KR860001869B1

KR860001869B1 - 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR860001869B1
Application number: KR1019840002843A
Authority: KR
Inventors: 제프레이 후치슨 알랜
Original assignee: 화이자 인포퍼레이티드; 테렌스 제이. 갈라거
Priority date: 1983-05-25
Filing date: 1984-05-24
Publication date: 1986-10-24
Also published as: HU190548B; DK250084D0; ES540858A0; FI78699C; JPH0573754B2; PL143070B1; IL71904A0; IE57520B1; EP0127412A2; ES8600764A1; FI842079A; US4464380A; AU543916B2; ATE57531T1; GR82020B; ES532736A0; YU89784A; EP0127412A3; CA1266270A; DK163924C

Abstract

내용 없음.

Description

이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법

본 발명은 알도즈환원 효소억제제로서 당뇨병의 만성 합병증(예 : 당뇨성 백내장, 망막증 및 신경증)의 치료에 유용한 신규 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 더욱 특히 하기 일반식(I)의 스피로-히단토인 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고;

Y는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 아미노이며;

Z는 수소 또는 아미노이며 단, X 및 Y중 적어도 하나가 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노이면,

Z 는 수소이고;

R은 수소 또는 피리딜메틸이며, 단 X,Y 및 Z중 어느 하나가 아미노인 경우에만 R은 수스이다.

신규이고 보다 우수한 경구용 항당뇨성 제제를 제조하려는 과거의 시도는 대부분 혈당치를 저하시키려는 것이었다. 그러나, 당뇨성 백내장, 망막증, 및 신경증등과 같은 당뇨병의 만성합병증을 예방하거나 억제하는 유기화합물의 작용은 거의 알려져 있지 않다. 그러나, 케이. 세스탄즈(K.Sestanj)등은 미합중국 특허 제3,821,383호에서 1,3-디옥소-1H-벤즈[d,e] 이소퀴놀린-2(3H)-아세트산 및 이와 유사하게-관련된 유도체와 같은 특정 알도즈 환원 효소 억제제는 비록 혈당을 저하시키는 효과는 없지만 상기 목적에는 유용하다고 보고하였다. 이들 화합물은 인체내에시 알도즈(예 : 글루코즈 및 갈락토즈)를 상응하는 폴리올(예 : 소르비톨 및 갈락티톨)로 환원시키는데에 촉매작용을 하는 알도즈 환원 효소의 활성을 억제한다. 이로 인해, 갈락토즈 혈증 동물의 수정체에서 갈락티톨의 원치않는 축적 및 당뇨병 동물의 수정체, 망막, 말초 신경계 및 신장에서 소르비톨의 원치않는 축적을 억제하거나 저하시킨다. 눈의 수정체에 폴리올이 존재할 경우 백내장이 형성되고 동시에 수정체의 투명도가 상실된다는 것은 본 분야에 공지된 사실이기 때문에 결과적으로 이들 화합물은 눈은 포함한 만성당뇨성 합병증을 치료한다.

본 발명에서 흥미있는 화합물 그룹중의 하나는 X가 불소이고, Y 및 Z가 각각 수소이며, R이 피리딜알킬(알킬부분의 탄소수는 3이하임)인 일반식(I)의 화합물이다. 본 발명에서 흥미있는 또 다른 화합물 그룹은 X 및 Y가 각각 염소이고, Z가 수소이며, R이 피리딜알킬(알킬 부분의 탄소수는 3이하임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

특히 흥미있는 본 발명의 대표적이고 바람직한 화합물은 각각 6-아미노-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온, 5'-클로로-7'-아미노-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온, 1'-(3-피리딜메틸)-5'플루오로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온, 1'-(3-피리딜메틸)-5',7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4.3'-인돌린]-2,2', 5-트리온 및 스피로-[이미다졸린-4,3'-(6-아자인돌린)]-2,2', 5-트리온이다. 이들 화합물은 알도즈-환원효소 억제 활성이 매우 강력하다.

본 발명의 신규 화합물 즉, 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 적절하게 치환된 카보닐 환화합물을 알카리 금속시아나이드(예 : 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드) 및 탄산 암모늄과 축합시켜서 목적하는 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘 디온 최종 생성물을 생성시키는 공정에 의해 제조한다.

상기식 에서,

X,Y,Z 및 R은 각각 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 통상적으로 반응물 및 시약이 상호 혼합될 수 있는 반응-불활성 극성 유기용매의 존재하에서 수행한다. 이와 같은 용도에 바람직한 유기용매에는 사이클릭에테르(예 : 디옥산 및 테르라하이드로 푸란), 저급알킬렌글리콜(예 : 에틸렌 글리콜 및 트리메틸렌 글리콜), 수혼화성 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탈올, 및 이소프로판올) 및 N,N-디(저급알킬)저급알카노아마이드(예 : N,N-디메틸-포름아마이드, N,N-디에틸포름아마이드 및 N,N-디메틸아세트아마이드등)가 포함된다. 일반적으로, 반응은 약 50내지 150℃에서 약 2시간 내지 약 4일 동안 수행된다. 본 발명에 서사용하는 반응물 및 시약의 양은 어느 정도 변할 수 있으나, 최대 수율을 얻기 위해서는 카보닐 환화합물 출발물질에 대해 알카리 금속 시아나이드 시약을 적어도 약간 과량을 사용하는 것이 바람직하다.

이와 같이하여, 예를들어 1-(3-피리딜메틸)-5-플루오로-인돌린-2,3-디온은1'-(3-피리딜메틸)-5'-플루오로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2',5-트리온으로 전환되고, 1-(3-피리딜메틸)-5,7-디클로로인돌린 -2,3-디온은 1'-(3-피리딜메틸)-5',7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘]-4,3'-인돌린)-2,2',5-트리온으로 전환된다.

X 및 Y가 각각 수소이고, Z가 아미노인 본 발명의 일반식(I) 화합물은 소디오-에틸히단토인-5-카복실레이트를 2,4-디니트로클로로벤젠으로 알킬화시키고, 이어서 동상의 방법으로 환원적으로 폐환시켜 제조하는 것이 가장 바람직하다. 여기에서 최종단계는 일반적으로 주위온도 내지 약간 승온(예 : 약 20 내지 100℃)에서 알칸올 수성 매질의 존재하에 염산 또는 빙초산과 같은 산중의 철 분말을 사용하여 수행한다. 이 방법에서 3-니트로-4-클로로피리딘을 사용하여 최종적인 목적 생성물인 스피로-[이미다졸리딘-4,3'-(6-아자인돌린)3-2,2', 5-트리온을 제조할 수 있다. 또한, X 및 Y가 둘다 할로겐(상기 정의한 바와 동일함)이고, Z가 수소인 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 바람직하게는 X 및 Y중 적어도 하나가 수소인 상응하는 비치환된 화합물을 합성유기 화학분야의 전문가에게는 공지인 직접 할로겐화 반응시켜 제조할 수 있다.

또한, 이들 동일한 모노할로 출발물질(X는 할로겐이고, Y 및 Z는 둘다 수소이다)을 본 분야의 전문가에게 잘 알려진 통상적인 방법(즉, 니트로화 반응 및 연이은 환원 반응 등)에 따라 Y가 니트로 및 아미노인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 환원 단계는 촉매적 수소화 반응 예를들어, 백금, 팔라듐 또는 니켈촉매와 수소 가스를 사용하거나 ; 나트륨 아말감등을 사용하여 수행함이 바람직하다.

본 발명의 전공정에서 일반식(I)의 목적하는 최종 생성물을 제조하는데 필요한 케톤 출발물질 즉, 일반식(Ⅱ)의 카보닐 환 화합물은 대부분 공지의 화합물로 이사틴(2.3-인돌린디온), 5-플루오로이사틴, 5-클로로이사틴 및 5,7-디클로로이사틴등과 같이 시판되거나 본 분야의 전문가에 의해 통상적인 화학 시약을 출발물질로 하여 유기 합성의 통상적 방법을 사용하여 쉽게 합성할 수 있다. 예를들어, 1-아르알킬-5-할로이사틴은 5-플루오로 또는 5-클로로이사틴을 염기(예 : 수소화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하여 적절하게 선택된 아르알킬 할라이드(예 : 3-클로로메틸피리딘)로 알킬화시켜 쉽게 수득하며, 또한 상응하는 1-아릴-5-할로이사틴은 적절한 디아릴아민 화합물을 염화옥살릴으로 처리한 후 통상적인 방법으로 염화알루미늄을 사용하여 폐환시킴으로서 가장 바람직하게 합성한다. 각 경우에, 최종적 출발물질은 둘다 용이하게 이용할 수 있는 화합물로부터 쉽게 유도된다.

본 발명의 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘 디온화합물은 모두 하나의 비대칭중심을 가지므로, 이들은 단리된 d-및 ℓ-광학활성 형태 및 라세믹 또는 dl-혼합물로 존재한다. 예를들어, 광학 활성 이성체는 본 분야의 전문가에게 잘 알려진 표준 방법 즉, 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터 유도된 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 염을 분별 결정시킴으로써 간단히 라세믹 혼합물을 단리하여 수득할 수 있다.

또한, 광학 활성 이성체는 일련의 반응에서 출발물질로 적절한 에난티오머를 사용하여 제조할 수 있다.

스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 염기의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 상기 억급한 유기 염기를 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비-독성 산 부가염(예 : 염산, 브롬화 수소산, 요도화수소산, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 뜨는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 속시네이트, 글루코네이트, 사카레이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설포네이트 및 P-톨루엔 설포네이트 염)을 형성하는 여러가지 무기산 및 유기산으로 간단히 처리하여 제조한다. 예를들어, 염-형성 단계는 거의 등몰량의 적절한 산을 수성 용매중에서 또는 메틸올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기용매중에서 사용하여 수행할 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시기면 고체염을 쉽게 수득한다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염기염을 제조하는 시약으로 사용되는 화학염기는 본 명세서에 기술된 산성 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 화합물과 비-독성 염기염을 형성하는 염기이다. 이러한 특정 비-독성 염기염 은 약물학적으로 허용되는 양이온(예 : 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등)에서 유도 된것이다.

이들 염은 전술한 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 산성 화합물을 목적하는 약물학적으로 허용되는 양이온의 수용액으로 간단히 처리하고 이어서 생성된 용액을 증발건고(바람직하게는 감압하에서 수행)하여 쉽게 제조할 수 있다. 또한, 이들은 산성 화합물의 저급알칸올 용액과 목적하는 알카리금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 상기와 동일한 방법으로 증발건고하여 제조할 수 있다.

각 경우에 있어서, 반응을 종결하고 목적하는 최종 생성물을 최대 수율로 수득하기 위해서는 화학양론 적양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 화합물은 당뇨병 동물에서 수정체 소르비톨치를 통계적으로 유의성있게 저하시키는 능력이 있기 때문에 알도즈 환원효소 억제제로서 만성 당뇨 합병증을 치료하는데 사용하기에 적합하다. 예를들어, 1-(3-피리딜메틸)-5',7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온은 본 발명의 대표적이고 바람직한 물질로, 당뇨성 래트에 0.5mg/kg 내지 20mg/kg의 용량으로 경구투여시 매우 유의성 있게 소르비톨치를 억제함이 확인되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구투여가 가능하다. 일반적으로, 이들 화합물은 비록 치료하는 환자의 체중과 상태 및 투여경로에 따라 투여양이 다르지만 통상적으로 하루에 체중 kg당 약 0.10 내지 10mg을 투여한다.

당뇨병 환자의 치료에 사용되는 본 발명의 스피로-옥스인들 이미다졸리딘디온 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 전술된 투여경로중의 하나로 1회 또는 수회 복용량으로 투여될 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 복용형 즉, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 결합되어 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로키제, 경질캔디제, 산제, 분무제, 수성현탁제, 주사제, 엘릭서제, 시럽제 등으로 투여할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 단위 복용형이 제공하는 총 조성물의 약 0.5 내지 90중량 %농도로 복용형중에 존재한다.

경구 투여용으로, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 여러가지 부형제를 함유하는 정제는 여러가지 붕해제( 예 : 전분 및 바람직하게는 감자 또는 토피오카 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트) 및 결합제( 예 : 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 아라비아고무)와 함께 사용할 수 있다. 또한, 활탁제( 예 : 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크)는 주로 타정시 매우 유용하다. 유사한 형태의 고상조성물이 또한 열질 및 경질 젤라틴 캅셀의 중진제로 사용된다; 이와 관련된 바람직한 물질로는 고분자량의 폴리에틸렌글리콜이 있다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서제는 경구투여에 바람직하고, 여기서 필수적인 활성 성분은 여러가지 감미제 또는 방향제, 착색제 또는 염료, 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁화제, 및 희석제(예 : 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 이들의 여러가지 유사한 조합물)와 결합할 수 있다.

비경구 투여용으로, 호마유 또는 낙화생유; 또는 수성 프로필렌글리콜, 또는 N, N-디메틸포름아미드중의 이들 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 액제를 전술한 상응하는 수용성, 비독성 무기산 및 유기산 부가염 또는 알카리 또는 알칼리토금속염의 멸균 수용액외에도 사용한다. 이러한 수용액은 경우에 따라 적절하게 완충시켜야 하고 먼저 액체 희석제를 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장화시켜야 한다.

이들 특정 수용액은 정맥, 근육, 피하 및 복강내 주사용으로 적합하다. 이와 관련되어, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 본 분야의 전문가에게 잘 알려표준 방법으로 쉽게 수득할 수 있다. 또한, 전술한 스피로-옥스인돌 옥사졸리딘디온 화합물은 적절한 안과 액제로 국소적으로 눈에 점적하여 투여할 수도 있다.

만성 당뇨성 합병증의 치료에 사용되는 본 발명 화합물의 활성은 다음 생물학적 또는 약리학적 표준 시험을 하나 이상 성공적으로 수행할 수 있는 능력에 의해 결정된다; (1) 분리된 알도즈 환원효소 활성을 억제하는 능력 측정(2) 급성 스트렙토조토신화된(즉, 당뇨성)쥐의 좌골신경에서 소르비톨축적을 저하시키거나 억제하는 능력 측정(3) 만성 스트렙토조토신-유도된 당뇨성 쥐의 좌골신경 및 수정체에서 미리 상승된 소르비톨치를 복귀시키는 능력측정 (4) 급성 갈락토즈혈증 쥐의 수정체에서 갈락티톨 형성을 예방 하거나 억제하는 능력 측정 및(5) 만성 갈락토즈혈증 쥐에서 백내장 형성을 지연시키고 수정체 혼탁의 중증도를 저하시키는 능력 측정.

[제조실시예 A]

무수 에탄올 43mℓ에 용해된 에틸 우레이도-말로네이트 3.0g (0.014몰)으로 구성된 용액을 질소중 환류하에서 가열하고, 여기에 나트륨 에탄올레이트(에탄올중 나트륨) 0.017몰 용액을 2.5시간에 걸쳐 천천히 가한다. 모두 가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온(∼20℃)으로 냉각시키고, 목적하는 생성물을 흡인 여과로 모으고, 이어서 무수 에탄올 20mℓ로 2번 및 무수 에테르 20mℓ로 1번 세척한다. 이렇게 하여 최종적으로 순수한 소디오-에틸 히단토인-5-카복실레이트를 수득한다.

반응을 무수 에탄올 60mℓ 용해된 출발물질(에틸 우레이도 말로네이트) 10g 및 나트륨 1.06g을 사용하여 반복할 경우 순수한 최종생성물의 수율은 7.53g(85%)이다.

[제조실시예 B]

3-니트로-4-하이드록시피리딘 20g(014몰), 포스포러스 펜타클로라이드 33.3g 및 포스포러스 옥시클로라이드 2mℓ로 구성된 혼합물을 3시간동안 130℃ 오일욕중에서 가열한다. 가열 후, 과다한 포스포러스 옥시클로라이드를 분별 증류하여 처리된 반응 혼합물로부터 제거하고 이어서 잔사를 염화메틸렌에 용해시킨다. 이어서 후자용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과 한다. 생성된 여액으로부터 용매를 증발시켜 목적하는 생성물, 즉, 3-니트로-4-클로로피리딘을 생성한다.

공정을 출발물질(3-니트로-4-하이드록시피리딘) 2.8g(0.02몰)을 사용하여 반복할 경우, 순수한 최종 생성물의 수율은 2.35g(74%)이다.

[제조실시예 C]

에탄올 100mℓ에 용해된 P-플루오로아닐린 20.2g(0.182몰) 및 P-플루오로벤즈알데하이드 22.1g(0.182몰)으로 구성된 용액을 5분동안 환류시킨다. 환류시킨 후 처린된 반응 혼합물을 실온(∼20℃)으로 냉각시키고 이어서 목적하는 생성물을 흡인여과하여 모은다. 생성된 여액을 진공중에서 농축하여 2차 생성물을 수득한다. 순수한 3-[(P-플루오로페닐)메틸리덴)피리딘의 총수율은 33g(84%)이다.

메탄올 50mℓ중의 상기 중간물질 11.0g에 나트륨 보로하이드라이드 1.92g을 실온에서 가한다. 모두 가한 후, 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하여, 디에틸 에테르로 추출하고, 계속해서 에테르 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 조 잔류 생성물을 수득하고 이를 n-헥산으로 부터 결정화시켜서 순수한 3-[(P-플루오로페닐)아미노메틸]피리딘을 생성한다. 순수한 생성물의 수율은 8.6g(77%)이다.

[실시예 1]

디옥산 10mℓ 및 물 2mℓ에 용해된 스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린] -2,2', 5-트리온[H. Otamasu et., Chem. Pharm. Bull.

(Toyo), Vol 23,No 7, P 1431(1975)] 500mg(0.230몰)로 구성된 용액을 실온(∼20℃)에서 염소가스로 완전히 포화될 때까지(약 2분) 혼합물에 염소가스를 버블링(bubbling)하여 처리한다. 박층 크로마토 그라피(용출제로 아세톤/헥산을 사용하다)를 실시하여 염소화 반응이 일어나지 않았음을 확인한다. 확인이 끝난 후, 반응 혼합물을 아황산나트륨 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 최종적으로 순수한 5'-클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2.2', 5-트리온을 생성한다. 순수한 생성물의 수율은 150mg(26%)이다.

5'-클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온 300mg, 빙초산 48mℓ 및 발연질산 16mℓ로 구성된 충분히 교반된 혼합물을 90℃에서 30분간 가열한다. 가열이 끝난 후, 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고 중탄산나트륨 용액으로 부분적으로 중화시킨 후 흡인 여과하여 생성물을 모은다.

이와 같이 하여 순수한 5'-클로로-7'-니트로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5 -트리온(융점 : >270℃)2.05mg(58%)을 최종적으로 수득한다.

농염산 0.5mℓ를 함유하는 에탄올 5mℓ에 용해된 5'-클로로-7'-니트로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온 80mg으로 구성된 용액을 l0% 탄소상 팔라듐 촉매 l0mg으로 처리하여 1시간 동안 실온, 수소대기하에서 교반한다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 필터-셀로 여과하여 촉매를 제거한 후, 에탄올로 세척하고, 이어서 세척액 및 여액을 합하여 진공중에서 농축시켜 조 잔류 생성물을 수득한다.

클로로포름으로 조 잔류 생성물을 재결정화시켜 순수한 5'-클로로-7'-아미노-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인들리딘]-2,2', 5-트리온을 염산염으로서 수득한다. 순수한 물질의 수율은 56mg(68%)이다. 순수한 생성물은 고 분해능 질량 스펙트로스코피(m/e, 266.0125; 이른 266.0177) 및 핵자기 공명테이타로 특징화된다.

[실시예 2]

디메틸포름아마이드 50mℓ로 덮혀진 광유중의 수소화나트륨 50% 분산액 1.0g으로 구성된 혼합물에 2.16g의 5.7-터클로로인돌린-2,3-디온(5,7-디클로로이사틴)을 서서히 조금씩 가하여 처리한다. 이어서, 3-피리딜메틸클로라이드 1.64g을 가하고 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열한다. 가열이 끝난 후, 처리된 반응 혼합물을 물로 희석하고 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 유기층을 중탄산 나트륨 수용액으로 염기성화 한다. 이어서, 후자의 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성된 유기층을 모으고, 이어서 진공중에서 농축하여 조잔류 생성물을 수득한다. 후자 물질을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 재결정화 하여 순수한 1-(3-피리딜메틸)-5,7-디클로로-인돌린-2,3-디온 1.7g(55%)을 생성한다.

50% 수성 메탄올 40mℓ중의 1-(3-피리딜메틸)-5,7-디클로로인돌린-2.3-디온 1.53g, 시안화칼륨 390mg 및 분말 탄산 암모늄 1.86g으로 구성된 혼합물을 80℃, 오일욕중에서 30분간 가열한다. 가열 후 처리된 반응 혼합물을 빙욕중에서 냉각시켜 농염산으로 처리(즉, 산성화)하고 물을 더 가하여 희석한다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후 수득한 여러가지 유기 추출물을 모으고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 투명한 용액을 수득한다.

여과하여 건조제를 제거하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 잔류물질을 수득하고 이를 용출제로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 30g 상에서 크로마토그라피한다.

이어서, 적절한 분획을 모으로 계속해서 진공하에서 농축시켜 순수한 고체 잔류물질을 수득한다. 후자 물질을 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 순수한 1'-(3-피리딜메틸)-5',7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,4'-인돌린]-2,2', 5-트리온(융점 274℃ : 분해)750mg을 수득한다. 순수한 생성물은 질량 스펙트로스코피 및 핵자기공명 데이타로 특징화된다.

[실시예 3]

0℃ 에서 염화메틸렌 40mℓ중의 염화옥살릴 1.1mℓ로 구성된 교반용액에 염화메틸렌 30mℓ에 용해된 3-[(P-플루오로페닐)-아미노메틸]피리딘(제조실시예 C의 생성물)으로 구성된 투명한 용액을 적가한다. 실온(∼20℃)에서 5분간 교반한 후 무수 염화알루미늄 2.7g을 강하게 진탕하면서 한번에 혼합물에 가한다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15분 동안 환류시킨다. 환류시킨 후, 처리된 혼합물을 빙수에 부어서 염화알루미늄을 분해시키고, 중탄산나트륨으로 중화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 진공중에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로부터 결정화하여 순수한 1-(3-피리딜메틸)-5-플루오로인돌린 -2,3-디온 1.25g(50%)을 수득한다.

50% 수성 메탄올중(40mℓ)의 1-(3-피리딜메틸)-5-클루오로인돌린-2,3-디온 1.024g, 시안화칼륨 390mg 및 분말탄산암모늄 1.36g으로 구성된 혼합물을 80℃ 오일욕 중에서 20분간 가열한다. 가열한 후, 처리된 반응혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 빙초산으로 산성화시킨 후 추가의 물로 희석한다. 생성된 수용액을 에틸아세테이트로 추출한 후, 수득한 여러 유기 추출물을 모은 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 투명한 용액을 수득한다. 여과하여 건조제를 제거하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 잔류물질을 수득하고 에틸아세테이트로부터 결정화하여 순수한 1'-(3-피리딜메틸)-5'-플루오로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2.2', 5-트리온 700mg(43%)을 수득한다. 이어서, 활성탄소의 존재중에서 메탄올로부터 재결정화하여 분석상 순수한 물질(융점 202℃ : 분해 )을 수득한다. 순수한 생성물은 질량 스펙트로스코피 및 핵자기 공명데이타로 특징화된다.

[실시예 4]

디메틸포름아마이드 10mℓ에 용해된 2,4-디니트로클로로벤젠 2.0256g(0.01몰) 및 소디오-에틸히단토인-5-카복실레이트(제조실시예 A의 생성물)2.384g(0.014물)로 구성된 용액을 실온(∼20℃)에서 약 0.5 내지 1.0시간 동안 방치한다. 방치후, 처리된 반응 혼합물을 물 50mℓ로 희석하고, 에틸아세테이트 25mℓ로 2번 추출한다. 이어서, 분리된 유기추출물을 모은후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 여과하여 건조제를 제거하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 최종적으로 목적하는 생성물로서 순수한 에틸 5-(2,4-디니트로페닐)히단토인-5-카복실레이를 수득한다.

50% 수성에탄올 50mℓ에 용해된 상기 중간물질0.3142g(0.001몰)로 구성된 용액을 급속 환류시키고, 철분말 0.3351g(0.006몰) 및 농염산 1방울을 교반된 혼합물에 가한다. 생성된 반응혼합물을 약 0.5 내지 1.0시간 동안 기계적으로 교반한다. 교반이 끝난 후, 처리된 반응 혼합물을 포화중탄산 나트륨 수용액으로 중성화하고 이어서, 용매를 중성화된 용액으로부터 증발시킨다. 이와같이 하여, 최종적으로 순수한 6'-아미노-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온(융점 >275℃)을 수득한다.

출발물질로 순수한 에틸 5-(2,4-디니트로페닐)히단토인-5-카복실레이트 2.63g을사용하고 3시간 동안 기계적 교반을 하면서 반응을 반복할 경우, 목적하는 최종 생성물의 수율은 1.5g(77%)이다. 순수한 생성물은 질량 스펙트로스코피 및 핵자기 공명테이타로 특징화 된다.

[실시예 5]

디메틸포름아마이드 10mℓ에 용해된 3-니트로-4-클로로피리딘(제조실시예 B의 생성물)639.2mg (0.00403몰) 및 소디오-에틸히단토인-5-카복실레이트(제조실시예 A의 생성물) 1.0288g(0.0053몰)로 구성된 용액을 실온(∼20℃)에서 기계적 교반시키면서 약16시간 동안 밤새 방치한다. 방치가 끝난 후, 용매를 혼합물로부터 증발시키고, 조 산류물질을 고진공하에서 건조하고 최종적으로 염화메틸렌으로부터 결정화하여 순수한 에틸 5-(3-니트로-4-피리딘)-히단토인-5-가복실레이트(융점 203.5 내지 204.5℃ )525mg을 수득한다.

출발물질로 3-니트로-4-클로로피리딘 2.35g 및 알킬화제로 소디오-에틸히단토인-5-카복실레이트 3.74g을 사용하여 반응을 반복할 경우, 수득된 순수한 생성물의 수율은 3.83g(88.3%)이다.

에틸 5-(3-니트로-4-피리딜)히단토일-5-카복실레이트158.5mg(0.00054몰), 철분말 335.1mg 및 빙초산 5mℓ로 구성된 혼합물을 100℃ 로 가열한 후 약 65℃로 냉각시킨다. 반응을 약 10내지 15분 후에 종결한다. 반응 종결후, 처리된 반응 혼합물을 필터-셀로여과하여 바람직하지 못한 고체를 제거하고 이어서 생성된 여액을 감압하에서 증발시켜 최종적으로 순수한 스피로-[이미다졸리딘-4,3'-(6-아자인돌린)]-2.2', 5-트리온을 목적하는 최종생성물로 수득한다.

수수한 물질의 수율은 80mg(68%)이고, 융점은 265℃(분해)이다. 순수한 생성물은 질량 스펙트로스코피 및 핵자기 공명데이타로 특징화된다.

[실시예 6]

실시예 1 내지 5의 스피로-옥스인돌 이미다 졸리딘디온 최종 생성물을 각각 10^-6M 농도로 하여 에스. 헤이만 등의 방법[Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p877(1965)에 기술되어 있다] 및 케이, 세스탄즈 등의 변형법(미합중국 특허 제3,821,383호에 기술되어 있다)으로 알도즈환원 효소활성을 저하시키거나 억제하는 능력을 시험한다. 각 경우에 사용되는 기질은 송아지 수정체에서 수득한 부분적으로 정제된 알도즈 환원 효소이다. 각 화합물에 대한 결과를 선택된 특정한 농도(10^-6M)에서의 효소 활성 억제퍼센트(%)로 하기에 나타낸다.

Claims

하기 일반식(Ⅲ)의 적절하게 치환된 카보닐 환화합물을 알카리금속 시아나이드 및 탄산암모늄과 축합시켜, 하기 일반식(I)의 상응하는 스피로-옥스인돌 이미다졸리딘디온 최종생성물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

X는 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; Y는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 아미노이며 ; Z는 수소 또는 아미노이며 단, X 및 Y중 적어도 하나가 불소, 염소, 브롬, 니트로 또는 아미노인 경우 Z는 수소이고 ; R은 수소 또는 피리딜메틸이며 단, X,Y 및 Z중 어느 하나가 아미노인 경우에는 R은 수소이다.
제1항에 있어서, 카보닐환 화합물 출발물질에 대해 알카리금속 시아나이드 반응물을 적어도 약간 몰과량으로 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 반응-불활성인 극성 유기용매중의 약 50 내지 150℃ 온도에서 반응을 수행하는 방법.
제3항에 있어서, 용매가 수혼화성 저급 알칸올인 방법.
제1항에 있어서, 제조된 스피로-히단토인 유도체가 1'-(3-피리딜메틸)-5'-플루오로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온인 방법.
제1항에 있어서, 제조된 스피로-히단인인 유도체가 1'-(3-피리딜메틸)-5',7'-디클로로-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린)-2,2', 5-트리온인 방법.
소디오-에틸 히단토인-5-카복실레이트를 2,4-디니트로벤젠으로 알킬화시키고 이어서 환원적으로 폐환시켜 하기 일반식(I)의 스피로-히단토인 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제고하는 방법.

상기식에서,

X 및 Y는 각각 수소이고, Z는 아미노이다.

R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
X,Y 및 Z가 각각 수소인 하기 일반식(I)의 화합물을 할로겐화시켜 X가 할로겐인 상응하는 5'-할로겐유도체를 생성시키고 이어서 7'-위치를 니트로화시킨 후 환원시켜 X가 할로겐이고 Y가 아미노이며 Z가 수소인 일반식(I )의 스피로-히단토인 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제11항에 있어서, 환원적 폐환단계를 약 20 내지 약 100℃ 온도에서, 산의 존재하에 철 분말을 사용하여 수행하는 방법.
제12항에 있어서, 환원단계를 백금, 팔라듐 또는 니켈촉매를 사용하는 촉매적 수소화 반응에 의해 수행하는 방법.
제12항에 있어서, 제조된 스피로-히단토인 유도체가 5'-클로로-7'-아미노-스피로-[이미다졸리딘-4,3'-인돌린]-2,2', 5-트리온인 방법.