ES2876285T3

ES2876285T3 - Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes

Info

Publication number: ES2876285T3
Application number: ES15797265T
Authority: ES
Inventors: Michael Rützler; Thomas Brimert; Klaus Dreisch; Johan Evenäs; Joakim Larsson
Original assignee: Apoglyx AB
Current assignee: Apoglyx AB
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2021-11-12
Anticipated expiration: 2035-10-28
Also published as: BR112017008594B1; AU2015340613B2; BR112017008594A2; US20170320869A1; CN107001351A; WO2016066696A1; JP6671382B2; EP3212644A1; PL3212644T3; CA2965873C; DK3212644T3; CN107001351B; CA2965873A1; LT3212644T; JP2017533268A; US10011597B2; AU2015340613A1; EP3212644B1; HRP20210857T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en CH, CR1 y N; Y está ausente o se selecciona de entre CH2 o CH-alquilo C1-C5; ---- es un enlace sencillo cuando Y es CH2 o CH-alquilo C1-C5; Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N; R1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-OR4a, alquileno C1-C6-N(R4a)(R4b), alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b), alquileno C1-C6-C(O)OR4a, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilo C3-C5; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b) cuando Y está ausente o, R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 y alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b) cuando Y es CH2 o CH-alquilo C1-C5; R4a y R4b se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 y ciclopropilo; R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6; R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6; R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C6, O(CH2)mO(CH2)nCH3, O(CH2)mN(R4a)(R4b), OSO2CH3, SO2-alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-SO2-alquilo C1-C6, SO2-cicloalquilo C3-C6, alquileno C1-C6-SO2-cicloalquilo C3-C6, S-alquilo C1-C6, S-cicloalquilo C3-C6, alquileno C1-C6- S-alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-S-cicloalquilo C3-C6 y S(O)(NR8a)(R8b); R8a se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6; R8b es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; m es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3; n es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2; con la condición de que R5, R6 y R7 no pueden ser H simultáneamente; y con la condición de que el compuesto no sea: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de acetamida de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilo que son útiles para el tratamiento de la diabetes

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para modular acuaporinas y, en particular, la acuaporina 9 (AQP9). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a un método de modulación de la AQP9, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes, en un sujeto, que comprende la administración de los compuestos.

Antecedentes

Las acuaporinas se expresan amplia pero diferencialmente en tejidos vegetales y animales. Estos canales transmembrana facilitan el transporte pasivo de agua y solutos específicos, como urea y glicerol, lo que afecta de manera crucial al equilibrio de fluidos en mamíferos y otros organismos. Se ha demostrado que los miembros de estos canales contribuyen a la patología de diversas enfermedades y trastornos, incluyendo enfermedades metabólicas, enfermedades inflamatorias, osteopatías, aterosclerosis, enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide. Las acuaporinas de mamíferos se pueden dividir en al menos tres subfamilias: la subfamilia de acuaporinas que conduce el agua, las acuagliceroporinas, que permiten el paso de agua y pequeñas moléculas no cargadas como el glicerol y la urea, y un tercer grupo de acuaporinas poco ortodoxas que siguen estando poco caracterizadas en la actualidad.

Las acuaporinas 3, 7 y 9 pertenecen a las acuagliceroporinas y están relacionadas estructuralmente, pero se expresan en diferentes células y tejidos y, por tanto, se le han atribuido funciones específicas. La acuaporina 9 (AQP9) es un canal de glicerol que se expresa en el hígado, los pulmones y los tejidos de la piel, los tejidos gastrointestinales, los tejidos del aparato reproductor masculino y femenino, y las células hematopoyéticas (The Human Protein Atlas, www.proteinatlas.org). Por lo tanto, los canales de la AQP9 podrían representar buenos objetivos para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos canales serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades, donde su función o disfunción contribuye al desarrollo o mantenimiento de la enfermedad. De hecho, la AQP9 se ha implicado en procesos fisiopatológicos en diversas enfermedades, tales como diabetes, aterosclerosis, osteoporosis por desuso, esteatosis hepática no alcohólica, lesión renal aguda, lesión renal por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, que incluyen, entre otras, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, dermatitis alérgica de contacto y artritis reumatoide.

Aproximadamente el 90 % de todo el glicerol plasmático se convierte en glucosa en el hígado. En estados de metabolismo de la glucosa mal regulado, tal como la diabetes de tipo 2 (caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre y resistencia a la insulina), la gluconeogénesis del glicerol representa el 10 % de la producción de glucosa hepática en los pacientes (Puhakainen, I. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 75, 789-794). Esto equivale a una producción diaria de 500 mmol (aproximadamente 90 gramos) de glucosa en pacientes promedio con obesidad de tipo 2, en comparación con 150 mmol en individuos sanos de peso normal.

Los estudios de ratones defectivos en AQP9 han demostrado claramente la relevancia fisiopatológica de los canales de glicerol en el hígado a través de los efectos sobre el metabolismo del glicerol. Específicamente, la AQP9 es esencial para la absorción eficiente de glicerol en los hepatocitos y es crucial para la producción de glucosa hepática. (Jelen et al, J. Biol. Chem., 2011, 286, 44319-44325). En ratones diabéticos deficientes en AQP9, los niveles de glucosa en sangre eran normales 2 horas después de una comida, mientras que la glucosa en sangre se elevó -30 % en ratones diabéticos de tipo salvaje con acuaporina 9 igualmente tratados (Rojek, A. M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 3609-3614). Estos resultados sugieren que la inhibición de AQP9 podría reducir los niveles de glucosa en plasma después de una comida y que la AQP9 es un objetivo farmacológico potencial en el tratamiento de la diabetes.

Sería deseable proporcionar compuestos que tengan una alta afinidad por la acuaporina 9 y la capacidad de modular la acuaporina 9 o de disminuir la producción de glucosa de los hepatocitos mal regulada en una enfermedad metabólica caracterizada por hiperglucemia.

Sumario

Por consiguiente, la presente invención busca mitigar, aliviar, eliminar o eludir una o más de las deficiencias en la técnica identificadas anteriormente y las desventajas, individualmente o en cualquier combinación, proporcionando, en un aspecto, un compuesto de Fórmula (I)

o sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A ⁱ, A², A³, A⁴y A⁵se seleccionan independientemente DE entre el grupo que consiste en CH, CR¹y N;

Y está ausente o se selecciona de entre CH²o CH-alquilo C^1-C⁵;

----- es un enlace sencillo cuando Y es CH²o CH-alquilo C¹-C⁵;

Z¹y Z²se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N;

R¹se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C³-cicloalquilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alquiloxi C¹-C⁶;

R²se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-OR⁴® alquileno C¹-C⁶-N(R^4a)(R^4b), alquileno Cr C⁶-C(O)N(R^4a)(R^4b), alquileno C¹-C^a-C(=O)OR^4a, alquileno C¹-C³-cicloalquilo C³-C⁶y cicloalquilo C³-C⁵;

R³se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶y alquileno C¹-C⁶-C(O)N(R^4a)(R^4b) cuando Y está ausente o, R³se selecciona de entre alquilo C¹-C⁶y alquileno C¹-C⁶-C(O)N(R^4a)(R^4b) cuando Y es CH²o CH-alquilo C^1-C⁵;

R^4ay R^4bse seleccionan independientemente de entre H, alquilo C¹-C⁴y ciclopropilo;

R⁵se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C³-cicloalquilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alquiloxi C¹-C⁶;

R⁶se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C³-cicloalquilo C³-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶y alquiloxi C¹-C⁶;

R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, OH, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, alquiloxi C¹-C⁶, O(CH²)^mO(CH²)ⁿCH³, O(CH²)^mN(R^4a)(R^4b), OSO²CH³, SO²-alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-alquilo C¹-C⁶, SO²-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-cicloalquilo C³-C⁶, S-alquilo C¹-C⁶, S-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-S-alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-S-cicloalquilo C³-C⁶y S(O)(NR^8a)(R^8b);

R^8ase selecciona de entre H, alquilo C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶;

R^8bes alquilo C¹-C⁶o cicloalquilo C³-C⁶;

m es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3;

n es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;

con la condición de que R⁵, R⁶y R⁷no pueden ser H simultáneamente; y

con la condición de que el compuesto no sea:

De acuerdo con otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del tipo descrito anteriormente en el presente documento y un diluyente farmacéuticamente aceptable, excipiente o vehículo. De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto o composición farmacéutica del tipo descrito anteriormente en el presente documento o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

para su uso en el tratamiento de la diabetes.

De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto o composición farmacéutica del tipo descrito anteriormente en el presente documento o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

para su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades, donde la función o disfunción de la AQP9 contribuye al desarrollo o mantenimiento de la enfermedad, tales como diabetes, aterosclerosis, osteoporosis por desuso, esteatosis hepática no alcohólica, lesión renal aguda, lesión renal por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, dermatitis alérgica de contacto o artritis reumatoide.

De acuerdo con otro aspecto más, se proporciona un uso no terapéutico de un compuesto o composición farmacéutica del tipo descrito anteriormente en el presente documento o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

para modular la actividad de una proteína acuaporina 9.

Además, las características ventajosas de varias realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes y dentro de la descripción detallada a continuación.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones citadas en el presente documento se han incorporado por referencia en su totalidad al presente documento.

Tal como se usa en el presente documento, "C^ma Cⁿ", "C^m-Cⁿ" o "C^m-n" en el que "m " y "n" son números enteros se refiere al número de átomos de carbono en el grupo relevante. Es decir, el grupo puede contener de "m" a "n", ambos incluidos, átomos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo "alquilo C¹-C⁶" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, es decir, CH³-, CH³CH²-, CH³CH²CH²-, (CH³)²CH-, CH³CH²CH²CH²-, CH³CH²CH(CH³)-, CH³CH(CH³)CH²-, (CH³)³C-, CH³(CH²)³CH²- y CH³(CH²)⁴CH²-.

Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a un grupo cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que está completamente saturada (no contiene enlaces dobles o triples). El grupo alquilo de los compuestos puede designarse como "alquilo C¹-C⁴", "alquilo C^1-4" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquilo C¹-C⁴" o "alquilo C^1-4" indica que existen de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero sin limitación alguna, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo y similares.

Tal como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico completamente saturado (sin dobles enlaces). Los grupos cicloalquilo pueden variar de C³a C¹⁰, tal como de C³a C⁶. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero sin limitación alguna, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

Un "alquileno" es un grupo de unión de cadena lineal, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. El alquileno puede ser un alquileno de tamaño medio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como "C¹-C⁶". El alquileno también podría ser un alquileno inferior que tenga de 1 a 4 átomos de carbono. El alquileno se puede designar como "alquileno C¹-C⁴", "alquileno C^1-4" o designaciones similares. Los ejemplos no limitantes incluyen grupos metileno (-CH²-), etileno (-CH²CH²-), propileno (-CH²CH²CH²-) y butileno (-(CH²)⁴-). En el caso del metileno, los dos fragmentos conectados están conectados al mismo átomo de carbono.

Tal como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es un alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, secbutoxi y ferc-butoxi. Sin embargo, el alquilo del grupo alquiloxi no incluye grupos cicloalquilo.

Tal como se usa en el presente documento, "halógeno" se refiere a F (flúor), Cl (cloro), Br (bromo) o I (yodo).

Un enlace discontinuo, — ■, representa un enlace sencillo opcional entre los átomos que forman el enlace. El enlace discontinuo puede estar ausente o presente. En la presente invención, los enlaces discontinuos se representan en la fórmula (I) entre Y y R³y entre Y y C como se ha descrito anteriormente. En la fórmula (I), cuando Y está ausente, no hay enlace entre Y y R³y no hay enlace entre Y y el átomo de C que tiene el átomo de S adyacente y el grupo C=O. En la fórmula (I), cuando Y es CH², hay un enlace sencillo entre Y y R³y un enlace sencillo entre Y y el átomo de C que tiene el átomo de S adyacente y el grupo C=O

Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".

Un grupo "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a un grupo "-OH".

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos unidos pero difieren en las orientaciones tridimensionales de sus átomos en el espacio. Los ejemplos no limitantes de estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, confórmeros y atropisómeros.

Se entiende que, en cualquier compuesto desvelado en el presente documento que tenga uno o más centros quirales, si una estereoquímica absoluta no está indicada expresamente, cada centro puede ser independientemente de configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por lo tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros o ser mezclas estereoisómeras. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser mezclas escalémicas. Asimismo, también se tiene por objeto que se incluyan todas las formas tautoméricas. Tal como se usa en el presente documento, "tautómero" y "tautomérico" se refieren a formas alternativas de un compuesto desvelado en el presente documento que difieren en la posición de un protón. Los ejemplos no limitantes incluyen tautómeros enol-ceto e imina-enamina o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido tanto a un resto -NH- como a un resto = N- en el anillo, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.

También se entiende que pueden estar presentes isótopos en los compuestos descritos en el presente documento. Cada elemento químico según se representa en una estructura de compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en un compuesto descrito en el presente documento, un átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluyendo, pero sin limitaciones, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por lo tanto, la referencia en el presente documento a un compuesto engloba todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

Tal como se usa en el presente documento, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto desvelado en el presente documento con un ácido o una base. Las sales formadas por bases incluyen, sin limitación, sal de amonio (NH⁴+); sales de metales alcalinos, tales como, sin limitación, de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, sin limitación, de calcio o magnesio; sales de bases orgánicas, tales como, sin limitación, diciclohexilamina, piperidina, piperazina, metilpiperazina, N-metil-D-glucamina, dietilamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina; y sales con el grupo amino de aminoácidos tales como, sin limitación, arginina y lisina. Las sales a base de ácido útiles incluyen, sin limitación, acetatos, adipatos, aspartatos, ascorbatos, benzoatos, butiratos, caparato, caproato, caprilato, camsilatos, citratos, decanoatos, formiatos, fumaratos, gluconatos, glutarato, glicolatos, hexanoatos, lauratos, lactatos, maleatos, nitratos, oleatos, oxalatos, octanoatos, propanoatos, palmitatos, fosfatos, sebacatos, succinatos, estearatos, sulfatos, sulfonatos, tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, salicilatos, tartratos y tosilatos. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de disolvente o agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de uno a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de disolvente o de agua.

La expresión "fisiológicamente aceptable" define un vehículo o un diluyente que no anula las propiedades y la actividad biológica del compuesto.

Tal como se usa en el presente documento, un "sujeto" se refiere a un animal que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación. "Animal" incluye vertebrados de sangre fría y caliente e invertebrados tales como aves, peces, marisco, reptiles y, en particular, a mamíferos. "Mamífero" incluye, sin limitación, ratones; ratas; conejos; cobayas; perros; gatos; oveja; cabras; vacas; caballos; primates, tales como monos, chimpancés y simios y, en particular, seres humanos.

Tal como se usa en el presente documento, un "paciente" se refiere a un sujeto que está siendo tratado por un profesional médico, tal como un médico o un veterinario para intentar curar, o al menos mejorar los efectos de, una enfermedad o trastorno particular o para prevenir que la enfermedad o trastorno ocurra en primer lugar.

Tal como se usa en el presente documento, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero que puede ser farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, un diluyente se puede usar para aumentar el volumen de un fármaco potente cuya masa sea demasiado pequeña para la fabricación o administración. Este también puede ser un líquido para la disolución de un fármaco que se va a administrar por inyección, ingestión o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica es una solución acuosa tamponada tal como, sin limitación, solución salina tamponada con fosfato que imita la composición de la sangre humana.

Tal como se usa en el presente documento, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se añade a una composición farmacéutica para proporcionar, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad aglutinante, lubricación, capacidad disgregante, etc., a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.

El término "vehículo" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo utilizado habitualmente, ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento significa una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro terapeuta, que incluye el alivio o mitigación de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.

Compuestos

Como se ha descrito anteriormente, en un aspecto de la invención, un compuesto de Fórmula (I)

les y estereoisómeros farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Y está ausente o se selecciona de entre CH²o CH-alquilo C^1-C⁵;

-----es un enlace sencillo cuando Y es CH²o CH-alquilo C¹-C⁵;

R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, OH, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, alquiloxi C¹-C⁶, O(CH²)^mO(CH²)ⁿCH³, O(CH²)^mN(R^4a)(R^4b) y OSO²CH³, SO²-alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-alquilo C¹-C⁶, SO²-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-cicloalquilo C³-C⁶, S-alquilo C¹-C⁶, S-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-S-alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-S-cicloalquilo C³-C⁶y S(O)(NR^8a)(R^8b);

R^8ase selecciona de entre H, alquilo C¹-C⁶y cicloalquilo C³-C⁶;

R^8bes alquilo C¹-C⁶o cicloalquilo C³-C⁶;

m es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3;

n es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;

con la condición de que R⁵, R⁶y R⁷no pueden ser H simultáneamente;

y con la condición de que el compuesto no sea:

se proporciona.

En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R¹se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en F, Cl, CH³y OCH³.

De acuerdo con una realización del compuesto descrito anteriormente, R²se selecciona de entre el grupo que consiste en CH³, CH²CH³y ciclopropilo. Sin desear quedar ligados a la teoría, se cree que los compuestos en los que R²es hidrógeno son significativamente menos activos que los compuestos de la presente invención en donde R²se selecciona de entre una lista definida de variables anteriores con respecto a la fórmula (I) que no incluye hidrógeno.

En otras realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R²se selecciona de entre el grupo que consiste en CH²CH²OH, CH²CH²CH²OH, CH²CH²NH², CH²C(O)NH²y CH²CH²C(O)OCH³.

En una realización del compuesto descrito anteriormente, R³es H. Por supuesto, cuando R³es H, entonces Y está ausente y no hay un enlace sencillo entre Y y R³ni un enlace sencillo entre Y y el átomo de C que tiene el átomo de S adyacente y el grupo C=O.

En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R^4ay R^4bse seleccionan independientemente de entre H y CH³.

De acuerdo con otra realización del compuesto descrito anteriormente, R⁵se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F y OCH³. En una realización preferida del compuesto descrito anteriormente, R⁵es H.

Según algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R⁶se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F y OCH³. En una realización preferente del compuesto descrito anteriormente, R⁶es H.

En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en

H, halógeno, CN, OH, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, alquiloxi C¹-C⁶, O(CH²)^mO(CH²)ⁿCH³, O(CH²)^mN(R^4a)(R^4b) y OSO²CH³.

SO²-alquilo C¹-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-alquilo C¹-C⁶, SO²-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-SO²-cicloalquilo C³-C⁶,

S-alquilo C¹-C⁶, S-cicloalquilo C³-C⁶, alquileno C¹-C⁶-S-alquilo C¹-C⁶y alquileno C¹-C⁶-S-cicloalquilo C³-C realizaciones, R⁷es S(O)(NR^8a)(R^8b).

En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en SO²CH³, CH²SO²CH³, SCH³, S(O)(NH)CH³, S(O)(NCH³)CH³, S(O)(NH)ciclopropilo y S(O)(NCH³)ciclopropilo. En una realización del compuesto descrito anteriormente, R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en SO²CH³, CH²SO²CH³y SCH³. En otra realización, R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en S(O)(NH)CH³, S(O)(NCH³)CH³, S(O)(NH)ciclopropilo y S(O)(NCH³)ciclopropilo.

En otra realización del compuesto descrito anteriormente, R⁷se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F,

OH, OCH³, OCH²CH²OCH³y OSO²CH³. En una realización preferente del compuesto descrito anteriormente, R⁷es

F u OCH³.

En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, Y está ausente. Por supuesto, cuando Y está ausente, entonces R³se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶y alquileno C¹-C⁶-C(O)N(R^4a)(R^4b). Sin embargo, preferentemente, cuando Y está ausente, R³es H.

De acuerdo con otra realización del compuesto descrito anteriormente, al menos uno de A ¹, A², A³, A⁴y A⁵es N. En una realización preferida del compuesto descrito anteriormente, uno de A¹, A², A³, A⁴y A⁵es N. En una realización alternativa del compuesto descrito anteriormente, dos de A¹, A², A³, A⁴y A⁵son N.

De acuerdo con una realización del compuesto descrito anteriormente, A ¹es N. En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, A²es N. En otra realización del compuesto descrito anteriormente, A³es N.

De acuerdo con otra realización del compuesto descrito anteriormente, al menos uno de A ¹, A², A³, A⁴y A⁵son CR¹.

En una realización preferente del compuesto descrito anteriormente, uno de A ¹, A², A³, A⁴y A⁵son CR¹. En una realización alternativa del compuesto descrito anteriormente, dos de A ¹, A², A³, A⁴y A⁵son CR¹.

De acuerdo con una realización del compuesto descrito anteriormente, A¹es CR¹. En algunas realizaciones del compuesto descrito anteriormente, A²es CR¹. En otra realización del compuesto descrito anteriormente, A³es CR¹.

En una realización del compuesto descrito anteriormente, A²es N y A³es CR¹. En otra realización del compuesto descrito anteriormente, A²es CR¹y A³es N.

De acuerdo con una realización del compuesto descrito anteriormente, Z¹y Z²son CH. De acuerdo con una realización alternativa del compuesto descrito anteriormente, Z¹es N y Z²es CH. De acuerdo con otra realización alternativa del compuesto descrito anteriormente, Z¹es CH y Z²es N.

Composiciones farmacéuticas

La presente divulgación también se refiere a una composición farmacéutica que comprende agentes tensioactivos, vehículos, diluyentes, excipientes, agentes suavizantes, agentes de suspensión, sustancias formadoras de película y coadyuvantes de revestimiento fisiológicamente aceptables o una combinación de los mismos; y un compuesto de Fórmula (I) como se desvela en el presente documento. El compuesto de Fórmula (I) incluido en la composición farmacéutica también puede ser cualquier compuesto de las realizaciones preferidas descritas anteriormente. Los vehículos o diluyentes aceptables, así como otros aditivos para combinar con un compuesto de Fórmula (I) como se desvela en el presente documento para proporcionar una composición farmacéutica, para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a

Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Pueden incluirse conservantes, estabilizantes, colorantes, edulcorantes, fragancias, agentes saborizantes, agentes enmascaradores del gusto y similares se pueden proporcionar en la composición farmacéutica. Por ejemplo, benzoato de sodio, pueden añadirse ácido ascórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico como conservantes. Además, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión. En diversas realizaciones, alcoholes, ésteres, se pueden usar alcoholes alifáticos sulfatados y similares como agentes tensioactivos; sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalizada, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, hidrogenofosfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio y similares pueden usarse como excipientes; estearato de magnesio, talco, aceite endurecido y similares se pueden usar como agentes suavizantes; aceite de coco, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, soja se pueden usar como agentes de suspensión o lubricantes; ftalato de acetato de celulosa como un derivado de un hidrato de carbono, tal como celulosa o azúcar, o copolímero de acetato de metilometacrilato como un derivado de polivinilo se pueden usar como agentes de suspensión; y plastificantes, tales como éster de ftalatos y similares, pueden usarse como agentes de suspensión.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden administrarse a un paciente humano per se o en composiciones farmacéuticas donde se mezclan con otros principios activos, como en terapia de combinación, o vehículos o excipientes adecuados. Los ejemplos de principios activos incluyen miméticos de incretina, metforminas, agonistas de PPAR, sulfonilureas, insulina y formulaciones de insulina, inhibidores de SGLT, activadores de glucoquinasa y agonistas de los receptores de ácidos biliares. Se pueden encontrar técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición, 1990.

Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera que se conoce por sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o formación de comprimidos.

Las composiciones farmacéuticas para su uso como se describe en el presente documento se pueden formular de un modo convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Puede utilizarse cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes de sobra conocidos según sea adecuado y como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, en lo que antecede.

Para la administración oral, el compuesto puede formularse fácilmente combinando el compuesto activo con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten formular los compuestos desvelados en el presente documento como comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para su uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Son excipientes adecuados, en particular, cargas, tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato sódico. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuestos activos. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración.

Pueden incorporarse agentes terapéuticos o de diagnóstico adicionales a las composiciones farmacéuticas. Como alternativa o adicionalmente, las composiciones farmacéuticas se pueden combinar con otras composiciones que contienen otros agentes terapéuticos o de diagnóstico.

Usos

Los compuestos de Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden usarse en terapia, tal como para su uso en el tratamiento de la diabetes, preferentemente, diabetes de tipo 2. Los compuestos de Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento también se pueden usar en el tratamiento de trastornos y enfermedades, donde la función o disfunción de la AQP9 contribuye al desarrollo o mantenimiento de la enfermedad, tales como diabetes, aterosclerosis, osteoporosis por desuso, esteatosis hepática no alcohólica, lesión renal aguda, lesión renal por isquemia-reperfusión, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, dermatitis alérgica de contacto o artritis reumatoide. Los compuestos de Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también se pueden usar en un medicamento. Los compuestos de Fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento también pueden usarse para modular la actividad de una proteína acuaporina 9. Preferentemente, modular la actividad de una proteína acuaporina 9 comprende inhibir la actividad de la proteína acuaporina 9. En una realización preferida, el uso de los compuestos de Fórmula (I) o composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento para modular la actividad de una proteína acuaporina 9 es un uso no terapéutico. El compuesto de Fórmula (I) o composición farmacéutica que se usa en cualquiera de las terapias descritas (como para su uso en el tratamiento de la diabetes), o que se usa en el tratamiento de trastornos y enfermedades donde la función o disfunción de AQP9 contribuye al desarrollo o mantenimiento de la enfermedad, o se usa en un medicamento o se usa para modular la actividad de una proteína de acuaporina 9 (por ejemplo, en un uso no terapéutico) también puede ser cualquier compuesto o composición farmacéutica de las realizaciones preferidas descritas anteriormente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula (I) que se usa en cualquiera de las terapias descritas (por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la diabetes) o que se usa en el tratamiento de trastornos y enfermedades donde la función o disfunción de AQP9 contribuye al desarrollo o mantenimiento de la enfermedad o se usa en un medicamento o se usa para modular la actividad de una proteína acuaporina 9 (por ejemplo, en un uso no terapéutico) puede ser un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

y

Métodos de administración

Los compuestos o composiciones farmacéuticas se pueden administrar al paciente por cualquier medio adecuado, incluidas las vías orales, tal como la administración en una cápsula, comprimido, gránulos, pulverización, jarabes u otras formas similares. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos desvelados en el presente documento necesarios como una dosis dependerá de la vía de administración, el tipo de animal, incluyendo mamíferos, por ejemplo, ser humano, que se esté tratando y las características físicas del animal específico en consideración. La dosis se puede adaptar para conseguir el efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores que los expertos en la medicina reconocerán. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.

Normalmente, las dosificaciones pueden ser de aproximadamente 10 microgramos/kg y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 100 microgramos/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Como alternativa, las dosificaciones pueden estar basadas en y calcularse en función del área superficial del paciente, como entienden los expertos en la materia.

La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación para las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden ser elegidas por el médico individual a la vista del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad, con referencia particular al Cap. 1, pág. 1). Normalmente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosificación puede ser única o una serie de dos o más, dadas en el transcurso de uno o más días, según lo necesite el paciente. En los casos en que se hayan establecido dosificaciones para seres humanos de compuestos para al menos alguna afección, se pueden usar esas mismas dosis o dosis que están entre aproximadamente 0,1% y 500%, más preferentemente entre aproximadamente el 25% y el 250 % de la dosificación establecida para seres humanos. Cuando no se establece una dosificación para seres humanos, como será el caso para los compuestos farmacéuticos descubiertos recientemente, se puede deducir una dosificación humana adecuada a partir de los valores de DE⁵⁰o DI⁵⁰, u otros valores apropiados obtenidos a partir de estudios in vitro o in vivo, según lo calificado mediante estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.

Aunque la dosificación exacta se determinará en función del fármaco, en la mayoría de los casos, se pueden hacer algunas generalizaciones con respecto a la dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente humano adulto puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 0,1 mg y 2000 mg de cada principio activo, preferentemente entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo, de 5 a 200 mg. En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. En algunas realizaciones, la composición se administra de 1 a 4 veces al día. En algunas realizaciones, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más, o durante meses o años.

La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos o tisulares de la fracción activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración mínima eficaz (CME). La CME variará para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la CME dependerán de las características individuales y de la vía de administración. Sin embargo, para determinar las concentraciones plasmáticas pueden utilizarse ensayos de HPLC o bioensayos.

Los intervalos de dosificación también pueden determinarse utilizando el valor de la CME. Las composiciones deben administrarse utilizando un régimen que mantenga los niveles plasmáticos por encima de la CME durante el 10-90 % del tiempo, preferentemente entre el 30-90 % y, muy preferentemente, entre el 50-90 %.

Los compuestos o composiciones farmacéuticas desvelados en el presente documento se pueden administrar al paciente solos o en combinación con otros agentes terapéuticos contra la diabetes de tipo 2. Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos son las terapias actuales contra la diabetes de tipo 2, tales como los miméticos de incretina, metforminas, agonistas de PPAR, sulfonilureas e insulina. Entre los ejemplos adicionales se incluyen los fármacos antidiabéticos de tipo 2 más nuevos, tales como inhibidores de s GlT, activadores de la glucocinasa, nuevas formulaciones de insulina y agonistas de los receptores de ácidos biliares. Los agentes terapéuticos se pueden administrar simultáneamente con los compuestos o composiciones farmacéuticas desvelados en el presente documento. Como alternativa, los agentes terapéuticos pueden administrarse secuencialmente con los compuestos o composiciones farmacéuticas desvelados en el presente documento. La cantidad de dosificación y el intervalo entre la administración de los compuestos y los agentes terapéuticos pueden ajustarse como se ha descrito inmediatamente anteriormente.

Los compuestos desvelados en el presente documento pueden evaluarse en cuanto a la eficacia y la toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular o de un subconjunto de los compuestos, que comparten determinadas fracciones químicas, puede establecerse determinando la toxicidad in vitro para una línea celular, tal como una línea celular de mamífero y, preferentemente, de ser humano. Los resultados de tales estudios a menudo son predictivos de la toxicidad en animales, tales como mamíferos o, más específicamente, seres humanos. Como alternativa, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo animal, tales como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos, tales como métodos in vitro, modelos animales o ensayos clínicos en seres humanos. Existen modelos in vitro reconocidos para casi todas las clases de afección, que incluye, pero sin limitación, enfermedades metabólicas, enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad cardiovascular y diversas disfunciones inmunitarias. De forma análoga, pueden utilizarse modelos animales aceptables para establecer la eficacia de los productos químicos para tratar tales afecciones. Cuando se selecciona un modelo para determinar la eficacia, el experto en la materia puede guiarse por el estado de la técnica para elegir un modelo, la dosis y la vía de administración y el régimen apropiados. Por supuesto, para determinar la eficacia de un compuesto en seres humanos también pueden utilizarse ensayos clínicos en seres humanos.

Observaciones generales

Aunque la presente invención se ha descrito anteriormente con referencia a realizaciones ilustrativas específicas, no se pretende que esté limitada a la forma específica expuesta en el presente documento. Debe apreciarse que cualquier combinación de las realizaciones mencionadas anteriormente está dentro del alcance de la invención. Más bien, la invención está únicamente limitada por las reivindicaciones adjuntas y también son posibles otras realizaciones distintas a las anteriormente especificadas dentro del ámbito de estas reivindicaciones adjuntas.

En las reivindicaciones, el término "comprende/que comprende" no excluyen la presencia de otras especies o etapas. De manera adicional, aunque pueden incluirse características individuales en diferentes reivindicaciones, posiblemente estas pueden combinarse de manera ventajosa, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que una combinación de características no sea factible y/o ventajosa. Además, las referencias singulares no excluyen una pluralidad. Los términos "un", "uno/a", "primero(a)", "segundo/a", etc. no excluye una pluralidad.

Parte experimental

Los siguientes ejemplos son meros ejemplos y de ningún modo deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención. Más bien, la invención solo está limitada por las reivindicaciones adjuntas.

Procedimientos químicos generales

Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Varian a 400 MHz y 25 °C. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (8) utilizando el disolvente residual como patrón interno. Las multiplicidades de picos se expresan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; c, cuadruplete; m, multiplete; sa, singlete amplio.

Los LC-MS se adquirieron en un HPLC Agilent 1100 acoplado con un espectrómetro de masas Agilent MSD que funciona en modo de ionización ES (+). Columna: Simetría Waters 2,1 x 30 mm C18 o Chromolith RP-182 x 50 mm. Disolvente A agua 0,1 % de TFA y disolvente B acetonitrilo 0,1 % de TFA. Longitud de onda: 254 nm.

La HPLC preparativa se realizó en un sistema Gilson. Flujo: Columna de 10ml/min: columna Kromasil 100-5-C18. Longitud de onda: 254 nm. Disolvente A agua 0,1 % de TFA y disolvente B Acetonitrilo 0,1 % de TFA. Gradiente: 40 % a 95 % de B en 15 min.

Todos los reactivos comerciales se utilizaron como se recibieron.

En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas.

ac. Solución acuosa

ACN Acetonitrilo

CH³CN Acetonitrilo

CDCl³Cloroformo-d

DIEA N,N-Diisopropiletilamina

DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimida

DCM Diclorometano

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO-cfe Dimetilsulfóxido-d6

EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida

EtOAc Acetato de etilo

HCl Ácido clorhídrico

H²O Agua

HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1.2.3-triazolo-[4.5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio

HOAT 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol

KOH Hidróxido de potasio

LC-MS Cromatografía líquida con detección de espectrografía de masas

LiOH Hidróxido de litio

Cloruro de mesilo Cloruro de metilsulfonilo

MeOH Metanol

MgSO4 Sulfato de magnesio

NaHCO3 Bicarbonato sódico

Na2SO4 Sulfato sódico

NaOH Hidróxido de sodio

RMN Espectrometría de resonancia magnética nuclear

POCl3 Oxicloruro de fósforo (V)

TA Temperatura ambiente

TFA Ácido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

NEt3 Trietilamina

TEA Trietilamina

Procedimientos de síntesis

Síntesis de los intermedios 1 a 46.

Intermedio 1

5-(2-fluorofenil)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

Se calentó una mezcla de ácido 2-fluorobenzoico (3 g. 21.4 mmol) y tiosemicarbazida (1.95 g. 21.4 mmol) en POCh (15 ml) a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua helada y luego se llevó a pH de aproximadamente 6. El agua se extrajo varias veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera. se secó (MgSO4). se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3.4 g (81 %) del compuesto del título.

LC-MS (ES): 196.2 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) 8 8.08 (dt. 1H). 7.50 (m. 1H). 7.45 (s. 2H). 7.39 (dd. 1H). 7.34 (cd.

1H).

Los intermedios 2-4 se prepararon de manera análoga al intermedio 1

Intermedio 2

5-(2-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

LC-MS (ES): 208.2 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 5 = 7.46 (sa. 2H). 7.37 (t. 1H). 7.32 - 7.26 (m. 2H). 7.01 (dd. 1H).

3.81 (s. 3H).

Intermedio 3

5-(3-metoxifen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

RMN ¹H (DMSO-d⁶): 57.41 (s. 2H). 7.40-7.34 (m. 1H). 7.32-7.26 (m. 2H). 7.03-6.98 (m. 1H). 3.81 (s. 3H).

Intermedio 4

5-(3-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

RMN ¹H (DMSO-d⁶): 57.65-7.59 (m. 2H). 7.57-7.50 (m. 1H). 7.36-7.30 (m. 1H)

Intermedio 5

4-met¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

Se añad¡ó clorh¡drato de cloruro de ¡s¡cot¡noílo (500 mg. 2.81 mmol) a una soluc¡ón de 4-met¡l-3-t¡osem¡carbaz¡da (266 mg. 2.53 mg) y p¡r¡d¡na (10 ml) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y luego el d¡solvente se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se trató con una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do de sod¡o (50 ml. 0.5N) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y el pH se ajustó a pH 6 usando una soluc¡ón acuosa de HCl (2M) y el prec¡p¡tado resultante se f¡ltró y se secó al vacío para dar 360 mg del producto del título (67 %).

LC-MS (ES): 193.2 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 58.79 (dd. 2H). 7.76 (dd. 2H). 3.60 (s. 3H).

Intermedio 6

Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (1,0 g, 7,14 mmol), hidroxibenzotriazol (0,96 g, 7,14 mmol) y diisopropilcarbodiimida (1,13 ml, 7,14 mmol) en 10 ml de DMF se agitó durante 15min. Se añadió 4-etil-3-tiosemicarbazida (0,88 g, 7,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 horas. La solución se filtró y la DMF se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 75 ml de NaOH 0,5M y se calentó a 100 °C durante 4 horas. La solución se filtró y el pH se ajustó a 6. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto del título (1,1 g, 69 %).

LC-MS (ES): 224 (M+H), RMN 1H (DMSO-da) 87,78 - 7,71 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 4,02 (c, 2H), 1,13 (t, 3H).

Intermedio 7

Ácido 2-(r4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il1sulfanil} propanoico

Se disolvió 4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (244 mg, 1,09 mmol) en 6 ml de KOH 0,75M. Se añadió ácido 2-cloropropiónico (151 pl, 1,64 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. Se añadieron más 50 pl de ácido 2-cloropropiónico y se continuó el calentamiento durante 3 horas. La reacción se acidificó con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto del título (0,32 g, 100 %).

LC-MS (ES): 296 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,79 - 7,66 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 4,25 (c, 1H), 4,03 (c, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,18 (t, 3H).

Intermedio 8

Ácido 2-(r4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il1sulfanil} propanoico

Se disolvió 4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (193 mg, 0,86 mmol) en 6 ml de KOH 0,75M. Se añadió ácido 3-cloropropiónico (119 pl, 1,30 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. Se añadieron más 50 pl de ácido 3-cloropropiónico y se continuó el calentamiento durante 3 horas. La reacción se acidificó con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto del título (0,23 g, 91 %).

LC-MS (ES): 457,0 (M+H), RMN ¹H (DMSO-d⁶) 812,45 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (dd, 2H), 7,40 (t, 2H), 3,95 (c, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,18 (t, 3H).

Intermedio 9

2-cloro-N-r5-(2-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il1acetamida

A una solución de 5-(2-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (300 mg, 1,54 mmol) en THF (15 ml) y trietilamina (321 ul, 2,32 mmol) se añadió cloruro de 2-cloroacetilo (122 pl, 1,54 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. La solución se agitó durante 2 horas a TA. Se añadieron 25 ml de agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto del título (193 mg, 46 %). Se filtró una segunda cosecha para dar (88 mg, 21 %).

LC-MS (ES): 272, 274 (M+H), RMN ¹H (DMSO-d⁶) 8 13,11 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 4,48 (s, 2H).

Intermedio 10

2-cloro-N45-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡adiazol-2-¡llacetam¡da

A una mezcla de 2-amino-5-(4-fluorofenil)-1.3.4-t¡ad¡azol (417 mg. 2.03 mmol) y trietilamina (425 pl. 3.05 mmol) en 15 ml de dioxano se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (206 pl. 2.54 mmol) en 10 ml de dioxano durante un periodo de 10 min. La reacción se agitó a TA durante 4 horas y después se vertió en 75 ml de agua. El precipitado resultante se separó por filtración. se lavó con agua y se secó para dar el producto del título (525 mg. 95 %).

LC-MS (ES): 272.1 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 813.05 (s. 1H). 8.02 (t. 2H). 7.38 (t. 2H). 4.48 (s. 2H).

Los intermedios 11-14 se prepararon de manera análoga al intermedio 10.

Intermedio 11

2-cloro-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-illacetam¡da

LC-MS (ES): 284.1 (M+H). RMN 1H (DMSO-da) 812.96 (s. 1H). 7.89 (d. 2H). 7.09 (d. 2H). 4.46 (s. 2H). 3.83 (s. 3H).

Intermedio 12

2-cloro-N-[5-(3-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-illacetam¡da

RMN 1H (DMSO-da): 813.06 (s. 1H). 7.52-7-42 (m. 3H). 7.13-7.08 (m. 2H). 4.47 (s. 2H). 3.85 (s. 3H).

Intermedio 13

2-cloro-N- r5-(3-fluorofenil)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

RMN ¹H (DMSO-d⁶): 813.12 (s. 1H). 7.83-7.78 (m. 2H). 7.62-7.55 (m. 1H). 7.41-7.35 (m. 1H). 4.47 (s. 2H).

Intermedio 14

2-cloro-N-r5-(2-metoxifen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

RMN 1H (DMSO-da): 5 12,87 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).

Intermedio 15

4-et¡l-5-(2-met¡lfen¡l)-4H-1,2.4-tr¡azol-3-t¡ol

Se mezclaron ác¡do 2-met¡lbenzo¡co (817 mg, 6 mmol), d¡¡soprop¡lcarbon¡ld¡¡m¡da (930 pl, 6 mmol) y c¡ano(h¡drox¡¡m¡no)form¡ato de et¡lo (853 mg, 6 mmol) en DMF (10 ml) y se ag¡taron durante 10 m¡n. Se añad¡ó 4-et¡l-3-t¡osem¡carbaz¡da (715 mg, 6 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante la noche a TA. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se ag¡tó 4 horas con NaOH 0,5M (60 ml) y luego se ac¡d¡f¡có a pH 6 con HCl 5M acuoso. El prec¡p¡tado se recog¡ó, se lavó con agua y se secó al a¡re. Esto proporc¡onó el ¡ntermed¡o del título (1,13 g, 86 %).

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 57,55 - 7,33 (m, 4H), 3,77 (c, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,02 (t, 3H).

Los ¡ntermed¡os 16-25 se prepararon de manera análoga al ¡ntermed¡o 15.

Intermedio 16

4-et¡l-5-(2-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 57,79 - 7,61 (m, 2H), 7,54 - 7,37 (m, 2H), 3,85 (c, 2H), 1,08 (t, 3H).

Intermedio 19

4-et¡l-5-(3-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN 1H (DMSO-da) 87.69 - 7.42 (m, 4H). 4.05 (c. 2H). 1.13 (t. 3H).

Intermedio 20

5-(2-clorofenil)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 87.68 (m. 3H). 7.54 (t. 1H). 3.77 (c. 2H). 1.02 (t. 3H).

Intermedio 21

4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 88.74 (dt. 1H). 8.03 - 7.97 (m. 2H). 7.57 (td. 1H). 4.50 (c. 2H). 1.25 (t. 3H).

Intermedio 22

4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 88.87 (dd. 1H). 8.79 (dd. 1H). 8.14 (dt. 1H). 7.62 (ddd. 1H). 4.04 (c. 2H). 1.15 (t. 3H). Intermed¡o 23

4-et¡l-5-(3-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 87.49 - 7.44 (m. 3H). 7.42 (dd. 1H). 4.03 (c. 2H). 2.39 (s. 3H). 1.14 (t. 3H).

Intermedio 24

4-et¡l-5-(4-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN 1H (DMSO-da) 87.56 (d, 2H). 7.38 (d, 2H). 4.02 (c. 2H). 2.39 (s. 3H). 1.13 (t. 3H).

Intermedio 25

4-c¡cloprop¡l-5-(4-fluorofenil)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 87.87 - 7.78 (m. 2H). 7.38 (t. 2H). 3.27 (t. 1H). 1.00 - 0.87 (m. 2H). 0.63 - 0.54 (m. 2H). -0.72 (s.

1H. plegado).

Intermedio 26

5-(4-fluorofen¡l)-4-prop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

Se mezclaron ác¡do 4-fluorobenzo¡co (420 mg. 3 mmol). d¡¡soprop¡lcarbon¡ld¡¡m¡da (465 pl. 3 mmol) e h¡drox¡benzotr¡azol (454 mg. 3 mmol) en DMF (8 ml) y se ag¡taron durante 3 horas. Se añad¡ó 4-prop¡l-3-t¡osem¡carbaz¡da (400 mg. 3 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante la noche. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se ag¡tó con NaOH 0.5M acuoso (50 ml) durante 4 h a 100 °C. tras lo cual. la mezcla se ac¡d¡f¡có con HCl 5M a pH 6. El prec¡p¡tado se recog¡ó. se lavó con agua y se secó al a¡re para produc¡r el ¡ntermed¡o del título (400 mg. 56 %).

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 87.78 - 7.71 (m. 2H). 7.42 (t. 2H). 4.05 - 3.90 (m. 2H). 1.53 (h. 2H). 0.70 (t. 3H).

Intermedio 27

Ác¡do 4-(2-metox¡etox¡)benzo¡co

Se d¡suelven ác¡do 4-h¡drox¡benzo¡co (2.50 g. 18.1 mmol) y KOH (2.33 g. 41.5 mmol) en EtOH (72 ml). Se añade gota a gota 1-bromo-2-metox¡etano (2.2 ml. 23.5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo en n¡trógeno durante 24 horas. Se añade más KOH (2.00 g. 35.6 mmol). se d¡suelve en EtOH (25 ml) a la suspens¡ón que se cal¡enta a reflujo durante otras 20 horas. El d¡solvente se evapora y. después de la ad¡c¡ón de agua (100 ml). la mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡ca con HCl (5M) a pH 2.5 y se extrae con éter (2 x 200 ml). La fase orgán¡ca se seca (Na²SO⁴)y se evapora. 1.98 g. 55 % de producto.

RMN ¹H: (DMSO-d⁶): 87.88 (m. 2H). 7.02 (m. 2H). 4.16 (m. 2H). 3.67 (m. 2H). 3.31 (s. 3H).

Intermedio 28

5-[4-(2-metox¡etox¡)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

Se calentaron ác¡do 4-(2-metox¡etox¡)benzo¡co (1.18 g. 6 mmol). t¡osem¡carbaz¡da (547 mg, 6 mmol) y ox¡cloruro de fósforo (6 ml) a 75 °C durante 4 horas en una atmósfera de n¡trógeno. Se dejó enfr¡ar la mezcla y luego se vert¡ó sobre h¡elo tr¡turado (40 g). Esta mezcla se ag¡tó durante la noche y luego se mantuvo a reflujo durante 4 horas. De nuevo se dejó enfr¡ar la mezcla y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). La evaporac¡ón de los d¡solventes proporc¡onó el ¡ntermed¡o del título (250 mg. 17 %).

RMN 1H (DMSO-da) 87.71 - 7.62 (m. 2H). 7.27 (s. 2H). 7.05 - 6.98 (m. 2H). 4.17 - 4.10 (m. 2H). 3.71 - 3.64 (m. 2H).

3.35 -3.28 (m. 3H).

Intermedio 29

2-cloro-N-(5-[4-(2-metox¡etox¡)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da

Se d¡solv¡ó 5-[4-(2-metox¡etox¡)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na (199 mg. 0.8 mmol) en THF (25 ml) y se enfr¡ó en un baño de h¡elo/agua. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (175 pl. 1.3 mmol) segu¡do de cloruro de cloroacet¡lo (88 pl. 1.1 mmol). Después de ag¡tar esta soluc¡ón 2 horas. se añad¡ó agua (20 ml) y la mezcla resultante se ag¡tó durante la noche. Se recog¡ó un prec¡p¡tado blanco por f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó al a¡re para dar el ¡ntermed¡o del título.

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 812.97 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.09 (d. 2H). 4.46 (s. 2H). 4.17 (t. 2H). 3.68 (t. 2H). 3.33 (s. 3H).

Intermedio 30

4-(5-am¡no-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)fenol

Se calentaron ác¡do 4-h¡drox¡benzo¡co (8.287 g. 60 mmol) y t¡osem¡carbaz¡da (5.468 g. 60 mmol) a 75 °C en ox¡cloruro de fósforo (70 ml. 750 mmol) durante la noche. Se dejó enfr¡ar la mezcla y luego se vert¡ó sobre una mezcla de h¡elo/agua (350 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 27 horas y luego se dejó enfr¡ar. Un prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. Este mater¡al se cr¡stal¡zó en ¡sopropanol/agua para produc¡r el ¡ntermed¡o del título (4.8 g. 41 %).

RMN ¹H (DMSO-d⁶) 89.20 (sa. 1H). 7.63 (d. 2H). 6.91 (d. 2H). 6.16 (s a. 2H).

Intermedio 31

4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

Se añad¡ó cloruro de ¡s¡cot¡n¡lo (2.67 g. 15 mmol) a una soluc¡ón de 4-et¡l-3-t¡osem¡carbaz¡da (1.61 g. 13.5 mmol) en p¡r¡d¡na (55 ml) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 4 días. La p¡r¡d¡na se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se calentó a 100 °C con NaOH 0.5M (150 ml) acuoso durante la noche. Después. la mezcla se ac¡d¡f¡có con HCl 2M acuoso. Se recog¡ó un prec¡p¡tado med¡ante f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó al vacío para produc¡r un sól¡do blanco.

RMN 1H (DMSO-da) 58,83 - 8,76 (m, 2H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 4,10 (c, 2H), 1,18 (t, 3H).

Intermedio 32

2-cloroacetato de 5-(2-cloroacetam¡do)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1fen¡lo

Se d¡suelven 4-[4-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)fenol (386 mg, 2 mmol) y NEt3 (834 pl, 6 mmol) en THF (seco, 25 mmol) y se enfr¡aron a 5 °C. Gota a gota se añade cloruro de cloroacet¡lo (565 mg, 5 mmol). Después de ag¡tar durante 1 h, la mezcla de reacc¡ón se v¡erte en agua helada (100 ml) y se ag¡ta de nuevo durante 1 h. La suspens¡ón se f¡ltra, el prec¡p¡tado se lava con agua y se seca al a¡re para dar 500 mg (72 %) de producto.

RMN 1H (DMSO-d6): 513,1 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H).

Intermedio 33

5-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

Una mezcla de ác¡do 3-fluoro-4-metox¡benzo¡co (200 mg, 1,18 mmol) y t¡osem¡carbaz¡da (107 mg, 1,18 mmol) en POCla (1 ml) se calentó a 80 °C durante 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se añad¡eron 5 ml de agua lentamente, Reacc¡ón exotérm¡ca. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y el pH se ajustó a pH 7. El producto se f¡ltró y el sól¡do se lavó con agua y se secó para dar 230 mg del compuesto del título como un sól¡do.

LC-MS (ES): 226,1 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,64 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (c, 1H), 3,89 (s, 3H). Los ¡ntermed¡os 34 y 35 se prepararon de manera análoga al ¡ntermed¡o 33.

Intermedio 34

5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

LC-MS (ES): 214,1 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,84 (m, 1H), 7,63-7,47 (m, 2H), 7,50 (s, 2H).

Intermedio 35

4-(5-am¡no-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)benzon¡tr¡lo

LC-MS (ES): 203.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 87.93 (dd. 4H). 7.65 (s. 2H). El ¡ntermed¡o 36 y 37 se preparó de la m¡sma manera que el ¡ntermed¡o 15.

Intermedio 36

5-(3-clorofen¡l)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.77 (t. 1H). 7.72 - 7.56 (m. 3H). 4.03 (c. 2H). 1.13 (t. 3H).

Intermedio 37

5-(4-clorofen¡l)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol

RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.72 (d. 2H). 7.65 (d. 2H). 4.03 (c. 2H). 1.14 (t. 3H). El ¡ntermed¡o 38 y 39 se preparó de la m¡sma manera que el ¡ntermed¡o 1.

Intermedio 38

5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.68 (d. 2H). 7.28 (s. 2H). 7.28 (d. 2H). 3.80 (s. 3H). Intermedio 39

5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,79 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (t, 2H).

Intermedio 40

N'-r(met¡lsulfan¡l)metanot¡o¡l1benzoh¡draz¡da

A una suspens¡ón de benzh¡draz¡da (6,8 g, 50 mmol) en MeOH (25 ml) se añad¡ó TEA (7 ml, 50 mmol). Se añad¡ó gota a gota d¡sulfuro de carbono (3 ml, 50 mmol) a una temperatura por debajo de 20 °C y luego se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó gota a gota yodometano (3,1 ml, 50 mmol) a la reacc¡ón y se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche. La soluc¡ón se concentró y el producto comenzó a cr¡stal¡zar. Los cr¡stales se separaron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con agua y una pequeña cant¡dad de MeOH para dar el producto. El producto se recr¡stal¡zó en 2-propanol para dar 5 g de producto.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,89 (m, 2H), 7,68 - 7,56 (m, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).

Intermedio 41

Ác¡do 4-(metanosulfon¡lmet¡l)benzo¡co

Se mezclaron 4-(bromomet¡l)benzoato de met¡lo (500 mg, 2,2 mmol) y metanosulf¡nato de sod¡o (445 mg, 4,4 mmol) en DMF (5 ml). La soluc¡ón se calentó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da y se extrajo entre acetato de et¡lo y agua. La capa orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 460 mg del éster metíl¡co. El éster metíl¡co (1 eq) se h¡drol¡zó con L¡OH (2 eq) en una mezcla de THF/H2O (50/50). Una vez completada la reacc¡ón, se evaporó el THF a pres¡ón reduc¡da y la soluc¡ón se ac¡d¡f¡có con HCl a pH 2. El sól¡do resultante se f¡ltró para dar el ác¡do puro.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,96 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 2,93 (s, 3H).

El ¡ntermed¡o 42 a 44 se preparó de manera análoga al ¡ntermed¡o 33.

Intermedio 42

5-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

LC-MS (ES): 255,9 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,00 (dd, 4H), 7,63 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).

Intermedio 43

5-[4-(metanosulfon¡lmet¡l)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

LC-MS (ES): 368.3 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 87.96 (d. 2H). 7.53 (d. 2H). 4.59 (s. 2H). 2.93 (s. 3H).

Intermedio 44

5-r4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na

LC-MS (ES): 224.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 87.68 (d. 2H). 7.33 (d. 2H). 2.57 (s. 3H).

Los ¡ntermed¡os 45 y 46 se prepararon de manera análoga al ¡ntermed¡o 10.

Intermedio 45

2-cloro-N-f5-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da

LC-MS (ES): 332.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.24 (d. 2H). 8.07 (d. 2H). 4.50 (s. 2H). 3.29 (s. 3H).

Intermedio 46

2-cloro-N-(5-r4-ímetanosulfon¡lmet¡l)fen¡ll-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l) acetam¡da

RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.00 (d. 2H). 7.57 (d. 2H). 4.59 (s. 2H). 4.47 (s. 2H). 2.94 (s. 3H).

Síntesis de los Ejemplos 1 a 57

Ejemplo 1

N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡ll-2-([5-(4-fluorofen¡l)-4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}acetam¡da

Una mezcla de 4-met¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-t¡ol (38 mg. 184 pmol). 1-cloro-N-[5-(4-fluorofen¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da (50 mg. 184 pmol) y carbonato de potas¡o (101 mg. 734 pmol) en DMF se calentó a 80 °C durante 3 horas. Se añad¡ó agua (15 ml) y se ajustó el pH a 6. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por centr¡fugac¡ón y el prec¡p¡tado se lavó dos veces con 30 ml de agua. A cont¡nuac¡ón, el prec¡p¡tado se secó al vacío a 50 °C para dar 60 mg del producto del título (74 %).

LC-MS (ES): 445,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13,00 (s. 1H). 8,06-7,94 (m. 2H). 7.81 - 7.70 (m. 2H).

7.43 - 7,34 (m. 4H). 4.29 (s. 2H). 3.63 (s. 3H).

Los Ejemplos 2 a 22 se prepararon de la misma manera que el ejemplo 1.

Ejemplo 2

N-[5-(2-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡ll-2-{[4-met¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}acetam¡da

Rend¡m¡ento 15 mg. LC-MS (ES): 428,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813,06 (s. 1H). 8,76 (s. 2H). 8,22 (m.

1H). 7,74 (s. 2H). 7,60 (s. 1H). 7,44 (m. 2H). 4,35 (s. 2H). 3,72 (s. 3H).

Ejemplo 3

N-[5-(3-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡ll-2-([5-(4-fluorofen¡l)-4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)acetam¡da

Rend¡m¡ento 48 mg. LC-MS (ES): 445,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813,09 (s. 1H). 7,83 - 7,71 (m. 4H).

7,58 (c. 1H). 7.39 (c. 3H). 4,30 (s. 2H). 3,63 (s. 3H).

Ejemplo 4

2-(r5-(4-fluorofen¡l)-4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-r5-(2-metoxifen¡l)-1.3.4- tiadiazol-2-ill-acetamida Rendimiento 57 mg. LC-MS (ES): 457.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 12.83 (s. 1H). 8.27 (dd. 1H). 7.76 (dd. 2H). 7.58 - 7.47 (dt. 1H). 7.40 (t. 2H). 7.27 (d. 1H). 7.13 (t. 1H). 4.30 (s. 2H). 3.99 (s. 3H). 3.63 (s. 3H).

Ejemplo 5

2-(r4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-r5-(3-metoxifen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rendimiento 71 mg. LC-MS (ES): 471.0 (M+H). RMN ¹H (DMSO-d⁶) 8: 13.05 (s. 1H). 7.75-7.66 (m. 2H). 7.52 - 7.36 (m. 5H). 7.10 (dd. 1H). 4.35 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 3.84 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 6

2-{[5-(4-Fluorofen¡l)-4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-ill-acetam¡da Rendimiento 57 mg. LC-MS (ES): 457.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.93 (s. 1H). 7.93 - 7.63 (m. 4H).

7.40 (s. 2H). 7.07 (d. 2H). 4.29 (s. 2H). 3.82 (s. 3H). 3.63 (s. 3H).

Ejemplo 7

2-(r5-(4-Clorofen¡l)-4-metil-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-r5-(2-fluorofen¡l)-1.3.4- tiadiazol-2-ill-acetamida Rendimiento de 38 mg (64 %). LC-MS (ES): 461.1.464.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.14 (t. 1H). 7.75 (d. 2H). 7.62 (d. 2H). 7.43 (c. 1H). 7.37 - 7.25 (m. 2H). 3.99 (s. 2H). 3.65 (s. 3H).

Ejemplo 8

2-(r5-(4-fluorofen¡l)-4-met¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-r5-(2-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-acetam¡da Rend¡m¡ento 22 mg. LC-MS (ES): 445.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 8.24 (dt. 1H). 7.76 (dd. 2H). 7.59 (m, 1H). 7.51 - 7.36 (m. 4H). 4.31 (s. 2H). 3.63 (s. 3H).

Ejemplo 9

N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-2-(r4-met¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)acetam¡da Rend¡m¡ento 68 mg. LC-MS (ES): 428.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.02 (s. 1H). 8.80 - 8.73 (m. 2H).

8.04 - 7.95 (m. 2H). 7.77 - 7.71 (m. 2H). 7.37 (t. 2H). 4.32 (s. 2H). 3.72 (s. 3H).

Ejemplo 10

N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-2-(r4-met¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4- tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}acetam¡da Rend¡m¡ento 16 mg. LC-MS (ES): 440.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 8.76 (d. 2H). 7.90 - 7.83 (m. 2H).

7.78 - 7.71 (m. 2H). 7.07 (d. 2H). 4.30 (s. 2H). 3.82 (s. 3H). 3.72 (s. 3H).

Ejemplo 11

2-(r4-Et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 24 mg. LC-MS (ES): 471.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.86 (d. 2H). 7.70 (dd. 2H). 7.40 (t.

2H). 7.07 (d. 2H). 4.30 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 3.82 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 12

2-(r4-Et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 74 mg. LC-MS (ES): 459.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 13.05 (s. 1H). 8.04 - 7.96 (m, 2H).

7.70 (dd. 2H). 7.39 (dt. 4H). 4.35 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 13

2-(r4-Et¡l-5-(2-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 53 mg. LC-MS (ES): 467.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.95 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.51 -7.44 (m. 1H). 7.40 (d. 1H). 7.35 (d. 2H). 7.08 (d. 2H). 4.33 (s. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.78 (c. 2H). 2.10 (s. 3H). 1.08 (t.

3H).

Ejemplo 14

2-{[4-et¡l-5-(3-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 68 mg. LC-MS (ES): 467.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.95 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.49 -7.34 (m. 4H). 7.08 (d. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 2.38 (s. 3H). 1.22 (t. 3H).

Ejemplo 15

2-{[4-et¡l-5-(4-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 63 mg. LC-MS (ES): 467.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.95 (s. 1H). 7.87 (d. 2H). 7.52 (d.

2H). 7.36 (d. 2H). 7.08 (d. 2H). 4.34 (s. 2H). 4.01 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 2.38 (s. 3H). 1.22 (t. 3H).

Ejemplo 16

2-{[4-Et¡l-5-(4-metox¡fen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 57 mg. LC-MS (ES): 483.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 812.95 (s. 1H). 7.95 - 7.79 (m. 2H).

7.57 (d. 2H). 7.09 (t. 4H). 4.32 (s. 2H). 4.01 (c. 2H). 3.83 (s. 6H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 17

2-(r4-Et¡l-5-(2-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4- t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 63 mg. LC-MS (ES): 471.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.97 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.67 (c.

1H). 7.58 (t. 1H). 7.50 - 7.36 (m. 2H). 7.08 (d. 2H). 4.37 (s. 2H). 3.88 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.17 (t. 3H).

Ejemplo 18

2-(r4-Et¡l-5-(3-fluorofen¡l)-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 53 mg. LC-MS (ES): 471.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.96 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.62 (td.

1H). 7.50 (dd. 2H). 7.46 - 7.39 (m. 1H). 7.08 (d. 2H). 4.36 (s. 2H). 4.05 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 19

2-{[5-(2-Clorofen¡l)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 38 mg. LC-MS (ES): 487.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.96 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.72 -7.48 (m. 4H). 7.08 (d.2H). 4.36 (s. 2H). 3.85 -3.75 (m. 5H). 1.11 (t. 3H).

Ejemplo 20

2-{4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rendimiento 49 mg. LC-MS (ES): 454.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 12.96 (s. 1H). 8.85 (d. 1H). 8.79 -8.72 (m. 1H). 8.13 - 8.06 (m. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.60 (dd. 1H). 7.08 (d. 2H). 4.37 (s. 2H). 4.05 (c. 2H). 3.83 (s. 3H).

1.25 (t. 3H).

Ejemplo 21

2-([4-Et¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 51 mg. LC-MS (ES): 454.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.96 (s. 1H). 8.77 (d. 2H). 7.87 (d.

2H). 7.69 (d. 2H). 7.07 (d. 2H). 4.38 (s. 2H). 4.12 (c. 2H). 3.82 (s. 3H). 1.27 (t. 3H).

Ejemplo 22

2-([4-Et¡l-5-(3-metox¡fen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 6 mg. LC-MS (ES): 483.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.95 (s. 1H). 7.93 - 7.84 (m. 2H).

7.47 (t. 1H). 7.22 - 7.04 (m. 5H). 4.34 (s. 2H). 4.03 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.81 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 23

2-{[4-et¡l-5-(3-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

2-cloro-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da (54 mg. 0.2 mmol). 5-(3-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol (46 mg. 0.2 mmol) y carbonato de ces¡o en polvo (260 mg. 0.8 mmol) se mezclaron con DMF (2 ml) y se ag¡taron a TA durante 24 horas. Se añad¡ó agua (10 ml) y la mezcla se ac¡d¡f¡có a pH 5 con HCl 0.5M acuoso. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para produc¡r un sól¡do blanquec¡no (42 mg). LC-MS (ES): 455.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.04 (s. 1H). 8.01 (t. 2H). 7.55 - 7.26 (m. 6H). 4.35 (s.

2H). 4.02 (c. 2H). 2.38 (s. 3H). 1.22 (t. 3H).

Los ejemplos 24-33 se prepararon de una manera s¡m¡lar al ejemplo 23.

Ejemplo 24

2-(r4-et¡l-5-(4-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rendimiento 37 mg. LC-MS (ES): 455.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 8 13.04 (s. 1H). 8.00 (t. 2H). 7.52 (d.

2H). 7.36 (d. 4H). 4.35 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 2.38 (s. 3H). 1.27 - 1.18 (m. 3H).

Ejemplo 25

2-(r4-Et¡l-5-(3-metox¡fen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4- t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 40 mg. LC-MS (ES): 471.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 7.96 - 7.88 (m. 2H). 7.47 (t. 1H).

7.32 (t. 2H). 7.22 - 7.09 (m. 3H). 4.18 (s. 2H). 4.04 (c. 2H). 3.82 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 26

2-(r4-Et¡l-5-(4-metox¡fen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4- t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 47 mg. LC-MS (ES): 453.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.01 - 7.93 (m. 2H). 7.57 (d. 2H).

7.35 (t. 2H). 7.10 (d. 2H). 4.26 (s. 2H). 4.01 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 27

2-{[4-Et¡l-5-(2-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 59 mg. LC-MS (ES): 459.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.06 (s. 1H). 8.01 (dd. 2H). 7.67 (d.

1H). 7.58 (t. 1H). 7.42 (dt. 4H). 4.39 (s. 2H). 3.88 (c. 2H). 1.17 (t. 3H).

Ejemplo 28

2-(r4-Et¡l-5-(3-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 55 mg. LC-MS (ES): 459.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 813.04 (s. 1H). 8.00 (dd. 2H). 7.62 (c.

1H). 7.54 - 7.46 (m. 2H). 7.40 (dt. 3H). 4.37 (s. 2H). 4.05 (c. 2H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 29

2-{[4-Et¡l-5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 36 mg. LC-MS (ES): 442.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.04 (s. 1H). 8.72 (d. 1H). 8.11 (d.

1H). 7.99 (dc. 3H). 7.56 - 7.48 (m. 1H). 7.37 (t. 2H). 4.51 (c. 2H). 4.38 (s. 2H). 1.33 (t. 3H).

Ejemplo 30

2-{[4-Et¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 59 mg. LC-MS (ES): 442.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.05 (s. 1H). 8.85 (s. 1H). 8.75 (d.

1H). 8.09 (d. 1H). 8.00 (dd. 2H). 7.60 (dd. 1H). 7.37 (t. 2H). 4.39 (s. 2H). 4.05 (c. 2H). 1.25 (t. 3H).

Ejemplo 31

2-(r4-Et¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Rend¡m¡ento 31 mg. LC-MS (ES): 442.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.05 (s. 1H). 8.77 (d. 2H). 8.00 (dd.

2H). 7.69 (d. 2H). 7.37 (t. 2H). 4.39 (s. 2H). 4.12 (c. 2H). 1.28 (t. 3H).

Ejemplo 32

2-{[5-(4-Fluorofen¡l)-4-prop¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)sulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rendimiento 57 mg. LC-MS (ES): 485.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 812.95 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.70 (dd.

2H). 7.40 (t. 2H). 7.08 (d. 2H). 4.35 (s. 2H). 3.96 (t. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.58 (p. 2H). 0.72 (t. 3H).

Ejemplo 33

2-{[4-c¡cloprop¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da Rend¡m¡ento 70 mg. LC-MS (ES): 483.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.96 (s. 1H). 7.85 (dd. 4H). 7.37 (t.

2H). 7.08 (d. 2H). 4.40 (s. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.54 (m. 1H). 1.04 (d. 2H). 0.66 (d. 2H).

Ejemplo 34

2-{[4-Et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-h¡drox¡fen¡l)-1.3.4- t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

Se ag¡taron 4-(5-am¡no-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)fenol (386 mg. 2 mmol) y tr¡et¡lam¡na (834 pl. 6 mmol) en THF (25 ml). La mezcla se enfr¡ó a 5 °C y se añad¡ó gota a gota cloruro de cloroacet¡lo (400 pl. 5 mmol) manten¡endo la temperatura por debajo de 15 °C. La mezcla se ag¡tó a 5 °C durante 3 h. después de lo cual se vert¡ó sobre agua (100 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 h. Se recog¡ó un prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón. se lavó con agua y se secó al a¡re para produc¡r 4-[5-(2-cloroacetam¡do)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llfen¡l2-cloroacetato (500 mg).

El producto crudo (242 mg. 0.7 mmol). Se mezclaron 4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol (335 mg. 1.5 mmol) y carbonato de ces¡o (1.63 mg. 5 mmol) en DMF (15 ml) y se ag¡tó a TA 40 h. Se añad¡ó agua (40 ml) y se ajustó el pH a 2.5 usando HCl 5M acuoso. Se recog¡ó un sól¡do por f¡ltrac¡ón (160 mg). Este mater¡al se d¡solv¡ó en DMF (3 ml). Se añad¡eron agua (2 ml) y NaOH 5M (1 ml). Después de 3 semanas. el pH se ajustó a aprox¡madamente 4 con HCl 1M. Se recog¡ó un prec¡p¡tado por f¡ltrac¡ón y se lavó pr¡mero con agua y luego con etanol. El secado al a¡re de este mater¡al proporc¡onó el compuesto del título (56 mg) como un polvo blanquec¡no.

LC-MS (ES): 457.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.90 (s. 1H). 10.07 (s. 1H). 7.76 (d. 2H). 7.70 (dd. 2H).

7.40 (t. 2H). 6.89 (d. 1H). 4.34 (s. 2H). 4.01 (c. 2H). 1.22 (t. 3H).

Ejemplo 35

2-{[4-Et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4- t¡ad¡azol-2-¡llpropanam¡da

Se mezclaron ác¡do 2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}propano¡co (41 mg. 0.2 mmol). 2-am¡no-5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol (39 mg. 0.2 mmol). 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (46 mg. 0.24 mmol). h¡drox¡benzotr¡azol (37 mg. 0.24 mmol) y DIEA (85 pl. 0.5 mmol) en DMF (2.2 ml). La mezcla se ag¡tó durante la noche. se d¡luyó con agua y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va. Esto proporc¡onó. después de l¡of¡l¡zar. el compuesto del título (12 mg).

LC-MS (ES): 485.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812.95 (s. 1H). 7.87 (d. 2H). 7.70 (dd. 2H). 7.40 (t. 2H).

7.08 (d. 2H). 4.55 (c. 1H). 4.05 - 3.96 (m. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.62 (d. 3H). 1.17 (t. 3H).

Ejemplo 36

Metanosulfonato de 4-[5-(2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}acetam¡do)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-¡llfen¡lo Se d¡solv¡ó 2-{[4-Et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]sulfan¡l}-N-[5-(4-h¡drox¡fen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da (52 mg. 0,11 mmol) en DMF (5 ml). Se añad¡ó DIEA (25 pl. 0,15 mmol) segu¡do de cloruro de mes¡lo (10 pl.

0,13 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 6 h. Se añad¡eron más DIEA (50 pl. 0.30 mmol) y cloruro de mes¡lo (20 pl. 0.26 mmol). Después de ag¡tar durante una noche. la m¡tad de la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va. Esto proporc¡onó, después de l¡of¡l¡zar, el compuesto del título (3 mg) como un polvo blanquec¡no.

LC-MS (ES): 535,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 813,05 (s. 1H). 8.09 - 8.02 (m. 2H). 7.70 (dd. 2H). 7.55 -7.47 (m. 2H). 7.40 (t. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,02 (c. 2H). 3,45 (s. 3H). 1,23 (t. 3H).

Ejemplo 37

2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-{5-[4-(2-metox¡etox¡)fen¡ll-1,3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da Se mezclaron 2-cloro-N-{5-[4-(2-metox¡etox¡)fen¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da (66 mg. 0.2 mmol). 4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-t¡ol (46 mg. 0,21 mmol) y carbonato de ces¡o (260 mg. 0.8 mmol) en DMF (3 ml) y se ag¡tó a TA durante 16 h. Se añad¡ó agua (15 ml) y la mezcla se ac¡d¡f¡có a pH 6 con HCl 5M acuoso. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al a¡re para produc¡r el compuesto del título (64 mg.

62 %) como un polvo blanco.

LC-MS (ES): 515,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 812,94 (s. 1H). 7.86 (d. 2H). 7,70 (dd. 2H). 7,40 (t. 2H).

7,13 - 7,05 (m. 2H). 4,34 (s. 2H). 4,17 (dd. 2H). 4,02 (c. 2H). 3,72 - 3,64 (m. 2H). 3,31 (s. 3H). 1,23 (t. 3H).

Los Ejemplos 38 a 43 se prepararon de la misma manera que el ejemplo 1.

Ejemplo 38

2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l}-N-[5-(2-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

LC-MS (ES): 459,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813,12 (s. 1H). 8,24 (td. 1H). 7,74 - 7,66 (m. 2H). 7,65 -7,56 (m. 2H). 7,51 - 7,35 (m. 4H). 4,37 (s. 2H). 4,02 (c. 2H). 1,23 (t. 3H).

Ejemplo 39

2-(r5-(3-clorofen¡l)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfanil}-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4- tiadiazol-2-illacetamida

LC-MS (ES): 487.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 812.97 (s. 1H). 7.88 (d. 2H). 7.71 (s. 1H). 7.67 - 7.57 (m.

3H). 7.08 (d. 2H). 4.36 (s. 2H). 4.04 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 40

2-(r5-(4-clorofenil)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-r5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4- tiadiazol-2-illacetamida

LC-MS (ES): 487.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.87 (d. 2H). 7.68 (d. 2H). 7.63 (d. 2H). 7.08 (d. 2H). 4.35 (s. 2H). 4.03 (c. 2H). 3.83 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 41

2-{[4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)sulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

LC-MS (ES): 454.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8 12.97 (s. 1H). 8.71 (d. 2H). 8.11 (d. 1H). 7.98 (t. 1H).

7.87 (d. 2H). 7.51 (t. 1H). 7.07 (d. 2H). 4.51 (c. 2H). 4.37 (s. 2H). 3.82 (s. 3H). 1.32 (t. 3H).

Ejemplo 42

2-(r4-et¡l-5-(2-met¡lfen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfanil}-N-r5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4- tiadiazol-2-illacetamida

LC-MS (ES): 455.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 813.05 (s. 1H). 8.01 (dd. 2H). 7.42 - 7.33 (m, 6H). 4.34 (s.

2H). 3.78 (c. 2H). 2.10 (s. 3H). 1.09 (t. 3H).

Ejemplo 43

2-{[5-(4-clorofen¡l)-4-et¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡adiazol-2-¡l1acetam¡da

LC-MS (ES): 475.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.04 (s. 1H). 8.00 (dd. 2H). 7.68 (d. 2H). 6.63 (d. 2H).

7.37 (t. 2H). 4.36 (s. 2H). 4.03 (c. 2H). 1.24 (t. 3H).

Ejemplo 44

2-{[4-c¡cloprop¡l-5-(4-fluorofen¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)-N-[5-(4-fluorofen¡l)-1.3.4-t¡adiazol-2-¡l1acetam¡da LC-MS (ES): 471.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.06 (s. 1H). 8.00 (dd. 2H). 7.84 (dd. 2H). 7.37 (t. 4H).

4.42 (s. 2H). 3.55 (sa. 1H). 1.04 (c. 2H). 0.66 (c. 2H).

Ejemplo 45

2-(r4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-r5-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da A una mezcla de 5-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na (22.5 mg. 0.10 mmol) y tr¡et¡lam¡na (22 pl.

0.16 mmol) en d¡oxano (1 ml) se añad¡ó gota a gota cloruro de cloroacet¡lo (10 pl. 0.13 mmol) en d¡oxano (1 ml) durante un período de 2 m¡n. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. Se añad¡ó carbonato de potas¡o (55 mg. 0.40 mmol. 4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-t¡ol y DMF (1 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla se d¡luyó con 5 ml de agua y 1 ml de CH3CN y se pur¡f¡có por HPLC.

LC-MS (ES): 489.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 87.81 (d. 1H). 7.76 - 7.66 (m. 3H). 7.40 (t. 2H). 7.31 (t.

1H). 4.35 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 3.91 (s. 3H). 1.23 (t. 3H).

Los ejemplos 46 y 47 se prepararon de una manera análoga al ejemplo 45.

Ejemplo 46

N-[5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4- tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}acetam¡da

LC-MS (ES): 477.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.05 (s. 1H). 7.81 (s. 1H). 7.70 (t. 2H). 7.61 (dd. 1H).

7.40 (t. 2H). 4.37 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 47

N-r5-(4-c¡anofen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1-2-(r4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l)acetam¡da

LC-MS (ES): 466.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.15 (d. 2H). 8.00 (d. 2H). 7.70 (dd. 2H). 7.40 (t. 2H).

4.38 (s. 2H). 4.02 (c. 2H). 1.23 (t. 3H).

Ejemplo 48

3-{3-[({[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1carbamo¡l)met¡l)sulfan¡l1-5-fen¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-4-¡l)propanoato de met¡lo Etapa 1

A una mezcla agitada de clorhidrato de 2-aminoacetamida (1 g, 9 mmol) y NaHCO3 (3 g, 36 mmol) en dioxano:H2O (24 ml, 2:1) se añadió tiofosgeno (0,73 ml, 9,5 mmol) a 12-16 °C y se dejó agitar a 16 °C durante 10 min. Se añadió benzidrazida (1,29 g, 9,5 mmol) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 2 ml de NaOH 1M y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los cristales se separaron por filtración (subproducto). La solución se acidificó con HCl y el producto se retiró por filtración, se lavó con H2O/MeOH y se secó para dar 700 mg de producto.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 813,97 (s, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 4,17 (t, 2H), 2,72 (t, 2H).

Etapa 2

Una mezcla de 3-(3-fenil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il)propanoato de metilo (100 mg, 0,4 mmol), 1-cloro-N-[5-(4-metoxifenil-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (114 mg, 0,4 mmol) y TEA (48 mg, 0,47 mmol) en ACN se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el producto se retiró por filtración, se lavó con DCM y THF para dar 223 mg del ácido bruto.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,89 (d, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,63 (t, 2H).

Etapa 3

A 100 mg de ácido bruto en MeOH (5 ml) se añadió 0,1 ml de HCl concentrado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y el resto se disolvió en DCM. La solución de DCM se lavó con NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se dejó cristalizar en el frigorífico. El producto se retiró por filtración y se secó para dar 50 mg.

LC-MS (ES): 511,0 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,89 (d, 2H), 7,63 -7,63 (m, 2H), 7,62 -7 ,5 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 4,35 (s, 2H). 4,32 (t, 2H). 3,84 (s, 3H). 3,49 (s, 3H). 2,71 (t, 2H).

Ejemplo 49

2-{[4-(2-aminoetil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil} -N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2 -illacetamida

Etapa 1

1,3-diciclohexilcarbiimida (0,64 g 3,1 mmol), disulfuro de carbono (1,62 g, 21 mmol) y 2 ml de THF y se enfrió de -7 a -10 °C. El N-(2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo (0,5 g, 3,1 mmol) se disolvió en 2 ml de THF seco y se añadió gota a gota a la solución de DCC a una temperatura de -7-10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente de forma natural y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación, se añadió éter dietílico al residuo y el filtrado se evaporó y se pasó a través de una columna de gel de sílice con 80:20 de hexanos:EtOAc para dar 340 mg de producto

RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 83,66 (t, 2H), 3,39 (c, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa 2

Se agitó una solución de N-(2-isotiocianatoetil)carbamato de ferc-butilo (340 mg, 1,68 mmol) y benzhidrazida (229 mg, 1,68 mmol) en THF (43 ml) a 50 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el producto se retiró por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de THF y se secó para dar 240 mg.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,35 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H, 7,92 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,49 (t, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,33 (s, 9H).

Etapa 3

Se mezcló N-(2-{[(fen¡lformoh¡drazido)metanot¡o¡l]am¡no}et¡l)carbamato de ferc-butilo (110 mg, 0,33 mmol) con NaOH (3 ml, 1M) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con HCl a pH 4 y los cristales se retiraron por filtración para dar 80 mg de producto

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,67 (d, 2H), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 6,85 (t, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,21 (c, 2H), 1,28 (s, 9H). Etapa 4

Una mezcla de N-[2-(3-fenil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il)etil]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,25 mmol), 1-cloro-N-[5-(4-metoxifenil-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida (71 mg, 0,26 mmol) y TEA (30 mg, 0,2 mmol) en ACN se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el producto se retiró por filtración y se lavó con DCM para dar 100 mg. Se añadió agua (15 ml) y se ajustó el pH a 6. El precipitado resultante se recogió por centrifugación y el precipitado se lavó dos veces con 30 ml de agua. A continuación, el precipitado se secó al vacío a 50 °C para dar 60 mg del producto del título (74 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,89 (d, 2H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,13 (d, 2H), 1,32 (s, 9H).

Etapa 5

Se mezcló N-(2-{3-[({[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil}metil)sulfanil]-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-4-il}etil)carbamato de ferc-butilo (60 mg, 0,1 mmol) con HCl (4 ml 6M) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El agua ácida se lavó con DCM y la capa orgánica se separó. La solución se basificó a pH 8 y el producto se retiró por filtración, el sólido se lavó con MeOH y se secó para dar 36 mg de producto.

LC-MS (ES): 468,1 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,84 (d, 2H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,88 (t, 2H).

Ejemplo 50

2-{[4-(carbamo¡lmet¡l)-5-fen¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-[5-(4metox¡fen¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1acetam¡da Etapa 1

A una mezcla agitada de hidrocloruro de 2-aminoacetamida (1 g, 9 mmol) y NaHCO3 (3 g, 36 mmol) en dioxano:H2O (24 ml, 2:1) se añadió tiofosgeno (0,73 ml, 9,5 mmol) a 12-16 °C y se dejó agitar a 16 °C durante 10 minutos. Se añadió benzidrazida (1,29 g, 95 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 2 ml de NaOH 1M y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y los cristales se retiraron por filtración (subproducto). La solución se acidificó con HCl y el producto se retiró por filtración, se lavó con H2O/MeOH y se secó para dar 700 mg de producto.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,61-7,47 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 4,66 (s, 2H).

Etapa 2

Una mezcla de 2-(3-fenil-5-sulfanil-4H-1,2,4-triazol-4-il)acetamida (100 mg, 0,42 mmol), 1-cloro-N-[5-(4-metoxifenil-1,3,4-tiadiazol-2-¡l]acetam¡da (120 mg, 0,42 mmol) y TEA (50 mg, 0,51 mmol) en ACN (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el producto se retiró por filtración y se lavó con DCM para dar 156 mg.

LC-MS (ES): 482,0 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,88 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (s, 5H), 7,49 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).

Ejemplo 51

2-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)-5-fen¡l-4H-1.2.4-triazol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol -2-ill acetamida Etapa 1

Se ag¡tó N'-[(met¡lsulfan¡l)iTietanot¡o¡l]benzoh¡draz¡da (0.5 g. 2.2 mmol) con 3-am¡nopropanol (0.4 g. 6.6 mmol) a 110 °C durante 3 horas. Después de enfr¡ar. se añad¡eron 10 ml de agua y se ajustó el pH a 1. Los cr¡stales se ret¡raron por f¡ltrac¡ón y se secaron para dar 93 mg de producto.

RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 813.94 (s. 1H). 7.73 - 7.64 (m. 2H). 7.68 - 7.50 (m. 3H). 4.08 (t. 2H). 3.33 (t. 2H). 1.73 (m. 2H).

Etapa 2

Una mezcla de 2-(3-fen¡l-5-sulfan¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-4-¡l)propan-1-ol (93 mg. 0.39 mmol). 1-cloro-N-[5-(4-metox¡fen¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da (112 mg. 0.39 mmol) y t Ea (48 mg. 0.47 mmol) en Ac N (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfr¡ar. el producto se ret¡ró por f¡ltrac¡ón. se lavó con DCM y H2O para dar 92 mg de producto. LC-MS (ES): 483.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.89 (d. 2H). 7.71 - 7.64 (m. 2H). 7.60 - 7.53 (m. 3H). 7.09 (d. 2H). 4.37 (s. 2H). 4.10 (t. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.35 (t. 2H). 1.76 (m. 2H).

Ejemplo 52

2-([4-(3-h¡drox¡et¡l)-5-fen¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metox¡fen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da

Etapa 1

Se ag¡tó N'-[(met¡lsulfan¡l)metanot¡o¡l]benzoh¡draz¡da (0.5 g. 2.2 mmol) con 2-am¡noetanol (0.4 g. 6.6 mmol) a 110 °C durante 3 horas. Después de enfr¡ar. se añad¡eron 10 ml de agua y se ajustó el pH a 2. Los cr¡stales se ret¡raron por f¡ltrac¡ón y se secaron para dar 195 mg de producto.

RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 813.93 (s. 1H). 7.83 - 7.72 (m. 2H). 7.63 - 7.50 (m. 3H). 5.00 (t. 1H). 4.04 (t. 2H). 3.75 - 3.68 (m. 2H).

Etapa 2

Una mezcla de 2-(3-fen¡l-5-sulfan¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-4-¡l)etan-1-ol (100 mg. 0.45 mmol). 1-cloro-N-[5-(4-metox¡fen¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da (128 mg. 0.45 mmol) y TEA (5 mg. 0.54 mmol) en Ac N (5 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfr¡ar. el producto se ret¡ró por f¡ltrac¡ón. se lavó con DCM y H2O para dar 97 mg de producto.

LC-MS (ES): 469.0 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 87.88 (d. 2H). 7.73 (dd. 2H). 7.58 - 7.52 (m. 3H). 7.08 (d.

2H). 4.34 (s. 2H). 4.08 (t. 2H). 3.83 (s. 3H). 3.65 - 3.58 (m. 4H).

Los ejemplos 53 a 57 se prepararon de manera análoga al ejemplo 45.

Ejemplo 53

2-{[4-etil-5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil}-N-[5-(4-metanosulfonilfenil)-1,3,4- tiadiazol-2-il]acetamida LC-MS (ES): 519,1 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8,22 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,40 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,02 (c, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).

Ejemplo 54

2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-(5-[4-(metanosulfon¡lmet¡l)fen¡l1-1,3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da LC-MS (ES): 533,0 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,99 (d, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,02 (c, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).

Ejemplo 55

2-{[4-et¡l-5-(4-fluorofen¡l-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l1sulfan¡l}-N-{5-[4-(met¡lsulfan¡l)fen¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da LC-MS (ES): 487,0 (M+H), RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,87 (d, 2H), 7,70 (dd, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 4,02 (c, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).

Ejemplo 56

2-{[4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da LC-MS (ES): 502.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-da) 88.79 (d. 2H). 8.22 (d. 2H). 8.06 (d. 2H). 7.73 (d. 2H). 4.42 (s. 2H). 4.13 (c. 2H). 3.28 (s. 3H). 1.28 (t. 3H).

Ejemplo 57

2-{[4-et¡l-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡llsulfan¡l)-N-[5-(4-metanosulfon¡lfen¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llacetam¡da LC-MS (ES): 502.1 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.86 (s. 1H). 8.77 (d. 1H). 8.23 (d. 2H). 8.12 (d. 1H). 8.06 (d. 2H). 7.66 - 7.58 (m. 1H). 4.41 (s. 2H). 4.06 (c. 2H). 3.28 (s. 3H). 1.26 (t. 3H).

Ejemplos adicionales

Lo compuestos de Fórmula (I) en donde R7 es S(O)(NR8a)(R8b) y en donde R8a se selecc¡ona de entre H. alqu¡lo C1-C6 y c¡cloalqu¡lo C3-C6; y R8b es alqu¡lo C1-C6 o c¡cloalqu¡lo C3-C6 se pueden preparar como se expone en el Esquema 1 a cont¡nuac¡ón.

C oruro de c oroaceti o. dioxano. TEA. vease

p. e j., síntesis de intermedios 9-14

Compuestos de fórmula (I) donde R7 es S (0)(N R 8a)(R8b) Esquema 1

Los ejemplos de intermedios de fórmula (II) incluyen (Ila-c):

que se puede preparar utilizando los procedimientos descritos en "General synthetic strategies towards N-alkyl sulfoximine building blocks for medicinal chemistry and the use of dimethylsulfoximine as a versatile precursor" Tetrahedron 2014, 70(37), 6613-6622 y "Synthesis and structure-activity relationship of potent, selective and orally active anthranilamide-based factor Xa inhibitors: Application of weakly basic sulfoximine group as novel S4 binding element" European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 58, 136-152. Se muestra un resumen en el Esquema 2 inmediatamente a continuación.

b):

que se puede preparar de la misma manera que los intermedios 6 y 31.

Los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) en donde R7 es S(O)(NR8a)(R8b) que se pueden preparar usando el procedimiento del Esquema 1 son:

Evaluación biológica

Ensayo Fluostar de inactivación con calceína

Se realizó un ensayo fluostar de inactivación con calceína con el fin de investigar la actividad biológica de los ejemplos 1 a 57 recién sintetizados. Este tipo de ensayo se desvela en J. Biol. Chem., 2011, 286, 44319-44325 y Am. J. Physiol. Renal Physiol. (2010), 298, F224-230.

Los tampones usados en el ensayo se prepararon con los siguientes compuestos y cantidades.

500 ml de tampón 4x:

MgSO43,2 mM. 7H2O (0,395 g)

KCl 20 mM (0,746 g)

CaCl 7,2 IT1M.2H2O (0,530 g)

NaHepes 100 mM (13,02 g)

pH 7,4 con HCl

Reserva de tetraciclina:

Tampón de lavado (ul) Tampón de sacarosa (pl)

4x tampón 80000 35000

NaCl (1M) 34080 14910

H2O 199520 18970

Probenecid 6400 2800

Sacarosa (1M) 0 68320

Total 320000 140000

El probenecid total necesario para preparar el tampón de lavado y el tampón de sacarosa es 6400 2800 = 9200 pl. También se requieren 500 pl adicionales de probenecid (5 placas de 100 pl cada una). Por lo tanto, el probenecid total requerido es 9200 pl 500 pl = 9700 pl. Se prepara suficiente probenecid utilizando:

690 mg de probenecid;

4850 pl de NaOH 1M;

1213 pl de tampón 4x; y

3638 pl de H2O.

Protocolo experimental del ensayo:

1) Dos días antes del comienzo del ensayo, sembrar 10.000 células/pocillo de una placa de fondo transparente negra de 96 pocillos (placa Greiner Poli-lisina). Se adquirió una mezcla 1:1 de medio Eagle modificado de Dulbecco:nutrientes F-12 (DMEM:F12) de Gibco. Se utiliza una solución madre de tetraciclina de 5 mg/ml en etanol al 96 %. Medio: DMEM/F12/10% de suero bovino de donantes, línea celular humana AQP9 1: 270.000 de tetraciclina, línea celular de AQP9 de ratón 1: 2.700.000 de tetraciclina.

2) Día del ensayo: Retirar el medio con un movimiento rápido/golpe y añadir 50 pl/pocillo de solución de carga: 5 ml de DMEM/F12/suero bovino de donante al 10 %, 25 pl de calceína AM - de una alícuota recién disuelta en 50 pl de DMSO (VWR n.° 734-1434) y 100 pl de Probenecid.

3) Incubar el pocillo durante 90 minutos a 37 °C.

4) Realizar un lavado con 75 pl de tampón de lavado.

5) Añadir 75 pl de un compuesto de ejemplo preparado en tampón de lavado por pocillo. Los compuestos de ejemplo se preparan en placas de PP de fondo en U de 500 pl (NUNC). A la fila A se añaden 2,7 pl de sustancia en DMSO; se añaden 180 pl de tampón de lavado DMSO al 1 % a las filas B-H. Se transfieren 90 pl de la fila A y se mezclan con todos los demás pocillos (hasta la fila G) para hacer una serie de diluciones triples.

6) Ensayo en FLUOstar Optima a 25 °C. Configurar la adición de tampón a 135 pl/segundos, añadir 75 pl/pocillo, registrar el curso de tiempo durante 30 segundos, añadir tampón de sacarosa 3,6 segundos en el registro.

7) Normalización a inicial en Excel.

8) Ajustar a la función "decaimiento exponencial" en GraphPad Prism 5.0, a continuación, organizar los valores de contracción de semivida según los pocillos y ajustar las curvas de dosis-respuesta.

Los resultados del ensayo se muestran en la tabla 1 a continuación.

T l 1. V l r I nM l m l 1 7 n l inhi i i n rin h m na.

continuación

En síntesis, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención presentan un nivel muy alto de inhibición de la acuaporina 9 humana. Por tanto, se considera que los compuestos de la presente invención son muy útiles en el tratamiento de la diabetes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

o sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

A1, A2, A3, A4 y A5 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en CH, CR1 y N;

Y está ausente o se selecciona de entre CH2 o CH-alquilo C1-C5;

— es un enlace sencillo cuando Y es CH2 o CH-alquilo C1-C5;

Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N;

R1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-OR4® alquileno C1-C6-N(R4a)(R4b), alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b), alquileno CrC6-C(O)OR4a, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6 y cicloalquilo C3-C5; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b) cuando Y está ausente o,

R3 se selecciona de entre alquilo C1-C6 y alquileno C1-C6-C(O)N(R4a)(R4b) cuando Y es CH2 o CH-alquilo C1-C5; R4a y R4b se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-C4 y ciclopropilo;

R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6;

R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, F, alquilo C1-C6, alquileno C1-C3-cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 y alquiloxi C1-C6;

R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C6, O(CH2)mO(CH2)nCH3, O(CH2)mN(R4a)(R4b), OSO2CH3, SO2-alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-SO2-alquilo C1-C6, SO2-cicloalquilo C3-C6, alquileno C1-C6-SO2-cicloalquilo C3-C6, S-alquilo C1-C6, S-cicloalquilo C3-C6, alquileno C1-C6-S-alquilo C1-C6, alquileno C1-C6-S-cicloalquilo C3-C6 y S(O)(NR8a)(R8b);

R8a se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6;

R8b es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;

m es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 1, 2 y 3;

n es un número entero seleccionado de entre el grupo que consiste en 0, 1 y 2;

con la condición de que R5, R6 y R7 no pueden ser H simultáneamente; y

con la condición de que el compuesto no sea:

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en F, Cl, CH3 y OCH3.3

3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3 y ciclopropilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CH2NH2, CH2C(O)NH2 y CH2CH2C(O)OCH3.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4a y R4b se seleccionan independientemente de entre H y CH3.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 y/o R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en H, F y OCH3.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halógeno, CN, OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquiloxi C1-C6, O(CH2)mO(CH2)nCH3, O(CH2)mN(R4a)(R4b) y OSO2CH3.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en SO2CH3, CH2SO2CH3, SCH3, S(O)(NH)CH3, S(O)(NCH3)CH3, S(O)(NH)ciclopropilo y S(O)(NCH3)ciclopropilo.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:

Ċ

y

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior y un diluyente, un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

para su uso en el tratamiento de la diabetes.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y

para su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades seleccionadas de entre diabetes, aterosclerosis, osteoporosis por desuso, esteatosis hepática no alcohólica, lesión renal aguda, lesión renal por isquemiareperfusión, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, dermatitis alérgica de contacto o artritis reumatoide.