DK153947B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser Download PDF

Info

Publication number
DK153947B
DK153947B DK471079AA DK471079A DK153947B DK 153947 B DK153947 B DK 153947B DK 471079A A DK471079A A DK 471079AA DK 471079 A DK471079 A DK 471079A DK 153947 B DK153947 B DK 153947B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
hydrogen
acid
chlorine
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK471079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153947C (da
DK471079A (da
Inventor
John Belletire
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK471079A publication Critical patent/DK471079A/da
Publication of DK153947B publication Critical patent/DK153947B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153947C publication Critical patent/DK153947C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i
DK 153947B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halogensubstituerede benzopy-ran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller Ci_4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptab-5 le salte deraf med baser, hvilke forbindelser er nyttige til behandling af visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus, såsom diabetiske katarakter og neuropati.
10 Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at opnå nye og mere effektive orale antidiabetiske midler. Alment har disse anstrengelser involveret syntese af nye organiske forbindelser, især sulfonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til væsentligt at sænke blodsukker-15 niveauer, når de indgives oralt. Imidlertid vides kun lidt om organiske forbindelsers virkning til forhindring eller lettelse af kroniske komplikationer ved diabetes, såsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. US patentskrift nr. 3 821 383 angiver, at aldosereductase-20 inhibitorer, såsom l,3-dioxo-lH-benzo[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og derivater deraf, er nyttige til behandling af disse tilstande. Sådanne aldosereductase-in-hibitorer fungerer ved at inhibere aktiviteten af enzymet aldosereductase, som er hovedansvarligt for regule-25 ring af reduktionen af aldoser, såsom glucose og galactose, til de tilsvarende polyoler, såsom sorbitol og ga-lactitol, hos mennesker og andre dyr. På denne måde forhindres eller reduceres uønskede opsamlinger af galacti-tol i linsen hos galactosæmiske individer og af sorbitol 30 i linsen, de perifere nervespidser og nyren hos forskellige diabetiske individer. Som følge heraf har sådanne forbindelser terapeutisk værdi som aldosereductase-inhi-bitorer til kontrol af visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne af oculær art, da det er 35
DK 153947B
2 kendt inden for faget, at tilstedeværelsen af polyoler i øjets linse fører til kataraktdannelse med ledsagende tab af linseklarhed.
5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte aldosereductase-inhibitorer, der er nyttige som terapeutiske midler til forhindring eller lettelse af kroniske diabetiske komplikationer. Nærmere bestemt er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hidtil 10 ukendte halogensubstituerede benzopyran- eller benzo-thiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser med den almene formel:
C02H
5 (A) 20 hvori X betyder O eller S, Rl betyder chlor, fluor eller 25 phenyl, Rz betyder hydrogen eller chlor, og R3 betyder hydrogen, chlor eller methyl, eller R2 og R3 sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, betyder en kondenseret benzenring, idet mindst én af R1, R2 og R3 er chlor, eller R1 er fluor, eller Ci_4alkylestere deraf 30 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser.
En første gruppe af forbindelser, som har interesse er den, hvori X er oxygen, fortrinsvis i form af fri syre eller salt. Særligt foretrukne forbindelser er 6-chlor-35 3
DK 153947 B
8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre, 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyisyre, 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre, 6-chlor-3/4-dihydro-2H-naptho[1,2-b]pyran-4-carboxylsyre, 5 6-phenyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyl- syre og 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyl-syre.
En yderligere gruppe af forbindelser, som har interesse, 10 er den hvori X er svovl, fortrinsvis i form af fri syre eller salt. Fortrinsvis er R1 chlor eller fluor, R2 hydrogen eller chlor og R3 hydrogen, methyl eller chlor.
Foretrukne forbindelser er 6,7-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-carboxylsyre og 6“Chlor-3,4-dihydro-2H-15 l-benzothiopyran-4-carboxylsyre.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes til behandling af et diabetisk individ for at forhindre eller lette med diabetes for-20 bundne komplikationer, såsom katarakter, neuropati eller retinopati, ved at individet indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen A. Forbindelserne kan anvendes i form af farmaceutiske præparater, bestående af en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med 25 formlen A i en mængde, som er effektiv til at forhindre eller lette med diabetes forbundne komplikationer, såsom katarakter, neuropati eller retinopati.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen A fremstilles 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
35
DK 153947B
4
Udgangsforbindelserne fremstilles let ud fra de tilsvarende ketoner med formlen: 5 1' 0
r2>^vXxJ
10 I Λ Η* hvori X har den ovenfor angivne betydning, R1' betyder 15 hydrogen eller har den samme betydning som R1 ovenfor, R2' og R3' har den samme betydning som R1, R2 og R3 ovenfor, undtagen at mindst én af R1', R2' og R3' er hydrogen eller chlor, eller R1' er fluor. Keton-udgangsmaterialerne er kommercielt tilgængelige eller kan let 20 syntetiseres ved kendte reaktioner. F.eks. kan ketonerne fremstilles ud fra en passende (R1', R2', R3')-substitueret phenol eller thiophenol ved omsætning med acryloni-tril i nærvær af en stærk base, f.eks. benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid ("Triton B"), almindeligvis i overskud 25 af acrylonitril ved tilbagesvalingstemperatur. Det resulterende nitril hydrolyseres ved omvarmning med en syre såsom saltsyre eller myresyre, til dannelse af den tilsvarende 3-iR1*, R2', R3'-substitueret-phenoxy)-pro-pionsyre eller den thio-analoge deraf. Syren kan også 30 dannes ved omsætning af den (R1', R2', R3')-substituerede phenol eller thiophenol med 3-brom-propionsyre i nærvær af en base, såsom et alkalimetalhydroxid, ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 100 °C. Ketonen dannes ved ringslutning af 3-iR1', R2', R3'-substituer-35
DK 153947 B
5 et-phenoxy)propionsyre eller den thio-analoge deraf ved opvarmning i nærvær af en stærk syrer såsom polyphos-phorsyre eller svovlsyre.
5 4-Cyan-4-trialkylsilyloxy-udgangsforbindelserne fremstilles let ud fra den passende substituerede keton med formlen II ved omsætning med et trialkylsilylcyanid. Et foretrukket trialkylsilylcyanid, til brug ved denne reaktion er trimethylsilylcyanid selv om andre lavere tri-10 alkylsilylcyanider med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel kan anvendes. Omsætningen af ketonen og trialkylsilylcy-anidet gennemføres i nærvær af en Lewis-syre-katalysa-tor, såsom et zinkhalogenid,.aluminiumhalogenid eller bortrifluorid, idet zinkiodid er en foretrukken kataly-15 sator. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer i området fra omkring 0 til omkring 50 °C, fortrinsvis fra omkring 0 til omkring 20 °C, enten rent eller i et inert organisk opløsningsmiddel, typisk en ether, såsom diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofu-20 ran eller dioxan. Fortrinsvis gennemføres reaktionen i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. 4-cyan-4-tri-alkylsilyloxy-derivatet omdannes derpå ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til den ønskede syre ved opvarmning med et tin(II)-halogenid, såsom tin(II)-chlorid-di-25 hydrat, i koncentreret syre, såsom en blanding af iseddike og saltsyre. Reaktionen gennemføres véd en temperatur på fra omkring 100 til omkring 200 °C. Fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen, og reaktionen er almindeligvis fuldstændig afsluttet på fra omkring 12 til om-30 kring 72 timer. De ved den ovenfor beskrevne reaktion dannede syrer omdannes let til de tilsvarende Ci-4alkyl-estere på konventionel måde, f.eks. ved opvarmning med den passende alkanol med 1-4 carbonatomer i nærvær af en sur katalysator, eller ved dannelse af det tilsvarende 35
DK 153.947 B
e syrechlorid efterfulgt af omsætning med den passende alkohol .
Ved de ovennævnte procedurer er halogensubstituenten i 5 mindst én af R1-, R2- eller R3-stillingerne fortrinsvis tilstede i keton-udgangsmaterialet med formlen II. Imidlertid er det også muligt at indføre sådanne substituen-ter ved omdannelse af de usubstituerede forbindelser svarende til formlen A (dvs. hvis mindst én 81', R2· og 10 R31 er hydrogen) under anvendelse af direkte halogene-ringsmetoder, som er velkendte inden for teknikken. Hvis R1' er hydrogen, kan den dannede forbindelse ligeledes aryleres til den tilsvarende phenylsubstituerede forbindelse under anvendelse af passende konventionelle rea-15 genser og metoder.
Farmaceutisk acceptable salte kan let fremstilles ud fra forbindelser med formlen A ved konventionelle metoder.
Således kan disse salte let fremstilles ved behandling 20 af de halogensubstituerede benzopyran- eller benzothio-pyran-4-carboxylsyrer med en vandig opløsning af de ønskede farmaceutisk acceptable kationer, f.eks. en opløsning af hydroxidet eller carbonatet, og inddampning af den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under 25 formindsket tryk. Alternativt kan en opløsning af carboxylsyren med formlen A i en lavere alkanol blandes med et alkoxid af det ønskede metal, og opløsningen inddampes til tørhed. Egnede farmaceutisk acceptable salte inkluderer f.eks. sådanne med kalium, natrium, ammonium, 30 calcium eller magnesium som kationen.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen A er nyttige som aldosereductase-inhibitorer og er som sådanne af terapeutisk værdi til behandling af kroniske komplikation-35
DK 153947B
7 er ved diabetes, såsom katarakter, neuropati og retino-pati. Behandling skal i denne beskrivelse forstås at inkludere både forhindring og lettelse af sådanne tilstande. Forbindelserne kan indgives et individ, som har brug 5 for behandling, ad en lang række konventionelle indgiv-ningsveje, herunder oralt og parenteralt. I almindelighed vil disse forbindelser blive indgivet i doseringer på mellem 1 og 250 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ pr. dag. Men nogen variation i dosering vil nød-10 vendigvis forekomme afhængigt af det behandlede individs tilstand, og lægen vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for den enkelte patient.
Forbindelserne kan indgives alene eller i kombination 15 med farmaceutisk acceptable bærere i enten enkelte eller flergangsdoser. Egnede farmaceutiske bærere inkluderer inerte faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige opløsninger og forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler. De farmaceutiske præparater dan-20 net ved kombinering af de hidtil ukendte benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyrer med formlen A eller derivater deraf og den farmaceutisk acceptable bærer indgives derpå let i en række forskellige doseringsformer, såsom tabletter, pulvere, pastiller, sirupper, in-25 jicerbare opløsninger og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere ingredienser, såsom aromamidler, bindemidler, excipienter og lignende. Således kan der til oral indgivning anvendes tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom na-30 triumcitrat, calciumcarbonat og calciumphosphat, sammen med forskellige nedbrydningsmidler, såsom stivelse, f.eks. kartoffel- eller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse silicater,, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagum-35
DK 153947B
8 mi. Desuden er glittemidler, såsom magnesiumstearat, na-triumlaurylsulfat og talcum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af en lignende type kan også anvendes i blødt eller hårdt fyldte gelatinekaps-5 ler; foretrukne materialer til dette formål inkluderer lactose eller mælkesukker og højraolekylære polyethylen-glycoler. Når der ønskes vandige suspensioner eller elixirer til oral indgivning, kan den nødvendige aktive ingrediens deri kombineres med forskellige søde- eller 10 aromamidler, farvemidler eller farvestoffer og, om ønsket, emulgerings- eller suspenderingsmidler sammen med fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og kombinationer deraf.
15 Til parenteral indgivning kan anvendes opløsninger af benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyrerne med formlen A eller derivaterne deraf i sesam- eller jord-nøddeolie eller i vandig propylenglycol, såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløseli-20 ge alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte som tidligere beskrevet. Sådanne vandige opløsninger skal om nødvendigt pufres passende, og det flydende fortyndingsmiddel skal først gøres isotonisk med tilstrækkeligt salt eller glucose. Disse bestemte vandige opløsninger er særligt 25 egnede til intravenøs, intramuskulær, subcutan og intra-peritoneal injektion. I denne forbindelse er de anvendte sterile vandige medier alle let tilgængelige ved standardteknik, som er velkendt for fagfolk. Desuden er det også muligt at indgive forbindelserne med formlen A to-30 pisk ved anvendelse af en passende ophthalmisk opløsning, som kan indgives dråbevis i øjet.
Aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser som midler til kontrol af kro-35
DK 153947B
9 niske diabetiske komplikationer kan bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger.
Egnede prøvninger inkluderer (1) måling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosere-5 ductase; (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischiasnerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at sænke allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk strepto-10 zotocin-induceret diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter; (5) måling af deres evne til at forsinke kataraktdannelse og reducere alvoren af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske 15 rotter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
20 EKSEMPEL 1 I. Fremstilling af udgangsforbindelse I en 500 ml enkelt-halset reaktionskolbe udstyret med en 25 magnetomrører, en 250 ml trykudlignende tilsætningstragt og et nitrogenindførselsrør fyldtes 5,02 g 6-phenyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on og 0,50 g vandfrit zinkiodid. Tilsætningstragten blev fyldt med 10 ml trimethylsilylcyanid ("Silar"), og reaktionsapparatet 30 blev skyllet med tørt nitrogen. Under kraftig omrøring tilsattes trimethylsilylcyanidet i løbet af 15 minutter, hvorved der frembragtes en moderat exoterm reaktion. Reaktionsblandingen blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 48 timer. Derefter blev reaktionsblandingen 35 10
DK 153947 B
fortyndet med 500 ml chloroform, det organiske lag vasket tre gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning og tørret over magnesiumsulfat. Filtrering og fjernelse af flygtigt materiale gav 5,5 g 6-phenyl-8-chlor-5 4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Omkrystallisation fra cyclohexan gav 1,5 g produkt, smp.
99-100 °C.
Analyse: 10 Beregnet: C 63,76; H 5,63; Cl 9,90; N 3,91 (%);
Fundet: C 63,88; H 5,59; Cl 10,17; N 3,84 (%).
II. Fremstilling af slutprodukt 15 I en 50.0 ml enkelt-halset reaktionskolbe udstyret med en magnetomrører, tilbagesvaler og nitrogenindførselsrør fyldtes 3,0 g 6-phenyl-8-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyl-oxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. I én portion tilsattes 15 g tin(ll)-chlorid-dihydrat efterfulgt af 20 ml ised-20 dike og 20 ml koncentreret saltsyre. Reaktionskolben blev øjeblikkeligt skyllet med nitrogen og sat ned i et forvarmet (140 °C) oliebad. Under kraftig omrøring blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 65 timer, afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 500 ml 25 chloroform, lagene adskilt, og det vandige igen mættet med chloroform. De kombinerede organiske lag blev extra-heret med tre 150 ml portioner 2 N vandig kaliumhydroxidopløsning, og de kombinerede basiske vandige lag til-bageextraheret med en 150 ml portion ether. Syrning af 30 det basiske vandige lag under afkøling i isbad, extrak-tion med tre 250 ml portioner chloroform, tørring af de kombinerede organiske lag over magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af de flygtige materialer gav 6-phe-nyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre.
35 11
DK 153947B
Filtrering af en chloroformopløsning af syren igennem 400 ml silicagel ("EM Reagents") med en partikelstørrelse svarende til maskevidde 0,063-0,210 mm under eluering med 3 liter chloroform fjerner en lille mængde a-hydro-5 xysyre-urenhed. Omkrystallisation fra cyclohexan gav 0,93 g (38%) af syren, smp. 187-188 °C.
Analyse:
Beregnet: C 66,56; H 4,54; Cl 12,28 (%); 10 Fundet: C 66,24; H 4,55; Cl 12,14 (%) m/e: 288 EKSEMPEL 2 15 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 8,0 g 6,7·= dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-on, 40 ml tri-methylsilylcyanid og 0,5 g zinkiodid til dannelse af 20 6,7-dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l- benzothiopyran. Filtrering og chromatografi på silicagel (200 ml) under eluering med chloroform/hexan i volumenforholdet 1:1 gav 7,5 g (66%) af det ønskede produkt.
25 II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 7,5 g 6,7-dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-zothiopyran og 30 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 30 ml is-30 eddike og 30 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6,7-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre.
Omkrystallisation fra benzen og hexan gav 1,88 g (32%) produkt, smp. 157-161 °C (sublimeret).
35 12
DK 153947 B
Analyse:
Beregnet: C 45#64? H 3,06; S 12,18; Cl 26,95 (%)
Fundet: C 45,72; H 3,00; S 12,28; Cl 26,60 (%) 5 EKSEMPEL 3 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1 omsattes 5,0 g 6-chlor-10 8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 10 ml trime-thylsilylcyanid og 0,35 g zinkiodid til dannelse af 6-chlor-8-methyl-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. Filtrering og chromatografi over sili-cagel (200 ml) under eluering med chloroform/hexan i vo-15 lumenforholdet 1:1 gav 3,3 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 3,1 g 6-20 chlor-8-methyl-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro- 2H-l-benzopyran og 12,0 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-chlor-8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carbo-xylsyre. Omkrystallisation fra hexan gav 1,67 g produkt, 25 smp. 95-96 °C.
Analyse:
Beregnet: C 58,29; H 4,89 (%)
Fundet: C 57,92; H 4,81 (%) 30 m/e-værdi: 226 35 EKSEMPEL 4 13
DK 153947 B
I. Fremstilling af udgangsforbindelse 5 Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 6,2 g 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 20 ml trime-thylsilylcyanid og 0,41 g zinkiodid i 20 ml ether til dannelse af 6,8-dichlor-4-cyan-4-trimethyl-silyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. Omkrystallisation fra vandig 10 isopropylalkohol gav 6,3 g produkt, smp. 84-85 °C.
Analyse:
Beregnet: C 49,37; H 4,78; N 4,43 (%)
Fundet: C 49,48; H 4,64; N 4,53 (%) 15 m/e-værdi: 315, 317, 319.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 3,0 g 6,8-20 dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran og 15,0 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Omkrystallisation fra cyclohexan gav 1,33 g produkt, smp.
25 124,5-126 °C.
Analyse:
Beregnet: C 63,76; H 5,63 (%)
Fundet: C 63,88; H 5,59 (%) 30 m/e-værdi: 246, 248, 250.
35 EKSEMPEL 5
DK 153947 B
14 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 5 Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 3,74 g 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 10 ml trimethyl-silylcyanid og 0,43 g zinkiodid til dannelse af 6-fluor- 4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Filtrering og chromatografi på silicagel (150 ml) under 10 eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 5,0 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 4,72 g 6-15 fluor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben- zopyran og 25 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Omkrystallisation fra ethylacetat/cyclohexan gav 2,60 g pro-20 dukt, smp. 118-119 °C.
Analyse:
Beregnet: C 61,22; H 4,62 (%)
Fundet: C 611,50 H 4,58 (%) 25 m/e-værdi: 196 EKSEMPEL 6 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 30
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 5,0 g 6-chlor-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 8,0 g trimethylsi-lylcyanid og 0,50 g zinkiodid til dannelse af 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
35
DK 153947B
15
Filtrering og chromatografi over silicagel (80 ml) under eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 7,21 g produkt, smp. 72-73 °C.
5 Analyse:
Beregnet: C 55,40; H 5,72? N 4,97 (%)
Fundet: C 55,71? H 5,41? N 5,09 (%) II. Fremstilling af slutprodukt 10
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 6,0 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran og 30 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-dilor-15 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Filtrering og chromatografi over silicagel (300 ml) under eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 2,91 g produkt, smp.. 90-= 90,5 °C (sublimeret).
20 Analyse:
Beregnet: C 56,46? H 4,27 (%)
Fundet: C 56,31; H 4,35 (%) m/e-værdi: 212, 214.
25 EKSEMPEL 7 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 4,13 g 6-30 chlor-4H-3,4-dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-4-on, 15 ml trimethylsilylcyanid og 0,75 g zinkiodid i 15 ml ether til dannelse af 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran. Filtrering og chromatografi på silicagel (250 ml) under eluering med chloro-35 16
DK 153947B
form/hexan (1:1) gav 4,7 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt 5 Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 0,52 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-naphtho-[l,2-b]pyran og 1,94 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 5 ml iseddike og 5 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-chlor-3,4-dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-4-carboxylsy-10 re. Omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav 0,23 g produkt, smp. 141-142 °C.
Analyse:
Beregnet: C 64,01; H 4,22 (%) 15 Fundet: C 64,01; H 4,22 (%) m/e-værdi: 262.
EKSEMPEL 8 20 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 6,8 g 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-on blev kombineret med 12 ml trimethylsilylcyanid og 0,30 g zinkiodid og omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Reak-25 tionsblandingen blev fortyndet med diethylether, vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet saltopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningen filtreret og inddampet til tørhed under vakuum, hvorved der blev opnået 6,0 g (57 %) 6-chlor-4-30 cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran som en olie.
35 17
DK 153947B
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel 1-II omsattes 5,8 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-5 zothiopyran med tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre. Omkrystallisation fra benzen/cyclohexan gav 2,59 g 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-carboxylsyre, smp. 153-154 °C.
10 Analyse:
Beregnet: C 52,52; H 3,97 (%)
Fundet: C 52,33; H 3,90 (%)
De i eksempel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 og 8 fremstillede for-15 bindeiser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere aldosereductase-enzymaktivitet ifølge den procedure, som er beskrevet i OS patentskrift nr.
3 821 383 og baseret på en artikel af Hayman et al,,
Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Det 20 anvendte substrat var delvis renset aldosereductase-en-zym opnået ud fra kalvelinser. De resultater, som blev opnået med hver forbindelse i en koncentration på 10~* H, er udtrykt som procent inhibering af enzymaktivitet.
25 30 35 18
DK 153947 B
Forbindelse fra eksempel % inhibering ved 10"“* M
1 74/67 2 92/76 3 87/89 5 4 82/89 ' 5 71 6 85/81 7 88/90 8 70 10 / = resultater af gentagelsesprøvninger
De i eksempel 5, 6 og 7 fremstillede forbindelser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere 15 sorbitol-opsamling i ischiasnerven hos streptozotocine-rede (dvs. diabetiske) rotter ved i det væsentlige den procedure, som er beskrevet i US patentskrift nr.
3 821 383. Ved den foreliggende undersøgelse blev mængden af sorbitol-opsamling i ischiasnerverne målt 27 ti-20 mer efter induktion af diabetes. Forbindelserne blev indgivet oralt i doseringsniveau på 25 mg/kg 4, 8 og 24 timer efter indgivningen af streptozotocin. De på denne måde opnåede resultater er anført nedenfor som procent inhibering frembragt af prøveforbindelsen sammenlignet 25 med det tilfælde, hvor der ikke blev indgivet nogen forbindelse (dvs. det ubehandlede dyr, hvor sorbitol-niveauerne normalt stiger fra omkring 50-100 mmol/g væv til så højt som 400 mmol/g væv i løbet af 27 timers perioden) : 30 35 19
DK 153947B
% inhibering ved 25 mg/kg
Forbindelse fra eksempel p.o. tre gange om dagen 5 11 5 6 28 7 12 10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af halogensub-5 stituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxyl-syre-forbindelser med den almene formel R1 ^ f 2H 10 I (A) r3 15 hvori X betyder 0 eller S, R1 betyder chlor, fluor eller phenyl, R2 betyder hydrogen eller chlor, og R3 betyder hydrogen, chlor eller methyl, eller R2 og R3 sammen med 20 de carbonatomer, hvortil de er knyttet, betyder en kondenseret benzenring, idet mindst én af R1, R2 og R3 er chlor, eller R1 er fluor, eller Ci_4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 Rl» NC0Si(R*)3
30 I || R r3' 35 DK 153947B hvori X har den ovenstående betydning, R' betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, R11 betyder hydrogen eller har den samme betydning som R1 ovenfor, og R2' og R31 har den samme betydning som R2 og R3 ovenfor, undtagen at mindst 5 én af R1', R2' og R3' er hydrogen eller chlor, eller R1' er fluor, hydrolyseres reduktivt med et tin(II)-halogenid i sur opløsning, hvorpå en dannet forbindelse, hvis mindst én af R1', R2' og R3' er hydrogen, om nødvendigt eller ønsket, halogeneres til den tilsvarende chlor- el-10 ler fluorsubstituerede forbindelse med den almene formel (A), og/eller en dannet forbindelse, hvis R1’ er hydrogen, aryleres til den tilsvarende phenylsubstituerede forbindelse med den almene formlen (A), og om ønsket den dannede syre med formlen (A) overføres i en Ci_4alkyles-15 ter deraf eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tin(II)-halogenidet er tin(II)-chlorid. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er 100-200 °C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 25 ved, at reaktionen gennemføres i en blanding af iseddike og saltsyre ved tilbagesvalingstemperaturen. 30 35
DK471079A 1978-11-08 1979-11-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser DK153947C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/959,023 US4210663A (en) 1978-11-08 1978-11-08 Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids
US95902378 1978-11-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK471079A DK471079A (da) 1980-05-09
DK153947B true DK153947B (da) 1988-09-26
DK153947C DK153947C (da) 1989-02-20

Family

ID=25501572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK471079A DK153947C (da) 1978-11-08 1979-11-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4210663A (da)
EP (1) EP0011426B1 (da)
JP (2) JPS6033433B2 (da)
KR (1) KR830001821B1 (da)
AR (1) AR223195A1 (da)
AT (1) AT366680B (da)
AU (1) AU513399B2 (da)
CA (1) CA1132584A (da)
DE (1) DE2965755D1 (da)
DK (1) DK153947C (da)
ES (1) ES485798A1 (da)
FI (1) FI71139C (da)
IE (1) IE49109B1 (da)
IL (1) IL58656A (da)
PT (1) PT70420A (da)
YU (1) YU41675B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4305955A (en) * 1980-10-21 1981-12-15 Pfizer Inc. Carboxylic acid therapeutic agents
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4537920A (en) * 1983-08-18 1985-08-27 Ethyl Corporation 4H-1-benzopyrans and lubricant compositions containing same
US4551542A (en) * 1984-09-26 1985-11-05 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4853410A (en) * 1986-01-17 1989-08-01 Pfizer Inc. Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications
DE3737195A1 (de) * 1987-11-03 1989-05-18 Bayer Ag Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
AU8230891A (en) * 1990-07-27 1992-03-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel benzopyran derivative
WO1992014439A1 (en) * 1991-02-18 1992-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hair growth stimulant
US5407897A (en) * 1993-03-03 1995-04-18 American Cyanamid Company Method for safening herbicides in crops using substituted benzopyran and tetrahydronaphthalene compounds
AU2440599A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Shionogi & Co., Ltd. Therapeutic agent for complication of diabetes
US7288279B2 (en) * 2001-12-21 2007-10-30 Michael Foods Of Delaware, Inc. Formulated fried egg product
JP4742215B2 (ja) * 2003-06-23 2011-08-10 Ｊｎｃ株式会社 クロマン化合物、この化合物を含有する液晶組成物およびこの液晶組成物を含有する液晶表示素子
JP5956920B2 (ja) 2012-12-14 2016-07-27 株式会社コガネイ 液体供給装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821383A (en) * 1972-07-10 1974-06-28 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions for and a method of treating diabetic complications

Also Published As

Publication number Publication date
YU41675B (en) 1987-12-31
FI71139B (fi) 1986-08-14
IE49109B1 (en) 1985-08-07
JPS5585582A (en) 1980-06-27
YU269779A (en) 1983-02-28
AU513399B2 (en) 1980-11-27
KR830001821B1 (ko) 1983-09-12
ES485798A1 (es) 1980-10-01
KR830001273A (ko) 1983-04-30
CA1132584A (en) 1982-09-28
IL58656A0 (en) 1980-02-29
DK153947C (da) 1989-02-20
DE2965755D1 (en) 1983-07-28
JPS56103176A (en) 1981-08-18
EP0011426B1 (en) 1983-06-22
AR223195A1 (es) 1981-07-31
JPS6033433B2 (ja) 1985-08-02
PT70420A (de) 1979-12-01
FI793487A (fi) 1980-05-09
AT366680B (de) 1982-04-26
IE792136L (en) 1980-05-08
DK471079A (da) 1980-05-09
US4210663A (en) 1980-07-01
ATA719279A (de) 1981-09-15
EP0011426A1 (en) 1980-05-28
JPS6113716B2 (da) 1986-04-15
AU5258279A (en) 1980-05-15
FI71139C (fi) 1986-11-24
IL58656A (en) 1983-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147941B (da) Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse
DK153947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser
US5179091A (en) Chalcones
US4127665A (en) Thienohydantoin derivatives
US4816479A (en) Xanthone derivatives and process for producing the same
JPS6332793B2 (da)
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DK149569B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolineddikesyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0071368B1 (en) Imidazoline derivatives
JPS5817760B2 (ja) スピロ−フラノヒダントイン誘導体
US4176185A (en) Spiro-quinolylhydantoins
DK163924B (da) Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer
CA1241962A (en) Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
FR2553417A1 (fr) Derives de la chloro-4-furo-(3,4-c)-pyridine et leur procede de preparation
US4193996A (en) Spiro-quinolone hydantoins
US4098799A (en) 3-formylchromones
US5084469A (en) New substituted benzothiazolinones
US4442114A (en) Imide derivatives
US5242912A (en) Cyclic anthranilic acid derivatives and process of preparing the same
PL106681B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych podstawionych kwasow chromonokarboksylowych-2

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed