DK153947B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153947B DK153947B DK471079AA DK471079A DK153947B DK 153947 B DK153947 B DK 153947B DK 471079A A DK471079A A DK 471079AA DK 471079 A DK471079 A DK 471079A DK 153947 B DK153947 B DK 153947B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- hydrogen
- acid
- chlorine
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- ZNVUAOZSTLMGQO-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CCSC2=C1 ZNVUAOZSTLMGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- -1 tin (II) halide Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- XIWKXYOAJRQZKX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCSC2=C1 XIWKXYOAJRQZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDEKGTHQLACHIA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1Cl CDEKGTHQLACHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHRIBZFDGVRNI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrobenzo[h]chromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2C2=C1C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCO2 RTHRIBZFDGVRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAXNXTGVOFQJRX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1 SAXNXTGVOFQJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPQOFIZGTXFRD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(C(=O)O)CCOC2=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 PIPQOFIZGTXFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QIQSXUURGWMDPE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-3H-thiochromen-4-one Chemical compound ClC1(SC2=C(C(C1)=O)C=CC=C2)Cl QIQSXUURGWMDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCOC=C1 MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 KFOBBBVFRVZTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIGBCCCKLTQAG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCOC2=C1 TXIGBCCCKLTQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPLSQALLBFGVAY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCSC2=C1 UPLSQALLBFGVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHMCYOKKBKMCB-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1Cl PWHMCYOKKBKMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRWJRWJPCOESHY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-benzo[h]chromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2C2=C1C(C(=O)O)CCO2 QRWJRWJPCOESHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFASVCOYUCOTL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-thiochromene-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)CCSC2=C1 AMFASVCOYUCOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYETYSGUFIQZBO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 LYETYSGUFIQZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTUZQOHOHAWDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrothiochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCSC2=C1 PDTUZQOHOHAWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGDBJFRSNHLRE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C OGGDBJFRSNHLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFJRJVTHNDSQW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound O1CCC(C#N)(O[Si](C)(C)C)C2=C1C(C)=CC(Cl)=C2 AJFJRJVTHNDSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNGFMVNKGYJDD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C(F)C=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C1 RQNGFMVNKGYJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMMOLLAJSKTAC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-phenyl-4-trimethylsilyloxy-2,3-dihydrochromene-4-carbonitrile Chemical compound C1=C2C(O[Si](C)(C)C)(C#N)CCOC2=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 WFMMOLLAJSKTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRHXFIRIHICKTC-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O=C1CCOC2=C1C=CC=C2C YRHXFIRIHICKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGDLBUUTHJOOK-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC2=C1C=CC=C2C WCGDLBUUTHJOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i
DK 153947B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halogensubstituerede benzopy-ran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller Ci_4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptab-5 le salte deraf med baser, hvilke forbindelser er nyttige til behandling af visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus, såsom diabetiske katarakter og neuropati.
10 Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at opnå nye og mere effektive orale antidiabetiske midler. Alment har disse anstrengelser involveret syntese af nye organiske forbindelser, især sulfonylurinstoffer, og bestemmelse af deres evne til væsentligt at sænke blodsukker-15 niveauer, når de indgives oralt. Imidlertid vides kun lidt om organiske forbindelsers virkning til forhindring eller lettelse af kroniske komplikationer ved diabetes, såsom diabetiske katarakter, neuropati og retinopati. US patentskrift nr. 3 821 383 angiver, at aldosereductase-20 inhibitorer, såsom l,3-dioxo-lH-benzo[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og derivater deraf, er nyttige til behandling af disse tilstande. Sådanne aldosereductase-in-hibitorer fungerer ved at inhibere aktiviteten af enzymet aldosereductase, som er hovedansvarligt for regule-25 ring af reduktionen af aldoser, såsom glucose og galactose, til de tilsvarende polyoler, såsom sorbitol og ga-lactitol, hos mennesker og andre dyr. På denne måde forhindres eller reduceres uønskede opsamlinger af galacti-tol i linsen hos galactosæmiske individer og af sorbitol 30 i linsen, de perifere nervespidser og nyren hos forskellige diabetiske individer. Som følge heraf har sådanne forbindelser terapeutisk værdi som aldosereductase-inhi-bitorer til kontrol af visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne af oculær art, da det er 35
DK 153947B
2 kendt inden for faget, at tilstedeværelsen af polyoler i øjets linse fører til kataraktdannelse med ledsagende tab af linseklarhed.
5 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles hidtil ukendte aldosereductase-inhibitorer, der er nyttige som terapeutiske midler til forhindring eller lettelse af kroniske diabetiske komplikationer. Nærmere bestemt er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hidtil 10 ukendte halogensubstituerede benzopyran- eller benzo-thiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser med den almene formel:
C02H
5 (A) 20 hvori X betyder O eller S, Rl betyder chlor, fluor eller 25 phenyl, Rz betyder hydrogen eller chlor, og R3 betyder hydrogen, chlor eller methyl, eller R2 og R3 sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, betyder en kondenseret benzenring, idet mindst én af R1, R2 og R3 er chlor, eller R1 er fluor, eller Ci_4alkylestere deraf 30 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser.
En første gruppe af forbindelser, som har interesse er den, hvori X er oxygen, fortrinsvis i form af fri syre eller salt. Særligt foretrukne forbindelser er 6-chlor-35 3
DK 153947 B
8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre, 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyisyre, 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre, 6-chlor-3/4-dihydro-2H-naptho[1,2-b]pyran-4-carboxylsyre, 5 6-phenyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyl- syre og 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxyl-syre.
En yderligere gruppe af forbindelser, som har interesse, 10 er den hvori X er svovl, fortrinsvis i form af fri syre eller salt. Fortrinsvis er R1 chlor eller fluor, R2 hydrogen eller chlor og R3 hydrogen, methyl eller chlor.
Foretrukne forbindelser er 6,7-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-carboxylsyre og 6“Chlor-3,4-dihydro-2H-15 l-benzothiopyran-4-carboxylsyre.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes til behandling af et diabetisk individ for at forhindre eller lette med diabetes for-20 bundne komplikationer, såsom katarakter, neuropati eller retinopati, ved at individet indgives en effektiv mængde af en forbindelse med formlen A. Forbindelserne kan anvendes i form af farmaceutiske præparater, bestående af en farmaceutisk acceptabel bærer og en forbindelse med 25 formlen A i en mængde, som er effektiv til at forhindre eller lette med diabetes forbundne komplikationer, såsom katarakter, neuropati eller retinopati.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen A fremstilles 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
35
DK 153947B
4
Udgangsforbindelserne fremstilles let ud fra de tilsvarende ketoner med formlen: 5 1' 0
r2>^vXxJ
10 I Λ Η* hvori X har den ovenfor angivne betydning, R1' betyder 15 hydrogen eller har den samme betydning som R1 ovenfor, R2' og R3' har den samme betydning som R1, R2 og R3 ovenfor, undtagen at mindst én af R1', R2' og R3' er hydrogen eller chlor, eller R1' er fluor. Keton-udgangsmaterialerne er kommercielt tilgængelige eller kan let 20 syntetiseres ved kendte reaktioner. F.eks. kan ketonerne fremstilles ud fra en passende (R1', R2', R3')-substitueret phenol eller thiophenol ved omsætning med acryloni-tril i nærvær af en stærk base, f.eks. benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid ("Triton B"), almindeligvis i overskud 25 af acrylonitril ved tilbagesvalingstemperatur. Det resulterende nitril hydrolyseres ved omvarmning med en syre såsom saltsyre eller myresyre, til dannelse af den tilsvarende 3-iR1*, R2', R3'-substitueret-phenoxy)-pro-pionsyre eller den thio-analoge deraf. Syren kan også 30 dannes ved omsætning af den (R1', R2', R3')-substituerede phenol eller thiophenol med 3-brom-propionsyre i nærvær af en base, såsom et alkalimetalhydroxid, ved en temperatur på fra omkring 50 til omkring 100 °C. Ketonen dannes ved ringslutning af 3-iR1', R2', R3'-substituer-35
DK 153947 B
5 et-phenoxy)propionsyre eller den thio-analoge deraf ved opvarmning i nærvær af en stærk syrer såsom polyphos-phorsyre eller svovlsyre.
