aromático).
EM: 235,11^{-} (M-H)^{-}
CCF: Fr = 0,41 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
Etapa c
N-(2-morfolin-4-iletil)-3,3-ditiofen-2-ilacrilamida 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,24-2,36 (m, 6H, CH_{2}), 3,28 (c, 2H, CH_{2}), 3,64 (t, 4H, CH_{2}), 5,92-6,04 (m, 1H, NH), 6,48 (s, 1H, CH alqueno), 6,98-7,03 (m, 2H, H aromático), 7,11 (t, 1H, H aromático), 7,21 (d, 1H, H aromático), 7,34 (d, 1H, H aromático), 7,46 (d, 1H, H aromático).
EM: 349,06^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,43 (eluyente: DCM/MeOH 90/10).
Etapa d)
(3,3-ditiofen-2-ilpropil)(2-morfolin-4-iletil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,33 (c, 2H, CH_{2}), 2,38-2,46 (m, 4H, CH_{2}), 2,48 (t, 2H, CH_{2}), 2,68 (c, 4H, CH_{2}), 3,71 (t, 4H, CH_{2}), 4,61 (t, 1H, CH), 6,89-6,96 (m, 4H, H aromático), 7,17 (d, 2H, H aromático).
EM: 337,16^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,39 (eluyente: DCM/MeOH 9/1).
\newpage
Ejemplo 122 1-(3,3-di-tiofen-2-ilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
156
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,49 (c, 2H, CH_{2}), 2,54-2,59 (m, 4H, CH_{2}), 2,61-2,66 (m, 2H, CH_{2}), 3,44 (t, 2H, CH_{2}), 3,54 (t, 2H, CH_{2}), 3,67-3,74 (m, 4H, CH_{2}), 4,45 (s, 3H, CH_{3}), 4,66 (t, 1H, CH), 6,94-7,00 (m, 2H, H aromático), 7,07 (s, 2H, H aromático), 7,32 (d, 2H, H aromático), 7,43 (t, 1H, H aromático), 7,68-7,77 (m, 2H, H aromático), 8,32 (s, 1H, H aromático), 9,19-9,28 (m, 1H, NH).
EM: 538,15^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,26 (eluyente: Fr = 0,48 (eluyente: AcOEt 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Metiléster del ácido 3-[3-(3,3-ditiofen-2-il-propil)-3-(2-morfolin4-iletil)ureido]benzoico
El procedimiento "A" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
157
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,47 (c, 2H, CH_{2}), 2,52-2,59 (m, 4H, CH_{2}), 2,63 (t, 2H, CH_{2}), 3,42 (t, 2H, CH_{2}), 3,52 (t, 2H, CH_{2}), 3,66-3,73 (m, 4H, CH_{2}), 3,88 (s, 3H, CH_{3}), 4,65 (t, 1H, CH), 6,94-6,99 (m, 2H, H aromático), 7,06 (s, 2H, H aromático), 7,32 (d, 2H, H aromático), 7,40 (t, 1H, H aromático), 7,60 (d, 1H, H aromático), 7,88 (d, 1H, H aromático), 8,15 (s, 1H, H aromático), 9,23-9,32 (m, 1H, NH).
EM: 514,21^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,33 (eluyente: AcOEt 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Diclorhidrato 1-(3,3-ditiofen-2-propil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea
Se usó el procedimiento "D" y a continuación el procedimiento "F" para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
158
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO): ppm 2,36 (c, 2H, CH_{2}), 3,02-3,17 (m, 2H, CH_{2}), 3,20-3,30 (m, 2H, CH_{2}), 3,38 (t, 2H, CH_{2}), 3,42-3,63 (m, 2H, CH_{2}), 3,68-3,81 (m, 4H, CH_{2}), 3,90-4,04 (m, 2H, CH_{2}), 4,66 (t, 1H, CH), 6,94-6,99 (m, 2H, H aromático), 7,06 (s, 2H, H aromático), 7,30-7,45 (m, 4H, H aromático), 7,49-7,56 (m, 1H, H aromático), 7,60 (s, 1H, H aromático), 7,86-7,94 (m, 1H, H aromático), 8,45 (s, 1H, H aromático), 8,56 (m, 1H, NH).
EM: 523,11^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,27 (eluyente: AcOEt 100%).
Síntesis de un derivado tiomorfolina y un derivado dimetilmorfolina usando el procedimiento IV.
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Ejemplos 125-126
159
Etapa a)
Síntesis de N-clorometil-3,3-difenilpropionamida, 8 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
Se diluye 1 g (4,73 mmol, 1 eq.) de 3,3-difenilpropilamina y 732 \mul (5,21 mmol, 1,1 eq.) de trietilamina en 30 ml de DCM a 0ºC bajo argón. Se añaden gota a gota 300 \mul (3,77 mmol, 0,8 eq.) de cloruro de cloroacetilo. Se forman humos blancos que posteriormente se disipan de manera gradual. La mezcla se agita durante 45 minutos a 0ºC, la disolución se vuelve roja. Se añade una disolución de HCl diluido, a continuación se extrae la fase acuosa con DCM. La fase orgánica se lava una vez con agua y a continuación una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El producto se obtiene en forma de un aceite (m = 1,36 g, rendimiento = 100%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,24 (c, 2H, CH_{2}), 3,21 (c, 2H, CH_{2}), 3,82-3,92 (m, 3H, CH+CH_{2}), 6,37-6,50 (m, 1H, NH), 7,06-7,25 (m, 10H, H aromático).
EM: 288,09^{+} (M+H)^{+}, 329,11^{+} (M+H+CH_{3}CN)^{+}
CCF: Fr = 0,73 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
Etapa b)
N-(3,3-difenilpropil)-2-tiomorfolin-4-ilacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 700 mg (2,43 mmol, 1 eq.) de N-clorometil-3,3-difenilpropionamida, 8, 508 \mul (2,92 mmol, 1,2 eq.) de diisopropiletilamina, 245 \mul (2,43 mmol, 1 eq.) de tiomorfolina y 5 ml de DMF en un tubo sellado. La mezcla se calienta durante 8 minutos bajo microondas a 180ºC. Se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El sólido obtenido se recristaliza en éter dietílico (m = 769 mg, rendimiento = 89%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,32 (c, 2H, CH_{2}), 2,55-3,10 (m, 10H, CH_{2}), 3,28 (c, 2H, CH_{2}), 3,99 (t, 1H, CH), 7,16-7,23 (m, 2H, H aromático), 7,24-7,36 (m, 8H, H aromático).
EM: 355,12^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,20 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
\newpage
Etapa c)
2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-N-(3,3-difenilpropil)acetamida (mezcla de 3 isómeros)
Se usó el procedimiento IV, pero reemplazando la tiomorfolina con 2,6-dimetilmorfolina (mezcla cis/trans), para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 367.17^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr: 0,17 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
Etapa d)
(3,3-difenilpropil)(2-tiomorfolin-4-iletil)amina
Partiendo del producto obtenido en la etapa b), se usó el procedimiento II, vía b para obtener el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): ppm 2,20 (c, 2H, CH_{2}), 2,40 (t, 2H, CH_{2}), 2,46-2,64 (m, 12H, CH_{2}), 3,92 (t, 1H, CH), 7,06-7,24 (m, 10H, H aromático):
EM: 341,25^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,30 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
(mezcla de 3 isómeros).
\newpage
Etapa e)
[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil](3,3-difenilpropil)amina
Partiendo del producto obtenido en etapa c), se usó el procedimiento II, vía b para obtener el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 353,3^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,28 (eluyente: DCM/MeOH 95/5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}COCD_{3}): ppm 2,46 (c, 2H, CH_{2}), 2,62 (t, 2H, CH_{2}), 2,66-2,72 (m, 4H, CH_{2}), 2,76-2,86 (m, 4H, CH_{2}), 3,36 (t, 2H, CH_{2}), 3,50 (t, 2H, CH_{2}), 4,06 (t, 1H, CH), 4,44 (s, 3H, CH_{3}), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,31 (t, 4H, H aromático), 7,36-7,46 (m, 5H, H aromático), 7,70 (d, 2H, H aromático), 8,30 (s, 1H, H aromático), 9,10-9,17 (m, 1H, NH).
EM: 542,15^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,22 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
(mezcla de 3 isómeros).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-i])-etil]-1-(3,3-difeni]propi])-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
EM: 554,2^{+} (M+H)^{+}
CCF: Fr = 0,16 (eluyente: heptano/AcOEt 1/1).
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Ejemplo 127 3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-i])-1-(3,3-difenilpropi])-1-(2-morfolin-4-ileti])urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,20 (s, 6H, 2x CH_{3}), 2,30-2,42 (m, 8H, 4x CH_{2}), 3,25 (m, 2H, CH_{2}), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,58 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,03 (s, 2H, H aromático), 7,16 (m, 2H, H aromático), 7,29 (m, 4H, H aromático), 7,32 (m, 4H, H aromático), 11,50 (sa, 1H, NH).
EM: PE^{+} 512,25^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 1-(3,3-Difenilpropil)-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,30-2,47 (m, 8H, 4x CH_{2}), 3,21 (m, 1H, CH), 3,28 (s, 2H, CH_{2}), 3,39 (m, 1H, CH), 3,40 (m, 2H, CH_{2}), 3,49 (m, 4H, CH_{3}, CH), 3,57 (m, 1H, CH), 3,97 (t, 1H, CH), 7,08 (m, 2H, H aromático), 7,16 (m, 3H, H aromático), 7,29 (m, 5H, H aromático), 7,32 (m, 4H, H aromático), 11,80 (s, 1H, NH).
EM: PE^{+} 498,3^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,30-2,47 (m, 8H, 4x CH_{2}), 3,28 (m, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,62 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t, 1H, CH), 7,08 (m, 2H, H aromático), 7,00 (m, 2H, H aromático), 7,16 (m, 2H, H aromático), 7,29 (m, 6H, H aromático), 7,32 (m, 4H, H aromático), 11,70 (sa, 1H, NH).
EM: PE^{+} 484,34^{+} (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 130 1-(3,3-Difenilpropi])-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
170
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,31 (c, 2H, CH_{2}), 2,45 (m, 6H, 3x CH_{2}), 3,28 (m, 2H, CH_{2}), 3,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,65 (m, 4H, 2x CH_{2}), 3,98 (t; 1H, CH), 7,10 (m, 2H, H aromático), 7,15 (m, 4H, H aromático), 7,28 (m, 6H, H aromático); 7,35 (m, 6H, H aromático), 11,80 (sa, 1H, NH).
EM: PE^{+} 592,37^{+} (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 1-(3,3-Difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
171
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min 5 micrómetros (Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
172
Tr = 3,70
EM: PE+ 526 (M+1) 524 (M-H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,3 (c, 2H) 2,5 (m, 6H) 3,17 (m, 2H) 3,35 (m, 2H s, 2H) 3,75 (m, 4H) 3,95 (t, 1H) 7,15 (m, 3H) 7,3 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 7,4 (m, 2H) 7,7 (d, 1H) 7,82 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 1-(3,3-Difenilpropil)-3-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
174 
\vskip1.000000\baselineskip
Tr = 3,46 min
EM: PE+ 524 (M+H) 522 (M-H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) ppm 2,35 (m, 6H) 3,5 (s, 3H) 2,44 (t, 2H) 3,25 (m, 2H) 3,5 (m, 4H) 3,46 (m, 3H) 3,95 (t, 1H) 6,22 (s, 1H) 7,23 (m, 2H) 7,33 (m, 8H) 7,4 (m, 1H) 7,5 (m, 2H) 7,55 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 133 1-(3,3-Difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-fenil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
175
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
176
Tr = 3,89 min
EM: PE+ 528 (M+H) 325
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,33 (c, 4H) 2,5 (m, 2H) 3,3 (m, 4H) 3,45 (pico amplio 4H) 3,72 (amplio 4H) 3,98 (t, 1H) 7,17 (t, 2H) 7,3 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 7,5 (m, 2H) 7,88 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Metiléster del ácido 3-[3-(3.3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)ureido]-5-feniltiofeno-2-carboxílico
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
177
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
178
Tr = 3,97 min
EM: PE+ = 584 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) ppm 2,45 (m, 4H) 2,55 (m, 4H) 3,35 (m, 4H) 3,5 (m, 4H) 3,63 (m; 4H) 3,95 (s, 3H) 4,15 (m, 1H) 7,22 (m, 2H) 7,35 (m, 4H) 7,4 (m, 4H) 7,48 (m, 3H) 7,73 (m, 2H) 8,25 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 3-[2-(4-Clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridin-3-il1-1-(3.3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
179
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
180
Tr = 3,96 min
EM: PE+ 618-619 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,32 (m, 4H) 2,42 (t, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,35 (m, 4H) 3,45 (m, 4H) 3,5 (s, 3H) 4,0 (t, 1H) 6,6 (d, 1H) 7,15 (m, 2H) 7,28 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 7,45 (s, 4H) 7,54 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Etiléster del ácido 2-[3-(3.3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
181
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
182
Tr = 2,44 min
EM: PE+ 576 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) ppm 1,42 (t, 3H) 1,85 (amplio 4H) 2,44 (m, 4H) 2,53 (m, 4H) 2,65 (m, 2H) 2,82 (m, 2H) 3,45 (m, 4H) 3,61 (t, 4H) 4,12 (m, 1H) 4,37 (c, 2H) 7,22 (m, 2H) 7,35 (m, 4H) 7,4 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Metiléster del ácido 6-13-(3.3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotínico
El Procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
183
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min 5 micrómetros (Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
184
Tr = 3,67
EM: PE+ 503^{+} (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,32 (c, 2H) 2,47 (m, 6H) 3,32 (m, 2H) 3,39 (m, 2H) 3,7 (m, 4H) 3,97 (t, 1H) 7,15 (m, 2H) 7,27 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 7,9 (d, 1H) 8,15 (dd, 1H) 8,75 (d,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 3-(3-Cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
186
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
187
Tr = 3,68 min
EM: PE+ 547 (M+H) 545 (M-H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) ppm 2,49 (m, 2H) 2,65 (m, 6H) 3,38 (m, 2H) 3,58 (m, 2H) 3,8 (m, H) 4,08 (t, 1H) 7,22 (m, 2H) 7,35 (m, 8H) 8,21 (s, 1H) 8,63 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 3-(6-Cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
188
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min 5 micrómetros (Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN.
189
Tr = 4,08
EM: PE+ 527 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,3 (c, 2H) 2,5 (s, 3H + m, 6H) 3,2 (m, 2H) 3,38 (m, 2H) 3,71 (m, 4H) 3,95 (t, 1H) 7,15 (m, 2H) 7,28 (m, 4H) 7,35 (m, 2H) 7,51(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Etiléster del ácido 2-(4-clorobencil)-5-[3-(3.3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureidoloxazol-4-carboxílico
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
190
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
191
Tr = 3,82
EM: PE+ 632 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) ppm 1,35 (t, 3H, CH_{3} éster), 2,45 (c, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (m, 2H) 3,47 (t, 2H) 3,57(m, 3H) 3,35 (4H) 4,1 (t, 1H) 4,15 (s, 2H) 4,35 (c, 2H, éster) 7,2 ( m, 2H,) 7,35 (m, 12H,).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 1-(3,3-Difenilpropil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-i])-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
192
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min 5 micrómetros(Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
193
Tr = 3,47
EM: PE+ 515 (M+H) 513 (M-H).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,37 (m, 6H) 2,47 (m, 2H) 3,22 (m, 2H) 3,41 (m, 2H) 3,5 (m, 4H) 3,78 (s, 3H) 4,0 (t, 1H) 6,68 (d, 1H) 7,16 (m, 3H) 7,3 (m, 4H) 7,46 (m, 4H) 7,52 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 1-(3,3-Difenilpropil)-3-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
194
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min 5 micrómetros(Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
195
Tr = 3,50
EM: PE+ 530 (M+H) 528 (M-H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,32 (m, 6H) 2,4 (t, 2H) 3,22 (m, 2H) 3,35 (t, 2H) 3,45 (m, 4H) 3,95 (t, 1H) 6,36 (s, 1H) 7,05 (m, 1H) 7,17 (m, 2H) 7,3 (m, 4H) 7,33 (d, 1H) 7,36 (m, 4H) 7,4 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 6-[3-(3,3-Difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotinamida
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula:
197
CL EM
Columna Ascentis RP amida 5 cm 2,1 min micrometros (Supelco)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
198
Tr = 3,4 EM:
PE+ 488 (M+H)
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO) ppm 2,3 (m, 4H) 2,48 (m, 4H) 3,2 (,2H) 3,38 (m; 2H) 3,72 (,4H) 3,98 (t, 1H) 7,15 (m, 2H) 7,3 (m, 4H) 7,35 (m, 4H) 7,83 (d, 1H) 7,95 (H móvil) 8,1(dd, 1H) 8,72 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 Clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1,4,6-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)urea
El procedimiento "D" se usó para preparar el compuesto del título que tiene la siguiente fórmula
199
CL EM
Columna synergi polar RP ref: 00B 4336-B0
50 mm 2,0 min 4 micrómetros (Phenomenex)
Caudal: 0,4 ml/min Gradiente H_{2}O/CH_{3}CN
200
Tr = 3,95 masa: 527 M(+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos, que contenían
Producto del Ejemplo 68
30 mg
Excipiente, suficiente para
1 g
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
También se prepararon las disoluciones inyectables a partir de los productos salificados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos, que contenían
Producto del Ejemplo 76A
30 mg
Excipiente, suficiente para
1 g
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 Composición farmacéutica
Se prepararon comprimidos, que contenían
Producto del Ejemplo 85
50 mg
Excipiente, suficiente para
1 g
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Actividad biológica Evaluación in vivo de los compuestos de la presente invención I- Medición de PTH en ratas intactas
Después de ayunar durante 16 horas, algunas ratas macho (Sprague-Dawley, 250-300 g, Charles River France o CERJ) recibieron una administración oral de los compuestos a ensayar o su vehículo.
30 minutos después de este bolo, los animales se sacrificaron por decapitación usando una guillotina.
Se recogió sangre arterial y venosa a 4ºC y se centrifugó en frío, a continuación se congeló el suero a -20ºC.
Tras descongelar, se midió el nivel sérico de PTH (1-34 + 1-84) por medio de una prueba radioinmunológica (kit IRMA, rata, Immutopics).
En esta prueba, la administración oral del compuesto del Ejemplo 68 en una dosis de 30 mg/kg posibilitó la reducción del nivel de PTH en un 94% en comparación con grupo de control.
\newpage
II- Ratas con insuficiencia renal crónica
Se indujo insuficiencia renal crónica (IRC) en ratas macho (220-250 g, Sprague-Dawley, CERJ) por ablación de 5/6 de la masa renal total.
Después de la anestesia (Imalgene 1000), se sometieron las ratas a exéresis del riñón derecho y ablación de ambos extremos del riñón izquierdo, que representa aproximadamente 2/3 del órgano).
Se cauterizó la incisión aplicando hielo seco. Para compensar la pérdida de volumen de sangre, los animales recibieron una inyección intravenosa de suero fisiológico.
Dos días después del procedimiento y durante el resto del ensayo, se alimentó a las ratas con una dieta convencional (UAR o Safe) y bebieron agua enriquecida en fosfato (al 1,2%) Volvic® a voluntad.
El procedimiento se realizó en dependencias del proveedor o en el laboratorio.
Diez días después de la nefrectomía, los animales que habían estado ayunando durante 16 horas entraron en el ensayo.
Se administraron los compuestos a probar o su vehículo por vía oral 30 minutos antes del sacrificio.
La sangre arterial y venosa estaba a 4ºC después de la decapitación usando una guillotina y se centrifugó en frío. El suero se congeló a -20ºC.
Tras descongelar, se midió el nivel sérico de PTH (1-34 + 1-84) por medio de una prueba radioinmunológica (kit IRMA, rata, Immutopics).
201
Ejemplo 149 Actividad biológica
Las actividades de los compuestos de la presente invención sobre los receptores de calcio se midieron según el procedimiento que se describe a continuación en el presente documento.
Se subclonó ADNc del receptor de Ca^{2+} humano en el vector de expresión de mamífero PECE (1). El informador de luciferasa se subclonó en el vector de expresión de mamífero pGL3basic (Promega). Se usó la resistencia a la neomicina (pSV2-neo) y la resistencia a la puromicina (pSG5-puro) como marcadores de selección. Todos estos plásmidos se transfectaron simultáneamente en células CHO por precipitación con fosfato de calcio. Las células transfectadas se cultivaron en medio F12 que contenía suero fetal de ternera al 7,5%, penicilina 100 U/ml y estreptomicina 100 \mug/ml (como Pen-Strep al 1%, BioWithaker), neomicina (750 \mug/ml) y puromicina (5 \mug/ml). Se subclonaron las colonias resistentes a neomicina y a puromicina y se ensayó la activación frente a un intervalo de concentración de calcio. El clon 8-5-5 se utilizó para evaluar los efectos de los compuestos sobre [Ca^{2+}]_{i}. A esta línea celular transfectada estable se la denominó ET8-5-5.
Para las mediciones de [Ca^{2+}]_{i}, se recuperaron las células de los matraces de cultivo tisular por un breve tratamiento con tripsina-EDTA (Invitrogen; que contiene EDTA-4Na 0,53 mM en HBSS) y a continuación se sembraron en placas de 96 pocillos tratadas de cultivo (Greiner) a 50 k células por pocillo en el medio de cultivo (el mismo que anteriormente, excepto por neomicina 400 \mug/ml). Se cultivaron las células en incubadora TC a 37ºC durante 24 horas. A continuación se retiró el medio de cultivo y se reemplazó con medio F 12, Pen-Strep al 1% para una privación de suero fetal de ternera durante una noche en incubadora TC a 37ºC. Posteriormente se retiró el medio de privación y se reemplazó con un tampón de prueba (HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 125 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, Glucosa 5,5 mM, lisozima 2 g/l y CaCl_{2} 0,3 mM) suplementado con un intervalo de concentraciones de compuestos de prueba cruzadas frente a un intervalo de adición extra de concentraciones de CaCl_{2}. Se incubaron las células con los compuestos de prueba durante 5 horas en incubadora TC a 37ºC. A continuación se desechó el tampón de prueba y se añadió a las células el sustrato para luciferasa de SteadyLite (Perkin-Elmer). Se registró la luminiscencia.
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 144 se probaron según este procedimiento descrito anteriormente y se encontró que todos tienen una CE_{50} de 10 \muM o inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencia 1: Replacement of Insulin Receptor tyrosine Residues 11621 and 1163 compromises Insulin-Stimulated Kinase activity and Uptake of 2-deoxyglucose (1986) L. Ellis, E. Clauser, D.O. Morgan, M. Edery, R.A. Roth and W.J. Rutter Cell vol. 45, 721-732.

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
202 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
Y es oxígeno o azufre;
R_{1} y R'_{1} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o R_{1} y R'_{1}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A representa un enlace único, un grupo metileno, un grupo dimetileno, oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho azufre opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona,
en la que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c en la que el grupo c está constituido por: átomos de halógeno, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineal y ramificado, hidroxialquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquenilo, y alquinilo; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alquiltio lineales y ramificados; grupos hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO_{2}; alquilsulfonilo opcionalmente en las formas de sulfóxido o de sulfona; en los que cualquier componente alquilo tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y en la que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente,
R_{2} y R'_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno: un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido por al menos un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o alcoxi que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono; un grupo alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en el que cada grupo alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, o R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales y que tiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido anteriormente,
y en la que, cuando hay más de un sustituyente, dicho sustituyente es igual o diferente,
R_{3} representa un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-Ar-R_{n}
\newpage
en el que p es 0 ó 1 y, cuando p es 1, (CH_{2})_{p} puede estar sustituido por metilo, cloro, flúor, hidroxi o trimetilo, Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, n es igual al número de posiciones que pueden sustituirse en Ar, y en el que cada R, que puede ser igual o diferente, representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo constituido por:
grupo a, en el que el grupo a está constituido por: átomos de halógeno; hidroxilo; trifluorometilo; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo lineales y ramificados, todos sustituidos además opcionalmente por uno o más grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos amino y grupos alquiltio; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos arilo; grupos aralquilo; grupos aralcoxi; grupos ariloxi; perfluoroalquilo;
perfluoroalcoxi;
-CN;
los grupos -NR_{4}R_{5}, -C(=X)NR_{4}R_{5}, -O-C(=X)NR_{4}R_{5}, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, o -Alq-NR_{4}R_{5}, en los que X es oxígeno o azufre,
Alq es un grupo alquilo, y
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y son H, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y están además opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;
los grupos -NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -Alq-NZC(=X)(NH)_{q}R_{6}, -C(=X)R_{6}, o -Alq-C(=X)(NH)_{q}R_{6},
en los que Z es H o C(=X)R_{6} en los que cada X y cada R_{6} es igual o diferente,
q es 0 ó 1 y, cuando q es 1, (NH)_{q} está opcionalmente sustituido con un grupo metilo, etilo o trifluorometilo,
X es oxígeno o azufre,
Alq es un grupo alquilo, y
R_{6} es H, OH, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo y está opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo o,
cuando C(=X) es CO, entonces C(=X)R_{6} puede formar un grupo éster o tioéster; los grupos -NHSO_{2}R_{7}, -SO_{2}R_{7}, -SOR_{7} o -SR_{7},
en los que R_{7} es OH o amino, o R_{7} es alquilo, aralquilo, alquilamino, aralquilamino, arilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados de trifluorometilo, átomos de halógeno y grupos hidroxilo;
y grupos heterociclilo saturados o insaturados, siendo dichos grupos heterociclilo mono o bicíclicos y estando opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b, en el que el grupo b está constituido por: átomos de halógeno; grupos hidroxilo; carboxilo; aldehído; grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, haloalquilo, haloalquenilo y haloalquinilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxi; -CN; acilo; amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y grupos diacilamino; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, o un grupo diacilamino; CONH_{2}; grupos alquilamido; alquiltio y sus formas oxidadas, sulfóxido y sulfona; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)
amino,
en los que, en los grupos a y b, cualquiera de los componentes alquilo contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, y cualquiera de los componentes alquenilo o alquinilo contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y están opcionalmente sustituidos por al menos un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, y en los que cualquier componente arilo es opcionalmente un grupo heteroarilo,
y cuando n es al menos dos, entonces dos grupos adyacentes R pueden formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de 5, 6 ó 7 miembros con Ar, estando dicho anillo condensado opcionalmente sustituido además con un grupo oxo o un sustituyente seleccionado del grupo b como se definió anteriormente,
con la condición de que, cuando p es 0, Ar no es tiazolilo u oxazolilo, ya sea no condensado o condensado con un arilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico en el que el o cualquiera de los heteroátomos es nitrógeno,
y sus sales y ésteres.
2. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, en el que Y es oxígeno.
3. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} y R'_{1}, son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo arilo monocíclico, un grupo heteroarilo monocíclico, o R_{1} y R'_{1}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman una estructura de anillos condensados de fórmula:
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en la que A es como se definió en la reivindicación 1,
en el que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de tal modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c según se definió en la reivindicación 1.
4. Un compuesto, sal, o éster, según la reivindicación 3, en el que R_{1} y R'_{1}, representa cada uno un radical fenilo, piridinilo, o tienilo, o R_{1} y R'_{1}, representan una estructura de anillos condensados como se definió en la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de ese modo, está opcionalmente sustituido como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 3 ó 4, en el que cada uno de R_{1} y R'_{1}, o dicha estructura de anillos condensados formada de ese modo, está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de flúor o cloro, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos alquilo lineales o ramificados que contienen desde 1 hasta 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo y trifluorometoxi, y grupos -CN,
y en el que, cuando hay más de un sustituyente, entonces cada uno de dichos sustituyentes es igual o diferente.
6. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de R_{1} y R'_{1}, representa un grupo fenilo, piridinilo, o tienilo, opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado que contiene 5, 6 ó 7 átomos en el anillo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo c definido en la reivindicación 1.
8. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} y R'_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representa cada uno un grupo metilo o etilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos alcoxi, grupos hidroxialquilo y grupos alquilo.
9. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 8, en el que R_{2} y R'_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: grupos trifluorometilo y grupos alquilo.
10. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada Ar es un grupo arilo o heteroarilo seleccionado del grupo constituido por: fenilo, naftilo, heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos.
11. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 10, en el que cada Ar está seleccionado del grupo constituido por: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
12. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 11, en el que Ar es fenilo.
13. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que p es 0.
14. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R comprende el resto C(=X) en el que X es oxígeno.
15. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R comprende Alq, en el que Alq es metileno o etileno.
16. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa el grupo -NZC(=X)(NH)_{q}R_{6} o -Alq-NZC(=X)(NH)_{q}R_{6} en el que Z es hidrógeno.
17. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo -NHSO_{2}R_{7}, -SO_{2}R_{7}, -SOR_{7}, o -SR_{7}, en el que R_{7} es OH, amino, alquilo, hidroxialquilo o trifluorometilo.
18. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo.
19. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 18, en el que sólo un R representa un grupo arilo o heteroarilo.
20. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un R representa un grupo seleccionado del grupo constituido por: oxazolilo, metiltetrazolilo, isoxazolilo, furanilo, isoxazolilo, bencimidazolilo y tiofeno.
21. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que no más de dos sustituyentes R se seleccionan de dichos sustituyentes a.
22. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R se selecciona de hidrógeno y sustituyentes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldehído; grupos alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos tioalquilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos bencilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino y diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o diacilamino; CONH_{2}; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y grupos di(alquilsulfonil)amino; grupos trifluorometilsulfóxido; trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di(trifluorometilsulfonil)amino; alquilcarbonilalquilo; y grupos heterociclilo monocíclicos saturados, estando dichos grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo b según se definió la reivindicación 1.
23. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes b se seleccionan de sustituyentes b' constituidos por: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo y alcoxilo lineales y ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino y dialquilamino; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; y grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y di(alquilsulfonil)amino.
24. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R se selecciona de hidrógeno y del grupo constituido por sustituyentes a'' seleccionados del grupo: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo lineales y ramificados; grupos alcoxilo lineales y ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxi; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino y dialquilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxi; grupos alquilo sustituidos con un grupo amino, alquilamino o dialquilamino; CONH_{2}; grupos alquilcarbonilalquilo; alquiltio; sulfonilo y alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida y grupos di(alquilsulfonil)amino; grupos trifluorometilsulfóxido; trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida y di(trifluorometilsulfonil)amino; grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo que no están más sustituidos.
25. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ningún componente alquilo, alquenilo o alquinilo tiene más de 4 átomos de carbono.
26. Un compuesto, sal o éster, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cualquier sustituyente alquilsulfonilo es un sustituyente metilsulfonilo.
27. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, seleccionado de:
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(4-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2-clorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-1-(2-morfolin-4-il)urea;
3-(3,4-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3,4-dimetoxifenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoxifenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
etiléster del ácido 4-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-trifluorometoxifenil)urea;
3-(3-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea;
3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-bromo-6-trifluorometil-fenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-bromofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
metiléster del ácido 4-metoxi-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 4-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(3-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-(2-cianofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-acetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometoxifenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-etilsulfonil-6-metoxifenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-hidroxietanosulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-2-metilbenzoico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometanosulfonilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-propionilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-trifluorometilsulfanil-fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-isopropilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-metilsulfanilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)urea;
3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-yodofenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-dimetilaminofenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de 3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metanosulfinilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
2-hidroxiéster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
clorhidrato de isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
benciléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzamida;
3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiobenzamida;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(4-metiltiazol-2-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-hidroximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-formilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4-cloro-3-formilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[4-cloro-3-(1-hidroxietil)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metoximetilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il)fenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-il-4-clorofenil)urea;
3-[4-cloro-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[4-cloro-3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-bifenil-4-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
bifenil-3-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-piridin-3-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-3-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(5-clorotiofen-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-tiofen-3-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2'-metoxibifenil-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2',4'-diclorobifenil-3-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(3-metilisoxazol-5-il)-fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(1H-bencimidazol-2-il)-fenil]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(3-benzotiazol-2-ilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)urea;
3-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(1H-indazol-6-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-isoquinolin-7-il-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(2-cloro-bencil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-tiofen-2-ilmetilurea;
1-(3, 3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1-naftalen-1-iletil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiofen-2-carboxílico;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-piridin-3-ilurea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(1-bencil-1H-benzimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-pirazin-2-ilurea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-tiazol-2-ilpirimidin-2-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metil-5-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
3-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-metilisoxazol-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)urea;
etiléster del ácido 5-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-3-propil-isoxazol-4-carboxílico;
3-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.;
metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
metiléster del ácido 3-[3-[2-(9H-fluoren-9-il)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea;
diclorhidrato de 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico;
1-(3,3-di-tiofen-2-ilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-ditiofen-2-il-propil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico;
diclorhidrato de 1-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)urea;
1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-etil]-1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
3-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(5-fenilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(5-oxo-1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(-5-fenil[1,3,4] tiadiazol-2-il)-urea;
metiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)ureido]-5-feniltiofen-2-carboxílico;
3-[2-(4-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridin-3-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)urea;
etiléster del ácido 2-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxílico;
metiléster del ácido 6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotínico;
3-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
3-(6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-urea;
etiléster del ácido 2-(4-clorobencil)-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-ureido]oxazol-4-carboxílico;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
1-(3,3-difenilpropil)-3-(2-metil-5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea;
6-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]nicotinamida; y
clorhidrato de 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(1,4,6-trimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto, sal o éster, según la reivindicación 1, seleccionado de:
metiléster del ácido 3-[3-(3,3difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
isopropiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
isopropiléster del ácido 2-cloro-5-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
tercbutiléster del ácido 3-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]benzoico y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-etilcarbonilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-oxazol-5-ilfenil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-furan-2-ilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(3-metilsulfanilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea y su clorhidrato,
3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)urea,
metiléster del ácido 3-[3-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-fenil-3-tiofen-2-ilpropil)ureido]benzoico,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea,
3-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(morfolin-4-iletil)urea,
1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.
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