JP6671382B2 - 特に糖尿病の治療に有用である2−(1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)−n−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアセトアミドの誘導体 - Google Patents
特に糖尿病の治療に有用である2−(1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)−n−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアセトアミドの誘導体 Download PDFInfo
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Description
したがって、本発明は、1つの態様では、下記式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び立体異性体を提供することによって、当該技術分野における上記で特定された欠陥及び欠点の1つ以上を、単独で又は任意の組み合わせにおいて、緩和、軽減、除去又は回避しようとするものである:
A1、A2、A3、A4及びA5は、独立して、CH、CR1及びNから成る群から選択され、
Yは、存在しないか、又はCH2若しくはCHC1〜C5アルキルから選択され、
−−−は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、単結合であり、
Z1及びZ2は、独立して、CH及びNから成る群から選択され、
R1は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OR4a、C1〜C6アルキレン−N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)OR4a、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C5シクロアルキルから成る群から選択され、
R3は、Yが存在しない場合、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から成る群から選択されるか、又は
R3は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から選択され、
R4a及びR4bは、独立して、H、C1〜C4アルキル及びシクロプロピルから選択され、
R5は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R6は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R7は、H、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、O(CH2)mO(CH2)nCH3、O(CH2)mN(R4a)(R4b)、OSO2CH3、SO2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SO2C1〜C6アルキル、SO2C3〜C6シクロアルキル、C1〜6アルキレン−SO2C3〜C6シクロアルキル、SC1〜C6アルキル、SC3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキレン−SC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SC3〜C6シクロアルキル及びS(O)(NR8a)(R8b)から成る群から選択され、
R8aは、H、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルから選択され、
R8bは、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
mは、1、2及び3から成る群から選択される整数であり、
nは、0、1及び2から成る群から選択される整数であり、
ただし、R5、R6及びR7は、同時にHであることはできず、かつ
ただし、該化合物は、以下のものではない:
定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語及び学術用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で参照されるすべての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物が、参照によりその全体が組み込まれる。
上記のとおり、本発明の1つの態様では、式(I)
式中、
A1、A2、A3、A4及びA5は、独立して、CH、CR1及びNから成る群から選択され、
Yは、存在しないか、又はCH2若しくはCHC1〜C5アルキルから選択され、
−−−は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、単結合であり、
Z1及びZ2は、独立して、CH及びNから成る群から選択され、
R1は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OR4a、C1〜C6アルキレン−N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)OR4a、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C5シクロアルキルから成る群から選択され、
R3は、Yが存在しない場合、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から成る群から選択されるか、又は
R3は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から選択され、
R4a及びR4bは、独立して、H、C1〜C4アルキル及びシクロプロピルから選択され、
R5は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R6は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R7は、H、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、O(CH2)mO(CH2)nCH3、O(CH2)mN(R4a)(R4b)、及びOSO2CH3、SO2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SO2C1〜C6アルキル、SO2C3〜C6シクロアルキル、C1〜6アルキレン−SO2C3〜C6シクロアルキル、SC1〜C6アルキル、SC3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキレン−SC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SC3〜C6シクロアルキル、及びS(O)(NR8a)(R8b)から成る群から選択され、
R8aは、H、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルから選択され、
R8bは、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
mは、1、2及び3から成る群から選択される整数であり、
nは、0、1及び2から成る群から選択される整数であり、
ただし、R5、R6及びR7は、同時にHであることはできず、かつ
ただし、該化合物は、以下のものではない:
本開示はまた、生理学的に許容される界面活性剤、担体、賦形剤、医薬品添加物、平滑剤、懸濁剤、皮膜形成物質、及びコーティング助剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物;及び本明細書中に開示される式(I)の化合物を含む。医薬組成物に含まれる式(I)の化合物は、上記の好ましい実施形態の任意の化合物であってもよい。許容される担体又は賦形剤のほか、治療用途のための、医薬組成物を提供するために本明細書中に開示される式(I)の化合物と組み合わせられる他の添加剤も、医薬分野において周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)に記載され、これは、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。防腐剤、安定剤、染料、甘味料、香料、着香剤、矯味剤等が医薬組成物に提供されることができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びp−ヒドロキシ安息香酸のエステルを防腐剤として加えることができる。さらに、酸化防止剤及び懸濁化剤を使用することができる。様々な実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等を界面活性剤として使用することができる;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽量無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等を医薬品添加物として使用することができる;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を平滑剤として使用することができる;ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ダイズを懸濁剤又は潤滑剤として使用することができる;セルロース若しくは糖といった炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーを懸濁剤として使用することができる;及びフタル酸エステル等といった可塑剤を懸濁剤として使用することができる。
本明細書中に開示される式(I)の化合物又は医薬組成物は、糖尿病、好ましくは2型糖尿病の治療における使用といった治療に使用することができる。本明細書中に開示される式(I)の化合物又は医薬組成物はまた、AQP9の機能又は機能不全が疾患の一因となっている障害及び疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎又は関節リウマチの治療において使用することもできる。本明細書中に開示される式(I)の化合物又は医薬組成物はまた、医薬品において使用することもできる。本明細書中に開示される式(I)の化合物又は医薬組成物はまた、アクアポリン9タンパク質の活性を調節するために使用することもできる。好ましくは、アクアポリン9タンパク質の活性を調節することは、アクアポリン9タンパク質の活性を阻害することを含む。好ましい実施形態では、アクアポリン9タンパク質の活性を調節するための本明細書中に開示される式(I)の化合物又は医薬組成物の使用は、非治療的な使用である。(糖尿病治療における使用のためといった)記載された治療のいずれかにおいて使用されるか、又はAQP9の機能又は機能不全が疾患の発症若しくは維持の一因となっている障害及び疾患の治療において使用されるか、又は薬において使用されるか、又はアクアポリン9タンパク質の活性を調節するために使用される(例えば非治療的な使用)式(I)の化合物又は医薬組成物は、上記の好ましい実施形態の任意の化合物又は医薬組成物であってよい。あるいは、(糖尿病治療における使用のためといった)記載された治療のいずれかにおいて使用されるか、又はAQP9の機能又は機能不全が疾患の発症若しくは維持の一因となっている障害及び疾患の治療において使用されるか、又は薬において使用されるか、又はアクアポリン9タンパク質の活性を調節するために使用される(例えば非治療的な使用)式(I)の化合物は、以下ものから成る群から選択される化合物であってよい:
化合物又は医薬組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ又は他のかかる形態での投与といった経口経路を通すことを含む任意の適切な手段によって患者に投与することができる。用量として必要とされる本明細書中に開示される化合物の治療有効量は、投与経路、哺乳類、例えばヒトを含む、治療されている動物の種類、及び特定の動物の身体特性に考慮しながら依存する。用量は、所望の効果を達成するために調整することができるが、体重、食事、併用投薬といった因子及び医療技術分野における当業者が認識する他の因子に依存する。治療有効量の決定は、特に本明細書中で提供される詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分範囲内である。
本発明を、特定の例示的な実施形態を参照して上で説明してきたが、本明細書中に記載される特定の形態に制限されることを意図するものではない。上述の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるものとして理解されるべきである。もっと正確に言えば、本発明は、添付の請求項によってのみ制限され、上記の特定のもの以外の実施形態は、これらの添付の特許請求の範囲内で同様に可能である。
以下の実施例は、単なる例であり、本発明の範囲を制限するものと決して解釈されるべきではない。もっと正確に言えば、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルを、Varian社製機器により400MHz及び25℃で記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してppm(δ)で報告する。ピーク多重度は以下のように表す:s,singlet;d,doublet;dd,doublet of doublets;t,triplet;dt,doublet of triplet;q,quartet;m,multiplet;br s,broad singlet.
ACN アセトニトリル
CH3CN アセトニトリル
CDCl3 クロロホルム−d
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
H2O 水
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HATU N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
KOH 水酸化カリウム
LC−MS 質量分光分析による液体クロマトグラフィー
LiOH 水酸化リチウム
塩化メシル(Mesyl Chloride) メチルスルホニルクロリド
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光法
POCl3 オキシ塩化リン(V)
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
NEt3 トリエチルアミン
TEA トリエチルアミン
中間体1〜46の合成
POCl3(15ml)中の2−フルオロ安息香酸(3g、21.4mmol)とチオセミカルバジド(1.95g、21.4mmol)との混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、次いでpH約6とした。水をEtOAcで数回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して表題の化合物3.4g(81%)を得た。
LC-MS (ES): 196.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.08 (dt, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.34 (dq, 1H).
LC-MS (ES): 208.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.46 (brs, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.41 (s, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
1H NMR (DMSO- d6): δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H)
4−メチル−3−チオセミカルバジド(266mg、2.53mg)とピリジン(10ml)との溶液にイソニコチノイルクロリド塩酸塩(500mg、2.81mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水酸化ナトリウム水溶液(50ml、0.5N)で処理し、混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、HCl水溶液(2M)を用いてpHをpH6に調整し、得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥して表題の生成物360mg(67%)を得た。
LC-MS (ES): 193.2 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.79 (dd, 2H), 7.76 (dd, 2H), 3.60 (s, 3H).
DMF10ml中の4−フルオロ安息香酸(1.0g、7.14mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.96g、7.14mmol)及びジイソプロピルカルボジイミド(1.13ml、7.14mmol)の混合物を15分間撹拌した。4−エチル−3−チオセミカルバジド(0.88g、7,14mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。溶液を濾過し、DMFを減圧下で除去した。残渣を75mlの0.5M NaOHに溶解し、100℃で4時間加熱した。溶液を濾過し、pHを6に調整した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して表題の生成物(1.1g、69%)を得た。
LC-MS (ES): 224 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(244mg、1.09mmol)を6mlの0.75M KOHに溶解した。2−クロロプロピオン酸(151μl、1.64mmol)を加え、混合物を100℃で6時間加熱した。更に50μlの2−クロロプロピオン酸を加え、加熱を3時間続けた。反応物を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の生成物(0.32g、100%)を得た。
LC-MS (ES): 296 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.41 (t, 2H), 4.25 (q, 1H), 4.03 (q, 2H), 1.54 (d, 3H), 1.18 (t, 3H).
4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(193mg、0.86mmol)を6mlの0.75M KOHに溶解した。3−クロロプロピオン酸(119μl、1.30mmol)を加え、混合物を100℃で6時間加熱した。更に50μlの3−クロロプロピオン酸を加え、加熱を3時間続けた。反応物を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の生成物(0.23g、91%)を得た。
LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.18 (t, 3H).
THF(15ml)及びトリエチルアミン(321μl、2.32mmol)中の5−(2−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(300mg、1.54mmol)の溶液に、THF(10ml)中の2−クロロアセチルクロリド(122μl、1.54mmol)を滴下して加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。水25mlを加え、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して表題の生成物(193mg、46%)を得た。第二のクロップ(crop)を濾過して得た(88mg、21%)。
LC-MS (ES): 272, 274 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 4.48 (s, 2H).
ジオキサン15ml中の2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(417mg、2.03mmol)とトリエチルアミン(425μl、3.05mmol)との混合物に、ジオキサン10ml中のクロロアセチルクロリド(206μl、2.54mmol)を10分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで水75mlに注いだ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥して表題の生成物(525mg、95%)を得た。
LC-MS (ES): 272.1 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 4.48 (s, 2H).
LC-MS (ES): 284.1 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.12 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
2−メチル安息香酸(817mg、6mmol)、ジイソプロピルカルボニルジイミド(930μl、6mmol)及びエチルシアノ(ヒドロキシイミノ)ホルメート(853mg、6mmol)をDMF(10ml)中で混合し、10分間撹拌した。4−エチル−3−チオセミカルバジド(715mg、6mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を0.5M NaOH水溶液(60ml)と一緒に4時間撹拌し、次いで5M HCl水溶液によりpH6に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾した。これにより表題の中間体(1.13g、86%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55 - 7.33 (m, 4H), 3.77 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.02 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (t, J 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
1H NMR DMSO-d6) δ 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 3.85 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.69 - 7.42 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 3.77 (q, 2H), 1.02 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.74 (dt, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (td, 1H), 4.50 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.14 (dt, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.15 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 3.27 (t, 1H), 1.00 - 0.87 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), -0.72 (s, 1H, folded).
4−フルオロ安息香酸(420mg、3mmol)、ジイソプロピルカルボニルジイミド(465μl、3mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(454mg、3mmol)をDMF(8ml)中で混合し、3時間撹拌した。4−プロピル−3−チオセミカルバジド(400mg、3mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を0.5M NaOH水溶液(50ml)と一緒に100℃で4時間撹拌し、その後、混合物を5M HCl水溶液によりpH6に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、風乾することで表題の中間体(400mg、56%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (t, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 1.53 (h, 2H), 0.70 (t, 3H).
4−ヒドロキシ安息香酸(2.50g、18.1mmol)とKOH(2.33g、41.5mmol)とをEtOH(72ml)に溶解する。1−ブロモ−2−メトキシエタン(2.2ml、23.5mmol)を滴下して加える。反応混合物を窒素下で24時間還流する。EtOH(25ml)に溶解した更なるKOH(2.00g、35.6mmol)を懸濁液に加えて、これをさらに20時間還流する。溶媒を蒸発させ、水(100ml)の添加後、反応混合物をHCl(5M)でpH2.5に酸性化し、エーテル(2×200ml)で抽出する。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させる。生成物1.98g、55%。
1H NMR: (DMSO-d6): δ 7.88 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
4−(2−メトキシエトキシ)安息香酸(1.18g、6mmol)、チオセミカルバジド(547mg、6mmol)及びオキシ塩化リン(6ml)を、窒素雰囲気下で75℃にて4時間加熱した。混合物を冷却させ、次いで砕氷(40g)に注いだ。この混合物を一晩撹拌し、次いで4時間還流した。再度、混合物を冷却させ、次いでそれをEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させることで表題の中間体(250mg、17%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 3H).
5−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(199mg、0.8mmol)をTHF(25ml)に溶解し、氷/水浴で冷却した。トリエチルアミン(175μl、1.3mmol)、続けてクロロアセチルクロリド(88μl、1.1mmol)を加えた。この溶液を2時間撹拌した後、水(20ml)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して表題の中間体を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.33 (s, 3H).
4−ヒドロキシ安息香酸(8.287g、60mmol)とチオセミカルバジド(5.468g、60mmol)とを、オキシ塩化リン(70ml、750mmol)中で75℃にて一晩加熱した。混合物を冷却させ、次いで氷/水混合物(350g)に注いだ。得られた混合物を27時間還流し、次いで冷却させた。沈殿物を濾過により回収した。この物質をイソプロパノール/水から結晶化して表題の中間体(4.8g、41%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (bs, 1H), 7.63 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.16 (bs, 2H).
ピリジン(55ml)中の4−エチル−3−チオセミカルバジド(1.61g、13.5mmol)の溶液にイソニコチニルクロリド(2.67g、15mmol)を加え、得られた混合物を4日間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、残渣を0.5M NaOH水溶液(150ml)と一緒に100℃で一晩加熱した。次いで混合物を2M HCl水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して白色の固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 - 8.76 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
4−[4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェノール(386mg、2mmol)とNEt3(834μl、6mmol)とをTHF(乾燥、25mmol)に溶解し、+5℃に冷却した。クロロアセチルクロリド(565mg、5mmol)を滴下して加える。1時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水(100ml)中に注ぎ、再度1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄し、風乾して生成物500mg(72%)を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.1 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.50 (s, 2H).
POCl3(1ml)中の3−フルオロ−4−メトキシ安息香酸(200mg、1.18mmol)とチオセミカルバジド(107mg、1.18mmol)との混合物を80℃で45分間加熱した。反応混合物を冷却し、水5mlをゆっくりと加えた(発熱反応)。反応混合物を冷却し、pHをpH7に調整した。生成物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥して表題の化合物230mgを固体として得た。
LC-MS (ES): 226.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 (q, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC-MS (ES): 214.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (m, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.50 (s, 2H).
LC-MS (ES): 203.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, 4H), 7.65 (s, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 3H), 4.03 (q, 2H), 1.13 (t, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 3.80 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (t, 2H).
MeOH(25ml)中のベンズヒドラジド(6.8g、50mmol)の懸濁液に、TEA(7ml、50mmol)を加えた。20℃より低い温度で二硫化炭素(3ml、50mmol)を滴下して加え、室温で30分間撹拌したままにした。ヨードメタン(3.1ml、50mmol)を反応物に滴下して加え、室温で一晩撹拌したままにした。溶液を濃縮し、生成物が結晶化し始めた。結晶を濾別し、水と少量のMeOHとで洗浄して生成物を得た。生成物を2−プロパノールから再結晶化して生成物5gを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
メチル4−(ブロモメチル)ベンゾエート(500mg、2.2mmol)とメタンスルフィン酸ナトリウム(445mg、4.4mmol)とをDMF(5ml)中で混合した。溶液を70℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水の間で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮してメチルエステル460mgを得た。メチルエステル(1当量)をTHF/H2O混合物(50/50)中のLiOH(2当量)で加水分解した。反応が完了したら、THFを減圧下で蒸発させ、溶液をHClでpH2に酸性化した。得られた固体を濾過して純粋な酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
LC-MS (ES): 255.9 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (dd, 4H), 7.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).
LC-MS (ES): 368.3 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
LC-MS (ES): 224.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.57 (s, 3H).
LC-MS (ES): 332.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
DMF中の4−メチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(38mg、184μmol)、1−クロロ−N−[5−(4−フルオロフェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(50mg、184μmol)及び炭酸カリウム(101mg、734μmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。水を加え(15ml)、pHを6に調整した。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、沈殿物を水30mlで2回洗浄した。次いで沈殿物を50℃にて真空下で乾燥して表題の生成物60mg(74%)を得た。
LC-MS (ES): 445.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
収率15mg。LC-MS (ES): 428.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
収率48mg。LC-MS (ES): 445.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 4H), 7.58 (q, 1H), 7.39 (q, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
収率57mg。LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.58 - 7.47 (dt, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
収率71mg。LC-MS (ES): 471.0 (M+H), 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 5H), 7.10 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
収率57mg。LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 7.93 - 7.63 (m, 4H), 7.40 (s, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
収率38mg(64%)。LC-MS (ES): 461.1, 464,1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (q, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
収率22mg。LC-MS (ES): 445,0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (dt, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).
収率68mg。LC-MS (ES): 428.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
収率16mg。LC-MS (ES): 440.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
収率24mg。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
収率74mg。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.39 (dt, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
収率53mg。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
収率68mg。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (q, , 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
収率63mg。LC-MS (ES): 467.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
収率57mg。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.09 (t, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 6H), 1.23 (t, 3H).
収率63mg。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (q, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
収率53mg。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.62 (td, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
収率38mg。LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 - 7.48 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 5H), 1.11 (t, 3H).
収率49mg。LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
収率51mg。LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
収率6mg。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
2−クロロ−N−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(54mg、0.2mmol)、5−(3−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(46mg、0.2mmol)及び粉末炭酸セシウム(260mg、0.8mmol)をDMF(2ml)と混合し、室温で24時間撹拌した。水(10ml)を加え、混合物を0.5M HCl水溶液でpH5に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、50℃にて真空中で乾燥してオフホワイトの固体(42mg)を得た。
LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.01 (t, 2H), 7.55 - 7.26 (m, 6H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
収率37mg。LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 3H).
収率40mg。LC-MS (ES): 471.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
収率47mg。LC-MS (ES): 453.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
収率59mg。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (dt, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
収率55mg。LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.62 (q, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (dt, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
収率36mg。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (qd, 3H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (t, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.33 (t, 3H).
収率59mg。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
収率31mg。LC-MS (ES): 442.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 8.00 (dd, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
収率57mg。LC-MS (ES): 485.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.58 (p, 2H), 0.72 (t, 3H).
収率70mg。LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 7.85 (dd, 4H), 7.37 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 1.04 (d, 2H), 0.66 (d, 2H).
4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)フェノール(386mg、2mmol)とトリエチルアミン(834μl、6mmol)とをTHF(25ml)中で撹拌した。混合物を5℃に冷却し、クロロアセチルクロリド(400μl、5mmol)を、15℃より低い温度に保ちながら滴下して加えた。混合物を5℃で3時間撹拌し、その後、水(100ml)に注いだ。得られた混合物を1時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して4−[5−(2−クロロアセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]フェニル−2−クロロアセテート(500mg)を得た。
LC-MS (ES): 457.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
2−{[4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スルファニル}プロパン酸(41mg、0.2mmol)、2−アミノ−5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(39mg、0.2mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(46mg、024mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(37mg、0.24mmol)及びDIEA(85μl、0.5mmol)をDMF(2.2ml)中で混合した。混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、分取HPLCにより精製した。これにより、凍結乾燥後に表題の化合物(12mg)を得た。
LC-MS (ES): 485.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.55 (q, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.17 (t, 3H).
2−{[4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スルファニル}−N−[5−(4−ヒドロキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(52mg、0.11mmol)をDMF(5ml)に溶解した。DIEA(25μl、0.15mmol)、続けて塩化メシル(10μl、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を6時間撹拌した。更なるDIEA(50μl、0.30mmol)及び塩化メシル(20μl、0.26mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物の1/2を、水で希釈し、分取HPLCで精製した。これにより、凍結乾燥後に、表題の化合物(3mg)をオフホワイトの粉末として得た。
LC-MS (ES): 535.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
2−クロロ−N−{5−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(66mg、0.2mmol)、4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(46mg、0.21mmol)及び炭酸セシウム(260mg、0.8mmol)をDMF(3ml)中で混合し、室温で16時間撹拌した。水(15ml)を加え、混合物を5M HCl水溶液でpH6に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾して表題の化合物(64mg、62%)を白色粉末として得た。
LC-MS (ES): 515.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.17 (dd, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 459.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.24 (td, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 454.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d,2H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS (ES): 455.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (q, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
LC-MS (ES): 475.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (ES): 471.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.00 (dd, 2H), 7.84 (dd, 2H), 7.37 (t, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.55 (brs, 1H), 1.04 (q, 2H), 0.66 (q, 2H).
ジオキサン(1ml)中の5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(22.5mg、0.10mmol)とトリエチルアミン(22μl、0.16mmol)との混合物に、ジオキサン(1ml)中のクロロアセチルクロリド(10μl、0.13mmol)を2分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)、4−エチル−5−(4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール及びDMF(1ml)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を水5ml及びCH3CN1mlで希釈し、HPLCで精製した。
LC-MS (ES): 489.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.40 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 477.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.40 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 466.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
ステップ1
ジオキサン:H2O(24ml、2:1)中の2−アミノアセトアミド塩酸塩(1g、9mmol)とNaHCO3(3g、36mmol)との撹拌混合物に、チオホスゲン(0.73ml、9.5mmol)を12〜16℃で加え、16℃で10分間撹拌したままにした。ベンズヒドラジド(1,29g、9.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌したままにした。1M NaOH2mlを加え、反応混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、結晶を濾別した(副生成物)。溶液をHClで酸性化し、生成物を濾別し、H2O/MeOHで洗浄し、乾燥して生成物700mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.54 ( m, 3H), 4.17 (t, 2H), 2.72 (t, 2H).
ステップ2
ACN中のメチル3−(3−フェニル−5−スルファニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパノエート(100mg、0.4mmol)、1−クロロ−N−[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(114mg、0.4mmol)及びTEA(48mg、0.47mmol)の混合物を1時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、DCM及びTHFで洗浄して粗酸223mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (t, 2H).
ステップ3
MeOH(5ml)中の粗酸100mgに濃HCl0.1mlを加えた。反応混合物を3時間還流した。溶媒を蒸発させ、残分をDCMに溶解した。DCM溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、冷蔵庫内で結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して50mgを得た。
LC-MS (ES): 511.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.63 - 7.63 (m, 2H), 7.62 - 7.5 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.35 (s, 2H). 4.32 (t, 2H). 3.84 (s, 3H). 3.49 (s, 3H). 2.71 (t, 2H).
ステップ1
1,3−ジシクロヘキシルジカルボイミド(0.64g、3.1mmol)、二硫化炭素(1.62g、21mmol)及びTHF2mLを準備し、−7〜−10℃に冷却した。tert−ブチルN−(2−アミノエチル)カルバメート(0.5g、3.1mmol)を乾燥THF2mlに溶解し、DCC溶液に−7〜−10℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで自然に温めさせ、室温で一晩撹拌した。蒸発後、ジエチルエーテルを残渣に加え、濾液を蒸発させ、80:20のヘキサン:EtOAcを有するシリカゲルカラムに通して生成物340mgを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 3.66 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ2
THF(43ml)中のtert−ブチルN−(2−イソチオシアナトエチル)カルバメート(340mg、1,68mmol)とベンズヒドラジド(229mg、1,68mmol)との溶液を、50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物を濾別し、少量のTHFで洗浄し、乾燥して240mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.33 (s, 9H).
ステップ3
tert−ブチルN−(2−{[(フェニルホルモヒドラジド)メタンチオイル]アミノ}エチル)カルバメート(110mg、0.33mmol)をNaOH(3ml、1M)と混合し、1時間還流した。冷却後、混合物をHClでpH4に酸性化し、結晶を濾別して、生成物80mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 6.85 (t, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.28 (s, 9H).
ステップ4
ACN中のtert−ブチルN−[2−(3−フェニル−5−スルファニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル]カルバメート(80mg、0.25mmol)、1−クロロ−N−[5−(4−メトキシフェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(71mg、0.26mmol)及びTEA(30mg、0.2mmol)の混合物を1時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、DCMで洗浄して100mgを得た。
水を加え(15ml)、pHを6に調整した。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、沈殿物を水30mlで2回洗浄した。次いで沈殿物を50℃にて真空下で乾燥して表題の生成物60mg(74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 1.32 (s, 9H).
ステップ5
tert−ブチルN−(2−{3−[({[5−(4−メトキシフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]カルバモイル}メチル)スルファニル]−5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル}エチル)カルバメート(60mg、0.1mmol)をHCl(4ml、6M)と混合し、室温で3時間撹拌した。酸性水をDCMで洗浄し、有機層を分離した。溶液をpH8に塩基性化し、生成物を濾別し、固体をMeOHで洗浄し、乾燥して生成物36mgを得た。
LC-MS (ES): 468.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (t, 2H).
ジオキサン:H2O(24ml、2:1)中の2−アミノアセトアミド塩酸塩(1g、9mmol)とNaHCO3(3g、36mmol)との撹拌混合物に、チオホスゲン(0.73ml、9.5mmol)を12〜16℃で加え、16℃で10分間撹拌したままにした。ベンズヒドラジド(1,29g、9.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌したままにした。1M NaOH2mlを加え、反応混合物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、結晶を濾別した(副生成物)。溶液をHClで酸性化し、生成物を濾別し、H2O/MeOHで洗浄し、乾燥して生成物700mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.66 (s, 2H).
ステップ2
ACN(5ml)中の2−(3−フェニル−5−スルファニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アセトアミド(100mg、0.42mmol)、1−クロロ−N−[5−(4−メトキシフェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(120mg、0.42mmol)及びTEA(50mg、0.51mmol)の混合物を4時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、DCMで洗浄して156mgを得た。
LC-MS (ES): 482.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
ステップ1
N’−[(メチルスルファニル)メタンチオイル]ベンゾヒドラジド(0.5g、2.2mmol)を3−アミノプロパノール(0.4g、6.6mmol)とともに110℃で3時間撹拌した。冷却後、水10mlを加え、pHを1に調整した。結晶を濾別し、乾燥して生成物93mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.94 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 4.08 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 1.73 (m, 2H).
ステップ2
ACN(5ml)中の2−(3−フェニル−5−スルファニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)プロパン−1−オール(93mg、0.39mmol)、1−クロロ−N−[5−(4−メトキシフェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(112mg、0.39mmol)及びTEA(48mg、0.47mmol)の混合物を4時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、DCM及びH2Oで洗浄して生成物92mgを得た。
LC-MS (ES): 483.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 1.76 (m, 2H).
ステップ1
N’−[(メチルスルファニル)メタンチオイル]ベンゾヒドラジド(0.5g、2.2mmol)を2−アミノエタノール(0.4g、6.6mmol)とともに110℃で3時間撹拌した。冷却後、水10mlを加え、pHを2に調整した。結晶を濾別し、乾燥して生成物195mgを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.93 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 5.00 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H).
ステップ2
ACN(5ml)中の2−(3−フェニル−5−スルファニル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)エタン−1−オール(100mg、0.45mmol)、1−クロロ−N−[5−(4−メトキシフェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド(128mg、0.45mmol)及びTEA(5mg、0.54mmol)の混合物を4時間還流した。冷却後、生成物を濾別し、DCM及びH2Oで洗浄して生成物97mgを得た。
LC-MS (ES): 469.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, 2H), 7.73 (dd, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 4H).
LC-MS (ES): 519.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 533.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 487.0 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).
LC-MS (ES): 502.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
LC-MS (ES): 502.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
R7がS(O)(NR8a)(R8b)であり、R8aが、H、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルから選択され;及びR8bがC1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルである式(I)化合物は、以下のスキーム1に示すように調製することができる。
カルセイン消光フルオスターアッセイ(Calcein Quenching Fluostar Assay)
新たに合成された実施例1〜57の生物学的活性を調べるために、カルセイン消光フルオロスターアッセイを行った。この種のアッセイは、J. Biol. Chem., 2011, 286, 44319-44325及びAm. J. Physiol. Renal Physiol. (2010), 298, F224-230に開示されている。
3.2mM MgSO4・7H2O(0.395g)
20mM KCl(0.746g)
7.2mM CaCl・2H2O(0.530g)
100mM NaHepes(13.02g)
pH7.4(w/HCl)
プロベネシド690mg;
1M NaOH 4850μl;
4×緩衝液1213μl;及び
H2O 3638μl
1)アッセイの開始の2日前に、96ウェル黒色透明底プレート(Greiner社製ポリ−リジンプレート)の10,000細胞/ウェルを播種する。ダルベッコ改変イーグル培地:栄養混合物F−12(DMEM:F12)の1:1混合物をGibcoから得た。96%エタノール中の5mg/mlのテトラサイクリンストックを使用する。培地:DMEM/F12/10%ドナーウシ血清、ヒトAQP9細胞系+1:270,000テトラサイクリン、マウスAQP9細胞系+1:2,700,000テトラサイクリン。
2)アッセイ日:培地を上下左右に振り、50μl/ウェルの充填溶液を加える:5mlのDMEM/F12/10%ドナーウシ血清、25μlのカルセイン AM−DMSO50μl(VWR♯734−1434)、及びプロベネシド100μlに新たに溶解したアリコートから。
3)ウェルを37℃で90分間インキュベートする。
4)洗浄緩衝液75μlで1回洗浄する。
5)1ウェル当たり洗浄緩衝液中で調製した実施例の化合物75μlを加える。実施例の化合物をU字底PPプレート(NUNC)500μl中で調製する。DMSO中の物質2.7μlをA列に加える;洗浄緩衝液180μl+DMSO1%をB〜H列に加える。A列から90μlを移し、他のすべてのウェル(G列まで)と混合して、3倍希釈系列を作製する。
6)25℃でのFLUOstar Optimaでのアッセイ。135μl/秒でのバッファー添加を設定し、75μl/ウェルを加え、30秒間の経時変化を記録し、スクロース緩衝液を3.6秒間添加して記録する。
7)Excelで初期値に正規化する。
8)GraphPad Prism 5.0の「指数関数的減衰」機能に適合させ、次いで半減収縮値をウェルに応じて整え、線量応答曲線に適合させる。
Claims (22)
- 式(I)
A1、A2、A3、A4及びA5は、独立して、CH、CR1及びNから成る群から選択され、
Yは、存在しない場合、破線が結合する炭素原子は、Hで置換されているか、又はCH2若しくはCHC1〜C5アルキルから選択され、
−−−は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、単結合であり、
Z1及びZ2は、独立して、CH及びNから成る群から選択され、
R1は、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−OR4a、C1〜C6アルキレン−N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)、C1〜C6アルキレン−C(O)OR4a、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル及びC3〜C5シクロアルキルから成る群から選択され、
R3は、Yが存在しない場合、H、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から成る群から選択されるか、又は
R3は、YがCH2又はCHC1〜C5アルキルである場合、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルキレン−C(O)N(R4a)(R4b)から選択され、
R4a及びR4bは、独立して、H、C1〜C4アルキル及びシクロプロピルから選択され、
R5は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R6は、H、F、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキレン−C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6シクロアルキル及びC1〜C6アルキルオキシから成る群から選択され、
R7は、H、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、O(CH2)mO(CH2)nCH3、O(CH2)mN(R4a)(R4b)、OSO2CH3、SO2C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SO2C1〜C6アルキル、SO2C3〜C6シクロアルキル、C1〜6アルキレン−SO2C3〜C6シクロアルキル、SC1〜C6アルキル、SC3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキレン−SC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキレン−SC3〜C6シクロアルキル及びS(O)(NR8a)(R8b)から成る群から選択され、
R8aは、H、C1〜C6アルキル及びC3〜C6シクロアルキルから選択され、
R8bは、C1〜C6アルキル又はC3〜C6シクロアルキルであり、
mは、1、2及び3から成る群から選択される整数であり、
nは、0、1及び2から成る群から選択される整数であり、
ただし、R5、R6及びR7は、同時にHであることはできず、かつ
ただし、前記化合物は、以下のものではない:
- R1が、独立して、F、Cl、CH3及びOCH3から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、CH3、CH2CH3及びシクロプロピルから成る群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NH2、CH2C(O)NH2及びCH2CH2C(O)OCH3から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- R4a及びR4bが、独立して、H及びCH3から選択される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- R5及び/又はR6が、独立して、H、F及びOCH3から成る群から選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、H、ハロゲン、CN、OH、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、O(CH2)mO(CH2)nCH3、O(CH2)mN(R4a)(R4b)及びOSO2CH3から成る群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、H、F、OH、OCH3、OCH2CH2OCH3及びOSO2CH3から成る群から選択される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、SO2CH3、CH2SO2CH3、SCH3、S(O)(NH)CH3、S(O)(NCH3)CH3、S(O)(NH)シクロプロピル及びS(O)(NCH3)シクロプロピルから成る群から選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- Yが存在しない、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から14までのいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、医薬品添加物又は担体を含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1から14までのいずれか1項に記載の化合物又は請求項15に記載の医薬組成物。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項17に記載の使用のための医薬組成物。
- AQP9の機能又は機能不全が疾患の発症又は維持の一因となっている障害及び疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎又は関節リウマチの治療における使用のための、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記障害及び疾患が、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、廃用性骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝疾患、及び炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬又は関節リウマチから成る群から選択される、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記障害及び疾患が、急性腎障害、腎臓虚血再灌流傷害、及びアレルギー性接触皮膚炎から成る群から選択される、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- アクアポリン9タンパク質の活性を調節するための、請求項17に記載の医薬組成物の非治療的な使用。
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