5 4-Cyan-4-trialkylsilyloxy-udgangsforbindelserne fremstilles let ud fra den passende substituerede keton med formlen II ved omsætning med et trialkylsilylcyanid. Et foretrukket trialkylsilylcyanid, til brug ved denne reaktion er trimethylsilylcyanid selv om andre lavere tri-10 alkylsilylcyanider med 1-4 carbonatomer i hver alkyldel kan anvendes. Omsætningen af ketonen og trialkylsilylcy-anidet gennemføres i nærvær af en Lewis-syre-katalysa-tor, såsom et zinkhalogenid,.aluminiumhalogenid eller bortrifluorid, idet zinkiodid er en foretrukken kataly-15 sator. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved temperaturer i området fra omkring 0 til omkring 50 °C, fortrinsvis fra omkring 0 til omkring 20 °C, enten rent eller i et inert organisk opløsningsmiddel, typisk en ether, såsom diethylether, dimethoxyethan, tetrahydrofu-20 ran eller dioxan. Fortrinsvis gennemføres reaktionen i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen. 4-cyan-4-tri-alkylsilyloxy-derivatet omdannes derpå ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til den ønskede syre ved opvarmning med et tin(II)-halogenid, såsom tin(II)-chlorid-di-25 hydrat, i koncentreret syre, såsom en blanding af iseddike og saltsyre. Reaktionen gennemføres véd en temperatur på fra omkring 100 til omkring 200 °C. Fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen, og reaktionen er almindeligvis fuldstændig afsluttet på fra omkring 12 til om-30 kring 72 timer. De ved den ovenfor beskrevne reaktion dannede syrer omdannes let til de tilsvarende Ci-4alkyl-estere på konventionel måde, f.eks. ved opvarmning med den passende alkanol med 1-4 carbonatomer i nærvær af en sur katalysator, eller ved dannelse af det tilsvarende 35
DK 153.947 B
e syrechlorid efterfulgt af omsætning med den passende alkohol .
Ved de ovennævnte procedurer er halogensubstituenten i 5 mindst én af R1-, R2- eller R3-stillingerne fortrinsvis tilstede i keton-udgangsmaterialet med formlen II. Imidlertid er det også muligt at indføre sådanne substituen-ter ved omdannelse af de usubstituerede forbindelser svarende til formlen A (dvs. hvis mindst én 81', R2· og 10 R31 er hydrogen) under anvendelse af direkte halogene-ringsmetoder, som er velkendte inden for teknikken. Hvis R1' er hydrogen, kan den dannede forbindelse ligeledes aryleres til den tilsvarende phenylsubstituerede forbindelse under anvendelse af passende konventionelle rea-15 genser og metoder.
Farmaceutisk acceptable salte kan let fremstilles ud fra forbindelser med formlen A ved konventionelle metoder.
Således kan disse salte let fremstilles ved behandling 20 af de halogensubstituerede benzopyran- eller benzothio-pyran-4-carboxylsyrer med en vandig opløsning af de ønskede farmaceutisk acceptable kationer, f.eks. en opløsning af hydroxidet eller carbonatet, og inddampning af den resulterende opløsning til tørhed, fortrinsvis under 25 formindsket tryk. Alternativt kan en opløsning af carboxylsyren med formlen A i en lavere alkanol blandes med et alkoxid af det ønskede metal, og opløsningen inddampes til tørhed. Egnede farmaceutisk acceptable salte inkluderer f.eks. sådanne med kalium, natrium, ammonium, 30 calcium eller magnesium som kationen.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen A er nyttige som aldosereductase-inhibitorer og er som sådanne af terapeutisk værdi til behandling af kroniske komplikation-35
DK 153947B
7 er ved diabetes, såsom katarakter, neuropati og retino-pati. Behandling skal i denne beskrivelse forstås at inkludere både forhindring og lettelse af sådanne tilstande. Forbindelserne kan indgives et individ, som har brug 5 for behandling, ad en lang række konventionelle indgiv-ningsveje, herunder oralt og parenteralt. I almindelighed vil disse forbindelser blive indgivet i doseringer på mellem 1 og 250 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ pr. dag. Men nogen variation i dosering vil nød-10 vendigvis forekomme afhængigt af det behandlede individs tilstand, og lægen vil i hvert tilfælde bestemme den passende dosis for den enkelte patient.
Forbindelserne kan indgives alene eller i kombination 15 med farmaceutisk acceptable bærere i enten enkelte eller flergangsdoser. Egnede farmaceutiske bærere inkluderer inerte faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige opløsninger og forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler. De farmaceutiske præparater dan-20 net ved kombinering af de hidtil ukendte benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyrer med formlen A eller derivater deraf og den farmaceutisk acceptable bærer indgives derpå let i en række forskellige doseringsformer, såsom tabletter, pulvere, pastiller, sirupper, in-25 jicerbare opløsninger og lignende. Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere ingredienser, såsom aromamidler, bindemidler, excipienter og lignende. Således kan der til oral indgivning anvendes tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom na-30 triumcitrat, calciumcarbonat og calciumphosphat, sammen med forskellige nedbrydningsmidler, såsom stivelse, f.eks. kartoffel- eller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse silicater,, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagum-35
DK 153947B
8 mi. Desuden er glittemidler, såsom magnesiumstearat, na-triumlaurylsulfat og talcum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af en lignende type kan også anvendes i blødt eller hårdt fyldte gelatinekaps-5 ler; foretrukne materialer til dette formål inkluderer lactose eller mælkesukker og højraolekylære polyethylen-glycoler. Når der ønskes vandige suspensioner eller elixirer til oral indgivning, kan den nødvendige aktive ingrediens deri kombineres med forskellige søde- eller 10 aromamidler, farvemidler eller farvestoffer og, om ønsket, emulgerings- eller suspenderingsmidler sammen med fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, propylenglycol, glycerol og kombinationer deraf.
15 Til parenteral indgivning kan anvendes opløsninger af benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyrerne med formlen A eller derivaterne deraf i sesam- eller jord-nøddeolie eller i vandig propylenglycol, såvel som sterile vandige opløsninger af de tilsvarende vandopløseli-20 ge alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte som tidligere beskrevet. Sådanne vandige opløsninger skal om nødvendigt pufres passende, og det flydende fortyndingsmiddel skal først gøres isotonisk med tilstrækkeligt salt eller glucose. Disse bestemte vandige opløsninger er særligt 25 egnede til intravenøs, intramuskulær, subcutan og intra-peritoneal injektion. I denne forbindelse er de anvendte sterile vandige medier alle let tilgængelige ved standardteknik, som er velkendt for fagfolk. Desuden er det også muligt at indgive forbindelserne med formlen A to-30 pisk ved anvendelse af en passende ophthalmisk opløsning, som kan indgives dråbevis i øjet.
Aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser som midler til kontrol af kro-35
DK 153947B
9 niske diabetiske komplikationer kan bestemmes ved et antal biologiske eller farmakologiske standardprøvninger.
Egnede prøvninger inkluderer (1) måling af deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosere-5 ductase; (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischiasnerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at sænke allerede forhøjede sorbitolniveauer i ischiasnerven og linsen hos kronisk strepto-10 zotocin-induceret diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter; (5) måling af deres evne til at forsinke kataraktdannelse og reducere alvoren af linseuklarheder hos kronisk galactosæmiske 15 rotter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
20 EKSEMPEL 1 I. Fremstilling af udgangsforbindelse I en 500 ml enkelt-halset reaktionskolbe udstyret med en 25 magnetomrører, en 250 ml trykudlignende tilsætningstragt og et nitrogenindførselsrør fyldtes 5,02 g 6-phenyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on og 0,50 g vandfrit zinkiodid. Tilsætningstragten blev fyldt med 10 ml trimethylsilylcyanid ("Silar"), og reaktionsapparatet 30 blev skyllet med tørt nitrogen. Under kraftig omrøring tilsattes trimethylsilylcyanidet i løbet af 15 minutter, hvorved der frembragtes en moderat exoterm reaktion. Reaktionsblandingen blev omrørt under nitrogen ved stuetemperatur i 48 timer. Derefter blev reaktionsblandingen 35 10
DK 153947 B
fortyndet med 500 ml chloroform, det organiske lag vasket tre gange med mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning og tørret over magnesiumsulfat. Filtrering og fjernelse af flygtigt materiale gav 5,5 g 6-phenyl-8-chlor-5 4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Omkrystallisation fra cyclohexan gav 1,5 g produkt, smp.
99-100 °C.
Analyse: 10 Beregnet: C 63,76; H 5,63; Cl 9,90; N 3,91 (%);
Fundet: C 63,88; H 5,59; Cl 10,17; N 3,84 (%).
II. Fremstilling af slutprodukt 15 I en 50.0 ml enkelt-halset reaktionskolbe udstyret med en magnetomrører, tilbagesvaler og nitrogenindførselsrør fyldtes 3,0 g 6-phenyl-8-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyl-oxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. I én portion tilsattes 15 g tin(ll)-chlorid-dihydrat efterfulgt af 20 ml ised-20 dike og 20 ml koncentreret saltsyre. Reaktionskolben blev øjeblikkeligt skyllet med nitrogen og sat ned i et forvarmet (140 °C) oliebad. Under kraftig omrøring blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvaling i 65 timer, afkølet til stuetemperatur, fortyndet med 500 ml 25 chloroform, lagene adskilt, og det vandige igen mættet med chloroform. De kombinerede organiske lag blev extra-heret med tre 150 ml portioner 2 N vandig kaliumhydroxidopløsning, og de kombinerede basiske vandige lag til-bageextraheret med en 150 ml portion ether. Syrning af 30 det basiske vandige lag under afkøling i isbad, extrak-tion med tre 250 ml portioner chloroform, tørring af de kombinerede organiske lag over magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af de flygtige materialer gav 6-phe-nyl-8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre.
35 11
DK 153947B
Filtrering af en chloroformopløsning af syren igennem 400 ml silicagel ("EM Reagents") med en partikelstørrelse svarende til maskevidde 0,063-0,210 mm under eluering med 3 liter chloroform fjerner en lille mængde a-hydro-5 xysyre-urenhed. Omkrystallisation fra cyclohexan gav 0,93 g (38%) af syren, smp. 187-188 °C.
Analyse:
Beregnet: C 66,56; H 4,54; Cl 12,28 (%); 10 Fundet: C 66,24; H 4,55; Cl 12,14 (%) m/e: 288 EKSEMPEL 2 15 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 8,0 g 6,7·= dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-on, 40 ml tri-methylsilylcyanid og 0,5 g zinkiodid til dannelse af 20 6,7-dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l- benzothiopyran. Filtrering og chromatografi på silicagel (200 ml) under eluering med chloroform/hexan i volumenforholdet 1:1 gav 7,5 g (66%) af det ønskede produkt.
25 II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 7,5 g 6,7-dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-zothiopyran og 30 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 30 ml is-30 eddike og 30 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6,7-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre.
Omkrystallisation fra benzen og hexan gav 1,88 g (32%) produkt, smp. 157-161 °C (sublimeret).
35 12
DK 153947 B
Analyse:
Beregnet: C 45#64? H 3,06; S 12,18; Cl 26,95 (%)
Fundet: C 45,72; H 3,00; S 12,28; Cl 26,60 (%) 5 EKSEMPEL 3 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1 omsattes 5,0 g 6-chlor-10 8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 10 ml trime-thylsilylcyanid og 0,35 g zinkiodid til dannelse af 6-chlor-8-methyl-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. Filtrering og chromatografi over sili-cagel (200 ml) under eluering med chloroform/hexan i vo-15 lumenforholdet 1:1 gav 3,3 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 3,1 g 6-20 chlor-8-methyl-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro- 2H-l-benzopyran og 12,0 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-chlor-8-methyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carbo-xylsyre. Omkrystallisation fra hexan gav 1,67 g produkt, 25 smp. 95-96 °C.
Analyse:
Beregnet: C 58,29; H 4,89 (%)
Fundet: C 57,92; H 4,81 (%) 30 m/e-værdi: 226 35 EKSEMPEL 4 13
DK 153947 B
I. Fremstilling af udgangsforbindelse 5 Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 6,2 g 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 20 ml trime-thylsilylcyanid og 0,41 g zinkiodid i 20 ml ether til dannelse af 6,8-dichlor-4-cyan-4-trimethyl-silyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. Omkrystallisation fra vandig 10 isopropylalkohol gav 6,3 g produkt, smp. 84-85 °C.
Analyse:
Beregnet: C 49,37; H 4,78; N 4,43 (%)
Fundet: C 49,48; H 4,64; N 4,53 (%) 15 m/e-værdi: 315, 317, 319.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 3,0 g 6,8-20 dichlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran og 15,0 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Omkrystallisation fra cyclohexan gav 1,33 g produkt, smp.
25 124,5-126 °C.
Analyse:
Beregnet: C 63,76; H 5,63 (%)
Fundet: C 63,88; H 5,59 (%) 30 m/e-værdi: 246, 248, 250.
35 EKSEMPEL 5
DK 153947 B
14 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 5 Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 3,74 g 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 10 ml trimethyl-silylcyanid og 0,43 g zinkiodid til dannelse af 6-fluor- 4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
Filtrering og chromatografi på silicagel (150 ml) under 10 eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 5,0 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 4,72 g 6-15 fluor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben- zopyran og 25 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Omkrystallisation fra ethylacetat/cyclohexan gav 2,60 g pro-20 dukt, smp. 118-119 °C.
Analyse:
Beregnet: C 61,22; H 4,62 (%)
Fundet: C 611,50 H 4,58 (%) 25 m/e-værdi: 196 EKSEMPEL 6 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 30
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 5,0 g 6-chlor-dihydro-2H-l-benzopyran-4-on, 8,0 g trimethylsi-lylcyanid og 0,50 g zinkiodid til dannelse af 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran.
35
DK 153947B
15
Filtrering og chromatografi over silicagel (80 ml) under eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 7,21 g produkt, smp. 72-73 °C.
5 Analyse:
Beregnet: C 55,40; H 5,72? N 4,97 (%)
Fundet: C 55,71? H 5,41? N 5,09 (%) II. Fremstilling af slutprodukt 10
Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 6,0 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran og 30 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-dilor-15 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-carboxylsyre. Filtrering og chromatografi over silicagel (300 ml) under eluering med chloroform/hexan (1:1) gav 2,91 g produkt, smp.. 90-= 90,5 °C (sublimeret).
20 Analyse:
Beregnet: C 56,46? H 4,27 (%)
Fundet: C 56,31; H 4,35 (%) m/e-værdi: 212, 214.
25 EKSEMPEL 7 I. Fremstilling af udgangsforbindelse
Ifølge proceduren fra eksempel 1-1 omsattes 4,13 g 6-30 chlor-4H-3,4-dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-4-on, 15 ml trimethylsilylcyanid og 0,75 g zinkiodid i 15 ml ether til dannelse af 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran. Filtrering og chromatografi på silicagel (250 ml) under eluering med chloro-35 16
DK 153947B
form/hexan (1:1) gav 4,7 g produkt.
II. Fremstilling af slutprodukt 5 Ifølge proceduren fra eksempel l-II omsattes 0,52 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-naphtho-[l,2-b]pyran og 1,94 g tin(II)-chlorid-dihydrat i 5 ml iseddike og 5 ml koncentreret saltsyre til dannelse af 6-chlor-3,4-dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-4-carboxylsy-10 re. Omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav 0,23 g produkt, smp. 141-142 °C.
Analyse:
Beregnet: C 64,01; H 4,22 (%) 15 Fundet: C 64,01; H 4,22 (%) m/e-værdi: 262.
EKSEMPEL 8 20 I. Fremstilling af udgangsforbindelse 6,8 g 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-on blev kombineret med 12 ml trimethylsilylcyanid og 0,30 g zinkiodid og omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Reak-25 tionsblandingen blev fortyndet med diethylether, vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet saltopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat blev opløsningen filtreret og inddampet til tørhed under vakuum, hvorved der blev opnået 6,0 g (57 %) 6-chlor-4-30 cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran som en olie.
35 17
DK 153947B
II. Fremstilling af slutprodukt
Ifølge proceduren fra eksempel 1-II omsattes 5,8 g 6-chlor-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-3,4-dihydro-2H-l-ben-5 zothiopyran med tin(II)-chlorid-dihydrat i 25 ml iseddike og 25 ml koncentreret saltsyre. Omkrystallisation fra benzen/cyclohexan gav 2,59 g 6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzothiopyran-4-carboxylsyre, smp. 153-154 °C.
10 Analyse:
Beregnet: C 52,52; H 3,97 (%)
Fundet: C 52,33; H 3,90 (%)
De i eksempel 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 og 8 fremstillede for-15 bindeiser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere aldosereductase-enzymaktivitet ifølge den procedure, som er beskrevet i OS patentskrift nr.
3 821 383 og baseret på en artikel af Hayman et al,,
Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965). Det 20 anvendte substrat var delvis renset aldosereductase-en-zym opnået ud fra kalvelinser. De resultater, som blev opnået med hver forbindelse i en koncentration på 10~* H, er udtrykt som procent inhibering af enzymaktivitet.
25 30 35 18
DK 153947 B
Forbindelse fra eksempel % inhibering ved 10"“* M
1 74/67 2 92/76 3 87/89 5 4 82/89 ' 5 71 6 85/81 7 88/90 8 70 10 / = resultater af gentagelsesprøvninger
De i eksempel 5, 6 og 7 fremstillede forbindelser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere 15 sorbitol-opsamling i ischiasnerven hos streptozotocine-rede (dvs. diabetiske) rotter ved i det væsentlige den procedure, som er beskrevet i US patentskrift nr.
3 821 383. Ved den foreliggende undersøgelse blev mængden af sorbitol-opsamling i ischiasnerverne målt 27 ti-20 mer efter induktion af diabetes. Forbindelserne blev indgivet oralt i doseringsniveau på 25 mg/kg 4, 8 og 24 timer efter indgivningen af streptozotocin. De på denne måde opnåede resultater er anført nedenfor som procent inhibering frembragt af prøveforbindelsen sammenlignet 25 med det tilfælde, hvor der ikke blev indgivet nogen forbindelse (dvs. det ubehandlede dyr, hvor sorbitol-niveauerne normalt stiger fra omkring 50-100 mmol/g væv til så højt som 400 mmol/g væv i løbet af 27 timers perioden) : 30 35 19
DK 153947B
% inhibering ved 25 mg/kg
Forbindelse fra eksempel p.o. tre gange om dagen 5 11 5 6 28 7 12 10 15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af halogensub-5 stituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxyl-syre-forbindelser med den almene formel R1 ^ f 2H 10 I (A) r3 15 hvori X betyder 0 eller S, R1 betyder chlor, fluor eller phenyl, R2 betyder hydrogen eller chlor, og R3 betyder hydrogen, chlor eller methyl, eller R2 og R3 sammen med 20 de carbonatomer, hvortil de er knyttet, betyder en kondenseret benzenring, idet mindst én af R1, R2 og R3 er chlor, eller R1 er fluor, eller Ci_4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 Rl» NC0Si(R*)3
30 I || R r3' 35 DK 153947B hvori X har den ovenstående betydning, R' betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, R11 betyder hydrogen eller har den samme betydning som R1 ovenfor, og R2' og R31 har den samme betydning som R2 og R3 ovenfor, undtagen at mindst 5 én af R1', R2' og R3' er hydrogen eller chlor, eller R1' er fluor, hydrolyseres reduktivt med et tin(II)-halogenid i sur opløsning, hvorpå en dannet forbindelse, hvis mindst én af R1', R2' og R3' er hydrogen, om nødvendigt eller ønsket, halogeneres til den tilsvarende chlor- el-10 ler fluorsubstituerede forbindelse med den almene formel (A), og/eller en dannet forbindelse, hvis R1’ er hydrogen, aryleres til den tilsvarende phenylsubstituerede forbindelse med den almene formlen (A), og om ønsket den dannede syre med formlen (A) overføres i en Ci_4alkyles-15 ter deraf eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tin(II)-halogenidet er tin(II)-chlorid. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionstemperaturen er 100-200 °C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 25 ved, at reaktionen gennemføres i en blanding af iseddike og saltsyre ved tilbagesvalingstemperaturen. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/959,023 US4210663A (en) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Halogen substituted benzopyran- and benzothiopyran-4-carboxylic acids |
US95902378 | 1978-11-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK471079A DK471079A (da) | 1980-05-09 |
DK153947B true DK153947B (da) | 1988-09-26 |
DK153947C DK153947C (da) | 1989-02-20 |
Family
ID=25501572
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK471079A DK153947C (da) | 1978-11-08 | 1979-11-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4210663A (da) |
EP (1) | EP0011426B1 (da) |
JP (2) | JPS6033433B2 (da) |
KR (1) | KR830001821B1 (da) |
AR (1) | AR223195A1 (da) |
AT (1) | AT366680B (da) |
AU (1) | AU513399B2 (da) |
CA (1) | CA1132584A (da) |
DE (1) | DE2965755D1 (da) |
DK (1) | DK153947C (da) |
ES (1) | ES485798A1 (da) |
FI (1) | FI71139C (da) |
IE (1) | IE49109B1 (da) |
IL (1) | IL58656A (da) |
PT (1) | PT70420A (da) |
YU (1) | YU41675B (da) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4305955A (en) * | 1980-10-21 | 1981-12-15 | Pfizer Inc. | Carboxylic acid therapeutic agents |
US4486428A (en) * | 1982-03-16 | 1984-12-04 | Pfizer Inc. | Bicyclic benzo fused compounds |
US4537920A (en) * | 1983-08-18 | 1985-08-27 | Ethyl Corporation | 4H-1-benzopyrans and lubricant compositions containing same |
US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
US4853410A (en) * | 1986-01-17 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
DE3737195A1 (de) * | 1987-11-03 | 1989-05-18 | Bayer Ag | Chromanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
AU8230891A (en) * | 1990-07-27 | 1992-03-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel benzopyran derivative |
WO1992014439A1 (en) * | 1991-02-18 | 1992-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Hair growth stimulant |
US5407897A (en) * | 1993-03-03 | 1995-04-18 | American Cyanamid Company | Method for safening herbicides in crops using substituted benzopyran and tetrahydronaphthalene compounds |
AU2440599A (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Therapeutic agent for complication of diabetes |
US7288279B2 (en) * | 2001-12-21 | 2007-10-30 | Michael Foods Of Delaware, Inc. | Formulated fried egg product |
JP4742215B2 (ja) * | 2003-06-23 | 2011-08-10 | Jnc株式会社 | クロマン化合物、この化合物を含有する液晶組成物およびこの液晶組成物を含有する液晶表示素子 |
JP5956920B2 (ja) | 2012-12-14 | 2016-07-27 | 株式会社コガネイ | 液体供給装置 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
-
1978
- 1978-11-08 US US05/959,023 patent/US4210663A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-05 YU YU2697/79A patent/YU41675B/xx unknown
- 1979-11-06 EP EP79302467A patent/EP0011426B1/en not_active Expired
- 1979-11-06 CA CA339,283A patent/CA1132584A/en not_active Expired
- 1979-11-06 AR AR278784A patent/AR223195A1/es active
- 1979-11-06 DE DE7979302467T patent/DE2965755D1/de not_active Expired
- 1979-11-07 PT PT70420A patent/PT70420A/pt unknown
- 1979-11-07 AU AU52582/79A patent/AU513399B2/en not_active Ceased
- 1979-11-07 FI FI793487A patent/FI71139C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 DK DK471079A patent/DK153947C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 IE IE2136/79A patent/IE49109B1/en unknown
- 1979-11-07 ES ES485798A patent/ES485798A1/es not_active Expired
- 1979-11-07 KR KR1019790003889A patent/KR830001821B1/ko active IP Right Grant
- 1979-11-07 JP JP54144280A patent/JPS6033433B2/ja not_active Expired
- 1979-11-07 IL IL58656A patent/IL58656A/xx unknown
- 1979-11-08 AT AT0719279A patent/AT366680B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-12-15 JP JP17706780A patent/JPS56103176A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU41675B (en) | 1987-12-31 |
FI71139B (fi) | 1986-08-14 |
IE49109B1 (en) | 1985-08-07 |
JPS5585582A (en) | 1980-06-27 |
YU269779A (en) | 1983-02-28 |
AU513399B2 (en) | 1980-11-27 |
KR830001821B1 (ko) | 1983-09-12 |
ES485798A1 (es) | 1980-10-01 |
KR830001273A (ko) | 1983-04-30 |
CA1132584A (en) | 1982-09-28 |
IL58656A0 (en) | 1980-02-29 |
DK153947C (da) | 1989-02-20 |
DE2965755D1 (en) | 1983-07-28 |
JPS56103176A (en) | 1981-08-18 |
EP0011426B1 (en) | 1983-06-22 |
AR223195A1 (es) | 1981-07-31 |
JPS6033433B2 (ja) | 1985-08-02 |
PT70420A (de) | 1979-12-01 |
FI793487A (fi) | 1980-05-09 |
AT366680B (de) | 1982-04-26 |
IE792136L (en) | 1980-05-08 |
DK471079A (da) | 1980-05-09 |
US4210663A (en) | 1980-07-01 |
ATA719279A (de) | 1981-09-15 |
EP0011426A1 (en) | 1980-05-28 |
JPS6113716B2 (da) | 1986-04-15 |
AU5258279A (en) | 1980-05-15 |
FI71139C (fi) | 1986-11-24 |
IL58656A (en) | 1983-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK147941B (da) | Analogifremgangsmaade til isolering af den hoejredrejende isomer af en asymmetrisk spiro-hydantoinforbindelse | |
DK153947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogensubstituerede benzopyran- eller benzothiopyran-4-carboxylsyre-forbindelser eller c1-4alkylestere deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser | |
US5179091A (en) | Chalcones | |
US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
US4816479A (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
JPS6332793B2 (da) | ||
DK156400B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
DK149569B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isoquinolineddikesyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
EP0071368B1 (en) | Imidazoline derivatives | |
JPS5817760B2 (ja) | スピロ−フラノヒダントイン誘導体 | |
US4176185A (en) | Spiro-quinolylhydantoins | |
DK163924B (da) | Spiro-oeimidazolidin-4,3'-azaindolinaa-2,2',5-trion-forbindelser og farmaceutisk praeparat indeholdende disse til behandling af med diabetes forbundne kroniske komplikationer | |
CA1241962A (en) | Rhodanine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
FR2553417A1 (fr) | Derives de la chloro-4-furo-(3,4-c)-pyridine et leur procede de preparation | |
US4193996A (en) | Spiro-quinolone hydantoins | |
US4098799A (en) | 3-formylchromones | |
US5084469A (en) | New substituted benzothiazolinones | |
US4442114A (en) | Imide derivatives | |
US5242912A (en) | Cyclic anthranilic acid derivatives and process of preparing the same | |
PL106681B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podstawionych kwasow chromonokarboksylowych-2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |