DK156400B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156400B
DK156400B DK056581AA DK56581A DK156400B DK 156400 B DK156400 B DK 156400B DK 056581A A DK056581A A DK 056581AA DK 56581 A DK56581 A DK 56581A DK 156400 B DK156400 B DK 156400B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
formula
amino
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK056581AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK156400C (da
DK56581A (da
Inventor
Reinhard Sarges
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK56581A publication Critical patent/DK56581A/da
Publication of DK156400B publication Critical patent/DK156400B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156400C publication Critical patent/DK156400C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 156400 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsnâde til fremstil-ling af hidt.il ukendte aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilke 5 forbindelser er nyttige som inhibitorer for enzymet aldo- sereductase og til behandling af visse kroniske komplika-tioner stammende fra diabètes mellitus, sâsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati.
Der er tidligere gjort forskellige forsog pâ at opnâ nye 10 antidiabetiske midler. Almindeligvis har disse anstren“ gelser indebâret syntese af nye organiske forbindelser, især suifonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til væsentligt at sænke blodsukkerniveauer, nâr de ind-gives oralt. Imidlertid vides der kun lidt om virkningen 15 af organiske forbindelser med hensyn til forhindring eller lettelse af kroniske komplikationer ved diabètes, som diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. US patentskrift nr. 3 821 383 angiver, at aldosereductase-inhibitorer som 1,3-dioxo-lH-benz[d,e]isoquinolin-2(3H)-20 eddikesyre og derivater deraf er nyttige til behandling af disse tilstande. Mere fornyligt har US patentskrifterne nr. 4 117 230 og 4 130 714 angivet, at en række spiro-hydantoiner er nyttige som. aldosereductase-inhibitorer.
Sâdanne aldosereductase-inhibitorer fungerer ved at in-25 hibere aktiviteten af enzymet aldosereductase, som er hovedsageligt ansvarlig for regulering af reduktionen af aldoser, sâsom glucose og galactose, til de tilsvarende polyoler, sâsom sorbitol og galactitol, hos mennesker og andre dyr. Pâ denne mâde forhindres eller reduceres uon-30 skede opsamlinger af galactitol i linsen hos galactosæmi- ske individer og af sorbitol i linsen, det perifere nerve-væv og nyren hos diabetiske individer. Som folge heraf er sâdanne forbindelser af terapeutisk værdi som aldosereductase-inhibitorer til bekæmpelse af visse kroniske diabe-35 tiske komplikationer, især sâdanne af okulær art, da det 2
DK 156400 B
er kendt inden for faget, at tilstedeværelsen af polyoler i ojets linse forer til kataraktdannelse med ledsagende tab af linseklarhed.
Fra US patentskrift nr. 4 117 230 kendes spiro-hydantoin-5 forbindelser med formlen 0 HN—^ X1 hvori X betyder H, og x^ betyder H, OH, F, Br, (C,-C. )al3îv].
1 1 - eller (C^-C^jîalkoxy, eller X og X hver for sig betyder Cl, (C^-C^)alkyl eller (C^-C^)alkoxy eller tilsammen be-10 tyder -OCH2(CH2)nO-, hvor n betyder 0 eller 1, og Z be tyder o, S-, SO eller S02, og basesalte deraf med farmako-logisk acceptable kationer, som angives at være nyttige til bekaempelse af kroniske komplikationer af diabètes mellitus, f.eks. diabetiske katarakter og neuropati; og 15 fra US patentskrift nr. 4 177 282 kendes specielt anven- delsen af hojredrejende cptiske isomere af forbindelser med den ovenstâende formel, hvori X er H, X^ er F, og Z er O eller S, til behandling af diabetikere for at for-hindre eller lette okulære eller neuritiske komplikatio-20 ner forbundet med diabètes. Forbindelserne, der frem- stilles ifolge den foreliggende opfindelse, adskiller sig forst og fremmest fra disse kendte forbindelser ved. at hâve en aminogruppe pâ den aromatiske ring. Deres aktivi-teter er sammenlignelige med disse kendte forbindelsers, 25 men de har en uventet fordel ved, at tilstedeværelsen af __den basiske aminogruppe pâ den aromatiske ring muliggor dannelsen af krystallinske farmaceutisk acceptable syre-additionssalte som er lette at isolere i ren form og mere
DK 156400B
3 bekvexnme at sammensætte til vandige farmaceutiske præparater, f.eks. oftalmiske opl0sninger.
Fra US patentskrift nr. 4 181 729 kendes phenyl- eller phenoxysubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser med formlen g 5 HN^>-
"ISO
Y
hvori X betyder 0, s, SO eller SO^, Y betyder H, CH^, CH^O; phenyl, phenoxy, F, Cl eller Br i 6- eller 8-stil-lingen, og Ar betyder phenyl eller phenoxy i 6- eller 8-stillingen, og farmaceutisk acceptable metalsalte deraf, 10 som angives at være nyttige til behandling af kro- niske komplikationer af diabètes mellitus, sâsom diabetiske katarakter og neuropati. Forbindelserne, der fremstïlles ifolge den foreliggende opfindelse, adskiller sig fra disse forbindelser ved, at de ikke har en phenyl-15 eller phenoxygruppe pâ den aromatiske ring, men har en aminogruppe i 8-stillingen pâ denne. De er langt mere ak-tive bâde in vitro og in vivo end disse kendte forbindel-ser, og de har ogsâ den ovennævnte fordel at danne kry-stallinske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
20 4S-isomererne af disse forbindelser foretrækkes.
De ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser kan sammensættes til farmaceutiske præpara-ter omfattende en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med formlen I i en effektiv maengde til be-25 handling af komplikationer i forbindelse med diabètes, herunder diabetiske katarakter, neuropati og retinopati.
De omhandlede forbindelser og preeparater kan anvendes ved 4
DK 156400 B
en fremgangsmâde til behandling af komplikationer forbun-det med diabètes, herunder diabetiske katarakter, neuro-pati og retinopati, hvorved et individ, som har behov for behandling, indgives en effektiv mængde af en forbindelse 5 med formlen I.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendominelig ved det i kravets kendetegnende del anforte.
Ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstilles forbin-delserne med formlen I let ud fra udgangsmaterialer, som 10 er kendte inden for faget eller fremstilles ved konven- tionelle metoder. Forbindelserne fremstilles fortrinsvis ved direkte nitrering af den tilsvarende R-substituerede spiro-hydantoin, dvs. med en til formlen I svarende formel, hvori aminogruppen er erstattet af hydrogen, efter-15 fulgt af reduktion af 8-nitrogruppen. De R-substituerede spiro-hydantoiner er kendte forbindelser, se f.eks. US patentskrifterne nr. 4 117 230 og 4 130 714. Nitreringen frembringes almindeligvis ved omsætning af den R-substi-tuerede spiro-hydantoin med salpetersyre ved en tempera-20 tur pâ fra omkring 20 til omkring 150 °C, fortrinsvis fra omkring 50 til omkring 125 °C. Reaktionen gennemfores i et organisk oplosningsmiddel, sâsom en vandfri carboxyl-syre med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis iseddike, eller i det tilsvarende carboxylsyreanhydrid eller i en anden 25 syre, sâsom koncentreret svovlsyre, koncentreret saltsyre og lignende. Den resulterende 8-nitro-substituerede forbindelse reduceres derpâ til den tilsvarende aminoforbin-delse ved anvendelse af konventionelle reduktionsmidler, som er kendte inden for faget til frembringelse af reduk-30 tion af en nitrogruppe. F.eks. kan reduktionen hensigts- mæssigt frembringes ved anvendelse af jernpulver i nær-vær af en syre, sâsom saltsyre eller lignende, almindeligvis i vandig oplosning ved en temperatur pâ fra omkring 50 til omkring 150 °C, fortrinsvis fra omkring 75 til om- 5
DK 156400 B
kring 125 °C. Reduktionen kan ogsâ frembringes ved kata-lytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse af platin-, palladium- eller nikkelkatalysatorer og gasformigt hydro-gen, eller ved anvendelse af natriumamalgam og lignende.
5 Forbindelserne med formlen I kan ogsâ fremstilles ud fra passende substituerede ketoner med formlen .0
QÎ J
hvori R betyder chlor eller fluor. Forbindelsen med formlen III nitreres under de ovenfor beskrevne betingelser 10 til dannelse af den tilsvarende 8-nitroforbindelse. Nitro- gruppen reduceres derpâ, fortrinsvis under anvendelse af jernpulver i nærvær af syre, fortrinsvis saltsyre, under de ovenfor beskrevne betingelser. Den resulterende 8-amino-keton med den i kravet under (b) angivne formel II 15 kondenseres derpâ med et alkalimetalcyanid, sâsom natrium- eller kaliumcyanid, og ammoniumcarbonat til dannelse af den onskede spiro-hydantoin med formlen I. Kondensationen gennemfores almindeligvis i et organisk oplosningsmiddel, sâsom dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol, og alkoho-20 1er med 1-6 carbonatomer, ved en temperatur pâ fra om- kring 50 til omkring 150 °C, fortrinsvis fra omkring 90 til omkring 125 °C.
8-nitroketonerne kan fremstilles ud fra passende substituerede 2-nitro-4-R-substituerede phenoler. Ketonerne 25 dannes ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet i J.
Organic Chemistry, 2B_, 1135 (1963) og US patentskrift nr. 4 117 230. Den 8-nitrosubstituerede keton omdannes 6
DK 156400 B
derpâ til den tilsvarende forbindelse med formlen I som tidligere beskrevet, dvs. ved reduktion af 8-nitrogrup-pen efterfulgt af kondensation af ketonen med et alkali-metalcyanid og ammoniumcarbonat.
5 Det vil forstâs, at forbindelserne med formlen I indehol- der et asymmetrisk carbonatom, og at disse forbindelser vil udvise optisk isomeri. Foretrukne forbindelser, frem-stillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen, er dem med formlen I, der har 4S-konfiguration, dvs. forbindel-10 serne med formlen .0 HN_îl J~)- R—
O
nh2 - Bâde de optiske isomere og racemiske blandinger deraf om-fattes af de forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen.
15 De optisk aktive forbindelser med formlen IA kan fremstil les ved nitrering og reduktion af den tilsvarende optisk aktive spiro-hydantoin, dvs. en forbindelse med den til formlen IA svarende formel, hvori aminogruppen er erstat-tet af hydrogen, ved de tidligere beskrevne metoder. End"·
20 videre kan de optisk aktive forbindelser med formlen IA
fremstilles ved adskillelse af den racemiske blanding af forbindelser med formlen I, dannet ved de ovenfor beskrevne metoder, under anvendelse af velkendte adskillelsesme- 7
DK 156400 B
toder. De optisk aktive isomerer kan opnâs ved omsætning af de racemiske forbindelser med formlen I med en optisk aktiv organisk syre, sâsom vinsyre eller lignende, til dannelse af et syreadditionssalt. Alternativt kan den 5 racemiske forbindelse med formlen I komplexeres med en optisk aktiv base, sâsom et alkaloid, f.eks. brucin eller cinchonidin. De diastereoisomere salte eller additions-produkter dannet ved omsætningen af den racemiske forbindelse med formlen I med den optisk aktive syre eller base 10 som beskrevet ovenfor, kan derpâ adskilles, f.eks. ved fraktioneret krystallisation eller lignende, og omdannes til d-en onskede optisk aktive isomer ved nedbrydning af saltet eller additionsproduktet ved tilsætning af base eller syre, ait efter hvad der er passendec 15 Opfindelsen omfatter ogsâ fremstilling af de farmaceu- tisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I.
Pâ grund af tilstedeværelsen af 8-aminogruppen fremstil-les let syreadditionssalte af disse forbindelser ved kendte metoder. F.eks. kan sâdanne salte fremstilles 20 ved, at den frie base bringes i kontakt med den passende mineralsyre eller organiske syre, enten i vandig oplos-ning eller i et egnet organisk oplosningsmiddel. Det faste sait kan derpâ opnâs ved udfældning eller ved for-dampning af oplosningsmidlet. De farmaceutisk acceptable 25 syreadditionssalte inkluderer hydrochlorider, hydrobro- mider, hydroiodider, sulfater, hydrogensulfater, nitra-ter, phosphater, acetater, lactater, maleater, fumarater, citrater, tartrater, succinater og gluconater. Foretrukne salte er hydrochloriderne, hydroiodiderne og hydrobromi-30 derne.
Alternativt kan der pâ grund af det sure hydrogenatom i hydantoinringen af forbindelserne med formlen I dannes salte med farmaceutisk .acceptable kationer ved konven-tionelle metoder. sâledes kan disse salte let fremstil- 8
DK 156400 B
les ved behandling af forbindelsen med formlen I med en vandig oplosning af den 0nskede farmaceutisk acceptable kation og inddampning af den resulterende oplosning til torhed, fortrinsvis under formindsket tryk. Alternative 5 kan en opl0sning af forbindelsen med formlen I i en la- vere alkylalkohol blandes med et alkoxid af det enskede métal, og oplosningen derpâ inddampes til torhed. Egnede farmaceutisk acceptable kationer til dette formai inklu-derer kalium, natrium, ammonium, calcium og magnésium.
10 Det skal forstâs, at betegnelsen "farmaceutisk acceptable salte" i denne beskrivelse og krav skal omfatte bâde syre-additionssaltene og saltene dannet med passende kationer, som beskrevet ovenfor.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og de farina-15 ceutisk acceptable salte deraf er nyttige som inhibito- rer for enzymet aldosereductase ved behandling af kroni-ske komplikationer i forbindelse med diabètes, sâsom diabetiske katarakter, retinopati og neuropati. Ordet "behandling" skal i denne beskrivelse og krav inkludere 20 bâde forhindring og lettelse af sâdanne tilstande. For bindelsen kan indgives et individ, som har behov for behandling, ad en række forskellige konventionelle indgiv-ningsveje, herunder oralt, patenterait og topisk. I al-mindelighed vil disse forbindelser blive indgivet oralt 25 eller parenteralt i doseringer mellem ca. 0,05 og ca.
25 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ pr. dag, fortrinsvis fra omkring 0,1 til omkring 10 mg/kg. Imid-lertid vil der nodvendigvis forekomme nogen variation i doseringen afhængigt af det behandlede individs tilstand, 30 og den person, der er ansvarlig for indgivningen, vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for det en-kelte individ.
9
DK 156400 B
Den ifolge opfindelsen frerastillede forbindelse kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere i enten enkelt- eller flergangs-doser. Egnede farmaceutiske bærere inkluderer inerte 5 faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, stérile vandige oplosninger og forskelllge organiske oplos-ningsmidler. De farmaceutiske præparater dannet ved kombination af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I og de farmaceutisk acceptable bærere ind-10 gives derpâ let i en række forskellige doseringsformer 5 sâsom tabletter, pulvere, pastiller, sirupper, injicerbare oplosninger og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan, om onsket, indeholde yderligere ingredienser, sâsom aromamidler, bindemidler, excipi= 15 enter og lignende. Til oral indgivning kan der sâledes anvendes tabletter indeholdende forskellige excipien-ter, sâsom natriumcitrat, calciumcarbonat og calcium-phosphat, sammen med forskellige nedbrydningsmidler, sâsom stivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, 20 og endvidere bindemidler,· sâsom polyvinylpyprolidon, saccharose, gélatine og acaciagummi. Desuden er glitte-midler, sâsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talcum, ofte nyttige til tabletteringsformâl. Faste præparater af en lignende type kan ogsâ anvendes som 25 fyldninger i blodt og hârdt fyldte gelatinekapsler.
Foretrukne materialer til dette formâl inkluderer lactose eller mælkesukker og hojmolekylære polyethylen-glycoler. Nâr der onskes vandige suspensioner eller eliksirer til oral indgivning, kan den nodvendige ak-30 tive ingrediens deri kombineres med forskellige sode- eller aromamidler, farvende materiale eller farve-stoffer og, om onsket, emulgerings- eller suspende-ringsmidler sammen med fortyndingsmidler, sâsom vand, éthanol, propylenglycol, glycerol og kombinationer 35 deraf.
Til parentéral indgivning kan anvendes oplosninger af de hidtil ukendte forbindelser med formlen I i 10
DK 156400 B
sesam- eller jordnoddeolie, vandig propylenglycol eller i steril vandig opl0sning. Sâdanne vandige oplosninger skal, om nodvendigt, være passende pufret, og det fly-dende fortyndingsmiddel f0rst være gjort isotonisk med 5 tilstrækkeligt sait eller glucose. Disse bestemte van dige oplosninger er særligt egnede til intravenos, in-tramuskulær, subcutan og intraperitoneal indgivning. I denne forbindelse er de anvendte stérile vandige medier aile let tilgængelige ved standardteknik kendt af fagio folk.
Den hojere oploselighed af de omhandlede forbindelser med formlen I og de farmaceutisk acceptable salte deraf i vandige oplosningsmidler sammenlignet med andre lig-nende forbindelser og især sammenlignet med forbindel-15 ser med en til formlen I svarende formel, der ikke in- deholder amino- eller alkylamino-substituenter, er for-delagtig ikke kun for fremstillingen af vandige farma-ceutiske præparater til parentéral indgivning som be-skrevet ovenfor, men mere specifikt for fremstillingen 20 af farmaceutiske præparater, der er egnet til brug som oftalmiske oplosninger. Sâdanne oftalmiske oplosninger er af hôvedsagelig interesse for behandlingen af diabe-tiske katarakter ved topisk indgivning, og muligheden af at behandle sâdanne tilstande pâ denne mâde er et 25 fordelagtigt træk ved de ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser. Sâledes anvendes de ifolge opfindelsen fremstillede forbindelser til behandling af diabetiske. katarakter ved, at ojet pà det individ, som har behov for behandling, indgives forbindelsen i form af et of-30 talmisk præparat fremstillet i overensstemmelse med kon- ventionel farmaceutisk praksis, se f.eks. "Remington1s Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, side 1488-1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA, USA). Det oftalmiske præparat vil indeholde en forbindelse med formlen I el-35 1er et farmaceutisk acceptabelt sait deraf i en koncen- 11
DK 156400 B
tration pâ fra omkring 0,1 til omkring 5 vægt-%, for-trinsvis fra omkring 0,5 til omkring 2 vægt-% i en far-maceutisk acceptabel oplosning, suspension eller salve.
Nogen variation i koncentrationen vil nodvendigvis fo-5 rekomme afhængigt af den bestemt anvendte forbindelse, tilstanden af det individ, der skal behandles, og lig-nende, og den person, som er ansvarlig for behandlingen, vil bestemme den mest egnede koncentration for det en-kelte individ. Det oftalmiske præparat vil fortrinsvis 10 være i form af en steril vandig oplosning, der om on- sket, indeholder yderligere ingredienser, f.eks. konser-veringsmidler, puffere, tonicitetsmidler, antioxidanter og stabilisatorer, ikke-ioniske befugtnings- eller kla-ringsmidler, viskositetsforogende midler og lignende.
15 Egnede konserveringsmidler inkluderer benzalkoniumchlo- rid, benzethoniumchlorid, chlorbutanol, thimerosal og lignende. Egnede puffere inkluderer borsyre, natrium-og kaliumhydrogencarbonat, natrium- og kaliumborat, natrium- og kaliumcarbonat, natriumacetat, natriumhydro-20 genphosphat og lignende, i tilstrækkelige mængder til at holde pH-vasrdien mellem ca. 6 og ca. 8, fortrinsvis mellem ca. 7 og ca. 7,5. Egnede tonicitetsmidler er dextran 40, dextran 70, dextrose, glycerol, kaliumchlo-rid, propylenglycol, natriumchlorid og lignende, sale-25 des at den oftalmiske oplosnings natriumchloridækviva lent er i omrâdet 0,9-0,2%. Egnede antioxidanter og stabilisatorer inkluderer natriumhydrogensulfit, natrium-disulfit, natriumthiosulfit, thiourinstof og lignende.
Egnede befugtnings- og klaringsmidler inkluderer poly-30 sorbat 80, polysorbat 20, poloxamer 282 og tyloxapol.
Egnede viskositetsforogende midler inkluderer dextran 40, dextran 70, gélatine, glycerol, hydroxyethylcellu-lose, hydroxymethylpropylcellulose, lanolin, methylcel-lulose, petrolatum, polyethylenglycol, polyvinylalkohol, 35 polyvinylpyrrolidon, carboxymethylcellulose og lignende.
Det oftalmiske præparat vil blive indgivet topisk til 12
DK 156400 B
0jet pà det individ, som har behov for behandling ved konventionelle metoder, f.eks. i form af drâber eller ved badning af 0jet i den oftalmiske opl0sning.
Aktiviteten af de ved fremgangsmàden if0lge opfindelsen 5 fremstillede forbindelser som midler til bekæmpelse af kroniske diabetiske komplikationer kan bestemmes ved et antal biologiske og farmakologiske standardprovninger.
Egnede provninger inkluderer (1) mâling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosere-10 ductase; (2) mâling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischiasnerven hos akut streptozotocinerede, dvs. diabetiske, rotter; (3) mâling af deres evne til at reversere allerede forhcjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk 15 streptozotocin-inducerede diabetiske rotter; (4) mâling af deres evne til at forhindre eller inhibere galacti-toldannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter; og (5) mâling af deres evne til at forsinke kataraktdan-nelse og reducere alvorligheden af linseuklarheder hos 20 kronisk galactosæmiske rotter.
Fremgangsmàden ifolge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfclgende eksempler.
EKSEMPEL 1 6“Chlor-8-nitro~spiro[4H-2,3-dihydro-l-benzopyran-25 4S4»-imidazolidin]-21,5*-dion
En oplosning af 3,80 g (0,015 mol) 6-chlorspiro[4H- 2,3-dih.ydr o~l-benzopyran-4,41-imidazolidin]-2 *,5 *-dion (US patentskrift nr, 4 117 230) i 40 ml eddikesyre-anhydrid blev behandlet med 0,64 ml koncentreret sal-30 petersyre ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev hældt uà i 300 ml vand, omrort i 4 timer og fil-treret. Det faste stof blev omkrystalliseret fra 13
DK 156400 B
ethanol/diethylether, hvorved der blev opnâet 0,78 g af N-acetylderivatet af den ovennævnte forbindelse (m/e 339). Modervæsken blev koncentreret til en remanens, som blev krystalliseret fra methanol til opnâelse af 5 den ovennævnte forbindelse; 0,48 g, smp. 201-203°C.
EKSEMPEL 2 8-Amino-6-chlor-spiro[4H-2,3-dihydro-l-benzopyran- 4,4 ’-imidazolidin]-2 *-5 ’-dion-hydrochlorid
Forbindelsen fra eksempel 1 (100 mg, 0,34 mmol) blev 10 omsat med 120 mg (2,15 mmol) jernpulver og syv drâber koncentreret saltsyre i 3 ml vand ved 10.0°C i 2 timer.
Den afkolede reaktionsblanding blev neutraliseret med natriumcarbonat og ekstraheret med 2 x 100 ml ether.
Den organiske fase blev torret over magnesiumsulfat, 15 filtreret og inddampet i vakuum til en remanens, som blev oplost igen i 100 ml ether og perfuseret med hy-drogenchloridgas. De flygtige materialer blev afdestiner et i vakuum, og den faste remanens blev omkry-stalliseret fra methanol/ether; 75 mg (83%), smp.
20 180-182°C (d).
EKSEMPEL 5 4S-6-Fluor-8-nitro-spiro[4H-2,3-dihydro-l-benzopyran-4,4’-imidazolidin]-2 *,5’-dion
En oplosning af 10,00 g (0,0423 mol) 4S-6-fluor-spiro[4H-25 2,3-dihydro-l-benzopyran-4,4 *-imidazolidin]-2‘,5’-dion (US patentskrift nr. 4 130 714 i 50 ml iseddike blev behandlet med 13,5 ml koncentreret salpetersyre og opvarmet til 105°C i 4 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakuum til en remanens, som blev oplost 30 i 200 ml ethylacetat og vasket med 2 x 100 ml saltvand, 2 x 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatoplosning og . 14' DK 156400 100 ml saltvand, affarvet med aktivkul ("Darco"), tor-ret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et skum, som blev omkrystalliseret fra vand; 4,60 g (39%), smp. 130°C.
5 EKSEMPEL 4 4S-8-amino-6-fluor-spiro[4H-2,3-dihydro-l-benzopyran-4,4f-imidazolidin]-2 *-5f-dion-hydrochlorid
Forbindelsen fra eksempel 3 (4,50 g, 0,0160 mol) blev omsat med 5,40 g (0,0966 mol) jernpulver og 2,25 ml 10 (0,027 mol) koncentreret saltsyre i 150 ml vand ved 100°C 1 1 time. Den afkelede reaktionsblanding blev op-delt mellem 100 ml mættet natriumhydrogencarbonatoples-ning og 200 ml ethylacetat. Den basiske fase blev eks-traheret med 100 ml ethylacetat. De kombinerede orga-15 niske faser blev vasket med 100 ml saltvand, torret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum til et pulver. Dette blev oplest i methanol, perfuseret med hydrogenchloridgas og inddampet i vakuum til et pulver, som blev omkrystalliseret fra acetonitril; 1,25 g (27%), 20 smp. 201°C (d).
FARMAKOLOGISK AFPR0VNING
Forbindelserne fra eksempel 2 og 4 blev prevet for deres evne til at reducere eller inhibere aldose-reductase-enzymaktivitet ifolge den procedure, der 25 er beskrevet i US patentskrift nr. 3 821 383 og baser et pà den procedure, som er angivet af Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 240 877 (1965). Det anvendte substrat var delvis renset aldosereductase-enzym opnâet ud fra human placenta. De opnàede re- 30 sultater med hver forbindelse i en koncentration pâ — fi 10” M er udtrykt som procent inhibering af enzymakti-vitet.
15
DK 156400 B
Forbindelse fra % Inhibering ved 10~6M
eksempel 2 58 eksempel 4 ~ 40
Forbindelserne fra eksempel 2 og 4 blev prsvet for de° 5 res evne til at reducere eller til at ihhibere sorbitol- opsamling i ischiasnerven hos streptozotocinerede (dvsc diabetiske) rotter ved i hovedsagen den procedure, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 821 383. Ved den foreliggende undersogelse blev mængden af sorbitolop-]_0 samling i ischiasnerverne mâlt 27 timer efter indfo- relsen af diabètes. Forbindelserne blev indgivet oralt i et dosisniveau pâ 0,25 mg/kg 4, 8 og 24 timer efter indgivningen af streptozotocin. De pâ denne mâde opnâede resultater er anfort nedenfor som procent inhibering (%) 15 ydet af proveforbindelsen i sammenligning med det til- fælde, hvor der ikke blev indgivet nogen forbindelse (dvs. det ubehandlede dyr, hvor sorbitolniveauet normalt stiger fra tilnærmelsesvis 50-100 mM/g væv til sâ hojt som 400 mM/g væv i lobet af 27 timers pr0vningsperioden):
Forbindelse fra °/° Inhibering ved 0.25 mg/kg; eksempel 2 eksempel 4 ^

Claims (1)

  1. DK 156400 B '16 Analogifremgangsmâde til fremstilling af aminosubstitue-rede spiro-rhydantoin-forbindelser med den almene formel 0 hm y Λ. y® lôü ' NH2 hvori R betyder chlor eller fluor, eller farmaceutisk 5 acceptable salte deraf, kendetegnet ved, (a) at en forbindelse med formlen 0 HN_f / ^ NO 2 hvori R har den ovenstâende betydning, reduceres, eller (b) at en forbindelse med formlen DK 156400 B O M) γ\ο/ NH2 hvori R har den ovenstâende betydning, omsættes med et alkalimetalcyanid og ammoniumcarbonat, hvorpâ, om ansket, den dannede forbindelse overtares i et Carmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK056581A 1980-02-12 1981-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK156400C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12094480 1980-02-12
US06/120,944 US4248882A (en) 1980-02-12 1980-02-12 Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK56581A DK56581A (da) 1981-08-13
DK156400B true DK156400B (da) 1989-08-14
DK156400C DK156400C (da) 1990-01-08

Family

ID=22393428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK056581A DK156400C (da) 1980-02-12 1981-02-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4248882A (da)
EP (1) EP0034063B1 (da)
JP (1) JPS56127379A (da)
AT (1) ATE3865T1 (da)
DE (1) DE3160449D1 (da)
DK (1) DK156400C (da)
GR (1) GR73856B (da)
IE (1) IE50895B1 (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50332B1 (en) * 1979-11-13 1986-04-02 Ici Ltd 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof
ATE10940T1 (de) * 1981-05-12 1985-01-15 Imperial Chemical Industries Plc Pyrrolderivate.
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
US4464380A (en) * 1983-05-25 1984-08-07 Pfizer Inc. Imidazolidinedione derivatives
DK277484A (da) * 1983-06-23 1984-12-24 Hoffmann La Roche Thiazolidinderivater
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
WO1986000807A1 (en) * 1984-07-20 1986-02-13 Pfizer Inc. Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications
EP0172719B1 (en) * 1984-08-20 1988-09-21 Pfizer Inc. Process for the production as asymmetric hydantoins
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US5340829A (en) * 1984-11-20 1994-08-23 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
JPH0772190B2 (ja) * 1985-02-26 1995-08-02 エーザイ株式会社 ヒダントイン誘導体
US4575507A (en) * 1985-05-29 1986-03-11 Pfizer Inc. Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
US4762839A (en) * 1985-06-06 1988-08-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications
JPS63126881A (ja) * 1986-11-14 1988-05-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
FI901087A0 (fi) * 1987-09-04 1990-03-02 Pfizer Azolidindionderivat.
US4952694A (en) * 1988-07-27 1990-08-28 Pfizer Inc. Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins
EP0536119A4 (en) * 1989-02-10 1993-08-04 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
JP2678499B2 (ja) * 1989-08-09 1997-11-17 日本臓器製薬 株式会社 尿毒症毒素低下剤
JPH03215435A (ja) * 1990-01-12 1991-09-20 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アルドース還元酵素阻害剤を主成分とする潰瘍治療剤
IL158151A0 (en) * 2001-04-05 2004-03-28 Nissan Chemical Ind Ltd Method for preparing 7-quinolinyl-3, 5-dihydroxyhept-6-enoate
US7795203B2 (en) * 2002-09-30 2010-09-14 Babizhayev Mark A Method for topical treatment of eye disease and composition and device for said treatment

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4177282A (en) * 1977-05-23 1979-12-04 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
US3534037A (en) * 1968-05-10 1970-10-13 Smithkline Corp Spiro-(imidazolidine and pyrimidine-quinoline and cyclopropa(c)quinoline) compounds
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications
US4130714A (en) * 1977-05-23 1978-12-19 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4176185A (en) * 1979-01-22 1979-11-27 Pfizer Inc. Spiro-quinolylhydantoins

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4117230A (en) * 1976-10-18 1978-09-26 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4177282A (en) * 1977-05-23 1979-12-04 Pfizer Inc. Hydantoin therapeutic agents
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE50895B1 (en) 1986-08-06
GR73856B (da) 1984-05-08
US4248882A (en) 1981-02-03
JPS56127379A (en) 1981-10-06
EP0034063A1 (en) 1981-08-19
DE3160449D1 (en) 1983-07-28
ATE3865T1 (de) 1983-07-15
IE810261L (en) 1981-08-12
DK156400C (da) 1990-01-08
EP0034063B1 (en) 1983-06-22
JPS6237636B2 (da) 1987-08-13
DK56581A (da) 1981-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
US4540704A (en) Treating complications of diabetes mellitus with hydantoin derivatives
US4181729A (en) Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
DK151260B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-thienohydantoinderivater.
US4283539A (en) Isoquinoline acetic acids
HU199839B (en) Process for producing new 1',2'-dihydro-spiro square brackets open imidazolidine-4,4'(3'h)-quinoline square brackets closed derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
LU84770A1 (fr) Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines,leur preparation et leur application en therapeutique
DK153947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser
US4575507A (en) Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use
US4791108A (en) Sulfonyl-decahydro-8H-isoquino[2,1-G][1,6]-naphthyridines and related compounds useful as α2 -blockers
EP0159143B1 (en) Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
DK156399B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spiro-quinolylhydantoin-derivater
DK150481B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4956365A (en) Decahydro-8H-isoquino(2,1-g)(1,6)naphthyridine derivatives and related compounds
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
HU191755B (en) Process for producing spiro-chroman-imidazolidine derivatives
JPH0451527B2 (da)
CS244683B2 (en) Production method of spiro-3-hereroazolanes
FI77235B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat.
HU198212B (en) Process for production of spiro-imidasolones

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed