DK147941B - Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse - Google Patents

Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK147941B
DK147941B DK226778AA DK226778A DK147941B DK 147941 B DK147941 B DK 147941B DK 226778A A DK226778A A DK 226778AA DK 226778 A DK226778 A DK 226778A DK 147941 B DK147941 B DK 147941B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
isomer
compounds
acid
spiro
Prior art date
Application number
DK226778AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK226778A (da
DK147941C (da
Inventor
Reinhard Sarges
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK226778A publication Critical patent/DK226778A/da
Publication of DK147941B publication Critical patent/DK147941B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147941C publication Critical patent/DK147941C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

147941
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til isolering af den højredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindel-se med formlen I
>0 HN--tf hvori Y betegner oxygen eller svovl fra den tilsvarende racemiske blanding af d- og 1-formen.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillelige d- 2 147941 spiro-hydantoinforbindelser er hidtil ukendte, og de er anvendelige som lægemidler, specielt er de af værdi som følge af deres effektivitet ved behandling' af visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus (f.eks. diabetisk cataract og neuropati).
Der har hidtil været gjort forskellige forsøg af talrige forskere inden for den organiske medicinalkemi for at opnå nye og bedre orale antidiabetiske midler. I de fleste tilfælde har disse forsøg omfattet syntese og afprøvning af forskellige hidtil ukendte organiske forbindelser, specielt inden for det område, hvortil sulfonyl-urinstofferne hører, i forsøg på at bestemme deres evne til at sænke blodsukkerindholdet (dvs. glucosekoncentrationen) i tilstrækkelig udstrækning ved oral administrering. Medens man har søgt efter hidtil ukendte og stadigt mere effektive antidiabetiske midler, kender man imidlertid kun lidt om virkningen af andre organiske forbindelser med hensyn til modvirkning og behandling af visse kroniske komplikationer ved diabetes, såsom diabetiske cataracter, neuropati og retinopati etc. Dog angiver K. Sestanj et al. i US-patentskrift nr. 3.821.383, at visse aldose-reduktasehæmmere, såsom 1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og visse nærtbeslægtede derivater deraf, er egnede til disse formål, selv om disse specielle forbindelser ikke er kendte som i sig selv værende hypoglycemi-ske. Disse specielle aldosereduktasehæmmere virker alle ved at hæmme aktiviteten af enzymet aldosereduktase, som primært er ansvarligt for reguleringen af reduktionen af aldoser (såsom glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (såsom sorbitol og galacti-tol) i menneskelegemet. På denne måde kan uønskede ophobninger af galactitol i linserne hos galactosemiske patienter og af sorbitol i linserne, i perifere nervebånd og i nyrerne hos forskellige diabetiske patienter hindres eller hæmmes. Som følge deraf er disse forbindelser af afgjort værdi som aldosereduktasehæmmere til bekæmpelse af visse kroniske diabetiske komplikationer omfattende sådanne af okular art, da det er alment kendt, at tilstedeværelse af polyoler i øjets linser uundgåeligt fører til cataractdannelse sammen med et ledsagende tab af linsernes klarhed.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte højredrejende spiro-hydantoinforbindelser med formlen I er særdeles egnede, når de anvendes i terapien som aldosereduktasehæmmere til bekæmpelse af kroniske komplikationer, som kan fremkomme hos diabetes-patienter. Disse højredrejende isomere er væsentligt mere aktive i U7941 denne henseende end de tilsvarende dl-forbindelser, fra hvilke de er afledt, på trods af den kendsgerning, at disse forbindelsers dl-, d- og 1-former alle har vist sig at være i det væsentlige lige virkningsfulde som antikonvulsive midler.
De forbindelser, som kan isoleres efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er d-6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion og d-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion. Disse to forbindelser er begge særdeles aktive med hensyn til deres hæmmende virkning på aldosereduktase ud over, at de er lige så effektive til at formindske sorbitolkoncentrationen i den sciatiske nerve og i linserne hos diabetespatienter, samt galacti-tolkoncentrationerne i linserne hos galactosemiske patienter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til isolering af de hidtil ukendte højredrejende forbindelser er ejendommelig ved, at man bringer en tilsvarende racemisk eller dl-spiro-hydantoin,- som har den samme almene strukturformel som angivet ovenfor for den optisk aktive forbindelse, i kontakt med i det mindste en ækvimolær mængde af 1-brucin i et under reaktionsbetingelserne indifferent organisk opløsningsmiddel, som fortrinsvis er en alkanol med 1-3 car-bonatomer, og adskiller det resulterende par af diastereoisomere salte ved fraktioneret krystallisation, og derefter ved sur hydrolyse fraspalter den højredrejende isomer af den asymmetriske spiro-hydantoinførbindelse jtied formlen £ ffa det jnjindst opløselige salt.
Det første trin til fremstillingen af de diastereoisomere udføres i et opløsningsmiddel, som fortrinsvis udgøres af en alkanol med fra 1-3 carbonatomer. I praksis er det sædvanligvis fordelagtigt at anvende ækvimolære mængder af racemisk forbindelse og 1-brucin til formindskelse af udgifterne og for at forøge renheden af produktet, men et lille overskud af 1-brucin kan anvendes uden påviselig indflydelse på resultatet af saltdannelsestrinnet eller på naturen af det opnåede slutprodukt. Selvsagt er tiden ikke kritisk i denne forbindelse selv om den nødvendigvis er afhængig af naturen af udgangsmaterialerne, deres koncentration i opløsningen og de temperaturer, som anvendes i det enkelte tilfælde. Efter afslutning af saltdannelsestrinnet udskilles den ønskede di-astereoisomer fra blandingen ved fraktioneret krystallisation, og denne kræver sædvanligvis et tidsrum på fra ca. 2 til ca. 24 timer med en krystallisationstemperatur andragende fra ca. -20°C til ca.
60°C. Diastereoisomeren kan derpå renses yderligere ved en omkrystallisation fortrinsvis under anvendelse af samme type alkanolop- a 4 147941 løsningsmiddel, som tidligere er anvendt i saltdannelsestrinnet, indtil der opnås fuldstændig optisk renhed, dvs. indtil der fås et konstant smeltepunkt og en konstant optisk drejning for den pågældende diastereoisomeri
Omdannelsen af de således opnåede alkaloidsalte til de ønskede optisk aktive hydantoiner sker derpå på meget enkel måde ved spaltning med syre og fortrinsvis under anvendelse af den sædvanlige teknik til sur hydrolyse. F.eks. kan saltet behandles i et vandigt medium med en mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogen-bromidsyre eller hydrogeniodidsyre, eller med en organisk syre, såsom en lavere alkansyre, såsom eddikesyre, eller med en halogeneret lavere alkansyre, såsom Ø-chlorpropionsyre eller trichloreddikesyre.
I praksis er det mest hensigtsmæssigt at anvende en fortyndet vandig syre til det pågældende formål, idet svovlsyre og saltsyre sædvanligvis foretrækkes som syrekomponenten i denne forbindelse. For yderligere at lette hydrolysetrinnet anvendes fortrinsvis et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkyl -alkansyreester, som f.eks. ethylacetat, i forbindelse med ovennævnte fortyndede vandige sure medium, hvorved den ønskede optisk aktive spiro-hydantoinforbindelse (dvs. den højredrejende isomer) bekvemt ekstraheres over i det organiske lag og derefter isoleres på sædvanlig måde.
De dl-spiro-hydantoinforbindelser, som anvendes som udgangsmaterialer ved spaltningsprocessen ifølge opfindelsen, kan alle let syntiseres ved først at kondensere den tilsvarende 6-fluor-4-chroma-non eller 6-fluor-thiochroman-4-on med formlen: "θ6 hvori Y har den ovenfor anførte betydning, med et alkalimetalcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumcarbonat til dannelse af det ønskede spiro-hydantoinudgangsmateriale (dvs. den racemiske forbindelse) med den ovenfor anførte strukturformel. Denne specielle reaktion udføres sædvanligvis under tilstedeværelse af et for reaktionen indifferent polært organisk opløsningsmiddel, hvori 147941 5 både reaktanterne og reagenserne er indbyrdes blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler til anvendelse i' denne forbindelse omfatter cykliske ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran, lavere al-kylenglycoler, såsom ethylenglycol og trimethylenglycol, med vand blandbare lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropanol, såvel som N,N-di(lavere alkyl)lavere alkanamider, såsom N,N-dime-thylformamid, Ν,Ν-diethylformamid og Ν,Ν-dimethylacetamid, etc. Sædvanligvis udføres reaktionen ved en temperatur, som andrager fra ca. 20°C op til ca. 120°C i et tidsrum på fra 2 timer til ca. 4 døgn. Selv om mængden af reaktanter og reagenser, som anvendes ved , reaktionen, kan variere i nogen grad, foretrækkes det at anvende i det mindste et lille molært overskud af alkalimetalcyanidet i forhold til carbonylringforbindelsen for at opnå maksimalt udbytte.
Ved afslutning af reaktionen isoleres det ønskede produkt let på sædvanlig måde, f.eks. ved først at fortynde reaktionsblandingen med vand (om nødvendigt kogende) og derpå afkøle den resulterende vandige opløsning til stuetemperatur efterfulgt af syrning til opnåelse af dl-spiro-hydantoinforbindelsen i form af et let udvindeligt bundfald.
Udgangsmaterialerne, som kræves til fremstilling af nævnte dl-spiro-hydantoinforbindelser, er 6-fluorthiochroman-4-on, som er en kendt forbindelse, og 6-fluor-4-chromanon, der let fås ved at . kondensere β-(p-fluorphenoxy)propionsyre under tilstedeværelse af polyphosphorsyre. Sidstnævnte organiske syre, som anvendes som udgangsmateriale ved denne proces, kan opnås ud fra p-fluorphenol, ved kondensation under alkaliske betingelser med β-chlorpropionsyre efter en metode beskrevet af G. C. Finger et al: Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, side 94 (1959).
Som tidligere anført kan de pågældende højredrejende spiro-hydantoinforbindelser anvendes terapeutisk som aldosereduktasehæmme-re til bekæmpelse af kroniske diabeteskomplikationer, idet de har evne til at formindske koncentrationen af sorbitol i linserne hos diabetespatienter i statistisk signifikant grad. F.eks. har d-6-fluorspiro-[chroman-4-4',-imidazolidin]-21,5'-dion, som er en typisk foretrukken forbindelse blandt de omhandlede, vist sig sikkert at regulere (dvs. formindske) sorbitolniveauet hos diabetiske rotter i signifikant udstrækning, når forbindelsen indgives oralt i doseringer, som andrager mellem 0,25 til 5,0 mg/kg, uden at der fremkommer væsentlige tegn på toksiske bivirkninger. Den anden af de pågæl 147941 6 dende forbindelser giver lignende resultater. Endvidere kan forbindelserne administreres enten oralt eller parenteralt til det ønskede formål uden at give nogen signifikante uheldige farmakologiske bivirkninger til den patient, hvortil de administreres. Sædvanligvis administreres forbindelserne i doser, der andrager fra ca. 0,25 mg til ca. 5,0 mg pr. kg. legemsvægt pr. døgn, men afvigelser vil kunne fremkomme afhængigt af vægten og tilstanden af patienten, som behandles, og den specielle administreringsvej, som vælges.
I forbindelse med anvendelse af de højredrejende spiro-hydan-toinforbindelser til behandling af diabetespatienter bemærkes det, at disse forbindelser kan administreres enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere ad en vilkårlig af de ovennævnte veje, og at en sådan administrering kan udføres såvel i enkelte som i multiple doser. Mere specielt kan forbindelserne administreres i form af et stort antal forskellige doseringsformer, dvs. at de kan forenes med forskellige farmaceutisk acceptable indifferente bærere i form af tabletter, kapsler, sugetabletter, trokisker, hårde bolcher, pulvere, forstøvningspræparater, vandige suspensioner, inji-cerbare opløsninger, eliksirer, saft og lignende. Sådanne bærere omfatter faste fortyndingsstoffer eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige ikke-toksiske organiske opløsningsmidler etc. Endvidere kan sådanne orale farmaceutiske præparater sødes og/eller gives aroma ved hjælp af forskellige midler af den type, som sædvanligvis anvendes til dette formål. I almindelighed er de omhandlede terapeutisk nyttige forbindelser til stede i sådanne doseringsformer i koncentrationer, som andrager fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af det totale middel, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til at give den ønskede enhedsdosis.
Til oral administrering kan tabletter indeholdende forskellige forstrækningsmidler, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og cal-ciumphosphat anvendes sammen med forskellige disintegrerende midler, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffel- eller tapiokastivelse, algin-syre og visse komplekse silicater sammen med bindemidler, såsom poly-vinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Endvidere kan smørende midler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, ofte være egnede til tablettering. Faste materialer af lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i bløde eller hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer til dette formål kan også omfatte højmolekylære polyethylenglycoler. Når der ønskes vandige sus- 147941 7 pensioner og/eller eliksirer til oral administrering,kan den aktive bestanddel kombineres med forskellige sødemidler eller aromatiserings-midler, farvestoffer, og om ønsket emulgerings- og/eller suspenderingsmidler sammen med sådanne fortyndingsmidler som vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og forskellige lignende kombinationer.
Til parenteral administrering kan anvendes opløsninger af de omhandlede d-spiro-hydantoiner i sesam-eller i jordnødeolie eller i vandig propylenglycol såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløselige alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte, som er nævnt tidligere.
Sådanne vandige opløsninger skal være forsynet med passende stødpude om nødvendigt, og det flydende fortyndingsmiddel skal gøres isotonisk med en tilstrækkelig mængde salt. Disse vandige opløsninger er særligt egnede til intravenøs, intramuskulær, subcutan og intraperitoneal injektion. De sterile vandige medier, som anvendes, kan alle let tilvejebringes ved standardmetoder, som er velkendte for fagmanden. Endvidere er det også muligt at administrere de nævnte spiro-hydantoinforbindelser topisk via en passende opthalmisk opløsning egnet til det pågældende formål, som derpå kan administreres som øjendråber.
Aktiviteten af de pågældende forbindelser som midler til behandling af kroniske diabeteskomplikationer bestemmes ved hjælp af én eller flere af nedenstående standardbiologiske og/eller farmakologiske prøver, nemlig: (1) måling af deres evne til at hæmme den enzymatiske aktivitet af isoleret aldosereduktase; (2) måling af deres evne til at formindske eller hæmme sorbitolakkumulering i den sciatiske nerve hos akut streptozotociniserede (dvs. diabetiske)rotter; (3) måling af deres evne til at sænke allerede forhøjede sorbitolniveauer i den sciatiske nerve og linserne hos kronisk strepto-zotoksininducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at hindre eller hæmme galactitoldannelse i linserne hos akut galacto-semiske rotter, og (5) måling af deres evne til at forsinke cataract-dannelse og formindskelse af graden af linseuklarhed hos kronisk ga-lactosemiske rotter.
Fremstillingen af udgangsmaterialerne, der anvendes i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, illustreres nærmere ved følgende pre-parationer.
147941 8
Preparation A
En blanding bestående af 3,5 g ,0,019 mol, β-(p-fluorphenoxy)-propionsyre (Pinger et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 81, side 94 (1959)) og 40 g polyphosphorsyre blev opvarmet på dampbad i 10 minutter og derpå udhældt i 300 ml isvand. Den resulterende vandige blanding blev derpå ekstraheret med 3 adskilte portioner ethylacetat,og de sammenblandede organiske lag blev derefter vasket med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand efterfulgt af tørring over vandfri magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørremidlet ved filtrering og derpå af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk blev opnået en remanens, som blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 2,93 g (93%) rent 6-fluor-4-chromanon, smp. 114-116°C.
Analyse: Beregnet for CgHyFO2,0,25 Η,,Ο: C, 63,34? H, 4,43 Fundet : C, 63,24; H, 4,5.
Preparation B
En blanding bestående af 397 g, 2,39 mol, 6-fluor-4-chroma-non (fremstillet som beskrevet i preparation A) 2,33 g, 3,58 mol, kaliumcyanid og 917 g, 9,56 mol, pulveriseret ammoniumcarbonat i 3000 ml 50%'s vandig ethanol blev opvarmet til 65°C i ca. 65 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur (^ 25°C), fortyndet med 2000 ml vand og derefter syrnet med 6 N saltsyre. De således opnåede lysegule krystaller blev opsamlet ved sugefiltrering, vasket omhyggeligt med vand og derpå opløst i 2 N vandig natriumhydroxidopløsning. Ekstraktion af sidstnævnte opløsning med 3 1000 ml portioner af ethylacetat efterfulgt af syrning af den basiske vandige fase med 6 N saltsyre gav derpå lysegule krystaller, som atter blev vasket med vand og tørret i luft til konstant vægt. Efter omkrystallisation fra kogende methanol (oprindeligt volumen på 9 liter blev reduceret til 5 liter) blev opnået rent dl-6-fluor-spiro-[chro-man-4,4,-imidazolidin]-2',5'-dion (smp. 239-241°C) i udbytte på 276 g (44%). Et andet udbytte (82 g) af krystaller blev opnået fra filtratet, hvorved udbyttet af rent materiale blev forøget til 64%.
Preparation C
Den i preparation B beskrevne fremgangsmåde blev gentaget med den afvigelse, at 191 g, 1,05 mol, 6-fluorthiochroman-4-on [Chemical Abstracts, Vol. 70, side 4733x (1969)], 102 g, 1,57 mol, kaliumcya 147941 9 nid og 391 g, 4,08 mol, pulveriseret ammoniumcarbonat blev omsat i 1000 ml 50%'s vandig ethanol ved 65°C(under anvendelse af oliebad) i et tidsrum på ca. 66 timer. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 1500 ml vand og kogt i 15 minutter til nedbrydelse af overskydende ammoniumcarbonat. Efter afkøling ved stuetemperatur blev blandingen syrnet med koncentreret saltsyre og derpå oparbejdet på lignende måde som beskrevet for den tilsvarende blanding i preparation B. På denne måde blev der til slut opnået 224 g (85%) rent dl-6'-fluorspiro- [imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion (smp. 200-202 C), idet et omkrystallisationstrin ikke var nødvendigt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel I
En opløsning bestående af 120 g, 0,508 mol, dl-6-fluor-spi-ro- [chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5'-dion (smp. 239-241°C) og 237 g, 0,508 mol, 1-brucin-tetrahydrat opløst i 1,8 liter kogende ethanol blev afkølet langsomt,og de udskilte krystaller (A) blev derpå opsamlet ved sugefiltrering,og det resulterende filtrat (B) blev opsamlet. Krystallerne (A) bestod af 1-brucinsaltet af d-6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2' ,5'-dion isoleret som ethanolatet, smp. 114-118°C (sønderdeling) efter omkrystallisation fra ethanol.
Analyse: Beregnet for C]jH9FN203‘C23H26N204,C2H50Hs C, 63,88; H, 6,12; N, 8,28. Fundet: C, 63,60; H, 6,07; N, 8,22.
Efter yderligere omkrystallisation af ovennævnte krystaller (A) fra 1,5 liter ethanol blev den nævnte diastereoisomer behandlet med 1,0 liter ethylacetat og 1,0 liter 1 N vandig saltsyre. Det organiske lag blev derpå opsamlet,tørret over vandfri magnesiumsulfat, filtreret og derpå koncentreret i vakuum til opnåelse af en fast remanens. Sidstnævnte blev krystalliseret fra 1,0 liter ethanol til opnåelse af 45 g af et råt produkt, som var den højredrejende isomer af 6-fluor-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion. Omkrystallisation af sidstnævnte materiale fra 300 ml ethanol gav derpå 37 g (62%) rent d-6-fluor-sgiro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-21,5'-dion, smp. 241-243°C [a]25 + 54,0° (c = 1 i methanol).
Analyse: °Beregnet for cnH9FN2°3: C, 55,93; H, 3,84; N, 11,86 Fundet : C, 55,59; H, 3,88; N, 11,52.
Det oprindelige filtrat (B) blev derpå behandlet med 75 ml 147941 10 10%'s vandig saltsyre, og de udskilte krystaller blev opsamlet på sædvanlig måde til opnåelse af 1-brucinsaltet af 1-6-fluor-spiro-[ chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, der blev isoleret som mono-hydrochloriddihydratet, smp. 172-174°C.
Analyse: Beregnet for CyiH9FN2®3*^23H26®4"i^''*’*^H2<‘>: C, 58,07; H, 5,73; N, 7,97. Fundet: C, 58,05; H, 5,79; N, 7,98.
Denne specielle diastereoisomer (smp. 172-174°C) blev derpå behandlet med 1,0 liter ethylacetat og 600 ml 10%'s vandig svovlsyre, og det resulterende organiske lag derefter isoleret, tørret over vandfri magnesiumsulfat, filtreret og til slut koncentreret i vakuum til opnåelse af 41 g af den rå 1-isomer. Omkrystallisation af sidstnævnte materiale fra 400 ml ethanol gav 34 g (52%) rå 1-6-fluor-spi- o 25w ro-[chroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, smp. 241-243 C, [α]β -54,8° (c = 1 i methanol).
Analyse: Beregnet for C^jHgF^Og: C, 55,93; H, 3,84; N, 11,86.
Fundet: C, 55,59; H, 3,89; H, 11,80.
Eksempel II
En opløsning bestående af 2,52 g, 0,01 mol, dl-6'-fluor-spi-ro-7 [imidazolidin-4,4,-thiochroman]-2,5-dion (smp. 200-202°C) og 4,3 g, 0,01 mol, 1-brucindihydrat opløst i 125 ml kogende ethanol blev henstillet til langsom afkøling, og de udfældede krystaller (A) blev opsamlet ved sugefiltrering, og det resulterende filtrat (B) blev opsamlet. Krystallerne (A) blev derpå omkrystalliseret 2 gange fra 100 ml ethanol til opnåelse af 2,1 g rent 1-brucinsalt af d-6'-fluor-spiro-timidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, der blev isoleret som ethanolat, smp. 147-149°C.
Analyse; Beregnet for ciiH9FN2°2S*C23H26N2°4,C2H5OH: C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09. Fundet: C, 62,22; H, 6,23; N, 8,06.
Ovennævnte salt (A) blev derpå rystet med 100 ml ethyl acetat og 200 ml 3 N vandig saltsyre til omdannelse af den nævnte diastereoisomer til den tilsvarende optisk aktive hydantoin. Det organiske lag, som blev opnået på denne måde, blev derpå opsamlet, tørret over vandfri magnesiumsulfat og filtreret, og det resulterende filtrat blev koncentreret i vakuum til opnåelse af en remanens. Krystallisation af sidstnævnte fra 20 ml ethanol gav 230 mg (18%) rent d-6'-fluor-gpiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, smp. 224-226°C, [<x]^5 + 71,8° (c = 1 i methanol).
Analyse: Beregnet for c;qH9FN202S: C, 52,37; H, 3,60; N, 11,11.
Fundet : C, 52,19; H, 3,44; 10,94.
147941 11
Filtratet (B) blev derpå koncentreret i vakuum, og den resulterende krystallinske remanens omkrystalliseret fra 50 ml ethanol til opnåelse af 1,6 g krystaller bestående af det rene 1-brucinsalt af 1-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, isoleret som ethanolatet, smp. 120-124°C.
Analyse; Beregnet for ciiH9FN2°2S*C23H26N2°4'C2H5OH: C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09. Fundet: C, 62,61; H, 5,94; N, 8,09.
Denne specielle diastereoisomer (smp. 120-124°C) blev derpå rystet med 100 ml ethylacetat og 200 ml 1 N vandig saltsyre, og det resulterende organiske lag blev derefter isoleret, tørret over vandfri magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen (190 mg) blev derpå omkrystalliseret fra 10 ml ethanol og til slut fra ethylacetat/n-hexan til opnåelse af 64 mg (5,8%) rent 1-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, smp. 223-225°C; £a]-73,8° (c = 1 i methanol).
Analyse: Beregnet for C^HgFN202S: C, 52,37; H, 3,60; N, 11,11.
Fundet : C, 52,37; H, 3,66; N, 11,00.
Spiro-hydantoinforbindelserne fremstillet i Preparationerne B og C og Eksemplerne X og II blev undersøgt med hensyn til deres evne til at formindske eller hæmme aldosereduktaseenzymaktiviteten ved hjælp af S. Hayman et al.'s metode som beskrevet i Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, side 877 (1965) og som modificeret af K. Sestanj et al. i USA-patentbeskrivelse nr. 3.821.383. I hvert tilfælde var det anvendte substrat partielt renset aldosereduktase-enzym stammende fra kalvelinse. De opnåede resultater med hver forbindelse er udtrykt nedenfor som procent hæmning af enzymaktiviteten ved de forskellige koncentrationsniveauer, som blev prøvet: _Procent hæmning_
Forbindelse_10~4M 10~5M 10~6II 10~7M_ dl-Forbindelse fra
Preparation B 85 58 52 3 d-Isomer fra Eksempel I 100 100 98 39 1-Isomer fra Eksempel I 88 63 23 -4 dl-Forbindelse fra
Preparation C 81 77 66 38 d-Isomer fra Eksempel II 89 80 76 74 1-Isomer fra Eksempel II 87 65 11 10

Claims (3)

147941 Spiro-hydantoinforbindelserne fremstillet i Preparationerne henholdsvis B og C og Eksemplerne I og II blev prøvet for deres evne til at reducere eller hæmme sorbitolakkumuleringen i den scia-tiske nerve hos streptozotoksiniserede (dvs. diabetiske) rotter efter en metode i det væsentlige som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.821.383. Ved den undersøgelse blev mængden af sorbitolakkumuleringen i de sciatiske nerver målt 27 timer efter induktion af diabetes. Forbindelserne blev administreret oralt i de angivne doser 4, 8 og 24 timer efter administreringen af streptozotocin. De opnåede resultater er anført nedenfor som procent hæmning opnået med forbindelsen, som skulle undersøges sammenlignet med det tilfælde, hvor ingen forbindelse blev administreret (dvs. ubehandlede dyr, hvor sorbitolkoncentrationen sædvanligvis stiger fra ca. 50-100 mll/g væv op til 400 mM/g væv i den 27 timers prøveperiode: _Procent hæmning_ Forbindelse 0,25 0,75 1,5 2,5 5,0 mg/kg dl-Forbindelse fra Preparation B 19 45 72 — — d-Isomer fra Eksempel I 47 87
1-Isomer fra Eksempel I -- 19 -- 6 22 dl-Forbindelse fra Preparation C — 13 45 74 d-Isomer fra Eksempel II — 55
1. Analogifremgangsmåde til isolering af den højredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse med formlen I jP HN--V
DK226778A 1977-05-23 1978-05-22 Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse DK147941C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79958677 1977-05-23
US05/799,586 US4130714A (en) 1977-05-23 1977-05-23 Hydantoin therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK226778A DK226778A (da) 1978-11-24
DK147941B true DK147941B (da) 1985-01-14
DK147941C DK147941C (da) 1985-08-26

Family

ID=25176274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK226778A DK147941C (da) 1977-05-23 1978-05-22 Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4130714A (da)
JP (1) JPS6035350B2 (da)
AR (1) AR219531A1 (da)
AT (1) AT357170B (da)
AU (1) AU499518B1 (da)
BE (1) BE867248A (da)
CA (1) CA1088073A (da)
CH (1) CH631455A5 (da)
CS (1) CS200550B2 (da)
DD (1) DD137107A5 (da)
DE (2) DE2858042C2 (da)
DK (1) DK147941C (da)
EG (1) EG13691A (da)
ES (1) ES470070A1 (da)
FI (1) FI62838C (da)
FR (1) FR2392024A1 (da)
GB (1) GB1572688A (da)
GR (1) GR68694B (da)
HK (1) HK53981A (da)
HU (1) HU177718B (da)
IE (1) IE47273B1 (da)
IL (1) IL54754A (da)
IN (1) IN147854B (da)
IT (1) IT1096306B (da)
KE (1) KE3168A (da)
LU (1) LU79685A1 (da)
MY (1) MY8200156A (da)
NL (1) NL7804158A (da)
NO (1) NO150206C (da)
NZ (1) NZ187334A (da)
PH (1) PH13828A (da)
PL (1) PL110460B1 (da)
PT (1) PT68071B (da)
SE (1) SE437375B (da)
SU (1) SU873885A3 (da)
YU (1) YU40829B (da)
ZA (1) ZA782919B (da)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4181728A (en) * 1978-11-16 1980-01-01 Pfizer Inc. Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4210667A (en) * 1979-04-19 1980-07-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives
IE50332B1 (en) * 1979-11-13 1986-04-02 Ici Ltd 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof
US4248882A (en) * 1980-02-12 1981-02-03 Pfizer Inc. Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
US4419521A (en) * 1981-11-12 1983-12-06 Pfizer Inc. 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins
JPS58124788A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Eisai Co Ltd 光学活性ヒダントイン誘導体，その製造方法ならびにそれを含有する治療用薬剤
US4436745A (en) 1982-04-15 1984-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting aldose reductase activity
US4540700A (en) * 1982-04-15 1985-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones
US4464385A (en) * 1982-04-15 1984-08-07 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with hydantoins
US4438272A (en) 1982-04-15 1984-03-20 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones
US4528387A (en) * 1982-11-10 1985-07-09 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4435578A (en) 1982-11-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4431828A (en) * 1982-11-10 1984-02-14 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
US4537892A (en) * 1983-09-14 1985-08-27 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
US5153211A (en) * 1983-09-14 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
DE3561198D1 (en) * 1984-03-23 1988-01-28 Pfizer Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
US4717725A (en) * 1984-04-11 1988-01-05 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors
US4600717A (en) * 1984-04-11 1986-07-15 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing
JPH06772B2 (ja) * 1984-07-09 1994-01-05 鐘淵化学工業株式会社 ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルを用いる６―フルオロ―４―クロマノンの製造法
HU198212B (en) * 1984-07-20 1989-08-28 Pfizer Process for production of spiro-imidasolones
US4656169A (en) * 1984-08-14 1987-04-07 Pfizer Inc. Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors and compositions
EP0172719B1 (en) * 1984-08-20 1988-09-21 Pfizer Inc. Process for the production as asymmetric hydantoins
US4620019A (en) * 1984-08-23 1986-10-28 Pfizer Inc. S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil
US4609663A (en) * 1984-09-11 1986-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
US4551542A (en) * 1984-09-26 1985-11-05 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US5340829A (en) * 1984-11-20 1994-08-23 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
FI870445L (fi) 1985-06-14 1987-02-02 Pfizer Mellanprodukt vid framstaellning av asymmetrisk hydantoin.
JPS627654U (da) * 1985-06-26 1987-01-17
US4853410A (en) * 1986-01-17 1989-08-01 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
JPS6357588A (ja) * 1986-08-28 1988-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
JPH01503460A (ja) * 1987-03-20 1989-11-22 アルコン　ラボラトリーズ、インコーポレイテツド 糖尿病における、インシュリン感受性を増強させるためのアルドース還元酵素阻害剤の使用
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
US5006657A (en) * 1988-07-27 1991-04-09 Pfizer Inc. Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins
US4952694A (en) * 1988-07-27 1990-08-28 Pfizer Inc. Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins
AU617541B2 (en) * 1988-10-20 1991-11-28 Wyeth Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
EP0536119A4 (en) * 1989-02-10 1993-08-04 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US4980357A (en) * 1990-03-01 1990-12-25 Pfizer Inc. Azolidinedione derivatives
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5236945A (en) * 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5206367A (en) * 1992-02-18 1993-04-27 Pfizer Inc. Preparation of optically active spiro-hydantoins
EP0662962A1 (en) * 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
US5521208A (en) * 1993-07-29 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and methods for the treatment of the metabolically impaired and for improved compliance
BR9808593A (pt) * 1997-04-15 2000-05-23 Csir Composições farmacêuticas com atividade supressora do apetite
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
EE200300249A (et) 2000-11-30 2003-10-15 Pfizer Products Inc. GABA agonistide ja aldoosreduktaasi inhibiitoritekombinatsioon
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CN103547261A (zh) 2010-12-23 2014-01-29 德克萨斯大学系统董事会 用于治疗copd的方法
UA118035C2 (uk) * 2013-10-07 2018-11-12 Сінгента Партісіпейшнс Аг Гербіцидні сполуки
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2683718A (en) * 1952-01-11 1954-07-13 Searle & Co Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ187334A (en) 1984-04-27
CA1088073A (en) 1980-10-21
FI62838B (fi) 1982-11-30
DE2858042C2 (de) 1983-11-24
CH631455A5 (fr) 1982-08-13
SE437375B (sv) 1985-02-25
IL54754A (en) 1982-04-30
YU40829B (en) 1986-06-30
PL110460B1 (en) 1980-07-31
JPS6035350B2 (ja) 1985-08-14
IE781015L (en) 1978-11-23
ZA782919B (en) 1979-06-27
IN147854B (da) 1980-07-19
DK226778A (da) 1978-11-24
NO781769L (no) 1978-11-24
KE3168A (en) 1981-11-06
DE2821966C2 (de) 1983-06-01
AU499518B1 (en) 1979-04-26
SU873885A3 (ru) 1981-10-15
YU116978A (en) 1983-02-28
FI62838C (fi) 1983-03-10
FR2392024A1 (fr) 1978-12-22
NO150206B (no) 1984-05-28
FI781613A7 (fi) 1978-11-24
ATA365378A (de) 1979-11-15
DE2821966A1 (de) 1978-11-30
NL7804158A (nl) 1978-11-27
EG13691A (en) 1982-12-31
NO150206C (no) 1984-09-05
DD137107A5 (de) 1979-08-15
IE47273B1 (en) 1984-02-08
FR2392024B1 (da) 1981-07-24
DK147941C (da) 1985-08-26
PT68071A (en) 1978-06-01
PH13828A (en) 1980-10-07
GB1572688A (en) 1980-07-30
AT357170B (de) 1980-06-25
MY8200156A (en) 1982-12-31
GR68694B (da) 1982-02-01
PL206826A1 (pl) 1979-04-23
HU177718B (en) 1981-12-28
IT1096306B (it) 1985-08-26
US4130714A (en) 1978-12-19
JPS53144575A (en) 1978-12-15
IT7823672A0 (it) 1978-05-22
AR219531A1 (es) 1980-08-29
PT68071B (en) 1979-10-26
CS200550B2 (en) 1980-09-15
LU79685A1 (fr) 1979-12-06
ES470070A1 (es) 1979-01-01
HK53981A (en) 1981-11-13
IL54754A0 (en) 1978-07-31
BE867248A (fr) 1978-11-20
SE7803626L (sv) 1978-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147941B (da) Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse
US4874869A (en) Hydantoin derivatives and medicines containing the same
CA1121361A (en) Spiro-oxazolidindiones
EP0017379B1 (en) Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US4127665A (en) Thienohydantoin derivatives
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO148453B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spirohydantoinderivater
US4181728A (en) Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
FI71139C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara haogensubstituerade bensonpyran- bensotiopyran- eller 2h-na ft/1,2-b/pyran-4-karboxylsyror
JPS5817760B2 (ja) スピロ−フラノヒダントイン誘導体
CA1140928A (en) Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3&#39;-azaindolinaa-2,2&#39;,5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
CH616679A5 (en) Process for the preparation of N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-pyrimido[1,2-a]quinoline-2-carboxamides
US5084469A (en) New substituted benzothiazolinones
NZ237049A (en) Imidazolsulphonic acids and n-substituted amide derivatives; preparatory processes; intermediates and pharmaceutical compositions
FI77235B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat.
IE49659B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
PL147214B1 (en) Method of obtaining 6-fluoro-4-chromanone
NZ194846A (en) Hydrobenzopyrans (or furans)or thio functions and their preparations

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed