DK163924B - Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer - Google Patents
Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer Download PDFInfo
- Publication number
- DK163924B DK163924B DK250084A DK250084A DK163924B DK 163924 B DK163924 B DK 163924B DK 250084 A DK250084 A DK 250084A DK 250084 A DK250084 A DK 250084A DK 163924 B DK163924 B DK 163924B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- spiro
- compounds
- imidazolidine
- trione
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- DPLGLNIVDLSKJB-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindazole-3,4'-imidazolidine] Chemical compound N1NC2(C3=CC=CC=C13)NCNC2 DPLGLNIVDLSKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- -1 3-pyridylmethyl Chemical group 0.000 abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 10
- JIEZEWWXWYGFRD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NCCC2=C1 JIEZEWWXWYGFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 6
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UZNOKMYNCKHPPU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1C(NC(N1)=O)=O.[Na] Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(NC(N1)=O)=O.[Na] UZNOKMYNCKHPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC(=O)NC1=O SLTHATJXYPMPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNC=CC1=O YUWOLBZMQDGRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYWBVUVROYICOD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-(pyridin-3-ylmethyl)indole-2,3-dione Chemical compound C1=2C(Cl)=CC(Cl)=CC=2C(=O)C(=O)N1CC1=CC=CN=C1 CYWBVUVROYICOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000001468 imidazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXZYTPPZGAJDF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]pyrrolo[2,3-c]pyridine-2,3-dione Chemical compound ClC=1C=C(CN2C(C(C3=CC=NC=C23)=O)=O)C=CC=1Cl CWXZYTPPZGAJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical class C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N alrestatin Chemical compound C1=CC(C(N(CC(=O)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTOTMMMSBNKJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-nitropyridin-4-yl)-2,5-dioxoimidazolidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=NC=C([N+]([O-])=O)C=1C1(C(=O)OCC)NC(=O)NC1=O LRTOTMMMSBNKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- NZIDYUNZDZNYKY-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine-3,5'-imidazolidine]-2,2',4'-trione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C21C1=CC=NC=C1NC2=O NZIDYUNZDZNYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 163924 B
Opfindelsen angår en hidtil ukendt klasse af imidazoli-dindionderivater nemlig spiro-[imidazolidin-4,3'-azaindo-lin]-2,2',5-trion-forbindelser, samt et farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser til behandling og 5 forebyggelse af kroniske komplikationer, der skyldes diabetes mellitus (f.eks. diabetisk katarakt, retinopati og neuropati), og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Hidtidige forsøg på at fremstille nye og bedre perorale 10 antidiabetiske midler har for det meste indebåret en risiko for at sænke blodsukkerniveauerne. Imidlertid kendes der kun lidt om organiske forbindelsers evne til at forhindre eller stoppe visse kroniske komplikationer ved diabetes som f.eks. diabetisk katarakt, neuropati og re-15 tinopati. Ikke desto mindre omtaler K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383, at visse aldosereductase-inhibitorer som f.eks. l,3-dioxo-lH-benz[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og nogle nært beslægtede derivater deraf er anvendelige til disse formål, selv om de ikke er kendt 20 som værende hypoglycæmiske. Endvidere angiver D.R.
Brittain i DK patentansøgning nr. 4848/80, at visse 1'-substituerede spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2’,5-trioner har den egenskab at inhibere enzymet aldose-reductase in vivo og er anvendelige til behandling eller 25 forebyggelse af visse komplikationer af langvarig diabe tes. Forbindelserne virker ved at hæmme aktiviteten af enzymet aldosereductase, der først og fremmest er ansvarligt for at katalysere reduktionen af aldoser (som glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (f.eks.
30 sorbitol og galactitol) i det menneskelige legeme. På denne måde forhindres eller reduceres uønsket akkumulering af galactitol i linsen hos galactosæmiske patienter og af sorbitol i linsen, retina, det perifere nervesystem og nyrerne hos diabetiske patienter. Som følge heraf kon-35 trollerer disse forbindelser visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne i forbindelse med synet, da det allerede er velkendt indenfor fagområdet, at til
DK 163924 B
2 stedeværelsen af polyoler i øjets linse fører til katarakt-dannelse og heraf følgende tab af linsens klarhed.
Det har overraskende vist sig, at den hidtil ukendte 5 klasse af forbindelser ifølge opfindelsen har virkning som aldosereductaseinhibitorer og kan anvendes indenfor terapien til kontrol af visse kroniske komplikationer i forbindelse med diabetes, og at deres virkning er bedre end af de kendte spiro-[imidazolidin-4,3,-indolin]-2,2’,-10 5-trion-forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er spiro-[imidazolidin- 4,3,-a2aindolin]-2,2',5-trion-forbindelser med den almene formel 15 ϊίϊϋ—-.-=0 0=L.
R--s— I
20 *__N-R*
XI
hvori =A-B=D betyder =N-CH=CH-, =CH-CH=N eller =CH-N=CH-, 25 R’ betyder hydrogen eller aralkyl med indtil 3 carbon-atomer i alkylgruppen, hvor arylgruppen er valgt blandt phenyl og mono- og disubstitueret phenyl, idet hver ring-substituent er valgt blandt fluor, chlor, brom, (C^-C^)-alkoxy og trifluormethyl, og R" betyder hydrogen, hy-30 droxy, fluor, chlor, (C^-C^alkyl, (C1~C4)alkoxy eller trifluormethyl, undtagen den forbindelse, hvori =A-B=D-er =CH-N=CH-, og R' og R" begge er hydrogen, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen II kan fremstilles ved at kondensere en substitueret carbonyl-ringforbindelse med formlen IV
DK 163924B
3 -f
p2J_ I
K J=0
5 I
IV
hvori A, B, D, R' og R" er som tidligere defineret, med 10 et alkalimetalcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumcarbonat til dannelse af det ønskede spiro-oxoazaindol-imidazolidindion-slutprodukt med formlen II. Denne særlige omsætning udføres specielt i nærvær af et reaktionsinert polært organisk opløsningsmiddel, 15 hvori både reaktanterne og reagenserne er indbyrdes blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler til dette formål omfatter cycliske ethere som f.eks. dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglycoler som f.eks. ethy-lenglycol og trimethylenglycol, med vand blandbare lavere 20 alkanoler som f.eks. methanol, ethanol og 2-propanol samt N,N-di(lavere alkyl)-lavere-alkanamider som f.eks. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid og N,N-dimethyl-acetamid. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra ca. 50 til ca. 150 °C i et tids-25 rum på fra ca. 1 time til ca. 4 dage. Selv om den mængde reaktant og reagens, der anvendes ved reaktionen, kan variere i nogen grad, foretrækkes det at anvende mindst et svagt molært overskud af alkalimetalcyanidreagenset i forhold til carbonylringforbindelse-udgangsmaterialet for 30 at opnå maksimumsudbytte.
De forbindelser med formlen II, hvori R* betyder hydrogen, og R” er som tidligere defineret, fremstilles med fordel ved alkylering af natrium-ethyl-hydantoin-5-car-35 boxylat med den passende halogen-nitro-disubstituerede pyridinforbindelse efterfulgt af reduktiv ringslutning på almindelig måde. Dette sidste trin udføres sædvanligvis
DK 163924 B
4 under anvendelse af jernpulver i nærvær af en syre som f.eks. saltsyre eller iseddike sædvanligvis i nærvær af et vandigt alkanolisk medium ved fra stuetemperatur til svagt forhøjede temperaturer (f.eks. ca. 20-100 °C). På 5 denne måde giver anvendelsen af 3-nitro-4-chlorpyridin til sidst spiro-[imidazolidin-4,3'-(6-azaindolin)]-2,2’,- 5-trion som det ønskede slutprodukt. Alternativt (og fortrinsvis) kan de forbindelser med formlen II, hvori R* er forskellig fra hydrogen, fremstilles ud fra de tilsvaren-10 de forbindelser, hvori R' er hydrogen, under anvendelse af standardmetoder, der er velkendte af fagmanden. F.eks. fører anvendelsen af et passende reagens med formlen R"'X", hvori R”r er forskellig fra hydrogen eller aryl, og X" betyder en fraspaltelig gruppe som f.eks. en aryl-15 eller alkylsulfonyloxygruppe, i nærvær af en base som na-triumhydrid eller natriumhydroxid til sidst til dannelsen af forbindelser med formlen II, hvori R' er alkyl eller aralkyl som tidligere defineret.
20 Keton-udgangsmaterialerne (dvs. carbonylringforbindelser-ne med formlen IV), der kræves for at fremstille slutprodukterne med formlen II ved den angivne fremgangsmåde, er for de flestes vedkommende velkendte forbindelser og er enten let kommercielt tilgængelige eller kan let frem-25 stilles af en fagmand ud fra almindelige kemiske reagenser ved almindeligt anvendte metoder indenfor den organiske syntese.
Da alle de omhandlede spiro-oxoazaindolin-imidazolidindi-30 on-forbindelser er i besiddelse af et asymmetrisk center, kan de eksistere i adskilte d- og 1-optisk aktive former såvel som i racemiske eller dl-blandinger. Opfindelsen omfatter alle sådanne former. F.eks. kan en optisk aktiv isomer fås ved simpelthen at adskille den racemiske blan-35 ding under anvendelse af standardmetoder, der er velkendte for fagmanden f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et spiro-oxoazaindol-imidazolindion-salt stammende fra
DK 163924 B
5 en optisk aktiv syre eller base. Alternativt kan de optisk aktive isomere fremstilles under anvendelse af de pågældende enantiomere som udgangsmaterialer i den foranstående række reaktioner.
5
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af spiro-oxo-azaindolin-imidazolidindion-baserne med formlen II fremstilles ved simpelthen at behandle baserne med forskellige mineralsyrer eller organiske syrer, som danner ikke-10 toxiske syreadditionssalte med farmakologisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodi-der, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, lactater, maleater, fumarater, citrater eller sure citrater, tartrater eller hydrogen-15 tartrater, succinater, saccharater, methansulfonater, ethansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater.
F.eks. kan det saltdannende trin udføres under anvendelse af i det væsentlige ækvimolære mængder af den pågældende syre i et vandigt opløsningsmiddel eller i et passende 20 organisk opløsningsmiddel som f.eks. methanol eller ethanol. Ved forsigtig afdampning af opløsningsmidlet fås let det faste salt.
De kemiske baser, der anvendes som reagenser til frem-25 stilling af de omhandlede farmaceutisk acceptable basesalte er sådanne, der danner ikke-toxiske basesalte med de heri beskrevne sure spiro-oxoazaindolin-imidazolidin-dion-forbindelser. Disse bestemte ikke-toxiske basesalte omfatter sådanne med farmakologisk acceptable kationer 30 som natrium, kalium, calcium og magnesium. Disse salte kan let fremstilles ved at man simpelthen behandler de førnævnte sure spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser med en vandig opløsning af den pågældende farmakologisk acceptable kation og herefter inddamper den 35 resulterende opløsning til tørhed, idet der fortrinsvis arbejdes under reduceret tryk. Alternativt kan de også fremstilles ved blanding af lavere alkanoliske opløsnin-
DK 163924 B
6 ger af de sure forbindelser og det pågældende alkalime-talalkoxid og efterfølgende inddampning af den resulterende opløsning til tørhed på samme måde som nævnt ovenfor. I begge tilfælde anvendes fortrinsvis støkiometriske 5 mængder af reagenserne for at sikre fuldstændig omdannelse ved reaktionen og maksimalt udbytte af slutproduktet.
Som tidligere anført kan de omhandlede spiro-oxoazaindo-lin-imidazolidindion-forbindelser let tilpasses terapeu-10 tisk anvendelse som aldosereduktaseinhibitorer til kontrol af kroniske komplikationer i forbindelse med diabetes på grund af deres evne til at reducere linsesorbitol-niveauer hos diabetikere i en statistisk signifikant grad.
15
De beskrevne forbindelser ifølge opfindelsen kan indgives ad enten peroral eller parenteral vej. Sædvanligvis indgives forbindelserne i doser på fra ca. 0,10 mg til ca.
10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, selv om variationer 20 nødvendigvis vil forekomme afhængigt af patientens vægt og tilstand og af den valgte indgivningsvej.
I forbindelse med anvendelsen af spiro-oxoazaindolin-imi-dazolidindion-forbindelserne ifølge opfindelsen til be-25 handling af diabetikere, skal det bemærkes, at forbindelserne kan indgives enten alene eller sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer ad enhver af de tidligere nævnte indgivningsveje, og at indgivningen kan ske i enkel tdosis eller i flere opdelte doser. Nærmere bestemt 30 kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en lang række forskellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestoffer i form af tabletter, kapsler, sugetabletter, drageer, bolsjer, pulvere, sprays, vandige suspensioner, injicer-35 bare opløsninger, elixirer, sirupper osv. Bærestofferne omfatter faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toxiske organiske
DK 163924 B
7 opløsningsmidler. Almindeligvis vil forbindelserne ifølge opfindelsen være til stede i sådanne doseringsformer i koncentrationer på fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af det totale præparat til frembringelse af den ønskede dose-5 ringsenhed.
Til peroral indgivning kan tabletter indeholdende forskellige excipienter såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og calciumphosphat, anvendes sammen med forskellige hen-10 faidsmidler som f.eks. stivelse og fortrinsvis kartoffeleller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse sili-cater sammen med bindemidler som f.eks. polyvinylpyrroli-don, gelatine og acaciegummi. Yderligere er glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, 15 ofte meget nyttige til tabletteringsformål. Faste præpa rater af lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i bløde og hårdt fyldte gelatinekapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse omfatter også højmolekylære polyethylenglycoler. Dersom der ønskes vandige suspensio-20 ner og/eller elixirer til peroral indgivning, kan den aktive ingrediens deri kombineres med forskellige sødende eller smagsgivende midler, farvestoffer og lignende, og dersom det ønskes også med emulgerings- og/eller suspensionsmidler sammen med sådanne fortyndingsmidler som 25 vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og forskellige kombinationer heraf.
Til parenteral indgivning kan anvendes opløsninger af disse spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser i 30 sesam- eller jordnøddeolie eller i vandig propylenglycol eller Ν,Ν-dimethylformamid såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløselige ikke toxiske syreadditionssalte eller alkali- eller jordalkalimetal-salte som nævnt tidligere. Sådanne vandige opløsninger 35 bør, om nødvendigt, pufres passende, og det flydende fortyndingsmiddel bør først gøres isotonisk med tilstrækkeligt saltvand eller glucose. Disse bestemte vandige op-
DK 163924 B
8 løsninger er særlig velegnede til intravenøs, intramusku-lær, subcutan og intraperitoneal injektion. I denne forbindelse kan de anvendte sterile vandige medier let skaffes ved standardteknik, der er velkendt af fagfolk.
5
Desuden er det også muligt at indgive de omhandlede spi-ro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser topisk ved hjælp af en passende ophthalmisk opløsning, der dråbevis tilføres øjet.
10
Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen som midler til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer bestemmes ud fra deres evne til med held at kunne gå igennem en eller flere af de følgende biologiske eller farma-15 kologiske standardprøvninger: (1) måling af deres evne til at hæmme enzymaktiviteten af isoleret aldoseredukta-se? (2) måling af deres evne til at reducere eller hæmme sorbitolakkumulering i ischias-nerven hos akut streptozo-tocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres 20 evne til at reversere allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller hæmme galactitol-dannelse i linserne hos akut galactosæmiske rotter; og (5) måling af deres 25 evne til at forsinke kataraktdannelse og reducere alvorligheden af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske rotter.
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksemp-30 ler.
Metode I
A. En opløsning af 3,0 g (0,014 mol) ethylureidomalonat i 35 43 ml absolut ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære, medens en 0,017 molær opløsning af natriummethanolat (natrium i ethanol) langsomt tilsat-
DK 163924 B
9 tes i løbet af 2,5 timer. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur (ca. 20 °C), og det ønskede produkt blev opsamlet ved sugefiltrering og derefter vasket med to 20 ml portioner absolut ethanol 5 og en 20 ml portion absolut ether. På denne måde blev der til sidst opået rent natrium-ethylhydantoin-5-carboxylat.
Når reaktionen blev gentaget under anvendelse af 10 g udgangsmateriale (ethylureidomalonat) og 1,06 g natrium i 10 60 ml absolut ethanol, var udbyttet af det rene slutpro dukt 7,53 g (85%).
B. En blanding af 20 g (0,14 mol) 3-nitro-4-hydroxypyri-din, 33,3 g phosphorpentachlorid og 2 ml phosphoroxychlo- 15 rid blev opvarmet på et oliebad ved 130 °C i 3 timer. Derefter blev overskud af phosphoroxychlorid fjernet fra reaktionsblandingen ved fraktioneret destillation, og det resterende materiale blev optaget i methylenchlorid. Den sidstnævnte opløsning blev derpå vasket med mættet vandig 20 natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Afdampning af opløsningsmidlet fra det resulterende filtrat gav det ønskede produkt, dvs. 3-nitro-4-chlorpyridin.
25 Når proceduren blev gentaget under anvendelse af 2,8 g (0,02 mol) af udgangsmaterialet (3-nitro-4-hydroxy-pyri-din), var udbyttet af det rene slutprodukt 2,35 g (74%).
C. En opløsning af 639,2 mg (0,00403 mol) 3-nitro-4- 30 chlorpyridin (produktet fra B ovenfor) og 1,0288 g (0,0053 mol) natrium-ethylhydantoin-5-carboxylat (produktet fra A ovenfor) i 10 ml dimethyl formamid fik lov at stå natten over ved stuetemperatur (ca. 20 °C) under mekanisk omrøring (omkring 16 timer). Derefter blev opløs-35 ningsmidlet afdampet fra blandingen, og den rå remanens blev derefter tørret under højvakuum og til sidst krystalliseret fra methylenchlorid, hvilket gav 525 mg rent
DK 163924 B
10 ethyl-5- (3-nitro-4-pyridyl) -hydantoin-5-carboxylat, smp.
203,5-204,5 °C.
Når reaktionen blev gentaget under anvendelse af 2,35 g 5 3-nitro-4-chlorpyridin som udgangsmateriale og 3,74 g natri um-ethylhydantoin- 5 -carboxylat som alkyleringsmidlet, var udbyttet af det rene produkt 3,83 g (88,3%).
En blanding af 158,5 mg (0,00054 mol) ethyl-5-(3-nitro-4-10 pyridyl)hydantoin-5-carboxylat, 335,1 mg jernpulver og 5 ml iseddike blev opvarmet til 100 "C og derpå afkølet til ca. 65 °C. Reaktionen var fuldført i løbet af 10-15 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret gennem filter-cel for at fjerne uønskede faste bestanddele, 15 og filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket til sidst gav rent spiro-[imidazolidin-4,3'-(6-azaindo-lin)]-2,2’,5'-trion som det ønskede slutprodukt. Udbyttet af det rene materiale, som smeltede ved 265 °C (dekomp.), var 80 mg (68%). Den rene forbindelse blev yderligere ka-20 rakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og magnetisk-kerneresonans-data.
Metode II
25 En blanding af 1,53 g l-(3-pyridylmethyl)-5,7-dichlorin-dolin-2,3-dion, 390 mg kaliumcyanid og 1,86 g pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml 50% vandigt methanol blev opvarmet i 0,5 time i et oliebad ved 80 °C. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet i et isbad, udslukt (dvs.
30 syrnet) med koncentreret saltsyre og fortyndet med yderligere vand. Efter ekstraktion af den resulterende vandige opløsning med ethylacetat blev der opnået flere organiske ekstrakter, der senere blev kombineret og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat til opnåelse af en 35 klar opløsning. Efter frafiltrering af tørringsmidlet og afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk blev der til sidst opnået en remanens, som senere blev kroma-
DK 163924 B
11 tograferet over 30 g silicagel under anvendelse af ethyl-acetat som elueringsmiddel. De passende fraktioner blev derpå kombineret og koncentreret i vakuum, hvilket gav en ren fast remanens. Omkrystallisation af denne fra etha-5 nol/hexan gav 750 mg rent 1' - (3-pyridylmethyl)-5',7'-di-chlor-spiro-Cimidazolidin-^S'-indolin]^^' ,5-trion smp.
274 °C (dekomp.). Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og magnetisk-kerneresonansdata.
10 EKSEMPEL 1
Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorben-15 zyl)-6-azaindolin-2,3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for l-(3-pyridylmethyl)-5,7-dichlorindo-lin-2,3-dion, under anvendelse af den samme type Biiche-rer-Berg-reaktionsbetingelser som før. Herved blev der som slutprodukt opnået 1·-(3,4-dichlorbenzyl)-spiro-20 [imidazolidin-4,3'-(6-azaindolin)]-2,2',5-trion, isoleret som chloroformsolvatet, smp. 160-163 °C (dekomp.). Udbyttet af rent produkt var 20% af den teoretiske værdi.
Analyse beregnet for ci6Hl0C12N4°3* 1/3CHC13: 25 C 47,05, H 2,50, N 13,44;
Fundet; C 47,16, H 2,78, N 13,40.
EKSEMPEL 2 30 Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorbenzyl )-7-azaindolin-2, 3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for 1-(3-pyridylmethyl)-5,6-dichlorindo-lin-2,3-dion under anvendelse af den samme type Biicherer-35 Berg-reaktionsbetingelser som før. Det opnåede slutprodukt var l,-(3,4-dichlorbenzyl)-spiro-[imidazolidin-4,3'-(7’-azaindolin))-2,2^51-trion, isoleret som hydrochlo-
DK 163924 B
12 ridsaltet, smp. 199-201 °C (dekomp.)· Udbyttet af rent produkt var 50% af den teoretiske værdi.
Analyse beregnet for ci6Hiqc12N4°3HC^: 5 C 46,45, H 2,68, N 13,55;
Fundet: C 46,61, H 2,72, N 13,62.
EKSEMPEL 3 10 Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorben-zyl)-5-chlor-7-azaindolin-2,3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for l-(3-pyridylmethyl)-5,7-di-chlorindolin-2,3-dion, under anvendelse af den samme type 15 Bucherer-Berg-reaktionsbetingelser som før. Det opnåede slutprodukt var l'-(3,4-dichlorbenzyl)-6’-chlor-spiro-[imidazolidin-4,3' - (7'-azaindolin)]-2,2',5-trion, isoleret som hemihydratet, smp. 210-212 °C. Udbyttet af rent produkt var 18% af den teoretiske værdi.
20
Analyse beregnet for C^gHgClgN^Og.O.151^0: C 45,69, H 2,40, N 13,32;
Fundet: C 45,48, H 2,21, N 13,03.
25 30 35
DK 163924 B
13
BIOLOGISK AFPRØVNING
De tre spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser Ifølge opfindelsen fra eksempel 1-3 blev sammen med fire 5 spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser ifølge dansk patentansøgning nr. 4848/80 afprøvet i koncentrationer på 10~® M for deres evne til at reducere eller hæmme aldosereduktase-enzymaktivitet ved den procedure, der er beskrevet af S. Hayman et al. i Journal of Biolo-10 gical Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) og modificeret af K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383. I hvert tilfælde var det anvendte substrat delvis renset aldosereduktaseenzym opnået fra kalvelinser. Resultaterne for hver forbindelse er udtrykt nedenfor som procent hæm-15 ning af enzymaktiviteten ved det bestemte valgte koncentrationsniveau (10-6 M): 20 25 30 35
DK 163924 B
14
Azaindolin-derivater ifølge opfindelsen (formel II) % hæmning af aldose-reductase- — fi
5 aktivitet ved 10 M
Eksempel 1 10 88 tc 15 1
Eksempel 2
* TO
tc 25
Eksempel 3 *<Ύ° “YV? 30 tc 35
DK 163924B
15
Sammenligningsforbindelser ifølge DK patentansøgning nr. 4848/80; ICI
% hæmning af 5 aldose-reductase-
aktivitet ved 10 ^ M
10 -y -0? Ό å?
Xf " Kt” tr 30 ...
"W
oc 35
Claims (3)
1. Spiro-[imidazolidin-4,3'-azaindolin]-2,2',5-trion-for-5 bindeiser den almene formel HN-.-=:0 0=1 NH 10 x \=0 R n ” i - R
15 H hvori =A-B=D- betyder =N-CH=CH-, =CH-CH=N- eller =CH-N=CH-,
20 R* betyder hydrogen eller aralkyl med indtil 3 carbonato-mer i alkylgruppen, hvor arylgruppen er valgt blandt phenyl og mono- og disubstitueret phenyl, idet hver ringsub-stituent er valgt blandt fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy og trifluormethyl, og 25 R" betyder hydrogen, hydroxy, fluor, chlor, (Cj-C^)alkyl, (VC^alkoxy eller tr if luorme thyl, undtagen den forbindelse, hvori =A-B=D- er =CH-N=CH-, og 30 R' og R" begge er hydrogen, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at =A-B=D- betyder =CH-N=CH-, og R' og R” er som defineret i krav 1, idet de dog ikke begge samtidig er hydrogen. DK 163924 B
3. Farmaceutisk præparat til peroral indgivning, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i en mængde, der er effektiv til at behandle kroniske komplikationer i forbindelse med diabe-5 tes, og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49796283 | 1983-05-25 | ||
| US06/497,962 US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Imidazolidinedione derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK250084D0 DK250084D0 (da) | 1984-05-22 |
| DK250084A DK250084A (da) | 1984-11-26 |
| DK163924B true DK163924B (da) | 1992-04-21 |
| DK163924C DK163924C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=23979057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK250084A DK163924C (da) | 1983-05-25 | 1984-05-22 | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464380A (da) |
| EP (1) | EP0127412B1 (da) |
| JP (1) | JPS604183A (da) |
| KR (1) | KR860001869B1 (da) |
| AT (1) | ATE57531T1 (da) |
| AU (1) | AU543916B2 (da) |
| CA (1) | CA1266270A (da) |
| DE (1) | DE3483402D1 (da) |
| DK (1) | DK163924C (da) |
| ES (2) | ES532736A0 (da) |
| FI (1) | FI78699C (da) |
| GR (1) | GR82020B (da) |
| HU (1) | HU190548B (da) |
| IE (1) | IE57520B1 (da) |
| IL (1) | IL71904A (da) |
| PH (1) | PH21151A (da) |
| PL (3) | PL252850A1 (da) |
| PT (1) | PT78625A (da) |
| YU (2) | YU43931B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0172719B1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-09-21 | Pfizer Inc. | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| DK0769497T3 (da) * | 1995-10-18 | 2003-04-07 | Hoffmann La Roche | Hydroxymethylering af tocopheroler |
| WO2000037470A1 (en) | 1998-12-19 | 2000-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antihistaminic spiro compounds |
| US20090076049A1 (en) * | 2006-02-07 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Novel Spiro [Imidazolidine-4, 3' -Indole] 2, 2', 5' (1H) Triones for Treatment of Conditions Associated with Vanilloid Receptor 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| IE50332B1 (en) * | 1979-11-13 | 1986-04-02 | Ici Ltd | 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| ZA806623B (en) * | 1979-11-13 | 1981-12-30 | Ici Ltd | Substituted indoline-2-one derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
-
1983
- 1983-05-25 US US06/497,962 patent/US4464380A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-21 AT AT84303420T patent/ATE57531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 DE DE8484303420T patent/DE3483402D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-21 EP EP84303420A patent/EP0127412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-21 PT PT78625A patent/PT78625A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 DK DK250084A patent/DK163924C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 CA CA000454883A patent/CA1266270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-23 YU YU897/84A patent/YU43931B/xx unknown
- 1984-05-23 ES ES532736A patent/ES532736A0/es active Granted
- 1984-05-23 PL PL25285084A patent/PL252850A1/xx unknown
- 1984-05-23 PL PL1984242850A patent/PL143070B1/pl unknown
- 1984-05-23 PH PH30711A patent/PH21151A/en unknown
- 1984-05-23 PL PL1984247804A patent/PL143290B1/pl unknown
- 1984-05-23 IL IL71904A patent/IL71904A/xx unknown
- 1984-05-24 HU HU842021A patent/HU190548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 AU AU28563/84A patent/AU543916B2/en not_active Ceased
- 1984-05-24 KR KR1019840002843A patent/KR860001869B1/ko not_active Expired
- 1984-05-24 FI FI842079A patent/FI78699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 IE IE1294/84A patent/IE57520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 GR GR74816A patent/GR82020B/el unknown
- 1984-05-25 JP JP59106330A patent/JPS604183A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540858A patent/ES8607304A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-11 YU YU2122/86A patent/YU43958B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| DK147941B (da) | Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| EP0187387B1 (en) | Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0034063B1 (en) | Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS6332793B2 (da) | ||
| IE59995B1 (en) | Indolinone Derivatives | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NL8301476A (nl) | Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. | |
| DK163924B (da) | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer | |
| DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US4940708A (en) | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts | |
| JPS61277671A (ja) | アルド−ス還元酵素阻害剤としてのスピロ−イミダゾリジン類 | |
| EP0014079B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| DK150481B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4960785A (en) | Indolinone derivatives | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| EP0159143A1 (en) | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| AU595467B2 (en) | Azolidinedione derivatives | |
| JPS59205384A (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| DK166150B (da) | Spirooeimidazolidin-4,5'(6'h)-quinolinaa-2,5-dion-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |