Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolidynodionu do stosowania w dziedzinie chemii medycznej i w chemoterapii. Bardziej szczególowo wynalazek dotyczy szeregu nowych spiro-oksindolo imidazolidynodionów do leczeniapewnych chronicznych powiklan powstalych na tle cukrzycowym (np. katarakt cukrzycowych, retinopatii i neuropatii).Dawne badania prowadzone w celu otrzymania nowych, lepszych doustnych srodków prze¬ ciwcukrzycowych w wiekszosci obejmowaly próby obnizenia poziomów cukru we krwi. Jednakze niewiele wiadomo na temat dzialania zwiazków organicznych w zapobieganiu lub wstrzymywaniu pewnych chronicznych powiklan cukrzycowych, takich jak katarakty cukrzycowe, neuropatia retinopatia itd. Tym niemniej K. Sestanj i in. w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3821 383 ujawnili, ze pewne inhibitory reduktazy aldozowej, jak kwas 1,3-diketo-lH-benzo [d,e] izochinolino-2 /3H/-octowy i niektórejego bliskie pochodne nadaja sie do tych celów, mimo, ze nie sa znane z dzialania hipoglikemicznego. Zwiazki te dzialaja przez hamowanie aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej, który glównie odpowiedzialny jest za katalizowanie redukcji aldoz (jak glukoza i galaktoza) do odpowiadajacych polioli (takich jak sorbit lub galaktyt) w organizmie ludzkim. W ten sposób zapobiega sie lub redukuje niepozadane gromadzenie sie galaktytu w soczewkach pacjentów galaktozemicznych oraz sorbitu w soczewkach, siatkówce, lub obwodo¬ wym ukladzie nerwowym i w nerkach. W rezultacie zwiazki lecza pewne chroniczne powiklania cukrzycowe lacznie z chorobami oczu, poniewaz wiadomo juz, ze obecnosc polioli w soczewkach oczu prowadzi do tworzenia sie katarakty i równoczesnej utraty klarownosci soczewek.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe spiro-oksindolo imidazolidynodiony, które obejmuja grupe zlozona z pochodnych spiro-hydantoiny o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli, w których kazdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa lub aminowa, Z oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, z tym, ze Z zawsze oznacza atom wodoru, gdy co najmniej jeden z X lub Y nie oznacza atomu wodoru, R oznacza atom wodoru, grupe pirydylowa lub pirydyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej, i ewentualnie podstawiona w pierscieniu podstawnikiem takim jak grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla, z tym, ze R jest zawsze inne niz atom wodoru, gdy kazdy z X, Y i Z sa inne niz grupa2 143 290 aminowa. Zwiazki te sa inhibitorami reduktazy aldozowej a zatem posiadaja zdolnosc redukowa¬ nia lub hamowania akumulacji sorbitu w soczewkach i w obwodowym ukladzie nerwowym diabetyków.Jedna z grup zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom fluoru, obaY i Z oznaczaja atomy wodoru a R oznacza grupe pirydyloalki- Iowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej. Inna grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa te zwiazki o wzorze 1, w którym oba X i Y oznaczaja atomy chloru, Z oznacza atom wodoru a R oznacza grupe pirydyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzanie nowych zwiazków o wzorze strukturalnym 1, w którym R, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze odpowiednio podstawiony karbonylowy zwiazek pierscieniowy o wzorze 2, w którym R, X,Y i Z maja wyzej podane znaczenie kondensuje sie z cyjankiem metalu alkalicznego, np. cyjankiem sodu lub cyjankiem potasu i weglanu amonu do utworzenia pozadanego spiro-oksindolo imidazolidynodionu o wyzej poda¬ nym wzorze strukturalnym. Reakcje te normalnie prowadzi sie w obecnosci polarnego rozpu¬ szczalnika organicznego, obojetnego wobec srodowiska reakcji, w którym reagenty mieszaja sie wzajemnie. Korzystnymi rozpuszczalnikami organicznymi dla tego celu sa cykliczne etery takiejak dioksan i tetrahydrofuran, nizsze glikole alkilenowe takie jak glikol etylenowy i glikol trimetyle- nowy, nizsze alkanole mieszajace sie z woda takie jak metanol, etanol i izopropanol,jak równiez N,N-di (nizsze alkilo/nizsze alkanoamidy) takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dietylofor- mamid oraz N,N-dimetyloacetamid itd. Na ogól, reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 50 do okolo 150°C przez okres czasu od okolo 2 godzin do okolo 4 dni. Chociaz stosowane ilosci reagentów moga zmieniac sie w pewnym zakresie, dla uzyskania maksymalnej wydajnosci korzyst¬ nie jest stosowac co najmniej niewielki nadmiar molowy cyjanku metalu alkalicznego w stosunku do zwiazku o wzorze Z. W ten sposób na przyklad l-/3-pirydylometylo/ -5-fluoroindolino -2,3- dion przeksztalca sie do IV 3-pirydylometylo/ -5'-fluorospiro- /imidazolidyno-4,3 -indolino/ —2,2',5-trionu al/ pirydylometylo/ 5-7-dichloroindolino -2,3-dion przeksztalca sie do T-/3- pirydyiometylo/ -5',7'-dichloro -spiro- /imidazolidyno-4,3' -indolino/ 2,2',5-trionu.Ketonowezwiazki wyjsciowe, np. karbonylowe zwiazki pierscieniowe o wzorze strukturalnym 2, wymagane do sporzadzenia pozadanych produktów koncowych o wzorze strukturalnym 1 w calym procesie wedlug wynalazku sa, w wiekszosci, zwiazkami znanymi i sa latwo dostepne w handlu jak izatyna, (2,3-indolinodion), 5-fluoroizatyna, 5-chloroizatyna oraz 5,7-dichloroizatyna itd, lub tez mozna je z latwoscia wytworzyc wychodzac ze zwyklych reagentów chemicznych i stosujac znane sposoby syntezy organicznej. Na przyklad, 1-pirydyloalkilo -S-chlorowco-izatyne z latwoscia otrzymuje sie przez alkilowanie 5-fluoro lub S-chloroizatyny odpowiednio dobranym halogenkiem pirydyloalkilu (np. 3-chlorometylopirydyna) w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodu lub weglan potasu, podczas gdy odpowiadajace 1-pirydylo -5-chlorowcoizatyny najlepiej sporzadza sie przez traktowanie odpowiedniej diaryloaminy za pomoca chlorku oksalilu i nastep¬ nie zamkniecie pierscienia za pomoca chlorku glinu zwyklym sposobem. W innym przypadku oba produkty wyjsciowe z latwoscia otrzymuje sie z latwo dostepnych zwiazków.Poniewaz wszystkie spiro-oksindolo imidazolinodiony wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja jedno centrum asymetrii, moga one istniec w oddzielnych postaciach optycznie czynnych d i 1, jak równiez w postaci mieszanin recamicznych lub dl. Obecny wynalazek obejmuje wszystkie te postacie. Na przyklad izomer optycznie czynny mozna otrzymacprzezproste rozdzie¬ lenie mieszaniny recamicznej dobrze znanymi metodami standardowymi, np. przez krystalizacje frakcjonowana soli spiro-oksindolo-imidazolidynodionu pochodzacej od optycznie czynnego kwasu lub zasady. Alternatywnie, izomery optycznie czynne mozna sporzadzic stosujac w powyz¬ szym szeregu reakcji jako materialy wyjsciowe odpowiednie enancjomery.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasadowych zwiazków spiro-oksindolo —imi- dazolidynodionowych o wzorze 1 sporzadza sie przez zadanie powyzszych zasad organicznych róznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, które tworza z nietoksycznymi kwasami addycyjne sole zawierajace aniony farmakologicznie dopuszczalne takie jak chlorowodorki, bromowodorki,jodowodorki, siarczany lub siarczyny, fosforany lub kwasne fosforany, octany, mle-143 290 3 czany, jablczany, fumarany, cytryniany lub kwasne cytryniany, winiany lub dwuwiniany, burszty- niany, glukoniany, cukrzany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany, i tolueno- sulfoniany. Etap tworzenia soli mozna latwo przeprowadzic stosujac w zasadzie równomolowa ilosc odpowiedniego kwasu w srodowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpu¬ szczalniku organicznym takim jak metanol lub etanol. Sól w stanie stalym otrzymuje sie z latwoscia po starannym odparowaniu rozpuszczalnika.Zasady chemiczne stosowanejako reagenty do sporzadzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych zwiazków o wzorze 1 sa zasadami, które tworza nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tutaj kwasowymi zwiazkami spiro -oksindolo -imidazolidynodionowymi. Poszczególne nietoksyczne sole zasadowe obejmuja sole pochodzace od takich farmaceutycznie dopuszczalnych kationów jak sód, potas, wapn i magnez itd. Sole te z latwoscia sporzadza sie przez zwykle zadanie wyzej wymienionych kwasowych spiro- oksindoloimidazolidynodionów wodnym roztworem pozadanego dopuszczalnego farmakologicznie kationu i nastepne odparowanie do sucha otrzy¬ manego roztworu, korzystnie pod obnizonym cisnieniem. Alternatywnie mozna sporzadzac je przez mieszanie nizszych alkanolowych roztworów kwasowych zwiazków razem z pozadanymi alkoholanami metali alkalicznych i nastepnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, tak samo jak podano powyzej. W innym przypadku korzystnie stosuje sie stechiometryczne ilosci reagentów dla zapewnienia odpowiedniego stopnia przereagowania i maksymalnej wydajnosci produkcyjnej pozadanego produktu koncowego.Jak podano powyzej, zwiazki spiro-oksindolo-imidazolidynodionowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowane sa jako inhibitory reduktazy aldozowej do leczenia chronicznych powiklan cukrzycowych, z uwagi na ich zdolnosc obnizania poziomu sorbitu w soczewkach osób chorych na cukrzyce do poziomu statystycznie znaczacego. Stwierdzono na przyklad, ze T-/3- pirydylometylo/-5', 7'-dichlorospiro-/imidazolidyno-4,3' -indolino/2,2', 5-trion, typowy korzyst¬ ny zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku, hamuje tworzenie sie bardzo wysokich poziomów sorbitu u diabetycznych szczurów, po podaniu doustnym w dawkach w zakresie 0,5 mg/kg do 20 mg/kg. Ponadto, opisane tu zwiazki mozna podawac badz droga doustna, badz pozajelitowa. Na ogól zwiazki te podaje sie w dawkach od okolo 0,10 mg do oklo 10 mg/kg wagi ciala/dzien, chociaz mozna dokonac koniecznych zmian w zaleznosci od wagi i stanu leczonego oraz od obranej drogi podawania. Zwiazki te moga byc stosowane same, badz w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami dowolna droga podawania, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych. Zwiazki te moga byc podawane w wielu róznych postaciach leku, np. w postaci tabletek, kapsulek, pastylek, proszków w oplatkach, twardych cukierków, proszków, sprayów, zawiesin wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów i podobnych. Nosniki obejmuja stale rozcienczalniki lub wypelniacze, sterylne wodne osrodki i rózne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Stezenie zwiazku w dawce wynosi od okolo 0,5% do okolo 90% wagowych calego skladu pozadanej dawki.Ponadto mozliwejest równiez miejscowe podawanie powyzszych spiro-oksindolo oksazolidy- nodionów za pomoca odpowiedniego roztworu oftalmicznego wkraplanego do oczu.Aktywnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazkujako srodków do leczenia chronicznych powiklan cukrzycowych okresla sie na podstawie nastepujacych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych, mianowicie: (1) pomiaru zdolnosci hamowania enzymatycznej aktywnosci wyizolowanej reduktazy aldozowej, (2) pomiaru zdolnosci redukowa¬ nia lub hamowania akumulacji sorbitu w nerwie kulszowym ostro streptozotocinowanych (tzn. diabetycznych) szczurów (3) pomiaru zdolnosci odwracaniajuz podniesionego poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach szczurów z chronicznie wzbudzona diabetyczna streptozotocina, (4) pomiaru zdolnosci zapobiegania lub inhibitowania tworzenia sia galaktytu w soczewkach u szczurów z ostra glaktozemia i (5) pomiaru zdolnosci opózniania tworzenia sie katarakty i zredu¬ kowania nieprzezroczystosci soczewek u szczurów chronicznie galaktozemicznych.Podane ponizej spiro -oksindolo -imidazolidynodiony bedace produktami koncowymi z przykladów I-IV, badano na ich zdolnosc redukowania lub inhibitowania aktywnosci enzymu reduktazy aldozowej metoda S. Haymana i in. jak opisano w Journal of Biological Chemistry, tom 240, str. 877 (1965), zmodyfikowana przez K. Sestanja i in. w opisie patentowym Stanów Zjedn.Am. nr 3 821 383 w stezeniu na poziomie 10 "6 mola. W kazdym przypadku, stosowanym substra-4 143 290 tern byl czesciowo oczyszczony enzym reduktazy aldozy otrzymany z soczewek cielecych. Wyniki otrzymane dla kazdego zwiazku wyrazono ponizej jako % zahamowania aktywnosci enzymu w odniesieniu do wybranego poziomu stezenia (10 " M).Zwiazek % inhibicji przy 10 "6 M Zwiazek z przykladuI 81 Zwiazek z przykladuII 71 Zwiazek z przykladuIII 72 Zwiazek z przykladuIV 27 Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine zlozona z 0,1 g 50% dyspersji wodorku sodu w oleju mineralnym pokrytym 50ml dimetyloformamidu zadano 2,16g 5,7-dichloroindolino 2,3-dionu (5,7-dichloro- izatyny), przy czym te ostatnia dodawano powoli malymi porcjami. Nastepnie dodano 1,64 g chlorku 3-pirydylometylu a otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 90°C przez okres 1 godziny.Po zakonczeniu tego etapu, wyczerpana mieszanine reakcyjna rozcienczono woda, zakwaszono a nastepnie wyekstrahowano octanem etylu, po czym zalkalizowano warstwe organiczna wodnym roztworem wodoroweglanu sodu. Powyzszy roztwór wodny ekstrahowano nastepnie octanem etylu, a otrzymana warstwe organiczna zatezono in vacuo otrzymujac jako pozostalosc surowy produkt. Po rekrystalizacji tego ostatniego z mieszaniny eteru etylowego i octanu etylu otrzymano 1,7 g (55%) czystego l-/3-pirydylometylo/ -5,7-diochloroindolino- 2,3-dionu.Mieszanine zlozona z 1,53 g 1-/3- pirydylometylo/ -5,7-dichloindolino-2,3-dionu, 390 mg cyjanku potasu i 1,86 g sproszkowanego weglanu amonu w 40 ml 50% wodnego metanolu ogrze¬ wano na lazni olejowej w temperaturze 80°C przez okres pól godziny. Pod koniec tego okresu czasu, wyczerpana mieszanine reakcyjna ochlodzono na lazni lodowej, reakcje przerwano (np. przez zakwaszenie) za pomoca stezonego kwasu solnego i rozcienczono dodatkowa iloscia wody.Po wyekstrahowaniu otrzymanego roztworu wodnego za pomoca octanu etylu otrzymano kilka ekstraktów organicznych, które polaczono i nastepnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu uzyskujac klarowny roztwór. Po odsaczeniu srodka suszacego i odparowaniu rozpu¬ szczalnika pod obnizonym cisnieniem, otrzymano pozostalosc, która nastepnie chromatografo- wano na 30 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent octan etylu. Odpowiednie frakcje pola¬ czono i nastepnie zatezono in vacuo otrzymujac czysta stala pozostalosc. Po rekrystalizacji tego ostatniego z etanolu/heksanu otrzymano 750 mg czystego 1'- /3-pirydylometylo/ -5', 7'-dichloro- spiro- /imidazolidyno-4,3'-indolino /-2,2',5'-trionu o temperaturze topnienia 274°C (rozklad).Czysty produkt oznaczano nastepnie za pomoca spektroskopii masowej i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego.P r zy kl a d II. Do mieszanego roztworu zlozonego z 1,1 ml chlorku oksalilu w 40 ml chlorku metylenu wtemperaturze 0°C, wkroplono klarowny roztwór zlozony z 3-[/p-fluoroefenylo/amino- metylo] pirydyny rozpuszczonej w 30 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej (okolo 20°C) przez 5 minut dodano 2,7 g bezwodnego chlorku glinu w jednej porcji przy energicznym mieszaniu calosci. Otrzymana mieszanine reakcyjna utrzymywano nastepnie we wrzeniu przez okres 15 minut. Pod koniectego okresu mieszanine poreakcyjna przelano do wody z lodem w celu rozlozenia chlorkuglinu, zneutralizowano wodoroweglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Po osuszeniu ekstraktu organicznego nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpu¬ szczalnik odparowano in vacuo a pozostalosc krystalizowano z octanu etylu otrzymujac 1,25 g (50%) czystego l-/pirydylometylo/-5- fluoroindolino-2,3-dionu.Mieszanine zlozona z 1,024 g 1-/3- pirydylometylo/ -5-fluoroindolino-2,3-dionu, 390mg cyjanku potasu i lm,86g sproszkowanego weglanu amonu w 40 ml 50% wodnego metanolu ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 80°C przez okres 20 minut. Pod koniec tego okresu mieszanineporeakcyjna ochlodzono na laznilodowej, zakwaszono lodowatym kwasem octowym i rozcienczono woda. Otrzymany wodny roztwór ekstrahowano za pomoca octanu etylu, a otrzy¬ mane ekstrakty, polaczono i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu otrzymujac klarowny roztwór. Po odsaczeniu srodka suszacego i odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnie-143290 5 niem otrzymano pozostalosc, która krystalizowano z octanu etylu otrzymujac 700 mg (43%) czystego r-/3-pirydylometylo/ -5'-fluorospiro- /imidazolidyno-4,3'-indolino/ -2,2',5-trionu.Przez rekrystalizacje z metanolu w obecnosci wegla aktywnego otrzymano próbke analitycznie czysta, o temperaturze topnienia 202°C (rozklad). Czysty produkt oznaczano nastepnie za pomoca spektroskopii masowej i magnetycznego rezonansu jadrowego. 3-[/p-fluorofenylo/aminometylo] pirydyne otrzymano nastepujaco. Roztwórzlozony z 20,2g (0,182 mola) p-fluoroaniliny i 22,1 g (0,182 mola) p-fluorobenzaldehydu rozpuszczonego w 100 ml etanolu utrzymywano we wrzeniu przez 5 minut. Po zakonczeniu tego etapu, wyczerpana miesza¬ nine reakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej (okolo 20°C) i pozadany produkt oddzie¬ lono za pomoca filtracji ssacej. Nastepnie otrzymano drugi rzut produktu przez zatezenie otrzyma¬ nego przesaczu in vacuo. Calkowita wydajnosc czystej 3-[ /p-fluorofenylo /metylideno] pirydyny wynosila 33 g (84%).Do 11,0 g powyzszego produktu posredniego w 50 ml metanolu dodano 1,92 g borowodorku sodu w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu tego etapu, otrzymana mieszanine reakcyjna rozcienczono woda, wyekstrahowano eterem etylowym i osuszono nastepnie ekstrakty eterowe nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsaczeniu srodku suszacego i odparowaniu rozpu¬ szczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymano surowy produkt koncowy, który nastepnie krystalizowano z n-heksanu otrzymujac czysta 3-/p-fluorofenylo /aminometylo-pirydyne.Wydajnosc czystego produktu wynosila 8,6 g (77%).Przyklad III. Postepujac w sposób analogiczny otrzymano czysty 5'-chloro -7'-amino- spiro- /imidazolidyno-4,3' -indolino/ -2^5-trion o temperaturze topnienia 270°C w postaci chlorowodorku z oznaczenia za pomoca rozdzielczej spektroskopii masowej m/e 266,0125, teore¬ tycznie 266,0177.Przyklad IV.Postepujac w sposób analogiczny otrzymano czysty 6'-amino-spiro -/imida¬ zolidyno-4,3'- indolino/ -2,2',5'-trion o temperaturze topnienia 275°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazolidynodionowych o wzorze ogólnym 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym kazdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe nitrowa lub aminowa, Z oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, z tym, ze Z zawsze oznacza atom wodoru, gdy co najmniej jeden z X lub Y nie oznacza atomu wodoru, R oznacza atom wodoru, grupe pirydylowa lub pirydyloalkilowa majaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej, i ewentualnie podstawiona w pierscieniu podstawnikami takimi jak grupa alkilowa majaca 1-4 atomów wegla, z tym, ze R jest zawsze inne niz atom wodoru, gdy kazdy X,Y lub Z sa inne niz grupa aminowa, a zwlaszcza l'-/3-pirydylometylo/ -5'-fluoro-spiro- /imidazolidyno-4,3'- indolino/ -2,2',5-trionu i lV3-pirydylometylo/-5/,7'-dichloro-spiro- /-imidazolidyno-4,3'-indo- lino/-2,2',5-trionu, znamienny tym, ze kondensuje sie odpowiednio podstawiony karbonylowy zwiazek pierscieniowy o wzorze 2, w którym X, Y, Z i R maja wyzej podane znaczenie, z cyjankiem metalu alkalicznego i weglanem amonu do utworzenia odpowiadajacego spiro-oksindoloimidazo lidynodionu o wzorze 1 i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek w sól farmaceutycznie dopuszczalna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie co najmniej niewielki nadmiar molowy cyjanku metalu alkalicznego w stosunku do wyjsciowego karbonylowego zwiazku pierscieniowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnym rozpuszczal¬ niku obojetnym wobec reakcji w temperaturze od okolo 50 do okolo 150°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, zejako rozpuszczalnik stosuje sie mieszajacy sie z woda nizszy alkanol.143290 X z HN <^ N =0 H = 0 -R Y Wzór/ Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL