DK163924B - Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer - Google Patents
Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer Download PDFInfo
- Publication number
- DK163924B DK163924B DK250084A DK250084A DK163924B DK 163924 B DK163924 B DK 163924B DK 250084 A DK250084 A DK 250084A DK 250084 A DK250084 A DK 250084A DK 163924 B DK163924 B DK 163924B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- spiro
- compounds
- imidazolidine
- trione
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 163924 B
Opfindelsen angår en hidtil ukendt klasse af imidazoli-dindionderivater nemlig spiro-[imidazolidin-4,3'-azaindo-lin]-2,2',5-trion-forbindelser, samt et farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser til behandling og 5 forebyggelse af kroniske komplikationer, der skyldes diabetes mellitus (f.eks. diabetisk katarakt, retinopati og neuropati), og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
Hidtidige forsøg på at fremstille nye og bedre perorale 10 antidiabetiske midler har for det meste indebåret en risiko for at sænke blodsukkerniveauerne. Imidlertid kendes der kun lidt om organiske forbindelsers evne til at forhindre eller stoppe visse kroniske komplikationer ved diabetes som f.eks. diabetisk katarakt, neuropati og re-15 tinopati. Ikke desto mindre omtaler K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383, at visse aldosereductase-inhibitorer som f.eks. l,3-dioxo-lH-benz[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og nogle nært beslægtede derivater deraf er anvendelige til disse formål, selv om de ikke er kendt 20 som værende hypoglycæmiske. Endvidere angiver D.R.
Brittain i DK patentansøgning nr. 4848/80, at visse 1'-substituerede spiro-[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2’,5-trioner har den egenskab at inhibere enzymet aldose-reductase in vivo og er anvendelige til behandling eller 25 forebyggelse af visse komplikationer af langvarig diabe tes. Forbindelserne virker ved at hæmme aktiviteten af enzymet aldosereductase, der først og fremmest er ansvarligt for at katalysere reduktionen af aldoser (som glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (f.eks.
30 sorbitol og galactitol) i det menneskelige legeme. På denne måde forhindres eller reduceres uønsket akkumulering af galactitol i linsen hos galactosæmiske patienter og af sorbitol i linsen, retina, det perifere nervesystem og nyrerne hos diabetiske patienter. Som følge heraf kon-35 trollerer disse forbindelser visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne i forbindelse med synet, da det allerede er velkendt indenfor fagområdet, at til
DK 163924 B
2 stedeværelsen af polyoler i øjets linse fører til katarakt-dannelse og heraf følgende tab af linsens klarhed.
Det har overraskende vist sig, at den hidtil ukendte 5 klasse af forbindelser ifølge opfindelsen har virkning som aldosereductaseinhibitorer og kan anvendes indenfor terapien til kontrol af visse kroniske komplikationer i forbindelse med diabetes, og at deres virkning er bedre end af de kendte spiro-[imidazolidin-4,3,-indolin]-2,2’,-10 5-trion-forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er spiro-[imidazolidin- 4,3,-a2aindolin]-2,2',5-trion-forbindelser med den almene formel 15 ϊίϊϋ—-.-=0 0=L.
R--s— I
20 *__N-R*
XI
hvori =A-B=D betyder =N-CH=CH-, =CH-CH=N eller =CH-N=CH-, 25 R’ betyder hydrogen eller aralkyl med indtil 3 carbon-atomer i alkylgruppen, hvor arylgruppen er valgt blandt phenyl og mono- og disubstitueret phenyl, idet hver ring-substituent er valgt blandt fluor, chlor, brom, (C^-C^)-alkoxy og trifluormethyl, og R" betyder hydrogen, hy-30 droxy, fluor, chlor, (C^-C^alkyl, (C1~C4)alkoxy eller trifluormethyl, undtagen den forbindelse, hvori =A-B=D-er =CH-N=CH-, og R' og R" begge er hydrogen, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen II kan fremstilles ved at kondensere en substitueret carbonyl-ringforbindelse med formlen IV
DK 163924B
3 -f
p2J_ I
K J=0
5 I
IV
hvori A, B, D, R' og R" er som tidligere defineret, med 10 et alkalimetalcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumcarbonat til dannelse af det ønskede spiro-oxoazaindol-imidazolidindion-slutprodukt med formlen II. Denne særlige omsætning udføres specielt i nærvær af et reaktionsinert polært organisk opløsningsmiddel, 15 hvori både reaktanterne og reagenserne er indbyrdes blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler til dette formål omfatter cycliske ethere som f.eks. dioxan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglycoler som f.eks. ethy-lenglycol og trimethylenglycol, med vand blandbare lavere 20 alkanoler som f.eks. methanol, ethanol og 2-propanol samt N,N-di(lavere alkyl)-lavere-alkanamider som f.eks. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid og N,N-dimethyl-acetamid. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra ca. 50 til ca. 150 °C i et tids-25 rum på fra ca. 1 time til ca. 4 dage. Selv om den mængde reaktant og reagens, der anvendes ved reaktionen, kan variere i nogen grad, foretrækkes det at anvende mindst et svagt molært overskud af alkalimetalcyanidreagenset i forhold til carbonylringforbindelse-udgangsmaterialet for 30 at opnå maksimumsudbytte.
De forbindelser med formlen II, hvori R* betyder hydrogen, og R” er som tidligere defineret, fremstilles med fordel ved alkylering af natrium-ethyl-hydantoin-5-car-35 boxylat med den passende halogen-nitro-disubstituerede pyridinforbindelse efterfulgt af reduktiv ringslutning på almindelig måde. Dette sidste trin udføres sædvanligvis
DK 163924 B
4 under anvendelse af jernpulver i nærvær af en syre som f.eks. saltsyre eller iseddike sædvanligvis i nærvær af et vandigt alkanolisk medium ved fra stuetemperatur til svagt forhøjede temperaturer (f.eks. ca. 20-100 °C). På 5 denne måde giver anvendelsen af 3-nitro-4-chlorpyridin til sidst spiro-[imidazolidin-4,3'-(6-azaindolin)]-2,2’,- 5-trion som det ønskede slutprodukt. Alternativt (og fortrinsvis) kan de forbindelser med formlen II, hvori R* er forskellig fra hydrogen, fremstilles ud fra de tilsvaren-10 de forbindelser, hvori R' er hydrogen, under anvendelse af standardmetoder, der er velkendte af fagmanden. F.eks. fører anvendelsen af et passende reagens med formlen R"'X", hvori R”r er forskellig fra hydrogen eller aryl, og X" betyder en fraspaltelig gruppe som f.eks. en aryl-15 eller alkylsulfonyloxygruppe, i nærvær af en base som na-triumhydrid eller natriumhydroxid til sidst til dannelsen af forbindelser med formlen II, hvori R' er alkyl eller aralkyl som tidligere defineret.
20 Keton-udgangsmaterialerne (dvs. carbonylringforbindelser-ne med formlen IV), der kræves for at fremstille slutprodukterne med formlen II ved den angivne fremgangsmåde, er for de flestes vedkommende velkendte forbindelser og er enten let kommercielt tilgængelige eller kan let frem-25 stilles af en fagmand ud fra almindelige kemiske reagenser ved almindeligt anvendte metoder indenfor den organiske syntese.
Da alle de omhandlede spiro-oxoazaindolin-imidazolidindi-30 on-forbindelser er i besiddelse af et asymmetrisk center, kan de eksistere i adskilte d- og 1-optisk aktive former såvel som i racemiske eller dl-blandinger. Opfindelsen omfatter alle sådanne former. F.eks. kan en optisk aktiv isomer fås ved simpelthen at adskille den racemiske blan-35 ding under anvendelse af standardmetoder, der er velkendte for fagmanden f.eks. ved fraktioneret krystallisation af et spiro-oxoazaindol-imidazolindion-salt stammende fra
DK 163924 B
5 en optisk aktiv syre eller base. Alternativt kan de optisk aktive isomere fremstilles under anvendelse af de pågældende enantiomere som udgangsmaterialer i den foranstående række reaktioner.
5
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af spiro-oxo-azaindolin-imidazolidindion-baserne med formlen II fremstilles ved simpelthen at behandle baserne med forskellige mineralsyrer eller organiske syrer, som danner ikke-10 toxiske syreadditionssalte med farmakologisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydrobromider, hydroiodi-der, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, lactater, maleater, fumarater, citrater eller sure citrater, tartrater eller hydrogen-15 tartrater, succinater, saccharater, methansulfonater, ethansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater.
F.eks. kan det saltdannende trin udføres under anvendelse af i det væsentlige ækvimolære mængder af den pågældende syre i et vandigt opløsningsmiddel eller i et passende 20 organisk opløsningsmiddel som f.eks. methanol eller ethanol. Ved forsigtig afdampning af opløsningsmidlet fås let det faste salt.
De kemiske baser, der anvendes som reagenser til frem-25 stilling af de omhandlede farmaceutisk acceptable basesalte er sådanne, der danner ikke-toxiske basesalte med de heri beskrevne sure spiro-oxoazaindolin-imidazolidin-dion-forbindelser. Disse bestemte ikke-toxiske basesalte omfatter sådanne med farmakologisk acceptable kationer 30 som natrium, kalium, calcium og magnesium. Disse salte kan let fremstilles ved at man simpelthen behandler de førnævnte sure spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser med en vandig opløsning af den pågældende farmakologisk acceptable kation og herefter inddamper den 35 resulterende opløsning til tørhed, idet der fortrinsvis arbejdes under reduceret tryk. Alternativt kan de også fremstilles ved blanding af lavere alkanoliske opløsnin-
DK 163924 B
6 ger af de sure forbindelser og det pågældende alkalime-talalkoxid og efterfølgende inddampning af den resulterende opløsning til tørhed på samme måde som nævnt ovenfor. I begge tilfælde anvendes fortrinsvis støkiometriske 5 mængder af reagenserne for at sikre fuldstændig omdannelse ved reaktionen og maksimalt udbytte af slutproduktet.
Som tidligere anført kan de omhandlede spiro-oxoazaindo-lin-imidazolidindion-forbindelser let tilpasses terapeu-10 tisk anvendelse som aldosereduktaseinhibitorer til kontrol af kroniske komplikationer i forbindelse med diabetes på grund af deres evne til at reducere linsesorbitol-niveauer hos diabetikere i en statistisk signifikant grad.
15
De beskrevne forbindelser ifølge opfindelsen kan indgives ad enten peroral eller parenteral vej. Sædvanligvis indgives forbindelserne i doser på fra ca. 0,10 mg til ca.
10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, selv om variationer 20 nødvendigvis vil forekomme afhængigt af patientens vægt og tilstand og af den valgte indgivningsvej.
I forbindelse med anvendelsen af spiro-oxoazaindolin-imi-dazolidindion-forbindelserne ifølge opfindelsen til be-25 handling af diabetikere, skal det bemærkes, at forbindelserne kan indgives enten alene eller sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer ad enhver af de tidligere nævnte indgivningsveje, og at indgivningen kan ske i enkel tdosis eller i flere opdelte doser. Nærmere bestemt 30 kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en lang række forskellige doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestoffer i form af tabletter, kapsler, sugetabletter, drageer, bolsjer, pulvere, sprays, vandige suspensioner, injicer-35 bare opløsninger, elixirer, sirupper osv. Bærestofferne omfatter faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toxiske organiske
DK 163924 B
7 opløsningsmidler. Almindeligvis vil forbindelserne ifølge opfindelsen være til stede i sådanne doseringsformer i koncentrationer på fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af det totale præparat til frembringelse af den ønskede dose-5 ringsenhed.
Til peroral indgivning kan tabletter indeholdende forskellige excipienter såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og calciumphosphat, anvendes sammen med forskellige hen-10 faidsmidler som f.eks. stivelse og fortrinsvis kartoffeleller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse sili-cater sammen med bindemidler som f.eks. polyvinylpyrroli-don, gelatine og acaciegummi. Yderligere er glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, 15 ofte meget nyttige til tabletteringsformål. Faste præpa rater af lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i bløde og hårdt fyldte gelatinekapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse omfatter også højmolekylære polyethylenglycoler. Dersom der ønskes vandige suspensio-20 ner og/eller elixirer til peroral indgivning, kan den aktive ingrediens deri kombineres med forskellige sødende eller smagsgivende midler, farvestoffer og lignende, og dersom det ønskes også med emulgerings- og/eller suspensionsmidler sammen med sådanne fortyndingsmidler som 25 vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og forskellige kombinationer heraf.
Til parenteral indgivning kan anvendes opløsninger af disse spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser i 30 sesam- eller jordnøddeolie eller i vandig propylenglycol eller Ν,Ν-dimethylformamid såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløselige ikke toxiske syreadditionssalte eller alkali- eller jordalkalimetal-salte som nævnt tidligere. Sådanne vandige opløsninger 35 bør, om nødvendigt, pufres passende, og det flydende fortyndingsmiddel bør først gøres isotonisk med tilstrækkeligt saltvand eller glucose. Disse bestemte vandige op-
DK 163924 B
8 løsninger er særlig velegnede til intravenøs, intramusku-lær, subcutan og intraperitoneal injektion. I denne forbindelse kan de anvendte sterile vandige medier let skaffes ved standardteknik, der er velkendt af fagfolk.
5
Desuden er det også muligt at indgive de omhandlede spi-ro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser topisk ved hjælp af en passende ophthalmisk opløsning, der dråbevis tilføres øjet.
10
Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen som midler til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer bestemmes ud fra deres evne til med held at kunne gå igennem en eller flere af de følgende biologiske eller farma-15 kologiske standardprøvninger: (1) måling af deres evne til at hæmme enzymaktiviteten af isoleret aldoseredukta-se? (2) måling af deres evne til at reducere eller hæmme sorbitolakkumulering i ischias-nerven hos akut streptozo-tocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres 20 evne til at reversere allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller hæmme galactitol-dannelse i linserne hos akut galactosæmiske rotter; og (5) måling af deres 25 evne til at forsinke kataraktdannelse og reducere alvorligheden af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske rotter.
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksemp-30 ler.
Metode I
A. En opløsning af 3,0 g (0,014 mol) ethylureidomalonat i 35 43 ml absolut ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære, medens en 0,017 molær opløsning af natriummethanolat (natrium i ethanol) langsomt tilsat-
DK 163924 B
9 tes i løbet af 2,5 timer. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur (ca. 20 °C), og det ønskede produkt blev opsamlet ved sugefiltrering og derefter vasket med to 20 ml portioner absolut ethanol 5 og en 20 ml portion absolut ether. På denne måde blev der til sidst opået rent natrium-ethylhydantoin-5-carboxylat.
Når reaktionen blev gentaget under anvendelse af 10 g udgangsmateriale (ethylureidomalonat) og 1,06 g natrium i 10 60 ml absolut ethanol, var udbyttet af det rene slutpro dukt 7,53 g (85%).
B. En blanding af 20 g (0,14 mol) 3-nitro-4-hydroxypyri-din, 33,3 g phosphorpentachlorid og 2 ml phosphoroxychlo- 15 rid blev opvarmet på et oliebad ved 130 °C i 3 timer. Derefter blev overskud af phosphoroxychlorid fjernet fra reaktionsblandingen ved fraktioneret destillation, og det resterende materiale blev optaget i methylenchlorid. Den sidstnævnte opløsning blev derpå vasket med mættet vandig 20 natriumhydrogencarbonat-opløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Afdampning af opløsningsmidlet fra det resulterende filtrat gav det ønskede produkt, dvs. 3-nitro-4-chlorpyridin.
25 Når proceduren blev gentaget under anvendelse af 2,8 g (0,02 mol) af udgangsmaterialet (3-nitro-4-hydroxy-pyri-din), var udbyttet af det rene slutprodukt 2,35 g (74%).
C. En opløsning af 639,2 mg (0,00403 mol) 3-nitro-4- 30 chlorpyridin (produktet fra B ovenfor) og 1,0288 g (0,0053 mol) natrium-ethylhydantoin-5-carboxylat (produktet fra A ovenfor) i 10 ml dimethyl formamid fik lov at stå natten over ved stuetemperatur (ca. 20 °C) under mekanisk omrøring (omkring 16 timer). Derefter blev opløs-35 ningsmidlet afdampet fra blandingen, og den rå remanens blev derefter tørret under højvakuum og til sidst krystalliseret fra methylenchlorid, hvilket gav 525 mg rent
DK 163924 B
10 ethyl-5- (3-nitro-4-pyridyl) -hydantoin-5-carboxylat, smp.
203,5-204,5 °C.
Når reaktionen blev gentaget under anvendelse af 2,35 g 5 3-nitro-4-chlorpyridin som udgangsmateriale og 3,74 g natri um-ethylhydantoin- 5 -carboxylat som alkyleringsmidlet, var udbyttet af det rene produkt 3,83 g (88,3%).
En blanding af 158,5 mg (0,00054 mol) ethyl-5-(3-nitro-4-10 pyridyl)hydantoin-5-carboxylat, 335,1 mg jernpulver og 5 ml iseddike blev opvarmet til 100 "C og derpå afkølet til ca. 65 °C. Reaktionen var fuldført i løbet af 10-15 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen filtreret gennem filter-cel for at fjerne uønskede faste bestanddele, 15 og filtratet blev inddampet under reduceret tryk, hvilket til sidst gav rent spiro-[imidazolidin-4,3'-(6-azaindo-lin)]-2,2’,5'-trion som det ønskede slutprodukt. Udbyttet af det rene materiale, som smeltede ved 265 °C (dekomp.), var 80 mg (68%). Den rene forbindelse blev yderligere ka-20 rakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og magnetisk-kerneresonans-data.
Metode II
25 En blanding af 1,53 g l-(3-pyridylmethyl)-5,7-dichlorin-dolin-2,3-dion, 390 mg kaliumcyanid og 1,86 g pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml 50% vandigt methanol blev opvarmet i 0,5 time i et oliebad ved 80 °C. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet i et isbad, udslukt (dvs.
30 syrnet) med koncentreret saltsyre og fortyndet med yderligere vand. Efter ekstraktion af den resulterende vandige opløsning med ethylacetat blev der opnået flere organiske ekstrakter, der senere blev kombineret og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat til opnåelse af en 35 klar opløsning. Efter frafiltrering af tørringsmidlet og afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk blev der til sidst opnået en remanens, som senere blev kroma-
DK 163924 B
11 tograferet over 30 g silicagel under anvendelse af ethyl-acetat som elueringsmiddel. De passende fraktioner blev derpå kombineret og koncentreret i vakuum, hvilket gav en ren fast remanens. Omkrystallisation af denne fra etha-5 nol/hexan gav 750 mg rent 1' - (3-pyridylmethyl)-5',7'-di-chlor-spiro-Cimidazolidin-^S'-indolin]^^' ,5-trion smp.
274 °C (dekomp.). Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af massespektroskopi og magnetisk-kerneresonansdata.
10 EKSEMPEL 1
Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorben-15 zyl)-6-azaindolin-2,3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for l-(3-pyridylmethyl)-5,7-dichlorindo-lin-2,3-dion, under anvendelse af den samme type Biiche-rer-Berg-reaktionsbetingelser som før. Herved blev der som slutprodukt opnået 1·-(3,4-dichlorbenzyl)-spiro-20 [imidazolidin-4,3'-(6-azaindolin)]-2,2',5-trion, isoleret som chloroformsolvatet, smp. 160-163 °C (dekomp.). Udbyttet af rent produkt var 20% af den teoretiske værdi.
Analyse beregnet for ci6Hl0C12N4°3* 1/3CHC13: 25 C 47,05, H 2,50, N 13,44;
Fundet; C 47,16, H 2,78, N 13,40.
EKSEMPEL 2 30 Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorbenzyl )-7-azaindolin-2, 3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for 1-(3-pyridylmethyl)-5,6-dichlorindo-lin-2,3-dion under anvendelse af den samme type Biicherer-35 Berg-reaktionsbetingelser som før. Det opnåede slutprodukt var l,-(3,4-dichlorbenzyl)-spiro-[imidazolidin-4,3'-(7’-azaindolin))-2,2^51-trion, isoleret som hydrochlo-
DK 163924 B
12 ridsaltet, smp. 199-201 °C (dekomp.)· Udbyttet af rent produkt var 50% af den teoretiske værdi.
Analyse beregnet for ci6Hiqc12N4°3HC^: 5 C 46,45, H 2,68, N 13,55;
Fundet: C 46,61, H 2,72, N 13,62.
EKSEMPEL 3 10 Man fulgte i hovedsagen den procedure, der er beskrevet under Metode II ovenfor, undtagen at l-(3,4-dichlorben-zyl)-5-chlor-7-azaindolin-2,3-dion blev anvendt som udgangsmateriale i stedet for l-(3-pyridylmethyl)-5,7-di-chlorindolin-2,3-dion, under anvendelse af den samme type 15 Bucherer-Berg-reaktionsbetingelser som før. Det opnåede slutprodukt var l'-(3,4-dichlorbenzyl)-6’-chlor-spiro-[imidazolidin-4,3' - (7'-azaindolin)]-2,2',5-trion, isoleret som hemihydratet, smp. 210-212 °C. Udbyttet af rent produkt var 18% af den teoretiske værdi.
20
Analyse beregnet for C^gHgClgN^Og.O.151^0: C 45,69, H 2,40, N 13,32;
Fundet: C 45,48, H 2,21, N 13,03.
25 30 35
DK 163924 B
13
BIOLOGISK AFPRØVNING
De tre spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser Ifølge opfindelsen fra eksempel 1-3 blev sammen med fire 5 spiro-oxoazaindolin-imidazolidindion-forbindelser ifølge dansk patentansøgning nr. 4848/80 afprøvet i koncentrationer på 10~® M for deres evne til at reducere eller hæmme aldosereduktase-enzymaktivitet ved den procedure, der er beskrevet af S. Hayman et al. i Journal of Biolo-10 gical Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) og modificeret af K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383. I hvert tilfælde var det anvendte substrat delvis renset aldosereduktaseenzym opnået fra kalvelinser. Resultaterne for hver forbindelse er udtrykt nedenfor som procent hæm-15 ning af enzymaktiviteten ved det bestemte valgte koncentrationsniveau (10-6 M): 20 25 30 35
DK 163924 B
14
Azaindolin-derivater ifølge opfindelsen (formel II) % hæmning af aldose-reductase- — fi
5 aktivitet ved 10 M
Eksempel 1 10 88 tc 15 1
Eksempel 2
* TO
tc 25
Eksempel 3 *<Ύ° “YV? 30 tc 35
DK 163924B
15
Sammenligningsforbindelser ifølge DK patentansøgning nr. 4848/80; ICI
% hæmning af 5 aldose-reductase-
aktivitet ved 10 ^ M
10 -y -0? Ό å?
Xf " Kt” tr 30 ...
"W
oc 35
Claims (3)
1. Spiro-[imidazolidin-4,3'-azaindolin]-2,2',5-trion-for-5 bindeiser den almene formel HN-.-=:0 0=1 NH 10 x \=0 R n ” i - R
15 H hvori =A-B=D- betyder =N-CH=CH-, =CH-CH=N- eller =CH-N=CH-,
20 R* betyder hydrogen eller aralkyl med indtil 3 carbonato-mer i alkylgruppen, hvor arylgruppen er valgt blandt phenyl og mono- og disubstitueret phenyl, idet hver ringsub-stituent er valgt blandt fluor, chlor, brom, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy og trifluormethyl, og 25 R" betyder hydrogen, hydroxy, fluor, chlor, (Cj-C^)alkyl, (VC^alkoxy eller tr if luorme thyl, undtagen den forbindelse, hvori =A-B=D- er =CH-N=CH-, og 30 R' og R" begge er hydrogen, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at =A-B=D- betyder =CH-N=CH-, og R' og R” er som defineret i krav 1, idet de dog ikke begge samtidig er hydrogen. DK 163924 B
3. Farmaceutisk præparat til peroral indgivning, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i en mængde, der er effektiv til at behandle kroniske komplikationer i forbindelse med diabe-5 tes, og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/497,962 US4464380A (en) | 1983-05-25 | 1983-05-25 | Imidazolidinedione derivatives |
| US49796283 | 1983-05-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK250084D0 DK250084D0 (da) | 1984-05-22 |
| DK250084A DK250084A (da) | 1984-11-26 |
| DK163924B true DK163924B (da) | 1992-04-21 |
| DK163924C DK163924C (da) | 1992-09-14 |
Family
ID=23979057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK250084A DK163924C (da) | 1983-05-25 | 1984-05-22 | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4464380A (da) |
| EP (1) | EP0127412B1 (da) |
| JP (1) | JPS604183A (da) |
| KR (1) | KR860001869B1 (da) |
| AT (1) | ATE57531T1 (da) |
| AU (1) | AU543916B2 (da) |
| CA (1) | CA1266270A (da) |
| DE (1) | DE3483402D1 (da) |
| DK (1) | DK163924C (da) |
| ES (2) | ES8600764A1 (da) |
| FI (1) | FI78699C (da) |
| GR (1) | GR82020B (da) |
| HU (1) | HU190548B (da) |
| IE (1) | IE57520B1 (da) |
| IL (1) | IL71904A (da) |
| PH (1) | PH21151A (da) |
| PL (3) | PL143070B1 (da) |
| PT (1) | PT78625A (da) |
| YU (2) | YU43931B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0172719B1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-09-21 | Pfizer Inc. | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| JPS63132889A (ja) * | 1986-11-21 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| ATE229948T1 (de) * | 1995-10-18 | 2003-01-15 | Hoffmann La Roche | Hydroxymethylierung von tocopherolen |
| US7148214B1 (en) | 1998-12-19 | 2006-12-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Antihistaminic spiro compounds |
| JP2009526044A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な化合物ｉ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| ZA806623B (en) * | 1979-11-13 | 1981-12-30 | Ici Ltd | Substituted indoline-2-one derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
-
1983
- 1983-05-25 US US06/497,962 patent/US4464380A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-21 DE DE8484303420T patent/DE3483402D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-21 EP EP84303420A patent/EP0127412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-21 AT AT84303420T patent/ATE57531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-21 PT PT78625A patent/PT78625A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 DK DK250084A patent/DK163924C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 CA CA000454883A patent/CA1266270A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-23 PL PL1984242850A patent/PL143070B1/pl unknown
- 1984-05-23 ES ES532736A patent/ES8600764A1/es not_active Expired
- 1984-05-23 PL PL1984247804A patent/PL143290B1/pl unknown
- 1984-05-23 PH PH30711A patent/PH21151A/en unknown
- 1984-05-23 YU YU897/84A patent/YU43931B/xx unknown
- 1984-05-23 IL IL71904A patent/IL71904A/xx unknown
- 1984-05-23 PL PL25285084A patent/PL252850A1/xx unknown
- 1984-05-24 AU AU28563/84A patent/AU543916B2/en not_active Ceased
- 1984-05-24 GR GR74816A patent/GR82020B/el unknown
- 1984-05-24 HU HU842021A patent/HU190548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 FI FI842079A patent/FI78699C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 IE IE1294/84A patent/IE57520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-24 KR KR1019840002843A patent/KR860001869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 JP JP59106330A patent/JPS604183A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-01 ES ES540858A patent/ES8607304A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-11 YU YU2122/86A patent/YU43958B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| DK147941B (da) | Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse | |
| EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
| EP0187387B1 (en) | Benzofuran derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS6332793B2 (da) | ||
| EP0034063B1 (en) | Hydantoin amines and pharmaceutical compositions thereof | |
| IE59995B1 (en) | Indolinone Derivatives | |
| DK149569B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolineddikesyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| NL8301476A (nl) | Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. | |
| DK163924B (da) | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer | |
| DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DK153947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser | |
| US4940708A (en) | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts | |
| JPS61277671A (ja) | アルド−ス還元酵素阻害剤としてのスピロ−イミダゾリジン類 | |
| EP0014079B1 (en) | Spiro-quinolylhydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
| DK150481B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US4960785A (en) | Indolinone derivatives | |
| EP0159143A1 (en) | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| AU595467B2 (en) | Azolidinedione derivatives | |
| JPS59205384A (ja) | ヒダントイン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |