JPH08109176A - イソローダニンｎ酢酸誘導体 - Google Patents
イソローダニンｎ酢酸誘導体Info
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- JPH08109176A JPH08109176A JP24428394A JP24428394A JPH08109176A JP H08109176 A JPH08109176 A JP H08109176A JP 24428394 A JP24428394 A JP 24428394A JP 24428394 A JP24428394 A JP 24428394A JP H08109176 A JPH08109176 A JP H08109176A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規イソローダニンＮ酢酸誘導体を含有する
アルドース還元酵素阻害剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒは置換されていないか少なくとも１個の
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、
（ｃ）水酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル
基、（ｆ）メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から
４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）炭素数１から８のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノ
キシ基、（ｋ）ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキ
シ基、（ｍ）エチレンジオキシ基、または（ｎ）アセト
アミド基で置換されているフェニルもしくはナフチル
基、または少なくとも窒素、酸素、硫黄原子のうちいず
れか一種を一個以上含む単環状もしくは二環状複素環を
表す〕で示されるイソローダニンＮ酢酸誘導体またはそ
の塩。
アルドース還元酵素阻害剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒは置換されていないか少なくとも１個の
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、
（ｃ）水酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル
基、（ｆ）メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から
４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）炭素数１から８のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノ
キシ基、（ｋ）ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキ
シ基、（ｍ）エチレンジオキシ基、または（ｎ）アセト
アミド基で置換されているフェニルもしくはナフチル
基、または少なくとも窒素、酸素、硫黄原子のうちいず
れか一種を一個以上含む単環状もしくは二環状複素環を
表す〕で示されるイソローダニンＮ酢酸誘導体またはそ
の塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なイソローダニン
Ｎ酢酸誘導体、その製造方法、およびイソローダニンＮ
酢酸誘導体を有効成分とするアルドース還元酵素阻害剤
に関する。
Ｎ酢酸誘導体、その製造方法、およびイソローダニンＮ
酢酸誘導体を有効成分とするアルドース還元酵素阻害剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より糖尿病治療薬としては、インシ
ュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病
は、単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る。糖尿病合併症の一因としてポリオール代謝経路のア
ルドース還元酵素が近年注目されている。アルドース還
元酵素はグルコース、ガラクトースなどを対応するポリ
オールであるソルビトール、ガラクチトースなどに還元
する酵素であり、これらのポリオールが水晶体、末梢神
経、腎臓等の細胞に蓄積され、合併症が起こることが知
られている。そこでアルドース還元酵素を阻害すること
により糖尿病の合併症を治療あるいは予防する試みが行
われている。例えば特開昭５７−２８０７３号、同５７
−２８０７４号、同５７−２８０７５号、同５７−４０
４７８号、同６０−１５６３７８号、同６１−５６１７
５号、同６４−７１８７３号、特開平２−１２４８７８
号、同２−２８１６８号等のローダニンを基本骨格とし
たアルドース還元酵素阻害剤が知られている。
ュリンや血糖降下剤が広く用いられているが、糖尿病
は、単なる糖代謝異常のみならず種々の合併症を随伴す
る。糖尿病合併症の一因としてポリオール代謝経路のア
ルドース還元酵素が近年注目されている。アルドース還
元酵素はグルコース、ガラクトースなどを対応するポリ
オールであるソルビトール、ガラクチトースなどに還元
する酵素であり、これらのポリオールが水晶体、末梢神
経、腎臓等の細胞に蓄積され、合併症が起こることが知
られている。そこでアルドース還元酵素を阻害すること
により糖尿病の合併症を治療あるいは予防する試みが行
われている。例えば特開昭５７−２８０７３号、同５７
−２８０７４号、同５７−２８０７５号、同５７−４０
４７８号、同６０−１５６３７８号、同６１−５６１７
５号、同６４−７１８７３号、特開平２−１２４８７８
号、同２−２８１６８号等のローダニンを基本骨格とし
たアルドース還元酵素阻害剤が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、優れた
アルドース還元酵素阻害剤を提供すべく研究を重ねた結
果、新規なイソローダニンＮ酢酸が強力なアルドース還
元酵素阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成さ
せた。
アルドース還元酵素阻害剤を提供すべく研究を重ねた結
果、新規なイソローダニンＮ酢酸が強力なアルドース還
元酵素阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成さ
せた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】 式中、Ｒは置換されていないか少なくとも１個の（ａ）
ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、（ｃ）水
酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル基、（ｆ）
メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から４のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｈ）炭素数１
から８のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノキシ基、（ｋ）
ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキシ基、（ｍ）エ
チレンジオキシ基、または（ｎ）アセトアミド基で置換
されているフェニルまたはナフチル基、または少なくと
も窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以上
含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示されるイ
ソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩に関する。
ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、（ｃ）水
酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル基、（ｆ）
メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から４のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｈ）炭素数１
から８のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノキシ基、（ｋ）
ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキシ基、（ｍ）エ
チレンジオキシ基、または（ｎ）アセトアミド基で置換
されているフェニルまたはナフチル基、または少なくと
も窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以上
含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示されるイ
ソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩に関する。
【０００５】特許請求の範囲を含む本明細書中のアルキ
ル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｒが
表す置換されていないか少なくとも１個の（ａ）から
（ｎ）の置換基で置換されているフェニル基としては、
フェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２
−、３−または４−ヨードフェニル、２−、３−または
４−クロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、
４、６−トリクロロフェニル、２、３、４、５、６−ペ
ンタフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−ヒ
ドロキシ−５−クロロフェニル、２−、３−または４−
ニトロフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェ
ニル、２−、３−、または４−メトキシカルボニルフェ
ニル、２−、３−または４−アミノフェニル、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジエチル）アミノフェニル、４−アセトアミドフェニ
ル、２−、３−または４−トリル、２−、３−または４
−エチルフェニル、２−、３−または４−イソプロピル
フェニル、２−、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−、３−、また
は４−ｎ−ブチルフェニル、２、３、または４−ヘキシ
ルフェニル、２、４−ジメチルフェニル、２、５−ジメ
チルフェニル、２、６−ジメチルフェニル、（２−イソ
プロピル−５−メチル）フェニル、２、６−ジイソプロ
ピルフェニル、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル）
フェニル、２、４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３、５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２、４、６−トリメチルフ
ェニル、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、６−ジメチル）
フェニル、２、４、６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３
−または４−エトキシフェニル、２−、３−、または４
−ブトキシフェニル、２−、３−、または４−ヘキシロ
キシフェニル、２−、３−、または４−フェノキシフェ
ニル、２−、３−、または４−ベンジロキシフェニル、
３、４−ジメトキシフェニル、３、４−ジベンジロキシ
フェニル、３、４、５−トリメトキシフェニル、２−、
３−または４−メチルチオフェニル、２−、３−または
４−エチルチオフェニル、４−ビフェニル、３、４−メ
チレンジオキシフェニル、３、４−エチレンジオキシフ
ェニル等が挙げられる。
ル基は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｒが
表す置換されていないか少なくとも１個の（ａ）から
（ｎ）の置換基で置換されているフェニル基としては、
フェニル、２−、３−または４−ブロモフェニル、２
−、３−または４−ヨードフェニル、２−、３−または
４−クロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、
４、６−トリクロロフェニル、２、３、４、５、６−ペ
ンタフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−、３−または４−ヒドロキシフェニル、２−ヒ
ドロキシ−５−クロロフェニル、２−、３−または４−
ニトロフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェ
ニル、２−、３−、または４−メトキシカルボニルフェ
ニル、２−、３−または４−アミノフェニル、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジエチル）アミノフェニル、４−アセトアミドフェニ
ル、２−、３−または４−トリル、２−、３−または４
−エチルフェニル、２−、３−または４−イソプロピル
フェニル、２−、３−または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、２−、３−、また
は４−ｎ−ブチルフェニル、２、３、または４−ヘキシ
ルフェニル、２、４−ジメチルフェニル、２、５−ジメ
チルフェニル、２、６−ジメチルフェニル、（２−イソ
プロピル−５−メチル）フェニル、２、６−ジイソプロ
ピルフェニル、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル）
フェニル、２、４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３、５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２、４、６−トリメチルフ
ェニル、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、６−ジメチル）
フェニル、２、４、６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３
−または４−エトキシフェニル、２−、３−、または４
−ブトキシフェニル、２−、３−、または４−ヘキシロ
キシフェニル、２−、３−、または４−フェノキシフェ
ニル、２−、３−、または４−ベンジロキシフェニル、
３、４−ジメトキシフェニル、３、４−ジベンジロキシ
フェニル、３、４、５−トリメトキシフェニル、２−、
３−または４−メチルチオフェニル、２−、３−または
４−エチルチオフェニル、４−ビフェニル、３、４−メ
チレンジオキシフェニル、３、４−エチレンジオキシフ
ェニル等が挙げられる。
【０００６】Ｒが表す置換されていないか少なくとも１
個の（ａ）ないし（ｎ）の置換基で置換されているナフ
チル基としては、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メ
トキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、
６−メトキシ−２−ナフチル等が挙げられる。
個の（ａ）ないし（ｎ）の置換基で置換されているナフ
チル基としては、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メ
トキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、
６−メトキシ−２−ナフチル等が挙げられる。
【０００７】１種の窒素、酸素、硫黄を含む複素環基と
してはキノリン、インドール、ピリジン、ピロール、フ
ラン、チオフェンが挙げられる。Ｒが表す好ましい複素
環基は、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子のうち
のいずれか一種を一個以上含む単環性もしくは二環性の
複素環基、より好ましくは芳香族性の複素環基であり、
それらは無置換でも前述の置換基で適当に置換されてい
てもよい。
してはキノリン、インドール、ピリジン、ピロール、フ
ラン、チオフェンが挙げられる。Ｒが表す好ましい複素
環基は、少なくとも窒素、酸素、または硫黄原子のうち
のいずれか一種を一個以上含む単環性もしくは二環性の
複素環基、より好ましくは芳香族性の複素環基であり、
それらは無置換でも前述の置換基で適当に置換されてい
てもよい。
【０００８】好ましいＲは、２−ナフチル、４−メトキ
シ−１−ナフチル、フェニル、４−ブロモフェニル、３
−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ニト
ロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、２−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニ
ル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル、４−トリル、３−トリル、
４−ｓｅｃ−プロピルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４
−ヘキシロキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４
−ベンジロキシフェニル、３、４、−ジメトキシフェニ
ル、３、４−ジベンジロキシフェニル、３、４、５−ト
リメトキシフェニル、３、４−メチレンジオキシフェニ
ル、３、４−エチレンジオキシフェニル、４−ビフェニ
ル、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、３−イ
ンドリル、５−インドリル基である。
シ−１−ナフチル、フェニル、４−ブロモフェニル、３
−ブロモフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ニト
ロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、２−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニ
ル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）フェニル、４−トリル、３−トリル、
４−ｓｅｃ−プロピルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４
−ヘキシロキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４
−ベンジロキシフェニル、３、４、−ジメトキシフェニ
ル、３、４−ジベンジロキシフェニル、３、４、５−ト
リメトキシフェニル、３、４−メチレンジオキシフェニ
ル、３、４−エチレンジオキシフェニル、４−ビフェニ
ル、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、３−イ
ンドリル、５−インドリル基である。
【０００９】本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される
イソローダニンＮ酢酸誘導体は、一般式(II)で示される
化合物と一般式(III) （式中、Ｒは前記と同じ意味を表
す）で示される化合物を反応させて得られる。一般式(I
II) で示される化合物は一般式（IV) で示される化合物
と二硫化炭素を反応させることにより得られる。
イソローダニンＮ酢酸誘導体は、一般式(II)で示される
化合物と一般式(III) （式中、Ｒは前記と同じ意味を表
す）で示される化合物を反応させて得られる。一般式(I
II) で示される化合物は一般式（IV) で示される化合物
と二硫化炭素を反応させることにより得られる。
【化３】
【００１０】化合物（II）と（III)の反応は、酢酸中、
酢酸ナトリウムの存在下、室温ないし反応溶媒の還流温
度の間で行われる。一般式（III)で示される化合物は、
新規化合物であり、アルカリ水溶液中、イミノニ酢酸と
二硫化炭素とを反応させたあと、濃硫酸中で処理するこ
とにより製造できる。化合物（II) と化合物(III) との
縮合で使用される触媒としては、例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、および有機酸塩、メチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、
ニコチン、ピペリジン、ピリジン、アンモニア等のアミ
ン類および無水酢酸、無水プロピオン酸等の無水有機酸
が挙げられる。化合物（II)と化合物(III) との割合は
適宜選択できるが、一般には化合物(II)に対して化合物
(III) を０．９から１．２倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は、通常室温で行われ、必要ならば、加温下
で行い一般には溶媒の還流温度において有利に進行す
る。反応時間は、０．５から２４時間である。
酢酸ナトリウムの存在下、室温ないし反応溶媒の還流温
度の間で行われる。一般式（III)で示される化合物は、
新規化合物であり、アルカリ水溶液中、イミノニ酢酸と
二硫化炭素とを反応させたあと、濃硫酸中で処理するこ
とにより製造できる。化合物（II) と化合物(III) との
縮合で使用される触媒としては、例えば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、アル
コキサイド、および有機酸塩、メチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、
ニコチン、ピペリジン、ピリジン、アンモニア等のアミ
ン類および無水酢酸、無水プロピオン酸等の無水有機酸
が挙げられる。化合物（II)と化合物(III) との割合は
適宜選択できるが、一般には化合物(II)に対して化合物
(III) を０．９から１．２倍モル程度使用するのが好ま
しい。反応は、通常室温で行われ、必要ならば、加温下
で行い一般には溶媒の還流温度において有利に進行す
る。反応時間は、０．５から２４時間である。
【００１１】溶媒には、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類あるいは酢酸等
が用いられる。反応生成物（Ｉ）は、通常の精製手段、
例えば再結晶法、シリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等の手段により精製される。
ルコール類、ジオキサン等のエーテル類あるいは酢酸等
が用いられる。反応生成物（Ｉ）は、通常の精製手段、
例えば再結晶法、シリカゲルなどの薄層クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグ
ラフィー等の手段により精製される。
【００１２】本発明の化合物（Ｉ）において、Ｒとイソ
ローダニン環の間には二重結合が１個存在するが、それ
に基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれる。
ローダニン環の間には二重結合が１個存在するが、それ
に基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれる。
【００１３】一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の
方法例えば、中和、イオン交換樹脂法などで塩に変換さ
れる。塩にはナトリウム、カリウムのごときアルカリ金
属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土
類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的に許容される
（すなわち無毒性塩の）アミン類が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミン類はよく知ら
れており、例えば理論上、アンモニアの１個またはそれ
以上の水素原子がほかの基に置き換えられて得られるア
ミンが含まれる。１個以上の水素原子が置換されている
場合には、この他の基は、同じでも異なっても良いが、
例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１または２の
ヒドロキシアルキル基から選ばれる。好適な無毒性のア
ミン類としては、テトラメチルアンモニウム塩のごとき
テトラアルキルアンモニウム塩、およびメチルアミン
塩、エチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｔｅｒｔ
−ブチルアミン類、シクロペンチルアミン塩、ベンジル
アミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、
アルギニン塩のごとき有機アミン塩が挙げられる。
方法例えば、中和、イオン交換樹脂法などで塩に変換さ
れる。塩にはナトリウム、カリウムのごときアルカリ金
属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土
類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的に許容される
（すなわち無毒性塩の）アミン類が含まれる。カルボン
酸とそのような塩を形成する適当なアミン類はよく知ら
れており、例えば理論上、アンモニアの１個またはそれ
以上の水素原子がほかの基に置き換えられて得られるア
ミンが含まれる。１個以上の水素原子が置換されている
場合には、この他の基は、同じでも異なっても良いが、
例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１または２の
ヒドロキシアルキル基から選ばれる。好適な無毒性のア
ミン類としては、テトラメチルアンモニウム塩のごとき
テトラアルキルアンモニウム塩、およびメチルアミン
塩、エチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｔｅｒｔ
−ブチルアミン類、シクロペンチルアミン塩、ベンジル
アミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、リジン塩、
アルギニン塩のごとき有機アミン塩が挙げられる。
【００１４】塩は、一般式（Ｉ）で示される酸を公知の
方法、例えば適当な溶媒中で一般式（Ｉ）で示される酸
と適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機ア
ミンを理論量ずつ反応して得られる。塩は溶媒を凍結乾
燥するかあるいは、反応溶媒に充分不溶であるならば濾
過するか、あるいは溶液を一部留去した後に濾過するこ
とにより単離される。
方法、例えば適当な溶媒中で一般式（Ｉ）で示される酸
と適当な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアまたは有機ア
ミンを理論量ずつ反応して得られる。塩は溶媒を凍結乾
燥するかあるいは、反応溶媒に充分不溶であるならば濾
過するか、あるいは溶液を一部留去した後に濾過するこ
とにより単離される。
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で示されるイソロー
ダニン誘導体は、アルドースを対応するポリオールに還
元する酵素を阻害するのでアルドース還元酵素阻害剤と
して有用である。このことは慢性糖尿病の合併症、例え
ば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病白内障、神経障
害、感染症等で、アルドース還元酵素が関係する合併症
として知られている神経痛のごとき神経障害、網膜症、
糖尿病性白内障、尿細管腎障害の予防や治療に有用であ
ることを意味する。
ダニン誘導体は、アルドースを対応するポリオールに還
元する酵素を阻害するのでアルドース還元酵素阻害剤と
して有用である。このことは慢性糖尿病の合併症、例え
ば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿病白内障、神経障
害、感染症等で、アルドース還元酵素が関係する合併症
として知られている神経痛のごとき神経障害、網膜症、
糖尿病性白内障、尿細管腎障害の予防や治療に有用であ
ることを意味する。
【００１６】本発明に含まれる新規なイソローダニン誘
導体としては、３−カルボキシメチル−４−ベンジリデ
ン−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４
−メチルベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボ
キシメチル−４−（４−カルボキシベンジリデン）−イ
ソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（３、４−
メチレンジオキシベンジリデン）−イソローダニン、３
−カルボキシメチル−４−（２−ナフチルメチレン）−
イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−ジ
メチルアミノベンジリデン）−イソローダニン、３−カ
ルボキシメチル−４−（２−チエニルメチレン）−イソ
ローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−ベンジ
ロキシベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキ
シメチル−４−（４−メトキシベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（２−メトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（４−アセトアミドベンジリデン）−イソロー
ダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−メトキシカ
ルボニルベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボ
キシメチル−４−（４−ブロモベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−イソプロ
ピルベンジリデン）−イソローダニン、
導体としては、３−カルボキシメチル−４−ベンジリデ
ン−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４
−メチルベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボ
キシメチル−４−（４−カルボキシベンジリデン）−イ
ソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（３、４−
メチレンジオキシベンジリデン）−イソローダニン、３
−カルボキシメチル−４−（２−ナフチルメチレン）−
イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−ジ
メチルアミノベンジリデン）−イソローダニン、３−カ
ルボキシメチル−４−（２−チエニルメチレン）−イソ
ローダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−ベンジ
ロキシベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキ
シメチル−４−（４−メトキシベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（２−メトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（４−アセトアミドベンジリデン）−イソロー
ダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−メトキシカ
ルボニルベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボ
キシメチル−４−（４−ブロモベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（４−イソプロ
ピルベンジリデン）−イソローダニン、
【００１７】３−カルボキシメチル−４−（３−ブロモ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（３、４−ジメトキシベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（ｎ−ブトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（３−メチルベンジリデン）−イソローダニ
ン、３−カルボキシメチル−４−（４−ヘキシロキシベ
ンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル
−４−（フェノキシベンジリデン）−イソローダニン、
３−カルボキシメチル−４−（４−エトキシベンジリデ
ン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−
（４−メチルチオベンジリデン）−イソローダニン、３
−カルボキシメチル−４−（３、４、５−トリメトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（４−フェニルベンジリデン）−イソローダニ
ン、３−カルボキシメチル−４−（３、４−エチレンジ
オキシベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキ
シメチル−４−（３、４−ジベンジロキシベンジリデ
ン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−
（４−メトキシ−１−ナフチルメチレン）−イソローダ
ニン、およびそれらの無毒性塩が挙げられる。
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（３、４−ジメトキシベンジリデン）−イソロ
ーダニン、３−カルボキシメチル−４−（ｎ−ブトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（３−メチルベンジリデン）−イソローダニ
ン、３−カルボキシメチル−４−（４−ヘキシロキシベ
ンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル
−４−（フェノキシベンジリデン）−イソローダニン、
３−カルボキシメチル−４−（４−エトキシベンジリデ
ン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−
（４−メチルチオベンジリデン）−イソローダニン、３
−カルボキシメチル−４−（３、４、５−トリメトキシ
ベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキシメチ
ル−４−（４−フェニルベンジリデン）−イソローダニ
ン、３−カルボキシメチル−４−（３、４−エチレンジ
オキシベンジリデン）−イソローダニン、３−カルボキ
シメチル−４−（３、４−ジベンジロキシベンジリデ
ン）−イソローダニン、３−カルボキシメチル−４−
（４−メトキシ−１−ナフチルメチレン）−イソローダ
ニン、およびそれらの無毒性塩が挙げられる。
【００１８】本発明の化合物の製造例を以下に示すが、
本発明はこれらの例により限定されるものではない。出発化合物イソローダニンＮ酢酸の合成
本発明はこれらの例により限定されるものではない。出発化合物イソローダニンＮ酢酸の合成
【化４】 イミノニ酢酸２５０ｇを二硫化炭素３４０ml、メタノー
ル３．５リットルの混合溶媒に加え、激しく撹拌しなが
ら水酸化ナトリウム（２２５．５ｇ）水溶液（２．５リ
ットル）をゆっくりと滴下した。滴下終了後２．５リッ
トル以下に減圧濃縮した。残渣を７５％Ｈ2 ＳＯ4 （６
リットル）中に４５℃以下に保ちながら、激しく撹拌し
ながら滴下した。この反応混合物を氷（２５リットル）
にあけ、３０分間撹拌すると結晶が析出してくる。この
析出物を濾取し、乾燥後ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶すると標題の化合物が１２０ｇ（３３％）得られた。
ル３．５リットルの混合溶媒に加え、激しく撹拌しなが
ら水酸化ナトリウム（２２５．５ｇ）水溶液（２．５リ
ットル）をゆっくりと滴下した。滴下終了後２．５リッ
トル以下に減圧濃縮した。残渣を７５％Ｈ2 ＳＯ4 （６
リットル）中に４５℃以下に保ちながら、激しく撹拌し
ながら滴下した。この反応混合物を氷（２５リットル）
にあけ、３０分間撹拌すると結晶が析出してくる。この
析出物を濾取し、乾燥後ヘキサン−酢酸エチルより再結
晶すると標題の化合物が１２０ｇ（３３％）得られた。
【００１９】本発明の目的化合物 例１ ３−カルボキシメチル−４−（３、４−メチレンジオキ
シベンジリデン）−イソローダニン イソローダニンＮ酢酸１．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、
３、４−メチレンジオキシベンズアルデヒド１．０５ｇ
（７ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム１．６４ｇ（２０
ｍｍｏｌ）を酢酸に加え、混合液を８０℃にて２０時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を撹拌しながら水に滴下
すると結晶が析出してくる。これを濾取し乾燥すると標
題の化合物が７６６mg（３４％）得られた。
シベンジリデン）−イソローダニン イソローダニンＮ酢酸１．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、
３、４−メチレンジオキシベンズアルデヒド１．０５ｇ
（７ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム１．６４ｇ（２０
ｍｍｏｌ）を酢酸に加え、混合液を８０℃にて２０時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を撹拌しながら水に滴下
すると結晶が析出してくる。これを濾取し乾燥すると標
題の化合物が７６６mg（３４％）得られた。
【００２０】例２−２７ 異なるアルデヒドを用い、例１と同様にして表１に掲載
の例２から２７の化合物を得た。これらの化合物の物性
も合わせて表１に示す。ＮＭＲはすべてＤＭＳＯ−ｄ6
にて測定した。
の例２から２７の化合物を得た。これらの化合物の物性
も合わせて表１に示す。ＮＭＲはすべてＤＭＳＯ−ｄ6
にて測定した。
【００２１】
【表１】表１
【表２】
【表３】
【表４】
【００２２】本発明の化合物の薬理学的記載 表２に本発明化合物のアルドース還元酵素阻害作用を示
す。実験方法 ラットの水晶体から得られたアルドース還元酵素を用い
て、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２
９：２２６−２３０（１９８４）の記載の方法に従って
実験を行なった。結果を以下の表２に示す。例番号はそ
れぞれ上記例１〜２７の化合物に相当する。
す。実験方法 ラットの水晶体から得られたアルドース還元酵素を用い
て、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２
９：２２６−２３０（１９８４）の記載の方法に従って
実験を行なった。結果を以下の表２に示す。例番号はそ
れぞれ上記例１〜２７の化合物に相当する。
【表５】 表２ アルドース還元酵素阻害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） ───────────────────────────── 例 ＩＣ50（Ｍ） ───────────────────────────── １ ９．０×１０-9 ２ ２．８×１０-7 ３ ２．３×１０-7 ４ ３．２×１０-7 ５ ２．２×１０-7 ６ １．５×１０-7 ７ ３．４×１０-7 ８ ２．４×１０-7 ９ ２．５×１０-7 １０ ８．０×１０-8 １１ ５．０×１０-7 １２ ４．６×１０-7 １３ ２．９×１０-7 １４ １．７×１０-7 １５ ３．４×１０-7 １６ ５．６×１０-7 １７ ３．８×１０-7 １８ ４．６×１０-7 １９ ４．２×１０-7 ２０ ４．３×１０-7 ２１ １．３×１０-7 ２２ ５．１×１０-7 ２３ ７．０×１０-8 ─────────────────────────────
【表６】 表２ つづき ───────────────────────────── 例 ＩＣ50（Ｍ） ───────────────────────────── ２４ ６．０×１０-7 ２５ ２．４×１０-7 ２６ ４．０×１０-8 ２７ ３．０×１０-8 ─────────────────────────────
【００２３】本発明化合物の有効性について、ストレプ
トゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験例をしめす。
糖尿病の実験例としてストレプトゾトシン誘導糖尿病ラ
ットに対する治療効果を示す。
トゾトシン誘発糖尿病ラットを用いた実験例をしめす。
糖尿病の実験例としてストレプトゾトシン誘導糖尿病ラ
ットに対する治療効果を示す。
【００２４】糖尿病ラットの作製 ＳＤ系雄性ラットの尾静脈に、ストレプトゾトシンを６
０mg／ml／kgとなるように生理食塩水に溶解した溶液を
１回投与し、糖尿病ラットを作製した。糖尿病の確認
は、投与２週間後に尿糖および血糖値を測定することに
より、糖尿病が発症していることを確認した。
０mg／ml／kgとなるように生理食塩水に溶解した溶液を
１回投与し、糖尿病ラットを作製した。糖尿病の確認
は、投与２週間後に尿糖および血糖値を測定することに
より、糖尿病が発症していることを確認した。
【００２５】赤血球中のソルビトール含量の測定方法 糖尿病ラットより採血し、ヘパリンを加え赤血球を遠心
分離し、氷冷した生理食塩水で洗浄した後、溶血させ過
塩素酸溶液を加え、除蛋白後炭酸２カリウムで中和し、
ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、及びニコチ
ンアデニンヌクレオチド（ＮＡＤ）を加え、蛍光光度計
を用いて励起波長３６６ｎｍ、蛍光波長４５２ｎｍで測
定した結果を表３に示す。
分離し、氷冷した生理食塩水で洗浄した後、溶血させ過
塩素酸溶液を加え、除蛋白後炭酸２カリウムで中和し、
ソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、及びニコチ
ンアデニンヌクレオチド（ＮＡＤ）を加え、蛍光光度計
を用いて励起波長３６６ｎｍ、蛍光波長４５２ｎｍで測
定した結果を表３に示す。
【００２６】
【表７】 ＊：数値は赤血球０．５ml中のソルビトール含量を示し、正常動物の値に 近いほど、効果がある。
【００２７】坐骨神経中のソルビトール含量の測定 糖尿病ラットを放血致死後、直ちに坐骨神経を摘出し氷
冷した。水分を良く取り除いた後、ガラス製ホモジナイ
ザーに入れ、冷過塩素酸を加え、ホモジナイズ後炭酸２
カリウムで中和し、遠心し、その上清についてソルビト
ールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、及びニコチンアデニ
ンヌクレオチド（ＮＡＤ）を加え、蛍光光度計を用いて
励起波長３６６ｎｍ、蛍光波長４５２ｎｍで測定した
（Ｍａｌｏｎｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｖｏｌ．２９ ８６１−８６４（１９８０））結果を
表４に示す。
冷した。水分を良く取り除いた後、ガラス製ホモジナイ
ザーに入れ、冷過塩素酸を加え、ホモジナイズ後炭酸２
カリウムで中和し、遠心し、その上清についてソルビト
ールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）、及びニコチンアデニ
ンヌクレオチド（ＮＡＤ）を加え、蛍光光度計を用いて
励起波長３６６ｎｍ、蛍光波長４５２ｎｍで測定した
（Ｍａｌｏｎｅ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｖｏｌ．２９ ８６１−８６４（１９８０））結果を
表４に示す。
【００２８】
【表８】 ＊：数値は坐骨神経１ｇ当たりのソルビトール含量を示し、正常動物の値 に近いほど、効果がある。
【００２９】神経伝達速度の測定 糖尿病ラットをペントバルビタールで麻酔し、腰部と膝
の裏側の坐骨神経上の２点を経皮的に挿入した針電極を
介し、電気刺激装置により刺激する。そのときの筋活動
電位をひ腹筋に挿入した双極電極より、生体電気用前置
増幅器を介し、メモリオシロスコープにて検出して、神
経伝達速度を測定した結果を表５に示す。表５から明ら
かのように、本発明化合物を投与された動物は神経伝達
速度の改善が認められた。
の裏側の坐骨神経上の２点を経皮的に挿入した針電極を
介し、電気刺激装置により刺激する。そのときの筋活動
電位をひ腹筋に挿入した双極電極より、生体電気用前置
増幅器を介し、メモリオシロスコープにて検出して、神
経伝達速度を測定した結果を表５に示す。表５から明ら
かのように、本発明化合物を投与された動物は神経伝達
速度の改善が認められた。
【００３０】
【表９】 ＊：数値は坐骨神経に刺激を与えた時の伝達速度を表し、正常動物の伝達 速度に近いほど、効果がある。
【００３１】本発明の化合物の例番号１、３、６、７、
８、１４について、ラットを用い、２週間以上連続経口
投与を行ったところ、５００mg／kgの量でなんら毒性的
変化は認められなかった。
８、１４について、ラットを用い、２週間以上連続経口
投与を行ったところ、５００mg／kgの量でなんら毒性的
変化は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛島 太郎 千葉県千葉市緑区小食土町1180−69
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒは置換されていないか少なくとも１個の（ａ）
ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、（ｃ）水
酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル基、（ｆ）
メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から４のアルキ
ル基で置換されていてもよいアミノ基、（ｈ）炭素数１
から８のアルキル基、アルコキシ基もしくはアルキルチ
オ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノキシ基、（ｋ）
ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキシ基、（ｍ）エ
チレンジオキシ基、または（ｎ）アセトアミド基で置換
されているフェニルもしくはナフチル基、または少なく
とも窒素、酸素、硫黄原子のうちいずれか一種を一個以
上含む単環状もしくは二環状複素環を表す、で示される
イソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項２】 Ｒは置換されていないか少なくとも１個
の（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、
（ｃ）水酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル
基、（ｆ）メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から
４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）炭素数１から８のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノ
キシ基、（ｋ）ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキ
シ基、（ｍ）エチレンジオキシ基、または（ｎ）アセト
アミド基で置換されているフェニル基を表す、請求項１
に記載のイソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項３】 Ｒは置換されていないか少なくとも１個
の（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、
（ｃ）水酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル
基、（ｆ）メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から
４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）炭素数１から８のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノ
キシ基、（ｋ）ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキ
シ基、（ｍ）エチレンジオキシ基、または（ｎ）アセト
アミド基で置換されているナフチル基を表す、請求項１
に記載のイソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項４】 Ｒは置換されていないか少なくとも１個
の（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）トリフルオロメチル基、
（ｃ）水酸基、（ｄ）ニトロ基、（ｅ）カルボキシル
基、（ｆ）メトキシカルボニル基、（ｇ）炭素数１から
４のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）炭素数１から８のアルキル基、アルコキシ基もし
くはアルキルチオ基、（ｉ）フェニル基、（ｊ）フェノ
キシ基、（ｋ）ベンジロキシ基、（ｌ）メチレンジオキ
シ基、（ｍ）エチレンジオキシ基、または（ｎ）アセト
アミド基で置換されているアントリル基を表す、請求項
１に記載のイソローダニンＮ酢酸誘導体またはその塩。 - 【請求項５】 Ｒは少なくとも窒素、酸素、硫黄原子の
うちいずれか一種を一個以上含む単環状または二環状複
素環を表す、請求項１に記載のイソローダニンＮ酢酸誘
導体またはその塩。 - 【請求項６】 請求項１から５に示すイソローダニンＮ
酢酸誘導体または無毒性塩を有効成分として含有するア
ルドース還元酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24428394A JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンｎ酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24428394A JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンｎ酢酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08109176A true JPH08109176A (ja) | 1996-04-30 |
Family
ID=17116447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24428394A Pending JPH08109176A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | イソローダニンｎ酢酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08109176A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7674792B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-03-09 | Glaxosmithkline Llc | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one |
| US7767701B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-08-03 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-10-07 JP JP24428394A patent/JPH08109176A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767701B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-08-03 | Glaxosmithkline Llc | Chemical compounds |
| US7674792B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-03-09 | Glaxosmithkline Llc | 5(Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one |
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