ES2315566T3 - Tiazolidin-4-onas para inhibir proteinas hyak3. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielosupresión o citopenia en un mamífero. (Ver fórmula) en la que R es cicloalquilo C3 - 6 o naftilo; o R es (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, -S-alquilo C1 - 6, -O-alquilo C1 - 6, -NO2; -S(=O)-alquilo C1 - 6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -OCF3 o -CO2-alquilo C1 - 6, y R 2 y R 3 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, -S-alquilo C1 - 6, -C-alquilo C1 - 6, -NO2, -OCH2(C=O)OH, -OCH2CH2OCH3, -SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH) CH3; o R 2 y R 3 pueden ser, independientemente, un radical de fórmula (Ver fórmula) R es (Ver fórmula) en la que q es uno o dos; R 4 es hidrógeno, halógeno o -SO2NH2; o R es -(CH2)-NR k R l en la que n es 2 o 3, y R k y R l son, independientemente, alquilo C1 - 6; o NR k R l juntos forman (Ver fórmula) R es (Ver fórmulas) Q es (Ver fórmulas) en la que R 5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo C1 - 6 o halógeno, o alquilo C1 - 6; o Q es (Ver fórmula) en la que Y es CH y A y B juntos son parte de (Ver fórmulas) con tal que en la posición orto de Y sea N u O; o Q es (Ver fórmula) en la que Y es N o CH; J es hidrógeno, NH2, OH o -O-alquilo C1 - 6; y L es hidrógeno, NH2, halógeno, -NO2 o -O-alquilo C1 - 6.
Description
Tiazolidin-4-onas
para inhibir proteínas hYAK3.
Esta invención se refiere a compuestos
identificados recientemente para inhibir las proteínas hYAK3 y a
métodos para tratar enfermedades relacionadas con el desequilibrio
o actividad inapropiadas de las proteínas hYAK3.
Un número de factores de crecimiento y hormonas
polipeptídicas median sus efectos celulares mediante una ruta de
transducción de señales. La transducción de señales desde los
receptores de la superficie celular para estos ligandos hasta
efectores intracelulares implica, frecuentemente, la fosforilación o
desfosforilación de sustratos proteicos específicos mediante
proteínas serina/treonina quinasas reguladoras (PSTK) y fosfatasas.
La fosforilación de serina/treonina es un mediador principal de la
transducción de la señal en organismos multicelulares. La unión a
receptor, la unión a membrana y PSTK intracelulares regulan la
proliferación celular, la diferenciación celular y los procesos de
señalización en diversos tipos de células.
La actividad aberrante de la proteína
serina/treonina quinasa se ha visto implicada o se sospecha que lo
está en diversas patologías como por ejemplo artritis reumatoide,
psoriasis, shock séptico, pérdida ósea, diversos cánceres y
enfermedades proliferativas. Según esto, las serina/treonina
quinasas y las rutas de transducción de señal de las que son parte
son dianas potenciales para el diseño de fármacos.
Un subconjunto de PSTK están implicados en la
regulación de la ciclación celular. Son las quinasas dependientes
de ciclinas o CDK (Peter y Herskowitz, Cell 1994: 79,
181-184). Las CDK se activan uniéndose a proteínas
reguladoras denominadas ciclinas y pasillos de control de la célula
mediante puntos de verificación del ciclo específicos de la célula.
Por ejemplo, CDK2 formando un complejo con la ciclina E permite a
las células progresar a través de la transición de fase de G1 a S.
Los complejos de CDK y ciclinas están sujetos a inhibición por
proteínas de bajo peso molecular como por ejemplo p16 (Serrano
et al., Nature 1993: 366, 704) que se une a e inhibe CDK4.
Las deleciones o mutaciones en p16 se han visto implicadas en
diversos tumores (Kamb et al., Science 1994: 264,
436-440). Por lo tanto, el estado proliferativo de
las células y las enfermedades relacionadas con este estado
dependen de la actividad de CKD y sus moléculas reguladoras
asociadas. En enfermedades como por ejemplo cáncer en las que se
desea inhibir la proliferación, los compuestos que inhiben CDK
pueden ser agentes terapéuticos útiles. A la inversa, los
activadores de CDK pueden ser útiles cuando se necesite potenciar
la proliferación, como por ejemplo en el tratamiento de la
inmunodeficiencia.
YAK1, una PSTK con homologías en la secuencia
con respecto a CDK, se identificó originalmente en levaduras como
un mediador de la detención del ciclo celular provocado por la
inactivación de la proteína quinasa PKA dependiente de AMPc (Garret
et al., Mol Cell Biol.. 1991:
11-6045-4052). La actividad de la
quinasa YAK1 es baja en la ciclación de levaduras pero aumenta en
gran medida cuando las células se detienen antes de la transición
S-G2. El aumento de la expresión de YAK1 provoca la
detención del crecimiento en células de levadura con déficit de
PKA. Por lo tanto, YAK1 puede actuar como supresor del ciclo celular
en levaduras.
Nuestra patente de los Estados Unidos nº
6.323.318 describe dos nuevos homólogos humanos de levadura YAK1
denominados Hyak3-2, siendo una proteína mayor que
la otra en 20 aminoácidos. Las proteínas hYAK3-2
(denominadas como REDK-L y REDK-S
en Blood, 1 de mayo de 2000, Vol 95, nº 9, pag 2838) se
localizan, fundamentalmente, en el núcleo. Las proteínas
hYAK-2 (en lo sucesivo se denominarán, simplemente,
hYAK3 o proteínas hYAK3) están presentes en tejidos hematopoyéticos
como por ejemplo médula ósea e hígado fetal, pero el ARN se expresa
a niveles significativos sólo en los células que responden (EPO)
eritroides o eritropoyetinas. Las dos formas de ADNc de REDK
parecen productos de corte y empalme alternativos. Los
oligonucleótidos REDK antisentido promueven la formación de
colonias eritroides mediante células de médula ósea humana, sin
afectar los números de unidades formadoras de colonias
(CFU)-GM, CFU-G o
CFU-GEMM. Se aumentaron los números máximos de
CFU-E y la formación rápida de la unidad eritroide,
y CFU-E presentó un aumentó de sensibilidad a
concentración de EPO por debajo de la óptima. Los datos indican que
REDK actúa como freno para retardar la eritropoyesis. Por lo tanto,
se espera que los inhibidores de las proteínas YAK3 estimulen la
proliferación de las células en las que se expresan. Más
particularmente, los inhibidores de las proteínas hYAK3 son útiles
para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroide y
hematopoyético mediadas por el desequilibrio o la actividad
inapropiada de las proteínas hYAK3 incluyendo, aunque no se limita
a, anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como
por ejemplo autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por
fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásico y
mielosupresión y
citopenia.
citopenia.
Las 4-tiazolidonas de la Fórmula
1 tal como se describe en la presente invención ya han sido
descritas en Chemical Abstracts, vol. 68, nº 19, 1968, abstract nº
87228f, pero para el tratamiento de S. aureus.
\newpage
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento como el definido en la reivindicación
1para inhibir hYAK3 en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o
solvato del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6},
-S-alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2};
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o
-CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -C-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2},
-OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3},
-NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser,
independientemente, un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o;
R es
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2};
o
R es -(CH_{2})-NR^{k}R^{l}
en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente,
alquilo C_{1-6}; o NR^{k}R^{l} juntos
forman
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R es
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Q es
en la que R^{5} es hidrógeno,
fenilo, sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno, o alquilo
C_{1-6};
o
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son partes
de
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que la posición orto con
respecto a Y es N o O;
o
Q es
en la que Y es N o CH; J es
hidrógeno, NH_{2}, OH o -O alquilo C_{1-6}; y L
es hidrógeno, NH_{2}, halógeno, -NO_{2}, o -O alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal o solvato del
mismo
en la
que
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
en la que R^{1} es huidrógeno,
halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6},
-OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3}, o -CO_{2} alquilo
C_{1-6};
y
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2};
o
R es
-(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n
es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo
C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
\vskip1.000000\baselineskip
R es
Q es
en la que R^{5} es hidrógeno,
fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno, o alquilo
C_{1-6};
o
\newpage
Q es
En la que Y es CH; y A y B juntos son parte
de
con tal que la posición orto con
respecto a Y sea N o
O.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, en un compuesto de fórmula I
o II
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
en la que R^{1} es hidrógeno,
halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6},
-OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3}, o -CO_{2} alquilo
C_{1-6};
y
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de fórmula
\newpage
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno, o -SO_{2}NH_{2};
o
R es
-(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n
es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo
C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
\vskip1.000000\baselineskip
R es
\vskip1.000000\baselineskip
Q es
en la que R^{5} es hidrógeno,
fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno o alquilo
C_{1-6};
o
\newpage
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que la posición Y con
respecto a Y es N o
O.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, los radicales R de los
compuestos de fórmula I y II son
en la que R^{1} es halógeno,
-alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6},
-OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo
C_{1-6};
y
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
o
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
con tal que la posición orto con
respecto a Y sea N o
O.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún en otra realización, en la fórmula I o II, R
es
en la que R^{1} es halógeno,
-alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6},
-OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo
C_{1-6};
y
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
o
Q es
En la que Y es CH; y A y B juntos son parte
de
con tal que la posición orto con
respecto a Y sea N o
O.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún en otra realización, en un compuestos de
fórmula I o II,
R es
en la que R^{1} es halógeno,
-alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2}, -S(=O)-alquilo C_{1-6},
-OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, o -CO_{2} alquilo
C_{1-6};
y
R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, halógeno, -alquilo C_{1-6}, -S alquilo
C_{1-6}, -O alquilo C_{1-6},
-NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2} alquilo C_{1-6}, -NH_{2}, o -NH(C=NH)CH_{3}; y
Q es
o
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
con tal que la posición orto con
respecto a Y sea
N.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera realización de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o
II, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes
y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un cuarto aspecto de la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II, o una sal
o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para usar en
el tratamiento o prevención de un trastorno de los sistemas
eritroide y hematopoyético mediado por el desequilibrio o actividad
inapropiada de las proteínas hYAK3 seleccionados de anemias debidas
a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo
autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos,
síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y
citopenia.
En un quinto aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento para tratar o prevenir enfermedades de los
sistemas eitroide y hematopoyético, provocadas por el desequilibrio
o la actividad inapropiada de hYAK3 seleccionadas de anemias
debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por ejemplo
autoinmunidad, VIH, o cáncer, y anemias inducidas por fármacos,
síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y
citopenia; que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula I o II o una sal o solvato del mismo y uno o
más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En un sexto aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento para el tratamiento o prevención de
anemias debidas a insuficiencia renal o enfermedad crónica, como por
ejemplo autoinmunidad, VIH, o cáncer, y anemias inducidas por
fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión
y citopenia; que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato del mismo y uno
o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad
de un fármaco o agente farmacéutico que causa la respuesta
biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que
está siendo visto, por ejemplo, por un investigador o un médico.
Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad que, si se compara con el sujeto
correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como
resultado una mejora del tratamiento, curación, prevención o mejora
de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución
o trastorno. El término incluye también en su alcance cantidades
eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos
lineal o ramificada. Además, según se usa en la presente memoria
descriptiva, el término "alquilo C_{1-6}" se
refiere a un grupo alquilo tal y como se ha definido anteriormente
que contiene, al menos, 1 y, como mucho, 6 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos "alquilo C_{1-6}" de
cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl),
bromo (Br) o yodo (I).
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "cicloalquilo C_{3-6}" se refiere
a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres
a seis átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo
C_{3-6}" ejemplares incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "opcionalmente" significa que el/los suceso/s
descrito/s posteriormente puede/n ocurrir o no e incluye, tanto los
sucesos que tienen lugar como los que no.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el doble enlace cruzado indicado por el símbolo
1000 denota estereoquímica Z y/o E alrededor del
doble enlace. En otras palabras, un compuesto de fórmula I o II
puede tener estereoquímica Z o E alrededor del doble enlace, o un
compuesto de fórmula I o II puede estar también como mezcla de
estereoquímica Z y E alrededor del doble enlace. Sin embargo, en las
fórmulas I y II, los compuestos preferido tienen estereoquímica Z
alrededor del doble enlace al que está unido el radical Q.
Los compuestos de fórmula I y II pueden existir,
de manera natural, en una forma tautomérica o como mezcla de formas
tautoméricas. Por ejemplo, para simplificar, los compuestos de
fórmula I y II se expresan en una forma tautomérica, normalmente
como forma exo, es decir
Sin embargo, una persona experta en la técnica
puede entender fácilmente que, los compuestos de las fórmulas I y
II pueden existir también como forma endo.
La presente invención contempla todas las formas
tautoméricas posibles.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría
variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de
fórmula I o II o una sal o derivado fisiológicamente funcional del
mismo) y un disolvente. Dichos disolventes, para los propósitos de
la invención no interfieren con la actividad biológica del soluto.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, aunque no se limitan a,
agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el
disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin
limitación, agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente, el
disolvente usado es agua.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "sustituido" se refiere a una sustitución con el
sustituyente o sustituyentes en cuestión, permitiéndose múltiples
grados de sustitución a menos que se indique otra cosa.
Ciertos compuestos descritos en la presente
memoria descriptiva pueden contener uno o más átomos quirales, o
pueden ser capaces, de otra manera, de existir como dos enantiómeros
o dos o más diastereoisómeros. Según esto, los compuestos de esta
invención incluyen mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros así
como mezclas enantiómeros/diastereoisómeros purificadas o
enantioméricamente/diastereoisoméricamente enriquecidas. También se
incluyen en el alcance de la invención los isómeros individuales de
los compuestos representados por la fórmula I o II anterior, así
como las mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La
presente invención cubre también los isómeros individuales de los
compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas
con isómeros de los mismos en los que se invierten uno o más centros
quirales. También, según se ha establecido anteriormente, se
entiende
que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros se incluyen en el alcance de los compuestos de la de fórmula I o II.
que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros se incluyen en el alcance de los compuestos de la de fórmula I o II.
Típicamente, las sales de la presente invención
son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que se engloban
en el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren
a sales inocuas de los compuestos de esta invención. Las sales de
los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de
adición de ácido provenientes de un nitrógeno en un sustituyente en
el compuesto de fórmula I o II. Las sales representativas incluyen
las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato,
bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato
cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato,
diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato,
hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato,
hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato,
malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
potasio, silicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato,
tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trimetilamonio
y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables,
pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta
invención y éstas forman otro aspecto de la invención.
Mientras sea posible que, para usar en terapia,
se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un
compuesto de fórmula I o II, así como las sales o solvatos del
mismo, como producto químico sin purificar, es posible presentar el
ingrediente activo como una composición farmacéutica. Según esto, la
invención proporciona también composiciones farmacéuticas
(denominadas también como formulaciones farmacéuticas), que incluyen
cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula I
o II y las sales o solvatos de los mismos, y uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de fórmula I o II y las sales o solvatos de los mismos
son tal y como se han descrito anteriormente. El/los vehículo/s,
diluyente/s o excipiente/s deben ser aceptables en el sentido de
ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Según otro aspecto
de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de
una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de
fórmula I o II, o las sales o solvatos de los mismos, con uno o más
vehículos, disolventes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad
predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha
unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g,
preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100
mg de un compuesto de fórmula I o II, dependiendo de la afección a
tratar, la vía de administración y la edad, peso y estado del
paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en
forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada
de ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de
dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o
subdosis diaria, como se ha dicho anteriormente en la presente
memoria descriptiva, o una fracción apropiada de la misma, de un
ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas se
pueden preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la
técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
adaptar para administración por cualquier vía apropiada, por
ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal,
nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica). Dichas
formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento
conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, por asociación
del ingrediente activo con el/los vehículo/s o excipiente/s.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración oral se pueden presentar como unidades discretas
como por ejemplo cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos;
disoluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos;
espumas o cremas batidas comestibles o emulsiones líquidas de aceite
en agua o de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco se puede
combinar con un vehículo oral, inerte e inocuo, farmacéuticamente
aceptable, como por ejemplo etanol, glicerol, agua y similares. Los
polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño
suficientemente fino y se mezcla con una vehículo farmacéutico
triturado de la misma manera, como por ejemplo un carbohidrato
comestible, como por ejemplo almidón o manitol. Puede estar presente
un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante.
Las cápsulas de fabrican preparando una mezcla
en polvo, tal y como se ha descrito anteriormente, y llenando con
ella cápsulas de gelatina. Se pueden añadir emolientes y lubricantes
como por ejemplo sílice coloidal, talco, estearato magnésico,
estearato cálcico o polietilenglicol sólido, a la mezcla en polvo
antes de la operación de llenado. Se puede añadir también un agente
desintegrante o solubilizantes, como por ejemplo
agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico,
para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la
cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, se
pueden incorporar a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes,
disgregantes y colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen
almidón, gelatina, azúcares naturales como por ejemplo glucosa o
beta lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas
como por ejemplo goma arábiga, tragacanto o alginato sódico,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los
lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato
sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico,
acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes
incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita,
goma xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla en polvo, granulando o formando discos,
añadiendo un lubricante y disgregante y presionando para formar
comprimidos. Se preparó una mezcla en polvo mezclando el compuesto,
triturado adecuadamente, con un diluyente o base según se ha
descrito anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante como por
ejemplo carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o
polivinilpirrolidona, una disolución retardante como por ejemplo
parafina, una acelerador de aceleración como por ejemplo una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción como por ejemplo bentonita,
caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular
humedeciendo con un aglutinante como por ejemplo jarabe, pasta de
almidón, mucílago acadia o disoluciones de materiales celulósicos o
poliméricos y haciéndola pasar por una criba. Como alternativa a la
granulación, la mezcla en polvo se puede introducir en la máquina
de fabricar comprimidos y el resultado son discos rotos en gránulos.
Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a los
moldes de formación de comprimidos añadiendo ácido esteárico, una
sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se
comprime después en forma de comprimidos. Los compuestos de la
presente invención se pueden combinar también con un vehículo inerte
de libre fluencia y comprimir en forma de comprimidos directamente
sin pasar por las etapas de granulación de discos. Se puede
proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que
consiste en un revestimiento de sellado de goma laca, un
revestimiento de azúcar o un material polimérico y un revestimiento
de pulido de cera. Se pueden añadir colorantes a estos
revestimientos para distinguir unidades de dosificación
distintas.
Se pueden preparar fluidos orales como por
ejemplo disoluciones, jarabes y elixires en forma de dosificación
unitaria de manera que una cantidad dada contenga una cantidad
predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar
disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada
adecuada, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo
alcohólico inocuo. Las suspensiones se pueden formular dispersando
el compuesto en un vehículo inocuo. Se pueden añadir también
solubilizantes y emulgentes como por ejemplo alcoholes isotearílicos
etoxilados y éter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos
de aroma como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales
o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de las
unidades de dosificación para administración oral se pueden
microencapsular. La formulación se puede preparar también para
prolongar o sostener la liberación, por ejemplo revistiendo o
embebiendo polímeros con un material particulado, cera o
similar.
Los compuestos de fórmula I o II y las sales o
solvatos de los mismos se pueden administrar también en forma de
sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo pequeñas
vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes y vesículas
multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos
fosfolípidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula I o II, y las sales o
solvatos de los mismos se pueden administrar también usando
anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se
acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden
acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármaco
diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina
sustituida con residuos palmitoilo. Además, los compuestos se pueden
acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr
una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido
poliláctico, caprolactona polepsilon, ácido polihidroxibutírico,
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos
de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración transdérmica se pueden presentar como parches
discretos que se pretende que permanezcan en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar desde el parche
por iontoforesis según se describe de manera general en
Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles,
pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para tratamiento del ojo u otros tejidos
externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se
aplican, preferiblemente, como ungüento o crema tópica. Cuando se
formulan como ungüento, el ingrediente activo se puede utilizar
como una base de ungüento parafínica o miscible en agua.
Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una
crema con una base de crema de aceite en agua o de agua en
aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administraciones tópicas en el ojo incluyen, gotas para los ojos en
las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo
adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica en la boca incluyen píldoras, pastillas y
enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración rectal se pueden presentar como supositorios o como
enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen
un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula en el intervalo de,
por ejemplo, 20 a 500 micras que se administra de la manera en que
se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las
fosas nasales desde un envase en el que está el polvo que se
mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que
el vehículo es un líquido, para administración como pulverizador
nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas
del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de
partículas finas, que se pueden generar mediante diversos tipos de
aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis
medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración parenteral incluyen disoluciones para inyección
estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen isotónica la
formulación con la sangre del paciente pretendido; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en envase de una sola dosis o multidosis, por ejemplo,
ampollas y viales sellados y se puede almacenar en condiciones de
liofilización (secado por congelación) que sólo requieren añadir el
vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones,
inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para
inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos
estériles, gránulos y comprimidos.
\newpage
Debe entenderse que, además de los ingredientes
mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones pueden
incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en
cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las
adecuadas para administración oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de diversos factores
que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección
precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la
formulación y la vía de administración, y, en última instancia, lo
decide el médico o veterinario responsable. Sin embargo, una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o II para el
tratamiento o prevención de enfermedades de los sistemas eritroide y
hematopoyético, provocadas por el desequilibrio o la actividad
inapropiada de hYAK3 seleccionadas de neutropenia, citopenia,
anemias, incluyendo anemias debidas a insuficiencia renal o a
enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad o cáncer y
anemias inducidas por fármacos; policitemia y mielosupresión, están
generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal
del receptor (mamífero) por día y más habitualmente, en el intervalo
de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por lo tanto, para un
mamífero adulto de 70 kg, la cantidad actual por día está,
normalmente, entre 70 y 700 mg y esta cantidad puede darse en una
sola por día o, más habitualmente, en diversas subdosis (como por
ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la
dosis diaria total es la misma. Se puede determinar una cantidad
eficaz de una sal o solvato del mismo, como proporción de la
cantidad eficaz del compuesto de fórmula I o II per sé. Se
prevé que dosificación similares serían apropiadas para el
tratamiento de otras afecciones a las que se ha hecho referencia
anteriormente.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
preparar por procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis
orgánica como se expone en parte de los siguientes esquemas de
síntesis. En todos los esquemas descritos a continuación, se
entiende que los grupos protectores para grupos sensibles o
reactivos se utilizan cuando sea necesario según los principios
generales de la química. Los grupos protectores se manipulan según
procedimientos estándar de síntesis orgánica (T.W. Green y P.G.M.
Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la
síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente
manifiestos para los expertos en la técnica. La selección de los
procedimientos así como las condiciones de reacción y su orden de
ejecución debe ser consistente con la preparación de compuestos de
fórmula I. Los expertos en la técnica reconocerán si existe un
estereocentro en los compuestos de fórmula I. Según esto. La
presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles e incluye
no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros
individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero,
se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución
del producto final o de cualquier intermedio conveniente. La
resolución del producto final, un intermedio o un material de
partida se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento conocido
en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic
Compounds de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994).
Más particularmente, los compuestos de fórmula I
se pueden preparar mediante los procedimientos del Esquema A o del
Esquema B o mediante una variante de los mismos. Cualquier experto
en la técnica puede adaptar el proceso, fácilmente, a A o B, de
manera que la estequiometría de los reactivos, la temperatura, los
disolventes, etc. optimicen el rendimiento de los productos
deseados.
Esquema
A
Brevemente, en el Esquema A, se calentó a
reflujo una mezcla del derivado de anilina de fórmula II (1
equivalente) y NH_{4}SCN (aproximadamente 1,3 equivalentes) en un
ácido (típicamente, HCl 4N), a aproximadamente 110ºC durante 6
horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con H_{2}O; mediante
dicho procedimiento se suele formar un sólido, después se desecó
a vacío dando un compuesto de fórmula III.
Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto de
fórmula III, ClCH_{2}CO_{2}H (1 equivalente) y AcONa (1
equivalente) a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 4
horas. La mezcla se vertió en agua, formándose, típicamente un
sólido, que se aísla por filtración. El sólido se lavó con un
disolvente como por ejemplo MeOH dando un compuesto de fórmula
IV.
Se calentó a reflujo un compuesto de fórmula IV,
un aldehído de fórmula V (1 equivalente), AcONa (3 equivalentes) a
aproximadamente 110ºC durante 10 a 48 horas. Después de enfriar, se
añadió una pequeña parte de agua hasta que se formó el sólido. El
sólido se filtró y se lavó con un disolvente como por ejemplo MeOH,
seguido de desecación a vacío dando un producto diana de
fórmula I.
Esquema
B
Brevemente, en el Esquema B, se calentó una
mezcla de un aldehído de fórmula V (1 equivalente), Rodanina (1
equivalente), acetato sódico (aproximadamente 3 equivalentes) y
ácido acético, a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 48
horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente dando
un producto de fórmula VII.
Después, a una suspensión de VII (1
equivalente), a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado,
como por ejemplo etanol, se añadió base de Hunig (aproximadamente 2
equivalentes) seguido de yodometano (aproximadamente 5
equivalentes). La agitación de la suspensión resultante a
temperatura ambiente durante 3,5 horas dio un compuesto de fórmula
VIII.
A una mezcla de VIII (1 equivalente) y MS4A en
polvo se añadió una amina de fórmula IX (1-2
equivalentes) y etanol (deshidratado). La mezcla se calentó por
microondas (Smith Synthesizer-Personal Chemistry) a
aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 1200 segundos.
Habitualmente, el producto deseado de fórmula I se puede obtener un
rendimiento de aproximadamente el 20-90% después de
la purificación.
En los Esquemas A y B, los significados de R y Q
son tal y como se han definido en la fórmula I.
Todos los materiales de partida son conocidos,
están disponibles en el mercado o se pueden preparar fácilmente por
procedimientos rutinarios. Por ejemplo, un aldehído de fórmula V en
el que el radical Q es de fórmula
se puede preparar fácilmente
mediante las siguientes etapas convencionales de
reacción.
Véase Eur. J. Org. Chem., 1999,
2609-2621.
Véase J. Med. Chem., 2000, 43,
3878-3894.
Véase, J. Am. Chem. Soc., 1999,
121-6722-4723.
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En otras realizaciones, se pueden sintetizar
también compuestos adicionales de la invención, preparándose un
compuesto de fórmula I, en primer lugar, mediante un procedimiento
del Esquema A o B (o una variante de los mismos) y los radicales Q
y R en los compuestos de fórmula I preparados de esta manera se
transforman aún más, mediante técnicas rutinarias de reacción
orgánica, en grupos Q y R diferentes. Para dichas alternativas,
véanse los Esquemas C, D y E.
Según se usa en la presente memoria descriptiva,
los símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y
ejemplos son consistentes con los utilizados en la bibliografía
científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American
Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Se usan, en
general, abreviaturas comunes de dos o tres letras para designar
residuos de aminoácidos, que se asume que están en la configuración
L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra
cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de
suministradores comerciales y se usaron sin mayor purificación.
Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los
ejemplos y en toda la memoria descriptiva:
g (gramos);
L (litros);
\muL (microlitros);
M (molar);
i.v. (intravenoso);
MHz (megahertzio);
mmol (milimoles);
min (minutos);
pf (punto de fusión);
Rt (tiempo de retención);
MeOH (metanol);
TEA (trietilamina);
TFAA (anhídrido trifluoroacético);
DMSO (dimetilsulfóxido);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCE (dicloroetano);
DMPU
(N',N'-dimetilpropilenurea);
IBCF (cloroformiato de isobutilo);
HOSu (N-hidroxisuccinimida);
mCPBA (ácido
meta-cloroperbenzoico);
BOC (terc-butiloxicarbonilo);
DCC (diciclohexilcarbodiimida);
Ac (acetilo);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TIPS (triisopropilsililo);
mg (miligramos);
mL (mililitros);
psi (libras por pulgada cuadrada; 1 psi =
6,895\cdot10^{3} N/m^{2})
mM (milimolar);
Hz (Hertzios);
mol (moles);
ta (temperatura ambiente);
h (horas);
TLC (cromatografía en capa fina);
FI (fase inversa);
i-PrOH (isopropanol);
TFA (ácido trifluoroacético);
THF (tetrahidrofurano);
AcOEt (acetato de etilo);
DCM (diclorometano);
DMF (N,N-dimetilformamida);
CDI
(1,1-carbonildiimidazol);
HOAc (ácido acético);
HOBT
(1-hidroxibenzotriazol);
EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);
FMOC
(9-fluorenilmetoxicarbonilo);
CBZ (benciloxicarbonilo);
atm (atmósfera);
TMS (trimetilsililo);
TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP
(4-dimetilaminopiridina);
BSA (albúmina de suero bovino);
ATP (adenosina trifosfato);
HRP (peroxidasa de rábano rusticano);
DMEM (medio de Eagle modificado por
Dulbecco);
HPLC (cromatografía líquida de alta
resolución);
BOP (cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico);
TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio);
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio)
HEPES (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico);
DPPA (azida de difenilfosforilo);
fNHO3 (HNO3 pirógeno); y
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético).
Todas las referencias a éter son a dietiléter;
salmuera se refiere a una disolución acuosa saturada de NaCl. A
menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan
en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo
en una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se
indique otra cosa.
Los espectros RMN ^{1}H se registraron en un
Varian VXR-300, una unidad Varian 300, una unidad
Varian 400, un Brucker AVANCE-400 o un General
Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en
partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de
acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de
desintegración describen multiplicidades aparentes y se denominan
como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete),
quint (quintuplete), m (multiplete), br (ancho).
Los espectros de masas de baja resolución (EM)
se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA,
JOEL SX-102 o SCIEX-APIiii;
CL-EM se registró en un aparato de micromasa 2MD y
Waters 2690; la EM de alta resolución se obtuvo usando un
espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de
masa se tomaron mediante procedimientos de ionización por
electropulverización (ESI), ionización química (IQ), impacto de
electrones (IE) o por bombardeo con átomos rápidos (FAB). Los
espectros infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet
510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. La
mayoría de las reacciones se controlaron por cromatografía en capa
fina en placas de gel de sílice E. Merck de 0,25 mm
(60F-254), se visualizaron con luz UV, ácido
fosfomolíbdico etanólico al 5% o disolución de
p-anisaldehído. La cromatografía ultrarrápida en
columna se llevó a cabo en gel de sílice (malla
230-400, Merck).
Para facilitar la ilustración, se ha dibujado la
regioquímica alrededor de los dobles enlaces en las fórmulas
químicas en los Ejemplos, como si fueran fijos, para facilitar la
representación; sin embargo, un experto en la técnica entenderá
fácilmente que los compuestos adoptan, de manera natural, una
estructura más estable termodinámicamente alrededor del doble
enlace C=N (imina) si existe una forma exo. Otros compuestos pueden
existir también en forma endo. Como se ha indicado anteriormente, la
invención contempla ambas formas endo y exo, así como ambos
regioisómeros alrededor del enlace de la imina exo. Además, se
pretende que ambos isómeros E y Z se engloben alrededor del doble
enlace C=C.
Se calentó a reflujo una mezcla de
2-cloro-5-fluoroanilina
IIa (2,0 g, 13,7 mmol) y 1,7 g de NH_{4}SCN en HCl 4N (20 ml) a
110ºC durante 6 horas. Después de enfriar, se trató con H_{2}O
para formar un sólido, seguido de desecación a vacío dando
tiourea IIIa (870 mg, 4,3 mmol). Se calentó a reflujo una mezcla de
IIIa (870 mg, 4,3 mmol), ClCH_{2}CO_{2}H (400 mg) y AcONa (350
mg) en AcOH (5 ml) a 110ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en
agua y el sólido formado se aisló por filtración. Se lavó con MeOH
dando iminotiazolidinona IVa (456 mg, 1,9 mmol). Se calentó a
reflujo una mezcla de IVa (98 mg, 0,4 mmol), aldehído Va (60 mg, 0,4
mmol), AcONa (100 mg) en AcOH (2 ml), a 120ºC durante 48 horas.
Después de enfriar, se añadió una pequeña parte de agua hasta que
se formó el sólido. Se filtró y se lavó con MeOH, seguido de
desecación a vacío dando un producto diana Ia (61 mg, 0,16
mmol).
RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6})
\delta 3,21 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (sa, 2H),
7,30 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (sa, 2H), 12,60 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 375 (M+1), 377 (M+3).
Los compuestos de los Ejemplos
2-61, 73-94 y 96 se prepararon
mediante el procedimiento descrito en el Esquema A, análogo al
procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,52 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,38 (t, 1H),
7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,74
(m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (d,1H), 12,73 (s a, 1H): CL/EM:
m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H),
71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (m,
2H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 12,54 (as, 1H): CL/EM: m/z
357 (M+1), 359 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,06 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,24 (dd, 4H), 6,94 (m, 4H),
6,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,5 (as, 1H): CL/EM: m/z (381
(M+1)
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RMN ^{1}R (DMSO-d_{6})
\delta 2,05 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,56 (t, 2H),
6,84 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,51 (s,
1H), 12,5 (as, 1H): CL/EM: m/z 365 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1,18 (sa, 1H), 1,31 (ma, 2H), 1,59 (da, 1H), 1,72 (sa, 2H),
1,93 (sa, 2H), 3,89 (as, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,48 (s,
1H), 9,50 (da, 1H): CL/EM: m/z 345 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1,19 (ma, 1H), 1,29 (ma, 2H), 1,57 (da, 1H), 1,72 (sa, 2H),
1,91 (ma, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,89 (sa, 1H), 4,60 (t, 2H), 6,91 (d,
1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 9,45 (d, 1H): CL/EM:
m/z 329 (M+1)
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,08 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (d, 1H),
7,19 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,54 (sa,
1H): CL/EM: m/z 359 (M+1), 361 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,14 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,86 (d, 1H),
6,93 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s,
1H), 7,57 (s, 1H), 12,24 (sa, 1H): CL/EM: m/z 337 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,14 (s, 3H), 4,23 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 6,96 (m, 2H),
7,00 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,53 (s,
1H), 12,29 (sa, 1H): CL/EM: m/z 353 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,14 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,38 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 12,10 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 372 (M+1), 374 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (m, 2H),
7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d,
1H), 12,51 (sa, 1H): CL/EM: m/z 401 (M), 403 (M+2).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,22 (d, 1H),
7,29 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (d,
1H), 12,58 (sa, 1H): CL/MS: m/z 391 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (t, 1H),
7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 12,77 (sa,
1H): CL/EM: m/s 391 (M+1), 393 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,38 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H),
6,93 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (s,
1H), 12,32 (sa, 1H): CL/EM: m/z 369 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,15 (m, 1H),
7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H): CL/EM:
m/z 341 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,40 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,17-7,30 (m,
3H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,46
(d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 378
(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,15 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s,
1H), 8,44 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 12,77 (as, 1H): CL/EM: m/z
410 (M), 412 (M+2).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H),
7,12 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d,
1H), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (m, 1H): CL/EM: m/z
360 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,80 (m, 2H), 7,82 (s, 1H),
7,97 (t, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,90 (m,
1H): CL/EM: m/z 382 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,23 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H),
7,75 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (s,
1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,80 (sa, 1H): CL/EM: m/z
400 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,50-7,60 (ma, 2H), 7,56 (dd, 1H),
7,70-7,95 (ma, 3H), 8,07 (d, 1H),
81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,89
(sa, 1H): CL/EM: m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,23 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H),
8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m,
1H), 13,01 (sa, 1H): CL/EM: m/z 400 (M+1), 402 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,25 (m, 4H), 6,97 (m, 3H), 7,13 (t, 2H), 7,42 (t, 1H),
7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,60 (sa, 1H). CL/EM: m/z 417
(M), 419 (M+2).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,09 (s, 2H), 7,03 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,60 (sa, 1H) 403
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,19 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,97 (s, 2H), 12,84 (sa,
1H): CL/EM: m/z 367 (M+1), 369 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,25 (m, 4H), 6,97 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (t, 1H),
7,55 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 12,84 (sa, 1H): CL/EM: m/z 407
(M+1), 409 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,26 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (d, 1H),
7,38 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,66 (sa,
1H): CL/EM: m/z 384 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,30 (d, 2H),
7,39 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 12,63 (sa,
1H): CL/EM: m/z 368 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,22 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H),
7,05 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,58 (s,
1H), 12,43 (sa, H): CL/EM: m/z 389 (M+1), 391 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H),
7,29 (d, 1H), 7,38 (ma, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (s,
1H), 12,4 (sa, 1H): CL/EM: m/z 415 (M+1), 417 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,25 (dd, 4H), 6,94-7,01 (m, 3H),
71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d,
1H), 7,57 (s, 1H), 12,6 (s a, 1H): CL/EM: m/z 373 (M+1), 375
(M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,37 (m, a), 7,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (s,
1H), 12,68 (sa, 1H): CL/EM: m/z 425 (M+1), 427 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (sa, 1H),
7,28 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (ma, 2H), 7,76 (ma, 1H), 12,07
(sa, 1H): CL/EM: m/z 436 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,68 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (t,
1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H): CL/EM: m/z 385 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,20 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,28 (ma, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,86 (s, 1H): CL/EM:
m/z 401 (M+1), 403 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,40 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,77 (s, 1H), 12,07 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 332 (M+a), 334 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,40 (s, 3H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,55 (dd,
1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92
(m, 1H), 12,56 (sa, 1H): CL/EM: m/z 378 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,23 (s, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H),
7,83 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (d,
1H), 8,93 (m, 1H), 12,69 (sa, 1H): CL/EM: m/z 398 (M+1), 400
(M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,10 (sa, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,58 (ma, 1H), 7,82 (s, 1H),
7,88 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d,
1H), 8,93 (d, 1H), 12,81 (sa, 1H): CL/EM: m/z 384 (M+1), 386
(M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,26 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (ma, 3H),
7,55 (ma, 2H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 391 (M+1), 393
(M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (m, 2H),
7,99 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,94 (dd,
1H), 12,90 (sa, 1H): CL/EM: m/z 435 (M+1), 437 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,14 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (d, 1H),
7,65 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 81-6 (d, 1H), 8,36 (s,
1H), 9,47 (s, 1H), 12,61 (sa, 1H): CL/EM: m/z 372 (M+1), 374
(M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,15 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H),
7,89 (s, 1H), 3,22 (s, 1H), 12,83 (sa, 1H): CL/EM: m/z 417
(M), 419 (M+2).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,11 (m 2H), 7,60 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16
(d, 1H), 8,25 (s, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM: m/z 391 (M+1),
393 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (s, 1H),
8,15 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,98 (sa, 1H). CL/EM:
m/z 406 (M+1), 408 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,14 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,62 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,75 (sa, 1H), 12,69
(sa, 1H): CL/EM: m/z 376 (M+1), 378 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,75 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,19 (t, 1H),
7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,80 (sa, 1H), 12,30 (sa,
1H): CL/EM: m/z 361 (M+1), 363 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,81 (s, 3H), 6,47 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H),
7,35 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,30 (sa, 1H), 12,21
(sa, 1H), 360
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,86 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,34 (d, 2H),
7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,20 (sa, 1H), 12,48
(sa, 1H): CL/EM: m/z 331 (M+1), 333 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,78 (s, 3H), 7,05 (d, 2H), 71-6 (m, 1H),
7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (s,
1H), 12,54 (sa, 1H): CL/EM: m/z 345 (M+1), 347 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,06 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H),
7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 11,02 (sa, 1H), 12,0 (sa,
1H): CL/EM: m/z 365 (M+1), 367 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H),
7,40 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,59 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,03 (t, 1H), 7,12 (ma, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (ma, 3H),
12,08 (sa, 1H): CL/EM: m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,05 (t, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H),
7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,67 (sa, 1H), 12,11
(sa, 1H): CL/EM: m/z 349 (M+1), 351 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,04-7,13 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (d,
1H), 7,60 (m, 2H), 10,69 (sa, 1H), 12,00 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 367 (M+1), 369 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 21-6 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (t, 1H),
7,12 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,54 (s,
1H), 10,66 (sa, 1H), 12,12 (sa, 1H): CL/EM: m/z 329
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 7,17-7,25 (m, 2H),
7,39 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 81-6 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 8,93 (m, 1H). CL/EM: m/z 366 (M+1)+, 364
(M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,15 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 6,95
(s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,11
(s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,92 (m, 1H). CL/EM: m/z
374 (M+1)+, 372 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,17 (s, 3H), 6,98 (m, 1H),
71-6 (m-1H),
7,22-7,31 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,83
(m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J =
7,6 Hz), 8,92 (m, 1H), 12,47 (m, 1H). CL/EM: m/z 346 (M+1)+,
344 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de isómeros E, Z (razón =
3,0/1,0).
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 3,78 (s, 2,25 H), 3,90 (s, 0,75
H), 6,97-7,28 (m, 3H), 7,56 (m, 0,75 H), 7,62 (m,
0,25 H), 7,81-7,86 (m, 2H),
7,94-8,24 (m, 3H), 8,42-8,51 (m,
1H), 8,92 (m, 0,75 H), 8,96 (m, 0,25 H), 12,44 (m, 1H). CL/EM:
m/z 362 (M+1)+, 360 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del aldehído de fórmula Va (10 mmol),
Rodanina VIa (10 mmol), acetato sódico (30 mmol) y 10 ml de ácido
acético se calentó a 110º C durante 48 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recoger el
precipitado formado. El precipitado se lavó con ácido acético (1
ml), metanol (1 ml) y se secó a vacío dando el compuesto
VIIa 3,9 g (14, 81 mmol).
A una suspensión de VIIa (14,81 mmol) a
temperatura ambiente en 100 ml de etanol se añadió base de Hunig
(5,2 ml, 29,85 mmol) seguido de yodometano (4,6 ml, 73,9 mmol).
Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente
durante 3,5 horas, el precipitado se filtró y se lavó con agua dando
el compuesto VIIIa 3,12 g (11,25 mmol) como un primer cultivo.
Después de evaporar el filtrado, al residuo se añadió metanol (10
ml) y agua (10 ml) y la mezcla resultante se sometió a sonicación
durante 1 minuto. El procedimiento dio el segundo cultivo que se
filtró. 0,8 g (2,89 mmol).
A una mezcla de VIIIa (0,3 mmol) y MS4A (tamiz
molecular de polvo de 4 Angstrom) (250 mg) se añadió
dimetilaminoetilamina (0,45 mmol) y etanol (1 ml, deshidratado). La
mezcla se calentó por microondas
(SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 110ºC
durante 1200 s. Se obtuvo el producto correspondiente con un
rendimiento del 65% después de la purificación en una columna
SCX.
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J = 6,6
Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,60 (t,
2H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30-7,48
(m, 3H). CL/EM: m/z 318 (M+1)+, 316
(M-1)-.
Los compuestos de los ejemplos
63-72 se prepararon según el procedimiento B,
análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 62.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 7,49-7,63 (m, 4H),
7,84 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 8,12 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,95
(m, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,63 (a, 1H). CL/EM: m/z (M+1)+,
373 (M-1)-.
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RMN ^{1}H (440 MHz, CD_{3}OD) ppm 2,80 (s,
6H), 3,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,57 (m,
1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,04-8,08
(m, 2H), 8,37-8,45 (m, 2H), 8,86 (dd, 1H, J = -1,8,
4,6 Hz). CL/EM: m/z 327 (M+1)+, 325
(M-1)-.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 1-60 (a, 2H), 1,63
(m, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,26 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,61 (t, 2H, J =
8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,8, 8,4 Hz),
7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 11,68 (a, 1H). CL/EM: m/z 330
(M+1)+, 328 (M-1)-.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 3,25 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,60 (t,
2H, J = 8,6 Hz), 4,73 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,29-7,57 (m, 8H), 9,97 (a, 1H). CL/EM: m/z
337 (M+1)+, 335 (M-1)-.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 1,35 (s, 9H), 3,24 (t, 2H, J = 8,6
Hz), 4,64 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02 (s,
1H), 7,46 (dd, 1H, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,57 (a, 1H), 7,65 (s, 1H),
12,53 (s, 1H). CL/EM: m/z 386 (M+1)+, 384
(M-1)-.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 1,74 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,25
(t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,8
Hz), 4,61 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz),
7,57-7,52 (m, 3H). CL/EM: m/z 332 (M+1)+,
330 (M-1).
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,04 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 8,8
Hz), 3,45 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,61 (t,
2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,22 (t,
1H, J = 1,3 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,55
(s, 1H), 7,66 (m, 1H), 9,57 (a, 1H), CL/EM: m/z 355 (M+1)+,
353 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 3,26 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,62 (t,
2H, J = 8,8 Hz), 6,93-7,01 (m, 2H),
7,24-7,62 (m, 6H), 9,17 (s, 1H). CL/EM: m/z
381 (M+1)+, 379 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 3,23 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,60 (t,
2H, J = 8,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,5,
8,3 Hz), 7,47-7,61 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J = 7,3
Hz), 11,08 (s, 1H), 12,49 (a, 1H). CL/EM: m/z 355 (M+1)+,
353 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,07 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,84 (s, 2H): CL/EM: m/z 393
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (s, 1H),
8,04 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 12,97 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 368 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (s, 1H),
7,97 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 12,99 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 416 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,20-7,24 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,68 (s,
1H), 7,97 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,65 (sa, 1H):
CL/EM: m/z 389 (M+1), 391 (M+3).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,24 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),
8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,10 (sa, 1H): CL/EM: m/z 407
(M+1), 409 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,09 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 1H),
6,92 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,78 (s,
1H), 12,04 (sa, 1H): CL/EM: m/z 342 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,34 (d, 1H), 7,40 (ma, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,86 (d, 1H),
7,90 (sa, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,98 (sa,
1H): CL/EM: m/z 384 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,18 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s,
1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,98 (sa, 1H): CL/EM: m/z
428 (M), 430 (M+2).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,10 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,07 (t, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d,
1H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 12,02 (sa, 1H):
CL/EM: m/z 376 (M+1).
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RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,06 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,84 (s, 1H),
7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m,
1H), 11,99 (sa, 1H): CL/EM: m/z 386 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 6,52 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 2H),
7,73 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,99 (sa,
1H): CL/EM: m/z 417 (M+1), 419 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,17 (t, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,63 (d, 1H),
7,72 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (d,
1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 442 (M), 444 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,14 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,63 (d, 1H),
7,72 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (d,
1H), 12,65 (sa, 1H): CL/EM: m/z 442 (M), 444 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,44 (t, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,51 (d, 1H),
7,72 (t, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 12,73 (sa,
1H): CL/EM: m/z 490 (M), 492 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 2,10 (m, 2H), 4,16 (quint, 4H), 7,03 (m, 1H),
7,08-7,15 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,70
(d, 1H), 12,59 (sa, 1H): CL/EM: m/z 431 (M), 433 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,76 (s, 1H),
8,11 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,92 (sa, 1H): CL/EM: m/z 401
(M), 403 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,88 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (d, 2H),
7,66 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,89 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 380 (M+1), 382 (M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,88 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 71-6 (d, 1H),
7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (dd,
1H), 8,43 (dd, 1H), 12,66 (sa, 1H): CL/EM: m/z 346 (M+1), 348
(M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,56 (m, 3H), 7,87 (ma, 3H), 8,06 (d, 1H),
81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,89
(sa, 1H): CL/EM: m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,75 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,13 (s, 1H),
7,38 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 9,77 (sa, 1H): CL/EM:
m/z 405 (M), 407 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 3,19 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 6,87 (t, 1H),
6,98 (ma, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s,
1H), 11,0 (sa, 1H): CL/EM: m/z 353 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 7,24 (sa, 1H), 7,40 (sa, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,63 (ma, 2H),
7,89 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 8,91 (dd,
1H): CL/EM: m/z 377 (M+1).
\newpage
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Esquema
C
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del compuesto del
Ejemplo 44 (380 mg) y Na_{2}S-9H_{2}O (600 mg)
en etanol se irradió mediante un reactor de microondas a 120ºC
durante 5 horas. La mezcla se vertió en NH_{4}Cl ac. y el
precipitado naranja formado se filtró. El lavado con H_{2}O y la
posterior desecación dio el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 4,68 (sa, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,44-6,55 (m,
3H) 7,04 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,61 (d, 1H): CL/EM:
m/z 389 (M), 391 (M+2).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 3,45 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 9,6
Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,43 (s,
1H), 7,47 (dd, 1H, J = 2,6, 9,6 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,23
(d, 1H, J = 2,8 Hz), 12,15 (a, 1H). CL/EM: m/z 346 (M+1)+,
344 (M-1)-.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-cloro-5-nitroanilina
1 (5,2 g, 30 mmol) e isotiocianato de benzoílo 2 (5,4 g, 33 mmol) en
40 ml de acetona se sometió a reflujo durante 6 horas y después se
enfrió y se dejó permanecer a temperatura ambiente. El sólido
cristalino separado se recogió por filtración y se lavó con acetona
y se secó a vacío dando tiourea de benzoílo 3 (9,4 g, 28 mmol). Se
trataron 9,0 g (26,8 mmol) de tiourea de benzoílo 3 con 600 ml de
disolución de metóxido sódico 0,1 M. La disolución
amarillo-naranja formada se dejó permanecer a
temperatura ambiente durante toda la noche, después se neutralizó
con cloruro de hidrógeno metanólico hasta pH 7. La disolución
resultante se trató con 100 ml de agua y la mezcla se concentró a
200 ml mediante destilación a vacío. El sólido cristalino amarillo
separado se recogió por filtración. Después de la recristalización
en agua-acetona (2:1) se obtuvieron 2,77 g (11,9
mmol) de tiourea 4. Una mezcla de 4 (2,3 g, 10 mmol) y
ClCH_{2}CO_{2}H (1,1 g) en AcOH (20 ml) se calentó a 100º C
durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y el sólido
formado se aisló por filtración. Se lavó con agua dando
tiazolidinona 5 (1,65 g, 6,1 mmol). Una mezcla de 5 (272 mg, 1,0
mmol), aldehído 6 (157 mg, 1,0 mmol) y AcONa (246 mg, 3,0 mmol) en
AcOH (10 ml) se calentó a reflujo a 130ºC durante 10 días. El
sólido generado se recogió por filtración y se lavó con AcOH y agua,
seguido de desecación a vacío dando el producto del título
(328 mg, 0,80 mmol). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 12,95 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (s, 1H),
8,09-8,04 (m, 3H), 7,90-7,85 (m,
2H), 7,57 (dd, 1H): CL/EM: m/z 411 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(2-cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona
(100 mg, 0,42 mmol) y sulfuro de sodio nonahidrato (350 mg, 1,66
mmol) en 4 ml de EtOH, se calentó mediante microondas
(SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 130ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró mediante destilación a vacío, después se
añadió agua y se neutralizó con cloruro de amonio acuoso. El sólido
generado se recogió por filtración y se lavó con agua, seguido de
desecación a vacío dando el producto del título (33 mg,
0,086 mmol). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
12,63 (s, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,94 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 4,16 (s,
1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,12
(d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). CL/EM:
m/z 381 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada, enfriada (0ºC) de
2-(5-amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona
(39,7 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) se añadió clorhidrato de
tioacetimidato 9 (28 mg, 0,11 mmol). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se eliminó la
DMF burbujeando gas nitrógeno y el aceite resultante se disolvió
con metanol. el sólido insoluble se recogió por filtración y se lavó
con metanol, seguido de desecación a vacío dando el
compuesto del título (14 mg, 0,031 mmol). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 12,87 (s, 1H), 11,29 (s,
1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,18
(s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H),
7,60 (dd, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
CL/EM: m/z 422 (M+1).
Nota: el clorhidrato de tioacetimidato 9 se
preparó según un procedimiento de Tetrahedron Letters, Vol. 38, nº
2, pág. 179-182, 1997.
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Los compuestos de los Ejemplos 100 a 109 se
prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Esquema
B y el Ejemplo 62.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 7,11 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55
(m, 1H), 7,82-8,04 (m, 4H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 8,45 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 11,86 (s, 1H). CL/EM: m/z
375 (M+1)+.
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RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 7,40-8,70 (m, 5H),
7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,45 (d,
1H), 8,95 (d, 1H). CL/EM: m/z 411 (M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 5,95 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 6,89
(m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (m, 1H),
7,7-8,2 (m, 4H), 8,45 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). CL/EM:
m/z 488 (M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,38 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,86
(m, 4H), 3,68 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (m, 1H),
7,76 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,25 (m,
1H), 8,45 (m, 1H), 8,95 (m, 1H). CL/EM: m/z 444 (M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,92 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,53
(d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,62 (m, 1H),
7,83 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m, 1H), 11,89 (s,
1H). CL/EM: m/z 424 (M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,96 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 6,53
(d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 1H),
7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,47 (d,
1H), 8,95 (m, 1H), 11,80 (s, 1H). CL/EM: m/z 424 (M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (440 MHz,
DMSO-d_{6}) ppm 2,25 (d, 4H), 3,28 (d, 4H), 3,35
(s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (d, 2H),
7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,95 (m,
1H), 11,80 (s, 1H). CL/EM: m/z 430 (M+1)+.
Los tiempos de retención de HPLC en los
siguientes Ejemplos se tomaron mediante el procedimiento de Agilent
Eclipse ODS 4,6x250 mm, 1,5 ml/minutos, 5-95%
agua/ACN en 10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC Tr = 4,74 minutos. CL/EM: m/z 394
(M-1)+, 396 (M+1)+.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC Tr = 3,49 minutos. CL/EM: m/z 439
(M+1)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC Tr = 3,57 minutos. CL/EM: m/z 375
(M+1)+.
Los compuestos de los Ejemplos
110-115 se prepararon según el Esquema A con la
diferencia de que se preparó una tiourea de fórmula III según un
procedimiento descrito por Walczynski K. et al. en Il
Fármaco 55 (2000) 569-574 (Esquema E) o por
Rasmussen, F.J. en Synthesis 1988, 456-459.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (5,44
g, 38 mmol) a una disolución de tiocianato de amonio (2,55 g, 42,6
mmol) en acetona. La disolución se sometió a reflujo durante 10
minutos, tras los cuales se añadió, gota a gota, una disolución de
2,6-difluoro-anilina (5,0 g, 38,8
mmol) en acetona y la disolución se sometió a reflujo durante
aproximadamente 5 minutos. La disolución se vertió entonces en 500
ml de agua y el sólido resultante precipitó. El sólido cristalino
separado se recogió por filtración y después se calentó en
disolución de NaOH (3 g en 50 ml de H_{2}O). La disolución se
acidificó con HCl conc., luego se hizo ligeramente básica usando
NH_{4}OH conc. Se observó y recogió un sólido cristalino,
obteniendo
(2,6-difluoro-fenil)-tiourea.
Se calentó a reflujo una mezcla de la tiourea (5,7 g, 30,3 mmol),
AcONa (2,43 g) y ClCH_{2}CO_{2}H (2,86 g) en AcOH (20 ml), a
130ºC durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y el sólido
formado se aisló por filtración. Se lavó con agua dando la
tiazolidinona deseada (un compuesto de fórmula IV en el que R es
2,6-difluorofenil) (6,75 g, 29,6 mmol). Se calentó
a reflujo una mezcla de la tiazolidinona (200 mg, 0,8 mmol),
6-formilquinolina (137 mg, 0,8 mmol) y AcONa (211
mg, 2,4 mmol), a 130ºC durante 2 días. Se añadió agua a la
disolución y se generó un sólido que se recogió por filtración y se
lavó con agua, seguido de desecación a vacío dando el
compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+/-) EM e/m =
368,0 (M+H). HPLC (tr) = 4,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado según el procedimiento del Ejemplo 110
anterior, excepto que se usó
4-cloro-2-metil-fenil-tiourea
(2,00 g, 9,98 mmol; disponible en el mercado) como la tiourea
apropiada. El compuesto del título fue un sólido amarillo. ES (+/-)
EM e/m = 379,8 (M+H). HPLC (tr) = 5,19 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado según el Ejemplo 110, excepto que se
usa un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar
de generarlo in situ. Se formó un precipitado sólido y se
recogió dando el compuesto del título como un sólido amarillo
amarronado. ES (+/-) EM e/m = 416,0 (M+H). HPLC (tr) = 5,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó según el Ejemplo 110 anterior,
excepto que se usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el
mercado en lugar de generarlo in situ. Se formó un
precipitado sólido y se recogió dando el compuesto del título como
un sólido amarillo. ES (+/-) EM e/m = 474,2 (M+H). HPLC (tr) = 5,54
minutos.
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Se preparó según el Ejemplo 110, excepto que se
usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar
de generarlo in situ. La tiourea no cristalizó por lo que la
disolución se eliminó a vacío y se usó en la etapa de
tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante esta etapa
mientras la disolución de HOAC estaba aún caliente. La etapa final
dio un sólido precipitado que se recogió dando el compuesto del
título como un sólido blanco. ES (+/-) EM e/m = 410,2 (M+H). HPLC
(tr) = 4,12 minutos.
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Se preparó según el Ejemplo 110, excepto que se
usó un isotiocianato de benzoílo disponible en el mercado en lugar
de generarlo in situ. La anilina inicial éster etílico del
ácido
(5-amino-2,4-dicloro-fenoxi)-acético,
se hidrolizó a un ácido agitando con NaOH. La tiourea no cristalizó
de manera que la disolución se eliminó a vacío y se usó en la etapa
de tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante esta
etapa, mientras la disolución de HOAC aún estaba caliente. La etapa
final dio un precipitado sólido que se recogió dando el compuesto
del título como un sólido blanco. ES (+/-) EM e/m = 474,0 (M+H).
HPLC (tr) = 4,73 minutos.
Según se ha demostrado mediante los compuestos
respresentativos de la presente invención en la Tabla 1, los
compuestos de la presente invención tienen propiedades
farmacológicas valorables debido a su gran capacidad de inhibir la
enzima quinasa hYAK3.
Los ensayos de fosforilación de sustratos se
llevaron a cabo de la siguiente manera:
Ensayos de centelleo por proximidad de YAK3
usando Ser164 de la proteína básica de mielina como
fosfoaceptor.
La fuente del sustrato peptídico Ser164:
El péptido Ser164 biotinilado, S164A
(Biotinil-LGGRDSRAGS*PMARR-OH),
secuencia proveniente del extremo C-terminal de la
proteína básica de mielina (MBP) bovina con Ser 162 sustituido como
Ala162, se compró en California Peptide Research Inc. (Napa, CA) y
se determinó su pureza por HPLC. La fosforilación tiene lugar en la
posición 164 (marcada como S* anteriormente). La masa molecular
calculada del péptido fue de 2166 dalton. La muestra sólida se
disolvió en DMSO 10 mM, se formaron alícuotas y se almacenó a -20ºC
hasta su uso.
La fuente de la enzima: hYAK3:
Glutation-S-Transferasa
(GST)-hYak3-His6 que contiene
124-526 residuos de aminoácidos de YAK3 humana (aa
124-526 de ID SEC nº 2 en la patente de los Estados
Unidos nº 6.323.318) se purificó del sistema de expresión de
baculovirus en células Sf9 usando una columna cromatográfica 4B de
Glutation Sefarosa seguida de una columna cromatográfica de
Ni-NTA-Agarosa. Se logra una pureza
que es, típicamente, mayor del 65%. Las muestras se almacenaron en
Tris 50 mM, NaCl 150 mM, 10% glicerol, 0,1% triton, imidazol 250 mM,
\beta-mercaptoetanol 10 mM, pH 8,0, a -80ºC hasta
su uso.
Ensayo de quinasa de hYAK3 purificada:
los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos (Costar,
Catálogo nº 3789) o de 384 pocillos (Costar, Catálogo nº 3705). La
mezcla de reacción (en un volumen de 20, 25 o 40 \mul) contenía,
en concentraciones finales, tampón Hepes 25 mM, pH 7,4; MgCl_{2}
10 mM; \beta-mercaptoetanol 10 mM; 0,0025% de
Tween-20; ATP 0,001 mM, 0,1 \muCi de
[\gamma^{-33}P]ATP; hYAK3 purificada
(7-14 ng/ensayo; 4 nM final); y péptido Ser 164 4
\muM. Los compuestos, tritiados en DMSO, se evaluaron a
concentraciones que variaban entre 50 \muM y 0,5 nM. Las
concentraciones finales de ensayo de DMSO no sobrepasaron el 5%,
dando como resultado una pérdida de actividad de YAK3 de menos del
15% con respecto a los controles sin DMSO. Las reacciones se
incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron
añadiendo 75 \mul de 0,19 \mug de perlas de centelleo por
proximidad de Estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech, Catalog nº
RPNQ 0007) en PBS, pH 7,4, EDTA 10 mM, 0,1% Triton
X-100, ATP 1 mM. En las condiciones de ensayo
definidas anteriormente, la K_{m} (aparente) para ATP se
determinó que era 7,2 +/- 2,4 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PCI_{50} = -log_{10}(CI_{50})
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos biológicos anteriores muestran
claramente que los compuestos de fórmula I o II son útiles para
tratar o prevenir patologías en las que las proteínas hYAK3 están
implicadas, especialmente enfermedades de los sistemas eritroides y
hematopoyéticos, seleccionadas de, anemias debidas a insuficiencia
renal o a enfermedad crónica, como por ejemplo autoinmunidad, VIH o
cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico,
anemia aplásica, mielosupresión y citopenia.
Los compuestos de fórmula I o II son
especialmente útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema
hematopoyético, particularmente anemias. Dichas anemias incluyen
una anemia seleccionada del grupo constituido por anemia aplásica y
síndrome mielodisplásico. Dichas anemias incluyen también aquellas
en las que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria
seleccionada del grupo constituido por: cáncer, leucemia y
linfoma.
Dichas anemias incluyen también aquellas en las
que la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria
seleccionada del grupo constituido por: enfermedad, insuficiencia o
daño renal. Dichas anemias incluyen aquellas en las que la anemia
es una consecuencia de la quimioterapia o de la radioterapia, en
particular en las que la quimioterapia es quimioterapia para cáncer
o tratamiento AZT para infección VIH. Dichas anemias incluyen
aquellas en las que la anemia es una consecuencia de un transplante
de médula ósea o transplante de una célula madre. Dichas anemias
incluyen también la anemia de los recién nacidos. Dichas anemias
incluyen también aquellas que son consecuencia de una infección
vírica, fúngica, microbiana o parasitaria.
Los compuestos de fórmula I o II son útiles
también para potenciar el número normal de hematíes. Dicha
potenciación es deseable para diversos propósitos, especialmente
propósitos médicos como por ejemplo preparación de un paciente para
transfusión y preparación de un paciente para cirugía.
Claims (14)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásica, mielosupresión o
citopenia en un mamífero.
en la
que
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6},
-S-alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2};
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o
-CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -C-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2},
-OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3},
-NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser,
independientemente, un radical de
fórmula
R es
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2};
o
R es -(CH_{2})-NR^{k}R^{l}
en la que n es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente,
alquilo C_{1-6}; o NR^{k}R^{l} juntos
forman
;
o
\newpage
R es
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Q es
en la que R^{5} es hidrógeno,
fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno, o alquilo
C_{1-6};
o
Q es
en la que Y es CH y A y B juntos
son parte
de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que en la posición orto de
Y sea N u O;
o
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es N o CH; J es
hidrógeno, NH_{2}, OH o -O-alquilo
C_{1-6}; y L es hidrógeno, NH_{2}, halógeno,
-NO_{2} o -O-alquilo
C_{1-6}.
2. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos,
diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir anemia, anemia
aplásica, síndrome mielodisplásico, melosupresión o citopenia en un
mamífero, causados por el desequilibrio o la actividad inapropiada
de hYAK3.
3. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la reivindicación1 y uno o más vehículos,
diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables en la
fabricación de un medicamento para trataro prevenir enfermedades
seleccionadas del grupo que consiste en: anemia, anemia aplásica,
síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1, 2, o 3, en el que un compuesto de fórmula I es seleccionado del
grupo que consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4,-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida
de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de
N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico;
y
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético
\newpage
5. Un compuesto de fórmula II, o una sal o
solvato del mismo,
en la
que
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1-6},
-S-alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o
-CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -CONH_{2}, -NH_{2},
-OCH_{2}(C=O)OH, -OCH_{2}CH_{2}OCH_{3},
-SO_{2}NH_{2}, -CH_{2}SO_{2}CH_{3},
-NH(C=NH)CH_{3}; o R^{2} y R^{3} pueden ser,
independientemente, un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o
R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno o -SO_{2}NH_{2};
o
R es
-(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n
es 2 o 3 y R^{k} y R^{l} son, independientemente, alquilo
C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman; o
\newpage
R es
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{5} es hidrógeno,
fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno, o alquilo
C_{1-6};
o
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
con tal que en la posición orto de
Y sea N u
O.
6. Un compuesto de fórmula II de la
reivindicación 5 en el que
R es cicloalquilo C_{3-6} o
naftilo; o
R es
en la que R^{1} es halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H, -OCF_{3} o
-CO_{2}-alquilo C_{1-6}, y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo
C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo C_{1-6},
-CONH_{2}, -NH_{2}, -OCH_{2}(C=O)OH,
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-CH_{2}SO_{2}CH_{3}, -NH(C=NH)CH_{3}; o
R^{2} y R^{3} pueden ser, independientemente, un radical de
fórmula
R es
en la que q es uno o dos; R^{4}
es hidrógeno, halógeno, o -SO_{2}NH_{2};
o
R es
-(CH_{2})_{n}-NR^{k}R^{l} en la que n
es 2 o 3, y R^{k} y R^{l} son, independientemente, -alquilo
C_{1-6}; o -NR^{k}R^{l} juntos forman
\vskip1.000000\baselineskip
R es
Q es
en la que R^{5} es hidrógeno,
fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilo
C_{1-6} o halógeno o alquilo
C_{1-6};
o
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
con tal que la posición orto con
respecto a Y es N u
O.
7. Un compuesto de fórmula II de la
reivindicación 6 en el que R es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo
C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H o
-CO_{2}-alquilo C_{1-6}; y
R^{2} y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo
C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo C_{1-6};
-NH_{2} o -NH(C=NH)CH_{3};
y
Q es
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
\vskip1.000000\baselineskip
con tal que en la posición orto con
respecto a Y sea N u
O.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula II de la
reivindicación 7 en el que R es
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es halógeno,
alquilo C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2},
-S(=O)-alquilo C_{1-6}, -OH,
-CF_{3}, -CN, -CO_{2}H o -CO_{2}-alquilo
C_{1-6}; y R^{2} y R^{3} son,
independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, -S-alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -NO_{2}, -S(=O)-alquilo
C_{1-6}, -OH, -CF_{3}, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}-alquilo C_{1-6};
-NH_{2} o -NH(C=NH)CH_{3};
y
Q es
Q es
en la que Y es CH; y A y B juntos
son parte
de
con tal que en la posición orto con
respecto a Y sea N u
O.
9. Una composición farmacéutica que incluye una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 5, 6, 7 u 8, o uno o más vehículos, diluyentes y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida
de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de
N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico;
y
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I), o sal o solvato
del mismo, para el tratamiento o prevención de anemia, anemia
aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión o citopenia en un
mamífero.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 y uno o
más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente
aceptables para tratar o prevenir anemia, anemia aplásica, síndrome
mielodisplásico, mielosupresión o citopenia en un mamífero,
causadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de
hYAK3.
13. Un compuesto de la reivindicación 11 y uno o
más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables
para tratar o prevenir enfermedades seleccionadas del grupo que
consiste en: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico,
mielosupresión y citopenia.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 11, 12 o 13 en el que un compuesto de fórmula I es
seleccionado del grupo que consiste en:
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-3H-benzooxazol-2-ona;
2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(Naftalen-1-ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
Éster metílico del ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metanosulfinil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
Ácido
3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nitro-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4,-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona;
5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona;
2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona;
N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida
de ácido benzoico;
2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona;
2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(4-terc-butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-metil}-bencenosulfonamida;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilamino-propilamino)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido fenilcarbámico;
N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida
del ácido benzoico;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1,2,4]triazol-1-il-benciliden)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenmetil]-1H-piridin-2-ona;
5-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-6-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b]
[1-6]dioxepin-7-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
5-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona;
2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona;
2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona;
5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-Ilidenmetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona;
2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona;
Clorhidrato de
N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}bencenosulfonamida;
4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)-N-2-piridinilbencenosulfonamida;
2-({4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({4-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}arnino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-4(5H)-ona;
2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona;
4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino)etil)bencenosulfonamida;
3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il]amino}benzamida;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético;
2-[2,4-Dicloro-S-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona;
Ácido
4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico;
y
Ácido
[2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético.
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PE20060373A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2 |
RU2007103709A (ru) * | 2004-07-01 | 2008-08-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Тиазолинонхинолины |
ES2317238T3 (es) * | 2004-07-01 | 2009-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolina-tiazolinonas con actividad antiproliferante cdk-1. |
US7241893B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-07-10 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazolinone 2-substituted quinolines |
US7253285B2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-08-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines |
EP1807075A2 (en) * | 2004-10-12 | 2007-07-18 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pi3 kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia |
AU2005293835A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,5-Naphthyridine azolidinones having CDK1 antiproliferative activity |
CN100569773C (zh) * | 2004-10-14 | 2009-12-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为抗癌剂的新型吖吲哚噻唑啉酮 |
AU2005293832A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazolinylmethylene thiazolinones as CDK1 inhibitors |
US7304074B2 (en) * | 2005-04-05 | 2007-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 1,5-naphthyridine azolinones |
TW200716132A (en) * | 2005-05-03 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | Novel chemical compounds |
WO2006127458A2 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
JP2008543769A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | (5z)−5−(6−キノキサリニルメチリデン)−2−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4(5h)−オン |
PE20070083A1 (es) * | 2005-06-08 | 2007-01-27 | Smithkline Beecham Corp | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona |
TW200745066A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Novel PTP1B inhibitors |
WO2007056683A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
JP2009528383A (ja) * | 2006-03-02 | 2009-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Pi3キナーゼ阻害剤として用いるためのチアゾロン |
US20100216801A1 (en) * | 2006-03-02 | 2010-08-26 | Dashyant Dhanak | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
KR100752757B1 (ko) * | 2006-04-05 | 2007-08-29 | 한국과학기술연구원 | 2-페닐이미노-1,3-티아졸린을 포함하는 미백 조성물 |
JP2009536622A (ja) * | 2006-04-25 | 2009-10-15 | ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション | Rnアーゼlを活性化する抗ウイルス剤 |
CA2669069C (en) * | 2006-11-23 | 2015-02-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
US8912340B2 (en) | 2006-11-23 | 2014-12-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives |
US20100286041A1 (en) * | 2007-03-22 | 2010-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one |
CN101274918A (zh) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代五元杂环化合物,其制备方法和医学用途 |
EP2423204A4 (en) | 2009-04-20 | 2013-01-09 | Sbi Biotech Co Ltd | THIAZOLIDINONDERIVAT |
CA2880487C (en) * | 2012-07-30 | 2018-07-24 | Kyoto University | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor |
LT2885266T (lt) | 2012-08-17 | 2020-07-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | (2z,5z)-5-(3-chlor-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ono gamybos būdas ir šiame procese naudojamas tarpinis junginys |
RU2521390C1 (ru) * | 2013-03-14 | 2014-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" | Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний |
WO2015181337A1 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Universität Bern | Thiazolidinone compounds and their use in the treatment of psychiatric or neurological disorders and inflammation, in particular neuroinflammation |
CN104370852B (zh) * | 2014-11-26 | 2016-04-20 | 山东大学 | 一种噻唑烷酮类化合物及其在制备治疗铁紊乱相关疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1604530A (es) * | 1967-06-06 | 1971-11-29 | ||
JPS5545648A (en) | 1978-09-29 | 1980-03-31 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation |
HU188852B (en) * | 1983-03-16 | 1986-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer |
SU1611216A3 (ru) * | 1986-12-29 | 1990-11-30 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени производных тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами |
US4971996A (en) | 1987-03-11 | 1990-11-20 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors |
JPH0197926A (ja) | 1987-10-09 | 1989-04-17 | Idemitsu Kosan Co Ltd | 有機非線型光学材料 |
DD270072A1 (de) | 1988-03-14 | 1989-07-19 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung von 5-aryliden- hoch 2-thiazolin-4-onen |
US5306822A (en) * | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
US5145753A (en) * | 1989-09-12 | 1992-09-08 | Mitsubishi Jukogyo Kabushiki Kaisha | Solid electrolyte fuel cell |
US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
GB9004483D0 (en) * | 1990-02-28 | 1990-04-25 | Erba Carlo Spa | New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation |
US5143928A (en) * | 1990-03-27 | 1992-09-01 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents |
JPH052200A (ja) | 1990-09-28 | 1993-01-08 | Toshiba Corp | 有機非線形光学材料 |
KR100263943B1 (ko) * | 1991-02-08 | 2000-08-16 | 마아크 짐머 | 조혈 개선을 위한 옥시푸린 뉴클레오시드 및 그의 동종체 및 그의 아실 유도체 |
JP3155050B2 (ja) | 1991-02-28 | 2001-04-09 | 富士通株式会社 | 荷電粒子ビームを用いた露光方法 |
DE69318863T2 (de) | 1992-02-03 | 1998-09-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | Verfahren zur Dispergierung eines Farbstoffs und ein Farbstoff enthaltendes photographisches Silberhalogenidmaterial |
JP2835246B2 (ja) | 1992-06-02 | 1998-12-14 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
ZA936492B (en) | 1992-09-10 | 1995-03-02 | Lilly Co Eli | Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease. |
EP0587230B1 (en) | 1992-09-11 | 2003-11-26 | Agfa-Gevaert | Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications |
EP0587229B1 (en) | 1992-09-11 | 2002-05-08 | Agfa-Gevaert | Photographic element containing a filter dye for rapid processing applications |
JPH06128234A (ja) | 1992-10-19 | 1994-05-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 不斉炭素原子を有する化合物およびそれからなる非線形光学材料 |
US5554767A (en) * | 1993-05-21 | 1996-09-10 | Warner-Lambert Company | Alpha-mercaptoacrylic acid derivatives having calpain inhibitory activity |
US6251928B1 (en) | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
JP3871354B2 (ja) | 1994-07-29 | 2007-01-24 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 新規な2−(n−シアノイミノ)チアゾリジン−4−オン誘導体 |
JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1996-04-30 | Torii Yakuhin Kk | イソローダニンn酢酸誘導体 |
IL117208A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
US5618835A (en) * | 1996-02-01 | 1997-04-08 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
JPH09255669A (ja) | 1996-03-22 | 1997-09-30 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 新規なベンジリデン誘導体 |
US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
UY24886A1 (es) | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
US6011031A (en) * | 1997-05-30 | 2000-01-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6211209B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-04-03 | Warner-Lambert Company | Method of inhibiting connective tissue degradation |
AU4005299A (en) | 1998-05-19 | 1999-12-06 | Regents Of The University Of California, The | Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis |
WO2000018748A1 (en) | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
US6221613B1 (en) * | 1998-12-31 | 2001-04-24 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human melanin concentrating hormone receptor (MCH1) and uses thereof |
US6689491B1 (en) * | 1999-02-08 | 2004-02-10 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Luminescent device material, luminescent device using the same, and amine compound |
WO2001002394A1 (en) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Geron Corporation | Substituted indole compounds and their use for the treatment of cancer |
JP2001348520A (ja) * | 2000-04-03 | 2001-12-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | メチン化合物、固体微粒子分散物、インクジェット用記録液、およびインクジェット記録方法 |
JP2004504303A (ja) | 2000-07-05 | 2004-02-12 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | 選択的メラニン凝集ホルモン−1(mch1)受容体アンタゴニストおよびその使用 |
US6410734B1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-06-25 | Wyeth | 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists |
DE10115227A1 (de) * | 2001-03-28 | 2002-12-19 | Bayer Ag | Optischer Datenträger enthaltend in der Informationsschicht eine lichtabsorbierende Verbindung mit mehreren chromophoren Zentren |
US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
TW200304375A (en) * | 2001-12-06 | 2003-10-01 | Maxia Pharmaceuticals Inc | 2-Substituted thiazolidinone and oxazolidinone derivatives for the inhibition of phosphatases and the treatment of cancer |
-
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