ES2315566T3 - Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3. - Google Patents

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Jun c/o Tsukuba Research Laboratories TANG
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Abstract

Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielosupresión o citopenia en un mamífero. (Ver fórmula) en la que R es cicloalquilo C3 - 6 o naftilo; o R es (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, -S-alquilo C1 - 6, -O-alquilo C1 - 6, -NO2; -S(=O)-alquilo C1 - 6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -OCF3 o -CO2-alquilo C1 - 6, y R 2 y R 3 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, -S-alquilo C1 - 6, -C-alquilo C1 - 6, -NO2, -OCH2(C=O)OH, -OCH2CH2OCH3, -SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH) CH3; o R 2 y R 3 pueden ser, independientemente, un radical de fórmula (Ver fórmula) R es (Ver fórmula) en la que q es uno o dos; R 4 es hidrógeno, halógeno o -SO2NH2; o R es -(CH2)-NR k R l en la que n es 2 o 3, y R k y R l son, independientemente, alquilo C1 - 6; o NR k R l juntos forman (Ver fórmula) R es (Ver fórmulas) Q es (Ver fórmulas) en la que R 5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C1 - 6 o halógeno, o alquilo C1 - 6; o Q es (Ver fórmula) en la que Y es CH y A y B juntos son parte de (Ver fórmulas) con tal que en la posición orto de Y sea N u O; o Q es (Ver fórmula) en la que Y es N o CH; J es hidrógeno, NH2, OH o -O-alquilo C1 - 6; y L es hidrógeno, NH2, halógeno, -NO2 o -O-alquilo C1 - 6.

Description

Tiazolidin-4-onas para inhibir proteínas hYAK3.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos identificados recientemente para inhibir las proteínas hYAK3 y a métodos para tratar enfermedades relacionadas con el desequilibrio o actividad inapropiadas de las proteínas hYAK3.
Antecedentes de la invención
Un número de factores de crecimiento y hormonas polipeptídicas median sus efectos celulares mediante una ruta de transducción de señales. La transducción de señales desde los receptores de la superficie celular para estos ligandos hasta efectores intracelulares implica, frecuentemente, la fosforilación o desfosforilación de sustratos proteicos específicos mediante proteínas serina/treonina quinasas reguladoras (PSTK) y fosfatasas. La fosforilación de serina/treonina es un mediador principal de la transducción de la señal en organismos multicelulares. La unión a receptor, la unión a membrana y PSTK intracelulares regulan la proliferación celular, la diferenciación celular y los procesos de señalización en diversos tipos de células.
La actividad aberrante de la proteína serina/treonina quinasa se ha visto implicada o se sospecha que lo está en diversas patologías como por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, shock séptico, pérdida ósea, diversos cánceres y enfermedades proliferativas. Según esto, las serina/treonina quinasas y las rutas de transducción de señal de las que son parte son dianas potenciales para el diseño de fármacos.
Un subconjunto de PSTK están implicados en la regulación de la ciclación celular. Son las quinasas dependientes de ciclinas o CDK (Peter y Herskowitz, Cell 1994: 79, 181-184). Las CDK se activan uniéndose a proteínas reguladoras denominadas ciclinas y pasillos de control de la célula mediante puntos de verificación del ciclo específicos de la célula. Por ejemplo, CDK2 formando un complejo con la ciclina E permite a las células progresar a través de la transición de fase de G1 a S. Los complejos de CDK y ciclinas están sujetos a inhibición por proteínas de bajo peso molecular como por ejemplo p16 (Serrano et al., Nature 1993: 366, 704) que se une a e inhibe CDK4. Las deleciones o mutaciones en p16 se han visto implicadas en diversos tumores (Kamb et al., Science 1994: 264, 436-440). Por lo tanto, el estado proliferativo de las células y las enfermedades relacionadas con este estado dependen de la actividad de CKD y sus moléculas reguladoras asociadas. En enfermedades como por ejemplo cáncer en las que se desea inhibir la proliferación, los compuestos que inhiben CDK pueden ser agentes terapéuticos útiles. A la inversa, los activadores de CDK pueden ser útiles cuando se necesite potenciar la proliferación, como por ejemplo en el tratamiento de la inmunodeficiencia.
YAK1, una PSTK con homologías en la secuencia con respecto a CDK, se identificó originalmente en levaduras como un mediador de la detención del ciclo celular provocado por la inactivación de la proteína quinasa PKA dependiente de AMPc (Garret et al., Mol Cell Biol.. 1991: 11-6045-4052). La actividad de la quinasa YAK1 es baja en la ciclación de levaduras pero aumenta en gran medida cuando las células se detienen antes de la transición S-G2. El aumento de la expresión de YAK1 provoca la detención del crecimiento en células de levadura con déficit de PKA. Por lo tanto, YAK1 puede actuar como supresor del ciclo celular en levaduras.
Nuestra patente de los Estados Unidos nº 6.323.318 describe dos nuevos homólogos humanos de levadura YAK1 denominados Hyak3-2, siendo una proteína mayor que la otra en 20 aminoácidos. Las proteínas hYAK3-2 (denominadas como REDK-L y REDK-S en Blood, 1 de mayo de 2000, Vol 95, nº 9, pag 2838) se localizan, fundamentalmente, en el núcleo. Las proteínas hYAK-2 (en lo sucesivo se denominarán, simplemente, hYAK3 o proteínas hYAK3) están presentes en tejidos hematopoyéticos como por ejemplo médula ósea e hígado fetal, pero el ARN se expresa a niveles significativos sólo en los células que responden (EPO) eritroides o eritropoyetinas. Las dos formas de ADNc de REDK parecen productos de corte y empalme alternativos. Los oligonucleótidos REDK antisentido promueven la formación de colonias eritroides mediante células de médula ósea humana, sin afectar los números de unidades formadoras de colonias (CFU)-GM, CFU-G o CFU-GEMM. Se aumentaron los números máximos de CFU-E y la formación rápida de la unidad eritroide, y CFU-E presentó un aumentó de sensibilidad a concentración de EPO por debajo de la óptima. Los datos indican que REDK actúa como freno para retardar la eritropoyesis. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de las proteínas YAK3 estimulen la proliferación de las células en las que se expresan. Más particularmente, los inhibidores de las proteínas hYAK3 son útiles para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético mediadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de las proteínas hYAK3 incluyendo, aunque no se limita a, anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásico y mielosupresión y
citopenia.
Las 4-tiazolidonas de la Fórmula 1 tal como se describe en la presente invención ya han sido descritas en Chemical Abstracts, vol. 68, nº 19, 1968, abstract nº 87228f, pero para el tratamiento de S. aureus. 
\newpage
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento como el definido en la reivindicación 1para inhibir hYAK3 en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo
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1
en la que
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}; -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -C-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3
o;
R es
4
en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, alquilo C_{1-6}; o NR^{k}R^{l} juntos forman
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5 
\newpage
R es
6 
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\hskip1cm
7
Q es
8
9
10
en la que R^{5} es hidrógeno, fenilo, sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno, o alquilo C_{1-6}; o
Q es
11
en la que Y es CH; y A y B juntos son partes de
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13
14 
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que la posición orto con respecto a Y es N o O; o
Q es
15
en la que Y es N o CH; J es hidrógeno, NH_{2}, OH o -O alquilo C_{1-6}; y L es hidrógeno, NH_{2}, halógeno, -NO_{2}, o -O alquilo C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal o solvato del mismo
16
en la que
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
17
en la que R^{1} es huidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3}, o -CO_{2} alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18
R es
19 
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en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
\vskip1.000000\baselineskip
20
R es
21
22
Q es
23
24
25
en la que R^{5} es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno, o alquilo C_{1-6}; o
\newpage
Q es
26
En la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
27
28
29
con tal que la posición orto con respecto a Y sea N o O.
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En una realización, en un compuesto de fórmula I o II
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
30
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3}, o -CO_{2} alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
31 
\newpage
R es
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno, o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
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33
R es
34 
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35
Q es
36
37
38
en la que R^{5} es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno o alquilo C_{1-6}; o
\newpage
Q es
39
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
40 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
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42
con tal que la posición Y con respecto a Y es N o O.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los radicales R de los compuestos de fórmula I y II son
43
en la que R^{1} es halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
44
o
Q es
45
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
46
47
con tal que la posición orto con respecto a Y sea N o O.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún en otra realización, en la fórmula I o II, R es
48
en la que R^{1} es halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
49
o
Q es
50
En la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
51
52
con tal que la posición orto con respecto a Y sea N o O.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún en otra realización, en un compuestos de fórmula I o II,
R es
53
en la que R^{1} es halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
54
o
Q es
55
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
56
con tal que la posición orto con respecto a Y sea N.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno de los sistemas eritroide y hematopoyético mediado por el desequilibrio o actividad inapropiada de las proteínas hYAK3 seleccionados de anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y citopenia.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eitroide y hematopoyético, provocadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de hYAK3 seleccionadas de anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH, o cáncer, y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y citopenia; que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un sexto aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento o prevención de anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH, o cáncer, y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y citopenia; que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada
Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causa la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo visto, por ejemplo, por un investigador o un médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que, si se compara con el sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora del tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución o trastorno. El término incluye también en su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada. Además, según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente que contiene, al menos, 1 y, como mucho, 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquilo C_{1-6}" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo C_{3-6}" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a seis átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo C_{3-6}" ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "opcionalmente" significa que el/los suceso/s descrito/s posteriormente puede/n ocurrir o no e incluye, tanto los sucesos que tienen lugar como los que no.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el doble enlace cruzado indicado por el símbolo 1000 denota estereoquímica Z y/o E alrededor del doble enlace. En otras palabras, un compuesto de fórmula I o II puede tener estereoquímica Z o E alrededor del doble enlace, o un compuesto de fórmula I o II puede estar también como mezcla de estereoquímica Z y E alrededor del doble enlace. Sin embargo, en las fórmulas I y II, los compuestos preferido tienen estereoquímica Z alrededor del doble enlace al que está unido el radical Q.
Los compuestos de fórmula I y II pueden existir, de manera natural, en una forma tautomérica o como mezcla de formas tautoméricas. Por ejemplo, para simplificar, los compuestos de fórmula I y II se expresan en una forma tautomérica, normalmente como forma exo, es decir
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Sin embargo, una persona experta en la técnica puede entender fácilmente que, los compuestos de las fórmulas I y II pueden existir también como forma endo.
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La presente invención contempla todas las formas tautoméricas posibles.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula I o II o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes, para los propósitos de la invención no interfieren con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente, el disolvente usado es agua.
Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes en cuestión, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique otra cosa.
Ciertos compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden contener uno o más átomos quirales, o pueden ser capaces, de otra manera, de existir como dos enantiómeros o dos o más diastereoisómeros. Según esto, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros así como mezclas enantiómeros/diastereoisómeros purificadas o enantioméricamente/diastereoisoméricamente enriquecidas. También se incluyen en el alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula I o II anterior, así como las mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención cubre también los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que se invierten uno o más centros quirales. También, según se ha establecido anteriormente, se entiende
que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros se incluyen en el alcance de los compuestos de la de fórmula I o II.
Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que se engloban en el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales inocuas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácido provenientes de un nitrógeno en un sustituyente en el compuesto de fórmula I o II. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, silicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y éstas forman otro aspecto de la invención.
Mientras sea posible que, para usar en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I o II, así como las sales o solvatos del mismo, como producto químico sin purificar, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Según esto, la invención proporciona también composiciones farmacéuticas (denominadas también como formulaciones farmacéuticas), que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula I o II y las sales o solvatos de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I o II y las sales o solvatos de los mismos son tal y como se han descrito anteriormente. El/los vehículo/s, diluyente/s o excipiente/s deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula I o II, o las sales o solvatos de los mismos, con uno o más vehículos, disolventes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula I o II, dependiendo de la afección a tratar, la vía de administración y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha dicho anteriormente en la presente memoria descriptiva, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica). Dichas formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, por asociación del ingrediente activo con el/los vehículo/s o excipiente/s.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas como por ejemplo cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas batidas comestibles o emulsiones líquidas de aceite en agua o de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco se puede combinar con un vehículo oral, inerte e inocuo, farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño suficientemente fino y se mezcla con una vehículo farmacéutico triturado de la misma manera, como por ejemplo un carbohidrato comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Puede estar presente un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas de fabrican preparando una mezcla en polvo, tal y como se ha descrito anteriormente, y llenando con ella cápsulas de gelatina. Se pueden añadir emolientes y lubricantes como por ejemplo sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato cálcico o polietilenglicol sólido, a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Se puede añadir también un agente desintegrante o solubilizantes, como por ejemplo agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como por ejemplo goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando discos, añadiendo un lubricante y disgregante y presionando para formar comprimidos. Se preparó una mezcla en polvo mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base según se ha descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante como por ejemplo carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una disolución retardante como por ejemplo parafina, una acelerador de aceleración como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como por ejemplo bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, mucílago acadia o disoluciones de materiales celulósicos o poliméricos y haciéndola pasar por una criba. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede introducir en la máquina de fabricar comprimidos y el resultado son discos rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a los moldes de formación de comprimidos añadiendo ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en forma de comprimidos. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también con un vehículo inerte de libre fluencia y comprimir en forma de comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación de discos. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste en un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o un material polimérico y un revestimiento de pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir unidades de dosificación distintas.
Se pueden preparar fluidos orales como por ejemplo disoluciones, jarabes y elixires en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada adecuada, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico inocuo. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo inocuo. Se pueden añadir también solubilizantes y emulgentes como por ejemplo alcoholes isotearílicos etoxilados y éter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos de aroma como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de las unidades de dosificación para administración oral se pueden microencapsular. La formulación se puede preparar también para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo revistiendo o embebiendo polímeros con un material particulado, cera o similar.
Los compuestos de fórmula I o II y las sales o solvatos de los mismos se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo pequeñas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula I o II, y las sales o solvatos de los mismos se pueden administrar también usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármaco diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona polepsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos que se pretende que permanezcan en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche por iontoforesis según se describe de manera general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican, preferiblemente, como ungüento o crema tópica. Cuando se formulan como ungüento, el ingrediente activo se puede utilizar como una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas en el ojo incluyen, gotas para los ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen píldoras, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de, por ejemplo, 20 a 500 micras que se administra de la manera en que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un envase en el que está el polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración como pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar mediante diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del paciente pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envase de una sola dosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y se puede almacenar en condiciones de liofilización (secado por congelación) que sólo requieren añadir el vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
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Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de diversos factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y, en última instancia, lo decide el médico o veterinario responsable. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o II para el tratamiento o prevención de enfermedades de los sistemas eritroide y hematopoyético, provocadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de hYAK3 seleccionadas de neutropenia, citopenia, anemias, incluyendo anemias debidas a insuficiencia renal o a enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad o cáncer y anemias inducidas por fármacos; policitemia y mielosupresión, están generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más habitualmente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad actual por día está, normalmente, entre 70 y 700 mg y esta cantidad puede darse en una sola por día o, más habitualmente, en diversas subdosis (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la dosis diaria total es la misma. Se puede determinar una cantidad eficaz de una sal o solvato del mismo, como proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o II per sé. Se prevé que dosificación similares serían apropiadas para el tratamiento de otras afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente.
Procedimiento de preparación
Los compuestos de fórmula general I se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte de los siguientes esquemas de síntesis. En todos los esquemas descritos a continuación, se entiende que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se utilizan cuando sea necesario según los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan según procedimientos estándar de síntesis orgánica (T.W. Green y P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente manifiestos para los expertos en la técnica. La selección de los procedimientos así como las condiciones de reacción y su orden de ejecución debe ser consistente con la preparación de compuestos de fórmula I. Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de fórmula I. Según esto. La presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o de cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Más particularmente, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante los procedimientos del Esquema A o del Esquema B o mediante una variante de los mismos. Cualquier experto en la técnica puede adaptar el proceso, fácilmente, a A o B, de manera que la estequiometría de los reactivos, la temperatura, los disolventes, etc. optimicen el rendimiento de los productos deseados.
Esquema A
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Brevemente, en el Esquema A, se calentó a reflujo una mezcla del derivado de anilina de fórmula II (1 equivalente) y NH_{4}SCN (aproximadamente 1,3 equivalentes) en un ácido (típicamente, HCl 4N), a aproximadamente 110ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con H_{2}O; mediante dicho procedimiento se suele formar un sólido, después se desecó a vacío dando un compuesto de fórmula III.
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto de fórmula III, ClCH_{2}CO_{2}H (1 equivalente) y AcONa (1 equivalente) a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se vertió en agua, formándose, típicamente un sólido, que se aísla por filtración. El sólido se lavó con un disolvente como por ejemplo MeOH dando un compuesto de fórmula IV.
Se calentó a reflujo un compuesto de fórmula IV, un aldehído de fórmula V (1 equivalente), AcONa (3 equivalentes) a aproximadamente 110ºC durante 10 a 48 horas. Después de enfriar, se añadió una pequeña parte de agua hasta que se formó el sólido. El sólido se filtró y se lavó con un disolvente como por ejemplo MeOH, seguido de desecación a vacío dando un producto diana de fórmula I.
Esquema B
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Brevemente, en el Esquema B, se calentó una mezcla de un aldehído de fórmula V (1 equivalente), Rodanina (1 equivalente), acetato sódico (aproximadamente 3 equivalentes) y ácido acético, a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente dando un producto de fórmula VII.
Después, a una suspensión de VII (1 equivalente), a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, como por ejemplo etanol, se añadió base de Hunig (aproximadamente 2 equivalentes) seguido de yodometano (aproximadamente 5 equivalentes). La agitación de la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3,5 horas dio un compuesto de fórmula VIII.
A una mezcla de VIII (1 equivalente) y MS4A en polvo se añadió una amina de fórmula IX (1-2 equivalentes) y etanol (deshidratado). La mezcla se calentó por microondas (Smith Synthesizer-Personal Chemistry) a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 1200 segundos. Habitualmente, el producto deseado de fórmula I se puede obtener un rendimiento de aproximadamente el 20-90% después de la purificación.
En los Esquemas A y B, los significados de R y Q son tal y como se han definido en la fórmula I.
Todos los materiales de partida son conocidos, están disponibles en el mercado o se pueden preparar fácilmente por procedimientos rutinarios. Por ejemplo, un aldehído de fórmula V en el que el radical Q es de fórmula
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se puede preparar fácilmente mediante las siguientes etapas convencionales de reacción.
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Véase Eur. J. Org. Chem., 1999, 2609-2621.
63
Véase J. Med. Chem., 2000, 43, 3878-3894.
64
Véase, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121-6722-4723.
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En otras realizaciones, se pueden sintetizar también compuestos adicionales de la invención, preparándose un compuesto de fórmula I, en primer lugar, mediante un procedimiento del Esquema A o B (o una variante de los mismos) y los radicales Q y R en los compuestos de fórmula I preparados de esta manera se transforman aún más, mediante técnicas rutinarias de reacción orgánica, en grupos Q y R diferentes. Para dichas alternativas, véanse los Esquemas C, D y E.
Realizaciones específicas - Ejemplos
Según se usa en la presente memoria descriptiva, los símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Se usan, en general, abreviaturas comunes de dos o tres letras para designar residuos de aminoácidos, que se asume que están en la configuración L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de suministradores comerciales y se usaron sin mayor purificación. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva:
g (gramos);
L (litros);
\muL (microlitros);
M (molar);
i.v. (intravenoso);
MHz (megahertzio);
mmol (milimoles);
min (minutos);
pf (punto de fusión);
Rt (tiempo de retención);
MeOH (metanol);
TEA (trietilamina);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
DMSO (dimetilsulfóxido);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCE (dicloroetano);
DMPU (N',N'-dimetilpropilenurea);
IBCF (cloroformiato de isobutilo);
HOSu (N-hidroxisuccinimida);
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
Ac (acetilo);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TIPS (triisopropilsililo);
mg (miligramos);
mL (mililitros);
psi (libras por pulgada cuadrada; 1 psi = 6,895\cdot10^{3} N/m^{2})
mM (milimolar);
Hz (Hertzios);
mol (moles);
ta (temperatura ambiente);
h (horas);
TLC (cromatografía en capa fina);
FI (fase inversa);
i-PrOH (isopropanol);
TFA (ácido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
AcOEt (acetato de etilo);
DCM (diclorometano);
DMF (N,N-dimetilformamida);
CDI (1,1-carbonildiimidazol);
HOAc (ácido acético);
HOBT (1-hidroxibenzotriazol);
EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);
FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo);
CBZ (benciloxicarbonilo);
atm (atmósfera);
TMS (trimetilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
BSA (albúmina de suero bovino);
ATP (adenosina trifosfato);
HRP (peroxidasa de rábano rusticano);
DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco);
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución);
BOP (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio)
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico);
DPPA (azida de difenilfosforilo);
fNHO3 (HNO3 pirógeno); y
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético).
Todas las referencias a éter son a dietiléter; salmuera se refiere a una disolución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa.
Los espectros RMN ^{1}H se registraron en un Varian VXR-300, una unidad Varian 300, una unidad Varian 400, un Brucker AVANCE-400 o un General Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desintegración describen multiplicidades aparentes y se denominan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete), quint (quintuplete), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (EM) se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 o SCIEX-APIiii; CL-EM se registró en un aparato de micromasa 2MD y Waters 2690; la EM de alta resolución se obtuvo usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masa se tomaron mediante procedimientos de ionización por electropulverización (ESI), ionización química (IQ), impacto de electrones (IE) o por bombardeo con átomos rápidos (FAB). Los espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. La mayoría de las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice E. Merck de 0,25 mm (60F-254), se visualizaron con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5% o disolución de p-anisaldehído. La cromatografía ultrarrápida en columna se llevó a cabo en gel de sílice (malla 230-400, Merck).
Para facilitar la ilustración, se ha dibujado la regioquímica alrededor de los dobles enlaces en las fórmulas químicas en los Ejemplos, como si fueran fijos, para facilitar la representación; sin embargo, un experto en la técnica entenderá fácilmente que los compuestos adoptan, de manera natural, una estructura más estable termodinámicamente alrededor del doble enlace C=N (imina) si existe una forma exo. Otros compuestos pueden existir también en forma endo. Como se ha indicado anteriormente, la invención contempla ambas formas endo y exo, así como ambos regioisómeros alrededor del enlace de la imina exo. Además, se pretende que ambos isómeros E y Z se engloben alrededor del doble enlace C=C.
Ejemplo 1 2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona
65
Se calentó a reflujo una mezcla de 2-cloro-5-fluoroanilina IIa (2,0 g, 13,7 mmol) y 1,7 g de NH_{4}SCN en HCl 4N (20 ml) a 110ºC durante 6 horas. Después de enfriar, se trató con H_{2}O para formar un sólido, seguido de desecación a vacío dando tiourea IIIa (870 mg, 4,3 mmol). Se calentó a reflujo una mezcla de IIIa (870 mg, 4,3 mmol), ClCH_{2}CO_{2}H (400 mg) y AcONa (350 mg) en AcOH (5 ml) a 110ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y el sólido formado se aisló por filtración. Se lavó con MeOH dando iminotiazolidinona IVa (456 mg, 1,9 mmol). Se calentó a reflujo una mezcla de IVa (98 mg, 0,4 mmol), aldehído Va (60 mg, 0,4 mmol), AcONa (100 mg) en AcOH (2 ml), a 120ºC durante 48 horas. Después de enfriar, se añadió una pequeña parte de agua hasta que se formó el sólido. Se filtró y se lavó con MeOH, seguido de desecación a vacío dando un producto diana Ia (61 mg, 0,16 mmol).
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) \delta 3,21 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (sa, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (sa, 2H), 12,60 (sa, 1H): CL/EM: m/z 375 (M+1), 377 (M+3).
Los compuestos de los Ejemplos 2-61, 73-94 y 96 se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Esquema A, análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
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Ejemplo 2 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2h-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona
66
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,52 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (d,1H), 12,73 (s a, 1H): CL/EM: m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
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Ejemplo 3 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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67 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 12,54 (as, 1H): CL/EM: m/z 357 (M+1), 359 (M+3).
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Ejemplo 4 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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68 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,06 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,24 (dd, 4H), 6,94 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,5 (as, 1H): CL/EM: m/z (381 (M+1)
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Ejemplo 5 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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69 
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RMN ^{1}R (DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 12,5 (as, 1H): CL/EM: m/z 365 (M+1).
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Ejemplo 6 2-ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]-dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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70 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (sa, 1H), 1,31 (ma, 2H), 1,59 (da, 1H), 1,72 (sa, 2H), 1,93 (sa, 2H), 3,89 (as, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 9,50 (da, 1H): CL/EM: m/z 345 (M+1).
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Ejemplo 7 2-ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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71 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (ma, 1H), 1,29 (ma, 2H), 1,57 (da, 1H), 1,72 (sa, 2H), 1,91 (ma, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,89 (sa, 1H), 4,60 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 9,45 (d, 1H): CL/EM: m/z 329 (M+1)
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Ejemplo 8 5-benzol[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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72 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,08 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,54 (sa, 1H): CL/EM: m/z 359 (M+1), 361 (M+3).
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Ejemplo 9 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona 
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73 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,14 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 12,24 (sa, 1H): CL/EM: m/z 337 (M+1).
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Ejemplo 10 5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona 
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74 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,14 (s, 3H), 4,23 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 12,29 (sa, 1H): CL/EM: m/z 353 (M+1)
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Ejemplo 11 5-[2-(2-cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona 
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75 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,14 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,10 (sa, 1H): CL/EM: m/z 372 (M+1), 374 (M+3).
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Ejemplo 12 2-(2-bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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76 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,51 (sa, 1H): CL/EM: m/z 401 (M), 403 (M+2).
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Ejemplo 13 2-(2-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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77 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 12,58 (sa, 1H): CL/MS: m/z 391 (M+1).
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Ejemplo 14 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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78 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,77 (sa, 1H): CL/EM: m/s 391 (M+1), 393 (M+3).
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Ejemplo 15 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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79 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,38 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,32 (sa, 1H): CL/EM: m/z 369 (M+1).
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Ejemplo 16 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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80 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H): CL/EM: m/z 341 (M+1).
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Ejemplo 17 2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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81 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,40 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,17-7,30 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 378 (M+1).
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Ejemplo 18 2-(2-bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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82 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,15 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 12,77 (as, 1H): CL/EM: m/z 410 (M), 412 (M+2).
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Ejemplo 19 2-(2,3-dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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83 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (m, 1H): CL/EM: m/z 360 (M+1).
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Ejemplo 20 2-(naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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84 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,80 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (t, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,90 (m, 1H): CL/EM: m/z 382 (M+1).
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Ejemplo 21 5-(quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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85 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,80 (sa, 1H): CL/EM: m/z 400 (M+1).
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Ejemplo 22 2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
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86 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,50-7,60 (ma, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,70-7,95 (ma, 3H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM: m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
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Ejemplo 23 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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87 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 13,01 (sa, 1H): CL/EM: m/z 400 (M+1), 402 (M+3).
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Ejemplo 24 2-(2-bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)tiazolidina-4-ona 
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88 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,25 (m, 4H), 6,97 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,60 (sa, 1H). CL/EM: m/z 417 (M), 419 (M+2).
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Ejemplo 25 5-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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89 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,09 (s, 2H), 7,03 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,60 (sa, 1H) 403
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Ejemplo 26 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(quinoxalina-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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90 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,19 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,97 (s, 2H), 12,84 (sa, 1H): CL/EM: m/z 367 (M+1), 369 (M+3).
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Ejemplo 27 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolin-4-ona 
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91 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,25 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 12,84 (sa, 1H): CL/EM: m/z 407 (M+1), 409 (M+3).
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Ejemplo 28 5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)tiazolidina-4-ona 
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92 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,26 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,66 (sa, 1H): CL/EM: m/z 384 (M+1).
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Ejemplo 29 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
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93 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 12,63 (sa, 1H): CL/EM: m/z 368 (M+1).
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Ejemplo 30 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
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94 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,22 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,43 (sa, H): CL/EM: m/z 389 (M+1), 391 (M+3).
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Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (ma, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,4 (sa, 1H): CL/EM: m/z 415 (M+1), 417 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,25 (dd, 4H), 6,94-7,01 (m, 3H), 71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 12,6 (s a, 1H): CL/EM: m/z 373 (M+1), 375 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,37 (m, a), 7,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,68 (sa, 1H): CL/EM: m/z 425 (M+1), 427 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 2-(4-bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (sa, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (ma, 2H), 7,76 (ma, 1H), 12,07 (sa, 1H): CL/EM: m/z 436 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,68 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H): CL/EM: m/z 385 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,20 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (ma, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,86 (s, 1H): CL/EM: m/z 401 (M+1), 403 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 5-[2-(2-cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,40 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,77 (s, 1H), 12,07 (sa, 1H): CL/EM: m/z 332 (M+a), 334 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,40 (s, 3H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,56 (sa, 1H): CL/EM: m/z 378 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 2-(2-cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,23 (s, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 12,69 (sa, 1H): CL/EM: m/z 398 (M+1), 400 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,10 (sa, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,58 (ma, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,81 (sa, 1H): CL/EM: m/z 384 (M+1), 386 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,26 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (ma, 3H), 7,55 (ma, 2H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 391 (M+1), 393 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 2-(2-cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (dd, 1H), 12,90 (sa, 1H): CL/EM: m/z 435 (M+1), 437 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 5-(benzotriazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,14 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 81-6 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,61 (sa, 1H): CL/EM: m/z 372 (M+1), 374 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 5-(benzo[1,2,5]tiadiazolo-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,15 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,22 (s, 1H), 12,83 (sa, 1H): CL/EM: m/z 417 (M), 419 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 5-(benzo[1,2,5]tiadiazolo-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,11 (m 2H), 7,60 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM: m/z 391 (M+1), 393 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 5-(benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,98 (sa, 1H). CL/EM: m/z 406 (M+1), 408 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,14 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,75 (sa, 1H), 12,69 (sa, 1H): CL/EM: m/z 376 (M+1), 378 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,80 (sa, 1H), 12,30 (sa, 1H): CL/EM: m/z 361 (M+1), 363 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,81 (s, 3H), 6,47 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,30 (sa, 1H), 12,21 (sa, 1H), 360
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,86 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,20 (sa, 1H), 12,48 (sa, 1H): CL/EM: m/z 331 (M+1), 333 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,78 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 71-6 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 12,54 (sa, 1H): CL/EM: m/z 345 (M+1), 347 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 5-(3-cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,06 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 11,02 (sa, 1H), 12,0 (sa, 1H): CL/EM: m/z 365 (M+1), 367 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,59 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 2-(2,6-dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,03 (t, 1H), 7,12 (ma, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (ma, 3H), 12,08 (sa, 1H): CL/EM: m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 2-(2-cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,05 (t, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,67 (sa, 1H), 12,11 (sa, 1H): CL/EM: m/z 349 (M+1), 351 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,04-7,13 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 10,69 (sa, 1H), 12,00 (sa, 1H): CL/EM: m/z 367 (M+1), 369 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 21-6 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,66 (sa, 1H), 12,12 (sa, 1H): CL/EM: m/z 329 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 2-(2-cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 7,17-7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 81-6 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,93 (m, 1H). CL/EM: m/z 366 (M+1)+, 364 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 5-quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,15 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 6,95 (s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,92 (m, 1H). CL/EM: m/z 374 (M+1)+, 372 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 5-quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,17 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 71-6 (m-1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,92 (m, 1H), 12,47 (m, 1H). CL/EM: m/z 346 (M+1)+, 344 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 2-(2-metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de isómeros E, Z (razón = 3,0/1,0).
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 3,78 (s, 2,25 H), 3,90 (s, 0,75 H), 6,97-7,28 (m, 3H), 7,56 (m, 0,75 H), 7,62 (m, 0,25 H), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,94-8,24 (m, 3H), 8,42-8,51 (m, 1H), 8,92 (m, 0,75 H), 8,96 (m, 0,25 H), 12,44 (m, 1H). CL/EM: m/z 362 (M+1)+, 360 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
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Una mezcla del aldehído de fórmula Va (10 mmol), Rodanina VIa (10 mmol), acetato sódico (30 mmol) y 10 ml de ácido acético se calentó a 110º C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recoger el precipitado formado. El precipitado se lavó con ácido acético (1 ml), metanol (1 ml) y se secó a vacío dando el compuesto VIIa 3,9 g (14, 81 mmol).
A una suspensión de VIIa (14,81 mmol) a temperatura ambiente en 100 ml de etanol se añadió base de Hunig (5,2 ml, 29,85 mmol) seguido de yodometano (4,6 ml, 73,9 mmol). Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3,5 horas, el precipitado se filtró y se lavó con agua dando el compuesto VIIIa 3,12 g (11,25 mmol) como un primer cultivo. Después de evaporar el filtrado, al residuo se añadió metanol (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a sonicación durante 1 minuto. El procedimiento dio el segundo cultivo que se filtró. 0,8 g (2,89 mmol).
A una mezcla de VIIIa (0,3 mmol) y MS4A (tamiz molecular de polvo de 4 Angstrom) (250 mg) se añadió dimetilaminoetilamina (0,45 mmol) y etanol (1 ml, deshidratado). La mezcla se calentó por microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 110ºC durante 1200 s. Se obtuvo el producto correspondiente con un rendimiento del 65% después de la purificación en una columna SCX.
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30-7,48 (m, 3H). CL/EM: m/z 318 (M+1)+, 316 (M-1)-.
Los compuestos de los ejemplos 63-72 se prepararon según el procedimiento B, análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 62.
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Ejemplo 63 N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida del ácido benzoico
127
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 7,49-7,63 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,95 (m, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,63 (a, 1H). CL/EM: m/z (M+1)+, 373 (M-1)-.
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Ejemplo 64 2-(2-dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona
128
RMN ^{1}H (440 MHz, CD_{3}OD) ppm 2,80 (s, 6H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,37-8,45 (m, 2H), 8,86 (dd, 1H, J = -1,8, 4,6 Hz). CL/EM: m/z 327 (M+1)+, 325 (M-1)-.
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Ejemplo 65 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona
129
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 1-60 (a, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,26 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 11,68 (a, 1H). CL/EM: m/z 330 (M+1)+, 328 (M-1)-.
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Ejemplo 66 2-bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona 
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130 
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RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 3,25 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,73 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,29-7,57 (m, 8H), 9,97 (a, 1H). CL/EM: m/z 337 (M+1)+, 335 (M-1)-.
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Ejemplo 67 2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona 
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131 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 1,35 (s, 9H), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,64 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,57 (a, 1H), 7,65 (s, 1H), 12,53 (s, 1H). CL/EM: m/z 386 (M+1)+, 384 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 4-{[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida
132
Ejemplo 69 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona 
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133 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 1,74 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,25 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,57-7,52 (m, 3H). CL/EM: m/z 332 (M+1)+, 330 (M-1).
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Ejemplo 70 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,04 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 1,3 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 9,57 (a, 1H), CL/EM: m/z 355 (M+1)+, 353 (M-1)-.
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Ejemplo 71 N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido fenilcarbámico
135
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 3,26 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,24-7,62 (m, 6H), 9,17 (s, 1H). CL/EM: m/z 381 (M+1)+, 379 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido benzoico
136
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 3,23 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,47-7,61 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 11,08 (s, 1H), 12,49 (a, 1H). CL/EM: m/z 355 (M+1)+, 353 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 5-benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona
137
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,07 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,84 (s, 2H): CL/EM: m/z 393 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 5-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona
138
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 12,97 (sa, 1H): CL/EM: m/z 368 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-bencilina)-tiazol-4-ona
139
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 12,99 (sa, 1H): CL/EM: m/z 416 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona
140
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,20-7,24 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 389 (M+1), 391 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 5-benzo[1,2,5]tiadiazolo-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,24 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,10 (sa, 1H): CL/EM: m/z 407 (M+1), 409 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 5-[2-(2-metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 12,04 (sa, 1H): CL/EM: m/z 342 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 5-benzo[1,2,5]tiadiazolo-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,34 (d, 1H), 7,40 (ma, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,90 (sa, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,98 (sa, 1H): CL/EM: m/z 384 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 2-(2-bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,18 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,98 (sa, 1H): CL/EM: m/z 428 (M), 430 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 2-(2-metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,10 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 12,02 (sa, 1H): CL/EM: m/z 376 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 5-quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,06 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 11,99 (sa, 1H): CL/EM: m/z 386 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona
147
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 6,52 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,99 (sa, 1H): CL/EM: m/z 417 (M+1), 419 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona
148
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,17 (t, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 442 (M), 444 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona
149
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,14 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 442 (M), 444 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolilk-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (t, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (sa, 1H): CL/EM: m/z 490 (M), 492 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1-6]dioxepin-7-ilmetilen)tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2,10 (m, 2H), 4,16 (quint, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,59 (sa, 1H): CL/EM: m/z 431 (M), 433 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 5-benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,92 (sa, 1H): CL/EM: m/z 401 (M), 403 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
153
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM: m/z 380 (M+1), 382 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 2-(2-cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona
154
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 12,66 (sa, 1H): CL/EM: m/z 346 (M+1), 348 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona
155
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,56 (m, 3H), 7,87 (ma, 3H), 8,06 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM: m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benziliden)-tiazol-4-ona 
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156 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 9,77 (sa, 1H): CL/EM: m/z 405 (M), 407 (M+2).
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Ejemplo 93 5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona 
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157 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,19 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,98 (ma, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 11,0 (sa, 1H): CL/EM: m/z 353 (M+1).
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Ejemplo 94 2-(2-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona 
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158 
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 7,24 (sa, 1H), 7,40 (sa, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,63 (ma, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H): CL/EM: m/z 377 (M+1).
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Ejemplo 95 2-(2-bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona 
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Esquema C
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159 
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Una mezcla del producto del compuesto del Ejemplo 44 (380 mg) y Na_{2}S-9H_{2}O (600 mg) en etanol se irradió mediante un reactor de microondas a 120ºC durante 5 horas. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl ac. y el precipitado naranja formado se filtró. El lavado con H_{2}O y la posterior desecación dio el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 4,68 (sa, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,44-6,55 (m, 3H) 7,04 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,61 (d, 1H): CL/EM: m/z 389 (M), 391 (M+2).
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Ejemplo 96 5-[2-(2-cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona 
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160 
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RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 3,45 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H, J = 2,6, 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 12,15 (a, 1H). CL/EM: m/z 346 (M+1)+, 344 (M-1)-.
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Síntesis de compuestos de los Ejemplos 97-99 
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Esquema D
161 
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Ejemplo 97 2-(2-cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona
162
Una mezcla de 2-cloro-5-nitroanilina 1 (5,2 g, 30 mmol) e isotiocianato de benzoílo 2 (5,4 g, 33 mmol) en 40 ml de acetona se sometió a reflujo durante 6 horas y después se enfrió y se dejó permanecer a temperatura ambiente. El sólido cristalino separado se recogió por filtración y se lavó con acetona y se secó a vacío dando tiourea de benzoílo 3 (9,4 g, 28 mmol). Se trataron 9,0 g (26,8 mmol) de tiourea de benzoílo 3 con 600 ml de disolución de metóxido sódico 0,1 M. La disolución amarillo-naranja formada se dejó permanecer a temperatura ambiente durante toda la noche, después se neutralizó con cloruro de hidrógeno metanólico hasta pH 7. La disolución resultante se trató con 100 ml de agua y la mezcla se concentró a 200 ml mediante destilación a vacío. El sólido cristalino amarillo separado se recogió por filtración. Después de la recristalización en agua-acetona (2:1) se obtuvieron 2,77 g (11,9 mmol) de tiourea 4. Una mezcla de 4 (2,3 g, 10 mmol) y ClCH_{2}CO_{2}H (1,1 g) en AcOH (20 ml) se calentó a 100º C durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y el sólido formado se aisló por filtración. Se lavó con agua dando tiazolidinona 5 (1,65 g, 6,1 mmol). Una mezcla de 5 (272 mg, 1,0 mmol), aldehído 6 (157 mg, 1,0 mmol) y AcONa (246 mg, 3,0 mmol) en AcOH (10 ml) se calentó a reflujo a 130ºC durante 10 días. El sólido generado se recogió por filtración y se lavó con AcOH y agua, seguido de desecación a vacío dando el producto del título (328 mg, 0,80 mmol). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,95 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09-8,04 (m, 3H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H): CL/EM: m/z 411 (M+1).
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Ejemplo 98 2-(5-amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona
163
Una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona (100 mg, 0,42 mmol) y sulfuro de sodio nonahidrato (350 mg, 1,66 mmol) en 4 ml de EtOH, se calentó mediante microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró mediante destilación a vacío, después se añadió agua y se neutralizó con cloruro de amonio acuoso. El sólido generado se recogió por filtración y se lavó con agua, seguido de desecación a vacío dando el producto del título (33 mg, 0,086 mmol). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,63 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 4,16 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). CL/EM: m/z 381 (M+1).
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Ejemplo 99 Clorhidrato de N-[4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina
164
A una disolución agitada, enfriada (0ºC) de 2-(5-amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona (39,7 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) se añadió clorhidrato de tioacetimidato 9 (28 mg, 0,11 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se eliminó la DMF burbujeando gas nitrógeno y el aceite resultante se disolvió con metanol. el sólido insoluble se recogió por filtración y se lavó con metanol, seguido de desecación a vacío dando el compuesto del título (14 mg, 0,031 mmol). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,87 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). CL/EM: m/z 422 (M+1).
Nota: el clorhidrato de tioacetimidato 9 se preparó según un procedimiento de Tetrahedron Letters, Vol. 38, nº 2, pág. 179-182, 1997.
165 
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Los compuestos de los Ejemplos 100 a 109 se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema B y el Ejemplo 62.
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Ejemplo 100 4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-3-il]amino}benzamida 
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166 
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RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 7,11 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,82-8,04 (m, 4H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 11,86 (s, 1H). CL/EM: m/z 375 (M+1)+.
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Ejemplo 101 3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida 
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167 
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RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 7,40-8,70 (m, 5H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,95 (d, 1H). CL/EM: m/z 411 (M+1)+.
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Ejemplo 102 4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}-N-2-piridinilbencenosulfonamida
168
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 5,95 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,7-8,2 (m, 4H), 8,45 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). CL/EM: m/z 488 (M+1)+.
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Ejemplo 103 2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetileden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
169
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,38 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). CL/EM: m/z 444 (M+1)+.
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Ejemplo 104 2-({4-[metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
170
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,92 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m, 1H), 11,89 (s, 1H). CL/EM: m/z 424 (M+1)+.
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Ejemplo 105 2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
171
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,96 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m, 1H), 11,80 (s, 1H). CL/EM: m/z 424 (M+1)+.
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Ejemplo 106 2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino}-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
172
RMN ^{1}H (440 MHz, DMSO-d_{6}) ppm 2,25 (d, 4H), 3,28 (d, 4H), 3,35 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m, 1H), 11,80 (s, 1H). CL/EM: m/z 430 (M+1)+.
Los tiempos de retención de HPLC en los siguientes Ejemplos se tomaron mediante el procedimiento de Agilent Eclipse ODS 4,6x250 mm, 1,5 ml/minutos, 5-95% agua/ACN en 10 minutos.
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Ejemplo 107 2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona
173
HPLC Tr = 4,74 minutos. CL/EM: m/z 394 (M-1)+, 396 (M+1)+.
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Ejemplo 108 4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}etil)bencenosulfonamida 
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174 
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HPLC Tr = 3,49 minutos. CL/EM: m/z 439 (M+1)+.
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Ejemplo 109 3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida 
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175 
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HPLC Tr = 3,57 minutos. CL/EM: m/z 375 (M+1)+.
Los compuestos de los Ejemplos 110-115 se prepararon según el Esquema A con la diferencia de que se preparó una tiourea de fórmula III según un procedimiento descrito por Walczynski K. et al. en Il Fármaco 55 (2000) 569-574 (Esquema E) o por Rasmussen, F.J. en Synthesis 1988, 456-459.
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Esquema E
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176 
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Ejemplo 110 2-[2(2,6-difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
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177 
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Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,44 g, 38 mmol) a una disolución de tiocianato de amonio (2,55 g, 42,6 mmol) en acetona. La disolución se sometió a reflujo durante 10 minutos, tras los cuales se añadió, gota a gota, una disolución de 2,6-difluoro-anilina (5,0 g, 38,8 mmol) en acetona y la disolución se sometió a reflujo durante aproximadamente 5 minutos. La disolución se vertió entonces en 500 ml de agua y el sólido resultante precipitó. El sólido cristalino separado se recogió por filtración y después se calentó en disolución de NaOH (3 g en 50 ml de H_{2}O). La disolución se acidificó con HCl conc., luego se hizo ligeramente básica usando NH_{4}OH conc. Se observó y recogió un sólido cristalino, obteniendo (2,6-difluoro-fenil)-tiourea. Se calentó a reflujo una mezcla de la tiourea (5,7 g, 30,3 mmol), AcONa (2,43 g) y ClCH_{2}CO_{2}H (2,86 g) en AcOH (20 ml), a 130ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y el sólido formado se aisló por filtración. Se lavó con agua dando la tiazolidinona deseada (un compuesto de fórmula IV en el que R es 2,6-difluorofenil) (6,75 g, 29,6 mmol). Se calentó a reflujo una mezcla de la tiazolidinona (200 mg, 0,8 mmol), 6-formilquinolina (137 mg, 0,8 mmol) y AcONa (211 mg, 2,4 mmol), a 130ºC durante 2 días. Se añadió agua a la disolución y se generó un sólido que se recogió por filtración y se lavó con agua, seguido de desecación a vacío dando el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+/-) EM e/m = 368,0 (M+H). HPLC (tr) = 4,53 min.
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Ejemplo 111 2-[(2,6-difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 
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178 
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Preparado según el procedimiento del Ejemplo 110 anterior, excepto que se usó 4-cloro-2-metil-fenil-tiourea (2,00 g, 9,98 mmol; disponible en el mercado) como la tiourea apropiada. El compuesto del título fue un sólido amarillo. ES (+/-) EM e/m = 379,8 (M+H). HPLC (tr) = 5,19 minutos.
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Ejemplo 112 Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético
179
Preparado según el Ejemplo 110, excepto que se usa un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar de generarlo in situ. Se formó un precipitado sólido y se recogió dando el compuesto del título como un sólido amarillo amarronado. ES (+/-) EM e/m = 416,0 (M+H). HPLC (tr) = 5,24 min.
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Ejemplo 113 2-[2,4-dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona
180
Se preparó según el Ejemplo 110 anterior, excepto que se usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar de generarlo in situ. Se formó un precipitado sólido y se recogió dando el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+/-) EM e/m = 474,2 (M+H). HPLC (tr) = 5,54 minutos.
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Ejemplo 114 Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico
181
Se preparó según el Ejemplo 110, excepto que se usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar de generarlo in situ. La tiourea no cristalizó por lo que la disolución se eliminó a vacío y se usó en la etapa de tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante esta etapa mientras la disolución de HOAC estaba aún caliente. La etapa final dio un sólido precipitado que se recogió dando el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+/-) EM e/m = 410,2 (M+H). HPLC (tr) = 4,12 minutos.
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Ejemplo 115 Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético 
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182 
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Se preparó según el Ejemplo 110, excepto que se usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar de generarlo in situ. La anilina inicial éster etílico del ácido (5-amino-2,4-dicloro-fenoxi)-acético, se hidrolizó a un ácido agitando con NaOH. La tiourea no cristalizó de manera que la disolución se eliminó a vacío y se usó en la etapa de tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante esta etapa, mientras la disolución de HOAC aún estaba caliente. La etapa final dio un precipitado sólido que se recogió dando el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+/-) EM e/m = 474,0 (M+H). HPLC (tr) = 4,73 minutos.
Procedimientos y Datos Biológicos
Según se ha demostrado mediante los compuestos respresentativos de la presente invención en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valorables debido a su gran capacidad de inhibir la enzima quinasa hYAK3.
Los ensayos de fosforilación de sustratos se llevaron a cabo de la siguiente manera:
Ensayos de centelleo por proximidad de YAK3 usando Ser164 de la proteína básica de mielina como fosfoaceptor.
La fuente del sustrato peptídico Ser164: El péptido Ser164 biotinilado, S164A (Biotinil-LGGRDSRAGS*PMARR-OH), secuencia proveniente del extremo C-terminal de la proteína básica de mielina (MBP) bovina con Ser 162 sustituido como Ala162, se compró en California Peptide Research Inc. (Napa, CA) y se determinó su pureza por HPLC. La fosforilación tiene lugar en la posición 164 (marcada como S* anteriormente). La masa molecular calculada del péptido fue de 2166 dalton. La muestra sólida se disolvió en DMSO 10 mM, se formaron alícuotas y se almacenó a -20ºC hasta su uso.
La fuente de la enzima: hYAK3: Glutation-S-Transferasa (GST)-hYak3-His6 que contiene 124-526 residuos de aminoácidos de YAK3 humana (aa 124-526 de ID SEC nº 2 en la patente de los Estados Unidos nº 6.323.318) se purificó del sistema de expresión de baculovirus en células Sf9 usando una columna cromatográfica 4B de Glutation Sefarosa seguida de una columna cromatográfica de Ni-NTA-Agarosa. Se logra una pureza que es, típicamente, mayor del 65%. Las muestras se almacenaron en Tris 50 mM, NaCl 150 mM, 10% glicerol, 0,1% triton, imidazol 250 mM, \beta-mercaptoetanol 10 mM, pH 8,0, a -80ºC hasta su uso.
Ensayo de quinasa de hYAK3 purificada: los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos (Costar, Catálogo nº 3789) o de 384 pocillos (Costar, Catálogo nº 3705). La mezcla de reacción (en un volumen de 20, 25 o 40 \mul) contenía, en concentraciones finales, tampón Hepes 25 mM, pH 7,4; MgCl_{2} 10 mM; \beta-mercaptoetanol 10 mM; 0,0025% de Tween-20; ATP 0,001 mM, 0,1 \muCi de [\gamma^{-33}P]ATP; hYAK3 purificada (7-14 ng/ensayo; 4 nM final); y péptido Ser 164 4 \muM. Los compuestos, tritiados en DMSO, se evaluaron a concentraciones que variaban entre 50 \muM y 0,5 nM. Las concentraciones finales de ensayo de DMSO no sobrepasaron el 5%, dando como resultado una pérdida de actividad de YAK3 de menos del 15% con respecto a los controles sin DMSO. Las reacciones se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron añadiendo 75 \mul de 0,19 \mug de perlas de centelleo por proximidad de Estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech, Catalog nº RPNQ 0007) en PBS, pH 7,4, EDTA 10 mM, 0,1% Triton X-100, ATP 1 mM. En las condiciones de ensayo definidas anteriormente, la K_{m} (aparente) para ATP se determinó que era 7,2 +/- 2,4 \muM.
TABLA 1
183 
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Leyenda
184
PCI_{50} = -log_{10}(CI_{50})
\vskip1.000000\baselineskip
Utilidad de la presente invención
Los datos biológicos anteriores muestran claramente que los compuestos de fórmula I o II son útiles para tratar o prevenir patologías en las que las proteínas hYAK3 están implicadas, especialmente enfermedades de los sistemas eritroides y hematopoyéticos, seleccionadas de, anemias debidas a insuficiencia renal o a enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, mielosupresión y citopenia.
Los compuestos de fórmula I o II son especialmente útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema hematopoyético, particularmente anemias. Dichas anemias incluyen una anemia seleccionada del grupo constituido por anemia aplásica y síndrome mielodisplásico. Dichas anemias incluyen también aquellas en las que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria seleccionada del grupo constituido por: cáncer, leucemia y linfoma.
Dichas anemias incluyen también aquellas en las que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria seleccionada del grupo constituido por: enfermedad, insuficiencia o daño renal. Dichas anemias incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de la quimioterapia o de la radioterapia, en particular en las que la quimioterapia es quimioterapia para cáncer o tratamiento AZT para infección VIH. Dichas anemias incluyen aquellas en las que la anemia es una consecuencia de un transplante de médula ósea o transplante de una célula madre. Dichas anemias incluyen también la anemia de los recién nacidos. Dichas anemias incluyen también aquellas que son consecuencia de una infección vírica, fúngica, microbiana o parasitaria.
Los compuestos de fórmula I o II son útiles también para potenciar el número normal de hematíes. Dicha potenciación es deseable para diversos propósitos, especialmente propósitos médicos como por ejemplo preparación de un paciente para transfusión y preparación de un paciente para cirugía.

Claims (14)

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielosupresión o citopenia en un mamífero.
185
en la que
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
186 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}; -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -C-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
187
R es
188
en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, alquilo C_{1-6}; o NR^{k}R^{l} juntos forman
189
; o
\newpage
R es
190 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
191
Q es
192
193
194
en la que R^{5} es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno, o alquilo C_{1-6}; o
Q es
195
en la que Y es CH y A y B juntos son parte de
196 
\vskip1.000000\baselineskip
197
198 
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que en la posición orto de Y sea N u O; o
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es N o CH; J es hidrógeno, NH_{2}, OH o -O-alquilo C_{1-6}; y L es hidrógeno, NH_{2}, halógeno, -NO_{2} o -O-alquilo C_{1-6}.
2. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, melosupresión o citopenia en un mamífero, causados por el desequilibrio o la actividad inapropiada de hYAK3.
3. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación1 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para trataro prevenir enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, o 3, en el que un compuesto de fórmula I es seleccionado del grupo que consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4,-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico; y
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético
\newpage
5. Un compuesto de fórmula II, o una sal o solvato del mismo,
200
en la que
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
201 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
202
o
R es
\vskip1.000000\baselineskip
203
en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3 y R^{k} y R^{l} son, independientemente, alquilo C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman; o
204 
\newpage
R es
205
206
Q es
207 
\vskip1.000000\baselineskip
208
209
en las que R^{5} es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno, o alquilo C_{1-6}; o
Q es
210
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
211
212
213
con tal que en la posición orto de Y sea N u O.
6. Un compuesto de fórmula II de la reivindicación 5 en el que
R es cicloalquilo C_{3-6} o naftilo; o
R es
214
en la que R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
215
R es
216
en la que q es uno o dos; R^{4} es hidrógeno, halógeno, o -SO_{2}NH_{2}; o
R es -(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
\vskip1.000000\baselineskip
217
218
219
R es
Q es
220
221
222
en la que R^{5} es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C_{1-6} o halógeno o alquilo C_{1-6}; o
Q es
223
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
224
225
226
con tal que la posición orto con respecto a Y es N u O.
7. Un compuesto de fórmula II de la reivindicación 6 en el que R es
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}; y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}; -NH_{2} o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
228
Q es
229
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
230
231 
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que en la posición orto con respecto a Y sea N u O.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula II de la reivindicación 7 en el que R es
232 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H o -CO_{2}-alquilo C_{1-6}; y R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, -S-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1-6}; -NH_{2} o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
233
Q es
234
en la que Y es CH; y A y B juntos son parte de
235
con tal que en la posición orto con respecto a Y sea N u O.
9. Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 5, 6, 7 u 8, o uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico; y
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I), o sal o solvato del mismo, para el tratamiento o prevención de anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión o citopenia en un mamífero.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión o citopenia en un mamífero, causadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de hYAK3.
13. Un compuesto de la reivindicación 11 y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar o prevenir enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o 13 en el que un compuesto de fórmula I es seleccionado del grupo que consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4,-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico; y
Ácido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP46108A (en) 2002-01-22 2011-02-10 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
BRPI0412516A (pt) * 2003-07-11 2006-09-19 Warner Lambert Co sal isetionato de um seletivo inibidor cdk4
DE602004022170D1 (de) * 2003-07-28 2009-09-03 Merck Serono Sa Coinsins 2-imino-4-(thio)oxo-5-polycyclovinylazoline zur verwendung als pi3-kinase-inhibtoren
DK1689726T3 (da) 2003-11-21 2010-12-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz-(z)-yliden)-thiazolidin-4-on-derivater som immunsuppresserende midler
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
JP2007523957A (ja) * 2004-02-25 2007-08-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化学化合物
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
RU2007103709A (ru) * 2004-07-01 2008-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Тиазолинонхинолины
ES2317238T3 (es) * 2004-07-01 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1.
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
EP1807075A2 (en) * 2004-10-12 2007-07-18 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pi3 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
AU2005293835A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-Naphthyridine azolidinones having CDK1 antiproliferative activity
CN100569773C (zh) * 2004-10-14 2009-12-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗癌剂的新型吖吲哚噻唑啉酮
AU2005293832A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinylmethylene thiazolinones as CDK1 inhibitors
US7304074B2 (en) * 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
TW200716132A (en) * 2005-05-03 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Novel chemical compounds
WO2006127458A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
JP2008543769A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション （５ｚ）−５−（６−キノキサリニルメチリデン）−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４（５ｈ）−オン
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
TW200745066A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novel PTP1B inhibitors
WO2007056683A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
JP2009528383A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いるためのチアゾロン
US20100216801A1 (en) * 2006-03-02 2010-08-26 Dashyant Dhanak Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
KR100752757B1 (ko) * 2006-04-05 2007-08-29 한국과학기술연구원 2-페닐이미노-1,3-티아졸린을 포함하는 미백 조성물
JP2009536622A (ja) * 2006-04-25 2009-10-15 ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション Ｒｎアーゼｌを活性化する抗ウイルス剤
CA2669069C (en) * 2006-11-23 2015-02-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN101274918A (zh) * 2007-03-30 2008-10-01 中国科学院上海药物研究所 一类取代五元杂环化合物,其制备方法和医学用途
EP2423204A4 (en) 2009-04-20 2013-01-09 Sbi Biotech Co Ltd THIAZOLIDINONDERIVAT
CA2880487C (en) * 2012-07-30 2018-07-24 Kyoto University Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
LT2885266T (lt) 2012-08-17 2020-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd (2z,5z)-5-(3-chlor-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ono gamybos būdas ir šiame procese naudojamas tarpinis junginys
RU2521390C1 (ru) * 2013-03-14 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
WO2015181337A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Universität Bern Thiazolidinone compounds and their use in the treatment of psychiatric or neurological disorders and inflammation, in particular neuroinflammation
CN104370852B (zh) * 2014-11-26 2016-04-20 山东大学 一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1604530A (es) * 1967-06-06 1971-11-29
JPS5545648A (en) 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
HU188852B (en) * 1983-03-16 1986-05-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
SU1611216A3 (ru) * 1986-12-29 1990-11-30 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени производных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
JPH0197926A (ja) 1987-10-09 1989-04-17 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機非線型光学材料
DD270072A1 (de) 1988-03-14 1989-07-19 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- hoch 2-thiazolin-4-onen
US5306822A (en) * 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5145753A (en) * 1989-09-12 1992-09-08 Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha Solid electrolyte fuel cell
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
JPH052200A (ja) 1990-09-28 1993-01-08 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
KR100263943B1 (ko) * 1991-02-08 2000-08-16 마아크 짐머 조혈 개선을 위한 옥시푸린 뉴클레오시드 및 그의 동종체 및 그의 아실 유도체
JP3155050B2 (ja) 1991-02-28 2001-04-09 富士通株式会社 荷電粒子ビームを用いた露光方法
DE69318863T2 (de) 1992-02-03 1998-09-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur Dispergierung eines Farbstoffs und ein Farbstoff enthaltendes photographisches Silberhalogenidmaterial
JP2835246B2 (ja) 1992-06-02 1998-12-14 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
ZA936492B (en) 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
EP0587230B1 (en) 1992-09-11 2003-11-26 Agfa-Gevaert Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications
EP0587229B1 (en) 1992-09-11 2002-05-08 Agfa-Gevaert Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications
JPH06128234A (ja) 1992-10-19 1994-05-10 Fuji Photo Film Co Ltd 不斉炭素原子を有する化合物およびそれからなる非線形光学材料
US5554767A (en) * 1993-05-21 1996-09-10 Warner-Lambert Company Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
JP3871354B2 (ja) 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
JPH08109176A (ja) 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk イソローダニンｎ酢酸誘導体
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
US5618835A (en) * 1996-02-01 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH09255669A (ja) 1996-03-22 1997-09-30 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なベンジリデン誘導体
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
UY24886A1 (es) 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6211209B1 (en) * 1997-08-08 2001-04-03 Warner-Lambert Company Method of inhibiting connective tissue degradation
AU4005299A (en) 1998-05-19 1999-12-06 Regents Of The University Of California, The Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
WO2000018748A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6221613B1 (en) * 1998-12-31 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof
US6689491B1 (en) * 1999-02-08 2004-02-10 Fuji Photo Film Co., Ltd. Luminescent device material, luminescent device using the same, and amine compound
WO2001002394A1 (en) 1999-07-01 2001-01-11 Geron Corporation Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer
JP2001348520A (ja) * 2000-04-03 2001-12-18 Fuji Photo Film Co Ltd メチン化合物、固体微粒子分散物、インクジェット用記録液、およびインクジェット記録方法
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
US6410734B1 (en) * 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
DE10115227A1 (de) * 2001-03-28 2002-12-19 Bayer Ag Optischer Datenträger enthaltend in der Informationsschicht eine lichtabsorbierende Verbindung mit mehreren chromophoren Zentren
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
TW200304375A (en) * 2001-12-06 2003-10-01 Maxia Pharmaceuticals Inc 2-Substituted thiazolidinone and oxazolidinone derivatives for the inhibition of phosphatases and the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IS2659B (is) 2010-08-15
SI1567112T1 (sl) 2009-02-28
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DE60324178D1 (de) 2008-11-27
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